KR20150120390A - 임상 결정 지원을 위한 시스템 및 방법 - Google Patents

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Abstract

본 개시내용은 생물정보학 및 데이터 프로세싱을 위한 시스템 및 방법에 관한 것이다. 특히 제1 양태에서, 본 개시내용은 환자에 대해 개인화된 치료 가이드라인을 생성하고 환자를 위한 치료를 선택하기 위한 방법 및 시스템에 관련된다. 다른 양태에서, 본 개시내용은 치료의 임상시험을 위한 환자들을 선택하기 위한 방법 및 시스템에 관련된다. 본 발명은 환자-특정 분자적 정보 및 치료-특정 분자적 정보를 임상-분자적 질병 모델, 특히 질병에 대한 그들의 관련성의 몇몇 양태들을 나타내는 유전자들 및/또는 단백질들의 스코어링과 추가로 결합함으로써 환자가 하나보다 많은 "작용가능한" 이상을 갖는 경우들을 해결한다. 이러한 방식으로, 각각 질병 메커니즘에 영향을 미칠 가능성이 가장 높은 치료들 및 질병 메커니즘에 의해 영향을 받을 가능성이 가장 높은 환자들에게 우선순위가 매겨질 수 있다.

Description

임상 결정 지원을 위한 시스템 및 방법{SYSTEMS AND METHODS FOR CLINICAL DECISION SUPPORT}
본 개시내용은 생물정보학 및 데이터 프로세싱을 위한 시스템 및 방법에 관한 것이다. 특히 제1 양태에서, 본 개시내용은 환자에 대해 개인화된 치료 가이드라인을 생성하고 환자를 위한 치료를 선택하기 위한 방법 및 시스템에 관련된다. 다른 양태에서, 본 개시내용은 치료의 임상시험을 위한 환자들을 선택하기 위한 방법 및 시스템에 관련된다.
단백질과 같은 다양한 분자 엔티티들, 대사 산물과 같은 작은 분자들, 영양소, 약물, 수송체, 효소, 경로 및 다른 정보를 논의하는 인간의 병인론(disease etiology) 및 진행에 대한 다수의 출판물이 존재한다. 또한, 프로파일링 기술에서 혁명적인 진보가 일어나면서, 새로운 문헌의 양이 계속 증가하고 있다. 이러한 대량의 데이터를 이용하여 연구원들이 쉽고 신속하게 분석을 수행하고 임상의들이 개인화된 환자 치료 옵션들을 식별하는 것이 어려울 수 있다. 이러한 대량의 데이터를 이용하여 연구원들 및 임상의들이 주어진 치료의 임상시험을 위한 환자를 선택하는 것이 어려울 수 있다.
적절한 치료를 선택하기 위해 치료의 작용의 모드에 대한 지식, 구체적으로 표적화된 약물의 표적을 환자의 분자적 프로파일링의 결과와 결합하고자 하는 시도가 존재한다. Tsimberidou, Apostolia-Maria, Nancy G Iskander, David S Hong, Jennifer J Wheler, Gerald S Falchook, Siqing Fu, Sarina Piha-Paul 외 다수에 의한 "Personalized Medicine in a Phase I Clinical Trials Program: the MD Anderson Cancer Center Initiative"(Clinical Cancer Research: an Official Journal of the American Association for Cancer Research 18, no.22 (November 15, 2012): 6373-6383. doi:10.1158/1078-0432.CCR-12-1627)에서, 저자들은 사전정의된 이상(aberration)들의 세트, 특히 돌연변이들에 대한 소규모의 약물-표적-유전자들의 세트를 테스트한다. 이상을 갖는 유전자에 의해 인코딩된 단백질을 표적화하는 치료들이 선택된다. 그러나, 그들의 데이터는 환자들 중 7%가 넘는 환자들이 하나보다 많은 "작용가능한(actionable)" 이상을 가졌다고 나타낸다. 보다 대규모의 프로파일링을 이용하면 이러한 확률은 증가될 것으로 예상된다. 이러한 경우에, 어느 단백질/이상이 치료에 의해 최선으로 표적화되어야만 하는지 선택되는 것이 명확하지 않다.
본 발명의 제1 양태에 따르면, 환자에 대해 개인화된 치료 가이드라인을 생성하기 위한 방법은 환자의 질병 표시의 식별을 검색하는 단계를 포함한다. 이 방법은 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트의 각각의 유전자 또는 단백질에 표시-특정 스코어를 할당하는 단계를 더 포함하고, 표시-특정 스코어는 환자의 질병 표시와 연관된 유전자 또는 단백질의 증거를 반영한다. 이 방법은 환자의 분자적 프로파일(molecular profile)을 검색하는 단계를 더 포함하며, 분자적 프로파일은 유전자들 또는 단백질들의 제2 세트에 의해 인덱스되는 분자적 측정들의 세트이고, 유전자들 또는 단백질들의 제2 세트는 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트와 동일하거나 또는 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트의 하위세트이다. 이 방법은 분자적 프로파일로부터 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트의 각각의 유전자 또는 단백질에 대해 가능한 이상들의 공집합(empty set of aberrations)을 추론하는 단계를 더 포함한다. 이 방법은 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트의 각각의 유전자 또는 단백질에 프로파일-특정 스코어를 할당하는 단계를 더 포함하고, 프로파일-특정 스코어는 유전자들 또는 단백질들의 기능이 이상에 의해 변경되는 정도를 반영한다. 이 방법은 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트의 각각의 유전자 또는 단백질에 환자-특정 스코어를 할당하는 단계를 더 포함하고, 각 유전자 또는 단백질의 환자-특정 스코어는 자신의 표시-특정 스코어 및 자신의 프로파일-특정 스코어 모두에 기초한다. 이 방법은 치료 데이터베이스로부터 연관된 표적 단백질들 및/또는 상응하는 유전자들과 함께 표적 치료들의 세트를 검색하는 단계를 더 포함한다. 이 방법은 적어도 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트 내에 있는 자신의 연관된 표적 단백질들 및/또는 상응하는 유전자들에 걸쳐 환자-특정 스코어들을 종합함으로써 표적 치료들의 세트로부터의 각 표적 치료에 스코어를 할당하는 단계를 더 포함한다. 이 방법은 개인화된 치료 가이드라인을 표적 치료들의 순서화된 리스트로서 생성하는 단계를 더 포함하며, 표적 치료들의 순서는 그들의 스코어에 의해 결정된다.
치료 선택 및/또는 임상시험으로의 환자들의 할당을 위한 현존하는 방법들에 대한 비교에서, 위에서 개요가 서술된 접근법은 질적인 장점을 갖는다. 본 발명은 또한 기작론적으로 가장 중요한 단백질들에서의 가장 중요한 돌연변이에 우선순위를 매기는 것을 가능하게 하며, 그에 따라 확립된 생체지표(biomarker)들을 넘는 새로운 레벨의 작용가능성을 제공한다. 이전에 기술된 생체지표가 발견되지 않은 환자에서, 이러한 접근법이 환자 내의 가장 가능성 높은 작용가능한 신규 생체지표를 정의하도록 사용될 수 있다.
Tsimberidou 외 다수에 의해 기술된 접근법보다 나은 일 장점은 이것이 하나보다 많은 유전자 또는 단백질에서 발견되는 분자적 이상의 경우에 대해 원칙에 입각한, 생체-의학적으로 발견된 솔루션을 제공한다는 것이다. 환자 및 그의 질병에 대한 포괄적인 평가 및 이해와 관련해 요구되는 다수의 유전자들 및/또는 단백질들을 커버하도록 프로파일링이 수행되면, 이러한 경우는 표준 경우인 것으로 예상된다. 이 방법은 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트의 각각의 유전자 또는 단백질에 프로파일-특정 스코어를 할당하는 단계를 더 포함하며, 프로파일-특정 스코어는 유전자들 또는 단백질들의 기능이 고정된 기준 상태에 비교하여 변경되는 정도를 반영한다. 특히, 이러한 스코어는 변이되거나 되지 않을 때 유전자들 및/또는 단백질들의 단순한 이진(binary) 속성을 넘는 것을 가능하게 한다. 일부 실시예들에서, 본 발명은 간접적인, 소위 다운스트림 효과에 기초하여 치료를 이상에 매칭하는 것을 추가로 가능하게 하며, 그에 따라 이상을 갖는 유전자 또는 단백질을 직접 표적화하는 치료가 없는 경우에서도 치료 선택 가이드를 제공한다.
본 발명은 따라서 환자-특정 분자적 정보 및 치료-특정 분자적 정보를 임상-분자적 질병 모델, 특히 질병에 대한 자신의 관련성의 몇몇 양태들을 나타내는 유전자들 및/또는 단백질들의 스코어링과 추가로 결합함으로써 환자가 하나보다 많은 "작용가능한" 이상을 갖는 경우들을 해결한다. 이러한 방식으로, 질병 메커니즘에 영향을 미칠 가능성이 가장 높은 치료들에 우선순위가 매겨질 수 있다.
본 발명의 대부분이 적용의 바람직한 영역인 종양학의 맥락에서 기술되었지만, 본 발명은 (예를 들어 본질적으로 물리적이거나 역학적인 골절에 반대되는) 분자적 기초를 갖는 모든 종류의 질병 및 질환들로 확장하는 전반적인 성질을 갖는다는 것이 이해되어야만 한다.
