CN112521598B - 一种高分子量聚缩酮及其制备方法与应用 - Google Patents

一种高分子量聚缩酮及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种高分子量聚缩酮及其制备方法与应用。本发明的聚缩酮的制备方法包括采用式(i)所示的烯氧基醇类单体通式中具体单体的一种或多种在酸的催化下通过自加成反应制备聚缩酮；
Figure DDA0002185730900000011
式(i)中R1、R2、R3各自独立地表示氢或烷基；X表示衍生或不衍生的链状亚烷基。本发明中所述的烯氧基醇类单体含一个羟基和一个烯氧基，在反应过程中，可确保羟基与烯基等摩尔比自加成聚合，实现高分子量聚缩酮的可控制备，具有良好的可控性，并且本发明的方法可制备无规共聚和均聚物。

Description

一种高分子量聚缩酮及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种聚缩酮及其制备方法与应用，尤其涉及一种高分子量聚缩酮及其制备方法与应用，属于生物材料领域。
背景技术
聚缩酮是一种主链由缩酮单元连接而成的新型生物可降解材料，其具有良好的生物相容性、酸敏感性和蛋白友好性。聚缩酮在碱性或中性环境中相对稳定，在酸性条件下快速降解为无毒的中性小分子(酮和二元醇)，有效地避免了聚酯类酸性降解产物引起的组织炎症以及对蛋白类药物稳定性的影响，有望成为缓释蛋白质的理想载体。
通常来讲，高分子量可降解聚合物具有更强的机械性能，缓慢的体内降解速度，适用于组织工程支架以及长效缓释制剂方面的应用。另外，由于生物医用材料使用伽马射线无菌化处理时，高能射线会导致可降解聚合物分子量及力学性能下降。因此，制备高分子量聚缩酮一直是研究人员追求的目标。目前聚缩酮的合成主要采用Murthy等人(Yang S C,Bhide M,Crispe I N,et al.Polyketal Copolymers:A New Acid Sensitive DeliveryVehicle for Treating Acute Inflammatory Diseases[J].Bioconjugate Chemistry,2008,19(6):1164.)报道的缩酮交换反应，所得到的聚缩酮数均分子量通常低于三千，该方法反应本质是通过缩酮交换制备聚合物，其反应较慢，且过程中需要多次补加二甲氧基丙烷和溶剂，实验过程繁琐；并且，该方法另外一个技术缺陷是只能制备基于丙酮的聚缩酮，不能广泛应用于聚缩酮的制备。此外，现有聚缩酮微球基本都具有多孔性，仅适用于多孔组织工程支架以及肺部吸入给药载体的构建，但作为物理包埋载药的长效缓释微球则存在严重的药物突释和药物释放时间短等问题。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种聚缩酮的制备方法，以方便地制备高分子量聚缩酮。
本发明的另一目的在于提供一种聚缩酮，该聚缩酮是由上述制备方法制备得到的。
本发明的再一目的在于提供所述聚缩酮的应用。
为此，一方面，本发明提供了一种聚缩酮的制备方法，所述方法包括采用式(i)所示的烯氧基醇类单体通式中具体单体的一种或多种在酸的催化下通过自加成反应制备聚缩酮；
Figure BDA0002185730880000021
式(i)中：R1、R2、R3各自独立地表示氢或烷基；优选地，所述烷基为C1～3烷基；
式(i)中：X表示衍生或不衍生的链状亚烷基，优选地，该链状亚烷基具有对称结构。
本发明中所述的烯氧基醇类单体含一个羟基和一个烯氧基，在反应过程中，可确保羟基与烯基等摩尔比自加成聚合，实现高分子量聚缩酮的可控制备，具有良好的可控性，并且本发明的方法可制备无规共聚和均聚物。本发明所述烯氧基醇类单体可采用羧酸烯基酯和二元醇为原料制备得到。
在上述制备方法的一些实施方式中，优选地，将式(i)所表示的烯氧基醇类单体通式中具体单体的一种或多种溶解在有机溶剂中，然后加入酸催化反应，反应结束后淬灭反应提纯得所述聚缩酮。
更优选地，所述有机溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯和氯仿中的一种或多种。
更优选地，所述酸为质子酸或路易斯酸，所述质子酸可为对甲苯磺酸。
更优选地，所述烯氧基醇类单体在有机溶剂中的浓度为0.5mol/L～3mol/L。
更优选地，所述反应的反应温度为-20℃至100℃。
更优选地，所述反应的反应时间为1min至72h。
上述更优选的技术特征之间可相互组合。
在上述制备方法的一些实施方式中，优选地，
