CN105144178B - 用于临床决策支持的系统 - Google Patents

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Abstract

本公开内容涉及用于生物信息学和数据处理的系统和方法。尤其是，在第一方面，本公开内容涉及用于生成针对患者的个性化治疗准则以及用于为患者选择治疗的方法和系统。在另一方面，本公开内容涉及用于为治疗的临床试验选择患者的方法和系统。通过将患者特异性分子信息和治疗特异性分子信息进一步与临床‑分子疾病模型、特别是代表其参与疾病的若干方面的基因和/或蛋白质的评分相组合，本发明解决了其中患者具有多于一种“可作用的”畸变的情况。这样，可以分别对最可能影响疾病机理或受疾病机理影响的治疗和患者进行优先化。

Description

用于临床决策支持的系统
技术领域
本公开内容涉及用于生物信息学和数据处理的系统和方法。尤其是，在第一方面，本公开内容涉及用于生成针对患者的个性化治疗准则和用于为患者选择治疗的方法和系统。在另一方面，本公开内容涉及用于为治疗的临床试验选择患者的方法和系统。
背景技术
关于人类疾病的病因学和进展存在大量出版物，它们讨论多种分子实体，例如蛋白质、小分子如代谢物、营养物、药物、转运体、酶、途径和其它信息。另外，随着谱分析(profiling)技术中发生的革命性进展，新文献的量不断增长。对于这样大量的数据，研究人员可能难以轻易和快速地进行分析，并且临床医师可能难以确定个性化患者治疗选择。对于这样大量的数据，研究人员和临床医师还可能难以为给定治疗的临床试验选择患者。
存在将关于治疗的作用模式、特别是靶向药物的靶标的知识与患者的分子谱分析结果相结合以选择合适的治疗的努力。在Tsimberidou,Apostolia-Maria,Nancy GIskander, David S Hong,Jennifer J Wheler,Gerald S Falchook,Siqing Fu,SarinaPiha-Paul等人的“Personalized Medicine in a Phase I Clinical Trials Program:the MD Anderson Cancer Center Initiative”(Clinical Cancer Research:anOfficial Journal of the American Association for Cancer Research 18,no.22(2012年11月15日):6373–6383. doi:10.1158/1078-0432.CCR-12-1627)中，作者针对预先定义的一组畸变(aberrations)，特别是突变，测试了一小组药物-靶标-基因。选择靶向由具有畸变的基因编码的蛋白质的治疗。然而，他们的数据显示，超过7％的患者具有多于一种的“可作用的”畸变。随着更广泛的谱分析，预计此百分比将会增长。在这样的情况下，还不清楚哪种蛋白质/ 畸变应最好地被待选择的治疗所靶向。
发明内容
根据本发明的第一方面，生成针对患者的个性化治疗准则的方法包括检索患者的疾病指征的鉴别。该方法还包括将指征特异性分数分配给第一组基因或蛋白质的各基因或蛋白质，该指征特异性分数反映该基因或蛋白质与该患者的疾病指征相关联的证据。该方法还包括检索患者的分子谱(molecular profile)，其中该分子谱是由第二组基因或蛋白质索引化的一组分子测量值，该第二组基因或蛋白质等同于第一组基因或蛋白质或是第一组基因或蛋白质的子集。该方法还包括从分子谱对第一组基因或蛋白质的各基因或蛋白质推断可能为空的一组畸变。该方法还包括将谱特异性分数分配给第一组基因或蛋白质的各基因或蛋白质，该谱特异性分数反映所述基因或蛋白质的功能被所述畸变改变的程度。该方法还包括将患者特异性分数分配给第一组基因或蛋白质的各基因或蛋白质，各基因或蛋白质的患者特异性分数基于其指征特异性分数和其谱特异性分数两者。该方法还包括从治疗数据库中检索一组靶向治疗以及相关的靶蛋白和/或相应的基因。该方法还包括通过至少在处于第一组基因或蛋白质中的其相关靶蛋白和/或相应基因上聚合患者特异性分数将分数分配给各靶向治疗。该方法还包括生成作为靶向治疗的有序列表的个性化治疗准则，其中靶向治疗的次序由其分数决定。
与治疗选择和/或为试验分配患者的现有方法相比，以上概述的方法具有质的优势。本发明还允许对在机理(mechanistically)上最重要的蛋白质中最重要的突变进行优先化，从而提供超过确定的生物标记的可作用性的新水平。在其中没有发现预先描述的生物标记的患者中，此方法可以用于定义在患者中最可能为可作用的新生物标记。
与Tsimberidou等人描述的方法相比的一个优点在于，其针对在多于一种基因或蛋白质中发现的分子畸变的情况提供原则性的、生物医学上发现的解决方案。此情况预期是标准情况，一旦进行谱分析以覆盖大量的基因和/或蛋白质，其在患者和他/她的疾病的全面评价和理解方面是期望的。该方法还包括将谱特异性分数分配给第一组基因或蛋白质的各基因或蛋白质，该谱特异性分数反映所述基因或蛋白质的功能相比于固定的参考状态改变的程度。特别地，此分数允许超越基因和/或蛋白质的突变或未突变的简单的二元属性，本发明还允许基于间接的所谓下游效应将治疗与畸变匹配，由此甚至在其中没有治疗直接靶向具有畸变的基因或蛋白质的情况下提供治疗选择指导。
