JP2016514291A - 臨床判断支援のためのシステムおよび方法 - Google Patents

Abstract

本明細書では、（それに限定されないが）腫瘍および生殖細胞系列に基づくゲノムバリアントなどのバイオマーカーに基づく、可能な治療選択肢の優先順位付けのためのシステムおよび方法を記載する。本システムおよび本方法は、それによって、患者に合わせた、特に患者の臨床状態、分子状態、および/または遺伝子状態に合わせた治療選択肢を同定し得る。さらに、本システムおよび本方法は、臨床知識および分子知識の抽出およびコンテキスト化に基づいて可能な治療選択肢を優先順位付けする手段を提供する。本システムは、バイオマーカー情報を収集し、かつ/またはバイオマーカー情報にアクセスし、該情報を、特定の患者症例について同定された、臨床的に使用可能な優先順位付きの選択肢へと変換する。

Description

開示の分野
本開示は、マイニングされた生物医学データに基づいて可能な治療選択肢に優先順位付けするための方法およびシステムに関する。

開示の背景
ヒト疾患の病因および進行に関する多数の出版物が存在し、その多くは、疾患、バイオマーカー、治療法、および転帰の間の関係の情報を提供する。多くの出版物はさらに、タンパク質、代謝産物のような小分子、栄養素、薬物、輸送体、酵素、錯体、および/または経路といった様々な分子実体について論じている。加えて、プロファイリング技術において革命的な前進がなされるにつれて、新しい文献の量は絶えず増大している。そうした大量のデータがあると、研究者らが簡単に、すばやく解析を行うことが難しくなる場合もあり、臨床家が患者の個別化された治療選択肢を同定し、かつ/または判断することは難しい。

開示の概要
本明細書では、それに限定されないが、腫瘍および生殖細胞系列に基づくゲノムバリアントなどのバイオマーカーに基づく、可能な治療選択肢の優先順位付けのためのシステムおよび方法が記述される。本システムおよび本方法は、それによって、患者の遺伝子データに合わせた、特に患者の臨床状態、分子状態、および/または遺伝子状態に合わせた治療選択肢を同定し得る。さらに、本システムおよび本方法は、臨床知識および分子知識の抽出およびコンテキスト化に基づいて可能な治療選択肢を優先順位付けする手段を提供する。本システムは、バイオマーカー情報を収集し、かつ/またはバイオマーカー情報にアクセスし、該情報を、特定の患者症例について同定された、臨床的に使用可能な優先順位付きの選択肢へと変換する。

第1の局面において、本開示は、バイオマーカー情報の解析に基づく患者の治療選択肢の優先順位付けのための方法を対象とする。本方法は、患者の1つまたは複数のバイオマーカーのセットの測定結果を取得する段階を含む。本方法は、データベースにおいて1つまたは複数のバイオマーカーのセットの中のいずれかと関連付けられる複数の治療法を同定する段階をさらに含む。また本方法は、同定された複数の治療法の各々についてのスコアを生成する段階であって、スコアが、
（a）1つまたは複数のバイオマーカーの各々についての予測ルールが、治療法への反応と関連付けられるか、治療法への耐性と関連付けられるか、それとも治療法に由来する有害作用のリスクと関連付けられるか
に基づく、段階も含む。
本方法は、患者のための治療選択肢または治療禁忌の優先順位付けを提供するために、生成されたスコアに従って同定された複数の治療法の少なくとも一部分を順序付ける段階をさらに含む。

患者にとって有望な治療法を同定するためには、バイオマーカーのいずれか、例えば、患者の腫瘍や患者の正常な対照組織においてなど、患者において見つかった突然変異が、いずれかの治療法における患者の転帰を示すかどうか確かめることが有益である。本発明者らは、実際に、あるバイオマーカー（例えば、特定の突然変異）が、往々にして同じ適応症において、ある治療法への反応と該治療法に対する耐性の両方と結び付けられるのが観察されることを繰返し認めた。そうした見かけ上矛盾する情報は上記治療法を、おそらく有効とおそらく無効の両方として分類することにつながり得る。本発明は、このジレンマに対して原理に基づいた解決を提供するものである。

「複数の治療法を同定する段階」は、1つまたは複数のバイオマーカーのセットの中のいずれかと関連付けられる少なくとも2つの治療法の同定を必要とする。実際、治療法は、治療法とバイオマーカーとを関連付ける予測ルールを同定することによって同定される。同定された複数の治療法をそれらのスコアに従ってソートすることによって、治療法の優先順位付けを容易に伝達し、本方法のユーザにとって、特に、患者自身または治療する医師にとってアクセスしやすくすることができる。

本方法の好ましい態様では、治療法についての少なくとも2つの一致しない予測ルールが同定される。これらの予測ルールは、同じバイオマーカーを指す場合さえあり得る。一致しない予測ルールは、一方が治療法への反応と、他方が治療法への耐性と関連付けられ、または一方が治療法への反応と、他方が治療法に由来する有害作用のリスクと関連付けられるように、完全に矛盾する場合がある。また、不一致は、例えば、ある予測ルールはプラシーボと比べた奏効率の緩やかな増加を予測し、別の予測ルールはより大きい増加を予測するような、あまり根本的な種類のものではない場合もある。そうした不一致は、治療法の優先順位付けに際して問題を生じ得る。というのは、そうした2つの予測ルールの各々を別々に考察することにより治療法の異なる順序付けがもたらされ得るからである。

本方法のいくつかの態様では、投薬への反応と関連付けられるバイオマーカーの予測ルールの値は1に設定され;投薬への耐性と関連付けられるバイオマーカーの予測ルールの値は−1に設定され;投薬に由来する有害作用のリスクと関連付けられるバイオマーカーの予測ルールの値は0から−1の間の定義された負の値に、特に−0.2、−0.4、−0.6、または−0.8に設定される。

他の態様では、反応と関連付けられるバイオマーカーの予測ルールの値は1に設定され、耐性と関連付けられるバイオマーカーの値は−1に設定され、リスクの値は、軽度の副作用については0から−1の間に、重度の副作用については−1未満、例えば、−3または−5に設定される。

本方法の好ましい態様では、同定された複数の治療法の各々についてのスコアを生成する段階は、生成される各スコアについて、各バイオマーカーについてのサブスコアを生成する段階、およびサブスコアを集約してスコアを生成する段階をさらに含む。これらの態様のいくつかでは、サブスコアを集約する段階は、治療法と関連付けられる各バイオマーカーについて各サブスコアを加算する段階、または治療法と関連付けられる各バイオマーカーについて各サブスコアを乗算する段階、または各サブスコアの関数、例えば対数を加算する段階、または各サブスコアの関数、例えば指数関数を乗算する段階を含む。よって、エビデンスを1つまたは複数のサブスコアによってどちらかの方向に数値的に定量化し、それを集約の工程で考量することにより、見かけ上矛盾する情報の問題に対して原理に基づいた解決法が与えられる。各サブスコアは、最終スコアが、完全奏効から完全耐性（total resistance）までの連続体内でのバランスを反映し、または、可能な転帰のより高次元の空間さえも反映するように、異なるエビデンスについて集約することができ、おそらくは、異なる突然変異または他のバイオマーカーに結び付けることさえできる。

本方法の好ましい態様では、同定された複数の治療法の各々についてのスコアを生成する段階は、同定された複数の治療法の各々について、反応性、耐性、および/またはリスクに関連するカテゴリに対応する2つ以上の別個のスコアを生成する段階をさらに含む。すなわち言い換えると、2つ以上の別個のスコアが、反応、耐性、およびリスクのうちの2つ以上のカテゴリについて算出され得る。別個のスコアは、好ましくは、（別個の）サブスコアを集約することによって算出される。反応についての1つの別個のスコアと、耐性およびリスクについての別個のスコアがあってよい。また、反応についての1つの別個のスコアと、耐性についての1つの別個のスコアと、リスク一般についての第3の別個のスコアがあってもよい。またリスクの項は、1つまたは複数の特定のタイプのリスクを考慮することによって精密化してもよい。これら異なるタイプのリスクは、副作用についての医学オントロジー、例えばMedDRAに従って分類され得る。リスク関連の別個のスコアは、異なる重篤度の有害事象のグループをモデル化するのにも使用され得る。例えば、致命的な副作用についての別個のスコアおよび/または単に不快なだけの有害事象についての別個のスコアがあってもよい。よって、リスク一般を表すリスクについての1つの別個のスコアがあってもよく、または、異なるタイプのリスクに対応する1つまたは複数の別個のスコア、特に、異なる副作用として引き起こされる異なる疾患に関連する何千もの別個のスコアさえもあり得る。

スコアを生成する段階は、その場合、2つ以上の別個のスコアを集約する段階をさらに含む。よって、エビデンスを1つまたは複数の別個のスコアによってどちらかの方向に数値的に定量化し、それを集約の工程で考量することにより、異なるカテゴリに属する可能性のある転帰を考慮に入れる問題に対して原理に基づいた解決法が与えられる。

同定された複数の治療法の少なくとも一部分にスコアを付けて順序付ける段階は、治療リスク/便益選好に従って2つ以上の別個のスコアを重み付けする段階と、重み付けされた2つ以上の別個のスコアを集約して治療法の順序を決定する段階とを含み得る。いくつかの態様では、本方法は、よって、治療リスクと治療便益との間のトレードオフの異なる選択が治療法の優先順位付けに及ぼす影響の評価を可能にする。重み付けされた2つ以上の別個のスコアを集約する段階は、特に、各々の重み付けされた別個のスコアを加算する段階、または各々の重み付けされた別個のスコアを乗算する段階、または各々の重み付けされた別個のスコアの関数、例えば対数を加算する段階、または各々の重み付けされた別個のスコアの関数、例えば指数関数を乗算する段階を含み得る。

本方法のいくつかの態様では、スコア、別個のスコア、サブスコア、または別個のサブスコアは、値に単調汎関数を適用することによって算出される。具体的には、この汎関数は恒等関数であってよい。

別の態様では、本方法は、ユーザが、特に、タッチスクリーン、キーボード、マウスといった入力装置を介して治療リスク/便益選好を指定する段階を含む。これらの選好は、理想的には効能と関連した、（異なるタイプの）有害事象の重みによって表され得る。したがってこのように、本方法は、例えば患者の特定の併存疾患に起因する、患者が治療中に受容しないであろう特定のタイプのリスク、例えば有害事象を考慮に入れた治療優先順位付けを提供し得る。その場合、同定された複数の治療法の少なくとも一部分を順序付けする段階は、治療リスク/便益選好に従って2つ以上の別個のスコアを重み付けする段階を含む。よって、本方法のユーザは、患者が治療中に受容しないであろうそのような治療法の順位を下げることを可能とし得る。

本方法のいくつかの態様では、スコアは、
（b）1つまたは複数のバイオマーカーの各々についての予測ルールの効果量
にさらに基づく。

効果量は、単に、それぞれの転帰（例えば、反応、またはある有害事象）が観察されている症例の数を指し得る。別の態様では、1つまたは複数のバイオマーカーの各々についての予測ルールの効果量は、反応もしくは耐性の尤度の尺度、ハザード比の尺度、反応もしくは耐性の尤度オッズの尺度、またはハザード比の商の尺度を含む。同様に、遡及的に観察されたコホート内の反応の対数尤度の尺度も、治療法の治療効果の定量化として使用され得る。一例として、有用な効果量は、比例ハザードモデルによって推定される、臨床試験の2群において治療下での全生存期間をプラシーボでの全生存期間に関連付けるハザード比の対数とすることもできる。

本方法の好ましい態様では、スコア、サブスコア、別個のスコア、または別個のサブスコアは、予測ルールの属性（a）および属性（b）についての2つ以上の値から、それらの値の単調関数を乗算することによって算出される。好ましい態様では、別個のサブスコアが、前記値を乗算することによって算出される。後述する予測ルールの別の属性についての値、特に（c）〜（i）と表示された値も同様に処理され得る。

本方法のいくつかの態様は、患者の適応症の識別を取得する段階をさらに含む。好ましくは、患者の1つまたは複数のバイオマーカーのセットの測定は、患者の適応症に関して適切に選択される。好ましい態様では、スコアは、
（c）1つまたは複数のバイオマーカーの各々についての予測ルールが、患者の適応症において観察されたか、関連する適応症において観察されたか、それとも非関連の適応症において観察されたか
にさらに基づく。

別の態様では、スコアは、1つまたは複数のバイオマーカーの各々についての予測ルールが、患者の適応症において観察されたか、関連する適応症において観察されたか、それとも非関連の適応症において観察されたかについての値を含む。具体的には、患者の適応症において確認されるバイオマーカーについての予測ルールの値は1に設定され;関連する適応症において確認されるバイオマーカーについての予測ルールの値は、0から1の間の定義された正の数に、特に0.2、0.4、0.6、または0.8に設定され;非関連の適応症において確認されるバイオマーカーについての予測ルールの値は、関連する適応症の値より小さい定義された非負の数、特に0、0.01、0.02、0.05、または0.1に設定され得る。

好ましい態様では、関連する適応症において検出されるバイオマーカーについての予測ルールの値は、医療分類システムから導出され得る。患者の適応症、およびバイオマーカーについての予測ルールが存在する適応症は、疾患オントロジー、例えばICD-10、MeSH、MedDRAに従って識別され得る。ある特定のクラスの適応症については、適応症のより厳密なカテゴリ化のような利点を提供し得る専用のオントロジーもあり得る。例えば、腫瘍学では、ICD-O-3および/またはTNM分類システムを使用するのが有益となり得る。多くのオントロジー（例えばMeSH）は有向非巡回グラフ（DAG）として編成されており、DAGは、適応症間の異なるタイプの関連性の導出を可能にする。具体的には、そうしたDAG内のノードである任意の2つの適応症AおよびBについて、以下の事例を区別するのが有益となり得る。AとBとは等しい;AはBの子孫（子）であるため、AはBを（直接）特殊化する;AはBの先祖（親）であるため、AはBを一般化する;AとBとは親を共有しているため、AはBと密接に関連している（レベル1関連）;AとBとは親の親を共有しているため、AはBとレベル2関連している;おそらくは、叔父/甥タイプの関係である;おそらくは、さらに遠い関係である;そうでなく、AはBと似ていない（「非関連である」）。各タイプの関連性は、異なる値、通常は、関係がより近くなるに従って増加する非負の値と関連付けられ得る。

本方法の別の態様では、スコアは、
（d）1つまたは複数のバイオマーカーの各々についての予測ルールの臨床検証レベル
にさらに基づく。

別の態様では、スコアは、1つまたは複数のバイオマーカーの各々についての予測ルールの臨床検証レベルについての値を含む。好ましくは、臨床検証レベルは、承認、臨床、前臨床、推測のうちの1つである。バイオマーカーまたは予測ルールは、それが適切な権威者によって、例えば、欧州医薬品庁（EMA）によって、米国食品医薬品局（FDA）によって、あるいは専門家委員会によって認可されている場合に、承認と分類され得る。バイオマーカーまたは予測ルールは、それが別の予測ルールを変更することによって、特に、他の特性を保持したままタンパク質関連バイオマーカーを置き換えることによって、例えば相同タンパク質を考慮することによって導出される場合に、推測と分類され得る。具体的には、承認の検証レベルの値は1に設定され;臨床の検証レベルの値は1未満の定義された数、好ましくは0.5から1の間、最も好ましくは0.8に設定され;前臨床の検証レベルの値は0.2以下の定義された数に設定され;推測の検証レベルの値は0.5以下の定義された数に設定され得る。別の態様では、検証レベルおよび対応する値は、検査、試験、または調査が、臨床であるかそれとも前臨床であるか;観察的なものかそれとも介入性のものか;無作為かそれとも非無作為か;前向きかそれとも後向きか;n-of-oneか否か;および/または、おそらくは別の属性を考慮に入れることができる。

本方法の別の態様では、同定された複数の治療法に関する1つまたは複数のバイオマーカーのセットについての予測ルールに関する情報は、1つまたは複数のマイニングデータベースに記憶されている。具体的には、このデータベースは、テキストマイニングによって生成されたデータを含み得る。言い換えると、同定された複数の治療法の各々に関する1つまたは複数のバイオマーカーのセットについての予測ルールを同定する段階は、定義された閾値を上回る治療法の識別との共起の尺度を有するバイオマーカーの識別を含むドキュメントソースを探索する段階を暗黙的に含み得る。

本方法の別の態様では、同定された複数の治療法に関する1つまたは複数のバイオマーカーのセットについての予測ルールに関する情報は、1つまたは複数のキュレーションデータベースに記憶されている。言い換えると、1つまたは複数のバイオマーカーのセットのいずれかについての予測ルールを同定する段階（複数の治療法を同定する段階）は、バイオマーカーの識別および治療法の識別を含むドキュメントソースをキュレーションする段階を暗黙的に含む。ドキュメントソースをキュレーションする段階は、自動的に、かつ/または、医師や他の有資格者といった人的資源によって手作業で情報を抽出する段階を含み得る。特に、キュレーションする段階は、関連するドキュメントソースを予め選択するためにコンピューティング装置によって実行される解析エンジンによって行われるデータマイニングの第1の段階と、予め選択された関連するドキュメントソースの中から検討中の治療法に関する検討中のバイオマーカーについての予測ルールに関する関連情報を手作業で抽出する第2の段階とを含む、2段階工程も指し得る。

本方法の別の態様では、スコアは、
（e）予測ルールの関係するソースの信頼度
にさらに基づく。

別の態様では、スコアは、関係するソースの信頼度についての値を含む。具体的には、予測ルールのソースの信頼度についての値は、0から1までの定義された値であってよく、より高い値が、関係するソースのより大きい信頼度に対応する。典型的には、1の値は完全な信頼度を表し、0の値は信頼性の完全な欠如を表すはずである。往々にして、予測ルールのソースは文書、例えば科学出版物である。それらの場合、予測ルールのソースの信頼度についての値は、出版物のソース、例えば、医学雑誌、学会または大学、国際機関、省庁や公的研究機関といった公的機関に付される値を含み得る。ドキュメントソースの信頼度についての値は、文書の著者に付される値も含んでいてよく、この値は、評判を評価すること、または著者の全引用を数えることも含み得る。ドキュメントソースの信頼度についての値は、ドキュメントソースの引用影響度や引用数といった、ドキュメントソースの引用影響度も含み得る。予測ルールのソースの信頼度は、例えば、結果を得るのに使用された実験技術の評価に基づいて、または調査の完全性の評価に基づいて、キュレーターによって割り当てられる値も含み得る。上記の値は、検討中の関係するドキュメントソースの信頼度についての値を得るために、加算され、乗算され、または平均され得る。