当X表示衍生的链状亚烷基时，其可以为以下中的任一种情况：
所述链状亚烷基上相邻碳可被烯化或炔化；
所述链状亚烷基上的碳原子可被一个或多个杂原子替代，优选可呈周期性替换以形成重复单元片段；
所述链状亚烷基上的碳原子可环化成碳环，该碳环中的碳原子可被一个或多个杂原子替代；
所述链状亚烷基上的碳原子可芳构化成芳环，该芳环中的碳原子可被一个或多个杂原子替代；
所述链状亚烷基上的碳原子被-C(O)O-或-C(O)NR4-替代；
所述链状亚烷基可被-OH、-NH2、卤素和/或烷基取代，其中所述烷基可进一步被-OH、-NH2、卤素取代。
在上述制备方法的一些实施方式中，优选地，所述X具有如下式(X1)至式(X12)任一所示的结构：
Figure BDA0002185730880000031
式(X1)中p为1～20之间的整数(即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)；且式(X1)中的亚甲基可被C1-3烷基取代；
式(X2)中m为1～500之间的整数(例如1、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500)；
式(X3)中的r、s各自独立地为1～20之间的整数(即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)；且式(X3)中的亚甲基可被C1-3烷基取代。
在上述制备方法的一些实施方式中，式(i)具有如下式(i-1)所示的通式：
Figure BDA0002185730880000041
优选地，式(i-1)为式(A)或式(B)；
Figure BDA0002185730880000042
式(A)中的r、s各自独立地为1～20之间的整数(即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)；且其中的亚甲基可被C1-3烷基(例如甲基、乙基、丙基)取代；
式(B)中的p为1～20之间的整数(即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)；且其中的亚甲基可被C1-3烷基(例如甲基、乙基、丙基)取代；
更优选地，式(i)为
Figure BDA0002185730880000043
Figure BDA0002185730880000044
中的任一种。
另一方面，本发明提供上述的制备方法制得的聚缩酮，优选地，所述聚缩酮的数均分子量为2～100KDa；更优选的其多分散系数PDI为1.05～1.86。
上述制备方法制备得到的聚缩酮，可以是无规共聚或均聚物。
另一方面，本发明提供一种聚缩酮，其包括如下重复结构单元：
Figure BDA0002185730880000051
更具体地，上述聚缩酮是由结构式为
Figure BDA0002185730880000052
的烯氧基醇类单体在酸的催化下通过自加成反应制备而成；
优选地，上述聚缩酮的分子量为8.3～200KDa，更优选地，其PDI为1.1～1.54。本发明实验表明该当将该聚缩酮可形成微球时，该微球表面光滑平整且无多孔，可解决其微球制剂的多孔性问题，可用于蛋白质药物及其他药物的缓释体系制备长效缓释制剂。
另一方面，本发明提供一种聚缩酮，其是由如下重复结构单元形成：
Figure BDA0002185730880000053
更具体地，上述聚缩酮是由结构式为
Figure BDA0002185730880000054
的烯氧基醇类单体在酸的催化下通过自加成反应制备而成；
优选地，上述聚缩酮的分子量为6.8～160KDa，更优选的，其PDI为1.08～1.62。
在本发明的一些具体实施方案中，本发明还提供了由结构式为
Figure BDA0002185730880000055
的烯氧基醇类单体在酸的催化下通过自加成反应制备而成的聚缩酮。优选地，所述聚缩酮的数均分子量为2～100KDa；更优选的其多分散系数PDI为1.05～1.86。
本发明实验表明，当将本发明所述的聚缩酮形成微球时，该微球表面光滑平整且无多孔，可解决其微球制剂的多孔性问题，可用于蛋白质药物(例如胰岛素)及其他药物的缓释体系制备长效缓释制剂。
从而，另一方面，本发明还提供了所述的聚缩酮作为载体在制备长效缓释药物微球中的应用。优选地，所述药物为蛋白质药物。更优选地，所述蛋白类药物为胰岛素。
另一方面，本发明还提供了一种聚缩酮-胰岛素微球，其是由本发明所述的聚缩酮包裹蛋白质药物(例如胰岛素)制成的微球。