치료 랭킹 또는 우선순위화에 관한 본 발명의 실시예들에서, 중요한 선택은 랭킹될 치료들의 세트의 선택이다. 명확한 선택은 현재 환자의 표시에 대해 승인된 모든 치료들을 고려하는 것이다. 대안적인 선택은 해당 표시에 대한 개발된 또는 승인된 모든 치료들을 고려하는 것이다. 예를 들어 일부 희귀 암들과 같은 일부 적용 영역들에서, 승인된 치료가 존재하지 않을 수 있거나, 또는 현존하는 승인된 치료들의 세트가 이미 주어진 환자에 대해 소모되었을 수 있으며, 이것은 이러한 치료가 성공적이지 않게 시행되었거나 특이체질과 같은 일부 역-표시(counter-indication) 또는 다른 생명유지 관련 약물과의 유독성 상호작용으로 인해 적용가능하지 않음을 의미한다. 그 후 이것은 본 명세서에서 관련 표시들의 세트로서 정의되는 더 넓은 질병 표시 영역에 대해 승인된 치료들을 고려하는 데에 유용할 수 있다. 표시들의 관련성은 예를 들어 MeSH 또는 MedDRA와 같은 질병 온톨로지에 따라 판정될 수 있다. 표시들의 필수적이고 충분한 관련 정도는 관련된 표시들에 대해 이용가능한 치료들의 수에 의존할 수 있다.
제1 실시예에 따르면, 치료들이 수동으로 입력된다. 다른 실시예에 따르면, 치료들이 환자의 질병 표시 또는 환자의 질병 표시 영역에 기초하여 선택된다.
이 방법은 사용자에게 개인화된 치료 가이드라인을 하나 이상의 최상위 순서화된 표적 치료를 포함하는 리스트로서, 특히 이것을 스크린 또는 디스플레이 상에 디스플레이하거나 이것을 종이에 인쇄함으로써 출력하는 단계를 더 포함할 수 있다.
변형예에 따르면, 환자를 위한 치료를 선택하는 방법은: 본 명세서에서 명시된 바와 같은 단계의 방법들을 실행함으로써 환자에 대해 개인화된 치료 가이드라인을 생성하는 단계 및 개인화된 치료 가이드라인의 표적 치료들의 순서화된 리스트로부터 제1 표적 치료를 선택하는 단계를 포함한다. 이 방법은 또한 선택된 치료를 환자에 집행하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 제2 양태에 따르면, 치료의 임상시험을 위한 환자들을 선택하는 방법은 환자들의 세트의 질병 표시들의 식별을 검색하는 단계를 포함한다. 이 방법은 모든 환자들에 대해 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트의 각각의 유전자 또는 단백질에 표시-특정 스코어를 할당하는 단계를 더 포함하고, 표시-특정 스코어는 환자의 질병 표시와 연관되는 유전자 또는 단백질의 증거를 반영한다. 이 방법은 모든 환자들에 대해 환자의 분자적 프로파일을 검색하는 단계를 더 포함하고, 이때 분자적 프로파일은 유전자들 또는 단백질들의 제2 세트에 의해 인덱스되는 분자적 측정들의 세트이며, 유전자들 또는 단백질들의 제2 세트는 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트와 동일하거나 또는 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트의 하위세트이다. 이 방법은 분자적 프로파일로부터 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트의 각각의 유전자 또는 단백질에 대해 가능한 이상들의 공집합을 추론하는 단계를 더 포함한다. 이 방법은 모든 환자들에 대해 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트의 각각의 유전자 또는 단백질에 프로파일-특정 스코어를 할당하는 단계를 더 포함하고, 프로파일-특정 스코어는 유전자들 또는 단백질들의 기능이 이상에 의해 변경되는 정도를 반영한다. 이 방법은 모든 환자들에 대해 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트의 각각의 유전자 또는 단백질에 환자-특정 스코어를 할당하는 단계를 더 포함하고, 각 유전자 또는 단백질의 환자-특정 스코어는 자신의 표시-특정 스코어 및 자신의 프로파일-특정 스코어 모두에 기초한다. 이 방법은 치료 데이터베이스로부터 유전자들 및 단백질들의 제1 세트 내에도 존재하는 자신의 연관된 표적 단백질들 및/또는 상응하는 유전자들의 치료를 검색하는 단계를 더 포함한다. 이 방법은 적어도 연관된 표적 단백질들 및/또는 상응하는 유전자들에 걸쳐 환자-특정 스코어들을 종합함으로써 환자들의 세트로부터의 모든 환자에 스코어를 할당하는 단계 및 환자들의 순서화된 리스트를 생성하는 단계를 더 포함하고, 환자들의 순서는 그들의 스코어에 의해 결정된다.
제1 및 제2 양태로 표기된 발명적인 방법들은 단지 그들의 입력만이 상이하다. 제1 방법에서, 치료들의 세트가 단일 환자와 관련되는 반면, 제2 방법에서, 환자들의 세트가 단일 치료와 관련된다. 관련된 스코어들은 두 경우에서 유사하게 계산될 수 있다.
임의의 유전자 또는 단백질의 표시-특정 스코어가 먼저 숫자 값을 질병 표시에 대한 유전자 또는 단백질의 잠재적인 관계의 정도를 나타내는 속성에 할당한 다음 속성들에 걸쳐 숫자 값들을 종합함으로써, 특히 로그 또는 지수와 같은 값들 또는 이러한 값들의 임의의 단조 변환의 가중된 합을 형성함으로써 계산된다. 표시-특정 스코어는 환자의 질병 표시와 연관된 유전자 또는 단백질의 증거를 반영한다.
표시-특정 스코어는 a) 내지 k)로 라벨링된 아래의 속성들 중 적어도 하나로 할당되는 스코어들에 기초할 수 있다.
a) 유전자 또는 단백질은 약물 표적이다.
속성 "약물 표적"은 추가적인 속성들과 관련된 a-특정 하위-스코어링 스키마를 포함할 수 있다. 아래에서 약물 표적 스코어로도 지칭되는 속성 "약물 표적"에 대한 스코어는 관련된 속성들에 대한 하위-스코어들의 합, 곱, 또는 임의의 함수일 수 있다. 제1 관련 속성은 표시에 대한 약물의 관계일 수 있다. 만약 유전자 또는 단백질이 특정 표시에서 사용되는 약물에 대한 약물 표적이라면, 약물 표적 스코어는 높은 값으로 속성화될 수 있다. 만약 유전자 또는 단백질이 관련된 표시 내의 약물 표적이라면, 약물 표적 스코어는 중간 값으로 속성화될 수 있다. 만약 유전자 또는 단백질이 비관련 표시 내의 약물 표적이라면, 약물 표적 스코어는 낮은 값으로 속성화될 수 있다. 제2 관련 속성은 예로서 경험적이거나 승인된 약물의 개발 단계일 수 있다. 낮은 약물 표적 스코어는 경험적 단계와 관련되고 높은 약물 표적 스코어는 승인된 단계와 관련된다. 제3 관련 속성은 표적 약물들의 총 개수일 수 있으며, 따라서 약물 표적 스코어는 표적 약물들의 총 개수의 함수이다. 제4 관련 속성은 만약 약물이 자신의 표적에 직접 또는 간접적으로 작용하는 경우, 간접 작용보다 더 높은 약물 표적 스코어와 관련되는 직접 작용일 수 있다. 제5 관련 속성은 시험들, 특히 시험의 총 횟수 및 시험의 단계와 관련될 수 있다.
b) 유전자 또는 단백질은 생체지표 또는 생체지표의 부분이다.
생체지표는 진단, 예후, 치료에 대한 반응, 또는 다른 임상적인 관련 정보를 나타내고 직접 측정되거나 측정값들로부터 계산될 수 있는 값들이다. 유전자 또는 단백질은 해당 유전자 또는 단백질과 직접 관련된 값의 측정, 예를 들어 자신의 표현 레벨 또는 자신의 서열이 생체지표라면 생체지표로 불린다. 유사하게, 유전자 또는 단백질은 그와 직접 관련된 측정값이 다른 값들도 포함할 수 있는 생체지표의 계산을 위해 요구될 때 생체지표의 부분으로 불린다. 약물 표적 스코어와 유사하게, 유전자 또는 단백질의 생체지표 스코어는 생체지표의 속성들과 관련된 몇몇 하위-스코어들을 결합함으로써 형성될 수 있다. 특히, 생체지표의 유효 레벨; 생체지표의 세기, 다시 말해 생체지표 값에서의 변화와 연관된 효과 크기; 및 생체지표가 관련된 표시들과 환자 표시 사이의 관계를 반영하는 하위-스코어들이 존재할 수 있다.
c) 유전자 또는 단백질은 질병-연관된다.
"질병-연관" 속성은 추가적인 속성들과 관련되는 다른 특정 하위-스코어링 스키마를 포함할 수 있다. 아래에서 질병 연관 스코어로도 지칭되는 "질병-연관" 속성에 대한 스코어는, 관련된 속성들에 대한 하위-스코어들의 합, 곱 또는 임의의 함수일 수 있다. 제1 속성은 유전자 또는 단백질이 OMIM(Online Mendelian Inheritance in Man)의 부분인지 여부일 수 있다. 제2 속성은 유전자 또는 단백질이 질병 온톨로지의 부분인지 여부일 수 있다. 제3 속성은 유전자 또는 단백질이 표시, 관련된 질병 표시 또는 비관련 표시와의 텍스트 데이터 마이닝(text data mining) 동시발생을 갖는지 여부일 수 있다. 이러한 모든 속성들에 대해서, 하위-스코어는 특정 표시, 관련된 질병 표시 또는 비관련 표시와 유전자 또는 단백질이 연관되는지 여부에 의존할 수 있다. 만약 유전자 또는 단백질이 특정 표시와 연관된다면, 질병 연관된 스코어는 높은 값으로 속성화될 수 있다. 만약 유전자 또는 단백질이 관련 표시와 연관되면, 질병 연관 스코어는 중간 값으로 속성화될 수 있다. 만약 유전자 또는 단백질이 비관련 표시와 연관된다면, 질병 연관 스코어는 낮은 값으로 속성화될 수 있다. 제4 속성은 텍스트 데이터 마이닝(TDM) 메트릭 및 통계를 포함할 수 있다. 제5 속성은 예를 들어 세포계(cell line), 동물 또는 임상 연구와 같은 유효성일 수 있다.
d) 유전자 또는 단백질은 각각 종양 형성 유전자 또는 종양 형성 유전자의 곱이다.