本方法の別の態様では、スコアは、
（f）バイオマーカーの測定の信頼度
にさらに基づく。

別の態様では、スコアは、バイオマーカーの測定の信頼度についての値を含む。具体的には、バイオマーカーの測定の信頼度についての値は、0から1までの定義された値であってよく、より高い値が、所与のバイオマーカーについての測定のより大きい信頼度に対応する。典型的には、1の値は完全な信頼度を表し、0の値は信頼性の完全な欠如を表すはずである。例えば、バイオマーカーとしてのゲノムバリアントでは、この値は、バリアントがサンプル中に存在する事後確率推定値であり得る。一例として、体細胞SNVコーリングソフトウェアであるJointSNVMixは、そうした事後確率を推定する。本方法のいくつかの態様では、バイオマーカーの測定の信頼度についての値は、バイオマーカーの検出の信頼度についての値と、患者におけるバイオマーカーの存在量、例えば、患者におけるバイオマーカーの検出の頻度を表す値とから構成される。例えば、バリアントが存在する事後確率を、サンプル内のバリアントの推定相対頻度と乗算することもできる。別の態様では、バイオマーカーの検出方法の信頼度についての値と、患者におけるバイオマーカーの存在量を表す値とが、バイオマーカーの検出の信頼度についての値を構築するために、加算され、乗算され、または平均され得る。

本方法のいくつかの態様では、スコアは、
（g）治療法が標準治療ガイドラインにおいて推奨されているかどうか
にさらに基づく。

いくつかの態様では、いずれかの治療法が標準治療ガイドラインに従って推奨されているかまたは適用可能であるかどうかが検証される。スコアはその場合、治療法が標準治療ガイドラインにおいて推奨されているかまたは適用可能であるかどうかについての値を含む。任意の治療法が推奨される場合、最も推奨される治療法は1の値を与えられ、別の推奨される治療法は0.1から最大1までの値を与えられ、任意の他の治療法は0.1を下回る決まった値を与えられ得る。推奨される治療法の最低値/推奨されない治療法の最高値の比が高く、例えば少なくとも10になるように設定することによって、標準治療ガイドラインにおいて同定される治療法が最上位に現れる可能性をきわめて高くすることができる。目下の患者症例に適用できる推奨がない場合には、乗法的スコアの大きさが標準治療の欠如のために低減されないように、すべての治療法の値は1である;言い換えると、治療法のスコアは、臨床的必要性の程度に左右される。

本方法のいくつかの態様では、スコアは、
（h）治療法の利用可能性
にさらに基づく。

別の態様では、スコアは、治療法の利用可能性についての値を含む。具体的には、治療法の利用可能性についての値は、0から1までの定義された値を含み、より高い値が、関連付けられる治療法のより大きい利用可能性に対応する。

いくつかの態様では、本方法は、患者の過去の治療歴の識別を取得する段階を含む。本方法のいくつかの態様では、スコアは、
（i）患者の過去の治療歴
にさらに基づく。

別の態様では、スコアは、患者の過去の治療歴についての値を含む。過去の治療歴についての値は、患者がその治療法を全く受けたことがない場合には1とし、患者がその治療法を受けたことがある場合には、1未満の定義された数、例えば0.1、または0.01とし得る。よって、特定の治療法がすでに患者において試されたことがある場合には、その治療法の順位が下げられ得る。

好ましい態様では、患者の過去の治療歴についての値は、予測ルールの属性（a）、および患者の過去における治療法の観察された転帰に依存する。この依存関係は特に以下のようにすることができる:患者に以前に適用されていない治療法については、値は1であり;患者に以前に適用された治療法で、反応バイオマーカーについては、値は上記と同様に設定され;耐性バイオマーカーまたはリスクバイオマーカーについては、患者において耐性または対応する有害事象が発生した場合には、値は1より大きい値に設定され、そうでない場合には、値は1を下回る非負の値に設定される。

代替の態様では、患者病歴からの観察を反映する、患者の過去の治療についての患者特有の予測ルールが導入される。技術的には、バイオマーカーは患者の識別情報であり、過去の治療法の再適用の予測される転帰は、以前の適用時に観察された転帰となるはずである。

上記ですでに述べたように、本方法の別の態様は、患者の適応症の識別を取得する段階を含む。これらの態様のいくつかでは、本方法は、患者の適応症と関連付けられる1つまたは複数の治療法を同定する段階を含む。また本方法は、適応症と関連付けられる同定された治療法についてのスコアを生成する段階も含む。別の態様では、本方法は、患者の適応症と関連付けられ、かつ患者の1つまたは複数のバイオマーカーのセットの中のいずれとも関連付けられない1つまたは複数の治療法を同定する段階を含む。本方法はその場合、適応症と関連付けられ、かつ患者の1つまたは複数のバイオマーカーのセットの中のいずれとも関連付けられない同定された治療法についてのスコアを生成する段階を含む。よって、治療選択肢または治療禁忌の優先順位付けは、1つまたは複数のバイオマーカーのセットの中のいずれかと関連付けられる治療法と、適応症と関連付けられ、かつ患者のバイオマーカーのセットの中のいずれとも関連付けられない治療法の両方を含み得る。これは、バイオマーカー情報のない治療法を含む治療法の優先順位付けの提供を可能にし、またこれは、そうした治療法が最高の優先順位を獲得し得る結果にもつながり得る。適応症と関連付けられる同定された治療法についてのスコアを生成する段階は、好ましくは、反応、耐性、および/またはリスクに関する背景知識を提供する段階を含む。そうした背景知識は、バイオマーカーに依存しない予測ルールの形で表され、データベースに記憶され得る。特に、そうした背景知識は、患者におけるバイオマーカー値の代表的な混合に対する平均効果量を含み得る。よって、典型的な背景知識は、医薬品ラベル情報によく引用される、それぞれの適応症における治療法の臨床試験の効能および有害反応の結果を含み得る。

本方法は、治療選択肢の優先順位付けを、最上位に順序付けられる治療法のうちの1つまたは複数を含むリストとして、特に、それらの治療法を画面もしくはディスプレイ上に表示することによって、または紙に印刷することによってユーザに出力する段階をさらに含み得る。本方法は、治療禁忌の優先順位付けを、最下位に順序付けられる治療法のうちの1つまたは複数を含むリストとしてユーザに出力する段階をさらに含み得る。

以下の各段落は、本出願の優先権出願の一部である本発明の別の態様を含む。以下で（A）〜（G）と表示される特徴のうちのいくつかは、上記で（a）〜（i）と表示された特徴と同一の場合がある。しかし、それらの文字間に対応関係はない。

別の局面において、本開示は、バイオマーカー情報の多変量解析に基づく患者の治療選択肢の優先順位付けのための方法を対象とする。本方法は、コンピューティング装置によって実行される解析エンジンが、患者の適応症の識別および患者における1つまたは複数のバイオマーカーのセットの測定結果を取得する段階を含む。本方法は、解析エンジンが、治療情報データベースにおいて、適応症、患者、または1つもしくは複数のバイオマーカーのセットの中のいずれかと関連付けられる複数の治療法を同定する段階をさらに含む。本方法は、解析エンジンが、同定された複数の治療法の各々についてのスコアを生成する段階であって、スコアが、（A）1つまたは複数のバイオマーカーの各々についての予測ルールの臨床検証レベル;（B）1つまたは複数のバイオマーカーの各々についての予測ルールが、治療法への反応と関連付けられるか、治療法への耐性と関連付けられるか、それとも治療法に由来する有害作用のリスクと関連付けられるか;および（C）1つまたは複数のバイオマーカーの各々の測定の信頼度に基づく、段階も含む。本方法は、患者のための治療選択肢または治療禁忌の優先順位付けを提供するために、生成されたスコアに従って同定された複数の治療法の少なくとも一部分を順序付ける段階も含む。

本方法のいくつかの態様では、同定された複数の治療法の各々についてのスコアを生成する段階は、生成される各スコアについて、対応する複数のバイオマーカーのセットについての複数のサブスコアを生成する段階と、複数のサブスコアを集約してスコアを生成する段階とをさらに含む。別の態様では、複数のサブスコアを集約する段階は、治療法と関連付けられる各バイオマーカーについての各サブスコアを加算する段階を含む。

いくつかの態様では、本方法は、反応性、耐性、またはリスクに対応する2つ以上の別個のスコアが各治療法について算出されることを含む。同定された複数の治療法の少なくとも一部分を順序付ける段階は、治療リスク/便益プロファイルに従って2つ以上の別個のスコアを重み付けする段階と、重み付けされた2つ以上の別個のスコアを集約して治療法の順序を決定する段階とを含む。別の態様では、治療法は、それらの別個のスコアの加重和に従って優先順位付けされる。さらに別の態様では、本方法は、ユーザが、治療リスク/便益プロファイルによって重みを指定する段階を含む。

本方法のいくつかの態様では、臨床検証レベルは、承認、臨床、前臨床、推測のうちの1つである。別の態様では、承認の検証レベルの値は1に設定され;臨床の検証レベルの値は1未満の定義された数、好ましくは0.5から1の間、最も好ましくは0.8に設定され;前臨床の検証レベルの値は0.2以下の定義された数に設定され;推測の検証レベルの値は0.5以下の定義された数に設定される。

本方法のいくつかの態様では、投薬への反応と関連付けられるバイオマーカーの予測ルールの値は1に設定され;投薬への耐性と関連付けられるバイオマーカーの予測ルールの値は−1に設定され;投薬に由来する有害作用のリスクと関連付けられるバイオマーカーの予測ルールの値は0から−1の間の定義された負の値に、特に−0.2、−0.4、−0.6、または−0.8に設定される。

いくつかの態様では、バイオマーカーについての予測ルールが、治療法への反応に関連付けられるか、治療法への耐性に関連付けられるか、それとも治療法に由来する有害作用のリスクに関連付けられるかについての値は、バイオマーカーについての予測ルールの効果量の尺度にさらに基づく。

本方法の多くの態様では、バイオマーカーの検出の信頼度についての値は、バイオマーカーの検出方法の信頼度についての値、および患者におけるバイオマーカーの検出の頻度についての値を含む。別の態様では、バイオマーカーの検出方法の信頼度についての値と、患者におけるバイオマーカーの頻度について値とが、バイオマーカーの検出の信頼度についての値を構築するために、乗算され、または平均される。本方法のいくつかの態様では、サブスコアは、（A）、（B）および（C）のうちの各特徴に付される、好ましくは0から1の間の値の積によって構築される。

本方法の多くの態様では、スコアは、（D）1つまたは複数のバイオマーカーの各々についての予測ルールの効果量の実数値定量化にさらに基づく。別の態様では、1つまたは複数のバイオマーカーの各々についての予測ルールの効果量は、反応もしくは耐性の尤度の測定値またはハザード比の測定値を含む。さらに別の態様では、1つまたは複数のバイオマーカーについての予測ルールの各々の効果量は、奏効比もしくは耐性比の対数尤度または対数ハザード比を含む。さらに別の態様では、スコアは、1つまたは複数のバイオマーカーの各々についての（A）〜（C）のうちの各特徴に付される値の関数で乗算された効果量の実数値定量化を含む。

本方法のいくつかの態様では、スコアは、（E）1つまたは複数のバイオマーカーの各々についての予測ルールが、患者の適応症において確認されたか、関連する適応症において確認されたか、それとも任意の非関連の適応症において確認されたかにさらに基づく。別の態様では、患者の適応症において確認されるバイオマーカーについての予測ルールの値は1に設定され；関連する適応症において確認されるバイオマーカーについての値は、0から1の間の定義された正の値に、特に0.2、0.4、0.6、または0.8に設定され；非関連の適応症において確認されるバイオマーカーについての予測ルールの値は、関連する適応症の値より小さい定義された非負の値、特に0、0.01、0.02、0.05、または0.1に設定される。別の態様では、関連する適応症において検出されるバイオマーカーについての予測ルールの値は、関与するタンパク質間の相同性および/または交換されるアミノ酸の構造的類似性に応じて重み付けされる。さらに別の態様では、サブスコアは、（A）、（B）、（C）および（D）のうちの;または（A）、（B）、（C）および（E）のうちの;または（A）、（B）、（C）、（D）および（E）のうちの各特徴に付される、好ましくは0から1の間の値の積を含む。

本方法の多くの態様では、スコアは、（F）関連付けられる治療法の利用可能性にさらに基づく。別の態様では、関連付けられる治療法の利用可能性についての値は、0から1の間の定義された値を含み、より高い値が、関連付けられる治療法のより大きい利用可能性に対応する。さらに別の態様では、サブスコアは、（A）、（B）、（C）および（F）のうちの;または（A）、（B）、（C）、（D）および（F）のうちの;または（A）、（B）、（C）、（E）および（F）のうちの;または（A）、（B）、（C）、（D）、（E）および（F）のうちの各特徴に付される、好ましくは0から1の間の値の積を含む。

いくつかの態様では、本方法は、適応症についての患者の過去の治療歴の識別を取得する段階を含む。スコアは、（G）患者の過去の治療歴にさらに基づく。別の態様では、サブスコアは、（A）、（B）、（C）および（G）のうちの;または（A）、（B）、（C）、（D）および（G）のうちの;または（A）、（B）、（C）、（E）および（G）のうちの;または（A）、（B）、（C）、（F）および（G）のうちの;または（A）、（B）、（C）、（D）、（E）および（G）のうちの;または（A）、（B）、（C）、（D）、（F）および（G）のうちの;または（A）、（B）、（C）、（E）、（F）および（G）のうちの;または（A）、（B）、（C）、（D）、（E）、（F）および（G）のうちの各特徴に付される、好ましくは0から1の間の値の積を含む。さらに別の態様では、本方法は、同定された複数の治療法のうちの第1の治療法を、第1の治療法が標準治療ガイドラインにおいて同定されていることに応じて、第1位に位置づける段階を含む。

別の局面において、本開示は、患者の治療選択肢の優先順位付けを提供するための上述の方法のうちの1つを実施するときに、優先順位付けされる治療法のスコアの生成に使用するために作成される情報を含むキュレーションデータベースを対象とする。そうした情報には、常に、少なくとも1つのバイオマーカーと関連付けられ、複数の治療法と関連付けられる少なくとも2つの予測ルールに関する情報が組み込まれる。

キュレーションデータベースは、以下のうちの1つまたは複数を含み得る。
- 他のデータベースから抽出されたデータ、
- テキストマイニングによってテキスト文書から抽出された情報、
- 適切なアッセイからの測定データまたは処理された測定データ、
- 手入力されたデータ、
- キュレーターによるサインオフおよび/または変更。

作成される情報は、同定された複数の治療法に関するバイオマーカーについての予測ルールに関する情報、および関連情報、特に、予測ルールの効果量に関する情報、治療法の適応症または関連する適応症に関する情報、バイオマーカーについての予測ルールの臨床検証レベルに関する情報、予測ルールの関係するソースの信頼度に関する情報、治療法の副作用に関する情報、治療法が標準治療ガイドラインにおいて推奨されているかどうか、ならびに/または治療法の利用可能性に関する情報を含み得る。

キュレーションデータベースに記憶されるべき情報の作成は、ドキュメントソースのマイニングを含み、これは、定義された閾値を上回る関連情報の識別との共起の尺度を有する情報の識別を含む文書を探索することを意味する。ドキュメントソースのマイニングは、ある期間にわたって継続して行われ、更新されたマイニングデータベースが定期的に提供され得る。キュレーションデータベースに記憶されるべき情報の作成は、医師や他の有資格者といった人的資源により手作業で情報を抽出することをさらに含み得る。特に、関連するドキュメントソースを予め選択するために、コンピューティング装置によって実行される解析エンジンによって行われるデータマイニングの第1の段階と、関連情報を手作業で抽出する第2の段階とを含む、2段階工程が行われ得る。

キュレーションデータベースは、一般に、薬物または治療反応データベース（drug or treatment response database (DRDB)）とも呼ばれる1つのデータベースであってもよく、またはマイニングデータベースのセットとも呼ばれるデータベースのセットであってもよい。

別の態様では、本開示は、本明細書に記載される少なくとも1つのキュレーションデータベースを含む臨床判断支援装置を対象とする。臨床判断支援装置は、特に、データマイニングモジュールと、適切な入/出力装置とを含み得る。

本開示の上記のおよびその他の目的、局面、特徴、および利点は、以下の説明を添付の図面と併せて参照すればより明らかになり、よりよく理解されるであろう。

サーバ装置と通信するクライアント装置を含むネットワーク環境の一態様を示すブロック図である。 クラウドサーバプロバイダと通信するクライアント装置を含むクラウドコンピューティング環境を示すブロック図である。 本明細書に記載される方法およびシステムに関連して有用なコンピューティング装置の態様を示すブロック図である。 本明細書に記載される方法およびシステムに関連して有用なコンピューティング装置の態様を示すブロック図である。 1つの実施形態による臨床判断支援装置のブロック図である。 図2の装置に類似した、臨床判断支援装置のためのグラフィカルユーザインターフェースの例示的態様である。 臨床ユーザに、バリアントの妥当性に関する情報を提供し得るアイコンの例示的態様である。 患者のための可能な治療選択肢を選択し、優先順位付けするための方法の態様を示すフロー図である。 患者のための可能な治療選択肢を選択し、優先順位付けするための方法の態様を示すフロー図である。 実施例の項で言及されている表1を含む。 実施例の項で言及されている表1を含む。 実施例の項で言及されている表1を含む。 実施例の項で言及されている表1を含む。 実施例の項で言及されている表3を含む。 実施例の項で言及されている表3を含む。 実施例の項で言及されている表3を含む。 実施例の項で言及されている表3を含む。 実施例の項で言及されている表3を含む。 実施例の項で言及されている表3を含む。 実施例の項で言及されている表3を含む。 実施例の項で言及されている表3を含む。 実施例の項で言及されている表3を含む。 実施例の項で言及されている表3を含む。 実施例の項で言及されている表3を含む。 実施例の項で言及されている表3を含む。

詳細な説明
患者の治療選択肢の優先順位付けを利用する方法およびシステムの詳細を論じる前に、本明細書で使用されるいくつかの用語を簡単に定義しておくと役立つであろう。これらの定義は、これらの用語の使用を限定するためのものではなく、むしろ、ある文脈内でのこれらの用語の使用についての追加または代替の定義を提供し得るものである。

