CN106668840B - 一种胰岛素控释药物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种胰岛素控释药物及其制备方法与应用 Download PDF

Info

Publication number
CN106668840B
CN106668840B CN201710073436.7A CN201710073436A CN106668840B CN 106668840 B CN106668840 B CN 106668840B CN 201710073436 A CN201710073436 A CN 201710073436A CN 106668840 B CN106668840 B CN 106668840B
Authority
CN
China
Prior art keywords
insulin
red blood
blood cells
drug
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201710073436.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106668840A (zh
Inventor
顾海鹰
夏栋林
李晓东
陈超
王雨飞
陈燕培
何红
郭林燕
张小鑫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nantong Dayu Biotechnology Co.,Ltd.
Original Assignee
Nantong University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nantong University filed Critical Nantong University
Priority to CN201710073436.7A priority Critical patent/CN106668840B/zh
Publication of CN106668840A publication Critical patent/CN106668840A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106668840B publication Critical patent/CN106668840B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/46—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. skin, bone, milk, cotton fibre, eggshell, oxgall or plant extracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本发明公开了一种胰岛素控释药物及其制备方法与应用。本发明胰岛素控释药物采用红细胞包载胰岛素；红细胞表面修饰葡萄糖酶。采用本发明胰岛素控释药物，胰岛素释放实现葡萄糖响应释放，实现胰岛素在体内的“按需”释放，控制血糖在正常范围内。

