CN105144179A

CN105144179A - 用于临床决策支持的系统和方法

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Publication number: CN105144179A
Application number: CN201380071661.7A
Authority: CN
Inventors: 大卫·杰克逊; 亚历山大·子恩; 斯蒂芬·布洛克; 纪尧姆·泰格朗
Original assignee: MOLECULAR HEALTH AG
Current assignee: MOLECULAR HEALTH AG
Priority date: 2013-01-29
Filing date: 2013-07-10
Publication date: 2015-12-09
Anticipated expiration: 2033-07-10
Also published as: CL2015002126A1; EA201591411A1; JP2016513303A; IL240128A0; CA2899264C; CN105144178A; CN105144179B; MX2015009780A; US10672514B2; CA2899264A1; JP6305437B2; MX2015009781A; US20150370982A1; CA2899263A1; SG11201505854QA; EP2951744A1; CN105144178B; EA201591412A1; CL2015002127A1; KR20150120390A

Abstract

本文描述了基于生物标志物(例如但不限于肿瘤和基于生殖细胞的基因组变异)的可行治疗选择的优先化排序的系统和方法。所述系统和方法可由此确立根据患者定制(特别是根据他/她的临床、分子和/或遗传状态)的治疗选择。此外，所述系统和方法提供了以临床和分子知识的抽提和情景化为基础的可行治疗选择的优先化排序的方式。所述系统收集和/或获取生物标志物信息，并且将所述信息转化成对于特定患者病例确立的优先化排序的临床可行选择。

Description

用于临床决策支持的系统和方法

技术领域

本公开内容涉及用于基于挖掘的生物医学数据对可行治疗选择进行优先化排序的方法和系统。

背景技术

存在大量有关人类疾病病因和进展的出版物，它们中的许多提供了疾病、生物标志物、治疗和结果之间关系的信息。许多出版物进一步讨论了多种分子实体，例如蛋白质、小分子如代谢物、营养物、药物、转运体、酶、复合体和/或通路。此外，随着谱图技术中正在发生的革命性进展，新文献的量正持续增加。对于这样大量的数据，研究者很难容易且快速地进行分析，而且临床医师很难确定和/或判断患者的个体化治疗选择。

发明内容

本文描述了基于生物标志物(例如但不限于肿瘤和基于生殖细胞的基因组变异)对可行治疗选择进行优先化排序的系统和方法。所述系统和方法可由此确立根据患者遗传数据定制(特别是根据他/她的临床、分子和/或遗传状态)的治疗选择。此外，所述系统和方法提供了以临床和分子知识的抽提和情景化为基础的可行治疗选择的优先化排序的方式。所述系统收集和/或获取生物标志物信息，并且将所述信息转化成对于特定患者病例确立的优先化排序的临床可行选择。

在第一方面，本公开内容涉及基于对生物标志物信息的分析对患者治疗选择进行优先化排序的方法。所述方法包括获取患者的一组一个或更多个生物标志物的测量结果。所述方法还包括在数据库中确定与一个或更多个生物标志物的所述组中的任一个相关联的多种治疗。所述方法还包括对所确定的多种治疗中的每种生成评分，所述评分基于

a)所述一个或更多个生物标志物中每个的预测规则是否与对治疗的响应、对治疗的抵抗、或由治疗引起的副作用风险相关。

所述方法还包括根据所生成的评分对所确定的多种治疗中的至少一部分进行排序，从而提供对于患者的治疗选择或治疗禁忌的优先化排序。

为了确立对于患者有期望的治疗，检查在患者中发现的(例如在患者的肿瘤或在患者的正常对照组织中发现的)任何生物标志物(例如突变)是否指示使用任何治疗的患者结果是有用的。本发明人重复地观察到，在实践中，一些生物标志物(例如，特定突变)被观察到与针对一些治疗(通常在相同适应症中)的应答和抵抗均相关。这种表面上矛盾的信息可使得该治疗被划归为可能有效和可能无效二者。本发明对该两难困境提供了有原则的解决方案。

“确定多种治疗”需要确定与一个或更多个生物标志物的所述组中的任一个相关的至少两种治疗。事实上，通过确定将治疗与生物标志物相关联的预测规则来确定治疗。通过根据它们的评分分选所确定的多种治疗，可以容易地传达并且使所述方法的使用者(尤其是患者本人或治疗医师)能够获得治疗优先化排序。

在所述方法的一些优选实施方案中，对于一种治疗确定至少两个不一致的预测规则。这些预测规则甚至可以有关于相同的生物标志物。不一致的预测规则可以是完全矛盾的，从而一个与对治疗的响应相关而另一个与对治疗的抵抗相关，或者，一个与对治疗的响应相关而另一个与由治疗引起的副作用风险相关。所述不一致还可以是不那么根本的，例如一个预测规则预测相比于安慰剂的中度增加的响应率，而另一个规则预测更大的增加。这种不一致可对治疗的优先化排序造成问题，因为分别考虑这两个预测规则的每个可导致不同的治疗排序。

在所述方法的一些实施方案中，生物标志物与对药物治疗的响应相关的预测规则的值被设定为等于1；与对药物治疗的抵抗相关的被设定为等于-1；与由药物治疗引起的副作用风险相关的被设定为等于0和-1之间的确定的负值，特别地是等于-0.2、-0.4、-0.6或-0.8。