因此，通过将患者特异性分子信息和治疗特异性分子信息进一步与临床-分子疾病模型、特别是代表其参与疾病的若干方面的基因和/或蛋白质的得分相组合，本发明解决了其中患者具有多于一种“可作用的”畸变的情况。这样，可以对最可能影响疾病机理的治疗进行优先化。
本发明的大部分在肿瘤学的背景下描述，这是其优选的应用领域，但是应该理解，本发明具有延伸至具有分子基础(与例如骨折相反，骨折在性质上是物理的或机械的) 的所有种类疾病和病症的一般性质。
在涉及治疗排序或优先化的本发明的实施方案中，重要的选择是待排序的一组治疗的选择。显而易见的选择是考虑经批准用于本患者的指征的所有治疗。备选的选择是考虑针对该指征已被批准或处于开发中的所有治疗。在一些应用领域中，例如对于一些罕见的癌症，可能不存在任何已批准的治疗，或者对于给定的患者，这组现有的经批准的治疗可能已经用尽，这意味着这些治疗的尝试不成功，或者由于一些相反的指征，如特应性或与另外的关键药物治疗的毒性相互作用，它们是不适用的。于是，考虑经批准用于更广泛的疾病指征领域(其在此被定义为一组相关的指征)的治疗可能是有用的。可以根据疾病的本体，例如MeSH或MedDRA，来判断指征的关联性。指征的关联性的必要和充分程度可以取决于可用于相关指征的治疗的数目。
根据第一个实施方案，所述治疗是手工输入的。根据另一个实施方案，基于患者的疾病指征或基于患者的疾病指征领域来选择治疗。
该方法可以进一步包括将个性化治疗准则作为包含一个或多个最高次序的靶向治疗的列表输出给用户的步骤，尤其是通过将它们显示在屏幕或显示器上或通过将它们打印在纸上。
根据一个变化形式，用于为患者选择治疗的方法包括以下步骤：通过执行如本文指定的方法步骤生成针对该患者的个性化治疗准则，以及从该个性化治疗准则的靶向治疗的有序列表中选择第一靶向治疗。该方法还包括向该患者施用所选治疗。
根据本发明的第二反面，用于为治疗的临床试验选择患者的方法包括检索一组患者的疾病指征的鉴别。该方法进一步包括，针对每一名患者，将指征特异性分数分配给第一组基因或蛋白质的各基因或蛋白质，该指征特异性分数反映该基因或蛋白质与该患者的疾病指征相关联的证据。该方法还包括，针对每一名患者，检索该患者的分子谱，其中该分子谱是由第二组基因或蛋白质索引化的一组分子测量值，该第二组基因或蛋白质等同于第一组基因或蛋白质或是第一组基因或蛋白质的子集。该方法还包括从该分子谱对第一组基因或蛋白质的各基因或蛋白质推断可能为空的一组畸变。该方法还包括，针对每一名患者，将谱特异性分数分配给第一组基因或蛋白质的各基因或蛋白质，该谱特异性分数反映所述基因或蛋白质的功能被所述畸变改变的程度。该方法还包括，针对每一名患者，将患者特异性分数分配给第一组基因或蛋白质的各基因或蛋白质，各基因或蛋白质的患者特异性分数基于其指征特异性分数和其谱特异性分数两者。该方法还包括，针对该治疗，从治疗数据库中检索其相关靶蛋白和/或相应基因中也处于第一组基因和蛋白质中的那些。该方法还包括通过至少在相关靶蛋白和/或相应基因上聚合特异性分数，将分数分配给来自这组患者的每名患者，以及生成患者的有序列表，其中所述患者的次序由其分数决定。
通过第一和第二方面表示的本发明的方法仅在它们的输入上不同。在第一方法中，一组治疗与一名患者相关，而在第二方法中，一组患者与一种治疗相关。在两种情况中，所涉及的分数可以类似地计算。
任何基因或蛋白质的指征特异性分数通过以下步骤计算：首先将数值分配给指示基因或蛋白质与疾病指征的潜在关系程度的属性，然后在该属性上聚合该数值，尤其是通过形成该值的加权和或该值的任何单调变换，例如对数或指数。该指征特异性分数反映基因或蛋白质与患者的疾病指征相关联的证据。
指征特异性分数可以基于分配给以a)至k)标记的下列属性中的至少一种的分数。
a)基因或蛋白质是药物靶标。
属性“药物靶标”可以涉及特定亚评分模式(sub-scoring schema)，该模式涉及其它属性。属性“药物靶标”的分数，在下文中也被称为药物靶标分数，可以是所涉及的属性的亚分数的和、积或任何函数。第一相关属性可以是药物与指征的关系。如果基因或蛋白质是在特定指征中使用的药物的药物靶标，则药物靶标分数可以归于高值。如果基因或蛋白质是在相关指征中的药物靶标，则药物靶标分数可以归于中等值。如果基因或蛋白质是在无关指征中的药物靶标，则药物靶标分数可以归于低值。第二相关属性可以是药物的开发阶段，例如是实验的或批准的。低药物靶标分数与实验阶段相关，而高药物靶标分数与批准阶段相关。第三相关属性可以是靶向药物的总数，因此药物靶标分数是靶向药物的总数的函数。第四相关属性可以是药物是直接作用于还是间接作用于其靶标，直接作用与比间接作用更高的药物靶标分数相关。第五相关属性可以与试验、尤其是试验的总数和试验的阶段相关。
