CN110179997B - 一种用于糖尿病治疗的纳米药物载体及其组合药物 - Google Patents

一种用于糖尿病治疗的纳米药物载体及其组合药物 Download PDF

Info

Publication number
CN110179997B
CN110179997B CN201810898715.1A CN201810898715A CN110179997B CN 110179997 B CN110179997 B CN 110179997B CN 201810898715 A CN201810898715 A CN 201810898715A CN 110179997 B CN110179997 B CN 110179997B
Authority
CN
China
Prior art keywords
insulin
ferritin
nano
nanoparticles
drug
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201810898715.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110179997A (zh
Inventor
柯天一
范克龙
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhongke Xinyun Biotechnology (Kunshan) Co.,Ltd.
Original Assignee
Kunshan Xinyunda Biotechnology Co Ltd Beijing Branch
China Science Xinyun Biotechnology Beijing Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kunshan Xinyunda Biotechnology Co Ltd Beijing Branch, China Science Xinyun Biotechnology Beijing Co ltd filed Critical Kunshan Xinyunda Biotechnology Co Ltd Beijing Branch
Priority to CN201810898715.1A priority Critical patent/CN110179997B/zh
Publication of CN110179997A publication Critical patent/CN110179997A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110179997B publication Critical patent/CN110179997B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Abstract

本发明公开了一种可以用于皮下胰岛素缓释的纳米药物递送系统，所述药物递送系统包含铁蛋白。胰岛素‑铁蛋白缓释药物递送系统的构建基于铁蛋白与胰岛素亲疏水相互作用介导的自组装。同时，铁蛋白的内部空腔可以装载促胰岛素分泌剂类、二甲双胍类、α‑糖苷酶抑制剂类、噻唑烷二酮衍生物、DPP‑4酶抑制剂等药物。本发明的新型蛋白类纳米药物载体具有低免疫源性、可生物降解、高胰岛素及抗血糖药物负载能力、一次给药即可显著控制血糖的优势；同时，也能够实现大批量生产、成本低。本发明的药物载体及其在糖尿病中的应用，具有巨大的社会效益和经济效益，也具有良好的应用前景。