Description

一种胰岛素控释药物及其制备方法与应用
技术领域
本发明具体涉及一种采用血糖控制开关释放胰岛素的药物。
背景技术
国际糖尿病联盟（IDF）公布目前全球糖尿病患者3.66亿，而中国已成为世界第一糖尿病大国，现有糖尿病患者九千万，预计到2030年达1.3亿，糖尿病已成为我国继肿瘤、心脑血管疾病之后的第3位严重的慢性非传染性疾病，该患病涉及面广。因此，提高糖尿病的治疗水平非常迫切。
胰岛素是一种蛋白类药物，体内生物半衰期短（9-10分钟），容易受体内酶的破坏。为了克服蛋白酶的降解作用，通常采用缓释载体的方法。研究表明，采用载体技术后，可有效地保护胰岛素，并能实现缓释、控释和靶向释药目的，从而显著地提高疗效，减少给药次数，消除药物峰谷现象。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺陷，提供一种能够控制胰岛素释放的新药物。
为了达到上述目的，本发明提供了一种胰岛素控释药物（GOx-INS-ER），该胰岛素控释药物采用红细胞包载胰岛素；且红细胞表面修饰葡萄糖酶。其中，胰岛素的包载率为0.4-2.2mg/106红细胞，优选包载率为1.47mg/106cells。
本发明还提供了上述胰岛素控释药物的制备方法，包括以下步骤：
（1）红细胞包载胰岛素：采用低渗-重封闭法进行红细胞包载胰岛素，获得载药红细胞；
（2）载药红细胞预处理：戊二醛对载药红细胞进行表面修饰；
（3）葡萄糖酶修饰：将葡萄糖酶修饰在步骤（2）制备得到的载药红细胞表面。
其中，步骤（1）中低渗-重封闭法进行红细胞包载胰岛素的具体步骤如下：
a、胰岛素溶液制备：将胰岛素粉末溶解在盐酸溶液中，使用Na2HPO4调节pH至7.2-7.4；
b、低渗：将红细胞重悬于胰岛素溶液中，红细胞与胰岛素的体积比为1:1； 将细胞悬浮液置于透析袋中，并在4℃下与低渗缓冲液，放置1-24小时；
c、高渗：将透析袋转移到50mL的重密封缓冲液中，在37℃下放置30分钟；
d、等渗：在PBS缓冲液中洗涤两次以除去未包封的胰岛素，获得所述载药红细胞。
上述步骤a中盐酸溶液的浓度为0.1mol/L；所述胰岛素溶液的浓度为5.0-40.0mg/mL；所述步骤b中红细胞与透析袋中低渗缓冲液的体积比为1:20-1:100；所述低渗缓冲液采用15mM NaH2PO4·2H2O，15mM NaHCO3，2mM ATP，3mM还原型谷胱甘肽，20mM葡萄糖，5mMNaCl，72mOsm / Kg，pH 8；所述重密封缓冲液采用250mM NaCl，12.5mM葡萄糖，12.5mM丙酮酸钠，12.5mM肌苷，12.5mM NaH2PO4·2H2O，0.63mM腺嘌呤，550mOsm / Kg，pH 8。
步骤a中胰岛素溶液的浓度优选为20.0mg/mL；步骤b中红细胞与透析袋中低渗缓冲液的体积比优选为1:50，透析时间优选为24小时。
步骤（2）中载药红细胞预处理过程为：0.1%戊二醛溶液处理3分钟后，PBS缓冲溶液清洗3遍。
步骤（3）中葡萄糖酶修饰的具体步骤为：1mg葡萄糖酶溶解于1mLPBS溶液中，并与经过步骤（2）预处理后的载药红细胞混合均匀，4℃，2小时；所述载药红细胞与葡萄糖酶的加入比例为106cells：1mg。。
本发明还提供了上述胰岛素控释药物在制备治疗糖尿病药物方面的应用。
本发明相比现有技术具有以下优点：
1、葡萄糖响应的“按需”释放：胰岛素释放实现葡萄糖响应释放，是胰岛素缓释体系研究成功的关键之一。本项目将胰岛素的释放与血糖的浓度相关联，实现胰岛素在体内的“按需”释放，控制血糖在正常范围内（3.9-6.1mmol/L）；
2、高载药量：利用天然良好载体——红细胞，实现胰岛素的高包载率，结合仿生释放，从而减少给药次数；
3、良好的生物兼容性：克服了化学载体残留危害的问题，利用自身红细胞实现良好生物兼容性；
4、注重动物模拟试验研究，积累数据，为胰岛素的智能释放早日进入临床提供基础，也为解决胰岛素使用过程中频繁用药、易出现低血糖等副作用提供了一个新思路。
附图说明
图1为本发明GOx-INS-ER的制备流程图；
图2为本发明GOx-INS-ER的SEM表征图；
图3为本发明GOx-INS-ER溶血率与H2O2积累曲线图；
图4为本发明GOx-INS-ER的工作原理图；
图5为不同胰岛素初始浓度对包载率的影响；
图6为不同胰岛素初始浓度对包封率的影响；
图7为不同红细胞与低渗缓冲液体积比对包载率的影响；
图8为不同透析时间对包载率的影响；
图9为不同胰岛素初始浓度对红细胞回收率的影响；
图10为载药红细胞（表面未修饰葡萄糖酶）在体内的浓度变化；
图11为体外模拟不同血糖浓度下本发明GOx-INS-ER的响应情况；
图12为体外模拟多次高血糖情况下本发明GOx-INS-ER的响应情况；
图13为体内注射本发明GOx-INS-ER药物组与PBS对照组的对比图。
图11、12中，A、C为葡萄糖浓度随GOx-INS-ER响应的变化曲线图，B、D为胰岛素浓度随GOx-INS-ER响应的变化曲线图；
图13中，E为葡萄糖浓度的变化，F为小鼠进食量的变化。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
本发明胰岛素控释药物的具体制备过程如下：
1. 红细胞包载胰岛素
1.1 红细胞采集