综上可知，本发明主要提供了一种聚缩酮的制备方法及由其制备得到的聚缩酮，该制备方法采用新型烯氧基醇类单体含一个羟基和一个烯氧基，可确保羟基与烯基等摩尔比自加成聚合，实现高分子量聚缩酮的可控制备，并且本发明的方法可制备无规共聚和均聚物。此外，可通过调节单体的种类获得不同外观形状的聚缩酮微球，当所采用的单体刚性大时，聚缩酮微球呈现多孔性；当采用的单体结构较柔顺，聚缩酮微球表面平整光滑。因此，本发明可制得表面平整光滑无孔的聚缩酮微球，其可有效解决现有微球多孔性通常会造成药物突释、缓释时间短等问题。
附图说明
图1为CPO核磁图(氘代苯)。
图2为聚(CPO)核磁图(氘代氯仿)。
图3为聚(CPO)凝胶渗透色谱图。
图4为HDO核磁图(氘代苯)。
图5为聚(HDO)核磁图(氘代氯仿)。
图6为聚(HDO)凝胶渗透色谱图。
图7为MDO核磁图(氘代苯)。
图8为聚(MDO)核磁图(氘代氯仿)。
图9为聚(MDO)凝胶渗透色谱图。
图10A为聚缩酮微球聚(CPO)的形态。
图10B为聚缩酮微球聚(HDO)的形态。
图10C为聚缩酮微球聚(MDO)的形态。
图11为聚缩酮-胰岛素长效微球体外释放率-时间曲线图。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解，现结合具体实施例及附图对本发明的技术方案进行以下详细说明，应理解这些实例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。实施例中，各原始试剂材料均可商购获得，未注明具体条件的实验方法为所属领域熟知的常规方法和常规条件，或按照仪器制造商所建议的条件。
本发明缩写CPO表示：
Figure BDA0002185730880000071
本发明缩写HDO表示：
Figure BDA0002185730880000072
本发明缩写MDO表示：
Figure BDA0002185730880000073
实施例1、聚(CPO)的制备与表征
(1)铱络合物催化法制备CPO
本实施例按如下反应式及步骤制备CPO：
Figure BDA0002185730880000074
在25mL圆底烧瓶中加入1,4-环己基二甲醇顺反混合物(TC-CDM，0.288g)，Na2CO3(0.106g)，[Ir(COD)Cl]2(1,5-环辛二烯氯化铱二聚体，0.037g)和5mL甲苯。搅拌均匀后，将乙酸异丙烯基酯(IPPA,0.22mL)加入体系。100℃反应6h，反应结束后将体系冷却至室温，抽滤除去Na2CO3粉末，将滤液脱除溶剂得到粗品。经柱层析提纯(硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)得到CPO，产率87％。
CPO的结构确证使用核磁共振技术，使用Bruker AVANCE III 400核磁共振仪进行分析，用氘代苯(C6D6)溶解样品进行检测，其核磁图谱如图1所示，经分析合成物为CPO。
(2)聚(CPO)的合成与表征
本实施例按如下反应式及步骤制备聚(CPO)：
Figure BDA0002185730880000075
在25mL茄形瓶中加入CPO(0.368g)和5mL四氢呋喃(THF)(二氯甲烷，甲苯，氯仿均可)，完全溶解后，加入0.1mL对甲苯磺酸(PTSA)(或其它路易斯酸)，25℃(-20℃至100℃均可)反应2h(10min至72h均可)。反应结束，加入三乙胺淬灭反应，采用甲醇沉淀法(将反应物缓慢倒入甲醇中，同时用玻璃棒搅拌可析出大量固体)提纯聚合物。抽滤、干燥后得固体产物，产率为91％。
聚(CPO)的结构确证使用Bruker AVANCE III 400核磁共振仪进行分析，合成产物核磁图谱如图2所示，用氘代氯仿(CDCl3)溶解样品进行检测，经分析合成物为聚(CPO)。聚合物的相对分子质量采用凝胶渗透层析法(Waters 1525：流动相为四氢呋喃；流速1L/min；检测器为示差折光检测器，检测器温度35℃；色谱柱为Waters Styragel色谱柱(HT 2,HT3,HT4串联)，柱温35℃；进样体积为150μL；聚苯乙烯分子量标准品；测试数据用Breeze色谱管理软件处理：数均分子量Mn＝Mpexp(-B 2σ2/2)，Mp为色谱峰峰值对应的分子量，B为校准曲线斜率，σ为峰底宽的四分之一)测定，测定结果如图3所示，经分析所合成化合物数均分子量为10516Da，多分散系数PDI为1.44。
实施例2、聚(HDO)制备与表征
(1)铱络合物催化法制备HDO
本实施例按如下反应式及步骤制备HDO：