b)基因或蛋白质是生物标记或生物标记的一部分。
生物标记是指示诊断、预后、对治疗的响应或其它临床相关信息并可直接测量或由测量值计算的值。如果与基因或蛋白质，例如其表达水平或其序列直接相关的值的测量值是生物标记，则该基因或蛋白质被称为是生物标记。类似地，当计算也可以涉及其它值的生物标记需要与基因或蛋白质直接相关的测量值时，该基因或蛋白质被称为是生物标记的一部分。类似于药物靶标分数，可以通过将涉及生物标记的属性的若干亚分数组合起来形成基因或蛋白质的生物标记分数。具体而言，可以存在反映以下项目的亚分数：生物标记的确认水平；生物标记的强度，换言之，与生物标记值的变化相关的效应大小；以及与生物标记相关的指征与患者指征之间的关系。
c)基因或蛋白质是疾病相关的。
属性“疾病相关的”可以涉及另一种涉及其它属性的特定亚评分模式。属性“疾病相关”的分数，在下文中也被称为疾病相关分数，可以是所涉及的属性的亚分数的和、积或任何函数。第一属性可以是基因或蛋白质是否是在线人类孟德尔遗传学(OnlineMendelian Inheritance in Man)(OMIM)的一部分。第二属性可以是基因或蛋白质是否是疾病本体的一部分。第三属性可以是基因或蛋白质是否具有与指征(相关的疾病指征或无关的指征)的文本数据挖掘共同出现。对于所有这些属性，亚分数可以取决于基因或蛋白质是否与特定指征(相关的疾病指征或无关的指征)相关联。如果基因或蛋白质与特定指征相关联，则疾病相关分数可以归于高值。如果基因或蛋白质与相关的指征相关联，则疾病相关分数可以归于中等值。如果基因或蛋白质与无关的指征相关联，则疾病相关分数可以归于低值。第四属性可以涉及文本数据挖掘(TDM)度量和统计学。第五属性可以是有效性，例如细胞系、动物或临床研究。
d)基因或蛋白质分别是癌基因或癌基因的产物。
属性“癌基因”与对指征特异性分数的固定数值贡献相关联。
e)基因或蛋白质是肿瘤抑制物。
属性“肿瘤抑制物”与对指征特异性分数的固定数值贡献相关联。
f)基因或蛋白质具有癌症途径关联。
属性“癌症途径关联”可以涉及途径中的成员的计数。特定的癌症途径关联可以是Vogelstein核心癌症关联。
g)基因或蛋白质是针对癌症相关过程注释的基因本体。
属性“针对癌症相关过程注释的基因本体”与对指征特异性分数的固定数值贡献相关联。
h)基因或蛋白质是癌症相关基因融合的一部分。
属性“癌症相关基因融合的一部分”与对指征特异性分数的固定数值贡献相关联。
i)基因或蛋白质具有易处理的(tractable)域。
关于“易处理的域”，如果存在一个或多个已知的易处理的域，则它们对指征特异性分数的贡献可能是高的，如果它们潜在地存在则是中等的，如果不存在则是低的。
j)基因或蛋白质是胚胎致死的。
属性“胚胎致死的”与对指征特异性分数的固定数值贡献相关联。
k)基因或蛋白质在特定指征中是高度突变的。
属性“指征特异性突变率”与对指征特异性分数的固定数值贡献相关联。
定义指征特异性分数使其仅采取非负值是有用的；这可以通过将其定义为具有非负权重的非负属性分数的加权和来实现。
根据一个实施方案，指征特异性分数基于分配给以a)至c)标记的属性中的至少一种的分数，这些属性对于癌症不是特异性的。
根据该方法的一个实施方案，患者特异性分数是其指征特异性分数和其谱特异性分数的和或加权和。
然而，优选患者特异性分数是其指征特异性分数和其谱特异性分数的积。
根据一个实施方案，如果基因或蛋白质没有畸变，则将谱特异性分数设为0。
如果基因或蛋白质具有一个或多个畸变或者可以涉及具有畸变特异性功能影响分数的更复杂的评分方案，则可以将谱特异性分数简单地设为1。
畸变特异性功能影响分数(aFIS)是量化给定基因或蛋白质的畸变对其功能的推测影响的分数。在一些实施方案中，该分数是带符号的(即，其可以采取负值)，使得符号指示影响的方向性，正号表示增强或激活效应，而负号表示抑制或灭活效应。在优选的实施方案中，对该分数进行归一化，使得+1的值将表示永久激活，而-1将表示功能的完全灭活。
根据一个实施方案，将谱特异性分数分配给第一组基因或蛋白质的各基因或蛋白质包括计算各畸变的畸变特异性功能影响分数，以及通过在与基因或蛋白质相关联的畸变上聚合畸变特异性功能影响分数来计算各蛋白质或基因的蛋白质或基因特异性直接功能影响分数。
可替代地或另外地，将谱特异性分数分配给第一组基因或蛋白质的各基因或蛋白质包括计算各畸变的畸变特异性功能影响分数，以及通过在与一组第二基因或蛋白质相关联的畸变上聚合畸变特异性功能影响分数来计算各蛋白质或基因的蛋白质或基因特异性间接功能影响分数，该组包括第一基因或蛋白质和根据分子相互作用网络处于第一基因或蛋白质上游的一组基因或蛋白质。
这些实施方案，其分别考虑畸变和/或治疗对处于具有畸变或是治疗靶标的基因或蛋白质下游的基因或蛋白质的影响，使得能够鉴别不能通过将治疗靶标与畸变直接匹配而发现的治疗。
可以将谱特异性分数设定为等于直接功能影响分数、等于间接功能影响分数或等于它们的加权和。
在一些实施方案中，畸变特异性功能影响分数还包括畸变对基因或蛋白质功能的影响的方向的指示，其中畸变特异性功能影响分数的正号和负号分别对应于激活和灭活影响。