从SD大鼠心脏采集新鲜血液，并收集到抗凝管中。1200rpm离心10分钟，用PBS-7.4洗涤三次，去除红细胞以外的细胞。用PBS-7.4制备50％v / v细胞悬浮液并储存直至使用。
1.2 红细胞低渗-重封闭法包载胰岛素
将胰岛素粉末溶解在盐酸溶液（0.1mol/L）中，使用Na2HPO4调节pH至7.2-7.4。 使用低渗-重封闭法进行红细胞包载胰岛素。过程如下：
（1）低渗：将红细胞重悬于胰岛素溶液中，红细胞与胰岛素的体积比为1:1。 将细胞悬浮液置于透析袋（14KDa）中，并在4℃下与低渗缓冲液（15mM NaH2PO4•2H2O，15mMNaHCO3，2mM ATP，3mM还原型谷胱甘肽，20mM葡萄糖，5mM NaCl，72mOsm / Kg，pH 8），放置一定时间。
（2）高渗：将透析袋转移到50ml的再密封缓冲液（250mM NaCl，12.5mM葡萄糖，12.5mM丙酮酸钠，12.5mM肌苷，12.5mM NaH2PO4•2H2O，0.63mM腺嘌呤，550mOsm / Kg，pH 8）在37℃下30分钟。
（3）等渗：在PBS缓冲液中洗涤两次以除去未包封的胰岛素，获得包载胰岛素的红细胞。
2. 葡萄糖酶修饰包载胰岛素的红细胞（GOx-INS-ER）
戊二醛（0.1％v / v）处理载药红细胞3分钟后，PBS清洗3遍，将载药红细胞与葡萄糖酶混合（1mg/106），4℃ 2小时。 PBS清洗未成功修饰的葡萄糖酶，即得到葡萄糖酶修饰的载药（胰岛素）红细胞。
3. 不同条件对红细胞包载胰岛素的影响研究
主要对初始胰岛素浓度，体积比和透析时间进行研究，以提高红细胞的载药量：
（1）初始胰岛素浓度为：5.0，10.0，20.0，30.0和40.0mg / mL；
（2）体积比（透析袋中的红细胞体积/体积低渗缓冲液）为1/20，1/50和1/100；
（3）透析时间为1，2，4，6，10，18和24小时 。
4. 结果：
4.1实验设计示意图
如图1所示为红细胞载药（胰岛素），并于表面修饰葡萄糖酶（GOX）的制备过程。
如图2所示为SEM表征图，葡萄糖糖酶成功修饰在红细胞膜上。
如图3所示，葡萄糖在葡萄糖酶的催化下会产生H2O2，随着H2O2的浓度升高，红细胞的磷脂双分子层破裂，发生溶血（ Glucose + O2 + H2O = Gluconic acid + H2O2 ）。
如图4所示为GOx-INS-ER的工作机制：GOx-INS-ER 被注射入体内，胰岛素被包裹在红细胞内，并不会与葡萄糖发生作用，处于“关”状态；当葡萄糖浓度升高，会被GOx-INS-ER表面的葡萄糖酶催化，H2O2浓度升高，导致红细胞的磷脂双分子层破裂，胰岛素从红细胞中释放出来，红细胞处于“开”状态，与葡萄糖发生作用，使得血糖浓度下降。这个过程中只有少部分红细胞“打开”释放胰岛素。剩余部分的GOx-INS-ER继续处于“关”的状态，当血糖再次升高，GOx-INS-ER又重新开放，从而形成闭合环释放胰岛素。
4.2不同调节对红细胞包载胰岛素的影响
如图5、图6所示，当体积比（透析袋中的红细胞体积/低渗缓冲液体积）为1:100，低渗透析时间（包载时间）为24小时，胰岛素的初始浓度越高，包载率越高，但包封率越低；
如图7所示，当胰岛素的初始浓度为40mg/mL，包载时间为24小时，体积比（透析袋中的红细胞体积/低渗缓冲液体积）越小，包载的胰岛素越多；
如图8所示，包载时间越长，包载的胰岛素越多。
4.3稳定性研究
如图9、图10所示，当体积比（透析袋中的红细胞体积/低渗缓冲液体积）为1:50，低渗透析时间（包载时间）为24小时，初始胰岛素浓度越高，红细胞经过低渗透析法后的回收率越高。
并且红细胞包载胰岛素（不带葡萄糖酶开关）后，可以实现胰岛素在体内的长循环，在大鼠体内的稳定性非常好，经过9天，大约有75%的胰岛素依然存在在血液循环中。
综合考虑药效和成本，选取胰岛素初始浓度为20mg/mL，体积比（透析袋中的红细胞体积/低渗缓冲液体积）为1:50，包载时间为24小时，在此条件下，红细胞包载胰岛素的包载率为1.47mg/106红细胞，红细胞经过低渗透析法后的回收率为58.3%，且红细胞包载胰岛素（不带葡萄糖酶开关）在大鼠体内长循环，经9天，大约仍有76%的胰岛素存在血液循环中。
4.4 体外试验结果
在体外模拟各种血糖情况，如图11、12所示。
如图11所示，正常血糖（5mmol/L），GOx-INS-ER 并不释放胰岛素----（关）；
高血糖（25mmol/L），GOx-INS-ER 迅速释放胰岛素，并使得血糖浓度下降到正常血糖（3.9-6.1mmol/L）。
如图12所示，多次高血糖，血糖升高后（添加葡萄糖），GOx-INS-ER 立即响应，释放胰岛素，降低血糖至正常水平。再次添加葡萄糖升高葡萄糖浓度模拟进食，GOx-INS-ER 能够重复响应。
4.5体内试验
将糖尿病模型大鼠分成2组，对照组注射PBS，药物组注射本发明胰岛素控释药物（每只大鼠注射量为5×105 载药红细胞（GOx-INS-ER），并正常喂食，检测其血糖浓度，并观察其进食量。
结果如图13所示：
药物组的大鼠血糖浓度维持在正常水平，一直到第9天才超过了正常范围，在这9天内，动物的进食量也比较的正常。
对照组的血糖在进食后迅速上升，一直处于高血糖的位置，导致大鼠精神萎靡，进食量明显减少。