在另一些实施方案中，生物标志物与响应相关的预测规则的值被设定为1，与生物标志物与抵抗相关的值被设定为-1；对于轻微副作用风险值被设定为0到-1，对于严重副作用被设定为低于-1，例如-3或-5。

在所述方法的一些优选实施方案中，对所确定的多种治疗中的每种生成评分进一步包括：对于每个所生成的评分，对于每个生物标志物生成子评分并汇总所述子评分以产生评分。在这些实施方案的一些中，汇总所述子评分包括将与治疗相关的每个生物标志物的各子评分相加，或将与治疗相关的每个生物标志物的各子评分相乘，或将每个子评分的函数(例如对数)相加，或将每个子评分的函数(例如指数)相乘。因而，通过经由一个或更多个子评分在任一方向上对证据进行数字定量并在汇总过程中将其平衡，给出了表面上矛盾的信息所造成的问题的有原则的解决方案。可以通过不同证据来汇总子评分，所述证据甚至可能与不同的突变或其他生物标志物相关联，从而最终的评分反映了从完全响应到全部抵抗或者甚至可能结果的更高维度空间的连续范围中的平衡。

在所述方法的一些优选实施方案中，对所确定的多种治疗中的每种生成评分还包括，对于所确定的多种治疗中的每种生成两个或更多个独立的评分，所述独立的评分对应于与响应性、抵抗和/或风险相关的类别，或者，换言之，对于响应、抵抗和风险的两个或更多个类别可以计算两个或更多个独立的评分。独立的评分优选地通过汇总(独立的)子评分来计算。可以对响应有一个独立的评分且对抵抗和风险有一个独立的评分。还可以对响应有一个独立的评分，对抵抗有一个独立的评分，以及对一般而言的风险有第三独立的评分。术语风险还可以通过考虑一种或更多种特定风险类型来细化。这些不同的风险类型可以根据副作用的医学存在来被划分，例如MedDRA。与风险相关的独立评分还可以用于为不同严重性的副作用的组建模，例如可以对于威胁生命的副作用有单独的评分和/或对仅仅是惹人厌烦的副作用有单独的评分。因而，可以对表现为风险的一般意义上的风险有一个单独的评分，或者可以有对应于不同风险类型的一个或更多个独立的评分，特别地，可以有与作为不同副作用被引起的不同疾病相关的甚至数千的不同评分。

则生成评分进一步包括汇总两个或更多个独立的评分。因而，通过经由一个或更多个独立评分在任一方向上对证据进行数字定量并在汇总过程中将其平衡，给出了考虑不同可能结果类别时所造成的问题的有原则的解决方案。

对所确定多种治疗的至少一部分进行评分和排序可包括，根据治疗风险/获益偏好加权两个或更多个独立评分，并汇总所加权的两个或更多个独立评分以确定治疗顺序。在一些实施方案中，所述方法因而使得能够评估不同的治疗风险和治疗获益之间的折衷方案的选择对治疗优先化排序的影响。汇总加权的两个或更多个独立评分可特别地包括将每个加权的独立评分相加，或将每个加权的独立评分相乘，或者将每个加权的独立评分的函数(例如对数)相加，或者将每个加权的独立评分的函数(例如指数)相乘。

在所述方法的一些实施方案中，通过向所述值施用单调泛函来计算所述评分、独立评分、子评分或独立的子评分；特别地，该函数可以是恒等函数。

在另一些的实施方案中，所述方法包括通过使用者指定治疗风险/获益偏好，特别是通过输入设备例如触摸屏、键盘或鼠标。这些偏好可通过(不同类型的)副作用的权重来表示，理想地与效力相关。因而，所述方法由此提供了考虑在患者不愿意在治疗期间接受(例如由于特定患者合并症)特定类型风险(例如副作用)时的治疗优先化排序。对所确定多种治疗的至少一部分进行排序因而包括根据治疗风险/获益偏好对两个或更多个独立的评分进行加权。所述方法的使用者由此可以将患者在治疗期间不愿意接受的这种治疗的评级降低。

在所述方法的一些实施方案中，所述评分进一步基于：

b)所述一个或更多个生物标志物中每个的预测规则的效力大小。

效力大小可简单地指观察到相应结果(例如响应或一些副作用)的病例的数目。在另一些的实施方案中，所述一个或更多个生物标志物中每个的预测规则的效力大小包括响应或抵抗的可能性的量度、风险比率的量度、响应或抵抗的可能性比率的量度或风险比率的比值的量度。相似地，在回顾性观察的组中的响应对数可能性的量度可被用作治疗的治疗效果的定量。例如，可用的效力大小还可以是通过比例风险模型估计的两臂临床试验中与治疗的总存活率与用安慰剂的总存活率相关的风险比的对数。

在所述方法的一些优选实施方案中，通过将预测规则的特性a)和b)的两个或更多个值的单调函数相乘来从这些值计算所述评分、子评分、独立的评分或独立的子评分。在一些优选的实施方案中，通过将所述值相乘来计算独立的子评分。可类似地处理如下所述的预测规则的其他特性的值，特别是标记为c)-i)的值。

