CN113724806A - 确定临床试验入组对象、适用药物的方法、设备和介质 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及一种确定临床试验入组对象的方法、确定目标对象适用药物的方法、计算设备和存储介质。确定临床试验入组对象的方法包括：获取目标对象的非基因信息、目标靶点信息，所述目标靶点信息用于指示目标对象关于试验药物所作用的生物靶点的表达信息；至少基于目标靶点信息，经由分类模型，预测与临床试验的试验药物相匹配目标对象，以将与试验药物相匹配的目标对象归入用药组；获取用药组针对试验药物的第一反应数据和用药组针对对照药物的第二反应数据；对比第一反应数据和第二反应数据，以基于比较结果确定将用药组的目标对象作为临床试验的入组对象的有效性。本公开能够在避免偏见和无意识地暗示的影响的同时，优化临床试验的反应率和效率。
Description
技术领域
本公开总体上涉及生物信息处理，并且具体地，涉及用于确定临床试验入组对象的方法、用于确定目标对象适用药物的方法、计算设备和存储介质计算设备和存储介质。
背景技术
传统的用于确定临床试验入组对象的方案通常采用双盲实验。在双盲实验中，受试者被随机分配到对照组或者实验组，无论是实验者、还是受试者均无法获知哪些受试者被归为对照组(control group)、哪些受试者被归为实验组(experimental group)。只有在试验数据被记录完毕之后，实验者才知道受试者属于对照组还是实验组。采用双盲实验能够减少偏见和无意识的暗示对实验结果的影响。但是，双盲实验没有考虑试验药物对预定生物标记物的实用性，因而容易导致受试者反应率和试验效率不高。
传统的确定目标对象适用药物的方法主要是依据医生的经验，或者依据其他患者的在先用药数据，因此，使得所选择的“适用”药物相对于目标对象而言缺乏针对性、不够适用，并且适用药物的选择过程效率不高。
综上，传统的用于确定临床试验入组对象的方案存在的不足之处在于：难以兼顾在避免偏见和无意识地暗示的影响的同时，提高临床试验成功率。另外，传统的用于确定目标对象适用药物的方案存在的不足之处在于：所选择的“适用”药物相对于目标对象而言缺乏针对性，并且适用药物的选择过程效率不高。
发明内容
本公开提供一种用于确定临床试验入组对象的方法、计算设备和计算机存储介质，能够在避免偏见和无意识地暗示的影响的同时，优化临床试验的反应率和效率。
本公开还提供一种用于确定目标对象适用药物的方法，能够提高选择适用药物的针对性和效率。根据本公开的第一方面，提供了一种用于确定临床试验入组对象的方法。该方法包括：获取目标对象的非基因信息、目标靶点信息，所述目标靶点信息用于指示目标对象关于试验药物所作用的生物靶点的表达信息；至少基于目标靶点信息，经由分类模型，预测与临床试验的试验药物相匹配的目标对象，以便将与试验药物相匹配的目标对象归入用药组；获取用药组针对试验药物的第一反应数据和用药组针对对照药物的第二反应数据；以及对比第一反应数据和第二反应数据，以便基于比较结果确定将用药组的目标对象作为临床试验的入组对象的有效性。
根据本公开的第一方面，提供了一种用于确定目标对象适用药物的方法。该方法包括：获取目标对象的非基因信息、目标靶点信息，所述目标靶点信息用于指示目标对象关于试验药物所作用的生物靶点的表达信息；至少基于目标靶点信息，经由分类模型，预测与目标对象相匹配的候选药物；获取目标对象针对候选药物的第一反应数据和目标对象针对对照药物的第二反应数据；以及对比第一反应数据和第二反应数据，以便基于比较结果确定候选药物对于目标对象的适用性。根据本发明的第三方面，还提供了一种计算设备，该设备包括：至少一个处理单元；至少一个存储器，至少一个存储器被耦合到至少一个处理单元并且存储用于由至少一个处理单元执行的指令，指令当由至少一个处理单元执行时，使得计算设备执行本公开的第一方面或者第二方面的方法。
根据本公开的第四方面，还提供了一种计算机可读存储介质。该计算机可读存储介质上存储有机器可执行指令，该机器可执行指令在被执行时使机器执行本公开的第一方面或者第二方面的方法。
在一些实施例中，用于确定临床试验入组对象的方法还包括：获取多个样本对象的对象属性信息、预定生物标记物信息、用药反应状态信息和用药属性信息；基于相关性检验模型，确定用于指示样本对象的对象属性、预定生物标记物和用药属性对于样本对象的用药反应状态的影响的回归系数，所述相关性检验模型基于回归算法所构建；以及经由假设检验，针对回归系数进行显著性检验，以便基于经校验的回归系数在候选生物标记物中确定目标靶点。
在一些实施例中，对比第一反应数据和第二反应数据，以便基于比较结果确定将用药组的目标对象作为临床试验的入组对象的有效性包括：计算用药组针对试验药物的反应率和用药组针对对照药物的反应率之间的差异数据；针对差异数据，执行显著性检验；确认空假设是否被拒绝；以及响应于确认空假设被拒绝，确认将用药组的目标对象作为临床试验的入组对象是有效的。