"종양 형성 유전자" 속성은 표시-특정 스코어에 대한 고정된 숫자 기여도와 연관된다.
e) 유전자 또는 단백질은 종양 억제 유전자이다.
"종양 억제 유전자" 속성은 표시-특정 스코어에 대한 고정된 숫자 기여도와 연관된다.
f) 유전자 또는 단백질은 암 경로 연합을 갖는다.
"암 경로 연합" 속성은 경로들 내의 멤버십을 카운팅하는 것을 포함할 수 있다. 특정 암 경로 연합은 보겔스테인 중심 암 연합(Vogelstein core cancer association)일 수 있다.
g) 유전자 또는 단백질은 암 관련 프로세스들에 대해 주석이 달린 온톨로지이다.
"암 관련 프로세스들에 대해 주석이 달린 유전자 온톨로지" 속성은 표시-특정 스코어에 대한 고정된 숫자 기여도와 연관된다.
h) 유전자 또는 단백질은 암-연관된 유전자 융합(gene fusion)의 부분이다.
"암-연관된 유전자 융합의 부분" 속성은 표시-특정 스코어에 대한 고정된 숫자 기여도와 연관된다.
i) 유전자 또는 단백질은 다루기 쉬운 도메인을 구비한다.
"다루기 쉬운 도메인"과 관련하여, 표시-특정 스코어에 대한 그들의 기여도는 만약 하나 이상의 다루기 쉬운 도메인이 알려져 있다면 높을 것이고, 존재할 가능성이 있다면 중간일 것이며 존재하지 않는다면 낮을 것이다.
j) 유전자 또는 단백질은 미발달 치사(embryonic lethal)이다.
"미발달 치사" 속성은 표시-특정 스코어에 대한 고정된 숫자 기여도와 연관된다.
k) 유전자 또는 단백질은 특정 표시 내에서 크게 변이된다.
"표시 특정 변이율" 속성은 표시-특정 스코어에 대한 고정된 숫자 기여도와 연관된다.
표시-특정 스코어가 오직 음이 아닌 값이라고 가정하도록 표시-특정 스코어를 정의하는 것이 유용하며; 이것은 음이 아닌 가중치를 갖는 음이 아닌 속성 스코어의 가중된 합으로서 이것을 정의함으로써 획득될 수 있다.
실시예에 따르면, 표시-특정 스코어는 암에 대해 특정적이지 않은 a) 내지 c)에 의해 라벨링된 속성들 중 적어도 하나에 할당된 스코어에 기초한다.
이 방법의 실시예에 따르면, 환자-특정 스코어는 자신의 표시-특정 스코어 및 자신의 프로파일-특정 스코어의 합 또는 가중된 합이다.
그러나, 환자-특정 스코어가 자신의 표시-특정 스코어와 자신의 프로파일-특정 스코어의 곱인 것이 바람직하다.
실시예에 따르면, 만약 유전자 또는 단백질이 이상을 갖지 않는다면 프로파일-특정 스코어는 0으로 설정된다.
프로파일-특정 스코어는 만약 유전자 또는 단백질이 하나 이상의 이상을 가지면 단순히 1로 설정될 수 있거나 또는 이상-특정 기능적 영향 스코어를 갖는 보다 정교한 스코어링 스키마를 포함할 수 있다.
이상-특정 기능적 영향 스코어(aFIS)는 주어진 유전자 또는 단백질의 이상의 추정되는 영향을 자신의 함수로 수량화하는 스코어이다. 일부 실시예들에서, 이러한 스코어가 사인되며(즉, 음의 값으로 가정할 수 있다), 그에 따라 양의 사인이 개선 또는 활성화 효과를 나타내고 음의 사인이 억제 또는 비활성화 효과를 가짐으로써 사인이 영향의 방향성을 나타낸다. 바람직한 실시예들에서, 이러한 스코어가 정규화되어 +1의 값이 영구 활성화를 나타낼 수 있고 -1의 값이 함수의 완전한 비활성화를 나타낼 수 있다.
실시예에 따르면, 프로파일-특정 스코어를 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트의 각각의 유전자 또는 단백질에 할당하는 것은, 각 이상에 대해 이상-특정 기능적 영향 스코어를 계산하고 유전자 또는 단백질과 연관된 이상들에 대해 이상-특정 기능적 영향 스코어를 종합함으로써 각 단백질 또는 유전자에 대한 단백질- 또는 유전자-특정 직접적인 기능적 영향 스코어를 계산하는 것을 포함한다.
이와 다르게 또는 이에 더하여, 프로파일-특정 스코어를 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트의 각각의 유전자 또는 단백질에 할당하는 것은, 각 이상에 대한 이상-특정 기능적 영향 스코어를 계산하고 제2 유전자들 또는 단백질들의 세트와 연관된 이상들에 대한 이상-특정 기능적 영향 스코어를 종합함으로써 각 단백질 또는 유전자에 대한 단백질- 또는 유전자-특정 간접적인 기능적 영향 스코어를 계산하는 것을 포함하며, 이러한 세트는 제1 유전자 또는 단백질 및 분자적 상호작용 네트워크에 따른 제1 유전자 또는 단백질의 업스트림인 유전자들 또는 단백질들의 세트를 포함한다.
이상을 갖거나 치료의 표적인 유전자 또는 단백질의 다운스트림인 유전자들 또는 단백질들에 대한 치료 및/또는 이상의 효과를 고려하는 이러한 실시예들은, 각각 이상에 대한 치료 표적의 직접적인 매칭에 의해 발견될 수 없는 치료를 식별하는 것을 가능하게 한다.
프로파일-특정 스코어는 직접적인 기능적 영향 스코어와 동일하거나, 간접적인 기능적 영향 스코어와 동일하거나 또는 이들의 가중된 합과 동일하게 설정될 수 있다.
일부 실시예들에서, 이상-특정 기능적 영향 스코어는 또한 유전자 또는 단백질의 기능에 대한 이상의 영향의 방향 표시를 포함하며, 이때 이상-특정 기능적 영향 스코어의 양의 사인 및 음의 사인은 각각 활성화 및 비활성화 영향에 대응한다.
이상들에 대한 이상-특정 기능적 영향 스코어들을 종합하는 것은 모든 이상-특정 기능적 영향 스코어들의 가중된 합, 특히 모든 기능적 영향 스코어들의 플레인 합 또는 기능적 영향 스코어들의 평균을 계산함으로써 형성될 수 있다. 이와 달리, 이상-특정 기능적 영향 스코어들을 종합하는 것은 모든 이상-특정 기능적 영향 스코어들의 가중된 합으로서 형성될 수 있다. 이와 달리, 이상들에 대해 이상-특정 기능적 영향 스코어들을 종합하는 것은 모든 이상-특정 기능적 영향 스코어들의 변위치(quantile)를 취함으로써, 특히 모든 이상-특정 기능적 영향 스코어들의 중간값 또는 모든 이상-특정 기능적 영향 스코어들의 최대값에 의해 형성될 수 있다. 이와 달리, 이상들에 대해 이상-특정 기능적 영향 스코어들을 종합하는 것은 모든 이상-특정 기능적 영향 스코어들의 (가능한 가중된) 기하학적 평균으로서 형성될 수 있다.
만약 이상-특정 기능성 영향 스코어들이 유전자 또는 단백질의 기능에 영향을 미치는 이상들 각각의 가능성을 나타낸다면, 이와 달리 이상들에 대해 이상-특정 기능적 영향 스코어들을 종합하는 것은 유전자 또는 단백질의 기능에 영향을 미치는 모든 이상들의 결합의 가능성을 추정함으로써 수행될 수 있으며, 이것은 특히 이상들의 기능적 영향의 상호 임피던스의 가정에 기초하여 조합론으로부터 잘 알려진 포함-배제의 원리를 이용하여 구현될 수 있다.
실시예에 따르면, 이상-특정 기능적 영향 스코어들을 종합하는 것은 유전자 또는 단백질의 기능에 대한 이상의 영향의 방향 표시를 고려하며, 이때 이상-특정 기능적 영향 스코어의 양의 사인 및 음의 사인은 각각 활성화 영향 및 비활성화 영향에 대응한다.
실시예에 따르면, 스코어를 치료에 할당하는 것은 치료에 의해 억제되거나 길항되는 표적들의 프로파일-특정 스코어들을 더하고 치료에 의해 활성화되거나 자극되거나 고통받는 표적들의 프로파일-특정 스코어들을 차감함으로써 스코어들을 종합할 때 그의 표적에 대한 치료의 영향의 방향성을 추가로 고려한다.