治療法について生成されるスコアの目的は、後で該スコアを順序付けることである。したがって、スコアの値間の比較、例えば比率のみが関係し、スコアの大きさは関係ない。例えば、全治療法の全スコアに、ある正の数、例えば2を乗算する場合、結果として得られる順序は変化しない。一般性を失うことなく、スコアを指す数値および範囲は、最大の大きさが1になるように変倍される。

スコアおよびサブスコアの符号は、それらが指す効果が望ましいものであるか否かを表す。具体的には、反応に正の値が使用され、耐性および有害事象のリスクに負の値が使用され得る。これらのスコアが別個に算出される場合、このサブスコア符号付けの方法は、まず、正のサブスコアを算出して加算し（または平均し）、その後に、このように算出された別個のスコアに符号を付けることと等しい。さらに、単一のスコアを別個のスコアの加重和として算出する場合には、符号付けの方法は同じく、反応についての符号なしの重み付けされた別個のスコアから、耐性およびリスクについての符号なしの重み付けされた別個のスコアを減算することと等しい。したがって、サブスコアおよび/または別個のスコアまたは関連するエンティティの符号の導入が1つの段階において記述される場合には常に、異なる段階において符号を導入するが同じ効果をもたらす等価の実施形態も指すものであることが理解される。

「バイオマーカー」という用語は、一般に、2つの異なった用いられ方をされ得る。一方の定義では、バイオマーカーは、単に、任意の測定可能な量であり得る。本明細書で使用される代替の定義では、「バイオマーカー」という用語は、バイオマーカーに基づくものである予測ルールにも使用され得る。そうした予測ルールは、測定可能な量（例えば、第1の定義で上述したようなバイオマーカー）、値の範囲、適応症、治療選択肢、および/または転帰に及ぼす効果の組み合わせを含み得る。例えば、「反応」、「耐性」、および「リスク」が効果のタイプの可能な定性的記述であり得る。そのため、そうした予測ルールにより、第1のコホートは所与の範囲外のバイオマーカー測定値を有する患者を含み、第2のコホートは所与の範囲内のバイオマーカー測定値を有する患者を含む、所与の適応症を有する患者の、他の点では類似する2つのコホートを比較することができる。両コホートにおいて所与の治療法によって達成される転帰は、転帰に及ぼす所与の効果によって記述されるように、異なり得る。いくつかの実施形態では、これらの予測ルールは、「使用可能なバイオマーカー」、「予測バイオマーカー」、または「セラノスティックバイオマーカー」と、様々な呼び方をされ得る。バイオマーカーまたは測定される量は、複数の予測ルールに適用される場合があり、例えば、異なる適応症や異なる薬物に関連し得る。そのため、本開示における「バイオマーカー」という用語のいくつかの例では、厳密なバイオマーカーというよりむしろ予測ルールを意味する場合もある。しかし、当業者には、これも文脈から明らかであろう。

バイオマーカーは、ゲノムのもの（例えば、一塩基多様性（SNV）、コピー数多型（CNV）、挿入、欠損、遺伝子融合、多倍数性、遺伝子発現、miRNA）、プロテオームのもの（例えば、翻訳後修飾、発現）、代謝産物、電解質、生理的パラメータ（例えば血圧）、患者の年齢、患者の体重、患者の人種、疾患適応症、患者の病期、患者の疾患グレード、患者の併存疾患であり得る。さらに、確立されたバイオマーカーとの機能的類似性に基づいて新規のバイオマーカーが推測または予測され得る。例えば、BRAF V600Dのような新規のバリアントの場合には、アスパラギン酸（D）とグルタミン酸（E）との間の構造的類似性により、同様にベムラフェニブ（vemurafenib）への反応が予測され得ると推測または予測することができる。言い換えると、V600D突然変異は、BRAFタンパク質について、予測的なV600E突然変異と類似した機能的帰結を有するはずであり、よって、V600D突然変異はV600E突然変異と類似したバイオマーカー特性を保持し得ると推測することができる。さらに、タンパク質/遺伝子の過剰発現により薬物反応を予測する例を考えることができる。機能的には、これは通常、タンパク質/遺伝子活性の増加をもたらす。よって、この遺伝子における、タンパク質を活性化すると予測される新規の突然変異が同定される場合には、この変異により活性化されるタンパク質は、過剰発現した予測的遺伝子と類似したバイオマーカー特性を有すると推測することができる。当然の帰結として、遺伝子を不活化する突然変異も、特定の遺伝子の過少発現または欠損に依拠する確立されたバイオマーカーに類似したバイオマーカー特性を保持すると予測され得る。そうした推測のバイオマーカーは、明らかに予測であるが、患者を治療すると判断する前に実験室で検証することができる。あるいは、患者が特に差し迫った必要性を有する場合には、臨床家は、予測を支持するエビデンスが満足のいくものであることを確認した上で、関連付けられた治療法の開始を決定し得る。

「薬物」という用語は、「治療法」という用語と互換的に使用され得る。というのは、本明細書で論じるシステムおよび方法は、薬物に基づかない治療法にも容易に適用され得るからである。対応する実施形態のいくつかでは、治療法は以下を含み得る:標的療法、化学療法、任意の薬物または複合薬、外科手術、放射線、レーザー切除、ワクチン接種、生物学的療法、免疫療法、幹細胞移植、輸注、移植（例えば骨髄）、高体温、光力学療法、栄養調整（例えば絶食）、身体運動。

治療法の優先順位付けは、主に、治療法の予期される効能、および、以下で単に「リスク」と呼ぶことの多い、有害事象のリスクを反映することを目的とする。効能に関する記述は、多くの場合、高い効能または効能の増加を指す「反応」と、低い効能または効能の減少を指す「耐性」へと区分され、その場合比較は、遺伝的野生型によって定義されることの多い黙示的な基準レベルを参照する。「リスク」という用語は、治療法の任意の望ましくない副作用の可能性を表すのに使用される。いかなる治療法も、例えば頭痛や致命的な肝臓損傷を含む、タイプおよび重篤度の異なる一連の副作用を引き起こす可能性を有し得る。共通毒性基準（CTC）は、有害事象共通用語規準（CTCAE）とも呼ばれ、癌治療のための薬物を評価する際に使用される副作用の標準化された分類である。CTCは米国国立癌研究所が作成している。現在は、2009年にリリースされたバージョン4.0が使用されている。ほとんどの米国および英国の薬物臨床試験の観察がこのシステムに基づいており、このシステムには1〜5のグレードの範囲がある。特定の状態および症状が各レベルついて値または記述コメントを有し得るが、一般的なガイドラインでは、1＝軽度;2＝中程度;3＝重度;4＝致命的;5＝死亡である。そうしたグレードは、患者の治療法と関連付けられるリスクの程度をスコア付けするのに使用され得る。本方法のいくつかの態様では、これは、耐性および反応についての別個のスコアの他に、算出されるべき5つのさらなる別個のスコアをもたらし得る。あるいは、MedDRAオントロジーと関連付けられる副作用も使用され得る。MedDRA、すなわち、国際医薬用語集（Medical Dictionary for Regulatory Activities）は、規制当局、および規制対象のバイオ医薬品業界によって、市販前の活動から市販後の活動までの規制過程において、データの入力、検索、評価、および公開に使用される、臨床的に認可された国際医薬用語集である。加えて、MedDRAは、日米EU医薬品規制調和国際会議（ICH）によって承認された有害事象分類辞典でもある。MedDRAは、米国、欧州連合、および日本で使用される。MedDRAの使用は、現在、安全性報告について欧州および日本において義務付けられている。

「リスク/便益選好」という用語は、所与の患者についての治療効能と潜在的有害事象との関連付けられる組み合わせをいう。患者の生活状況および個人的選好に応じて、そうした組み合わせのセットの中からの最適な選択は異なり得る。例えば、きわめて予後不良である、例えば、どのような治療法を施しても余命が数週間しかない癌患者は、たとえこの判断が患者の命を1週間さらに縮めるとしても、化学療法の副作用に苦しむことのないように化学療法を受けないことを選択し得る。この概念は、往々にして特定の副作用のリスクを受容しない高齢の患者にとって特に有用である。

「転帰」という用語は、治療後の患者の状態の任意の臨床的尺度をいい、よってこれは（一部は）治療に起因し得る。一般に評価される転帰の例が、全生存期間（OS）;無増悪生存期間（PFS）;客観的奏効（OR）;例えば、完全奏効、部分奏効、安定疾患、進行性疾患への反応分類;および腫瘍の場合の腫瘍サイズである。

「効果量」という用語は、薬物の任意の所与の効果の大きさもしくは任意の所与の効果の頻度を定量化する数値、または、和もしくは平均値といったそれらの任意の数学的組み合わせをいう。効果の大きさは、特に、効能の非常に重要な尺度である全生存期間を指し得る。効果の頻度は、特に、耐性を示す、反応を示す、または副作用に苦しんでいると観察された治療患者のパーセンテージを指し得る。効果量は、多くの場合、適切なベースラインを基準として得られる。例えば、ハザード比は、プラシーボと比べて、ある投薬によって達成された全生存期間の増加または減少の定量的記述として使用することができる。

「患者の過去の治療歴」という用語は、患者の病歴、特に、治療法および関連付けられる転帰の履歴をいう。過去の治療歴は、患者についての治療法の反応、耐性、およびリスクに関する貴重な情報を提供し得る。例えば、以前の腫瘍がある治療法に対して耐性であることがすでに判明している場合、再発も同じく該治療法に対して耐性であるだろうと推測され得る。そうした情報をスコアに組み込む1つのやり方は、この治療法への耐性を予測する予測ルールに高い重みを割り当てること、および/または反応を予測する予測ルールに低い重みを割り当てることである。

本発明の別の概念が、様々なバイオマーカーの妥当性の臨床的有用性（すなわち使用可能性）の理解につながる「臨床的必要性」である。例えば、患者のための自明の治療経路がない場合、前臨床的な妥当性または推測される妥当性を有するバイオマーカーが、医師によって臨床的に使用可能であるとみなされ得る。例えば、前臨床的に観察されるバイオマーカーは、後期癌患者を特定の第1相臨床試験に割り当てるのに十分なエビデンスを提供し得る。しかし、この同じバイオマーカーは、確立された治療ガイドラインが存在する初期癌患者の場合には臨床的に使用可能であるとみなされないはずである。明らかに、治療ガイドラインは、前臨床的または推測のバイオマーカーの予測より優先されるはずである。したがって、バイオマーカーの臨床的使用可能性は、バイオマーカーの妥当性レベルおよび患者にとっての臨床的必要性の程度に関連付けることができる。臨床的必要性が高い、例えば、確立された治療ガイドラインがない場合には、より信頼度の低いバイオマーカー妥当性が、医師によって臨床的に使用可能であるとみなされ得る。ガイドラインが存在する文脈では、臨床家は、承認された、または十分に検証された臨床バイオマーカーだけを考慮する方を選択し得る。というのは、臨床的必要性の程度があまり考慮されないはずだからである。とはいえ、臨床的必要性は、特定のタイプの癌の生存率にも関連するものである。ガイドラインは存在するが生存率が低い、グリア芽腫のようなタイプの癌の文脈では、医師は、より一層、他の適応症からの承認されたバイオマーカー、および/または臨床/前臨床的に検証されたバイオマーカーを使用したいと思うかもしれない。このために、臨床的必要性のレベル（例えば、非常に高い-ガイドラインなし、生存率が低い;高い-ガイドラインなし、中程度の生存率またはガイドラインありだが生存率が低い;中程度-ガイドラインありだが中程度の生存率;低い-ガイドラインあり、生存率が高い）を定義し、このパラメータを使用して同定されたバイオマーカーの臨床的使用可能性を標準化することが可能である。したがって、臨床的必要性の程度は、バイオマーカー評価および治療優先順位付けのための入力パラメータとして使用され得る。

下記の様々な態様の説明を読むためには、以下の本明細書のセクションおよび各セクションの内容の記載が助けとなるはずである。

セクションAには、本明細書に記載される態様を実施するのに役立ち得るネットワーク環境およびコンピューティング環境が記述されている。

セクションBには、臨床判断支援装置を用いて臨床治療を優先順位付けするためのシステムおよび方法の態様が記述されている。

A.コンピューティング環境およびネットワーク環境
本解決法の具体的態様を論じる前に、本明細書に記載される方法およびシステムと関連して、動作環境および関連付けられるシステム構成要素（例えばハードウェア要素）の各局面を説明することが助けとなるであろう。図1Aを参照すると、ネットワーク環境の一態様が示されている。手短に言うと、ネットワーク環境は、1つまたは複数のネットワーク104を介して、1つまたは複数のサーバ106a〜106n（一般に、サーバ106、ノード106、またはリモートマシン106とも呼ばれる）と通信する、1つもしくは複数のクライアント102a〜102n（一般に、ローカルマシン102、クライアント102、クライアントノード102、クライアントマシン102、クライアントコンピュータ102、クライアント装置102、エンドポイント102、またはエンドポイントノード102とも呼ばれる）を含む。いくつかの態様では、クライアント102は、サーバによって提供されるリソースへのアクセスを求めるクライアントノードと、他のクライアント102a〜102nのためのホストリソースへのアクセスを提供するサーバの両方として機能する容量を有する。

図1Aには、ネットワーク104がクライアント102とサーバ106との間に示されているが、クライアント102およびサーバ106は、同じネットワーク104上にあってもよい。いくつかの態様では、クライアント102とサーバ106との間に複数のネットワーク104がある。これらの態様のうちのある態様では、ネットワーク104'（図示せず）が私設網であり、ネットワーク104が公衆網であり得る。これらの態様のうちの別の態様では、ネットワーク104が私設網であり、ネットワーク104'が公衆網であり得る。これらの態様のうちのさらに別の態様では、ネットワーク104とネットワーク104'のどちらもが私設網であり得る。

ネットワーク104は、有線リンクまたは無線リンクを介して接続され得る。有線リンクは、デジタル加入者線（DSL）、同軸ケーブル回線、または光ファイバ回線を含み得る。無線リンクは、BLUETOOTH、Wi-Fi、ワールドワイド・インターオペラビリティ・フォー・マイクロウェーブ・アクセス（WiMAX）、赤外線チャネルまたは衛星帯域を含み得る。また無線リンクは、1G、2G、3G、または4Gとして認可される規格を含む、モバイルデバイス間の通信に使用される任意のセルラーネットワーク規格も含み得る。ネットワーク規格は、国際電気通信連合によって維持管理される仕様のような仕様または規格を満たすことによって1つまたは複数の世代の移動通信規格として認可され得る。例えば3G規格は、IMT‐2000（International Mobile Telecommunications-2000）仕様に対応し、4G規格は、IMT-Advanced（International Mobile Telecommunications Advanced）仕様に対応し得る。セルラーネットワーク規格の例には、AMPS、GSM、GPRS、UMTS、LTE、LTE Advanced、Mobile WiMAX、およびWiMAX-Advancedが含まれる。セルラーネットワーク規格は、様々なチャネルアクセス法、例えば、FDMA、TDMA、CDMA、またはSDMAを使用し得る。いくつかの態様では、異なるタイプのデータが異なるリンクおよび規格によって送信され得る。他の態様では、同じタイプのデータが異なるリンクおよび規格によって送信され得る。

ネットワーク104は、任意のタイプおよび/または形態のネットワークであってよい。ネットワーク104の地理的範囲は多種多様であってよく、ネットワーク104は、ボディ・エリア・ネットワーク（BAN）、パーソナル・エリア・ネットワーク（PAN）、イントラネットなどのローカル・エリア・ネットワーク（LAN）、メトロポリタン・エリア・ネットワーク（MAN）、広域ネットワーク（WAN）、またはインターネットであることができる。ネットワーク104のトポロジは、任意の形態のものであってよく、例えば、ポイントツーポイント、バス、スター、リング、メッシュ、またはツリーのうちのいずれかを含み得る。ネットワーク104は、仮想ネットワークであり、他のネットワーク104'の1つまたは複数のレイヤの上に位置するオーバーレイネットワークであってよい。ネットワーク104は、本明細書に記載される動作をサポートすることができる当業者に公知の任意のそうしたネットワークトポロジのものであってよい。ネットワーク104は、様々な技術およびプロトコルの層またはスタックを利用することができ、これには、例えば、イーサネットプロトコル、インターネット・プロトコル・スイート（TCP/IP）、ATM（非同期転送モード）技術、SONET（同期型光ネットワーク）プロトコル、またはSDH（同期デジタルハイアラーキ）プロトコルが含まれる。TCP/IPインターネット・プロトコル・スイートは、アプリケーション層、トランスポート層、インターネット層（例えばIPv6を含む）、またはリンク層を含み得る。ネットワーク104は、放送網、電気通信網、データ通信網、またはコンピュータネットワークのタイプのものであってよい。

いくつかの態様では、システムは、論理的にグループ化された複数のサーバ106を含み得る。これらの態様のうちのある態様では、サーバの論理グループを、サーバファーム38またはマシンファーム38と呼び得る。これらの態様のうちの別の態様では、サーバ106は地理的に分散され得る。他の態様では、マシンファーム38が単一のエンティティとして管理され得る。さらに別の態様では、マシンファーム38は、複数のマシンファーム38を含む。各マシンファーム38内のサーバ106はヘテロジニアスであることができる。すなわち、サーバ106またはマシン106のうちの1つまたは複数は、あるタイプのオペレーティング・システム・プラットフォーム（例えば、米国ワシントン州レッドモンド所在のMicrosoft Corp.が製造するWINDOWS NT）に従って動作することができ、その他のサーバ106のうちの1つまたは複数は、別のタイプのオペレーティング・システム・プラットフォーム（例えば、Unix、Linux、またはMac OS X）に従って動作することができる。

1つの態様では、マシンファーム38内のサーバ106は、関連付けられる記憶装置システムと共に高密度ラックシステムに格納され、企業データセンタに設置され得る。この態様では、サーバ106をこのように整理統合することで、サーバ106および高性能記憶装置システムを局在化された高性能ネットワーク上に配置することによって、システム管理性、データセキュリティ、システムの物理的セキュリティ、およびシステム性能が改善され得る。サーバ106および記憶装置システムを集中させ、それらを高度なシステム管理ツールと結合することにより、サーバリソースのより効率のよい使用が可能になる。