在畸变上聚合畸变特异性功能影响分数可以通过计算所有畸变特异性功能影响分数的加权和，尤其是所有功能影响分数的简单和或所有功能影响分数的平均值而形成。或者，畸变特异性功能影响分数的聚合可以作为所有畸变特异性功能影响分数的加权和而形成。或者，在畸变上聚合畸变特异性功能影响分数可以通过取所有畸变特异性功能影响分数的分位数，尤其是所有畸变特异性功能影响分数的中值或所有畸变特异性功能影响分数的最大值而形成。或者，在畸变上聚合畸变特异性功能影响分数可以作为所有畸变特异性功能影响分数的(可能加权的)几何平均值而形成。
或者，如果畸变特异性功能影响分数代表各畸变影响基因或蛋白质的功能的概率，则在畸变上聚合畸变特异性功能影响分数可以通过估算所有畸变的联合影响基因或蛋白质的功能的概率来进行，其可以使用组合学中公知的容斥原理来实现，尤其是基于畸变的功能影响的相互独立性的假定。
根据一个实施方案，畸变特异性功能影响分数的聚合考虑了畸变对基因或蛋白质功能的影响的方向的指示，其中畸变特异性功能影响分数的正号和负号分别对应于激活和灭活影响。
根据一个实施方案，将分数分配给治疗在通过加上被该治疗抑制或拮抗的靶标的谱特异性分数以及减去被该治疗激活或刺激或激动的靶标的谱特异性分数而对它们的聚合中，进一步考虑该治疗对其靶标的影响的方向性。
根据一个实施方案，将分数分配给各治疗得到延伸，使得进一步在根据分子相互作用网络处于其靶标下游的基因和/或蛋白质上聚合患者特异性分数。
在一些实施方案中，本发明利用了蛋白质和/或基因的相互作用网络。这样的网络常常以图的形式表示，该图由节点(其中的每一个代表基因或蛋白质)和边缘(其中的每一个连接两个节点)组成。在有向网络中，边缘具有方向，从源节点指向汇聚节点(sinknode)。源被称为在汇点的“上游”，汇点被称为在源的“下游”。“上游”和“下游”的关系是传递性地延伸的：如果，例如，节点A在节点B的上游，且节点B在节点C的上游，则A在C的上游且C在A的下游。从一个节点X至另一个节点Y的有向路径是起始于 X并终止于Y的节点序列，使得对于在该序列中的各对连续节点，存在从该对中的第一节点至该对中的第二节点的有向边缘。
在优选的实施方案中，分子相互作用网络应由具有任选的二元边缘注释的有向图来表示，该注释将边缘标记为激活性的或抑制性的。激活性边缘表示由源节点代表的蛋白质或基因的活性增加触发由汇聚节点代表的蛋白质或基因的活性增加；对于活性的降低也类似。抑制性边缘表示由源节点代表的蛋白质或基因的活性增加触发由汇聚节点代表的蛋白质或基因的活性降低；反之亦然。
特别地，在一些实施方案中，通过以考虑畸变对基因或蛋白质功能的影响的方向的方式聚合畸变特异性功能影响分数(aFIS)来计算基因或蛋白质的谱特异性分数。令X 表示应计算谱特异性分数的基因或蛋白质，则聚合作为X和X上游基因或蛋白质的畸变的aFIS的加权和而形成。对于X自身的任何畸变，权重为+1。对于X上游的蛋白质U 的任何畸变，权重取决于在考虑的从U至X的路径中抑制性边缘的数目：对于奇数，权重为-1，而对于偶数，权重为+1。这样，反映了U对X的影响的方向性。通常，可以存在多于一个从节点U至另一个节点X的有向路径；对此进行处理的优选方式是仅考虑最短路径，以及仅考虑具有单个(明确的)最短路径的上游节点U。
根据本发明，用于生成针对患者的个性化治疗准则和/或用于为治疗的临床试验选择患者的系统包括具有用于向该系统提供第一组基因或蛋白质的界面的处理单元。该系统进一步包括用于向该系统提供患者的疾病指征的鉴别的界面。该系统进一步包括用于针对患者的疾病指征的鉴别将指征特异性分数分配给第一组基因或蛋白质的各基因或蛋白质的模块，该指征特异性分数反映该基因或蛋白质与该患者的疾病指征相关联的证据。该系统进一步包括用于向该系统提供患者的分子谱的界面，其中分子谱是由第二组基因或蛋白质索引化的一组分子测量值，该第二组基因或蛋白质等同于第一组基因或蛋白质或是第一组基因或蛋白质的子集。该系统进一步包括用于针对患者的分子谱将谱特异性分数分配给第一组基因或蛋白质的各基因或蛋白质的模块。用于分配谱特异性分数的模块适于从分子谱对第一组基因或蛋白质的各基因或蛋白质推断可能为空的一组畸变。该系统进一步包括用于将患者特异性分数分配给第一组基因或蛋白质的各基因或蛋白质的模块，各基因或蛋白质的患者特异性分数基于其指征特异性分数和其谱特异性分数两者。该系统包括用于从治疗数据库向该系统提供靶向治疗以及相关的靶蛋白和/或相应的基因的界面，其中，该相关的靶蛋白和/或相应的基因是第一组基因或蛋白质的另一个子集。该系统进一步包括用于通过至少在相关靶蛋白和/或相应基因上聚合患者特异性分数而将分数分配给患者和治疗的模块。用于将分数分配给患者和治疗的模块适于生成患者或治疗的有序列表，其中所述患者或治疗的次序由其分数决定。
在一个实施方案中，如果在基因或蛋白质中存在两个或更多个畸变，则用于分配谱特异性分数的模块进一步适于为各畸变分配畸变特异性功能影响分数以及在畸变上聚合功能影响分数，而如果基因或蛋白质没有畸变，则将0分配给该基因或蛋白质。