실시예에 따르면, 스코어를 각 치료에 할당하는 것은 환자-특정 스코어들이 분자적 상호작용 네트워크에 따른 자신의 표적들의 다운스트림 유전자들 및/또는 단백질들에 걸쳐 추가로 종합되도록 확장된다.
일부 실시예들에서, 본 발명은 단백질들 및/또는 유전자들의 상호작용 네트워크를 이용한다. 이러한 네트워크는 종종 각각이 유전자 또는 단백질을 나타내는 노드들 및 각각이 두 노드들을 접속시키는 에지들로 구성되는 그래프로서 표현된다. 방향성 네트워크에서, 에지들은 소스 노드로부터 싱크 노드로 포인팅하는 방향을 갖는다. 소스는 싱크의 "업스트림"이라 불리고, 싱크는 소스의 "다운스트림"이라 불린다. "업스트림"과 "다운스트림" 관계는 타동적으로(transitively) 확장되며: 만약 예를 들어 노드 A가 노드 B의 업스트림이고 B가 노드 C의 업스트림이면, A가 C의 업스트림이고 C는 A의 다운스트림이다. 하나의 노드 X로부터 다른 노드 Y로 방향을 갖는 경로는 시퀀스 내의 연속적인 노드들의 각각의 쌍에 대해서 해당 쌍 내의 제1 노드로부터 해당 쌍 내의 제2 노드로의 방향을 갖는 에지가 존재하도록 하는 X에서 시작하여 Y에서 종료하는 노드들의 시퀀스이다.
바람직한 실시예에서, 분자적 상호작용 네트워크는 선택적인 이진 에지 주석을 갖는 방향성 그래프에 의해 표현될 수 있으며, 이러한 주석은 에지를 활성화 또는 억제적인 것으로서 라벨링한다. 활성화 에지는 소스 노드에 의해 표현되는 단백질 또는 유전자의 활동 증가가 싱크 노드에 의해 표현되는 단백질 또는 유전자의 활동 증가를 트리거한다는 것을 나타내며; 활동의 감소에서도 유사하다. 억제적 에지는 소스 노드에 의해 표현되는 단백질 또는 유전자의 활동 증가가 싱크 노드에 의해 표현되는 단백질 또는 유전자의 활동 감소를 트리거한다는 것을 나타내며; 그 역도 마찬가지이다.
특히, 일부 실시예들에서, 유전자 또는 단백질의 프로파일-특정 스코어는 해당 유전자 또는 단백질의 기능으로의 이상의 영향의 방향을 고려하는 방식으로 이상-특정 기능적 영향 스코어들(aFIS)을 종합함으로써 계산된다. X가 프로파일-특정 스코어가 계산될 수 있는 유전자 또는 단백질을 표기한다고 하면, X의 이상들의 aFIS 및 X의 업스트림인 유전자들 또는 단백질들의 가중된 합으로서 종합이 형성된다. X 자체의 임의의 이상에 있어서, 가중치는 +1이다. X의 업스트림인 단백질 U의 임의의 이상에 있어서, 가중치는 U로부터 X까지 고려되는 경로 내의 억제적 에지들의 수에 의존하며: 이때 홀수들에 대해서 가중치는 -1이고, 짝수들에 대해서 가중치는 +1이다. 이러한 방식으로, X에 대한 U의 영향의 방향성이 반영된다. 일반적으로 노드 U로부터 다른 노드 X로의 하나보다 많은 방향을 갖는 경로가 존재할 수 있고; 이것을 처리하는 바람직한 방식은 오직 최단 경로를 고려하는 것이며 단일의 (모호하지 않은) 최단 경로를 갖는 업스트림 노드 U를 고려하는 것이다.
본 발명에 따르면, 환자에 대해 개인화된 치료 가이드라인을 생성하고/하거나 치료의 임상시험을 위한 환자들을 선택하기 위한 시스템은 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트를 시스템에 제공하기 위한 인터페이스를 갖는 프로세싱 장치를 포함한다. 이 시스템은 환자들의 질병 표시들의 식별들을 시스템에 제공하기 위한 인터페이스를 더 포함한다. 이 시스템은, 한 환자의 질병 표시의 식별에 대해, 표시-특정 스코어를 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트의 각각의 유전자 또는 단백질에 할당하기 위한 모듈을 더 포함하며, 표시-특정 스코어는 환자의 질병 표시와 연관되는 유전자 또는 단백질의 증거를 반영한다. 이 시스템은 환자들의 분자적 프로파일들을 시스템에 제공하기 위한 인터페이스를 더 포함하고, 분자적 프로파일은 유전자들 또는 단백질들의 제2 세트에 의해 인덱스되는 분자적 측정들의 세트이며, 유전자들 또는 단백질들의 제2 세트는 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트와 동일하거나 또는 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트의 하위세트이다. 이 시스템은 한 환자의 분자적 프로파일에 대해, 프로파일-특정 스코어를 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트의 각각의 유전자 또는 단백질에 할당하기 위한 모듈을 더 포함한다. 프로파일-특정 스코어를 할당하기 위한 모듈은 분자적 프로파일로부터 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트의 각각의 유전자 또는 단백질에 대해 가능한 이상들의 공집합을 추론하도록 적응된다. 이 시스템은 환자-특정 스코어를 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트의 각각의 유전자 또는 단백질에 할당하기 위한 모듈을 더 포함하며, 각각의 유전자 또는 단백질의 환자-특정 스코어는 자신의 표시-특정 스코어 및 자신의 프로파일-특정 스코어 모두에 기초한다. 이 시스템은 치료 데이터베이스로부터 시스템으로 표적 치료들을 연관된 표적 단백질들 및/또는 상응하는 유전자들과 함께 제공하기 위한 인터페이스를 포함하고, 이때 연관된 표적 단백질들 및/또는 상응하는 유전자들은 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트의 다른 하위세트이다. 이 시스템은 적어도 연관된 표적 단백질들 및/또는 상응하는 유전자들에 걸쳐 환자-특정 스코어들을 종합함으로써 환자들 및 치료들에 스코어를 할당하기 위한 모듈을 더 포함한다. 환자들 및 치료들에 스코어를 할당하기 위한 모듈은 환자들 또는 치료들의 순서화된 리스트를 생성하도록 적응되며, 이때 환자들 또는 치료들의 순서는 그들의 스코어에 의해 결정된다.
실시예에서, 프로파일-특정 스코어를 할당하기 위한 모듈은 만약 유전자 또는 단백질 내에 둘 이상의 이상이 존재하면 각 이상에 대해 이상-특정 기능적 영향 스코어를 할당하고 이상들에 대해 기능적 영향 스코어들을 종합하며 만약 유전자 또는 단백질이 이상을 갖지 않으면 유전자 또는 단백질에 0을 할당하도록 추가로 적응된다.
본 개시내용의 전술된 그리고 다른 목표, 양태, 특성 및 장점들이 첨부된 도면들과 함께 아래의 설명을 참조함으로써 더욱 명백해질 것이고 더욱 잘 이해될 것이다.
도 1은 일 구현에 따라 환자에 대해 개인화된 치료 가이드라인을 생성하기 위한 또는 치료의 임상시험을 위한 환자를 선택하기 위한 시스템의 블록도,
도 2는 일 구현에 따라 환자에 대해 개인화된 치료 가이드라인을 생성하기 위한 방법을 도시한 순서도,
도 3은 일 구현에 따라 환자에 대해 개인화된 치료 가이드라인을 생성하기 위한 중간 단계를 도시한 도면, 및
도 4는 분자적 상호작용 네트워크 및 상응하는 스코어들의 계산을 도시한 라벨링된 노드 및 에지를 갖는 방향성 그래프.
환자 치료 옵션들의 우선순위를 매기는 것을 활용하는 방법 및 시스템의 세부사항을 논의하기에 앞서, 본 명세서에서 사용되는 몇몇 용어들을 간략하게 정의하는 것이 도움될 수 있다. 이러한 정의는 용어들의 사용을 한정하기 위한 것이 아니며, 오히려 일부 맥락들에서의 용어의 사용에 대한 추가적인 또는 대안적인 정의를 제공할 수 있다.
"이상(aberration)"라는 용어는 특정 사례의 유전자 또는 단백질에 대한 해당 유전자의 또는 단백질의 기준 버전의 차이를 지칭한다. 본 발명의 맥락에서, 관심이 있는 특정 사례는 주어진 환자에게서 발견된 것이다. 기준 버전은 "정상적인", 즉 통상적으로 특정 사람 인구 또는 집단 내의 사람들, 또는 주어진 환자에 대해 건강한 상태에 상응하는 것을 나타내기 위한 것이다. 예로서, 기준 상태는 환자의 제어 조직 샘플에서 발견된 것에 의해 정의될 수 있는 반면, 이상은 종양 샘플에서 발견된다. 다른 예로서, 기준 상태는 사람들의 대표적인 샘플 내에서 종종 발견되는 것으로서 정의될 수 있다. 이상을 구성하는 차이는 유전자 또는 단백질의 임의의 생화학적 또는 의학적 관련 속성에 대한 것일 수 있다. 예들은 유전자 또는 단백질의 서열, 단백질의 구조, 유전자의 DNA 메틸화 상태, 유전자 또는 단백질의 표현 및 단백질 번역 후 변형(post-translational modification of protein)을 포함한다. 온톨로지 맥락에서의 전형적인 이상은 체세포 돌연변이, 즉 생식계열과 비교되는 종양에서의 서열 변화이다.