Figure BDA0002185730880000081
在25mL圆底烧瓶中加入1,6-己二醇(0.236g)，Na2CO3(0.106g)，[Ir(COD)Cl]2(0.037g)和5mL甲苯。搅拌均匀后，将乙酸异丙烯基酯(IPPA,0.22mL)加入体系。100℃反应6h，反应结束后将体系冷却至室温，抽滤除去Na2CO3粉末，将滤液脱除溶剂得到粗品。经柱层析提纯得到HDO，产率93％。
HDO的结构确证使用Bruker AVANCE III 400核磁共振仪进行分析，合成产物核磁图谱如图4所示，用氘代苯(C6D6)溶解样品进行检测，经分析合成物为HDO。
(2)聚(HDO)的合成与表征
本实施例按如下反应式及步骤制备聚(HDO)：
Figure BDA0002185730880000082
在25mL茄形瓶中加入HDO(0.790g)和5mL四氢呋喃(THF)(二氯甲烷，甲苯，氯仿均可)，完全溶解后，加入0.1mL对甲苯磺酸(PTSA)(或其它路易斯酸)，25℃(-20℃至100℃均可)反应2h(10min至72h均可)。反应结束，加入三乙胺淬灭反应，采用甲醇沉淀法提纯聚合物。抽滤、干燥后得固体产物，产率为87％。
聚(HDO)的结构确证使用Bruker AVANCE III 400核磁共振仪进行分析，合成产物核磁图谱如图5所示，用氘代氯仿(CDCl3)溶解样品进行检测，经分析合成物为聚(HDO)。聚合物的相对分子质量采用凝胶渗透层析法(Waters 1525：流动相为四氢呋喃。流速1L/min；检测器为示差折光检测器，检测器温度35℃；色谱柱为Waters Styragel色谱柱(HT 2,HT3,HT4串联)，柱温35℃；进样体积为150μL；聚苯乙烯分子量标准品；测试数据用Breeze色谱管理软件处理：数均分子量Mn＝Mpexp(-B 2σ2/2)，Mp为色谱峰峰值对应的分子量，B为校准曲线斜率，σ为峰底宽的四分之一)测定，测定结果如图6所示，经分析所合成化合物数均分子量为14833Da，多分散系数PDI为1.50。
实施例3、聚(MDO)的制备与表征
(1)铱络合物催化法制备MDO
本实施例按如下反应式及步骤制备MDO：
Figure BDA0002185730880000091
在25mL圆底烧瓶中加入3-甲基-1,5-己二醇(0.236g)，Na2CO3(0.106g)，[Ir(COD)Cl]2(0.037g)和5mL甲苯。搅拌均匀后，将乙酸异丙烯基酯(IPPA,0.22mL)加入体系。100℃反应6h，反应结束后将体系冷却至室温，抽滤除去Na2CO3粉末，将滤液脱除溶剂得到粗品。经柱层析提纯得到MDO，产率89％。
MDO的结构确证使用Bruker AVANCE III 400核磁共振仪进行分析，合成产物核磁图谱如图7所示，用氘代苯(C6D6)溶解样品进行检测，经分析合成物为MDO。
(2)聚(MDO)的合成与表征
本实施例按如下反应式及步骤制备聚(MDO)：
Figure BDA0002185730880000092
在25mL茄形瓶中加入MDO(0.236g)和5mL四氢呋喃(THF)(二氯甲烷，甲苯，氯仿均可)，完全溶解后，加入0.1mL对甲苯磺酸(PTSA)(或其它路易斯酸)，25℃(-20℃至100℃均可)反应2h(10min至72h均可)。反应结束，加入三乙胺淬灭反应，采用甲醇沉淀法提纯聚合物。抽滤、干燥后得固体产物，产率为84％。
聚(MDO)的结构确证使用Bruker AVANCE III 400核磁共振仪进行分析，合成产物核磁图谱如图8所示，用氘代氯仿(CDCl3)溶解样品进行检测，经分析合成物为聚(MDO)。聚合物的相对分子质量采用凝胶渗透层析法(Waters 1525：流动相为四氢呋喃。流速1L/min；检测器为示差折光检测器，检测器温度35℃；色谱柱为Waters Styragel色谱柱(HT 2,HT3,HT4串联)，柱温35℃；进样体积为150μL；聚苯乙烯分子量标准品；测试数据用Breeze色谱管理软件处理：数均分子量Mn＝Mpexp(-B 2σ2/2)，Mp为色谱峰峰值对应的分子量，B为校准曲线斜率，σ为峰底宽的四分之一)测定，测定结果如图9所示，经分析所合成化合物数均分子量为6553Da，多分散系数PDI为1.23。
聚缩酮的溶解性
对上述制备得到的聚缩酮以不同的溶剂进行溶解度测试，具体测试是在室温条件下进行，聚合物和溶剂的量分别为0.03g和1mL。观察聚合物的溶解状态。所得结果如表1所示：
表1聚缩酮的溶解性a
聚(CPO) 聚(HDO) 聚(MDO)
正己烷 △ Ο Ο
甲苯 Ο Ο Ο