各マシンファーム38のサーバ106は、同じマシンファーム38内の別のサーバ106と物理的に近接している必要はない。よって、マシンファーム38として論理的にグループ化されたサーバ106のグループは、広域ネットワーク（WAN)接続またはメトロポリタン・エリア・ネットワーク（MAN）接続を用いて相互接続され得る。例えば、マシンファーム38は、異なる大陸、または1つの大陸、国、州、都市、大学構内、もしくは部屋の異なる領域に物理的に位置するサーバ106を含み得る。マシンファーム38内のサーバ106間のデータ送信速度は、サーバ106がローカル・エリア・ネットワーク（LAN）接続または何らかの形の直接接続を用いて接続されている場合には増加し得る。加えて、ヘテロジニアスマシンファーム38は、あるタイプのオペレーティングシステムに従って動作する1つまたは複数のサーバ106を含み得るが、一方、1つまたは複数の他のサーバ106は、オペレーティングシステムではなく1つまたは複数のタイプのハイパーバイザを実行する。これらの態様では、ハイパーバイザは、仮想ハードウェアをエミュレートし、物理ハードウェアを分割し、物理ハードウェアを仮想化し、コンピューティング環境へのアクセスを提供する仮想マシンを実行するのに使用することができ、複数のオペレーティングシステムをホストコンピュータ上で同時に走らせることができる。ネイティブハイパーバイザは、ホストコンピュータ上で直接走らせることができる。ハイパーバイザには、米国カリフォルニア州パロアルト所在のVMWare, Inc.が製造するVMware ESX/ESXi;その開発がCitrix Systems, Inc.によって統括されているオープンソース製品であるXenハイパーバイザ;Microsoftが提供するHYPER-Vハイパーバイザ、その他が含まれ得る。ホスト型ハイパーバイザは、第2のソフトウェアレベルでオペレーティングシステム内で走らせることができる。ホスト型ハイパーバイザの例には、VMware WorkstationおよびVIRTUALBOXが含まれ得る。

マシンファーム38の管理は分散化され得る。例えば、1つまたは複数のサーバ106が、マシンファーム38のための1つまたは複数の管理サービスをサポートする構成要素、サブシステムおよびモジュールを含んでいてよい。これらの態様のうちの1つの態様では、1つまたは複数のサーバ106が、フェイルオーバの処理、データ複製、およびマシンファーム38のロバスト性の増大のための技術を含む、動的データの管理のための機能を提供する。各サーバ106は、永続的ストアと、いくつかの態様では、動的ストアと通信し得る。

サーバ106は、ファイルサーバ、アプリケーションサーバ、ウェブサーバ、プロキシサーバ、アプライアンス、ネットワークアプライアンス、ゲートウェイ、ゲートウェイサーバ、仮想化サーバ、デプロイメントサーバ、SSL VPNサーバ、またはファイアウォールであってよい。ある態様では、サーバ106は、リモートマシンまたはノードと呼ばれ得る。別の態様では、任意の2つの通信するサーバ間の経路に複数のノード290が存在し得る。

図1Bを見ると、クラウドコンピューティング環境が示されている。クラウドコンピューティング環境は、クライアント102に、ネットワーク環境によって提供される1つまたは複数のリソースを提供し得る。クラウドコンピューティング環境は、1つまたは複数のネットワーク104上でクラウド108と通信する、1つまたは複数のクライアント102a〜102nを含み得る。クライアント102は、例えば、シッククライアント、シンクライアント、ゼロクライアントを含み得る。シッククライアントは、たとえクラウド108またはサーバ106から切断されたときでさえも、少なくともある程度の機能を提供し得る。シンクライアントまたはゼロクライアントは、クラウド108またはサーバ106への接続に依存して機能を提供し得る。ゼロクライアントは、クラウド108または他のネットワーク104またはサーバ106に依存して、クライアント装置のためのオペレーティング・システム・データを取得し得る。クラウド108は、バック・エンド・プラットフォーム、例えば、サーバ106、記憶装置、サーバファーム、データセンタを含み得る。

クラウド108は、パブリック、プライベート、またはハイブリッドであってよい。パブリッククラウドは、クライアント102またはクライアントの所有者以外の第三者によって維持管理されるパブリックサーバ106を含み得る。サーバ106は、上述のように離れた地理的位置にオフサイトで位置していてもよいし、そうでなくてもよい。パブリッククラウドは、公衆網上でサーバ106に接続され得る。プライベートクラウドは、クライアント102またはクライアントの所有者によって物理的に維持管理されるプライベートサーバ106を含み得る。プライベートクラウドは、私設網104上でサーバ106に接続され得る。ハイブリッドクラウド108は、プライベートとパブリックの両方のネットワーク104およびサーバ106を含み得る。

クラウド108は、クラウドベースのデリバリ、例えば、SaaS（Software as a Service）110、PaaS（Platform as a Service）112、IaaS（Infrastructure as a Service）114も含み得る。IaaSとは、ユーザが、指定された期間中、必要とされるインフラストラクチャリソースの使用を賃借することを指し得る。IaaSプロバイダは、記憶装置、ネットワーク接続、サーバまたは大規模なプールからの仮想化リソースを提供し、ユーザが、必要に応じてより多くのリソースにアクセスすることによって、迅速にスケールアップすることを可能にし得る。IaaSの例には、米国ワシントン州シアトル所在のAmazon.com, Inc.が提供するAMAZON WEB SERVICES、米国テキサス州サンアントニオ所在のRackspace US, Inc.が提供するRACKSPACE CLOUD、米国カリフォルニア州マウンテンビュー所在のGoogle Inc.が提供するGoogle Compute Engine、米国カリフォルニア州サンタバーバラ所在のRightScale, Inc.が提供するRIGHTSCALEが含まれる。PaaSプロバイダは、例えば、記憶装置、ネットワーク接続、サーバまたは仮想化を含む、IaaSによって提供される機能を提供すると共に、例えば、オペレーティングシステム、ミドルウェア、実行時リソースといった追加リソースも提供し得る。PaaSの例には、米国ワシントン州レッドモンド所在のMicrosoft Corporationが提供するWINDOWS AZURE、Google Inc.が提供するGoogle App Engine、米国カリフォルニア州サンフランシスコ所在のHeroku, Inc.が提供するHEROKUが含まれる。SaaSプロバイダは、記憶装置、ネットワーク接続、サーバ、仮想化、オペレーティングシステム、ミドルウェア、または実行時リソースを含む、PaaSが提供するリソースを提供し得る。いくつかの態様では、SaaSプロバイダは、例えば、データアプリケーションリソースを含む、追加リソースを提供し得る。SaaSの例には、Google Inc.が提供するGOOGLE APPS、米国カリフォルニア州サンフランシスコ所在のSalesforce.com Inc.が提供するSALESFORCE、Microsoft Corporationが提供するOFFICE 365が含まれる。またSaaSの例には、データ記憶装置プロバイダ、例えば、米国カリフォルニア州サンフランシスコ所在のDropbox, Inc.が提供するDROPBOX、Microsoft Corporationが提供するMicrosoft SKYDRIVE、Google Inc.が提供するGoogle Drive、米国カリフォルニア州クパチーノ所在のApple Inc.が提供するApple ICLOUDも含まれ得る。

クライアント102は、例えば、Amazon Elastic Compute Cloud（EC2）、OCCI（Open Cloud Computing Interface）、CIMI（Cloud Infrastructure Management Interface）、またはOpenStackの規格を含む、1つまたは複数のIaaS規格を用いてIaaSリソースにアクセスし得る。IaaS規格の中には、HTTP上のリソースへのクライアントアクセスを可能にするものもあり、REST（Representational State Transfer）プロトコルまたはSOAP（Simple Object Access Protocol）を使用するものもある。クライアント102は、異なるPaaSインターフェースを用いてPaaSリソースにアクセスし得る。PaaSインターフェースの中には、HTTPパッケージ、標準Java API、JavaMail API、JDO（Java Data Object）、JPA（Java Persistence API）、Python APIを使用するものもあり、例えば、Ruby用のRack、Python用のWSGI、Perl用のPSGIを含む、異なるプログラミング言語のためのウェブインテグレーションAPI、またはREST、HTTP、XMLもしくは他のプロトコル上に構築され得る他のAPIを使用するものもある。クライアント102は、ウェブブラウザ（例えば、GOOGLE CHROME、Microsoft INTERNET EXPLORER、米国カリフォルニア州マウンテンビュー所在のMozilla Foundationが提供するMozilla Firefox）によって提供されるウェブベースのユーザインターフェースを使用してSaaSリソースにアクセスし得る。またクライアント102は、例えば、Salesforce Sales CloudやGoogle Drive appを含む、スマートフォンアプリケーションまたはタブレットアプリケーションを介してもSaaSリソースにアクセスし得る。またクライアント102は、例えば、DROPBOX用Windowsファイルシステムを含むクライアント・オペレーティング・システムを介してもSaaSリソースにアクセスし得る。

いくつかの態様では、IaaSリソース、PaaSリソース、またはSaaSリソースへのアクセスが認証され得る。例えば、サーバまたは認証サーバが、セキュリティ証明書、HTTPS、またはAPI鍵によってユーザを認証し得る。API鍵は、例えば、AES（Advanced Encryption Standard）といった様々な暗号化規格を含み得る。データリソースは、TLS（Transport Layer Security）またはSSL（Secure Sockets Layer）上で送信され得る。

クライアント102およびサーバ106は、任意のタイプもしくは形態のコンピューティング装置、例えば、任意のタイプもしくは形態のネットワーク上で通信し、本明細書に記載される動作を行うことができるコンピュータ、ネットワークデバイス、もしくはアプライアンスとして配備され、かつ/またはそれらのコンピューティング装置上で実行され得る。図1Cおよび図1Dに、クライアント102またはサーバ106の一態様を実施するのに有用なコンピューティング装置100のブロック図を示す。図1Cおよび図1Dに示すように、各コンピューティング装置100は、中央処理装置121と、メインメモリユニット122とを含む。図1Cに示すように、コンピューティング装置100は、記憶装置128、インストール装置116、ネットワークインターフェース118、I/Oコントローラ123、表示装置124a〜124n、キーボード126、およびポインティングデバイス127、例えばマウスを含み得る。記憶装置128は、それに限定されないが、オペレーティングシステム、ソフトウェア、および臨床判断支援装置120のソフトウェアを含み得る。図1Dに示すように、各コンピューティング装置100は、追加の任意選択の要素、例えば、メモリポート103、ブリッジ170、1つまたは複数の入/出力装置130a〜130n（全体として符番130を用いて指す）、および中央処理装置121と通信するキャッシュメモリ140も含み得る。

中央処理装置121は、メインメモリユニット122からフェッチされた命令に応答し、それらの命令を処理する任意の論理回路である。多くの態様では、中央処理装置121は、マイクロプロセッサユニットによって提供され、マイクロプロセッサユニットは例えば、米国カリフォルニア州マウンテンビュー所在のIntel Corporationが製造するマイクロプロセッサユニット;米国イリノイ州シャンバーグ所在のMotorola Corporationが製造するマイクロプロセッサユニット;米国カリフォルニア州サンタクララ所在のNvidiaが製造するARMプロセッサおよびTEGRA SoC（system on a chip）; 米国ニューヨーク州ホワイトプレーンズ所在のInternational Business Machinesが製造するマイクロプロセッサユニットであるPOWER7プロセッサ;または米国カリフォルニア州サニーベール所在のAdvanced Micro Devicesが製造するマイクロプロセッサユニットである。コンピューティング装置100は、これらのプロセッサのいずれかに、または本明細書に記載される動作が可能な任意の他のプロセッサに基づくものであり得る。中央処理装置121は、命令レベルの並列性、スレッドレベルの並列性、異なるレベルのキャッシュ、およびマルチコアプロセッサを利用し得る。マルチコアプロセッサは、単一の計算処理構成要素上に2つ以上の処理装置を含み得る。マルチコアプロセッサの例には、AMD PHENOM IIX2、INTEL CORE i5およびINTEL CORE i7が含まれる。

メインメモリユニット122は、データを記憶し、マイクロプロセッサ121による任意の記憶位置への直接アクセスを可能にすることができる1つまたは複数のメモリチップを含み得る。メインメモリユニット122は、揮発性であり、記憶装置128のメモリより高速であってよい。メインメモリユニット122は、DRAM（Dynamic random access memory）もしくは任意の変種であってよく、これには、SRAM（static random access memory）、BSRAM（Burst SRAMもしくはSynchBurst SRAM）、FPM DRAM（Fast Page Mode DRAM）、EDRAM（Enhanced DRAM）、EDO RAM（Extended Data Output RAM）、EDO DRAM（Extended Data Output DRAM）、BEDO DRAM（Burst Extended Data Output DRAM）、SDR SDRAM（Single Data Rate Synchronous DRAM）、DDR SDRAM（Double Data Rate SDRAM）、DRDRAM（Direct Rambus DRAM）、またはXDR DRAM（Extreme Data Rate DRAM）が含まれる。いくつかの態様では、メインメモリ122または記憶装置128は不揮発性であってよく、例えば、NVRAM（non-volatile read access memory）、nvSRAM（flash memory non-volatile static RAM）、FeRAM（Ferroelectric RAM）、MRAM（Magnetoresistive RAM）、PRAM（Phase-change memory）、CBRAM（conductive-bridging RAM）、SONOS（Silicon-Oxide-Nitride-Oxide-Silicon）、RRAM（Resistive RAM）、Racetrack、NRAM（Nano-RAM）、またはMillipedeメモリである。メインメモリ122は、上述のメモリチップのいずれかに、または本明細書に記載される動作が可能な任意の他の入手できるメモリチップに基づくものであり得る。図1Cに示す態様では、プロセッサ121は（以下でより詳細に説明する）システムバス150を介してメインメモリ122と通信する。図1Dには、プロセッサがメモリポート103を介してメインメモリ122と直接通信するコンピューティング装置100の一態様が示されている。例えば、図1Dでは、メインメモリ122はDRDRAMであってよい。

図1Dには、メインプロセッサ121が、バックサイドバスとも呼ばれるセカンダリバスを介してキャッシュメモリ140と直接通信する一態様が示されている。他の態様では、メインプロセッサ121は、システムバス150を用いてキャッシュメモリ140と通信する。キャッシュメモリ140は通常、メインメモリ122より応答時間が速く、通常は、SRAM、BSRAM、またはEDRAMによって提供される。図1Dに示す態様では、プロセッサ121は、ローカルシステムバス150を介してI/O装置130と通信する。PCIバス、PCI-Xバス、もしくはPCI-Expressバス、またはNuBusを含む様々なバスが、中央処理装置121をI/O装置130のいずれかに接続するのに使用され得る。I/O装置がビデオディスプレイ124である態様については、プロセッサ121は、AGP（Advanced Graphics Port）を使用してディスプレイ124またはディスプレイ124用のI/Oコントローラ123と通信し得る。図1Dには、メインプロセッサ121が、HYPERTRANSPORT、RAPIDIO、またはインフィニバンド通信技術によって、I/O装置130bまたは他のプロセッサ121'と直接通信するコンピュータ100の一態様が示されている。また図1Dには、ローカルバスと直接通信とが混在する一態様も示されている。すなわち、プロセッサ121は、ローカル相互接続バスを用いてI/O装置130aと通信する一方で、I/O装置130bと直接通信する。

コンピューティング装置100には多種多様なI/O装置130a〜130nが存在し得る。入力装置には、キーボード、マウス、トラックパッド、トラックボール、タッチパッド、タッチマウス、マルチタッチタッチパッドおよびタッチマウス、マイクロフォン、マルチアレイマイクロフォン、描画タブレット、カメラ、一眼レフカメラ（SLR）、デジタルSLR（DSLR）、CMOSセンサ、加速度計、赤外線光センサ、圧力センサ、磁力計センサ、角速度センサ、深度センサ、近接センサ、環境光センサ、ジャイロセンサ、または他のセンサが含まれ得る。出力装置には、ビデオディスプレイ、グラフィカルディスプレイ、スピーカ、ヘッドフォン、インクジェットプリンタ、レーザプリンタ、および３次元プリンタが含まれ得る。

装置130a〜130nには、例えば、Microsoft KINECT、Wii用のNintendo Wiimote、Nintendo Wii U GAMEPAD、またはApple IPHONEが含まれ得る。装置130a〜130nの中には、入力および出力のいくつかの組み合わせにより、ジェスチャー認識入力を可能にするものもある。装置130a〜130nの中には、認証および他のコマンドを含む様々な目的での入力として利用され得る顔認識を提供するものもある。装置130a〜130nの中には、例えば、Microsoft KINECT、AppleによるIPHONE用のSIRI、Google NowまたはGoogle Voice Searchを含む、音声認識および音声入力を提供するものもある。

さらに別の装置130a〜130nは、入力と出力両方の機能をし、これには、例えば、触覚フィードバック装置、タッチスクリーンディスプレイ、またはマルチタッチディスプレイが含まれる。タッチスクリーン、マルチタッチディスプレイ、タッチパッド、タッチマウス、または他のタッチセンシング装置は、様々な技術を使用してタッチを感知することができ、これには、例えば、静電容量式、表面型静電容量式、投影型静電容量タッチ（PCT）、インセル容量式、抵抗性、赤外線、導波路、分散信号タッチ（DST）、インセル光学式、表面弾性波（SAW）、屈曲波タッチ（bending wave touch (BWT)）、または力ベースのセンシング技術が含まれ得る。マルチタッチ装置の中には、表面との2つ以上の接点を許容し、例えば、ピンチ、スプレッド、回転、スクロール、または他のジェスチャーを含む、高度な機能性を可能にするものがある。例えば、MicrosoftのPIXELSENSEやMulti-Touch Collaboration Wallを含むタッチスクリーン装置の中には、テーブルトップ型や壁掛け型といった大型の表面を有し、他の電子装置とも対話し得るものがある。I/O装置130a〜130n、表示装置124a〜124n、または装置のグループの中には拡張現実装置もあってよい。I/O装置は、図1Cに示すようなI/Oコントローラ123によって制御され得る。I/Oコントローラは、例えば、キーボード126や、マウス、光学式ペンなどのポインティングデバイス127といった1つまたは複数のI/O装置を制御し得る。さらに、I/O装置は、コンピューティング装置100のための記憶装置および/またはインストール媒体116も提供し得る。さらに別の態様では、コンピューティング装置100は、USB接続（図示せず）を使用してハンドヘルドUSB記憶装置を受けることができる。別の態様では、I/O装置130は、システムバス150と外部通信バス、例えば、USBバス、SCSIバス、FireWireバス、イーサネットバス、ギガビット・イーサネット・バス、ファイバ・チャネル・バス、またはThunderboltバスとの間のブリッジであり得る。