"질병 표시의 식별(identification of a disease indication)"이라는 용어는 예를 들어 MeSH, MedDRA, ICD-9 등의 질병 온톨로지에 따라 이해된다. 표시들의 소정의 분류들에 대해, 표시의 더욱 정확한 카테고리화와 같은 장점을 제공할 수 있는 전문화된 온톨로지 또한 존재할 수 있다. 예를 들어, 종양학에서는 ICD-O-3 및/또는 TNM 병기 시스템(TNM staging system)을 사용하는 것이 유리할 수 있다.
"분자적 프로파일(molecular profile)"이라는 용어는 유전자들의 세트에 의해 인덱스된 측정값들의 세트를 지칭한다. 따라서 측정값들의 세트는 측정값들에 의해 형성되며, 각 측정값은 인간 게놈의 유전자 또는 인간 프로테옴의 단백질과 연관된다. 인간 게놈 및 프로테옴은 내장 박테리아와 같은 인간 공생자의 게놈 및 프로테옴을 포함하는 것이다. 분자적 프로파일의 예는 유전자들의 서열, 또는 동등하게 서열 변이들의 세트를 포함한다. 분자적 프로파일들의 예는 유전자들의 표현 레벨 및 단백질의 표현 레벨을 더 포함한다. 이것은 차세대 염기서열분석(NGS) 또는 마이크로어레이를 포함하는 표준 기술에 의해 측정될 수 있다. 측정값들은 이들이 쉽게 검색될 수 있는 데이터베이스 또는 파일 내에 저장된다.
"유전자들 또는 단백질들의 세트(set of genes or proteins)"라는 용어는 일반적으로 유전자들의 세트, 단백질들의 세트, 또는 유전자들과 단백질들의 혼합된 세트를 나타낼 수 있다.
n 개의 피가수들 S1,...Sn의 "가중된 합(weighted sum)"은 임의의 타입의 합일 수 있으며,
Figure pct00001
이때 ci는 정의된 실제 수이다. 가중치 ci는 이것이 반드시 양의 값이어야만 한다는 추가적인 제약 및/또는 값들의 소정의 범위 내에 놓여야만 한다는 추가적인 제약을 가지고 정의될 수 있다.
도 1은 일 예시적인 구현에 따라 환자를 위한 치료를 선택하기 위한 또는 치료의 임상시험을 위한 환자들을 선택하기 위한 시스템(1)을 도시한다. 시스템(1)은 입력 소스(7)로부터 데이터를 검색하기 위한 인터페이스(3, 4, 5, 6)가 장착된 프로세싱 장치(2)를 포함한다. 검색된 데이터는 환자들의 질병 표시의 식별, 유전자들 또는 단백질들의 세트, 환자들의 분자적 프로파일 및 연관된 표적 단백질 및/또는 상응하는 유전자와 함께 표적 치료를 포함한다.
프로세싱 장치(2)는 적어도 두 동작 모드들로 동작할 수 있다. 제1 모드에서, 입력은 환자의 질병 표시의 식별 및 몇몇 후보 표적 치료이다. 그 다음 프로세싱 장치(2)는 환자에 대해 개인화된 치료 가이드라인을 생성한다. 제2 모드에서, 입력은 몇몇 환자들의 질병 표시의 식별 및 하나의 표적 치료이다. 그 다음 프로세싱 장치(2)는 임상시험에 대한 환자들의 적합가능성에 대한 힌트를 제공하는 환자들의 순서화된 리스트를 생성한다. 프로세싱 장치(2)는 (도시되지 않은) 스위치를 포함할 수 있으며, 특히 두 동작 모드들 사이에서 전환하기 위한 소프트웨어 스위치를 포함할 수 있다. 스위치는 하나 또는 다른 방향에서 사용자의 입력을 제한하는 입력 마스크를 제거할 수 있고, 예를 들어 SQL 쿼리를 상세화함으로써 하나 이상의 데이터베이스로부터 검색되는 정보의 양을 제어할 수 있다.
인터페이스(3)는 환자 질병 표시의 식별을 프로세싱 장치(2)에 제공하도록 적응된다. 환자 질병 표시의 식별은 사용자를 통해 검색될 수 있고, 예를 들어 키보드(8) 상에서 타이핑될 수 있거나 또는 키보드(8) 상에 타이핑된 프리 텍스트로부터 유도될 수 있거나, 또는 GUI(그래픽 사용자 인터페이스, 도시되지 않음) 내의 다중-선택 요소로부터 선택될 수 있다. 환자 질병 표시는 또한 아마도 칩-카드 상에 또는 데이터베이스(도시되지 않음) 내에 있는 전자 건강 기록(EHR) 또는 전자 의료 기록(EMR)으로부터 직접 검색될 수 있다. 환자 질병 표시의 식별은 또한 (도시되지 않은) 환자들의 후보 세트의 의료 기록을 포함하는 환자 데이터베이스로부터 검색될 수 있다.
인터페이스(4)는 프로세싱 장치(2)에 제1 세트 유전자들 또는 단백질들을 제공하도록 적응된다. 상응하는 입력 소스(7)는 광범위한 의미에서 인간의 게놈 또는 프로테옴의 일부분, 즉 아마도 인간의 공생자 또는 기생자의 게놈 및 프로테옴, 특히 인간의 마이크로바이옴(microbiome)을 포함하는 유전자 또는 단백질의 데이터베이스(9)를 구성한다. 데이터베이스(9)는 인터페이스(4)를 통해 프로세싱 장치(2)에 제공될 수 있는 유전자 또는 단백질의 다수의 속성들을 더 포함한다. 이러한 속성들은 유전자 또는 단백질이 약물 표적인지 여부, 유전자 또는 단백질이 생체지표인지 여부, 유전자 또는 단백질이 질병-연관되었는지 여부, 유전자 또는 단백질이 종양 형성 유전자인지 여부, 유전자 또는 단백질이 종양억제 유전자인지 여부, 유전자 또는 단백질이 (예를 들어, 암 경로 또는 보겔스테인 코어 암 경로에서) 질병-관련 경로와의 연합을 갖는지 여부, 유전자 또는 단백질이 질병-관련 프로세스들에 대해 주석이 달린 유전자 온톨로지인지 여부, 유전자 또는 단백질이 표시 연관된 유전자 융합의 부분인지 여부, 유전자 또는 단백질이 다루기 쉬운 도메인을 구비하는지 여부, 유전자 또는 단백질이 미발달 치사인지 여부, 유전자 또는 단백질이 OMIM(Online Mendelian Inheritance in Man)의 부분인지 여부, 유전자 또는 단백질이 질병 온톨로지의 부분인지 여부, 유전자 또는 단백질이 텍스트 데이터 마이닝(mining)의 사용에 의해 평가될 수 있는 바와 같이 문헌의 내용에서 특정 표시 또는 임의의 관련된 표시를 갖거나, 또는 어떠한 표시도 갖지 않는 실질적인 동시 발생(co-occurrence)을 나타내는지 여부 및 유전자 또는 단백질이 COSMIC 데이터베이스와 같은 리소스를 이용하여 특정한 표시에서 종종 변이될 수 있다고 밝혀졌는지 여부를 포함할 수 있다. 데이터베이스(9)는 단백질 또는 유전자의 정상 또는 기준 상태들에 대한 정보, 특히 (예를 들어, GRC(Genome Reference Consortium)에 의한 "hg19" 또는 "GRCh37"와 같은) 기준 게놈의 서열 또는 (예를 들어 SwissProt에 저장된) 단백질들의 "표준" 버전 및/또는 (예를 들어, ArrayExpress 또는 Gene Expression Omnibus에 저장된 것과 같은) 흔히 관찰되는 유전자 또는 단백질의 표현 레벨을 추가로 보유할 수 있다.
인터페이스(5)는 환자의 분자적 프로파일을 프로세싱 장치(2)에 제공하도록 적응된다. 이러한 분자적 프로파일은 예를 들어 NGS 또는 마이크로어레이와 같은 분자 측정 기술에 의해 생산된, 환자로부터 추출된 DNA 또는 RNA의 측정값을 포함할 수 있다. 분자적 프로파일은 인터페이스(5)를 통해 검색되는 데이터베이스(10) 또는 컴퓨터 파일(도시되지 않음)에 저장될 수 있다.
인터페이스(6)는 표적 치료들의 세트를 그들의 연관된 표적 단백질 및/또는 상응하는 유전자들과 함께 프로세싱 장치(2)에 제공하도록 적응된다. 치료는 사용자에 의해 제공될 수 있고, 예를 들어 키보드 상에서 타이핑될 수 있거나 또는 키보드 상에 타이핑된 프리 텍스트로부터 유도될 수 있거나, 또는 GUI(그래픽 사용자 인터페이스, 도시되지 않음) 내의 다중-선택 요소로부터 선택될 수 있다. 그 다음 인터페이스(6)는 치료 데이터베이스(11)로부터 치료를 위한 연관된 표적 단백질 및/또는 상응하는 유전자를 제공할 수 있다. 치료 데이터베이스(11)는 약물의 표적인 단백질 또는 유전자에 대한 정보와 함께 이용가능한 치료들, 특히 약물 및 약물 배합을 보유하는 데이터베이스이다. 이와 달리, 표적 치료들의 세트는 그들의 표적 단백질 및/또는 상응하는 유전자와 함께 사용자의 입력 없이 치료 데이터베이스(11)로부터 직접 검색될 수 있다. 특히, 치료들은 환자의 질병 표시에 기초하여, 예를 들어 승인된 치료들을 선택함으로써 또는 환자의 표시 또는 관련 표시에 대한 조사 하에서 선택될 수 있다.