Description

一种用于糖尿病治疗的纳米药物载体及其组合药物
技术领域：
本发明属于纳米生物、生物仿生和生物医药的交叉领域。特别地，本发明公开了一种可以负载胰岛素，并在皮下可以实现胰岛素缓慢释放的纳米药物递送系统，所述递送系统包含铁蛋白。
背景技术
糖尿病是一种因胰岛素绝对或相对不足，或者靶细胞对胰岛素敏感性降低引起的以糖代谢紊乱为主的慢性综合性疾病，其中2型糖尿病的发生是外周胰岛素抵抗和β细胞功能缺陷共同作用的结果。糖尿病及其引发的并发症已成为全球范围内最让人类困扰的疾病之一。国际糖尿病联盟公布的最新数据显示，2017年全球糖尿病成人患者(20～79岁)已达到4.25亿，预计到2045年，糖尿病患者可能达到6.29亿。这意味着，几乎10个人中就有一人患糖尿病。
当糖尿病患者经过饮食和运动治疗以及糖尿病保健教育后，血糖的控制仍不能达到治疗目标时，需采用药物治疗。降糖药可大致分为口服降糖药物和注射降糖药物。目前国内常用的口服降糖药物分为促胰岛素分泌剂类、二甲双胍类、α-糖苷酶抑制剂类、噻唑烷二酮衍生物、DPP-4酶抑制剂等；其中促胰岛素分泌剂类又分为磺脲类和非磺脲类(格列奈类)。注射降糖药物有胰岛素及类似药物、GLP-1受体激动剂等。对于血糖过高的糖尿病人来说，注射降糖类药物引起发挥效果快，而成为主流治疗策略。在绝大多数糖尿病患者的治疗中，胰岛素几乎是必须的方案。而在胰岛素的使用历史中，皮下注射是最常用的给药方式。患者长期忍受注射之苦，对于打针的恐惧有时甚至超越对糖尿病的恐惧。同时，因不能做到像正常胰岛细胞一样随血糖变化“按时”递送胰岛素，及时调控血糖，还会引发一系列的并发症。所以，新型注射型胰岛素制剂是当前防治领域所亟需的。
发明内容
申请者在系统研究铁蛋白及铁蛋白类似蛋白结构与功能特点的基础上，根据天然铁蛋白独特的壳核结构，从一个全新的视角仿生合成了一种新型铁蛋白纳米药物载体(Fan等，Nature Nanotech,2012；国际发明专利：PCT/CN2012/075291)。该载体的特点是，由铁蛋白的不同类型亚基均可自组装形成的24聚体笼状蛋白，外壳直径为12nm，内腔直径为8nm。在本发明中，申请者发现，无需任何标记跟修饰，铁蛋白可以通过与胰岛素的亲疏水相互作用，自组装成为纳米颗粒。同时，因为这种相互作用是亲疏水相互作用，进入体内后，在胜利环境下，可以实现胰岛素的长期缓慢释放，从而实现胰岛素长期缓释的目的。
本发明的目的是提供一种可以实现胰岛素皮下长期缓释的纳米药物递送系统；
本发明所提供的纳米药物递送系统，载体缓释胰岛素后，胰岛素仍然具有降血糖功能；
本发明所提供的药物递送系统，由一种天然存在于生物体红的蛋白壳纳米颗粒组成。
本发明所述的蛋白壳可以试基因重组或者是天然的铁蛋白，铁蛋白由12个或者24个重链和轻链亚基以任意比例自组装而成，其中天然铁蛋白可以来源于真核生物、原核生物或者哺乳动物。
本发明所述的蛋白壳，还可以是热休克蛋白(Heat Shock Proteins,HSPs)、Dps蛋白(细胞饥饿状态下DNA保护蛋白，DNAbinding protein from starved cells)或是具有纳米空腔结构的病毒蛋白壳。
本发明所述系统具有与胰岛素及其类似物自组装成为纳米颗粒的能力。
本发明所述的系统，其给药方式为皮下给药或静脉给药。
本发明所述的系统，胰岛素与铁蛋白自组装依赖于两种蛋白的亲疏水相互作用。
本发明所述的系统，纳米药物载体可以根据不同的种属或者来源的胰岛素进行改造，以适应不同类型的糖尿病患者或者人群。