いくつかの態様では、表示装置124a〜124nは、I/Oコントローラ123に接続され得る。表示装置には、例えば、液晶ディスプレイ（LCD）、薄膜トランジスタLCD（TFT-LCD）、ブルーフェーズLCD、電子ペーパー（電子インク）ディスプレイ、フレキシブルディスプレイ、発光ダイオードディスプレイ（LED）、DLP（digital light processing）ディスプレイ、LCOS（liquid crystal on silicon）ディスプレイ、有機発光ダイオード（OLED）ディスプレイ、アクティブマトリックス式有機発光ダイオード（AMOLED）ディスプレイ、液晶レーザディスプレイ、TMOS（time-multiplexed optical shutter）ディスプレイ、または３次元ディスプレイが含まれ得る。３次元ディスプレイの例は、例えば、立体視、偏光フィルタ、アクティブシャッタ、裸眼立体視（autostereoscopy）を使用し得る。表示装置124a〜124nは、ヘッドマウントディスプレイ（HMD）であってもよい。いくつかの態様では、表示装置124a〜124nまたは対応するI/Oコントローラ123は、OPENGLもしくはDIRECTX APIもしくは他のグラフィックスライブラリによって制御され、またはそれらのためのハードウェアサポートを有し得る。

いくつかの態様では、コンピューティング装置100は複数の表示装置124a〜124nを含み、または複数の表示装置124a〜124nに接続することができ、各表示装置124a〜124nは同じタイプおよび/または形態のものであっても、異なるタイプおよび/または形態のものであってもよい。よって、I/O装置130a〜130nおよび/またはI/Oコントローラ123のいずれも、コンピューティング装置100による複数の表示装置124a〜124nの接続および使用をサポートし、それを可能とし、またはそれを提供するための、任意のタイプおよび/または形態の適切なハードウェア、ソフトウェア、またはハードウェアとソフトウェアの組み合わせを含み得る。例えば、コンピューティング装置100は、表示装置124a〜124nにインターフェースし、表示装置124a〜124nと通信し、表示装置124a〜124nに接続し、または他の方法で表示装置124a〜124nを使用するための任意のタイプおよび/または形態のビデオアダプタ、ビデオカード、ドライバ、および/またはライブラリを含み得る。ある態様では、ビデオアダプタは、複数の表示装置124a〜124nにインターフェースするための複数の接続を含み得る。他の態様では、コンピューティング装置100は、複数のビデオアダプタを含んでいてよく、各ビデオアダプタは表示装置124a〜124nのうちの1つまたは複数に接続される。いくつかの態様では、コンピューティング装置100のオペレーティングシステムの任意の部分が、複数のディスプレイ124a〜124nを使用するために構成され得る。他の態様では、表示装置124a〜124nのうちの1つまたは複数が、ネットワーク104を介してコンピューティング装置100に接続された1台または複数の他のコンピューティング装置100aまたは100bによって提供され得る。いくつかの態様では、ソフトウェアは、別のコンピュータの表示装置を、コンピューティング装置100のための第2の表示装置124aとして使用するように設計され、構築され得る。例えば、1つの態様では、Apple iPadが、コンピューティング装置100に接続し、装置100のディスプレイを、拡張デスクトップとして使用され得る追加ディスプレイとして使用することができる。当業者は、コンピューティング装置100が複数の表示装置124a〜124nを有するように構成され得る様々なやり方および態様を認め、理解するであろう。

図1Cに戻って、コンピューティング装置100は、オペレーティングシステムまたは他の関連するソフトウェアを記憶するため、および実験追跡システム用のソフトウェア120に関連する任意のプログラムといったアプリケーション・ソフトウェア・プログラムを記憶するための記憶装置128（例えば、1つまたは複数のハード・ディスク・ドライブや独立ディスクの冗長アレイ）を含み得る。記憶装置128の例には、例えば、ハード・ディスク・ドライブ（HDD）;CDドライブ、DVDドライブ、ブルーレイドライブを含む光ドライブ;ソリッドステートドライブ（SSD）;USBフラッシュドライブ;またはデータを記憶するのに適した任意の他のデバイスが含まれる。記憶装置の中には、例えば、ハードディスクをソリッド・ステート・キャッシュと組み合わせたソリッド・ステート・ハイブリッド・ドライブを含む、複数の揮発性メモリおよび不揮発性メモリを含み得るものもある。記憶装置128の中には、不揮発性、可変性、または読み取り専用のものもある。記憶装置128の中には、内蔵式であり、バス150を介してコンピューティング装置100に接続し得るものもある。記憶装置128の中には、外付けであり、外部バスを提供するI/O装置130を介してコンピューティング装置100に接続し得るものもある。記憶装置128の中には、例えば、AppleによるMACBOOK AIR用リモートディスクを含めて、ネットワーク104上でネットワークインターフェース118を介してコンピューティング装置100に接続し得るものもある。クライアント装置100の中には、不揮発性記憶装置128を必要とせず、シンクライアントまたはゼロクライアント102であり得るものもある。また記憶装置128の中には、インストール装置116として使用され、ソフトウェアおよびプログラムをインストールするのに適し得るものもある。加えて、オペレーティングシステムおよびソフトウェアは、ブータブルメディア、例えば、knoppix.netからのGNU/Linuxディストリビューションとして入手可能なGNU/Linux用ブータブルCDであるKNOPPIXなどのブータブルCDから実行することもできる。

またクライアント装置100は、アプリケーション配信プラットフォームからソフトウェアまたはアプリケーションをインストールしてもよい。アプリケーション配信プラットフォームの例には、Apple, Inc.が提供するiOS用のApp Store、Apple, Inc.が提供するMac App Store、Google Inc.が提供するAndroid OS用のGOOGLE PLAY、Google Inc.が提供するCHROME OS用のChrome Webstore、およびAmazon.com, Incが提供するAndroid OSおよびKINDLE FIRE用のAmazon Appstoreが含まれる。アプリケーション配信プラットフォームは、クライアント装置102上でのソフトウェアのインストールを円滑化し得る。アプリケーション配信プラットフォームは、クライアント102a〜102nがネットワーク104上でアクセスし得るサーバ106またはクラウド108上のアプリケーションのリポジトリを含み得る。アプリケーション配信プラットフォームは、様々な開発者らによって開発され、提供されるアプリケーションを含み得る。クライアント装置102のユーザは、アプリケーション配信プラットフォームを介してアプリケーションを選択し、購入し、かつ/またはダウンロードし得る。

さらに、コンピューティング装置100は、それに限定されないが、標準電話回線のLANまたはWANリンク（例えば802.11、T1、T3、ギガビットイーサネット、インフィニバンド）、広帯域接続（例えば、ISDN、フレームリレー、ATM、ギガビットイーサネット、Ethernet-over-SONET、ADSL、VDSL、BPON、GPON、FiOSを含む光ファイバ）、無線接続、または上記のいずれかもしくは全部の何らかの組み合わせを含む様々な接続を介してネットワーク104にインターフェースするためのネットワークインターフェース118を含み得る。接続は、様々な通信プロトコル（例えば、TCP/IP、イーサネット、ARCNET、SONET、SDH、FDDI（Fiber Distributed Data Interface）、IEEE 802.11a/b/g/n/ac、CDMA、GSM、WiMax、および直接非同期接続）を用いて確立することができる。1つの態様では、コンピューティング装置100は、任意のタイプおよび/または形態のゲートウェイまたはトンネリングプロトコル、例えば、SSL（Secure Socket Layer）やTLS（Transport Layer Security）、あるいは米国フロリダ州フォートローダーデール所在のCitrix Systems, Inc.が製造するCitrix Gateway Protocolを介して、他のコンピューティング装置100'と通信する。ネットワークインターフェース118は、組み込み式ネットワークアダプタ、ネットワーク・インターフェース・カード、PCMCIAネットワークカード、EXPRESSCARDネットワークカード、カード・バス・ネットワーク・アダプタ、無線ネットワークアダプタ、USBネットワークアダプタ、モデム、または、本明細書に記載される通信および動作が可能な任意のタイプのネットワークにコンピューティング装置100をインターフェースさせるのに適した任意の他の装置を含み得る。

図1Bおよび図1Cに示される種類のコンピューティング装置100は、オペレーティングシステムの制御下で動作することができ、オペレーティングシステムは、タスクのスケジューリングおよびシステムリソースへのアクセスを制御する。コンピューティング装置100は、MICROSOFT WINDOWSオペレーティングシステムのバージョンのいずれか、UnixおよびLinuxオペレーティングシステムの様々なリリース、Macintoshコンピュータ用のMAC OSの任意のバージョン、任意の組み込みオペレーティングシステム、任意のリアルタイム・オペレーティング・システム、任意のオープン・ソース・オペレーティング・システム、任意の専用オペレーティングシステム、モバイルコンピューティング装置用の任意のオペレーティングシステム、またはコンピューティング装置上で走らせることができ、本明細書に記載される動作を行うことができる任意の他のオペレーティングシステムといった任意のオペレーティングシステムを走らせることができる。典型的なオペレーティングシステムは、それに限定されないが、特に以下を含む: 米国ワシントン州レッドモンド所在のMicrosoft Corporationが製造する、WINDOWS 2000、WINDOWS Server 2012、WINDOWS CE、WINDOWS Phone、WINDOWS XP、WINDOWS VISTA、およびWINDOWS 7、WINDOWS RT、およびWINDOWS 8;米国カリフォルニア州クパチーノ所在のApple Inc.が製造するMAC OSおよびiOS;例えば、英国ロンドン所在のCanonical Ltd.が配信するLinux Mintディストリビューション（「distro」）やUbuntuなどの、無料で入手できるオペレーティングシステムであるLinux；またはUnixもしくは他のUnix様の派生オペレーティングシステム;ならびに米国カリフォルニア州マウンテンビュー所在のGoogleが設計したAndroid。例えば、GoogleのCHROME OSを含むいくつかのオペレーティングシステムは、例えば、CHROMEBOOKSを含むゼロクライアントまたはシンクライアント上で使用され得る。

コンピュータシステム100は、任意のワークステーション、電話機、デスクトップコンピュータ、ラップトップもしくはノートブックコンピュータ、ノートブック、ULTRABOOK、タブレット、サーバ、ハンドヘルドコンピュータ、移動電話、スマートフォンもしくはその他の携帯式電気通信機、メディア再生装置、ゲームシステム、モバイルコンピューティング装置、または通信可能な任意の他のタイプおよび/もしくは形態のコンピューティング装置、電気通信機、もしくはメディア装置であることができる。コンピュータシステム100は、本明細書に記載される動作を行うのに十分な処理能力およびメモリ容量を有する。いくつかの態様では、コンピューティング装置100は、該装置と整合性を有する異なるプロセッサ、オペレーティングシステム、および入力装置を有し得る。Samsung GALAXYスマートフォンは、例えば、Google, Inc.が開発したAndroidオペレーティングシステムの制御下で動作する。GALAXYスマートフォンはタッチインターフェースを介して入力を受け取る。

いくつかの態様では、コンピューティング装置100は、ゲームシステムである。例えば、コンピュータシステム100は、東京所在のソニー株式会社が製造するPLAYSTATION 3、またはPERSONAL PLAYSTATION PORTABLE (PSP)、またはPLAYSTATION VITAの各装置、京都所在の任天堂株式会社が製造するNINTENDO DS、NINTENDO 3DS、NINTENDO Wii、またはNINTENDO Wii Uの各装置、米国ワシントン州レッドモンド所在のMicrosoft Corporationが製造するXBOX 360装置を含み得る。

いくつかの態様では、コンピューティング装置100は、米国カリフォルニア州クパチーノ所在のApple Computerが製造するApple IPOD、IPOD Touch、IPOD NANOラインの装置のようなデジタル・オーディオ・プレーヤである。デジタル・オーディオ・プレーヤの中には、例えば、ゲームシステムや、デジタルアプリケーション配信プラットフォームからのアプリケーションによって供与される任意の機能を含む他の機能を有し得るものがある。例えば、IPOD TouchはApple App Storeにアクセスし得る。いくつかの態様では、コンピューティング装置100は、それに限定されないが、MP3、WAV、M4A、AAC、WMA、保護されたAAC、AIFF、可聴オーディオブック、Apple Losslessオーディオファイル形式、ならびに.mov、.m4v、および.mp4 MPEG-4（H.264/MPEG-4 AVC）ビデオファイル形式を含むファイル形式をサポートする携帯用メディアプレーヤまたはデジタル・オーディオ・プレーヤである。

いくつかの態様では、コンピューティング装置100はタブレット、例えば、AppleのIPADラインの装置;SamsungのGALAXY TABファミリの装置;米国ワシントン州シアトル所在のAmazon.com, Inc.のKINDLE FIREである。他の態様では、コンピューティング装置100は、電子ブックリーダ、例えば、Amazon.comのKINDLEファミリの装置や、米国ニューヨーク州ニューヨーク市所在のBarnes & Noble, Inc.のNOOKファミリの装置である。

いくつかの態様では、通信装置102は、装置の組み合わせ、例えば、デジタル・オーディオ・プレーヤまたは携帯用メディアプレーヤと組み合さったスマートフォンを含む。例えば、これらの態様のうちの1つがスマートフォンであり、例えば、Apple, Inc.が製造するIPHONEファミリのスマートフォン; Samsung, Incが製造するSamsung GALAXYファミリのスマートフォン;あるいはMotorola DROIDファミリのスマートフォンである。さらに別の態様では、通信装置102は、ウェブブラウザとマイクロフォンおよびスピーカシステム、例えば電話の受話器を備えるラップトップコンピュータまたはデスクトップコンピュータである。これらの態様では、通信装置102は、ウェブ対応可能であり、電話通話を受信し、開始することができる。いくつかの態様では、ラップトップコンピュータまたはデスクトップコンピュータは、ビデオチャットおよびビデオ通話を可能にするウェブカムまたは他のビデオ撮影装置も備える。

いくつかの態様では、ネットワーク104内の1台または複数のマシン102、106の状況が、一般に、ネットワーク管理の一部としてモニタされる。これらの態様のうちのある態様では、マシンの状況は、負荷情報（例えば、マシン上のプロセスの数、CPUおよびメモリの利用）の確認、ポート情報（利用可能な通信ポートの数およびポートアドレス）の確認、またはセッション状況（プロセスの持続期間およびタイプ、プロセスがアクティブか、それともアイドルか）の確認を含み得る。これらの態様のうちの別の態様では、この情報は、複数のメトリックによって確認されてよく、複数のメトリックを、少なくとも一部は、負荷分散、ネットワークトラフィック管理、およびネットワーク障害回復、ならびに、本明細書に記載される本発明の解決法の動作の任意の局面に適用することができる。上述の動作環境および構成要素の各局面は、本明細書で開示されるシステムおよび方法の文脈において明らかになるであろう。

B.臨床判断支援装置
ヒト集団における大規模な分子レベルの測定値を生成するために利用可能な高スループット技術の急速な前進は、臨床研究における分子バイオマーカーの発見および検証への関心の高まりにつながっている。バイオマーカーは、一般に、「正常な生物学的過程、発病過程、または治療介入への薬理学的反応の指標として客観的に測定され、評価される」任意の「生物学的特性」として定義される。様々なタイプのバイオマーカーには、ゲノムバイオマーカー（例えば一塩基多様性（SNV）、コピー数多型（CNV）、挿入、欠損、遺伝子融合、多倍数性、遺伝子発現、miRNA）、プロテオームバイオマーカー（例えば、翻訳後修飾、発現）、代謝産物、電解質、生理的パラメータ（例えば血圧）、患者の年齢、患者の体重、または患者の併存疾患が含まれ得る。臨床的判断を行うためのバイオマーカーの用途はきわめて多様であり、疾患管理のための予測因子および予後因子の同定、介入への臨床的反応をモニタするための代替エンドポイント、および疾患の早期検出を含む。

腫瘍学では、例えば、腫瘍バイオマーカーは、患者の現在の臨床状態を決定し、特定の治療介入によって変更され得る疾患ドライバおよび機構を予測するのに使用され得る。これらのいわゆる「予測バイオマーカー」は、普通、発癌の過程において出現した体細胞変化を表し、癌または健康な組織において、分泌液において、また血中を循環するものとして検出することができる。また予測バイオマーカーは、ある特定の化学療法剤について可能であるように、取り込みの差、分布の差、代謝の差、したがって薬物への反応の差も予測することができる遺伝性の生殖細胞系列変異であることもできる。

潜在的な予測バイオマーカーの発見はあるペースで続いているが、実際に、日常的な臨床使用の承認までたどり着いたのはごくわずかである。これは主に、潜在的な予測バイオマーカーの発見から臨床的有用性が承認されたバイオマーカーになるまでの移行が長期にわたり、高価であることに起因するものであり、薬剤開発の要件との共通点が多い。その結果、癌ケアの個別化において非常に助けとなり得るはずである（が、その臨床的用途が目下のところ限定されている）バイオマーカーから、（往々にして患者の転帰を害する）ケアを管理するのに使用されている臨床的有用性が証明されていないバイオマーカーにまで及ぶ、検証が不十分なバイオマーカーの大きな「ポートフォリオ」が存在している。

バイオマーカー情報は、発行された文献、製薬業者の情報、FDA有害事象報告、または他のソース、例えばバイオアッセイデータベース（例えばhttp://www.cancerrxgene.org）を含む様々なソースから、ならびに患者からまたは過去の患者の記録から取り込まれ得る。そうした情報の主だった属性がデータベースに取り込まれると、それらの属性は、特定の患者症例において同定された任意のゲノム変異の臨床的使用可能性を評価するのに用いることができる。そうした評価は、バイオマーカーの臨床検証レベル（すなわち、バイオマーカーが臨床的に観察されたか、前臨床的に観察されたか、それともコンピュータで推測されたか）を、以下のような他の因子と組み合わせて考察する:
患者の疾患における関連付けられる治療法の利用可能性;
バイオマーカーが反応を予測するか、耐性を予測するか、それともリスクを予測するか;
バイオマーカーが現在の患者の疾患において観察されたか否か;ならびに
コールされたバリアントの信頼度および該バリアントが疾患内で発生する程度を示すゲノムパラメータ。

要約すると、このスコアリング方式は、さらには、患者のゲノムに存在する最も信頼できるバイオマーカー情報を発見し、それを優先順位付けするのに使用することができ、さらには、次の最善の治療選択肢を優先順位付けすることができる。そうした治療選択肢には、標的療法、化学療法、外科手術、放射線、レーザー切除、ワクチン接種、生物学的療法、免疫療法、幹細胞移植、輸注、移植（例えば骨髄）、高体温、光力学療法、栄養調整（例えば絶食）、または身体運動が含まれ得る。