所述方法的一些实施方案还包括获得对患者的适应症的确定。优选地，相对于患者的适应症良好地选择患者的一个或更多个生物标志物的组的量度。在一个优选的实施方案中，所述评分进一步基于：

c)在患者的适应症，在相关适应症或不相关适应症中是否已观察到所述一个或更多个生物标志物的每个的预测规则。

在另一些的实施方案中，所述评分包括在患者的适应症，在相关适应症或不相关适应症中是否已观察到所述一个或更多个生物标志物的每个的预测规则的值。特别地，在患者的适应症中被确认的生物标志物的预测规则的值可以被设定为等于1；对于在相关适应症中被确认的生物标志物可以被设定为等于0到1之间的确定的正数，特别是等于0.2、0.4、0.6或0.8；对于在不相关适应症中被确认的生物标志物的预测规则可以被设定为等于低于相关适应症的值的确定的非负数，特别地0、0.01、0.02、0.05或0.1。

在一些优选的实施方案中，在相关适应症中检测的生物标志物的预测规则值可来源于医学分类系统。可根据疾病本体(例如ICD-10、MeSH或MedDRA)确定患者的适应症和生物标志物的预测规则存在的适应症。对于某些类型的适应症，也可存在专门的本体，其可提供优势如适应症的更确切分类。例如，在肿瘤学中，使用ICD-O-3和/或TNM分期系统可以是有利的。许多本体(例如MeSH)被组织为有向无环图(DAG)，其使得能够获得适应症之间的不同类型的相关性。特别地，对于任何两个适应症A和B，在这种DAG中有节点，这种节点可被用于区分以下情况：A等于B；A是B的具体形式(直接)，因为A在B之下(子体)；A涵盖B，因为A在B之上(母体)；A与B密切相关(水平1相关)，因为A和B共有一个母；A与B水平2相关，因为A和B共有一个母体的母体；可能的叔侄型关系；可能的其他更远的关系；以及否则A与B不相似(“不相关”)。每种类型的相关性可与不同的值相关联，所述值通常为随着关系变近而增加的非负值。

在所述方法的另一些实施方案中，所述评分还基于：

d)所述一个或更多个生物标志物中每个的预测规则的临床确定水平。

在另一实施方案中，所述评分包括所述一个或更多个生物标志物中每个的预测规则的临床确认水平的值。优选地，临床确认水平是以下列表中之一：得到支持的、临床的、临床前的、推测的。如果生物标志物或者预测规则被适当的机构(例如被欧洲药品管理局(EMA)、被美国食品药品监督管理局(FDA)或被专家委员会)批准，则其可以被划归为得到支持的。如果生物标志物或预测规则来源于修改另一预测规则，特别是通过替换蛋白相关生物标志物同时保留其其他特性(例如通过考虑同源蛋白)，则其可以被划归为推测的。特别地，得到支持的确认水平的值可以被设定为等于1；临床确认水平的值等于小于1的确定的数，优选在0.5-1之间，最优选等于0.8；临床前确认水平的值等于小于或等于0.2的确定的数；推测的确认水平的值等于小于或等于0.5的确定的数。在另一些实施方案中，确认水平和相应的值可考虑研究、实验或研究是否是临床的或非临床的；观察性的或介入性的；随机的或非随机的；前瞻性的或回顾性的；单病例随机对照或不是；和/或可能的其他特性。

在所述方法的另一些的实施方案中，在一个或更多个挖掘数据库中存储关于一个或更多个生物标志物的组的预测规则在确定的多种治疗方面的信息。特别地，所述数据库可含有通过文本挖掘所生成数据。换言之，确定任何一个或更多个生物标志物的组关于所确定的多种治疗中每种的预测规则可隐含地包括搜索文件源的步骤，所述文件源包括与治疗标示共同出现的量度在确定阈值之上的生物标志物的标示。

在所述方法的另一些实施方案中，在一个或更多个精选数据库中存储关于一个或更多个生物标志物的组的预测规则在确定的多种治疗方面的信息。换言之，对任何一个或更多个生物标志物的组确定预测规则(确定多种治疗)隐含地包括精选包含生物标志物的标示和治疗的标示的文件源的步骤。精选文件源可包括自动和/或通过人力(例如医师或其他合格人员)人工地提取信息。特别地，精选也可指两步骤过程，其包括由计算设备执行的分析引擎进行的数据挖掘的第一步骤以预选择相关的文件源，以及从预选择的相关文件源人工提取关于目的生物标志物在目的治疗方面的预测规则的相关信息的第二步骤。

在所述方法的另一个实施方案中，所述评分进一步基于：

e)所涉及的预测规则来源的可靠性。

在另一些实施方案中，所述评分包括所涉及来源的可靠性的值。特别地，预测规则来源的可靠性的值可为0到1的确定值，其中较高的值对应于所涉及来源的较好的可靠性。通常，值为1会表示完全真实，值为0会表示完全缺乏可靠性。经常地，预测规则的来源是文件，例如科学出版物。在这种情况下，预测规则来源的可靠性的值可包括分配给所述出版物来源(例如医学杂志、学术团体或大学、国际组织、出版组织例如内阁或公共研究机构)的值。文件来源可靠性的值也可包括分配给文件作者的值，其也可涉及评估作者的声誉或计算作者的总引用。文件来源可靠性的值也可包括文件来源的影响因子，例如文件来源的影响因子或引用数。预测规则来源的可靠性也可包括由管理者分配的值，例如基于用于获得结果的实验技术的判断或者基于研究的透彻性的判断。所述值可以被求和、相乘或平均以获得目的所涉及文件来源的可靠性的值。