本发明所述的系统，铁蛋白与胰岛素混合组装的摩尔比为1:1,2:1,3:1,4:1,5:1,6:1,7:1,8:1,9:1，及任何未提及的比例。
本发明所述的系统，可以用于缓释装载的抗血糖药物，包括但不限于胰岛素及类似药物、GLP-1受体激动剂、促胰岛素分泌剂类、二甲双胍类、α-糖苷酶抑制剂类、噻唑烷二酮衍生物、DPP-4酶抑制剂等。
更具体的，本发明提供一下各项：
1.可实现胰岛素缓释的纳米药物递送系统，所述系统包含铁蛋白；
2.根据1所述的系统，其中铁蛋白聚合形成具有空腔的纳米颗粒，其中空腔可以进一步装载其他抗血糖药物；
3.根据1所述的系统，铁蛋白外表面的氨基酸残基，可以通过与胰岛素的表面残基亲疏水相互作用，；
4.根据1所述的系统，与铁蛋白自组装的降血糖药物，包括但不限于胰岛素及类似药物、GLP-1受体激动剂等。
5.铁蛋白作为与胰岛素及其类似物自组装形成可用于胰岛素缓释的纳米药物载体的用途。
附图说明
图1对胰岛素-铁蛋白纳米颗粒的(A)冷冻电镜和(B)动态光散射表征。
图2胰岛素-铁蛋白纳米颗粒中的胰岛素在PBS缓冲液中的释放曲线。
图3胰岛素-铁蛋白纳米颗粒中的胰岛素在小鼠血清中的释放曲线。
图4等摩尔量的铁蛋白、胰岛素以及胰岛素-铁蛋白纳米颗粒对大鼠血糖浓度的短期影响。短期内，胰岛素-铁蛋白纳米颗粒可以将血糖浓度控制时间增加6倍以上。
图5等摩尔量的铁蛋白和胰岛素-铁蛋白纳米颗粒对大鼠血糖浓度的长期影响。皮下注射每2天一次，共计观察8天。结果表明胰岛素-铁蛋白可以长期控制血糖处于较低水平。
具体实施方式
下面用实施例来具体说明本发明的内容，这些实施例不应理解为任何意义上的对本发明的限制。本发明人经过广泛而深入的研究，在本实验室前期的工作(Fan等，NatureNanotech.2012；Liang,Fan等，PNAS，2014)和中国发明专利ZL201110122433.0以及专利申请201410230829.0的基础上，发现铁蛋白可以通过其表示的氨基酸残基，与胰岛素氨基酸残基的亲疏水相互作用，自组装形成纳米颗粒。这种新型的胰岛素-铁蛋白纳米颗粒可以用于皮下胰岛素的缓慢释放，并保持胰岛素的生物学活性。在此基础上，完成了本项发明。
实施例1铁蛋白与胰岛素混合后，可以形成稳定的胰岛素-铁蛋白纳米颗粒
为了研究铁蛋白是否与胰岛素可以发生相互的疏水作用，从而形成稳定的纳米颗粒，选取重组人H铁蛋白(发明人自行制备，参见发明专利ZL201110122433.0)和人重组胰岛素(91077c,Sigma)进行研究。在体外，首先，本发明证明铁蛋白与胰岛素按一定比例混合后，可以形成稳定的纳米颗粒；并对胰岛素-铁蛋白纳米颗粒进行了表征。
实验方法如下：
1.1胰岛素-铁蛋白纳米颗粒的制备。
将铁蛋白和胰岛素，以摩尔比1：1的比例，在0.2M浓度的PBS(137mM NaCl,2.7mMKCl,10mM Na2HPO4,2mM KH2PO4,pH 7.4)缓冲液中混合，4℃孵育45分钟。然后利用分子排阻，利用Superdex 200 10/300GL分子筛纯化方法，将未参与组装的部分铁蛋白去除，分离得到胰岛素-铁蛋白纳米颗粒。
1.2胰岛素-铁蛋白纳米颗粒的表征。
为对胰岛素-铁蛋白纳米颗粒进行冷冻电镜表征，20μL,0.25mg/mL样品用FEIVitrobot Mark VI(FEI,Oregon)包埋后，用装备有Gatan UltraScan4000(model895)16-兆像素的CCD镜头的冷冻电镜FEI 300-kV Titan Krios(FEI,Oregon)对样品进行表征。胰岛素-铁蛋白纳米颗粒均在放大96,000倍的条件下成像，每个视野的电子束约为