手短に言うと、いくつかの実施形態では、腫瘍シーケンシングデータまたは他の適応症に関するデータを臨床的に使用可能な情報へと変換するための、以下を含む1つまたは複数の段階が行われる:
参照ゲノムに対する腫瘍および生殖細胞系列に由来する配列リードのアラインメント;
生殖細胞系列および腫瘍と関連付けられるゲノムバリアントを独立して同定すること;
生殖細胞系列変異と腫瘍変異との差を評価して腫瘍特異的なバリアントを決定すること;
これらのバリアントをプロテオームにマップしてコードするバリアントを同定すること;
バリアントが以前に記載された予測バイオマーカーであり得るかどうかを確認するための、薬物反応データベース（DRDB）に対するバリアントの比較。この工程は、ユーザが、予測バイオマーカーを取り巻く現在の生物医学的知識が患者の腫瘍において同定された突然変異にどのように関連するか評価することを可能にする;
機能的影響の方法を適用することによりこれらの変異の機能的作用を評価すること。この「機能的影響のスコアリング」は、単一のタンパク質レベルおよび分子ネットワークレベルでの遺伝的変異の機能的作用を評価し、予測する;
タンパク質機能および生物学的コンテキスト、疾患機構、ならびに薬物の作用機序に関する関連する生物医学的知識の最新の完全な規準を、適応症別に集約し、統合し、照合すること;ならびに
この組み合わされた情報を、薬物または他の治療法の優先順位付けに利用すること。

これらの手法は、癌ゲノムの深く掘り下げた解析および臨床的解釈を可能にし、腫瘍のゲノムプロファイルに基づく患者のための制癌剤の優先順位付けという厳しいタスクにおいて医師を支援する。1つの患者症例サンプルからの腫瘍特異的な遺伝子配列バリアントのゲノムワイドな検出および優先順位付けによって、治療優先順位付けを、すべての適応症関連情報と、タンパク質/遺伝子に適用可能な信頼度スコアまたは知識スコアとの統合に基づくものとし得ると考えられる。この方法は、タンパク質をコードする遺伝子における患者のすべてのバリアントの治療関連性を直接評価することを可能にする。

腫瘍特異的なゲノムバリアントの検出
いくつかの実施形態では、システムは、腫瘍・正常ペアのエキソーム・シーケンシング・データ・セットにおける腫瘍特異的な（体細胞の)非同義的一塩基バリアント（SNV）の検出のための完全に自動化されたワークフロー/パイプラインを可能にする。バリアント検出は、以下の2段階工程として行われる:（1）配列アラインメントおよび（2）バリアントコール。第1の段階は、ヒトゲノムの最新のアセンブリに対する配列リードのグローバル最適アラインメントを含む。配列リードは、いくつかの実施形態ではこの段階の前に重複除去することができる。

第2の段階では、腫瘍・正常ペアの配列データセットからのアラインメントを使用してゲノム配列バリアントがコールされる。バリアントコール測定値についての事前設定されたカットオフ値に基づき、検出された腫瘍特異的なゲノムバリアントのセットは、以下でより詳細に論じる、「機能的影響のスコアリング」または適応症もしくは腫瘍に対するバリアントの重要度のスコアリングによる優先順位付けのためにさらに処理され得る。

バリアントコールプロパティに従ったバリアントの優先順位付け
検出の過程において、バリアントに、対立遺伝子頻度やゲノム確率といったゲノムコールの質を反映する技術的パラメータでアノテーションが付される。これらのパラメータは、バリアントを優先順位付けするために、機能的影響のスコアリングまたは重要度のスコアリングの補足として使用することができる。これは、「ミスセンス」（アミノ酸交換を引き起こすもの）および「ナンセンス」（未成熟終止コドンを導入するもの）へのバリアントの分類も含む。

参照遺伝子/タンパク質へのゲノムバリアントの関連付け
いくつかの態様では、システムは、すべての検出されたゲノムバリアントを、参照タンパク質に明確にマップし得る。これは、タンパク質中心の任意の情報、例えば、影響を受けるタンパク質の癌または適応症関連の集約された属性に基づく、ゲノムバリアントの優先順位付けを可能にする。加えて、マッピングも、ゲノムバリアントと、タンパク質の配列位置ベースの構造的機能的特徴およびアノテーションとの厳密な関連付けをサポートする。この関連付けは、まさにその突然変異の、タンパク質の一般的な生物活性/機能に及ぼす既知の影響または予測される影響を決定するのに使用され得る（「機能的影響のスコアリング」と呼ばれる）。

癌関連遺伝子/タンパク質の適応症別の優先順位付け
いくつかの実施形態では、システムは、様々な知識領域にわたる完全なヒトプロテオームについての臨床的に関連する情報を照合し、いくつかの態様では、腫瘍学に合わせて専用に調整される。すべてのタイプの癌にわたる腫瘍学全体の知識を取り込むことに加えて、例えば、システムは、解析された患者からの特定の適応症情報も使用し得る。照合された情報は、各タンパク質についてのスコアを算出するのに使用され、該スコアは、癌一般および検討中の癌タイプについてのタンパク質の重要度を直接反映する。同様の段階が他の適応症またはサブタイプについても適用され得る。本方法は、薬物の標的、疾患ドライバ、癌遺伝子、腫瘍抑制因子、および他のタイプの分子実体を含む、特定の癌または適応症に対して鍵となるタンパク質におけるゲノム突然変異の信頼できる優先順位付けを可能にする。

重要なことに、この関連性スコアは、具体的な患者症例におけるタンパク質でのゲノムバリアントの出現とは無関係に、該タンパク質の癌または適応症との関連性を評価する。よって、これまで知られていないゲノムバリアントが腫瘍において検出され、その突然変異の分子的性状に基づいて（以下でより詳細に論じる「機能的影響のスコアリング」によって）その潜在的作用について評価することができない場合でも、関連性情報に基づいて評価することができる。

多くの実施形態では、関連性情報は、タンパク質または遺伝子と関連付けられ、よって、バリアントの優先順位付けに使用される場合、それぞれのタンパク質または遺伝子のすべてのバリアントに等しく適用可能であり、またはそれらに移行され得る。

機能的影響のスコアリング
機能的影響のスコアリング（FIS）は、バリアントを、バリアントがタンパク質機能に及ぼす作用に基づいて優先順位付けするのに使用される。バリアントのFISは、関連付けられるタンパク質または遺伝子の、癌または適応症との関連性から独立して決定される。いくつかの態様ではタンパク質/遺伝子にグローバルに割り当てられ得る関連性スコアとは対照的に、機能的影響のスコアは、（位置および交換を含めて）タンパク質または遺伝子の特定のバリアントと一意に関連付けされ得る。同じタンパク質または遺伝子の異なるバリアントは異なる機能的影響のスコアを有し得るが、多くの実施形態では、タンパク質または遺伝子は、ただ1つの関連性スコアを有し得る。

機能的影響のスコアは、関連付けられるタンパク質の機能または活性に及ぼす検出されたゲノムバリアントの作用の測定を可能にする。機能的影響のスコアは、（特定のゲノムバリアントの作用に関わらず）癌または適応症に関連したタンパク質または遺伝子におけるバリアントの優先順位付けを可能にする関連性スコアを補い、タンパク質の生物機能に対して正味の作用を生じる尤度が高いバリアントを同定し、優先順位付けすることを可能にする。スコアリング方法は、バリアントをカテゴリ化し、それぞれのカテゴリにおける裏付けとなるエビデンスのタイプおよび量を評価することに基づくものである。

DRDBを構築するための工程
1つの実施形態では、患者において検出された各バリアントは、まず、バイオマーカーデータをカテゴリ化する薬物反応データベース（DRDB）と比較される。いくつかの実施形態では、この比較は、患者の腫瘍エキソームにおいて検出された非同義的SNV（ミスセンス突然変異およびナンセンス突然変異）または類似したデータのマッチングだけに制限され得る。DRDBは、テキストデータマイニングおよびキュレーションによって構築され得る。

生のDRDBデータは、医学雑誌、製薬業者データシート、臨床試験結果、または任意の他のそうしたデータを含む様々な出版物からのテキストデータマイニングによって提供され得る。このデータは、高品質データを保証するために多段階工程によってキュレーションされ得る。キュレーションは複数の専門家によって行われてよく、専門家らは、キュレーションガイドラインに従って、臨床的に認可された（例えば承認された）バイオマーカーまたは臨床バイオマーカーについてのデータのクロスレビューを行い得る。

DRDBに取り込まれる情報の記述
いくつかの実施形態では、薬物反応データベースは、以下の情報の一部または全部を取り込むことができ、これらの情報は、特定のバイオマーカーに付すことのできるエビデンスレベルを定義する際に使用され得る。
バリアント−異常のタイプ;
使用された薬物または治療法;
観察コンテキスト（例えば、患者（疾患、病期）またはモデルシステム）;
薬物または治療法の反応性に及ぼす効果;
反応のタイプ;
効果の質;および
検証レベル。
また薬物反応データベースは、情報の一部を含む他のデータベースへのリンクとしても情報を取り込み得る。

具体的には、データベースは、任意の形態のバイオマーカーに関する情報、特に、一塩基多型（SNV）、コピー数多型（CNV）、融合タンパク質（FP）、挿入および欠損（InsDel）を含む、任意の形態のゲノム異常に関する情報を含み得る。また各バリアントは、細胞株におけるバリアントまたは患者における一次変異については一次、二次変異については二次といったように、役割によっても識別され得る。また、例えば、生殖細胞系列突然変異であるか、それとも体細胞突然変異であるかなど、突然変異の系列も取り込まれ得る。

同様に、データベースは、報告されたバイオマーカー(すなわちバリアント）と関連付けられる薬物または治療法に関する情報、ならびに、例えば、モデルシステムにおいてまたは患者においてバイオマーカー観察が行われたというコンテキストに関する情報も含み得る。この情報は、MeSH用語または他の階層分類を含み得る。

いくつかの実施形態では、データベースは、腫瘍の病期、癌の進行度、腫瘍のサイズ、転移の存在といった、適応症特有の情報も含み得る。ほとんどの固形腫瘍については、例えば、全病期分類とTNMシステムという2つの関連する癌病期分類システムがあり、それらの分類はDRDBに含まれ得る。腫瘍の病期（I〜IV）および転移の部位も含まれ得る。他の情報は、細胞株の識別といったインビトロモデル情報を含み得る。

DRDBには、治療法が適用されたときに、バリアントが治療法への反応性の増大をもたらすか、治療法への耐性をもたらすか、それとも有害事象のリスクをもたらすか、ならびに感受性の程度または効果もしくは臨床的反応の量を含む、薬物反応または治療反応に関する情報も含まれ得る。

いくつかの実施形態では、DRDBは、臨床的に認可されたもしくは承認されたバリアント;前向き研究、後向き研究、もしくは他の研究においてのものを含む臨床的に観察されたバリアント;またはインビトロシステムで観察された前臨床的に報告されたバリアントを含む、検証レベルに関する情報も含み得る。

次に図2を参照すると、疾患知識モデル化および臨床治療議論支援のためのシステムのブロック図が示されている。手短に言うと、臨床判断支援装置（CDSD）120は、知識ソースからのデータをマイニングし、次いで、患者特性および疾患に関する利用可能な知識に基づいて治療選択肢を推奨し、優先順位付けする。いくつかの実施形態では、CDSDのデータマイニングモジュール210は、少なくとも1つのデータソース280からデータを取得する。マイニングされたデータは、複数のマイニングデータベース220のうちの1つに記憶される。データベースは、ゲノムデータベース221、疾患データベース222、文献データベース223、薬物反応データベース224、および治療反応データベース225を含み得る。いくつかの実施形態では、CDSD 120は、臨床ユーザ281が患者282のデータおよび過去の患者283のデータを、それぞれ、患者データベース240および過去の患者データベース250に入力することを可能にするグラフィカルユーザインターフェース（GUI）230を含む。臨床判断支援を求める要求に応答して、解析モジュール260は、可能な治療選択肢を計算するために複数のデータベースからデータを取得する。優先順位付けモジュール261は次いで、患者特有のデータおよび複数のデータベース内のデータに基づいて治療選択肢を優先順位付けする。

図2をさらに詳細に参照すると、いくつかの実施形態では、CDSD 120は、デスクトップコンピュータ、携帯式コンピュータ、スマートフォン、タブレットコンピュータ、または任意の他のタイプのコンピューティング装置といった任意のタイプのコンピューティング装置であってよい。いくつかの態様では、複数のデータベースは、データサーバといった第2のコンピューティング装置に収容され得る。

CDSD 120はGUI 230を含み得る。GUIは、臨床ユーザ281が、患者データ、過去の患者データ、マイニングデータを入力し、データをマイニングし、臨床的助言を求め、またはこれらの任意の組み合わせを行うことを可能にし得る。例えば、臨床ユーザ281は、患者のデータをシステムに入力する医師であってよい。医師は、その場合、患者が罹っている疾患のタイプ、およびデータマイニングモジュールによってドキュメントソース280から収集された知識に基づく、可能な治療選択肢を要求し得る。

いくつかの態様では、CDSD 120は、データについて少なくとも1つのドキュメントソース280をマイニングするデータマイニングモジュール210を含み得る。データマイニングモジュール210は、データソースをスキャンしデータソースから情報抽出するためのアプリケーション、サービス、サーバ、デーモン、ルーチン、または他の実行可能な論理を含み得る。ドキュメントソース280は、科学雑誌、PubMedといったデータベース、または科学文献の他のそうしたソースのリポジトリであってよい。データマイニングモジュール210は、計算言語学を用いてドキュメントソース280からテキストデータを抽出し得る。いくつかの実施形態では、データマイニングモジュールは、ゲノムバリアントとバイオマーカーと疾患と薬物との間の結び付きを見出そうとする。ドキュメントソース280のマイニングから収集されたデータは、複数のマイニングデータベース220に記憶される。いくつかの実施形態では、データマイニングが第2の装置上で行われ、第2の装置がCDSD 120にマイニングデータベース220を提供し、あるいは他の実施形態では、CDSD 120が、第2の装置上に記憶されている複数のマイニングデータベース220にアクセスする。例えば、CDSD 120は、クライアントタイプのコンピューティング装置であってよい。サーバは、新しいドキュメントソース280を絶えずマイニングし、クライアントCDSD 120に更新されたマイニングデータベース220を定期的に提供し得る。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ゲノムのもの（例えば一塩基多様性（SNV）、コピー数多型（CNV）、挿入、欠損、遺伝子融合、多倍数性、遺伝子発現、miRNA）、プロテオームのもの（例えば、翻訳後修飾、発現）、代謝産物、電解質、生理的パラメータ（例えば血圧）、患者の年齢、患者の体重、または患者の併存疾患であってよい。いくつかの実施形態では、薬物という用語は、治療法という用語と互換的に使用され得る。というのは、本明細書で論じるシステムおよび方法は、薬物に基づかない治療法にも容易に適用され得るからである。これらの実施形態のいくつかでは、治療法には、標的療法、化学療法、外科手術、放射線、レーザー切除、ワクチン接種、生物学的療法、免疫療法、幹細胞移植、輸注、移植（例えば骨髄）、高体温、光力学療法、栄養調整（例えば絶食）、身体運動が含まれ得る。

CDSD 120は、過去の患者データベース250を含み得る。いくつかの実施形態では、過去の患者データベース250は、臨床ユーザによって入力された現在の患者および/または過去の患者の記録である。記録は、過去の患者の疾患、バリアント、および治療法を含み得る。いくつかの実施形態では、この情報は、臨床判断が下されるときにマイニングデータベース220を補足し得る。他の実施形態では、過去の患者データベース250は、複数のCDSD 120からのデータを含む。例えば、CDSD 120は、匿名の患者データを中央データベースに保存し得る。匿名データは、臨床支援を提供するときにCDSD 120のネットワークによってアクセスされ得る。

ゲノムデータベース221は、ドキュメントソース280からマイニングされたゲノム情報を記憶し得る。いくつかの実施形態では、ゲノム情報は、遺伝的バリアントもしくは突然変異、完全なもしくは一部の遺伝子配列、または任意のそのような類似した情報のリストを含み得る。ゲノム情報は、疾患データベース222内のリストに記憶された1つまたは複数の疾患、状態、または適応症と関連付けられ得る。いくつかの態様では、バリアントは、薬物または治療反応データベース224に記載された薬物または治療法と関連付けられるときに、リスク、反応、または耐性を有すものとしてカテゴリ化され、上記情報は、ゲノムデータベース221に記憶され、治療反応データベース224にリンクされ、または治療反応データベース224に記憶される。例えば、患者が特定のタイプの癌および特定の遺伝的バリアントを示す場合、そのバリアントにより薬物が癌に対する効果を及ぼさなくなる場合がある。同様に、ある遺伝的バリアントは、特定の薬物を飲むと、一般集団と比べて患者を高リスクにさらす場合がある。

いくつかの実施形態では、複数の検証がゲノムデータベースに記憶された情報と関連付けられる。マイニングされたバリアントデータは、臨床的に検証され得、かつ/または検証コンテキストを有し得る。いくつかの実施形態では、臨床検証は、検証の階層を含む。各階層は、バイオマーカーが、「キーオピニオンリーダーによって承認された」こと、「臨床的に観察された」こと、「前臨床的に観察された」こと、または「推測される」ことを含み、またはそれらを表し得る。キーオピニオンリーダーによる検証は、米国食品医薬品局（FDA）、米国臨床腫瘍学会（ASCO）、または他のそうした機関といったソースに由来し得る。このタイプの検証は、キーオピニオンリーダーが、指定される反応または転帰を引き起こすものとして、バイオマーカーと適応症または治療法との相関の報告または承認を発行したときに生じ得る。臨床的観察による検証は、バリアント−疾患−薬物−薬物反応の結び付きが臨床的に確認され、その所見が、例えば、査読付き雑誌に、または会議予稿集に発表されたときに生じ得る。前臨床による検証は、バリアント−疾患−薬物−薬物反応の結び付きが、疾患の動物モデルといった前臨床モデルで観察されたときに生じ得る。推測による検証は、バリアント−疾患−薬物−薬物反応の結び付きが疾患のコンピュータモデルで観察されたときに、または公知の予測バイオマーカーに対する新規のバイオマーカーの類似性に基づいて（例えば、BRAF V600Dは、BRAF V600Eと類似した予測効果を有すると推測され得るはずである）生じ得る。加えて、検証のコンテキストおよびその現在の患者の疾患に対する関係も評価され得る。例えば、コンテキストは、その結び付きが、現在治療を受けている患者と同じ疾患において観察されたというものであり得る。第2のコンテキストは、その結び付きが、患者の疾患と類似した別の疾患において観察されたというものであり得る。いくつかの実施形態では、ランキングは、上述の検証の階層およびコンテキストの各々と関連付けられる。他の態様では、適応症のための標準治療ガイドラインとして発行されている治療についての「ガイドライン」といった、他の階層が利用され得る。いくつかの実施形態では、標準治療ガイドラインが存在する場合、そうした治療法はデフォルトルールとして他の治療法より優先され得る。