在所述方法的另一些实施方案中，所述评分进一步基于：

f)生物标志物的测量的可靠性。

在另一些实施方案中，所述评分包括生物标志物的测量的可靠性的值。特别地，生物标志物测量的可靠性的值可为0到1的确定值，其中较高的值对应于对给定生物标志物的测量的较好的可靠性。通常，值为1会表示完全真实，值为0会表示完全缺乏可靠性。例如，作为生物标志物的基因组变异可能是存在于样品中的变异的后验概率估计。例如，体细胞SNV汇集软件JointSNVMix估计这种后验概率。在所述方法的一些实施方案中，生物标志物测量的可靠性的值由生物标志物的检测的可靠性的值和表示患者中生物标志物的丰度(例如患者中生物标志物的检测频率)的值构成。例如，存在变异的后验概率可以与样品中变异的估计的相对频率相乘。在另一实施方案中，生物标志物的检测方法的可靠性的值和表示患者中生物标志物丰度的值被相加、相乘或平均，以建立生物标志物检测可靠性的值。

在所述方法的一些实施方案中，所述评分进一步基于：

g)治疗是否在标准治疗指南中被推荐。

在一些实施方案中，根据标准治疗指南确认任何治疗是否是推荐的或可应用的。所述评分因而包括治疗是否在标准治疗指南中被推荐或是可应用的值。如果任何治疗是被推荐的，则最被推荐的治疗可得到1的值，其他推荐的治疗可得到高于1直至1的值，任何其他治疗可得到低于0.1的固定值。通过设定值使得所推荐治疗的最低值与非推荐治疗的最高值的比值高，例如至少10，可以使得在标准治疗指南中确定的治疗出现在排名高的位置处的可能性高。在手头没有适用于患者病例的推荐的情况下，所有治疗的值为1，从而相乘分数的尺度不会由于缺乏标准治疗而降低；换言之，治疗的评分对临床需要的程度是敏感的。

在所述方法的一些实施方案中，所述评分进一步基于：

h)治疗的可得性。

在另一些实施方案中，所述评分包括治疗的可得性的值。特别地，治疗的可得性的值包括0到1的确定值，其中较高的值对应于相关治疗的更大的可得性。

在一些实施方案中，所述方法包括获得患者的治疗历史的确定。在所述方法的一些实施方案中，所述评分进一步基于：

i)患者的治疗历史。

在另一些实施方案中，所述评分包括患者的治疗历史的值。如果患者患者从未经历目的治疗，则治疗历史的值可以等于1，如果患者已经历所述治疗，则可以等于小于1的确定值，例如0.1或0.01。因此如果特定治疗已经在患者上进行了测试，则该治疗的评级被降低。

在一些优选的实施方案中，患者的治疗历史的值被预测规则的特征a)以及在患者过去的治疗中观察到的结果所决定。特别地，该决定可以以以下方式：对于之前未应用于患者的治疗，值为1；对于之前应用于患者的治疗，对于响应性生物标志物，值如上设定；对于抵抗性生物标志物或风险生物标志物，所述值被设定为大于1的值，否则如果在患者中已出现抵抗或相应的副作用，值被设定为低于1的非负值。

在一些可替换性实施方案中，引入反映对患者历史的观察的患者过去治疗的患者特异性预测规则。从技术角度讲，生物标志物是患者的本质特性，预测的过去治疗的再制定应用结果将是之前应用所观察到的结果。

如之前已经指出的，所述方法的另一些实施方案包括获得患者适应症的确定。在这些实施方案的一些中，所述方法包括确定与患者的适应症相关的一种或更多种治疗。所述方法还包括为所确定的与适应症相关的治疗生成评分。在另一些实施方案中，所述方法包括确定与患者的适应症相关且与患者的任何一个或更多个生物标志物的组不相关的一种或更多种治疗。所述方法因而包括为与适应症相关而与患者的任何一个或更多个生物标志物的组不相关的所确定的治疗生成评分。治疗选择或治疗禁忌的优先化排序可因而包括与任何一个或更多个生物标志物的组相关的治疗和与适应症相关且不与患者的任何生物标志物的组相关的治疗二者。这使得能够提供包括了无生物标志物信息的治疗的治疗优先化排序，以及这也可导致这种治疗可获得最高优先性的结果。对所确定的与适应症相关的治疗生成评分优选地包括提供对响应、抵抗和/或风险的背景知识。这种背景知识可表现为不依赖于生物标志物的预测规则的形式并且可存储在数据库中。特别地，这种背景知识可包括关于患者中生物标志物值代表性混合的平均效力大小。因此，典型的背景知识可包括如同经常在药物标签信息中引用的其各适应症的治疗的临床研究结果的效力和副作用。

所述方法还可以包括向使用者输出作为包含一种或更多种最高排序治疗的列表的治疗选择优先化排序，特别是通过将它们显示在屏幕或显示器上或通过将它们打印在纸上。所述方法还可以包括向使用者输出包含一种或更多种最低排序治疗的列表的治疗禁忌优先化排序。