Figure BDA0001758849290000041
图1a为胰岛素-铁蛋白蛋白的冷冻电镜表征图。结果发现，其尺寸大概为100nm。
对胰岛素-铁蛋白的动态光散射表征是在带温控的DynaPro Titan(WyattTechnology)完成的。等量的HFn蛋白和HFn-Dox在25℃条件下完成测定。图1b为动态光散射的方法对胰岛素-蛋白进行表征。发现胰岛素-铁蛋白纳米颗粒的分散性好，粒径均一，尺寸约为100nm。
实施例2胰岛素-铁蛋白纳米颗粒可以实现对胰岛素的缓慢释放
胰岛素-铁蛋白自组织成为稳定颗粒后，首先需要验证的第一个问题，就是组装后的胰岛素是否可以有效地缓释出来，并发挥活性。本发明首次证实，胰岛素和铁蛋白基于两种蛋白表面残基亲疏水相互作用，可以自组装成稳定纳米颗粒，并可以将胰岛素缓慢释放。释放的胰岛素仍然保持高生物活性。
具体实验方法如下：
2.1胰岛素-铁蛋白在PBS中的缓慢释放曲线
为评估胰岛素-铁蛋白纳米颗粒中胰岛素缓慢释放的能力，发明人开展了胰岛素释放实验。首先，利用已知浓度的胰岛素，利用HPLC技术，绘制胰岛素浓度HPLC上特定位置出峰的A280值，建立线性关系，用作分析胰岛素浓度使用。详述如下：
20μL上清液注射到分子排阻HPLC系统(Waters 2695XE,USA)。该系统装备有紫外检测器(Waters 2996)和反向色谱柱(Cosmosil 5C18-AR,4.6mm×250mm,Nakalai TesqueCo.,Ltd.,Tokyo).流动相为:(A)0.1％三氟乙酸(TFA)水溶液和(B)0.1％TFA乙腈溶液。流速为1.0mL/分钟，紫外检测波长为280nm。根据已知浓度的胰岛素，与标准出峰位置的A280绘制标准曲线，得到计算公式。
将制备得到的胰岛素-铁蛋白纳米颗粒浓度调整为10mg/mL，置于10mLPBS缓冲液中。然后将溶液除菌后，封口，置于37℃培养箱中。分别在孵育时间0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,4.5,5,5.5,6,6.5,7,8,10小时的时候，分别取500μL样液，并补上PBS。将采集到的样品利用HPLC分析。通过计算公式的计算，得到释放的胰岛素的浓度，并绘制释放曲线。如图2所示，在7小时时，胰岛素的累积释放量可以达到60％。10小时是可以达到90％。实现了胰岛素的缓慢释放。
2.2胰岛素铁蛋白在血清条件下的缓慢释放曲线
同样，为评估胰岛素-铁蛋白纳米颗粒中胰岛素缓慢释放的能力，发明人首先开展了胰岛素释放实验。利用已知浓度的胰岛素，利用HPLC技术，绘制胰岛素浓度HPLC上特定位置出峰的A280值，建立线性关系，用作分析胰岛素浓度使用。
将制备得到的胰岛素-铁蛋白纳米颗粒浓度调整为10mg/mL，置于10mL正常小鼠血清缓冲液中。然后将溶液除菌后，封口，置于37℃培养箱中。分别在孵育时间0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,4.5,5,5.5,6,6.5,7,8,10小时的时候，分别取500μL样液，并补上等量的小鼠血清。将采集到的样品，首先利用10kDa超滤管超滤样品，收集滤出液，利用HPLC分析。通过计算，得到释放的胰岛素的浓度，并绘制释放曲线。如图3所示，胰岛素-铁蛋白纳米颗粒在血清中释放的速度更快。在7小时时，胰岛素的累积释放量可以达到70％。10小时是可以达到100％。实现了在生理条件下，胰岛素的缓慢释放。