図4に関連してさらに詳細に論じるが、手短に言うと、いくつかの態様では、個別化された薬物の効能もしくはリスク情報を生成するため、または潜在的な薬物相互作用を同定するために解析モジュール260が利用され得る。解析モジュール260は、バイオマーカーおよび患者情報を解析し、患者特有のバイオマーカー情報に基づいて1つまたは複数の提案される治療法のスコアを生成または集約し、患者のための優先順位付けされた治療法の順序付きリストを生成するための、アプリケーション、サービス、サーバ、デーモン、ルーチン、または他の実行可能な論理を含み得る。いくつかの実施形態では、解析モジュール260は、患者において発見されたバリアントまたは他のバイオマーカーが臨床支援工程において適用されるべきかどうか判定する。バイオマーカーを適用する判断は、複数の事前定義された基準を適用することによって行われ得る。例えば、解析モジュール260は、以下の基準のうちの1つ、または任意の組み合わせを適用し得る:バリアントが薬物の効果に影響を及ぼすとどの程度まで臨床的に検証されたか;臨床検証が患者の疾患において行われたか、それとも何らかの他の疾患において行われたか;患者適応症における投薬の利用可能性および/または承認;患者の測定におけるバリアントコールの信頼度;バリアントが患者のサンプルで検出されるリードのパーセンテージ;どんなタイプの効果とバイオマーカーが関連付けられるか（例えば、反応、耐性、またはリスク）;ならびに薬物の効果が、バイオマーカーなしの患者と比べて、平均でどの程度強く変化するかの尺度。いくつかの態様では、図示のように、解析モジュール260は、優先順位付けモジュール261を含み、またはそれを実行し、優先順位付けモジュール261は、上述のように、治療法にスコアを付け、かつ/またはスコア付けされた治療法を優先順位付けするための、アプリケーション、サービス、サーバ、デーモン、ルーチン、または他の実行可能な論理を含み得る。

次に図3Aを参照すると、CDSD 120のためのGUI 230の例示的態様が示されている。GUI 230は、いくつかのページビュー300を含み得る。ページビュー300は、概要セクション301を含み得る。いくつかの実施形態では、スクリーンショット例において概要セクション301の下の囲みで示すように、優先順位付けされた治療選択肢（図4に関連してさらに論じる）が表示され得る。各治療法は、潜在的に有効な療法302、潜在的に無効な療法303、および/または潜在的に毒性の療法304としてグループ化され得る。

図3Aをさらに詳細に参照すると、いくつかの実施形態では、臨床ユーザに概要セクション301が提示され得る。概要セクション301は、臨床ユーザに、患者の医療記録の概観を提供し得る。いくつかの実施形態では、概要セクション301は、患者の細胞で見つかった特定のバリアントまたはゲノム情報に関連する他の医療情報を記載し得る。いくつかの実施形態では、概要セクションは、第三者のデジタル医療記録システムに直接リンクしており、そのため、開示のシステムからの情報が患者の臨床デジタルチャートとして表示され得る。多くの実施形態では、概要セクション301は、治療法の解析および優先順位付けの結果、患者病歴解析、または他の情報に応じて解析エンジンによって動的に生成され得る。例えば、変数を有するテキスト列が事前に書き込まれ、動的に選択され、概要に追加され得る。

上述のように、治療選択肢は、反応性、耐性、またはリスクとして階層化され得る。いくつかの実施形態では、反応性、耐性、およびリスクの各階層は、それぞれ、GUIセクションの潜在的に有効な療法302、潜在的に無効な療法303、および潜在的に毒性の療法304にマップされる。

いくつかの実施形態では、療法セクションは、バイオマーカーデータ、妥当性、薬剤名、適応症についての承認、薬物相互作用、遺伝子記号、バリアント記号、疾患コンテキスト、またはこれらの任意の組み合わせに関する情報を提供する。例えば、特定の患者についての潜在的に無効な療法30のセクションには、ソラフェニブとニロチニブという2つの薬物が記載されている。妥当性には、薬物ごとに、アイコンでその薬物がどんな病期で検証されているかが示される。例えば、顕微鏡アイコンは、薬物が前臨床研究においてのみ検証されていることを示し得る。同じくページビュー300の例示的態様に図示されているように、ソラフェニブはこの特定の適応症についての8つの臨床試験において指定されていることが示されている。CDSD 120はこの情報を、ドキュメントソース280のデータマイニングモジュール210による解析によって決定し得る。いくつかの実施形態では、情報を迅速かつ効果的に臨床ユーザに伝えるために複数のアイコンが使用され得る。各アイコンは、混同を減らし、どの治療選択肢が特定の患者にとって最も効果的となり得るかの判定を容易にするように選択され得る。

例えば、図3Bに、1つの例示的態様による、ユーザに追加情報を提供し得るあるアイコンの1セットを示す。図3Bには、臨床ユーザに、バリアントの妥当性に関する情報を提供し得るアイコンのセットが示されている。図3Bに示すように、リスクと関連付けられるアイコン354は赤で塗られ、反応と関連付けられるアイコン355は緑で塗られ、耐性と関連付けられるアイコン356はグレーで塗られ得る。加えて、ある実施形態では、上述の臨床的妥当性および検証コンテキストがアイコンにおいて表され得る。例えば、アイコングループ350には完全に塗りつぶされた図形が示されている。これは、反応タイプの臨床的妥当性がFDAといったキーオピニオンリーダーによって承認されていることを示し得る。いくつかの実施形態では、検証コンテキストが患者の正確な検証コンテキストであった場合に、アイコンセットの各々がアステリスク、または他の標識を含み得る。例えば、アステリスク付きの完全に赤で塗りつぶされた図形は、確定した薬物治療に基づいて、バリアントが患者に対するリスクを示すこと、バリアントが患者のまさにその疾患において検証されたこと、および検証がFDAといった機関によって承認されていることを示し得る。よって、様々な図形およびアイコンは、治療法の可能性の高い結果を、結果における統計的信頼度または推測される信頼度と共に迅速に伝達するのに使用され得る。

いくつかの実施形態では、臨床的妥当性のタイプごとのアイコンがあってもよい。例えば、臨床観察によって検証されているバリアントは、半分塗られたアイコン図形351として表され;前臨床観察によって検証されているバリアントは、ペトリ皿に入った細胞のアイコン352として表され;モデルによって推測されているバリアントは、遺伝地図アイコンとして表され得る。特定の色、アイコンまたは表示を有するものとして上述したが、上記の例は、例示的態様として提供したものにすぎない。当業者であれば、上記アイコンが色を塗られ、表示され、または他の方法で表され得る様々なやり方を認め、理解するであろう。

図4Aは、1つの例示的態様による、臨床判断支援を提供するための方法400を示すフロー図である。一般に、解析モジュールは、患者の適応症の識別および患者におけるバイオマーカーの状態を取得する（段階401）。解析モジュールは、次いで、バイオマーカーまたは適応症と関連付けられる複数の治療法を同定する（段階402）。治療法の同定に応じて、解析モジュールは、同定された治療法の各々についてのスコアを生成する（段階403）。次いで、可能な治療選択肢が優先順位付けされ、ユーザに表示される（段階404）。

図4Bは、1つの例示的態様による、臨床判断支援を提供するための方法500を示すフロー図である。一般に、解析モジュールは、患者におけるバイオマーカーの識別を取得する（段階501）。解析モジュールは、次いで、バイオマーカーと関連付けられる複数の治療法を同定する（段階502）。治療法の同定に応じて、解析モジュールは、同定された治療法の各々についてのスコアを生成する（段階503）。次いで、可能な治療選択肢が優先順位付けされ、ユーザに表示される（段階504）。

段階401または段階501で、解析モジュール260は、少なくとも1つのデータベースから患者データおよびバイオマーカーデータを取得する。患者データは、その患者が特定の適応症(すなわち疾患）を有するか、または有すると疑われるかどうかを示し得る。いくつかの実施形態では、患者データは、患者データベース240から抽出され、解析モジュール260が解釈することのできる形態に変換される。例えば、患者は、特定の特性を有する変数または構造体Pとして表され得る。Pの特性は、疾患（または適応症）I、1つまたは複数のバリアントV_０とすることができ、該バリアントは、信頼度および患者の細胞における相対存在量を有し得る。したがって、患者は次のように表され得る:
P＝（I₀，V₀，信頼度（V₀），パーセンテージ（V₀））

バリアントV₀と呼んでいるが、多くの実施形態では、他のバイオマーカーの特性も利用され得る。さらに、多くの実施形態では、バイオマーカーの欠如が特徴付けられ、解析に利用され得る。例えば、患者における、同じ適応症を有する他の患者において通常見られる特定のタンパク質の欠如が、有意である可能性があり、その患者における基礎をなす遺伝的差異または生理的差異を示す可能性があり、その患者またはその突然変異もしくは変異を有する他の患者に特異的であり得る治療転帰の差異と相関関係を有する可能性がある。

同様に、解析モジュール260は、マイニングデータベース220からもデータを取得し得る。例えば、解析モジュール260は、適応症および/または患者と関連付けられるバイオマーカーの各々のデータ特性を取得し得る。いくつかの実施形態では、各バイオマーカーのデータ特徴付けは、治療で使用される薬物または他の治療方法（D）、効果のタイプ（T）（例えば、反応、耐性、リスク）、バイオマーカーの知識に基づく予期される反応（S）、エビデンスレベル（L）のうちの少なくとも1つを含んでいてよく、よって、解析モジュール260は、バイオマーカーを次のように特徴付けることができる:
B_i＝（I_i，V_i，D_i，T_i，S_i，L_i）

いくつかの実施形態では、Tは、反応と関連付けられる場合には1、耐性と関連付けられる場合には−1に等しい。別の実施形態では、Tは、リスクと関連付けられる場合には0から−1の間（例えば、−0.2、−0.4、−0.6、もしくは−0.8、または任意の他のそうした値）に設定され得る。これは、リスクの重篤度の特徴付けを可能にし得る（例えば、−0.2は不快であるが、致命的ではないリスク、−0.8は潜在的に重度のリスクなど）。他の実施形態では、Tは、システムがリスクと耐性を区別し得るように、リスクを示すためにより大きい負の値に設定され得る。例えば、Tは、耐性については−1に設定され、様々な重篤度のリスクを表すには、−2、−3、−5、または任意の他のそうした値といった、−1より大きい値に設定され得る。さらに別の実施形態では、Tは、軽度の副作用のリスクについては0から−1の間の値に設定され、重度の副作用のリスクについては、−3や−5のような、−1より小さい値に設定され得る。これは、疾患が致命的であり、もし治療による十分な便益または反応があるならば、軽度の副作用は受容可能であり得る場合に有用となり得る。

段階402または段階502で、解析モジュールは、段階401およびresp.501で取得された適応症および/またはバイオマーカーと関連付けられる複数の治療法を同定する。関連付けられる治療法は、治療情報データベース225に記憶され得る。いくつかの実施形態では、治療情報データベース225はマイニングデータベース220のうちの1つであり、よって治療法は、ドキュメントソース280からデータマイニングモジュール210によってマイニングされ、収集され、編成されたものである。例えば、いくつかの実施形態では、治療法が文献において適応症および/またはバイオマーカーと一緒に見つかる場合には、上記適応症および/またはバイオマーカーと関連付けて考察され得る。様々な閾値が適用されてよく、閾値には、適応症もしくはバイオマーカーおよび治療法の言及間の分布もしくは距離、ある文献内の適応症もしくはバイオマーカーおよび治療法の言及の数もしくはパーセンテージ、組み合わせの出現の頻度、組み合わせを含む論文への引用の数、またはそうした情報に基づく他のそうした閾値もしくは規則が含まれる。

段階403または段階503で、解析モジュール260は、取得した治療選択肢の各々にスコアを付ける。一般に、いくつかの実施形態では、スコアは、バイオマーカーの臨床検証レベル;バイオマーカーの、治療法への反応、治療法への耐性、または治療法に由来する有害作用のリスクとの関連付け;およびバイオマーカーの検出の信頼度のうちの少なくとも1つに基づく。

いくつかの実施形態では、上記スコアリング工程は、患者に対する少なくとも1つのバイオマーカーの適用性を決定する。いくつかの実施形態では、バイオマーカーの適用性は、患者特有のデータおよび患者に利用可能な薬物治療法によって決定される。例えば、患者Pについての確定した治療法D_kに対するバイオマーカーB_iの適用性Aは次のように表され得る:
A（P，D_k，B_i）

いくつかの実施形態では、適用性Aの計算には、エビデンスレベルL_i、患者適応症I₀とバイオマーカーがゲノムデータベース221において関連付けられている適応症I_iとの間の類似度（I₀，I_i）、適応症I₀についての薬物または治療法D_iの利用可能性（I₀，D_i）、バイオマーカーの信頼度（B_i）、バリアントV₀の信頼度、バリアントV₀を有する患者細胞のパーセンテージ、バイオマーカーB_iと関連付けられるバリアントV_iと患者のバリアントV₀との間の類似度、またはそうしたバリアントが同一であるかどうか、およびバイオマーカーB_iと関連付けられる薬物もしくは治療法D_iと薬物もしくは治療法D_kとの間の類似度、またはそうした薬物もしくは治療法が同一であるかどうかを含み得る。したがって、いくつかの実施形態では、バイオマーカーの適用性は次のように表される:
A（P，D_k，B_i）＝妥当性（L_i）^＊信頼度（B_i）;
または
A（P，D_k，B_i）＝妥当性（L_i）^＊類似度（I₀，I_i）^＊信頼度（B_i）;
または
A（P，D_k，B_i）＝妥当性（L_i）^＊類似度（I₀，I_i）^＊利用可能性（I₀，D_i）^＊信頼度（B_i）;
または
A（P，D_k，B_i）＝妥当性（L_i）^＊利用可能性（I₀，D_i）^＊信頼度（B_i）;
または
A（P，D_k，B_i）＝妥当性（L_i）^＊類似度（I₀，I_i）^＊利用可能性（I₀，D_i）^＊信頼度（V₀）^＊パーセンテージ（V₀）;
または
A（P，D_k，B_i）＝妥当性（L_i）^＊類似度（I₀，I_i）^＊利用可能性（I₀，D_i）^＊信頼度（V₀）^＊パーセンテージ（V₀）^＊同一性（V₀，V_i）;
または
A（P，D_k，B_i）＝妥当性（L_i）^＊類似度（I₀，I_i）^＊利用可能性（I₀，D_i）^＊信頼度（V₀）^＊パーセンテージ（V₀）^＊同一性（D_k，D_i）;
または
A（P，D_k，B_i）＝妥当性（L_i）^＊類似度（I₀，I_i）^＊利用可能性（I₀，D_i）^＊信頼度（V₀）^＊パーセンテージ（V₀）^＊同一性（V₀，V_i）^＊同一性（D_k，D_i）。

いくつかの実施形態では、上述の変数は、それらがバイオマーカー適用性に及ぼす影響を示すために、0から1の間に正規化される。例えば、エビデンスレベルLは、1から0までにマップされ、よって、バリアントが「KOL承認」である場合は妥当性（L_i）＝1になり、バリアントが「推測」である場合には、妥当性（L_i）＝0.2になる。これは、推測のバイオマーカーが、おそらくは、そのバイオマーカーが完全に確認され、承認される可能性が約20％しかないことを反映するように、承認のバイオマーカーのエビデンスの量の20％しか考慮されないことを意味し得る。別の実施形態では、推測のバイオマーカーの関連性すなわち妥当性（L_i）は、患者について標準治療ガイドラインが利用可能であるかどうかに応じて、所定の値に設定され得る。例えば、上述のように、そうした標準治療ガイドラインが利用可能である場合には、推測のバイオマーカーの関連性、妥当性（L_i）は0に、または同様に小さい値、例えば0.01に設定され得る。他の実施形態では、標準治療は、他の治療法の優先順位付けに関わらず、デフォルトルールとして他の治療法より優先され得る。ガイドラインが利用できず、かつ/または他のバイオマーカーが見つからない場合には、推測のバイオマーカーの関連性、妥当性（L_i）は、0.2、0.3、0.5、または任意の他のそうした値といった所定のレベルまで増加され得る。いくつかの実施形態では、妥当性（Li）は、「KOL承認」の場合は1に;臨床的に検証された場合は1から0.5の間に、前臨床的に検証された場合は0.2以下に設定される。同様に、類似度（I₀，I_i）については、1の値は、2つの実体が同一であること、および/またはバイオマーカーが患者の適応症において確認されていることをコード化するのに使用され;0から1の間の値は、I_iではなく関連する適応症I₀に有効である類似したバイオマーカーの尤度に対応し得、0の値は、（所与のバリアントなどの文脈において）非関連の適応症間で移行がなされるべきではないことを示す。I₀、I_iおよび/またはV₀、V_iの類似度は、キータンパク質の相同性もしくは発現および/または交換されたアミノ酸の構造のような分子レベルの類似度を含み得る。類似度の値は二項対立でなくてよい;むしろ、0から１の間の値が使用されてよく、例えば、関連する適応症については0.2、0.4、0.6、0.8、または他のそうした値が、非関連の適応症については、0、0.01、0.02、0.05、0.1、または任意の他のそうした値が使用され得る。適応症間の他の共有される特性、例えば、それらの適応症に同じ経路、同じ臓器、または他のそうした特性が関与するかどうかに応じて異なる値が使用され得る。同様に、類似したまたは同一の薬物または治療法D_k、D_iも、同一の治療法を示すには1の値で、類似しているが同一ではない治療法（例えば、従来の外照射療法、定位放射線手術、強度変調放射線療法など）を示すには0から1の間の値でコード化され得る。いくつかの実施形態では、信頼度（B_i）は、バイオマーカーの検出方法の信頼度についての値と患者におけるバイオマーカーの検出の頻度についての値との平均値である。他の実施形態では、上記特性の上記の一部または全部が異なる方法で組み合わされ得る。例えば、いくつかの項を相関させてよく、それらの項は、例えば、適用性Aを決定する前に、幾何学的にまたは算術的に平均され得る。さらに別の実施形態では、上記特性は適用性Aを返すように加算され得る。