프로세싱 장치(2)는 표시-특정 스코어를 유전자 또는 단백질에 할당하도록 적응되는 모듈(12)을 포함하며, 이것은 또한 표시-특정 스코어를 할당하기 위한 모듈(12)로도 지칭된다. 표시-특정 스코어를 할당하기 위한 모듈(12)은 인터페이스(3) 및 인터페이스(4)로부터 데이터를 검색한다. 데이터베이스(9)로부터, 유전자 또는 단백질의 다수의 속성이 검색되고, 이러한 속성은 표시의 잠재적인 관련성의 정도를 나타낸다. 임의의 유전자 또는 단백질의 표시-특정 스코어는 먼저 숫자 값을 속성에 할당하고 그 다음 속성들에 걸친 숫자 값들을 종합함으로써, 특히 가중된 합을 형성함으로써 계산된다.
프로세싱 장치(2)는 프로파일-특정 스코어를 유전자 또는 단백질에 할당하도록 적응되는 모듈(13)을 포함하며, 이것은 또한 프로파일-특정 스코어를 할당하기 위한 모듈(13)로도 지칭된다. 프로파일-특정 스코어를 할당하기 위한 모듈(13)은 인터페이스(4) 및 인터페이스(5)로부터 데이터를 검색한다. 프로파일-특정 스코어를 할당하기 위한 모듈(13)은 주어진 분자적 프로파일로부터의 각 유전자 또는 단백질에 대한 분자적 프로파일로부터 기준에 비교되었을 때 가능한 이상들의 공집합을 추론한다. 이러한 기준은 기준 상태에 대응하는 제2 분자적 프로파일에 의해 제공될 수 있으며; 이것의 예는, 종양학 연구에서 예를 들어 혈액으로부터 채취된 종양 샘플 및 제어 샘플 모두의 시퀀스에 대한 일반적인 실시이다. 이와 달리, 기준은 이전에 수집된 다른 개인들로부터의 측정들로 구성될 수 있으며 이로부터 상응하는 분자적 프로파일들의 통상적인 측정값이 파생될 수 있고; 이러한 기준 데이터는 데이터베이스(9) 내의 다른 유전자- 또는 단백질-연관된 데이터와 함께 저장될 수 있다.
임의의 유전자 또는 단백질의 프로파일-특정 스코어는, 만약 유전자 또는 단백질 내에 둘 이상의 이상이 존재한다면 이상-특정 기능적 영향 스코어를 각 추론된 이상에 할당하고 유전자 또는 단백질과 연관된 및/또는 제2 유전자들 또는 단백질들의 세트 -이러한 세트는 제1 유전자 또는 단백질을 포함하고 분자적 상호작용 네트워크에 따라 제1 유전자 또는 단백질의 업스트림인 유전자들 또는 단백질들의 세트를 포함함- 와 연관된 이상들에 대해 이상-특정 기능적 영향 스코어들을 종합함으로써 계산되며, 만약 유전자 또는 단백질이 이상을 갖지 않으면 유전자 또는 단백질에 0을 할당한다. 이와 달리, 만약 유전자 또는 단백질이 하나 이상의 이상을 가지면 프로파일-특정스코어가 1에 설정될 수 있고 유전자 또는 단백질이 이상을 갖지 않으면 0으로 설정될 수 있다.
프로세싱 장치(2)는 환자-특정 스코어를 유전자 또는 단백질에 할당하도록 적응되는 모듈(14)을 포함하며, 이것은 또한 환자-특정 스코어를 할당하기 위한 모듈(14)로도 지칭된다. 환자-특정 스코어를 할당하기 위한 모듈(14)은 표시-특정 스코어를 할당하기 위해 모듈(12)로부터 데이터를 검색하고 프로파일-특정 스코어를 할당하기 위해 모듈(13)로부터 데이터를 검색한다. 모듈(14)은 표시-특정 스코어 및 프로파일-특정 스코어를 종합하도록 적응된다. 바람직하게는, 모든 유전자 또는 단백질의 환자-특정 스코어는 표시-특정 스코어 및 프로파일-특정 스코어를 곱함으로써 계산된다.
프로세싱 장치(2)는 스코어를 환자 및 치료에 할당하도록 적응되는 다른 모듈(15)을 포함하며, 이것은 또한 스코어를 환자 및 치료에 할당하기 위한 모듈(15)로도 지칭된다. 스코어를 환자 및 치료에 할당하기 위한 모듈(15)은 환자-특정 스코어를 할당하기 위해 인터페이스(6) 및 모듈(14)로부터 데이터를 검색한다. 스코어를 환자 및 치료에 할당하기 위한 모듈(15)은, 각 표적 치료에 대해서, 적어도 자신의 표적 단백질들 및/또는 상응하는 유전자들에 걸쳐 환자-특정 스코어들을 종합하도록 적응된다. 종합은 관련된 단백질들 및/또는 유전자들의 환자-특정 스코어들에 걸친 합 또는 가중된 합을 계산함으로써 수행된다.
스코어를 환자 및 치료에 할당하기 위한 모듈(15)은 개인화된 치료 가이드라인을 표적 치료들의 순서화된 리스트로서 생성하고 치료의 임상시험을 위한 후보 환자들의 순서화된 리스트를 생성하도록 추가로 적응된다. 스코어를 환자 및 치료에 할당하기 위한 모듈(15)은 GUI 또는 프린터와 접속될 수 있는 프로세싱 장치의 다른 인터페이스(16)에 이용가능한 개인화된 치료 가이드라인 또는 치료의 임상시험에 대한 후보 환자들의 리스트를 추가로 만들 수 있다.
도 2는 일 특정 구현에 따른 환자에 대해 개인화된 치료 가이드라인을 생성하기 위한 방법을 도시한 순서도를 나타낸다.
제1 단계(20)에서, 프로세싱 장치(2)는 도 1에 대해 기술된 제1 동작 모드로 전환될 수 있다. 그러나, 제1 단계(20)가 질병 표시의 식별을 직접 검색하는 것으로 시작할 수도 있기 때문에 이는 선택적이다.
단계(21)에서, 환자의 질병 표시의 식별은 프로세싱 장치(2)로 제공된다. 일부 실시예들에서, 이 방법은 하위-스코어가 유전자 또는 단백질 속성으로부터 생성되는 단계(22)를 포함한다. 하위-스코어를 생성하는 것은 관련 유전자들 또는 단백질들과 관련하여 고려되는 유전자 또는 단백질 속성들에 대한 네트워크 전파 단계(23)를 더 포함할 수 있다. 단계(24)에서, 도 1에 대해 기술된 바와 같이, 표시-특정 스코어는 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트의 각각의 유전자 또는 단백질에 할당된다. 단계(24)는 유전자들 및 단백질들을 질병에 관련시키는 것의 몇몇 양태들을 나타내는 출력될 수 있는 임상-분자적 질병 모델(25)을 생성한다.
단계(26)에서, 도 1에 대해 기술된 바와 같이, 환자의 분자적 프로파일이 검색된다.
일부 실시예들에서, 도 1에 대해 기술된 바와 같이, 이 방법은 가능한 이상들의 공집합을 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트의 각각의 유전자 또는 단백질에 대한 분자적 프로파일로부터 추론하는 단계(27), 기능적 영향 스코어를 각 이상에 할당하는 단계(28) 및 이상들에 걸쳐 기능적 영향 스코어를 종합하는 단계(29)를 포함한다.
단계(30)에서, 도 1에 대해 기술된 바와 같이, 프로파일-특정 스코어가 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트의 각각의 유전자 또는 단백질에 할당된다.
단계(31)에서, 환자-특정 스코어가 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트의 각각의 유전자 또는 단백질에 할당되고, 각 유전자 또는 단백질의 환자-특정 스코어는 자신의 표시-특정 스코어 및 자신의 프로파일-특정 스코어를 결합한다. 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트의 각각의 유전자 또는 단백질에 할당된 환자-특정 스코어를 이용하여, 환자 모델(32)이 확립되어 출력될 수 있다.
단계(33)에서, 도 1에 대해 기술된 바와 같이, 표적 치료들의 세트가 연관된 표적 단백질들 및/또는 상응하는 유전자들과 함께 치료 데이터베이스로부터 검색된다.
단계(34)에서, 스코어는 적어도 자신의 연관된 표적 단백질들 및/또는 상응하는 유전자들에 걸쳐 환자-특정 스코어들을 종합함으로써 표적 치료들의 세트로부터 각 표적 치료에 할당된다.
단계(35)에서, 표적 치료들의 순서화된 리스트가 생성되고, 표적 치료들의 순서는 자신들의 스코어에 의해 결정된다. 순서화된 리스트는 개인화된 치료 가이드라인(36)으로서 출력된다.
도 3은 일 구현에 따른 치료의 임상시험을 위한 환자들을 선택하기 위한 방법을 도시한 순서도를 나타낸다.
제1 단계(40)에서, 프로세싱 장치(2)는 도 1에 대해 기술된 바와 같이 제2 동작 모드로 전환될 수 있다. 그러나, 제1 단계(40)가 질병 표시의 식별을 직접 검색하는 것으로 시작할 수도 있기 때문에 이는 선택적이다.