在一些实施例中，目标对象的非基因信息比如包括但不限于目标对象的年龄信息、性别信息和临床信息中的至少一个，用药属性信息包括试验药物使用状态和对照药物使用状态。
在一些实施例中，经由分类模型预测与临床试验的试验药物相匹配的目标对象包括：基于目标对象的非基因信息、预定生物标记物信息、反应状态信息和用药属性信息，生成特征数据；以及基于特征数据和预定阈值的比较，确定目标对象与临床试验的试验药物的匹配性。
在一些实施例中，用于确定临床试验入组对象的方法还包括：计算多个样本对象的特征数据；基于所计算的多个样本对象的特征数据的分布情况，将多个样本对象归类于反应组和非反应组；以及基于经由归类的反应组和非反应组，确定预定阈值，以便使得所述预定阈值最大程度地区分被归类于反应组的多个样本对象和被归类于非反应组的多个样本对象。
在一些实施例中，经由分类模型预测与目标对象相匹配的候选药物包括：基于目标对象的非基因信息、预定生物标记物信息、反应状态信息和用药属性信息，生成特征数据；以及基于特征数据和预定阈值的比较，确定与目标对象相匹配的候选药物。
提供发明内容部分是为了以简化的形式来介绍对概念的选择，它们在下文的具体实施方式中将被进一步描述。发明内容部分无意标识本公开的关键特征或主要特征，也无意限制本公开的范围。
附图说明
图1示出了根据本公开的实施例的用于确定临床试验入组对象的方法的系统的示意图。
图2示出了根据本公开的实施例的用于确定临床试验入组对象的方法的流程图。
图3示出了根据本公开的实施例的用于确定目标靶点的方法的流程图。
图4示出了根据本公开的实施例的用于确定预定阈值的方法的流程图。
图5示出了根据本公开的实施例的用于确定将用药组的目标对象作为临床试验的入组对象的有效性的方法500的流程图。
图6示出了根据本公开的实施例的多个样本对象的特征数据的频率分布直方图示意图。
图7示出了根据本公开的组合目标靶点信息和反应状态信息的实施例的用药组针对试验药物的反应数据的示意图。
图8示出了根据本公开的不考虑协变量信息的实施例的用药组针对试验药物的反应数据的示意图。
图9示出了根据本公开的考虑目标靶点信息的关联性的实施例的用药组针对试验药物的反应数据的示意图。
图10示出了根据本公开的实施例的用于确定目标对象适用药物的方法的流程图。
图11示意性示出了适于用来实现本公开实施例的电子设备的框图。
在各个附图中，相同或对应的标号表示相同或对应的部分。
具体实施方式
下面将参照附图更详细地描述本公开的优选实施例。虽然附图中显示了本公开的优选实施例，然而应该理解，可以以各种形式实现本公开而不应被这里阐述的实施例所限制。相反，提供这些实施例是为了使本公开更加透彻和完整，并且能够将本公开的范围完整地传达给本领域的技术人员。
在本文中使用的术语“包括”及其变形表示开放性包括，即“包括但不限于”。除非特别申明，术语“或”表示“和/或”。术语“基于”表示“至少部分地基于”。术语“一个示例实施例”和“一个实施例”表示“至少一个示例实施例”。术语“另一实施例”表示“至少一个另外的实施例”。术语“第一”、“第二”等等可以指代不同的或相同的对象。
如前文提及，传统的用于确定临床试验入组对象的方案通常采用双盲实验，即受试者被随机分配到对照组或者实验组的做法，无论是实验者、还是受试者均无法获知哪些受试者被归为对照组、哪些受试者被归为实验组。例如，在传统的确定用于治疗精神分裂症药物的临床试验入组对象的方法中，400名受试者(目标对象)以3:1的比例随机分配至试验药物组(试验组)和安慰剂组(对照组)。预定时间(例如6周)达到，基于所获取的有反应或者无反应的数据来计算反应率，根据计算结果，试验药物组的反应率为30％，安慰剂组的反应率为5％。可见，反应率和效率均不高。因此，传统的用于确定临床试验入组对象的方案存在的不足之处在于：难以在避免偏见和无意识地暗示的影响的同时，提高临床试验的反应率和效率。
为了至少部分地解决上述问题以及其他潜在问题中的一个或者多个，本公开的示例实施例提出了一种用于确定临床试验入组对象的方案。在该方案中，通过获取目标对象的非基因信息、目标靶点信息；至少基于目标靶点信息，经由分类模型，预测与临床试验的试验药物相匹配的目标对象，以便将与试验药物相匹配的目标对象归入用药组；以及基于用药组针对试验药物的第一反应数据和用药组针对对照药物的第二反应数据之间的比较结果来确定将用药组的目标对象作为临床试验的入组对象的有效性，本公开可以根据基因靶点和临床变量联合作用于疾病的关联性，来决定更适合用药的受检者分到用药组。因而，本公开上述方法能够在避免偏见和无意识地暗示的影响的同时，提高受试者的反应率。
图1示出了根据本公开的实施例的用于确定临床试验入组对象的方法的系统100的示意图。如图1所示，系统100例如包括计算设备110、服务器140、用户终端150和网络160。计算设备110可以通过网络160以有线或者无线的方式与计算设备110、服务器140、用户终端150进行数据交互。