附图说明
通过参考以下与附图一起呈现的描述，本公开内容的前述和其它目的、方面、特征和优点将变得更明显且更好理解，在附图中：
图1是根据一个实施方式用于生成针对患者的个性化治疗准则或用于为治疗的临床试验选择患者的系统的框图，
图2是描述根据一个实施方式用于生成针对患者的个性化治疗准则的方法的流程图，
图3显示根据一个实施方式用于生成针对患者的个性化治疗准则的中间步骤，且
图4显示具有标记的节点和边缘的有向图，其说明分子相互作用网络的一部分和分数的相应计算。
具体实施方式
在讨论利用患者治疗选项的优先化的方法和系统的细节前，简要地定义如本文所用的几个术语可能是有帮助的。这些定义并非旨在限制这些术语的使用，而是可以提供关于这些术语在一些背景内的应用的额外或备选的定义。
术语“畸变”是指基因或蛋白质的具体实例与该基因或蛋白质的参考版本的差异。在本发明的背景中，感兴趣的具体实例是在给定患者中发现的那些。参考版本旨在表示什么是“正常的”，即，什么对应于健康状态，一般通常相对于人、特定的人群或群组或给定的患者。作为一个实例，参考状态可以由在患者的对照组织样品中发现的状态来定义，而在肿瘤样品中寻找畸变。作为另一个实例，参考状态可以被定义为在人的代表性样品中常常发现的状态。构成畸变的差异可以是相对于基因或蛋白质的任何生物化学或医学相关性质而言的。实例包括基因或蛋白质的序列、蛋白质的结构、基因的DNA甲基化状态、基因或蛋白质的表达和蛋白质的翻译后修饰。在本体论背景中的典型畸变是体细胞突变，即，与种系相比在肿瘤中的序列变化。
术语“疾病指征的鉴别”根据疾病本体例如MeSH、MedDRA、ICD-9等来理解。对于某些类别的指征，还可能存在可以提供如指征的更精确分类等优点的专用本体。例如，在肿瘤学中，使用ICD-O-3和/或TNM分期系统可能是有益的。
术语“分子谱”表示由一组基因索引化的一组测量值。该组测量值因此由测量值形成，其中各测量值与人类基因组的基因或人类蛋白质组的蛋白质相关联。人类基因组和蛋白质组意在包括人共生生物如肠道细菌的基因组和蛋白质组。分子谱的实例包括基因的序列，或者，等同地，成组的序列变体。分子谱的实例还包括基因的表达水平和蛋白质的表达水平。它们可以通过包括下一代测序(NGS)或微阵列在内的标准技术来测量。将测量值存储在数据库中或文件中，从中可以容易地对其进行检索。
术语“一组基因或蛋白质”可以通常表示一组基因、一组蛋白质或混合的一组基因和蛋白质。
n个被加数S1，…Sn的“加权和”可以是以下类型的任意和
其中ci是限定的实数。权重ci可以用进一步的约束条件来定义，即，它们必须是正的和 /或它们必须处于一定的数值范围内。
图1显示了根据一个示例性实施方式用于为患者选择治疗或用于为治疗的临床试验选择患者的系统1。系统1包含处理单元2，处理单元2配备有用于从输入源7检索数据的界面3、4、5、6。检索的数据包含患者的疾病指征的鉴别、成组的基因或蛋白质、患者的分子谱和靶向治疗，以及相关的靶蛋白和/或相应的基因。
处理单元2可以以至少两种运行模式运行。在第一种模式中，输入是患者的疾病指征的鉴别和若干候选靶向治疗。处理单元2然后生成针对患者的个性化治疗准则。在第二种模式中，输入是若干患者的疾病指征的鉴别和一个靶向治疗。处理单元2然后生成患者的有序列表，提供关于他们对临床试验的适合性的提示。处理单元2可以包含开关 (未示出)，尤其是用于在两种运行模式之间切换的软件开关。该开关可以控制输入掩码 (input mask)，在一个或另一个方向上限制用户的输入，或者可以控制从一个或多个数据库检索的信息量，例如通过细化SQL查询。
界面3适于向处理单元2提供患者疾病指征的鉴别。患者疾病指征的鉴别可以经由用户来检索，例如可以在键盘8上打字或可以从在键盘8上打字的自由文本来推导，或者从GUI(图形用户界面，未示出)中的多项选择元素中选择。患者疾病指征还可以直接从可能位于芯片卡上或数据库(未示出)中的电子健康记录(EHR)或电子医疗记录 (EMR)中检索。患者疾病指征的鉴别还可以从包含候选组患者的医疗记录的患者数据库(未示出)中检索。
界面4适于向处理单元2提供第一组基因或蛋白质。相应的输入源7由基因或蛋白质的数据库9组成，该基因或蛋白质在广义上是人类基因组或蛋白质组的一部分，即，可能包括人共生生物或寄生生物的基因组和蛋白质组，特别是人类微生物组。数据库9 还包含可以经由界面4提供至处理单元2的基因或蛋白质的许多属性。这类属性可以包括基因或蛋白质是否是药物靶标，基因或蛋白质是否是生物标记，基因或蛋白质是否是疾病相关的，基因或蛋白质是否是癌基因，基因或蛋白质是否是肿瘤抑制物，基因或蛋白质是否与疾病相关途径(例如，在癌途径中或在Vogelstein核心癌途径中)具有关联，基因或蛋白质是否是针对疾病相关过程注释的基因本体，基因或蛋白质是否是指征相关的基因融合的一部分，基因或蛋白质是否具有易处理的域，基因或蛋白质是否是胚胎致死的，基因或蛋白质是否是在线人类孟德尔遗传学(OMIN)的一部分，基因或蛋白质是否是疾病本体的一部分，如可以通过使用文本数据挖掘来评价的，在文献的正文中，基因或蛋白质是否显示与特定指征、任何相关的指征或根本上任何指征基本共同出现，以及使用诸如COSMIC数据库之类的资源，是否发现基因或蛋白质在该特定指征中频繁地突变。数据库9还可以具有关于蛋白质或基因的正常或参考状态的信息，尤其是参考基因组(例如，Genome Reference Consortium的“hg19”或“GRCh37”)或蛋白质的“标准”版本(例如，存储在SwissProt中的那些)的序列和/或通常观察到的基因或蛋白质(例如，如存储在ArrayExpress或Gene ExpressionOmnibus中)的表达水平。