단계(41)에서, 환자들의 질병 표시들의 식별들의 세트가 프로세싱 장치(2)로 제공된다. 일부 실시예들에서, 이 방법은 각 질병 표시에 대해 유전자 또는 단백질 속성으로부터 하위-스코어가 생성되는 단계(42)를 포함한다. 하위-스코어를 생성하는 것은 관련 유전자들 또는 단백질들과 관련하여 고려되는 유전자 또는 단백질 속성들에 대한 네트워크 전파 단계(43)를 더 포함할 수 있다. 단계(44)에서, 도 1에 대해 기술된 바와 같이, 모든 환자들에 대해 표시-특정 스코어가 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트의 각각의 유전자 또는 단백질에 할당된다. 단계(44)는 유전자들 및 단백질들을 질병에 관련시키는 것의 몇몇 양태들을 나타내는 출력될 수 있는 임상-분자적 질병 모델(45)을 생성한다.
단계(46)에서, 도 1에 대해 기술된 바와 같이, 환자들의 분자적 프로파일들이 검색된다.
일부 실시예들에서, 도 1에 대해 기술된 바와 같이, 이 방법은 가능한 이상들의 공집합을 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트의 각각의 유전자 또는 단백질에 대한 분자적 프로파일로부터 추론하는 단계(47), 기능적 영향 스코어를 각 이상에 할당하는 단계(48) 및 이상들에 걸쳐 기능적 영향 스코어를 종합하는 단계(49)를 포함한다.
단계(50)에서, 도 1에 대해 기술된 바와 같이, 모든 환자들에 대해 프로파일-특정 스코어가 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트의 각각의 유전자 또는 단백질에 할당된다.
단계(51)에서, 모든 환자들에 대해 환자-특정 스코어가 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트의 각각의 유전자 또는 단백질에 할당되고, 각 유전자 또는 단백질의 환자-특정 스코어는 자신의 표시-특정 스코어 및 자신의 프로파일-특정 스코어를 결합한다. 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트의 각각의 유전자 또는 단백질에 할당된 환자-특정 스코어를 이용하여, 환자 모델(52)이 확립되어 출력될 수 있다.
단계(53)에서, 도 1에 대해 기술된 바와 같이, 표적 단백질들 및/또는 상응하는 유전자들이 연관된 표적 치료가 치료 데이터베이스로부터 검색된다.
단계(54)에서, 도 1에 대해 기술된 바와 같이, 모든 환자들에 대해 스코어는 적어도 자신의 연관된 표적 단백질들 및/또는 상응하는 유전자들에 걸쳐 환자-특정 스코어들을 종합함으로써 표적 치료들의 세트로부터의 표적 치료에 할당된다.
단계(55)에서, 환자들의 순서화된 리스트가 생성되고, 표적 치료들의 순서는 자신들의 스코어에 의해 결정된다. 순서화된 리스트로부터, 환자들이 치료의 임상시험을 위해 선택되고 출력될 수 있다.
도 4는 분자적 상호작용 네트워크의 일부를 라벨링된 노드 및 에지를 갖는 방향성 그래프로서 나타낸 도면이다. 세 타입의 노드들은 단백질을 나타내기 위한 원이고, 다이아몬드는 표적 약물(그러므로 치료)을 나타내며, 귀퉁이가 오려진 사각형은 이상을 나타낸다. 두 종류의 에지들이 존재하며, 화살표는 활성화를 나타내고, 볼은 억제를 나타낸다.
이러한 예에서, 표시-특정 스코어는 바람직한 실시예에서 음이 아닐 것이다. 특히, s1, s2, s3 및 s4는 단백질들 P1, P2, P3 및 P4 의 표시-특정 스코어들을 표기한다. 또한, 바람직한 실시예에서 양의 가산을 갖는 가산된 합을 계산함으로써 종합화가 수행된다.
치료 T1 및 T2는 그들 각각의 표적 단백질 P1 및 P2를 억제함으로써 활동한다. 이상 A3은 단백질 P3를 비활성화시킨다. P2는 P2의 증가된 또는 감소된 활동이 동일한 방향에서 P4의 활동에서의 변화를 야기하는 방식으로 P4에 대해 동작한다. P1 및 P3은 P4가 P1 또는 P3의 활동에서의 변화에 대해 반대 방향으로의 변화에 반응을 보이는 방식으로 P4에 대해 동작한다.
이상 A3에 의해 결정된 단백질들의 사인된 간접적인 기능적 영향 스코어들은 (그 기능이 이상에 의해 억제되기 때문에) P3에 대해서는 음이고, (그의 활동이 P3의 활동에 상호적으로 행동하기 때문에) P4에 대해서는 양이며, (P3의 다운스트림이 아니기 때문에) P1 및 P2에 대해서는 0이다. 특히, inFIS는 단백질(P1, P2, P3, P4)에 대해 값(0, 0, -1, +1)을 취할 수 있다.
치료 T1에 대한 환자-특정 스코어 t1은 이 예에서 P1 및 P4인 자신의 표적 단백질들 및 자신의 표적 단백질들에 대해 다운스트림인 단백질들에 걸쳐 종합함으로써 계산된다. 그러므로 t1=0*p1-(+1)*p4이고, 이는 음의 값이다.
치료 T2에 대한 환자-특정 스코어 t2은 이 예에서 P2 및 P4인 자신의 표적 단백질들 및 자신의 표적 단백질들에 대해 다운스트림인 단백질들에 걸쳐 종합함으로써 계산된다. 그러므로 t2=0*p2+(+1)*p4이고, 이는 양의 값이다.
결과적으로, 치료 T2가 치료 T1보다 선호된다: 이것은 T1보다 환자-특정 치료 가이드라인의 리스트 내에서 더욱 상위에 랭크될 것이다. 이것은 T1을 이용한 치료가 P4에 대해 이상 A3과 유사한 효과를 가지는 반면 치료 T2는 반대 방향성의 효과를 갖는다는 사실에 대응한다. 그러므로 T2를 이용하여 환자를 치료하는 것은 A3의 추정 상의 질병-야기 효과의 일부의 상쇄 가능성을 갖는다. 질병에 대한 인과 기여의 정도는 표시-특정 스코어에 의해 모델링되고 고려된다는 것을 인지해야 한다.
예시
속성 표시 하위스코어 유전자 A

암 생체지표
 동일 10 네
관련 5 네
다름 3 네

암 약물 표적
 동일 10 아니오
관련 5 네
다름 3 네
종양 형성 유전자 - 8 아니오
억제 유전자 - 5 네
중심 암 경로 내 - 2 네
표 1은 도 2에 대해 기술된 단계(22)로부터의 세부사항을 나타낸다. 표 1을 통해, 특정 경우에서 종양 스코어(Oncoscore)인 표시-특정 스코어가 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트로부터 예시적인 유전자에 대해 계산된다. 표 1에서, 예시적인 유전자가 "유전자 A"로 표시되었다.
표 1에서, 예시적으로 "암 생체지표", "암 약물 표적", "종양 형성 유전자", "억제 유전자" 및 "중심 암 경로 내"와 같은 유전자 또는 단백질 속성들이 나열되었다. 여기에서 예시적으로 "암 생체지표" 및 "암 약물 표적"과 같은 속성들 중 일부는 추가적인 속성들을 포함한다. 추가적인 속성들은 예시적으로 암 생체지표 또는 암 약물 표적이 연관되었는지의 표시에 대한 정보를 포함한다. 이러한 추가적인 속성들은 "동일한 표시", "관련된 표시", "다른 표시"이다. 유전자 또는 단백질 속성들은 여기에서 예시적으로 2 내지 10의 범위를 갖는 하위-스코어들과 연관된다. 후보 유전자 "유전자 A"는 "네" 또는 "아니오"에 대해 속성들과 연관된다.
표시-특정 스코어를 후보 유전자에 할당하는 것은 후보 유전자의 속성들 및 연관된 하위-스코어들에 대한 정보로부터 스칼라 곱을 계산함으로써 수행될 수 있다. 이는 만약 후보 유전자가 속성을 갖는다면 자신의 연관된 하위-스코어가 카운트될 것이고, 그렇지 않으면 카운트되지 않게 한다. 예시적인 경우에서, 종양 스코어는 10+5+3+5+3+5+2=33이다.
본 발명이 특정 실시예들을 참조로 하여 구체적으로 도시되고 기술되었지만, 형식 및 세부사항에서의 다양한 변화들이 본 발명 내에서 이루어질 수 있다는 것이 당업자들에게 이해되어야만 한다.

Claims (13)

  1. 환자에 대해 개인화된 치료 가이드라인을 생성하기 위한 방법으로서,
    상기 환자의 질병 표시의 식별(identification of a disease indication)을 검색하는 단계,
    유전자들 또는 단백질들의 제1 세트의 각각의 유전자 또는 단백질에 표시-특정 스코어(indication-specific score)를 할당하는 단계로서, 상기 표시-특정 스코어가 상기 환자의 상기 질병 표시와 연관된 유전자 또는 단백질의 증거를 반영하는 단계,
    상기 환자의 분자적 프로파일(molecular profile)을 검색하는 단계로서, 상기 분자적 프로파일은 유전자들 또는 단백질들의 제2 세트에 의해 인덱스되는 분자적 측정들의 세트이고, 상기 유전자들 또는 단백질들의 제2 세트가 상기 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트와 동일하거나 또는 상기 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트의 하위세트인 단계,
    상기 분자적 프로파일로부터 상기 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트의 각각의 유전자 또는 단백질에 대해 가능한 이상들의 공집합(empty set of aberrations)을 추론하는 단계,
    상기 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트의 각각의 유전자 또는 단백질에 프로파일-특정 스코어(profile-specific score)를 할당하는 단계로서, 상기 프로파일-특정 스코어는 유전자들 또는 단백질들의 기능이 이상에 의해 변경되는 정도를 반영하는 단계,
    상기 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트의 각각의 유전자 또는 단백질에 환자-특정 스코어(patient-specific score)를 할당하는 단계로서, 각 유전자 또는 단백질의 상기 환자-특정 스코어가 자신의 표시-특정 스코어 및 자신의 프로파일-특정 스코어 모두에 기초하는 단계,
    치료 데이터베이스로부터 표적 치료들의 세트를 연관된 표적 단백질들 및/또는 상응하는 유전자들과 함께 검색하는 단계,
    적어도 자신의 연관된 표적 단백질들 및/또는 상응하는 유전자들에 대해 환자-특정 스코어들을 종합함으로써 상기 표적 치료들의 세트로부터의 각 표적 치료에 스코어를 할당하는 단계, 및
    상기 개인화된 치료 가이드라인을 상기 표적 치료들의 순서화된 리스트로서 생성하는 단계를 포함하되, 상기 표적 치료들의 순서는 그들의 스코어에 의해 결정되는, 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 치료들은 상기 환자의 상기 질병 표시 또는 상기 환자의 질병 표시 영역에 기초하여 선택되는, 방법.