以下段落包括作为本申请的优先权申请的一部分的本发明的另一些实施方案。标记为A)-G)的一些特征可能与以上标记为a)-i)的特征相同。然而，在文字上不具有对应性。

在另一个实施方案中，本公开内容涉及基于生物标志物信息的多变量分析对患者治疗选择进行优先化排序的方法。所述方法包括通过由计算设备执行的分析引擎获得患者适应症的确定以及患者中一组一个或更多个生物标志物的测量结果。所述方法还包括通过分析引擎确定治疗信息数据库中与适应症、患者或一个或更多个生物标志物的所述组中的任一个相关联的多种治疗。所述方法还包括通过分析引擎对所确定的多种治疗生成评分，所述评分基于A)所述一个或更多个生物标志物种每个的预测规则的临床确认水平；B)所述一个或更多个生物标志物中每个的预测规则是否与对治疗的响应、对治疗的抵抗或由治疗引起的副作用风险相关；以及C)所述一个或更多个生物标志物中每个的测量可靠性。所述方法还包括根据所生成的评分对所确定的多种治疗的至少一部分进行排序，以提供所述患者的治疗选择或治疗禁忌的优先化排序。

在所述方法的一些实施方案中，对所确定的多种治疗的每种生成评分还包括，对于每个所生成的评分：对多个生物标志物的组生成相应的多个子评分；以及汇总所述多个子评分以生成所述评分。在另一些实施方案中，汇总所述多个子评分包括将与治疗相关联的各生物标志物的各子评分相加。

在一些实施方案中，所述方法包括对于每种治疗计算两个或更多个独立的评分，所述独立的评分对应于响应性、抵抗或风险。对所确定的多种治疗的至少一部分进行排序包括根据治疗风险/获益属性对两个或更多个独立的评分进行加权，以及汇总加权的两个或更多个独立的评分以确定治疗的顺序。在另一些实施方案中，根据加权的其独立评分对治疗进行优先化排序。在又一实施方案中，所述方法包括经使用者通过治疗风险/收益属性制定权重。

在所述方法的一些实施方案中，临床确认水平是以下列表中之一：得到支持的、临床的、临床前的、推测的。在另一实施方案中，得到支持的确认水平的值可以被设定为等于1；临床确认水平的值被设定为等于小于1的确定的数，优选在0.5-1之间，最优选等于0.8；临床前确认水平的值被设定为等于小于或等于0.2的确定的数；推测的确认水平的值被设定为等于小于或等于0.5的确定的数。

在一些实施方案中，生物标志物的预测规则是否与对治疗的响应、对治疗的抵抗或由治疗引起的副作用风险相关的值还基于生物标志物的预测规则的效力大小的测量。

在所述方法的许多实施方案中，生物标志物检测的可靠性的值包含生物标志物检测方法的可靠性的值和患者中生物标志物的检测频率的值。在另一实施方案中，将生物标志物检测方法的可靠性的值和患者中生物标志物的检测频率的值相乘或平均以建立生物标志物检测可靠性的值。在所述方法的一些实施方案中，通过对A)、B)和C)各特征分配的值的乘积(优选在0至1之间)建立子评分。

在所述方法的许多实施方案中，所述评分进一步基于D)对于所述一个或更多个生物标志物中每个的预测规则的效力大小的真实值定量。在另一实施方案中，一个或更多个生物标志物中每个的预测规则的效力大小包括响应或抵抗的可能性的量度或风险比率的量度。在又一实施方案中，一个或更多个生物标志物的各预测规则的效力大小包括响应或抵抗可能性比率的对数或风险比率的对数。在再一实施方案中，所述评分包括所述效力大小的真实值定量乘以对所述一个或更多个生物标志物中每个的A)-C)每个特征分配的值的函数。

在所述方法的一些实施方案中，所述评分进一步基于E)在患者的适应症，在相关适应症或任何不相关适应症中是否已确认所述一个或更多个生物标志物的每个的预测规则。在另一实施方案中，在患者的适应症中被确认的生物标志物的预测规则的值被设定为等于1；对于在相关适应症中被确认的生物标志物的值被设定为等于0到1之间的确定的正值，特别是等于0.2、0.4、0.6或0.8；对于在不相关适应症中被确认的生物标志物的预测规则的值被设定为低于相关适应症的值的确定的非负值，特别地是0、0.01、0.02、0.05或0.1。在另一实施方案中，在相关适应症中检测的生物标志物的预测规则根据所涉及蛋白之间的同源性和/或改变的氨基酸的结构相似性被加权。在又一实施方案中，子评分包括对A)、B)、C)和D)；或A)、B)、C)和E)；或A)、B)、C)、D)和E)的各特征分配的值(优选地在0到1之间)的乘积。

在所述方法的许多实施方案中，所述评分进一步基于F)相关治疗的可得性。在另一实施方案中，相关治疗的可得性的值包括0到1之间的确定值，其中较高的值对应于相关治疗的更大的可得性。在又一实施方案中，所述子评分包括对A)、B)、C)和F)；或A)、B)、C)、D)和F)；或A)、B)、C)、E)和F)；或A)、B)、C)、D)、E)和F)的各特征分配的值(优选地在0到1之间)的乘积。

在一些实施方案中，所述方法包括获得患者对于适应症的治疗历史的确定。所述评分进一步基于G)患者的治疗历史。在另一实施方案中，所述子评分包括对A)、B)、C)和G)；或A)、B)、C)、D)和G)；或A)、B)、C)、E)和G)；或A)、B)、C)、F)和G)；或A)、B)、C)、D)、E)和G)；或A)、B)、C)、D)、F)和G)；或A)、B)、C)、E)、F)和G)；或A)、B)、C)、D)、E)、F)和G)的各特征分配的值(优选地在0到1之间)的乘积。在又一实施方案中，所述方法包括，响应于在标准治疗指南中确定的第一治疗，将在所确定的多种治疗中的第一治疗置于第一位。