界面5适于向处理单元2提供患者的分子谱。这类分子谱可以包含通过分子测量技术如NGS或微阵列产生的、从患者中提取的DNA或RNA的测量值。分子谱可以存储在数据库10中或计算机文件(未示出)中，从中经由界面5对其进行检索。
界面6适于向处理单元2提供一组靶向治疗以及它们相关的靶蛋白和/或相应的基因。治疗可以由用户提供，例如可以在键盘上打字或可以从在键盘上打字的自由文本来推导，或者从GUI(图形用户界面，未示出)中的多项选择元素中选择。界面6然后可以为来自治疗数据库11的治疗提供相关的靶蛋白和/或相应的基因。治疗数据库11是具有可用的治疗、尤其是药物和药物组合以及关于是药物靶标的蛋白质或基因的信息的数据库。或者，一组靶向治疗连同它们相关的靶蛋白和/或相应的基因可以直接从治疗数据库11中检索，而不需用户的输入。特别地，可以基于患者的疾病指征选择治疗，例如通过针对患者的指征或针对相关指征选择经批准的或处于研究中的治疗。
处理单元2包含适于将指征特异性分数分配给基因或蛋白质的模块12，也被称为用于分配指征特异性分数的模块12。用于分配指数特异性分数的模块12从界面3和界面4检索数据。从数据库9中检索基因或蛋白质的许多属性，所述属性指示与指征的潜在关系的程度。通过首先将数值分配给属性，然后在该属性上聚合该数值，尤其是通过形成加权和，来计算任意基因或蛋白质的指征特异性分数。
处理单元2包含另一个适于将谱特异性分数分配给基因或蛋白质的模块13，也被称为用于分配谱特异性分数的模块13。用于分配谱特异性分数的模块13从界面4和界面5检索数据。用于分配谱特异性分数的模块13从来自给定分子谱的各基因或蛋白质的分子谱推断与参考相比可能为空的一组畸变。该参考可以由对应于参考状态的第二分子谱提供；其一个实例是在肿瘤学研究中对例如取自血液的肿瘤样品和对照样品进行测序的惯常实践。或者，该参考可以由来自其他个体的测量值组成，该其他个体在之前已经收集并且可以从其得到相应分子谱的典型测量值；这样的参考数据可以与其它基因或蛋白质相关数据一起存储于数据库9中。
如果在基因或蛋白质中存在两个或更多个畸变，则通过将畸变特异性功能影响分数分配给各个推断的畸变，并在与基因或蛋白质相关和/或与一组第二基因或蛋白质相关的畸变上聚合畸变特异性功能影响分数，来计算任何基因或蛋白质的谱特异性分数，该组包括第一基因或蛋白质和根据分子相互作用网络处于第一基因或蛋白质上游的一组基因或蛋白质，而如果基因或蛋白质没有畸变，则将0分配给该基因或蛋白质。或者，如果基因或蛋白质具有一个或多个畸变，则可以将谱特异性分数设为1，而如果基因或蛋白质没有畸变，则设为0。
处理单元2包含适于将患者特异性分数分配给基因或蛋白质的另一个模块14，也被称为用于分配患者特异性分数的模块14。用于分配患者特异性分数的模块14从用于分配指征特异性分数的模块12和用于分配谱特异性分数的模块13检索数据。模块14适于聚合指征特异性分数和谱特异性分数。优选地，每个基因或蛋白质的患者特异性分通过将指征特异性分数与谱特异性分数相乘来计算。
处理单元2包含适于将分数分配给患者和治疗的另一个模块15，也被称为用于将分数分配给患者和治疗的模块15。用于将分数分配给患者和治疗的模块15从界面6和从用于分配患者特异性分数的模块14检索数据。用于将分数分配给患者和治疗的模块15 适于针对各靶向治疗至少在其靶蛋白和/或相应基因上聚合患者特异性分数。通过对所涉及的蛋白质和/或基因的患者特异性分数计算和或加权和进行聚合。
用于将分数分配给患者和治疗的模块15进一步适于生成作为靶向治疗的有序列表的个性化治疗准则以及生成治疗的临床试验的候选患者的有序列表。用于将分数分配给患者和治疗的模块15进一步制定可用于处理单元的另一个界面16(其可以与GUI或打印机连接)的个性化治疗准则或治疗的临床试验的候选患者的列表。
图2显示了描述根据一个特定实施方式生成针对患者的个性化治疗准则的方法的流程图。
在第一步骤20中，处理单元2可以切换至如对于图1所述的第一运行模式。然而，该第一步骤20是任选的，因为该方法还可以开始于直接检索疾病指征的鉴别。
在步骤21中，将患者的疾病指征的鉴别提供给处理单元2。在一些实施方案中，该方法包括步骤22，其中由基因或蛋白质属性生成亚分数。生成亚分数还可以包括关于相关基因或蛋白质而考虑的基因或蛋白质属性的网络传播步骤23。在步骤24中，如对于图1所述，将指征特异性分数分配给第一组基因或蛋白质的各基因或蛋白质。步骤24 产生临床-分子疾病模型25，其代表基因和蛋白质参与疾病的若干方面，其可以输出。