多くの実施形態では、適用性Aは、患者において検出されたバイオマーカー、または患者において検出されない期待されたバイオマーカーを含む、患者と関連付けられる複数のバイオマーカーの各々について決定され得る。それによって決定されるこれら複数の適用性スコアは、患者特有の生理機能および/または遺伝子型に基づき、すべての適用可能なバイオマーカーにわたって集約されて、患者のための特定の治療法のスコアが生成され得る。いくつかの実施形態では、効果は、各薬物または治療法について上述のタイプT（例えば、反応、耐性、リスク）によってグループ化され、各グループには別個のスコアが与えられる。他の実施形態では、各グループは重み係数を用いて加算されてよく、重み係数は効果量S_iであり得る。適用性Aと効果量S_iとの積はサブスコアと呼ばれ得る。効果量は、適応症およびバイオマーカーを有する患者における治療法の反応もしくは耐性の尤度の測定値、または治療を受けている適応症およびバイオマーカーを有する患者が被る有害事象のハザード比の測定値を含み得る。そうした測定値は、実際のデータ値、パーセンテージ、比例報告比、対数比、または他の値もしくは値のタイプであり得る。効果量での乗算は、薬物または治療法D_kで治療されたときに所与の患者において確認されるべきバイオマーカーB_iの効果の推定確率として解釈され得る。したがって、合算された効果は次のように表され得る：

いくつかの実施形態では、どのバイオマーカーも適用できない場合、薬物は依然として、薬物の予期される効果に基づいて優先順位付けされ得る。この効果は、バリアントなしの患者に及ぼす薬物または治療法の基礎効果S₀として分類され得る。したがって、患者についての総効果は次のようであり得る。
S_T＝S₀＋S_P

いくつかの実施形態では、上述のタイプの各々に及ぶ薬物または治療法の効果に基づいて各治療法について単一の治療スコアtが決定される。例えば次のとおりである:
t（P，D_k）＝f［S（P，D_k，反応），S（P，D_k，耐性），S（P，D_k，リスク）］

関数fは、3つの効果を単一の治療スコアtにマップする関数である。いくつかの実施形態では、S項の各々に与えられる重みは、適応症の重篤度、および/または特定の薬物を服用するためのリスクと便益との間のトレードオフに関する個々の選好に依存する。いくつかの実施形態では、S_反応とS_耐性は逆相関し、そのため、患者の反応性が高い場合には、その患者は、定義上、薬物に対する耐性が低いはずである。したがって、いくつかの実施形態では、S_反応とS_耐性とを組み合わせて単一のS項にする。いくつかの実施形態では、治療法は次いで、治療スコアtに基づいて順位付けされる。

段階404または段階504で、同定された治療法の少なくとも一部分が、決定されたスコアに応じて優先順位付けされる。いくつかの実施形態では、スコアの低い治療法は、スコアの高い治療法より低く順位付けされ得る。また各治療法は、上述の各治療法の効果のタイプTによっても整理され得る。例えば、解析モジュール260が、患者が反応するはずであると判定する治療法は、患者が耐性を有し得る治療法とは別個にグループ化され得る。

本発明は、特定の態様を参照して詳細に図示され、説明されているが、本開示に記載されている本発明の精神および範囲を逸脱することなく、それらの態様において、形態および詳細の様々な変更が加えられ得ることが当業者には理解されるはずである。

実施例1
本方法を例示するために、図5に示す表1と、本セクションの最後の表2において本方法の第1の症例への適用を提示する。

患者の主要な適応症は乳癌であり、患者の腫瘍において以下のバリアントが見つかるものと仮定する:
PIK3CA.H1047R（すなわち、遺伝子PIK3CAによってコードされるタンパク質において、1047番目のアミノ酸がHからRに突然変異している）

表1に、薬物反応データベース（DRDB）の一バージョンで見出される適用可能な予測ルールを示す。これらの予測ルールの各々は、ヒトに、または細胞株のようなモデルシステムに適用された治療の後の転帰の1つまたは複数の観察に対応する。予測ルールは以下の列により記述される。
pmid:上記観察/予測ルールを記述する出版物のPubMed ID。
バリアント: 患者またはモデルシステムについて報告された関連するバリアント;普通、それらのバリアントは一次であり、二次バリアントの単一事例はそのように明記する。
BMバリアント:予測ルールのバリアントが患者においてどの程度見られるかを記述する。
治療法:患者またはモデルシステムに適用された薬物または複合薬［この例では他の治療法は考察されない］。
反応タイプ:「耐性」（治療法の意図される転帰の欠如を示す）;または意図される転帰（の一部）を示す「感受性」（モデルシステムの場合）もしくは「反応」（患者の場合）。
サブスコア:所与の患者に関する予測ルールについて算出されたサブスコアであり、反応タイプに割り当てられる値。割り当ては以下のように行った:
耐性:−1
反応:＋1
感受性:＋0.5

表2は、「治療法」の列に、少なくとも1つの予測ルールに（すなわち、表1の任意の行に）出現するすべての治療法を、「n_drdb」の列の、その治療法と関連付けられる予測ルールの数と共に記載する。DRDBエントリの数が大きいほど、対応するスコアの信頼度が高いことを示唆し得る。

「スコア」の列には治療法のスコアが示されており、それらのスコアは、対応する治療法と関連付けられるすべての予測ルールのサブスコアを合計することによって算出される。

「順位」の列には、優先順位付けの数値表示として各治療法の順位が示されている。2つ以上の治療法が同一スコアであることにより複数の同順位が存在し、その結果、一部の順位だけを含む順序付けが得られる。

実施例2
本方法を例示するために、図6に示す表3と、本セクションの最後の表4において本方法の第2の症例への適用を提示する。

患者の主要な適応症は結腸直腸癌であり、患者の腫瘍において以下のバリアントが見つかるものと仮定する:
gPIK3CA.E545K（すなわち、遺伝子PIK3CAによってコードされるタンパク質において、545番目のアミノ酸がEからKに突然変異している）
gKRAS.G12D（上記と同様）

表3に、薬物反応データベース（DRDB）の一バージョンで見出される適用可能な予測ルールを示す。これらの予測ルールの各々は、治療法への反応に関する1つまたは複数の観察に対応する。予測ルールは以下の列により記述される。
治療法:患者またはモデルシステムに適用された薬物または複合薬［この例では他の治療法は考察されない］
バリアント:患者またはモデルシステムについて報告された関連するバリアント;普通、それらのバリアントは一次であり、二次バリアントの単一事例はそのように明記する
反応タイプ:「耐性」、または「感受性」（モデルシステムの場合）もしくは「反応」（患者の場合）
反応量:「強い」、「中程度」、または「弱い」
np:報告された転帰が観察された患者数
適応症:患者またはモデルシステムについて報告された主要な適応症
検証:患者についての「承認」もしくは「臨床」、またはモデルシステムについての「前臨床ヒト」もしくは「前臨床非ヒト」（モデルの種が不明である場合には「前臨床NA」）

この例では、効果量は、2つの列、すなわち、「np」（モデルシステムについては暗黙的に1の値を取る）および「反応量」に表される。

各行は、予測ルールが所与の患者症例にどのくらいマッチするかに関する情報を提供する以下のさらなる列によって補強される:
BMバリアント:予測ルールのバリアントが患者においてどの程度見つかるかを記述する
wバリアント:バリアントがどの程度マッチするかについての値であり、ここでは以下のとおり:
「すべての一次SNVが見つかった」→1
「いずれかの一次SNVが見つかった」→0.8
「いずれかの二次SNVが見つかった」→0.5
「バイオマーカーSNVが見つからなかった」→0
w適応症:適応症がどの程度マッチするかについての値（患者および/または予測ルールに複数の適応症がある場合、最高値をもたらす組み合わせが選択される）であり、ここでは以下のとおり:
1.0 患者適応症におけるもの
0.8 患者適応症の一般化におけるもの
0.7 患者適応症の特殊化におけるもの
0.5 患者適応症に関連するもの
0.3 任意の癌タイプにおけるもの、患者適応症とは関連しない
0.3 未知の適応症におけるもの、患者適応症との関連は不明
w検証:予測ルールの臨床検証レベルを表す値であり、以下のとおり:
承認 1.0
臨床 0.8
前臨床ヒト 0.5
前臨床非ヒト 0.2
前臨床NA 0.2
w強さ：以下のように反応量を表す値:
強い→1
中程度→2/3
弱い→1/3
w効果:効果量を表す値であり、ここでは、pat_kとw強さの積として算出される。

サブスコア:所与の患者についての予測ルールのサブスコアは、ここでは、wバリアントとw適応症とw検証とw効果との積として算出される。この表現は、各行が反応タイプ列に従って1つのタイプの転帰に割り当てられるため、1つの列ではあるが別個の複数のスコアの算出を可能にすることに留意されたい。

表4は、「治療法」の列に、少なくとも1つの予測ルール（すなわち表3の行）に出現するすべての治療法を、「n_drdb」の列の、その治療法と関連付けられる予測ルールの数と共に記載する。DRDBエントリの数が大きいほど、対応する（別個の）スコアの信頼度が高いことを示唆するはずである。

予測ルールおよび該予測ルールに割り当てられた（別個の）サブスコアに基づき、異なる治療法の各々についての別個のスコアが算出され得る。表4には、これら別個のスコアが、「反応」の列と「耐性」の列とに示されており、後者の列は反応タイプ（表3の列「反応タイプ」）の「感受性」および「反応」の両方を表す。同じ治療法に言及する予測ルールの集約は加算によって行われる。

列「差分」は、別個のスコア「反応」と符号反転した別個のスコア「耐性」との均等加重和であるスコアを提供する。これは、治療法を優先順位付けするためのスコアとして使用され得る。しかしこれは、観察(DRDBエントリ）数の強い影響を受け、そのため、リストの上位と下位の両方が、多く取扱われる治療法によって占められる傾向にある。

1つの代替案は、奏効率に従って治療法にスコアを付け、優先順位付けすることであり、これは、理想的には、患者が治療法に反応する尤度に近い。列「生の比率」は、反応/（反応＋耐性）として算出される、奏効率の単純な推定値を提供する。しかし、この推定値は、関連付けられるデータがわずかしかない治療法では高い分散となる。本実施例では、このことは、この列で0％または100％の値を有する治療法の数が多いことによって示されている。

表4に「正規化比率」として示されている1治療法当たりの正規化された奏効率は、別個の反応スコアに数r_avを加算し、別個の耐性スコアに（1−r_av）を加算し、対応する正規化された奏効比を生成することによって、縮小推定値として算出される。ここでr_avは、すべての治療法にわたる平均奏効率であり、すべての別個の反応スコアの総和/すべての別個のスコアの総和、という分数として算出される。この正規化は偏りを導入するが、分散をさらに一層低減することができ、よって、結果として得られる推定値は、単純な推定値より正確になる。

往々にして、保守的な治療判断が求められる。すなわち、小データ基盤で統計的ランダム性が低くなるために、他の治療法よりも効能が低いが最も有望に見える治療法を選択するリスクである。その場合、推定奏効率の分位値（通常は中央値を下回る）を、治療法の優先順位付けの基礎とすべきスコアとして使用することが示され得る。したがって、表は、推定奏効率の統計的不確実度のいくつかの尺度によって補強される。具体的には、「q05比率」および「q25比率」は、正規化された奏効率の推定される事後分布の5%分位値および25％分位値である。

列「差分」、列「生の比率」、列「正規化比率」、列「q05比率」、および列「q25比率」のいずれも、治療法を優先順位付けするためのスコアとして使用され得る。言うまでもなく、それに限定されないが、異なる正規化方式および異なる分位値を含む別の妥当な選択肢もある。

Claims (22)

1. 以下の段階を含む、バイオマーカー情報の解析に基づく患者の治療選択肢の優先順位付けのための方法:
   患者の1つまたは複数のバイオマーカーのセットの測定結果を取得する段階、
   データベースにおいて前記1つまたは複数のバイオマーカーのセットの中のいずれかと関連付けられる複数の治療法を同定する段階、
   前記同定された複数の治療法の各々についてのスコアを生成する段階であって、前記スコアが、
   （a）前記1つまたは複数のバイオマーカーの各々についての予測ルールが、治療法への反応と関連付けられるか、治療法への耐性と関連付けられるか、それとも治療法に由来する有害作用のリスクと関連付けられるか
   に基づく、段階、および
   前記患者のための治療選択肢または治療禁忌の優先順位付けを提供するために、前記生成されたスコアに従って前記同定された複数の治療法の少なくとも一部分を順序付ける段階。
2. 同定された複数の治療法の各々についてのスコアを生成する段階が、生成される各スコアについて、
   各バイオマーカーについてのサブスコアを生成する段階、および
   前記サブスコアを集約して前記スコアを生成する段階
   をさらに含む、請求項1に記載の方法。
3. 同定された複数の治療法の各々についてのスコアを生成する段階が、前記同定された複数の治療法の各々について、反応性、耐性、および/またはリスクに関連するカテゴリに対応する2つ以上の別個のスコアを生成する段階、ならびに前記2つ以上の別個のスコアを集約する段階を含む、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
4. ユーザが治療リスク/便益選好を指定する段階を含む、方法であって、同定された複数の治療法の少なくとも一部分にスコアを付けて順序付ける段階が、前記治療リスク/便益選好に従って前記2つ以上の別個のスコアを重み付けする段階を含む、請求項3に記載の方法。
5. スコアが、
   （b）1つまたは複数のバイオマーカーの各々についての予測ルールの効果量
   にさらに基づく、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
6. 1つまたは複数のバイオマーカーの各々についての予測ルールの効果量が、反応もしくは耐性の尤度の尺度、ハザード比の尺度、反応もしくは耐性の尤度オッズの尺度、またはハザード比の商の尺度を含む、請求項5に記載の方法。
7. 患者の適応症の識別を取得する段階をさらに含む、方法であって、スコアが、
   （c）1つまたは複数のバイオマーカーの各々についての予測ルールが、患者の適応症において観察されたか、関連する適応症において観察されたか、それとも非関連の適応症において観察されたか
   にさらに基づく、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
8. スコアが、
   （d）1つまたは複数のバイオマーカーの各々についての予測ルールの臨床検証レベル
   にさらに基づく、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
9. 臨床検証レベルが、承認、臨床、前臨床、推測のうちの1つである、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
10. 同定された複数の治療法に関する1つまたは複数のバイオマーカーのセットについての予測ルールに関する情報が、1つまたは複数のキュレーションデータベースに記憶されている、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
11. スコアが、
    （e）予測ルールの関係するソースの信頼度
    にさらに基づく、請求項10に記載の方法。
12. スコアが、
    （f）バイオマーカーの測定の信頼度
    にさらに基づく、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
13. バイオマーカーの測定の信頼度についての値が、前記バイオマーカーの検出の信頼度についての値と、患者における前記バイオマーカーの存在量を表す値とから構成される、請求項12に記載の方法。
14. スコアが、
    （g）治療法が標準治療ガイドラインにおいて推奨されているかどうか、
    （h）前記治療法の利用可能性、
    （i）患者の過去の治療歴
    のうちの1つまたは複数にさらに基づく、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
15. 患者の適応症の識別を取得する段階、および前記患者の前記適応症と関連付けられ、かつ前記患者の1つまたは複数のバイオマーカーのセットの中のいずれとも関連付けられない1つまたは複数の治療法を同定する段階、および前記適応症と関連付けられる前記同定された治療法についてのスコアを生成する段階をさらに含む、方法であって、治療選択肢または治療禁忌の優先順位付けのリストが、前記1つまたは複数のバイオマーカーのセットの中のいずれかと関連付けられる治療法と、前記適応症と関連付けられる治療法の両方を含む、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
16. 適応症と関連付けられ、かつ患者の1つまたは複数のバイオマーカーのセットの中のいずれとも関連付けられない同定された治療法の各々についてのスコアを生成する段階が、反応、耐性、および／またはリスクに関する背景知識を抽出する段階を含む、請求項15に記載の方法。
17. 治療選択肢の優先順位付けを、最上位に順序付けられる治療法のうちの1つもしくは複数を含むリストとしてユーザに出力する段階をさらに含み、かつ/または治療禁忌の優先順位付けを、最下位に順序付けられる治療法のうちの1つもしくは複数を含むリストとしてユーザに出力する段階を含む、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
18. コンピューティング装置によって実行される解析エンジンが、患者の適応症の識別および前記患者における1つまたは複数のバイオマーカーのセットの測定結果を取得する段階;
    前記解析エンジンが、治療情報データベースにおいて、前記適応症、前記患者、または前記1つもしくは複数のバイオマーカーのセットの中のいずれかと関連付けられる複数の治療法を同定する段階;
    前記解析エンジンが、前記同定された複数の治療法の各々についてのスコアを生成する段階であって、前記スコアが、
    前記1つまたは複数のバイオマーカーの各々についての予測ルールの臨床検証レベル;
    前記1つまたは複数のバイオマーカーの各々についての予測ルールが、治療法への反応と関連付けられるか、治療法への耐性と関連付けられるか、それとも治療法に由来する有害作用のリスクと関連付けられるか;および
    前記1つまたは複数のバイオマーカーの各々の測定の信頼度
    に基づく、段階;ならびに
    前記患者のための治療選択肢または治療禁忌の優先順位付けを提供するために、前記生成されたスコアに従って前記同定された複数の治療法の少なくとも一部分を順序付ける段階
    を含む、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
19. 請求項1〜18のいずれか1項に記載の患者の治療選択肢の優先順位付けを提供するための方法を実施するときに、優先順位付けされる治療法のスコアの生成に使用するために作成される情報を含むキュレーションデータベース（224）。
20. - 他のデータベースから抽出されたデータ、
    - テキストマイニングによってテキスト文書から抽出された情報、
    - 適切なアッセイからの測定データまたは処理された測定データ、
    - 手入力されたデータ、
    - キュレーターによるサインオフおよび/または変更
    のうちの1つまたは複数を含む、請求項19に記載のキュレーションデータベース。
21. 請求項19または20に記載のキュレーションデータベース（224）を含む臨床判断支援装置（120）。
22. データマイニングモジュール（210）を含む、請求項21に記載の臨床判断支援装置（120）。

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