实施例3胰岛素-铁蛋白缓释系统，可以有效的降低血糖水平
为直接评估胰岛素-铁蛋白纳米颗粒的降低血糖水平，发明人进行了动物水平的降血糖实验。实验动物为雄性Sprague-Dawley大鼠，体重在200-250g，购于北京华阜康生物科技股份有限公司(中国)。实验动物分为3组(每组6只)，实验前将其禁食12h。然后，将PBS溶解的等摩尔量铁蛋白，胰岛素，以及胰岛素-铁蛋白纳米颗粒皮下注射给这些大鼠。给药前和给药后的5,15,30,60分钟,和之后的每隔一小时，收集尾部血样。实验持续12小时，用One-touch血糖仪(
Figure BDA0001758849290000061
Perfoma)测定样品血糖浓度。
结果如图4所示，铁蛋白本身对大鼠的血糖水平没有任何影响。胰岛素只能在给药后2小时内起到降低血糖的作用。本发明创造的胰岛素-铁蛋白纳米颗粒，可以长达12小时的时间内维持大鼠的血糖水平在较低水平。相对于游离的胰岛素，血糖控制能力增强了6倍。即，一次注射胰岛素-铁蛋白纳米颗粒，可以实现降低血糖长达12小时，显著性的增强了胰岛素发挥作用的时间。表明本发明的胰岛素-铁蛋白纳米颗粒可以实现胰岛素的缓慢释放以及长时间控制血糖。可实现注射量低、控糖时间长的目的。具有广阔的转化应用前景。
实施例4胰岛素-铁蛋白缓释系统体内对血糖维持能力评估
为直接评估胰岛素-铁蛋白纳米颗粒维持血糖水平的能力，发明人进行了动物水平的长时间控糖实验。实验动物为雄性Sprague-Dawley大鼠，体重在200-250g，购于北京华阜康生物科技股份有限公司(中国)。实验动物分为3组(每组6只)，实验前将其禁食12h。然后，将PBS溶解的等摩尔量铁蛋白，以及胰岛素-铁蛋白纳米颗粒皮下注射给这些大鼠。每二天给药一次。给药前和给药后的24小时内，每四小时收集一次尾部血样；24小时后，每24小时收集一次尾部血样。实验持续192小时(八天)，用One-touch血糖仪(
Figure BDA0001758849290000062
Perfoma)测定样品血糖浓度。
结果如图5所示，单次皮下给药胰岛素-铁蛋白，可以维持血糖浓度在48小时内处于较低水平。因此，由此数据可知，单次皮下给药，本发明的胰岛素-铁蛋白纳米颗粒可以将血糖维持在低水平长达48小时。与图4中，游离胰岛素相比，起效时间增加了12倍以上。随后，本发明的长期血糖监测效果表明，每两天给一次皮下胰岛素-铁蛋白纳米颗粒，可以稳定的控制血糖处于一个降低水平。在观察期8天内，给药四次，可以稳定的将血糖维持在一个稳定的水平。
由以上结果可知，本发明的胰岛素-铁蛋白纳米颗粒，不仅对短期内血糖控制有效。而且因为其缓释的能力，在长期的血糖控制中，也具有非常理想的效果，具有非常好的应用前景。除此之外，铁蛋白因为制作工艺简单，与胰岛素的组装简单，因此具有低成本，易生产的特点。除此之外，因为铁蛋白独特的结构特征，其内部空腔内仍旧可以装载降血糖小分子药物，例如促胰岛素分泌剂类、二甲双胍类、α-糖苷酶抑制剂类、噻唑烷二酮衍生物、DPP-4酶抑制剂等等。因此，胰岛素-铁蛋白纳米颗粒，可以通过药物装载，实现双特效降血糖的特点。利用其缓释的特征，有望为血糖控制提供一种新型的治疗策略。
综上，本发明的胰岛素-铁蛋白纳米颗粒具有创新性、新颖性和创造性，并具有巨大的转化前景。