氯仿 Ο Ο Ο
THF Ο Ο Ο
CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> Ο Ο Ο
乙醇 X X X
甲醇 X X X
DMF X X X
DMAc X X X
DMSO X X X
水 X X X
a 0.03g/mL，25℃；Ο＝溶解；△＝微溶；X＝不溶
聚缩酮微球的制备与表征及其性能测试
(1)聚缩酮-胰岛素微球的制备
称取50mg胰岛素溶于0.2mL 0.2％聚乙二醇(PVA)溶液，制取内水相；称取50mg聚缩酮溶于0.5mL二氯甲烷中，制取油相；将内水相加入油相中，6000rpm均质1min形成初乳。将初乳匀速加入100mL 0.05％的PVA溶液中，用均质机均质1min形成复乳(转速3000rpm)。复乳搅拌6小时以挥发去除有机溶剂，之后清洗、收集微球并冻干后保存于4℃。使用扫描电子显微镜(JXA-840,JEOL,Japan；)观察聚缩酮胰岛素长效微球形貌并拍摄照片，所得照片如图10A至图10C所示，图10A至图10C所采用的聚缩酮分别是实施例1所得的聚(CPO)、实施例2所得的聚(HDO)及实施例3所得的聚(MDO)。从图10A至图10C可以看出，不同单体结构的聚缩酮微球表面结构存在差异，MDO和HDO单体结构柔顺性好，聚合物微球表面光滑完整；CPO单体结构较刚性，聚合物微球表面呈现多孔性。
(2)体外胰岛素释放
称取上述制备得到的20mg聚缩酮-胰岛素长效微球于离心管中，加入2mL释放介质(pH＝7.4的磷酸盐缓冲溶液)，将离心管置于37℃恒温水浴振荡器中，转速为60r/min(n＝4)。分别于5，10，15，20，25，30，35，40天将离心管取出，在转速为3000r/min的条件下离心5min，收集1mL上清液测定胰岛素的质量浓度，并在离心管中补加1mL同温新鲜释放介质，继续释放。释放出的胰岛素用Micro BCAProtein Assay Kit进行检测。以时间为横坐标，胰岛素累计释放率为纵坐标绘制聚缩酮胰岛素长效微球的累积释放曲线，所得曲线如图11所示，通过图11可以看到，具有不同刚柔性单体结构的聚缩酮，释放胰岛素的行为有差异。聚(MDO)高分子链刚性较大，聚合物微球表面呈现多孔性，存在明显的突释行为；聚(CPO)和聚(HDO)高分子链较柔顺，聚合物微球表面光滑完整，可缓释胰岛素达40天以上。
最后说明的是：以上实施例仅用于说明本发明的实施过程和特点，而非限制本发明的技术方案，尽管参照上述实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解：依然可以对本发明进行修改或者等同替换，而不脱离本发明的精神和范围的任何修改或局部替换，均应涵盖在本发明的保护范围当中。

Claims (8)

1.一种聚缩酮的制备方法，所述制备方法采用式(i)的烯氧基醇类单体溶解在有机溶剂中、然后加入酸进行催化反应、反应结束后淬灭反应提纯得到聚缩酮；
其中，式(i)为
Figure FDA0003647208990000011
所述聚缩酮的数均分子量为2～100kDa。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中：
所述有机溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯和氯仿中的一种或多种；
所述酸为质子酸或路易斯酸，所述质子酸为对甲苯磺酸；
所述烯氧基醇类单体在有机溶剂中的浓度为0.5mol/L～3mol/L；
所述反应的反应温度为-20℃至100℃；
所述反应的反应时间为1min至72h。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述聚缩酮的多分散系数PDI为1.05～1.86。
4.根据权利要求1的制备方法得到的聚缩酮，其重复结构单元如下：
Figure FDA0003647208990000012
所述聚缩酮的分子量为6.8～160KDa，其PDI为1.08～1.62。
5.权利要求4所述的聚缩酮作为载体在制备长效缓释药物微球中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其中，所述药物为多肽或蛋白质药物。
7.根据权利要求6所述的应用，其中，所述蛋白质药物为胰岛素。
8.一种聚缩酮-胰岛素微球，其是由权利要求4所述的聚缩酮包裹胰岛素制成的微球。
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