Claims (9)

1.一种胰岛素控释药物，其特征在于：所述胰岛素控释药物采用红细胞包载胰岛素；所述红细胞表面修饰葡萄糖酶；所述胰岛素的包载率为0.4-2.2mg/106红细胞。
2.根据权利要求1所述的胰岛素控释药物，其特征在于：所述胰岛素的包载率为1.47mg/106cells。
3.权利要求1或2所述胰岛素控释药物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）红细胞包载胰岛素：采用低渗-重封闭法进行红细胞包载胰岛素，获得载药红细胞；
（2）载药红细胞预处理：戊二醛对载药红细胞进行表面修饰；
（3）葡萄糖酶修饰：将葡萄糖酶修饰在步骤（2）制备得到的载药红细胞表面。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中低渗-重封闭法进行红细胞包载胰岛素的具体步骤如下：
a、胰岛素溶液制备：将胰岛素粉末溶解在盐酸溶液中，使用Na2HPO4调节pH至7.2-7.4；
b、低渗：将红细胞重悬于胰岛素溶液中，红细胞与胰岛素的体积比为1:1； 将细胞悬浮液置于透析袋中，并在4℃下与低渗缓冲液，放置1-24小时；
c、高渗：将透析袋转移到50mL的重密封缓冲液中，在37℃下放置30分钟；
d、等渗：在PBS缓冲液中洗涤两次以除去未包封的胰岛素，获得所述载药红细胞。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述步骤a中盐酸溶液的浓度为0.1mol/L；所述胰岛素溶液的浓度为5.0-40.0mg/mL；所述步骤b中红细胞与透析袋中低渗缓冲液的体积比为1:20-1:100；所述低渗缓冲液采用15mM NaH2PO4·2H2O，15mM NaHCO3，2mM ATP，3mM还原型谷胱甘肽，20mM葡萄糖，5mM NaCl，72mOsm / Kg，pH 8；所述重密封缓冲液采用250mM NaCl，12.5mM葡萄糖，12.5mM丙酮酸钠，12.5mM肌苷，12.5mM NaH2PO4·2H2O，0.63mM腺嘌呤，550mOsm / Kg，pH 8。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述胰岛素溶液的浓度为20.0mg/mL；所述步骤b中红细胞与透析袋中低渗缓冲液的体积比为1:50，透析时间为24小时。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中载药红细胞预处理过程为：0.1%戊二醛溶液处理3分钟后，PBS缓冲溶液清洗3遍。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中葡萄糖酶修饰的具体步骤为：1mg葡萄糖酶溶解于1mLPBS溶液中，并与经过步骤（2）预处理后的载药红细胞混合均匀，4℃，2小时；所述载药红细胞与葡萄糖酶的加入比例为106cells：1mg。
9.权利要求1或2所述胰岛素控释药物在制备治疗糖尿病药物方面的应用。
CN201710073436.7A 2017-02-10 2017-02-10 一种胰岛素控释药物及其制备方法与应用 Active CN106668840B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710073436.7A CN106668840B (zh) 2017-02-10 2017-02-10 一种胰岛素控释药物及其制备方法与应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710073436.7A CN106668840B (zh) 2017-02-10 2017-02-10 一种胰岛素控释药物及其制备方法与应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106668840A CN106668840A (zh) 2017-05-17
CN106668840B true CN106668840B (zh) 2020-02-14