在另一方面，本公开内容涉及精选数据库，其包含为了在实施所述的用于提供患者治疗选择的优先化排序方法之一时用于产生待被优先化排序的治疗的评分而准备信息。这样的信息经常整合关于与至少一个生物标志物相关和与多种治疗相关的至少两个预测规则的信息。

所述精选数据库可包含以下中的一种或更多种

-从其他数据库提取的数据，

-通过文本挖掘从文本文档中提取的信息，

-来自合适测定的测量数据或经加工的测量数据，

-人工输入的数据

-由管理者进行的撤下和/或改变。

所准备的信息可包括关于生物标志物在所确定的多种治疗方面的预测规则的信息以及相关信息，特别是关于预测规则的效力大小的信息，关于治疗的适应症或相关适应症的信息，关于生物标志物预测规则的临床确认水平的信息，关于预测规则所涉及来源的信息，关于治疗的副作用的信息，关于治疗是否在标准治疗指南中被推荐的信息和/或关于治疗的可得性的信息。

待被存储到精选数据库中的信息的准备可包括挖掘文件来源，即检索包含信息标示与相关信息的标示共同出现的量度高于确定阈值的文件。可经时间连续地进行文件来源的挖掘，可以以规律间隔提供更新的挖掘数据库。待在精选数据库中被存储的信息的准备可进一步包括通过人力(例如医师或其他合格人员)人工提取信息。特别地，可进行两步骤过程，其包括由计算设备执行的分析引擎进行数据挖掘以预选择相关的文件来源的第一步骤，以及人工提取相关信息的第二步骤。

所述精选数据库可通常为一个数据库，有时也被称为药物或治疗响应数据库(DRDB)，或者可以为一组数据库，有时被称为一组挖掘数据库。

在再一方面，本公开内容涉及包含如本文所述的至少一个精选数据库的临床决策支持设备。所述临床决策支持设备可尤其包含数据挖掘模块和合适的输入/输出设备。

附图说明

通过参照以下描述结合附图，本公开内容的以上和其他目的、方面、特征和益处将更加明显并更好理解，在附图中：

图1A是显示网络环境的一个实施方案的框图，所述网络环境包含与服务器相联通的客户端设备。

图1B是显示云计算环境的框图，所述云计算环境包含与云服务提供者相联通的客户端设备。

图1C和1D是显示用于与本文所述的方法和系统相连的计算设备的实施方案的框图。

图2是根据一个执行方案的临床决策支持设备的框图。

图3A是类似于图2装置的临床决策支持设备的图形用户接口的一个示例性实施方案。

图3B是可为临床使用者提供关于变量有效性的信息的图标的示例性实施方案。

图4A和4B是显示用于为患者选择可行治疗选择并进行优先化排序的方法的实施方案的流程图。

图5包括实施例部分提及的表1；和

图6包括实施例部分提及的表3。

具体实施方式

在讨论使用患者治疗选择优先化排序的方法和系统的细节之前，简要定义本文所使用的几个术语可以是有帮助的。这些定义不旨在限制术语的使用，而是为了可提供在一些上下文中术语使用的另外或替代性定义。

为治疗生成评分的目的是之后对其进行排序。因此，仅评分值之间的比较(例如比值)是相关的，而非评分的尺度。例如，如果将所有治疗的所有评分乘以一些正数，例如乘以2，则所得排序不改变。在不损失一般性的情况下，涉及评分的数值和范围被尺度化从而达到1的最大量级。

评分和子评分的标记代表它们所指代的作用是否是期望的。特别地，正值可用于指代响应的，而负值用于指代抵抗和副作用风险。如果这些评分被分别计算，标记子评分的策略等价于首先计算和加合(或平均)正子评分，然后标记以此方式计算的独立的评分。而且，在将单独的评分计算为独立评分的加权和的情况下，标记策略也等价于从响应的未标记加权独立评分减去抵抗和风险的未标记加权独立评分。因此，当在一个阶段描述了子评分和/或独立评分或相关实体的标记引入时，应理解，也指在不同阶段对相同作用引入标记的等价实施。

术语“生物标志物”一般地可以以两种不同的方式使用。在一种定义中，生物标志物可以单纯地是任何可测量数量。在本文使用的一个替代性定义中，术语“生物标志物”也可以用于指基于生物标志物的预测规则。这种预测规则可包括可测量数量(例如在以上第一个定义中讨论的生物标志物)、值范围、适应症、治疗选择和/或结果的作用。例如，“响应”、“抵抗”和“风险”可以是对作用类型的可能定性描述。因而，通过这种预测规则，具有给定适应症的两个除此之外类似的患者组可以被比较，其中第一组包括生物标志物测量值在给定范围外的患者，第二组包括生物标志物测量值在给定范围内的患者。在两个组中通过给定治疗达成的结果可不同，如通过对治疗的给定作用所描述的。在一些执行方案中，这些预测规则可以被多样地称为“可作用生物标志物”、“预测性生物标志物”或“治疗诊断性生物标志物”。生物标志物或测量的数量可应用与多于一个预测规则，例如与不同适应症或不同药物相关联。因此，在本公开内容中的术语“生物标志物”的一些情况下，预测规则可比严格的生物标志物更有意义。然而，对于本领域技术人员，这将是从上下文中明显的。