计算设备110，例如是用于确定临床试验入组对象的服务器。具体而言，计算设备110可以多个样本对象的对象属性信息、预定生物标记物信息、用药反应状态信息和用药属性信息；以及基于相关性检验模型，确定用于指示样本对象的对象属性、预定生物标记物和用药属性对于样本对象的用药反应状态的影响的回归系数，以及基于经校验的回归系数在候选生物标记物中确定目标靶点。计算设备110还可以获取目标对象的非基因信息、目标靶点信息，以及至少基于目标靶点信息，经由分类模型，预测与临床试验的试验药物相匹配的目标对象，以便将与试验药物相匹配的目标对象归入用药组；以及基于用药组针对试验药物的第一反应数据和用药组针对对照药物的第二反应数据之间的比较结果确定将用药组的目标对象作为临床试验的入组对象的有效性。在一些实施例中，计算设备110可以具有一个或多个处理单元，包括诸如GPU、FPGA和ASIC等的专用处理单元以及诸如CPU的通用处理单元。另外，在每个计算设备上也可以运行着一个或多个虚拟机。
计算设备110例如包括目标对象数据获取单元112、用药组归类单元114、反应数据获取单元116、临床试验的入组对象有效性确定单元118。上述目标对象数据获取单元112、用药组归类单元114、反应数据获取单元116、临床试验的入组对象有效性确定单元118可以配置在一个或者多个计算设备110上。
关于目标对象数据获取单元112，其用于获取目标对象的非基因信息、目标靶点信息，所述目标靶点信息用于指示目标对象关于试验药物所作用的生物靶点的表达信息。
关于用药组归类单元114，其用于至少基于目标靶点信息，经由分类模型，预测与临床试验的试验药物相匹配的目标对象，以便将与试验药物相匹配的目标对象归入用药组。
关于反应数据获取单元116，其用于获取用药组针对试验药物的第一反应数据和用药组针对对照药物的第二反应数据。
关于临床试验的入组对象有效性确定单元118，其用于对比第一反应数据和第二反应数据，以便基于比较结果确定将用药组的目标对象作为临床试验的入组对象的有效性。
关于服务器140，其例如而不限于是医疗机构的服务器，其可以将关于用户的临床信息、目标靶点信息发送至计算设备110。
关于用户终端150，其例如是用户的手机、个人电脑等计算设备，其可以将用户的对象属性信息，例如年龄、性别等信息发送给计算设备110。
以下将结合图2描述根据本公开的实施例的用于确定临床试验入组对象的方法。图2示出了根据本公开的实施例的用于确定临床试验入组对象的方法200的流程图。应当理解，方法200例如可以在图11所描述的电子设备1100处执行。也可以在图1所描述的计算设备110处执行。应当理解，方法200还可以包括未示出的附加动作和/或可以省略所示出的动作，本公开的范围在此方面不受限制。
在步骤202处，计算设备110获取目标对象的非基因信息、目标靶点信息，所述目标靶点信息用于指示目标对象关于试验药物所作用的生物靶点的表达信息。
关于目标对象的非基因信息，其例如包括但不限于年龄信息、性别信息和临床信息中的至少一个。
关于目标靶点，在一些实施例中，其例如是预先知道的。在一些实施例中，目标靶点例如是经由下文所描述的方法300所确定相关性分析而确定的。关于目标靶点信息，其例如指示了目标对象关于试验药物所作用的生物靶点的基因和分子信息或者表达信息。该表达信息例如是特定基因/蛋白质表达标记，或者表达水平，例如高水平表达或者低水平表达。
例如，试验药物是针对人类表皮生长因子受体-2(Human epidermal growthfactor receptor 2，HER2)靶点的原研单抗药物。目标靶点信息例如是HER2的高水平表达或者低水平表达。应当理解，人类肿瘤中存在HER2基因的扩增或高水平表达(或者称“过度表达”)与肿瘤的发展和侵袭存在关联性。再例如，试验药物例如是针对血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)靶点的原研单抗或者融合蛋白药物。目标靶点信息例如是VEGF的高水平表达或者低水平表达。应当理解，VEGF是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，能够促进血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成等作用。
关于目标靶点的确定方法，其例如包括：获取多个样本对象的对象属性信息、预定生物标记物信息、用药反应状态信息和用药属性信息；基于相关性检验模型，确定用于指示样本对象的对象属性、预定生物标记物和用药属性对于样本对象的用药反应状态的影响的回归系数，所述相关性检验模型基于回归算法所构建；以及经由假设检验，针对回归系数进行显著性检验，以便基于经校验的回归系数在候选生物标记物中确定目标靶点。关于用于确定目标靶点的方法，下文将结合图3详细说明。在此，不再赘述。