Family

ID=58861034

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710073436.7A Active CN106668840B (zh) 2017-02-10 2017-02-10 一种胰岛素控释药物及其制备方法与应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106668840B (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108524922A (zh) * 2018-05-07 2018-09-14 福州大学 一种可用于降解血清中葡萄糖的载酶红细胞及其制备方法
CN109453137A (zh) * 2018-12-07 2019-03-12 上海交通大学 一种活红细胞载倍他米松磷酸钠的缓释制剂及其制备方法与应用
CN109730975B (zh) * 2018-12-19 2021-07-09 上海交通大学 一种维持载药红细胞生物活性同时提高其载药量的方法
CN110917338B (zh) * 2019-05-05 2022-07-26 华东理工大学 一种胰岛素释放与回收的方法、装置及其控制系统
CN110917332B (zh) * 2019-12-12 2023-11-07 南通大禹生物技术有限公司 一种恩度体内控释药物及其制备方法与应用
CN114533855A (zh) * 2020-11-26 2022-05-27 南通大学 一种红细胞载胰岛素药物及其制备方法与应用
CN113318088A (zh) * 2021-06-16 2021-08-31 上海交通大学 一种复合药物及其制备方法和用途
CN113769189B (zh) * 2021-09-02 2023-10-27 南通大学 一种非离体胰岛素控释药物的包载设备及包载方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105813652A (zh) * 2013-04-30 2016-07-27 麻省理工学院 用于糖尿病治疗的可注射纳米网络凝胶

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105813652A (zh) * 2013-04-30 2016-07-27 麻省理工学院 用于糖尿病治疗的可注射纳米网络凝胶

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Microneedle-array patches loaded with hypoxia-sensitive vesicles provide fast glucose-responsive insulin delivery;Jicheng Yu et al.;《PNAS》;20150622;第112卷(第27期);8260-8265 *
The encapsulation of insulin in erythrocytes;J. BIRD et al.;《J. Pharm. Pharmacol.》;19830430;第35卷(第4期);246-247 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN106668840A (zh) 2017-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106668840B (zh) 一种胰岛素控释药物及其制备方法与应用
Bratlie et al. Materials for diabetes therapeutics
Sun et al. Microencapsulation of living cells and tissues
Colton Oxygen supply to encapsulated therapeutic cells
AU2003285887B2 (en) Implantation of encapsulated biological materials for treating diseases
JP5352596B2 (ja) 組織グルコースレベルの関数としてのインスリン放出のためのインスリン製剤
CN101027082A (zh) 降低2型糖尿病患者血清胰岛素原水平的方法
JP2009533340A (ja) 細胞移植片のための複数膜の免疫隔離システム
Xia et al. Ultrafast glucose-responsive, high loading capacity erythrocyte to self-regulate the release of insulin
CN110623918A (zh) 羧甲基壳聚糖/海藻酸钠纳米水凝胶及其制备方法和应用
US8702645B2 (en) Implantable-glucose responsive insulin delivery device
US20170252304A1 (en) Encapsulation Methods and Compositions
CN113230388A (zh) 含胰岛素负载的苯硼酸基ε-聚赖氨酸的微针贴及制备方法
US20080292690A1 (en) Multi-membrane immunoisolation system for cellular transplant
CN113209028A (zh) 负载胰岛素的糖敏苯硼酸基ε-聚赖氨酸颗粒及其制备方法
US5514377A (en) In situ dissolution of alginate coatings of biological tissue transplants
CN106138011B (zh) 碳酸钙/透明质酸复合药物载体及其制备方法
AU2007295132A1 (en) Method for producing insulin in the form of an oral preparation
Liu et al. Recent Progress in Glucose-Responsive Insulin
CN110179997B (zh) 一种用于糖尿病治疗的纳米药物载体及其组合药物
KR102572188B1 (ko) 매크로-캡슐화 치료 세포 및 이의 사용 방법
Friedman Toward a hybrid artificial pancreas
Wang The reliability of a compressed mixture of insulin and palmitic acid to sustain a reduction in hyperglycemia in rodents
Hunter et al. Encapsulated β-islet cells as a bioartificial pancreas to treat insulin-dependent diabetes during pregnancy
CN115176758B (zh) 一种非人灵长类动物1型糖尿病模型的建立方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20210915

Address after: 226000 No. 180, Qingdao Road, high tech Zone, Nantong City, Jiangsu Province

Patentee after: Nantong Dayu Biotechnology Co.,Ltd.

Address before: 226019 Jiangsu Province, Nantong City Chongchuan District sik Road No. 9

Patentee before: NANTONG University

TR01 Transfer of patent right