在步骤26中，如对于图1所述，检索患者的分子谱。
在一些实施方案中，如对于图1所述，该方法包括从第一组基因或蛋白质的各基因或蛋白质的分子谱推断可能为空的一组畸变的步骤27，将功能影响分数分配给各畸变的步骤28，以及在畸变上聚合功能影响分数的另一个步骤29。
在步骤30中，如对于图1所述，将谱特异性分数分配给第一组基因或蛋白质的各基因或蛋白质。
在步骤31中，将患者特异性分数分配给第一组基因或蛋白质的各基因或蛋白质，各基因或蛋白质的患者特异性分数组合了其指征特异性分数和其谱特异性分数。使用分配给第一组基因或蛋白质的各基因或蛋白质的患者特异性分数，建立并可以输出患者模型32。
在步骤33中，如对于图1所述，从治疗数据库中检索一组靶向治疗以及相关的靶蛋白和/或相应的基因。
在步骤34中，通过至少在其相关靶蛋白和/或相应基因上聚合患者特异性分数，将分数分配给该组靶向治疗的各靶向治疗。
在步骤35中，生成靶向治疗的有序列表，其中靶向治疗的次序由其分数决定。该有序列表作为个性化治疗准则36而输出。
图3显示了描述根据一个实施方式为治疗的临床试验选择患者的方法的流程图。
在第一步骤40中，处理单元2可以切换至如对于图1所述的第二运行模式。然而，该第一步骤40是任选的，因为该方法还可以开始于直接检索疾病指征的鉴别。
在步骤41中，将患者的疾病指征的一组鉴别提供给处理单元2。在一些实施方案中，该方法包括步骤42，其中由基因或蛋白质属性生成各疾病指征的亚分数。生成亚分数可以进一步包括关于相关基因或蛋白质而考虑的基因或蛋白质属性的网络传播步骤43。在步骤44中，针对每一名患者，如对于图1所述，将指征特异性分数分配给第一组基因或蛋白质的各基因或蛋白质。步骤44产生临床-分子疾病模型45，其代表基因和蛋白质参与疾病的若干方面，其可以输出。
在步骤46中，如对于图1所述，检索患者的分子谱。
在一些实施方案中，如对于图1所述，该方法包括针对每一名患者从第一组基因或蛋白质的各基因或蛋白质的分子谱推断可能为空的一组畸变的步骤47，将功能影响分数分配给各畸变的步骤48，以及在畸变上聚合功能影响分数的另一个步骤49。
在步骤50中，针对每一名患者，如对于图1所述，将谱特异性分数分配给第一组基因或蛋白质的各基因或蛋白质。
在步骤51中，针对每一名患者，将患者特异性分数分配给第一组基因或蛋白质的各基因或蛋白质，各基因或蛋白质的患者特异性分数组合了其指征特异性分数和其谱特异性分数。使用分配给第一组基因或蛋白质的各基因或蛋白质的患者特异性分数，建立并可以输出患者模型52。
在步骤53中，如对于图1所述，从治疗数据库中检索与靶向治疗相关的靶蛋白和/或相应基因。
在步骤54中，针对每一名患者，如对于图1所述，通过至少在其相关靶蛋白和/或相应基因上聚合患者特异性分数，将分数分配给来自这组靶向治疗的靶向治疗。
在步骤55中，生成患者的有序列表，其中靶向治疗(targeted treatment)的次序由其分数决定。根据该有序列表，可以为治疗的临床试验选择患者并输出。
图4显示了表示为具有标记的节点和边缘的有向图的分子相互作用网络的一部分。三种类型的节点是表示蛋白质的圆形、表示靶向药物(因而表示治疗)的菱形和表示畸变的切角方形。存在两种类型的边缘，其中箭头表示激活，圆点表示抑制。
在此实例中，指征特异性分数应当是非负的，其为优选的实施方案。具体而言，令s1、s2、s3和s4表示蛋白质P1、P2、P3和P4的指征特异性分数。进而，通过用正权重计算加权和来进行聚合，其为优选的实施方案。
治疗T1和T2通过抑制它们各自的靶蛋白P1和P2而起作用。畸变A3将蛋白质 P3灭活。P2以使得P2的增加或降低的活性导致P4的活性在同一方向上变化的方式作用于P4。P1和P3以使得P4在与P1或P3的活性变化相反的方向上与变化反应的方式作用于P4。
由畸变A3决定的蛋白质的带符号的间接功能影响分数，对于P3为负(因为其功能被该畸变抑制)，对于P4为正(因为其活性与P3的活性相反地表现)，而对于P1和P2 为零(因为它们不在P3的下游)。具体地，对于蛋白质(P1，P2，P3，P4)，inFIS可以取值(0，0，-1，+1)。
通过在其靶蛋白和处于其靶蛋白下游的蛋白质(在此实例中其为P1和P4)上聚合，计算针对治疗T1的患者特异性分数t1。因此t1＝0*p1-(+1)*p4，其为负值。
通过在其靶蛋白和处于其靶蛋白下游的蛋白质(在此实例中其为P2和P4)上聚合，计算针对治疗T2的患者特异性分数t2。因此t2＝0*p2+(+1)*p4，其为正值。
结果，治疗T2相对于治疗T1是优选的：其在患者特异性治疗准则的排序表中的位次将高于T1。这对应于这样的事实，即利用T1的治疗对P4具有与畸变A3相似的效应，而治疗T2具有相反方向的效应。因此，用T2治疗患者具有消除A3的推测致病效应的一部分的潜能。注意，对疾病的原因贡献的程度被模型化，并由指征特异性分数加以考虑。
实施例
表1