在步骤204处，计算设备110至少基于目标靶点信息，经由分类模型，预测与临床试验的试验药物相匹配的目标对象，以便将与试验药物相匹配的目标对象归入用药组。
分类模型的输入特征可以是目标对象的目标靶点信息，也可以是目标对象的非基因信息和目标靶点信息。通过采用上述手段，本公开能够根据有效的生物标志物精准筛选潜在获益人群，有利于提高临床试验成功率，同时还能避免将获益较低的患者人群暴露于不必要的安全性隐患之中。
关于分类模型，其用于将高反应率的目标对象与低反应率的目标对象区分出来。分类模型例如而不限于是基于二元分类器而构建的。应当理解，通过采用二元分类器来构建分类模型，有利于忽略标签间的相关性，本公开通过将多标签问题转化为二元分类问题，能够更好地适应缺失标签的训练集。在一些实施例中，分类模型也可以是基于贝叶斯网络而构建。
关于预测与临床试验的试验药物相匹配的目标对象，其例如包括以下步骤。
首先，计算设备110基于目标对象的年龄信息、性别信息、预定生物标记物信息、反应状态信息和用药属性信息，生成特征数据。关于特征函数，其可以是目标对象的非基因信息、目标靶点信息的线性表达或者其函数，如以下公式(1)和(2)所示。
以下结合公式(1)和(2)说明生成特征数据的方法。
在上述公式(1)和(2)中，fi代表第i个目标对象的特征数据。Ai代表第i个目标对象的年龄信息。Si代表与第i个目标对象相关联的的性别信息。Mi代表第i个目标对象的目标靶点信息。
代表权重向量。
其次，计算设备110基于特征数据和预定阈值的比较，确定目标对象与临床试验的试验药物的匹配性。
以下结合公式(3)和(4)说明确定目标对象与临床试验的试验药物的匹配性的方法。
在上述公式(3)和(4)中，Th代表预定阈值。
关于预定阈值的确定方式，其例如包括：计算多个样本对象的特征数据；基于所计算的多个样本对象的特征数据的分布情况，将多个样本对象归类于反应组和非反应组；以及基于经由归类的反应组和非反应组，确定预定阈值，以便使得所述预定阈值最大程度地区分被归类于反应组的多个样本对象和被归类于非反应组的多个样本对象。我们也可以采用一个简单的混合模型、或者支持向量机(SVM)、决策树(decision tree)、随机森林(random forest)模型来决定阈值和分组。关于用于确定预定阈值的方法，下文将结合图4加以说明。在此，不再赘述。
具体而言，如果计算设备110确定目标对象的特征数据大于预定阈值，则将目标对象预测为与临床试验的试验药物相匹配的目标对象。如果目标对象的特征数据小于或者等于预定阈值，则将目标对象预测为不与临床试验的试验药物相匹配的目标对象。研究数据表明，经由上述手段，计算设备经由分类模型将目标对象中(接受治疗的患者)中的特征数据高于阈值的归入用药组。
在步骤206处，计算设备110获取用药组针对试验药物的第一反应数据和用药组针对对照药物的第二反应数据。第一反应数据至少包括试验组针对试验药物的反应率。第二反应数据至少包括对照组针对对照药物的反应率。
在步骤208处，计算设备110对比第一反应数据和第二反应数据，以便基于比较结果确定将用药组的目标对象作为临床试验的入组对象的有效性。
关于确定将用药组的目标对象作为临床试验的入组对象的有效性的方法，其例如包括：计算用药组针对试验药物的反应率和用药组针对对照药物的反应率之间的差异数据；针对差异数据，执行显著性检验；确认空假设是否被拒绝；以及响应于确认空假设被拒绝，确认将用药组的目标对象作为临床试验的入组对象是有效的。关于用于确定将用药组的目标对象作为临床试验的入组对象的有效性的方法，下文将结合图5加以说明。在此，不再赘述。
以下结合图7说明本公方法的技术效果。图7示出了根据本公开的组合目标靶点信息和反应状态信息的实施例的用药组针对试验药物的反应数据的示意图。如图7所示，经由本公开方法确定40％的接受治疗的患者为用药组时，该用药组的患者针对试验药物的反应率可以达到60％。可见，与传统的随机双盲方法相比较，本公开显著地提高了试验药物的反应率和试验效率。
在上述方案中，通过获取目标对象的非基因信息、目标靶点信息；至少基于目标靶点信息，经由分类模型，预测与临床试验的试验药物相匹配的目标对象，以便将与试验药物相匹配的目标对象归入用药组；以及基于用药组针对试验药物的第一反应数据和用药组针对对照药物的第二反应数据之间的比较结果来确定将用药组的目标对象作为临床试验的入组对象的有效性，本公开可以根据基因靶点和非基因变量联合作用于疾病的关联性，来决定更适合用药的受检者分到用药组。因而，本公开上述方法能够在避免偏见和无意识地暗示的影响的同时，提高了受试者的反应率和临床试验的效率。此外，本公开还能避免将获益较低的患者人群暴露于不必要的安全性隐患之中。
以下将结合图3描述根据本公开的实施例的用于确定目标靶点的方法300。图3示出了根据本公开的实施例的用于确定目标靶点的方法300的流程图。应当理解，方法300例如可以在图11所描述的电子设备1100处执行。也可以在图1所描述的计算设备110处执行。应当理解，方法300还可以包括未示出的附加动作和/或可以省略所示出的动作，本公开的范围在此方面不受限制。