生物标志物可以是基因组的(例如，单核苷酸变异(SNV)、拷贝数变异(CNV)、插入、缺失、基因融合、多倍体、基因表达、miRNA)，蛋白质组(例如，翻译后修饰、表达)、代谢产物、电解质、生理参数(例如血压)、患者年龄、患者体重、患者种族、疾病适应症、患者疾病阶段、患者疾病级别、患者的合并症。此外，可基于与已建立生物标志物的功能相似性推测或预测新的生物标志物。例如，在新变体例如BRAFV600D的情况下，通过天冬氨酸(D)与谷氨酸(E)之间的结构相似性，可以推测或预测的是其也可能预测对维罗非尼的响应。换言之，如同预测性V600E突变，V600D突变应该对BRAF蛋白具有相似的功能结果，因而可以推测，后者可能与前者具有相似的生物标志物特性。而且，可以考虑的一个例子是蛋白质/基因过表达预测药物响应的情况。功能上，这在正常情况下导致增加的蛋白质/基因活性。因此，如果鉴定到了该基因的新突变，预测该突变激活蛋白，则可以推测的是该突变激活的蛋白与过表达的预测性蛋白具有相似的生物标志物特性。必然的是，使基因失活的可能被预测为与依赖于特定基因的低表达或缺失的已建立生物标志物具有相似的生物标志物特性。尽管这种推测的生物标志物显然是预测指征，可以在决定治疗患者之前在实验室中对它们进行确认。或者，如果患者的需要特别迫切，医生在确保他已经对支持预测指征的证据满意后，可以决定进行相关治疗。

使用的术语“药物”可以与术语“治疗”互换使用，因为本文讨论的系统和方法可以被容易地应用于不基于药物的治疗。在一些相应执行方案中，治疗可包括：靶向治疗、化疗、任何药物或药物组合、手术、放射、激光消融、疫苗接种、生物治疗、免疫治疗、干细胞移植、输注、移植(例如骨髓)、高热、光力治疗、营养调整(例如禁食)、身体锻炼。

治疗的优先化排序旨在首要反应治疗的效力和副作用风险，其在下文中仅被称为“风险”。对于效力的描述通常被区分为“响应”，其指的是高的或提高的效力；以及“抵抗”，其指的是低或降低的效力，其中比较指的是默示的基础水平，通常由基因野生型来定义。术语“风险”用于代表治疗的任何不期望副作用的可能性。任何治疗可具有引起类型和严重性不同的一组副作用的可能性，所述副作用例如包括头痛和致命肝损伤。一般毒性标准(CTC)也被称为副作用的一般术语标准(CTCAE)，其为癌症治疗药物的评价中使用的副作用的标准化分类。其是国家癌症研究所的产品。目前使用的是在2009年发行的4.0版本。大部分美国和英国药物试验基于该系统分类他们的发现，其分级范围为1-5。特定的病症和症状可具有每个水平的值或描述性评论，但是通用指导是：1＝轻微；2＝中度；3＝严重；4＝威胁生命；5＝死亡。这种分级可用于对于患者治疗相关风险的程度进行评分。在所述方法的一些实施方案中，除了风险和应答的独立评分外，这可产生待计算的另外5个独立评分。或者，也可使用与MedRDA本体相关的副作用。MedDRA或管理活性医学字典是在管理过程(从上市前到上市后活性)中和数据进入、获取、评估和提供中管理部门和被管理的生物医药工业使用临床确认的国际医学术语。此外，其是人用药物注册技术需求协调国际会议(ICH)所推荐的副作用分类字典。MedDRA在美国、欧盟和日本被使用。目前其在安全性汇报中的使用在欧洲和日本是必须的。

术语“风险/获益偏好”指的是对于给定患者治疗效力与可能副作用的相关联组合。根据患者的生命情况和个人偏好，来自一组这种组合中的最佳选择可不同。例如，为了不需要遭受化疗的副作用，预后非常差(例如仅有几周生命)的癌症患者无论治疗为何都可能优选不接受化疗，即便该决定将他/她的生命进一步缩短一周。这一概念对于经常不接受特定副作用风险的年长患者特别有用。

术语“结果”指的是治疗后患者病症的临床测量，其可因而(部分)由所述治疗引起。通常评估的结果的实例为总存活(OS)；无进展存活(PFS)；客观性响应(OR)；响应分类，例如分类为完全响应、部分响应、稳定性疾病或进展性疾病，以及在肿瘤的情况下，肿瘤大小。

术语“效力大小”指的是定量药物的任何给定效力或任何给定效力的频率或其任何数学组合(例如相加或平均)的等级的数值。效力的等级可尤其指总存活时间，其是效力的非常重要的量度。效力的频率可尤其指已被观察到经历抵抗、响应或经受副作用的治疗患者的百分比。效力大小通常相对于合适的基线设定；例如，风险比率可用作与安慰剂相比一些药物达成的总存活的升高或降低的定量描述。

术语“患者的治疗历史”指的是患者的病历，尤其是治疗和相关结果的历史。治疗历史可为该患者的响应、抵抗和治疗风险提供有价值的信息。例如，如果之前的肿瘤已显示对治疗的抵抗，可推测的是复发还将对该治疗抵抗。将这些信息整合入评分的一个方式是对预测对该治疗的抵抗的预测规则分配高权重和/或对预测响应的预测规则分配低权重。