  3. 환자를 위한 치료를 선택하는 방법으로서,
    청구항 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 방법의 단계들을 실행함으로써 상기 환자에 대해 개인화된 치료 가이드라인을 생성하는 단계, 및
    상기 개인화된 치료 가이드라인의 상기 표적 치료들의 상기 순서화된 리스트로부터 제1 표적 치료를 선택하는 단계를 포함하는, 방법.
  4. 치료의 임상시험을 위한 환자들을 선택하는 방법으로서,
    환자들의 세트의 질병 표시들의 식별들을 검색하는 단계,
    모든 환자들에 대해 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트의 각각의 유전자 또는 단백질에 표시-특정 스코어를 할당하는 단계로서, 상기 표시-특정 스코어가 상기 환자의 질병 표시와 연관된 유전자 또는 단백질의 증거를 반영하는 단계,
    모든 환자들에 대해 상기 환자의 분자적 프로파일을 검색하는 단계로서, 상기 분자적 프로파일은 유전자들 또는 단백질들의 제2 세트에 의해 인덱스되는 분자적 측정들의 세트이고, 상기 유전자들 또는 단백질들의 제2 세트는 상기 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트와 동일하거나 또는 상기 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트의 하위세트인 단계,
    상기 분자적 프로파일로부터 상기 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트의 각각의 유전자 또는 단백질에 대해 가능한 이상들의 공집합을 추론하는 단계,
    모든 환자들에 대해 상기 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트의 각각의 유전자 또는 단백질에 프로파일-특정 스코어를 할당하는 단계로서, 상기 프로파일-특정 스코어가 유전자들 또는 단백질들의 기능이 이상에 의해 변경되는 정도를 반영하는 단계,
    모든 환자들에 대해 상기 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트의 각각의 유전자 또는 단백질에 환자-특정 스코어를 할당하는 단계로서, 각 유전자 또는 단백질의 환자-특정 스코어가 자신의 표시-특정 스코어 및 자신의 프로파일-특정 스코어 모두에 기초하는 단계,
    치료 데이터베이스로부터 상기 유전자들 및 단백질들의 제1 세트 내에도 존재하는 연관된 표적 단백질들 및/또는 상응하는 유전자들을 치료에 대해 검색하는 단계,
    적어도 자신의 연관된 표적 단백질들 및/또는 상응하는 유전자들에 대해 상기 환자-특정 스코어들을 종합함으로써 상기 환자들의 세트로부터의 모든 환자에게 스코어를 할당하는 단계, 및
    상기 환자들의 순서화된 리스트를 생성하는 단계를 포함하되, 상기 환자들의 순서는 그들의 스코어에 의해 결정되는, 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자-특정 스코어는 자신의 표시-특정 스코어와 자신의 프로파일-특정 스코어의 곱인, 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 프로파일-특정 스코어는 유전자 또는 단백질이 이상을 갖지 않는다면 0으로 설정되는, 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트의 각각의 유전자 또는 단백질에 상기 프로파일-특정 스코어를 할당하는 단계는:
    각 이상에 대해 이상-특정 기능적 영향 스코어(aberration-specific functional impact score)를 계산하는 단계,
    각 유전자 또는 단백질과 연관된 이상들에 대해 상기 이상-특정 기능적 영향 스코어들을 종합함으로써 상기 단백질 또는 유전자에 대한 단백질-특정 또는 유전자-특정 직접적인 기능적 영향 스코어를 계산하는 단계를 포함하는, 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트의 각각의 유전자 또는 단백질에 상기 프로파일-특정 스코어를 할당하는 단계는:
    각 이상에 대해 이상-특정 기능적 영향 스코어를 계산하는 단계,
    제2 유전자들 또는 단백질들의 세트와 연관된 이상들에 대해 상기 이상-특정 기능적 영향 스코어들을 종합함으로써 각 단백질 또는 유전자에 대한 단백질-특정 또는 유전자-특정 간접적인 기능적 영향 스코어를 계산하는 것을 포함하되, 상기 세트는 상기 제1 유전자 또는 단백질 및 분자적 상호작용 네트워크에 따른 상기 제1 유전자 또는 단백질의 업스트림인 유전자들 또는 단백질들의 세트를 포함하는, 방법.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서,
    상기 이상-특정 기능적 영향 스코어들을 종합하는 것은 유전자 또는 단백질의 기능에 대한 이상의 영향의 방향 표시를 고려하며, 상기 이상-특정 기능적 영향 스코어의 양의 사인 및 음의 사인은 각각 활성화 영향 및 비활성화 영향에 대응하는, 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료에 스코어를 할당하는 단계는, 상기 치료에 의해 억제되거나 길항되는(antagonized) 표적들의 프로파일-특정 스코어들을 더하고 상기 치료에 의해 활성화되거나 자극되거나 고통받는 표적들의 프로파일-특정 스코어들을 차감함으로써 스코어들을 종합할 때 자신의 표적에 대한 상기 치료의 영향의 방향성을 추가로 고려하는, 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각 치료에 스코어를 할당하는 단계는 환자-특정 스코어들이 분자적 상호작용 네트워크에 따라 자신의 표적들의 다운스트림 유전자들 및/또는 단백질들에 대해 추가로 종합되도록 확장되는, 방법.
  12. 프로세싱 장치(2)를 포함하고, 환자에 대해 개인화된 치료 가이드라인을 생성하고/하거나 치료의 임상시험을 위한 환자들을 선택하기 위한 시스템(1)으로서,
    상기 프로세싱 장치(2)는,
    유전자들 또는 단백질들의 제1 세트를 상기 시스템(1)에 제공하기 위한 인터페이스(4),
    환자들의 질병 표시들의 식별들을 상기 시스템(1)에 제공하기 위한 인터페이스(3),
    한 환자의 질병 표시의 식별에 대해, 상기 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트의 각각의 유전자 또는 단백질에 표시-특정 스코어를 할당하기 위한 모듈(12)로서, 상기 표시-특정 스코어가 상기 환자의 상기 질병 표시와 연관된 유전자 또는 단백질의 증거를 반영하는, 모듈(12),
    환자들의 분자적 프로파일들을 상기 시스템(1)에 제공하기 위한 인터페이스(5)로서, 상기 분자적 프로파일은 유전자들 또는 단백질들의 제2 세트에 의해 인덱스되는 분자적 측정들의 세트이며, 상기 유전자들 또는 단백질들의 제2 세트가 상기 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트와 동일하거나 또는 상기 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트의 하위세트인, 인터페이스(5),
    한 환자의 분자적 프로파일에 대해 상기 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트의 각각의 유전자 또는 단백질에 프로파일-특정 스코어를 할당하기 위한 모듈(13)로서, 상기 프로파일-특정 스코어를 할당하기 위한 모듈은 상기 분자적 프로파일로부터 상기 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트의 각각의 유전자 또는 단백질에 대해 가능한 이상들의 공집합을 추론하도록 적응되는, 모듈(13),
    상기 유전자들 또는 단백질들의 제1 세트의 각각의 유전자 또는 단백질에 환자-특정 스코어를 할당하기 위한 모듈(14)로서, 각각의 유전자 또는 단백질의 상기 환자-특정 스코어가 자신의 표시-특정 스코어 및 자신의 프로파일-특정 스코어 모두에 기초하는, 모듈(14),
    치료 데이터베이스로부터 상기 시스템(1)에 연관된 표적 단백질들 및/또는 상응하는 유전자들과 함께 표적 치료들을 제공하기 위한 인터페이스(6), 및
    적어도 상기 연관된 표적 단백질들 및/또는 상응하는 유전자들에 대해 상기 환자-특정 스코어들을 종합함으로써 환자들 및 치료들에게 스코어를 할당하기 위한 모듈(15)을 포함하되, 상기 환자들 및 치료들에 스코어를 할당하기 위한 모듈(15)은 환자들 또는 치료들의 순서화된 리스트를 생성하도록 적응되며, 상기 환자들 또는 치료들의 순서는 그들의 스코어에 의해 결정되는, 시스템.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 프로파일-특정 스코어를 할당하기 위한 모듈(13)은 만약 유전자 또는 단백질 내에 둘 이상의 이상이 존재하면 각 이상에 대해 이상-특정 기능적 영향 스코어를 할당하고, 이상들에 대한 상기 기능적 영향 스코어들을 종합하며 만약 유전자 또는 단백질이 이상을 갖지 않으면 해당 유전자 또는 단백질에 0을 할당하도록 추가로 적응되는, 시스템.
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