在步骤302处，计算设备110获取多个样本对象的对象属性信息、预定生物标记物信息、用药反应状态信息和用药属性信息。
在步骤304处，计算设备110基于相关性检验模型，确定用于指示样本对象的对象属性、预定生物标记物和用药属性对于样本对象的用药反应状态的影响的回归系数，所述相关性检验模型基于回归算法所构建。
关于预定生物标记物，其多来源于人体组织或体液，可涵盖生理、生化、免疫、细胞和分子等水平的改变。
以下结合公式(5)具体说明用于示例性说明所构建的相关性检验模型。
在上述公式(5)中，Ti代表用药属性信息，例如，试验药物或者对照药物。Ai代表目标对象的年龄信息。Si代表目标对象的性别信息。Mi代表候选生物标记物信息，例如而且不限于是12个生物标记物信息。
代表回归系数。Yi代表用药反应状态，即针对对应药物的反应状态是“反应”还是“未反应”。P代表用药反应状态为“反应”的概率。
回归系数
例如是基于最大似然法而确定的。
为了进一步模拟本公开的预测效果，计算设备110使用从0到100之间变化的连续均匀分布的12个值以用于分别表示12个生物标记物信息。然后，经由正态分布算法(μ＝55,σ2＝225)，95％CI分布在年龄区间[25,85]。之后，基于0.5的概率生成的二项式分布的性别信息。例如，以下表1示例出用于模拟本公开的相关性分析的数据。
在一些实施例中，在步骤204中，计算设备110经由逻辑回归模型仅拟合基于生物标志物信息，不考虑协变量信息。图8示出了根据本公开的不考虑协变量信息的实施例的用药组针对试验药物的反应数据的示意图。如图8所示，在确定40％的接受治疗的患者为用药组时，该用药组的患者针对试验药物的反应率达到60％。在去除可能的无用信息后，40％的接受治疗的患者为用药组时，该用药组的患者针对试验药物的反应率达到66.5％。可见，试验药物的反应率和试验效率得到了进一步的提高。
在一些实施例中，在步骤204中，计算设备110经由逻辑回归模型仅拟合相关联的生物标志物信息。图9示出了根据本公开的考虑目标靶点信息的关联性的实施例的用药组针对试验药物的反应数据的示意图。如图9所示，在确定40％的接受治疗的患者为用药组时，该用药组的患者针对试验药物的反应率达到77％。在确定53％的接受治疗的患者为用药组时，该用药组的患者针对试验药物的反应率达到60％。可见，试验药物的反应率和试验效率得到了更为显著的提高。
在步骤306处，计算设备110经由假设检验，针对回归系数进行显著性检验，以便基于经校验的回归系数在候选生物标记物中确定目标靶点。
目标靶点例如为对某种试验药物可能产生疗效应答的生物标志物。应当理解，回归系数通常是根据样本对象的数据所确定的。由于所选择的样本对象具有随机性的，因此，所确定的回归系数具有一定的偶然性。有可能指示虚假相关。因此，需要针对相关性检验模型的回归系数进行显著性检验，以便提高回归系数的相关性可信度。
关于针对相关性检验模型的回归系数进行显著性检验的方法例如包括：基于原假设(或零假设)(null hypothesis)和备择假设(alternative hypothesis)，针对相关性检验模型的回归系数进行显著性检验。
通过采用上述手段，本公开有利于进一步提高试验药物的反应率和试验效率。以下将结合图4和图6描述根据本公开的实施例的用于确定预定阈值的方法400。图4示出了根据本公开的实施例的用于确定预定阈值的方法400的流程图。图6示出了根据本公开的实施例的多个样本对象的特征数据的频率分布直方图示意图。应当理解，方法400例如可以在图11所描述的电子设备1100处执行。也可以在图1所描述的计算设备110处执行。应当理解，方法400还可以包括未示出的附加动作和/或可以省略所示出的动作，本公开的范围在此方面不受限制。
在步骤402处，计算设备110计算多个样本对象的特征数据。
在步骤404处，计算设备110基于所计算的多个样本对象的特征数据的分布情况，将多个样本对象归类于反应组和非反应组。
如图6所示，标记610指示的浅色区域为被归类于反应组的多个样本对象的特征数据。标记620指示的深色区域为被归类于非反应组的多个样本对象的特征数据。标记630指示的较深色区域为同时被归类于反应组和非反应组的多个样本对象的特征数据。在图6中，横坐标指示多个样本对象的特征数据的连续可取数值。基于特征数据的最小值和最大值，把多个样本对象的特征数据分为多组，使最大值和最小值落在开区间，例如(a,b)内，a例如为-0.1，其略小于特征数据的最小值，b例如为1.7，其略大于特征数据的最大值。组距为d＝(b-a)/m。m代表组的个数。纵坐标指示频率除以组距，频率是基于落在各组特征数据的个数除以特征数据的总个数而获得的。各组频率之和的值为1。