Claims (1)

1.一种胰岛素-铁蛋白纳米颗粒的制备方法，所述方法为将铁蛋白和胰岛素，以摩尔比1:1的比例，在0.2M浓度的PBS缓冲液中混合，4℃孵育45分钟；然后利用分子排阻，利用Superdex 200 10/300GL分子筛纯化，将未参与组装的部分铁蛋白去除，分离，即得；
所述PBS缓冲液的pH为7.4；所述铁蛋白为基因重组人铁蛋白。
CN201810898715.1A 2018-08-08 2018-08-08 一种用于糖尿病治疗的纳米药物载体及其组合药物 Active CN110179997B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810898715.1A CN110179997B (zh) 2018-08-08 2018-08-08 一种用于糖尿病治疗的纳米药物载体及其组合药物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810898715.1A CN110179997B (zh) 2018-08-08 2018-08-08 一种用于糖尿病治疗的纳米药物载体及其组合药物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110179997A CN110179997A (zh) 2019-08-30
CN110179997B true CN110179997B (zh) 2020-02-14

Family

ID=67713447

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810898715.1A Active CN110179997B (zh) 2018-08-08 2018-08-08 一种用于糖尿病治疗的纳米药物载体及其组合药物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110179997B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112675149B (zh) * 2021-01-04 2022-09-16 中国人民解放军空军军医大学 负载环孢菌素a的脑靶向递药系统的制备方法和应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102778567B (zh) * 2011-05-12 2015-05-06 中国科学院生物物理研究所 一种双功能肿瘤诊断试剂及方法
CN102234679B (zh) * 2011-07-20 2013-03-20 中国科学院武汉病毒研究所 一种检测肿瘤纳米探针的制备方法
CN103212093B (zh) * 2012-01-19 2016-09-28 中国科学院地质与地球物理研究所 一种具有细胞靶向性的磁性纳米材料及其生物医学应用
AU2014210751A1 (en) * 2013-01-29 2015-08-06 Oshadi Drug Administration Ltd. Pharmaceutical compositions for oral treatment of diabetes
CN104013599B (zh) * 2014-05-28 2016-11-23 中国科学院生物物理研究所 一种肿瘤特异性靶向给药的药物载体及其应用
CN106729638A (zh) * 2016-12-14 2017-05-31 西安石油大学 一种聚多巴胺微胶囊口服胰岛素给药载体的制备方法
CN108503704A (zh) * 2017-02-27 2018-09-07 昆山新蕴达生物科技有限公司 穿越血脑屏障的纳米药物载体
CN107157933B (zh) * 2017-05-04 2021-05-11 同济大学 一种蛋白自组装新型纳米疫苗及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN110179997A (zh) 2019-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220160841A1 (en) Glucose-responsive insulin delivery microneedle system
AU2014260024B2 (en) Injectable nano-network gels for diabetes treatment
CN1273187C (zh) 稳定性提高的无锌或低锌胰岛素制剂
EP2676677B1 (en) Highly concentrated anti-cd40 antibody pharmaceutical preparation
MX2014005311A (es) Formulaciones para el tratamiento de diabetes.
CN101715340A (zh) 促胰岛素释放肽的混悬制剂及其应用
EP1771199B1 (fr) Formulation colloidale d'insuline longue action et sa preparation
KR20170086049A (ko) 증가된 소수성을 가지는 단백질과 단백질 콘쥬게이트
CN110179997B (zh) 一种用于糖尿病治疗的纳米药物载体及其组合药物
CN1993110A (zh) 红细胞生成素受体激动剂的稳定的微粒制剂
CN110897998B (zh) 一种同时载有疏水性药物和亲水性药物的基因工程多肽纳米水凝胶及其制备方法
JP6943858B2 (ja) コラーゲン７組成物及びそれを用いる方法
Chauhan et al. Therapeutic advancements in the management of diabetes mellitus with special reference to nanotechnology
JP5732691B2 (ja) インスリン製剤
CN116867509A (zh) 用于葡萄糖响应性胰岛素递送的可注射可生物降解的聚合物复合物
MX2011001121A (es) Composiciones de particulas con modo de incorporacion preseleccionado en la celula.
ES2357719T3 (es) Composición de insulina inyectable de acción larga y métodos para la fabricación y el uso de la misma.
Hassan et al. Fighting diabetes: lessons from xenotransplantation and nanomedicine
CN101659701B (zh) 人生长激素晶体和制备它们的方法
US20180009841A1 (en) Method for preparing nanoprecipitates of low molecular weight peptide or protein
CN116236564A (zh) 肿瘤抗原响应性活细胞纳米药物背包的制备方法及应用
US20080175921A1 (en) Colloidal formulation of long-acting insulin and its preparation
CN117821381A (zh) 一种具有趋化性纳米马达化线粒体及其制备方法和应用
KR20190090061A (ko) 당뇨병 치료를 위한 제형물

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20191231

Address after: 215300 room 307, biological building, room 6, No. 168, Yuanfeng Road, Yushan Town, Kunshan City, Suzhou City, Jiangsu Province

Applicant after: KUNSHAN XINYUNDA BIOTECH Co.,Ltd.

Applicant after: Kunshan Xinyunda Biotechnology Co.,Ltd. Beijing Branch

Address before: 100033 Beijing Xicheng District Finance Street 7-4 to 101 inner 9 F926C

Applicant before: Kunshan Xinyunda Biotechnology Co.,Ltd. Beijing Branch

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20200615

Address after: 215300 room 307, biological building, room 6, No. 168, Yuanfeng Road, Yushan Town, Kunshan City, Suzhou City, Jiangsu Province

Patentee after: KUNSHAN XINYUNDA BIOTECH Co.,Ltd.

Address before: 215300 room 307, biological building, room 6, No. 168, Yuanfeng Road, Yushan Town, Kunshan City, Suzhou City, Jiangsu Province

Co-patentee before: Kunshan Xinyunda Biotechnology Co.,Ltd. Beijing Branch

Patentee before: KUNSHAN XINYUNDA BIOTECH Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20230814

Address after: 100080 Room 201, Building B, Yuanzhong Yuelai, Haidian District, Beijing

Patentee after: Zhongke Xinyun Biotechnology (Kunshan) Co.,Ltd.

Address before: Room 307, biology building, room 6, 168 Yuanfeng Road, Yushan Town, Kunshan City, Suzhou City, Jiangsu Province 215300

Patentee before: KUNSHAN XINYUNDA BIOTECH Co.,Ltd.