表1显示了对于图2描述的步骤22的细节。通过表1，针对来自第一组基因或蛋白质的示例性基因，计算指征特异性分数，在特定情况下为Oncoscore。在表1中，示例性基因用“基因A”表示。
在表1中，列出了基因或蛋白质的属性，在此示例性地为“癌症生物标记”、“癌症药物靶标”、“癌基因”、“抑制物”和“在核心癌途径中”。这些属性中的一些，在此示例性地为“癌症生物标记”和“癌症药物靶标”，涉及其它属性。所述其它属性示例性地包含关于癌症生物标记或癌症药物靶标与之相关联的指征的信息。这些其它属性是“相同的指征”、“相关的指征”、“其它指征”。基因或蛋白质的属性与亚分数相关，在此示例性地为 2至10。候选基因“基因A”与这些属性按照“是”或“否”相关。
将指征特异性分数分配给候选基因可以通过由关于候选基因的属性和相关亚分数的信息计算纯量积(scalar product)来进行。这导致如果候选基因具有该属性，则其相关亚分数将得到计数，否则不会。在该实施例情况下，Oncoscore是10+5+3+5+3+ 5+2＝33。
尽管参照具体的实施方案详细地显示和描述了本发明，但本领域技术人员应该理解，在其中可以做出形式和细节上的多种改变。

Claims (2)

1.用于生成针对患者的个性化治疗准则和/或为治疗的临床试验选择患者的系统(1)，其包括处理单元(2)，该处理单元(2)具有：
第一界面(4)，其用于向系统(1)提供第一组基因或蛋白质，所述第一组基因或蛋白质是人类基因组或蛋白质组的一部分，
第二界面(3)，其用于向系统(1)提供患者的疾病指征的鉴别，
第一模块(12)，其用于针对患者的疾病指征的鉴别，将指征特异性分数分配给第一组基因或蛋白质的各基因或蛋白质，该指征特异性分数反映该基因或蛋白质与患者的疾病指征相关联的证据，
其中，各基因或蛋白质的指征特异性分数通过以下步骤计算：首先将数值分配给指示与指征的潜在关系程度的属性，然后在该属性上形成该数值的加权和或该数值的任意单调变换，所述属性包括以下列中的至少一项：
a)基因或蛋白质是药物靶标，
b)基因或蛋白质是生物标记或生物标记的一部分，
c)基因或蛋白质是疾病相关的，
d)基因或蛋白质分别是癌基因或癌基因的产物，
e)基因或蛋白质是肿瘤抑制物，
f)基因或蛋白质具有癌症途径关联，
g)基因或蛋白质是针对癌症相关过程注释的基因本体，
h)基因或蛋白质是癌症相关基因融合的一部分，
i)基因或蛋白质具有易处理的域，
j)基因或蛋白质是胚胎致死的，以及
k)基因或蛋白质在特定指征中是高度突变的；
第三界面(5)，其用于向系统(1)提供患者的分子谱，其中分子谱是由第二组基因或蛋白质索引化的提取自患者的DNA或RNA的一组分子测量值，该第二组基因或蛋白质等同于第一组基因或蛋白质或是第一组基因或蛋白质的子集，
第二模块(13)，其用于针对患者的分子谱，将谱特异性分数分配给第一组基因或蛋白质的各基因或蛋白质，其中用于分配谱特异性分数的模块(13)适于按照该分子谱与来自患者的对照样品或来自其他个体的参考谱的差异，从分子谱对第一组基因或蛋白质的各基因或蛋白质推断可能为空的一组畸变，
其中，将谱特异性分数分配给第一组基因或蛋白质的各基因或蛋白质包括以下步骤：
考虑到畸变对基因或蛋白质功能的影响方向，计算各畸变的畸变特异性功能影响分数，其中畸变特异性功能影响分数的正号和负号分别对应于激活和灭活影响，以及
通过对与所述基因或蛋白质相关的畸变计算畸变特异性功能影响分数的加权和、分位数、中值、最大值或几何平均值，计算各蛋白质或基因的蛋白质或基因特异性直接功能影响分数，或者
通过对与另一组基因或蛋白质相关的畸变计算畸变特异性功能影响分数的加权和、分位数、中值、最大值或几何平均值，计算各蛋白质或基因的蛋白质或基因特异性间接功能影响分数，所述另一组包括所述基因或蛋白质和根据分子相互作用网络处于所述基因或蛋白质上游的一组基因或蛋白质，所述分子相互作用网络为有向图，由节点和边缘组成，每个节点代表基因或蛋白质，每个边缘连接两个节点，
并且其中，谱特异性分数设定为等于直接功能影响分数、等于间接功能影响分数或等于它们的加权和，
第三模块(14)，其用于将患者特异性分数分配给第一组基因或蛋白质的各基因或蛋白质，各基因或蛋白质的患者特异性分数基于其指征特异性分数和其谱特异性分数的总和、加权和或乘积，
第四界面(6)，其用于按照用户的输入或通过针对患者的指征或针对相关指征从治疗数据库中选择经批准的或处于研究中的治疗，向系统(1)提供靶向治疗以及相关的靶基因和靶蛋白，所述治疗数据库储存治疗方案，特别是药物和药物组合，以及关于是药物靶标的基因或蛋白质的信息，和
第四模块(15)，其用于通过在相关的靶基因或靶蛋白的患者特异性分数上计算总和或加权和将分数分配给患者和治疗，其中用于将分数分配给患者和治疗的模块(15)适于生成患者或治疗的有序列表，其中所述患者或治疗的次序由其分数决定。
2.如权利要求1所述的系统(1)，其中用于分配患者特异性分数的所述第三模块(14)适于在所述基因或蛋白质没有畸变的情况下将0分配给所述基因或蛋白质。
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