在步骤406处，计算设备110基于经由归类的反应组和非反应组，确定预定阈值，以便使得所述预定阈值最大程度地区分被归类于反应组的多个样本对象和被归类于非反应组的多个样本对象。
以下将结合图5描述根据本公开的实施例的用于确定将用药组的目标对象作为临床试验的入组对象的有效性的方法500。图5示出了根据本公开的实施例的用于确定将用药组的目标对象作为临床试验的入组对象的有效性的方法500的流程图。应当理解，方法500例如可以在图11所描述的电子设备1100处执行。也可以在图1所描述的计算设备110处执行。应当理解，方法500还可以包括未示出的附加动作和/或可以省略所示出的动作，本公开的范围在此方面不受限制。
在步骤502处，计算设备110计算用药组针对试验药物的反应率和用药组针对对照药物的反应率之间的差异数据。例如计算设备110计算用药组针对试验药物的反应率相对于用药组针对对照药物的反应率的提高数据。
在步骤504处，计算设备110针对差异数据，执行显著性检验。例如，计算设备110以显著性水平为0.01，针对反应率的提高数据进行显著性检验。
在步骤506处，计算设备110确认空假设是否被拒绝。要检验的假设记作H0。
在步骤508处，如果计算设备110确认空假设被拒绝，确认将用药组的目标对象作为临床试验的入组对象是有效的。例如，如果计算设备110确认H0被拒绝，则分类器所预测的用药组作为临床试验入组对象的有效性。如果计算设备110确认空假设被拒绝，在步骤510处，确认将用药组的目标对象作为临床试验的入组对象是无效的。
例如，以下结合公式(6)说明针对差异数据执行显著性检验的算法。
在上述公式(6)中，
代表样本均值。μ代表原假设均值。σ代表总体标准差。n代表样本量。
应当理解，本公开也可以用于确定目标对象适用药物。以下将结合图10描述根据本公开的实施例的用于确定目标对象适用药物的方法。图10示出了根据本公开的实施例的用于确定临床试验入组对象的方法1000的流程图。应当理解，方法1000例如可以在图11所描述的电子设备1100处执行。也可以在图1所描述的计算设备110处执行。应当理解，方法200还可以包括未示出的附加动作和/或可以省略所示出的动作，本公开的范围在此方面不受限制。
在步骤1002处，计算设备110获取目标对象的非基因信息、目标靶点信息，所述目标靶点信息用于指示目标对象关于试验药物所作用的生物靶点的表达信息。
在步骤1004处，计算设备110至少基于目标靶点信息，经由分类模型，预测与目标对象相匹配的候选药物。
关于经由分类模型预测与目标对象相匹配的候选药物的方法，其例如包括：基于目标对象的非基因信息、预定生物标记物信息、反应状态信息和用药属性信息，生成特征数据；以及基于特征数据和预定阈值的比较，确定与目标对象相匹配的候选药物。关于上述预定阈值的确定方法，其例如包括：计算多个样本对象的特征数据；基于所计算的多个样本对象的特征数据的分布情况，将多个样本对象归类于反应组和非反应组；以及基于经由归类的反应组和非反应组，确定预定阈值，以便使得预定阈值最大程度地区分被归类于反应组的多个样本对象和被归类于非反应组的多个样本对象。
在步骤1006处，计算设备110获取目标对象针对候选药物的第一反应数据和目标对象针对对照药物的第二反应数据。
在步骤1008处，计算设备110对比第一反应数据和第二反应数据，以便基于比较结果确定候选药物对于目标对象的适用性。
关于基于比较结果确定候选药物对于目标对象的适用性的方法，其例如包括：计算目标对象针对候选药物的反应率和目标对象针对对照药物的反应率之间的差异数据；针对差异数据，执行显著性检验；确认空假设是否被拒绝；以及响应于确认空假设被拒绝，确认候选药物对于目标对象的是适用的。响应于确认空假设未被拒绝，确认候选药物对于目标对象的是不适用的。
在上述方案中，通过获取目标对象的非基因信息、目标靶点信息；至少基于目标靶点信息，以及经由分类模型，预测与目标对象相匹配的候选药物，本公开有利于提高候选药物针对目标对象的的有效性和安全性。另外，本公开通过基于目标对象针对候选药物的第一反应数据和针对对照药物的第二反应数据之间的比较结果来确定确定候选药物对于目标对象的适用性，本公开可以根据基因靶点和临床变量联合作用于疾病的关联性，来决定更适合目标对象的候选药物。因而，本公开上述方法能够提高选择适用药物的针对性和效率。
图11示意性示出了适于用来实现本公开实施例的电子设备1100的框图。设备1100可以是用于实现执行图2、图3和图4所示的方法200、300、400、500和1000的设备。如图6所示，设备1100包括中央处理单元(CPU)1101，其可以根据存储在只读存储器(ROM)1102中的计算机程序指令或者从存储单元1108加载到随机访问存储器(RAM)1103中的计算机程序指令，来执行各种适当的动作和处理。在RAM中，还可存储设备1100操作所需的各种程序和数据。CPU、ROM以及RAM通过总线1104彼此相连。输入/输出(I/O)接口1105也连接至总线1104。
设备1100中的多个部件连接至I/O接口1105，包括：输入单元1106、输出单元1107、存储单元1108，中央处理单元1101执行上文所描述的各个方法和处理，例如执行方法200、300、400、500和1000。例如，在一些实施例中，方法200、300、400、500和1000可被实现为计算机软件程序，其被存储于机器可读介质，例如存储单元1108。在一些实施例中，计算机程序的部分或者全部可以经由ROM和/或通信单元1109而被载入和/或安装到设备1100上。当计算机程序加载到RAM并由CPU执行时，可以执行上文描述的方法200、300、400、500和1000的一个或多个操作。备选地，在其他实施例中，CPU可以通过其他任何适当的方式(例如，借助于固件)而被配置为执行方法200、300、400、500和1000的一个或多个动作。
需要进一步说明的是，本公开可以是方法、装置、系统和/或计算机程序产品。计算机程序产品可以包括计算机可读存储介质，其上载有用于执行本公开的各个方面的计算机可读程序指令。
计算机可读存储介质可以是可以保持和存储由指令执行设备使用的指令的有形设备。计算机可读存储介质例如可以是但不限于电存储设备、磁存储设备、光存储设备、电磁存储设备、半导体存储设备或者上述的任意合适的组合。计算机可读存储介质的更具体的例子(非穷举的列表)包括：便携式计算机盘、硬盘、随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)、可擦式可编程只读存储器(EPROM或闪存)、静态随机存取存储器(SRAM)、便携式压缩盘只读存储器(CD-ROM)、数字多功能盘(DVD)、记忆棒、软盘、机械编码设备、例如其上存储有指令的打孔卡或凹槽内凸起结构、以及上述的任意合适的组合。这里所使用的计算机可读存储介质不被解释为瞬时信号本身，诸如无线电波或者其他自由传播的电磁波、通过波导或其他传输媒介传播的电磁波(例如，通过光纤电缆的光脉冲)、或者通过电线传输的电信号。
这里所描述的计算机可读程序指令可以从计算机可读存储介质下载到各个计算/处理设备，或者通过网络、例如因特网、局域网、广域网和/或无线网下载到外部计算机或外部存储设备。网络可以包括铜传输电缆、光纤传输、无线传输、路由器、防火墙、交换机、网关计算机和/或边缘服务器。每个计算/处理设备中的网络适配卡或者网络接口从网络接收计算机可读程序指令，并转发该计算机可读程序指令，以供存储在各个计算/处理设备中的计算机可读存储介质中。
用于执行本公开操作的计算机程序指令可以是汇编指令、指令集架构(ISA)指令、机器指令、机器相关指令、微代码、固件指令、状态设置数据、或者以一种或多种编程语言的任意组合编写的源代码或目标代码，该编程语言包括面向对象的编程语言—诸如Smalltalk、C++等，以及常规的过程式编程语言—诸如“C”语言或类似的编程语言。计算机可读程序指令可以完全地在用户计算机上执行、部分地在用户计算机上执行、作为一个独立的软件包执行、部分在用户计算机上部分在远程计算机上执行、或者完全在远程计算机或服务器上执行。在涉及远程计算机的情形中，远程计算机可以通过任意种类的网络—包括局域网(LAN)或广域网(WAN)—连接到用户计算机，或者，可以连接到外部计算机(例如利用因特网服务提供商来通过因特网连接)。在一些实施例中，通过利用计算机可读程序指令的状态信息来个性化定制电子电路，例如可编程逻辑电路、现场可编程门阵列(FPGA)或可编程逻辑阵列(PLA)，该电子电路可以执行计算机可读程序指令，从而实现本公开的各个方面。
这里参照根据本公开实施例的方法、设备(系统)、和计算机程序产品的流程图和/或框图描述了本公开的各个方面。应当理解，流程图和/或框图的每个方框以及流程图和/或框图中各方框的组合，都可以由计算机可读程序指令实现。
这些计算机可读程序指令可以提供给语音交互装置中的处理器、通用计算机、专用计算机或其它可编程数据处理装置的处理单元，从而生产出一种机器，使得这些指令在通过计算机或其它可编程数据处理装置的处理单元执行时，产生了实现流程图和/或框图中的一个或多个方框中规定的功能/动作的装置。也可以把这些计算机可读程序指令存储在计算机可读存储介质中，这些指令使得计算机、可编程数据处理装置和/或其他设备以特定方式工作，从而，存储有指令的计算机可读介质则包括一个制造品，其包括实现流程图和/或框图中的一个或多个方框中规定的功能/动作的各个方面的指令。
也可以把计算机可读程序指令加载到计算机、其它可编程数据处理装置、或其它设备上，使得在计算机、其它可编程数据处理装置或其它设备上执行一系列操作步骤，以产生计算机实现的过程，从而使得在计算机、其它可编程数据处理装置、或其它设备上执行的指令实现流程图和/或框图中的一个或多个方框中规定的功能/动作。
附图中的流程图和框图显示了根据本公开的多个实施例的设备、方法和计算机程序产品的可能实现的体系架构、功能和操作。在这点上，流程图或框图中的每个方框可以代表一个模块、程序段或指令的一部分，该模块、程序段或指令的一部分包含一个或多个用于实现规定的逻辑功能的可执行指令。在有些作为替换的实现中，方框中所标注的功能也可以以不同于附图中所标注的顺序发生。例如，两个连续的方框实际上可以基本并行地执行，它们有时也可以按相反的顺序执行，这依所涉及的功能而定。也要注意的是，框图和/或流程图中的每个方框、以及框图和/或流程图中的方框的组合，可以用执行规定的功能或动作的专用的基于硬件的系统来实现，或者可以用专用硬件与计算机指令的组合来实现。
以上已经描述了本公开的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。本文中所用术语的选择，旨在最好地解释各实施例的原理、实际应用或对市场中的技术改进，或者使本技术领域的其它普通技术人员能理解本文披露的各实施例。
以上该仅为本公开的可选实施例，并不用于限制本公开，对于本领域的技术人员来说，本公开可以有各种更改和变化。凡在本公开的精神和原则之内，所作的任何修改、等效替换、改进等，均应包含在本公开的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种用于确定临床试验入组对象的方法，包括：
获取目标对象的非基因信息、目标靶点信息，所述目标靶点信息用于指示目标对象关于试验药物所作用的生物靶点的表达信息；
至少基于目标靶点信息，经由分类模型，预测与临床试验的试验药物相匹配的目标对象，以便将与试验药物相匹配的目标对象归入用药组；
获取用药组针对试验药物的第一反应数据和用药组针对对照药物的第二反应数据；以及
对比第一反应数据和第二反应数据，以便基于比较结果确定将用药组的目标对象作为临床试验的入组对象的有效性。
2.根据权利要求1所述的方法，还包括：
获取多个样本对象的对象属性信息、预定生物标记物信息、用药反应状态信息和用药属性信息；
基于相关性检验模型，确定用于指示样本对象的对象属性、预定生物标记物和用药属性对于样本对象的用药反应状态的影响的回归系数，所述相关性检验模型基于回归算法所构建；以及
经由假设检验，针对回归系数进行显著性检验，以便基于经校验的回归系数在候选生物标记物中确定目标靶点。
3.根据权利要求1所述的方法，其中对比第一反应数据和第二反应数据，以便基于比较结果确定将用药组的目标对象作为临床试验的入组对象的有效性包括：
计算用药组针对试验药物的反应率和用药组针对对照药物的反应率之间的差异数据；
针对差异数据，执行显著性检验；
确认空假设是否被拒绝；以及
响应于确认空假设被拒绝，确认将用药组的目标对象作为临床试验的入组对象是有效的。
4.根据权利要求1所述的方法，其中目标对象的非基因信息包括目标对象的年龄信息、性别信息和临床信息中的至少一个，用药属性信息包括试验药物使用状态和对照药物使用状态。
5.根据权利要求4所述的方法，其中经由分类模型预测与临床试验的试验药物相匹配的目标对象包括：
基于目标对象的非基因信息、预定生物标记物信息、反应状态信息和用药属性信息，生成特征数据；以及
基于特征数据和预定阈值的比较，确定目标对象与临床试验的试验药物的匹配性。
6.根据权利要求5所述的方法，还包括：
计算多个样本对象的特征数据；
基于所计算的多个样本对象的特征数据的分布情况，将多个样本对象归类于反应组和非反应组；以及
基于经由归类的反应组和非反应组，确定预定阈值，以便使得所述预定阈值最大程度地区分被归类于反应组的多个样本对象和被归类于非反应组的多个样本对象。
7.一种用于确定目标对象适用药物的方法，包括：
获取目标对象的非基因信息、目标靶点信息，所述目标靶点信息用于指示目标对象关于试验药物所作用的生物靶点的表达信息；
至少基于目标靶点信息，经由分类模型，预测与目标对象相匹配的候选药物；
获取目标对象针对候选药物的第一反应数据和目标对象针对对照药物的第二反应数据；以及
对比第一反应数据和第二反应数据，以便基于比较结果确定候选药物对于目标对象的适用性。
8.根据权利要求7所述的方法，其中经由分类模型预测与目标对象相匹配的候选药物包括：
基于目标对象的非基因信息、预定生物标记物信息、反应状态信息和用药属性信息，生成特征数据；以及
基于特征数据和预定阈值的比较，确定与目标对象相匹配的候选药物。
9.一种计算设备，包括：
至少一个处理单元；
至少一个存储器，所述至少一个存储器被耦合到所述至少一个处理单元并且存储用于由所述至少一个处理单元执行的指令，所述指令当由所述至少一个处理单元执行时，使得所述计算设备执行根据权利要求1至8任一项所述的方法。
10.一种计算机可读存储介质，其上存储有机器可执行指令，该机器可执行指令在被执行时使机器执行根据权利要求1至8中任一项所述的方法。
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