本发明的另一概念是导致对多种生物标志物有效性的临床使用(可行性)的理解的“临床需求”。例如，在对于患者没有明显的治疗途径时，具有临床前或推测的有效性的生物标志物可能被医生认为是临床可行的。例如，临床前观察到的生物标志物可为将晚期癌症患者分配到特定临床I期实验提供足够的证据。然而，在存在已有的治疗指南的初期癌症患者的情况下，该同一生物标志物不会被认为是临床可行的。显然的是，治疗指南将优先于临床前或推测的生物标志物预测。因而，生物标志物的临床可行性可与生物标志物的有效性水平以及患者的临床需求程度相关。在临床需求高的情况下，例如没有已建立的治疗指南的情况下，则较不可靠的生物标志物有效性可被医生认为是临床可行的。在存在指南的情况下，医生可选择仅考虑被推荐的或良好确认的临床生物标志物，因为临床需求的程度将被较少考虑。然而，临床需求也与特定癌症类型的存活率相关。在如恶性胶质瘤的癌症类型的情况下，存在指南但存活率低，医生可能更倾向于使用来自其他适应症的被推荐的生物标志物和/或临床/临床前确认的生物标志物。因此，可以定义临床需求的水平(例如，非常高-无指南，存活低；高-无指南，中度存活或有指南但存活低；中度-有指南但中度存活；低-有指南存活良好)，并使用该参数来对所确定生物标志物的临床可行性进行归一化。因此，临床需求的程度可被用作生物标志物评估和治疗优先化排序的输入参数。

为了阅读以下多种实施方案的描述，以下说明书部分及其对应内容的描述可以是有帮助的。

部分A描述了可用于执行本文所述实施方案的网络环境和计算环境。

部分B描述了带有临床决策支持装置的用于对临床治疗进行优先化排序的系统和方法的实施方案。

A.计算和网络环境

在讨论本解决方案的具体实施方案之前，描述与本文所述方法和系统相连的操作环境以及相关系统组件(例如硬件元件)的方面可以是有帮助的。参见图1A，描述了网络环境的一个实施方案。在简略概览中，该网络环境包括一个或更多个客户端102a-102n(通常也被称为本地机102，客户端102，客户节点102，客户机102，客户计算机102，客户设备102，终端102或终端节点102)，其通过一个或更多个网络104与一个或更多个服务器106a-106n(通常也被称为服务器106，节点106或远程机106)相联通。在一些实施方案中，客户端102有能力作为访问由服务器提供的资源的客户节点以及使其他客户端102a-102n访问缓存资源的服务器二者来发挥功能。

尽管图1A显示客户端102和服务器106之间的网络104，但是客户端102和服务器106可在相同的网络104上。在一些实施方案中，在客户端102和服务器106之间有多个网络104。在这些实施方案中的一个中，网络104‘(未显示)可以是私用网络，而网络104可以是公共网络。在这些实施方案的另一个中，网络104可以是私用网络而网络104’是公共网络。在这些实施方案的又一个中，网络104和104‘均可以是私用网络。

网络104可通过有线或无线连接相连接。有线连接可包括数字用户线路(DSL)，同轴电缆或光纤维线路。无线连接可包括BLUETOOTH、Wi-Fi、微波存取全球通讯(WiMAX)、红外通道或卫星频带。无线连接还可以包括任何用于在移动装置之间通讯的蜂窝网络标准，包括有1G、2G、3G或4G资格的标准。网络标准可有通过满足规范或标准(例如由国际电信联盟维持的规范)生成一个或更多个移动电信标准的资格。例如，3G标准可对应于国际移动电信-2000(IMT-2000)规范，而4G标准可对应于国际移动电信高级(IMT-高级)规范。蜂窝网络标准的实例包括AMPS、GSM、GPRS、UMTS、LTE、LTE高级、移动WiMAX和WiMAX-高级。蜂窝网络标准可使用多种通道存取方法，例如FDMA、TDMA、CDMA或SDMA。在一些实施方案中，不同类型的数据可经由不同的连接和标准传送。在另一些实施方案中，相同类型的数据可经由不同的连接和标准传送。

网络104可以是任何类型和/或网络形式。网络104的地域范围可差异很大，网络104可以是人体局域网(BAN)、个人局域网(PAN)、局部区域网络(LAN)例如Intranet、城域网(MAN)、广域网(WAN)或因特网。网络104的拓扑结构可以是任何形式，可包括例如任何以下：点至点、总线、星、环、网或树。网络104可以是叠加网络，其是虚拟的并且建立在其他网络104‘的一层或更多层之上。网络104可以是本领域普通技术人员已知的能够支持本文所述的操作的任何这些网络拓扑结构。网络104可以使用不同技术和协议的层或堆叠，包括Ethernet协议、因特网协议组(TCP/IP)、ATM(异步传输模式)技术、SONET(同步光纤网络)协议或SDH(同步数字系列)协议。TCP/IP因特网协议组可包括应用层、传输层、因特网层(包括例如IPv6)或连接层。网络104可以是广播网络、电信网络、数据通讯网络或计算机网络类型。

在一些实施方案中，系统可包括多个逻辑分组的服务器106。在这些是实施方案的一个中，服务器的逻辑组可以被称为服务器场38或机器场38。在这些实施方案的另一个中，服务器106可以是地理散布的。在另一些实施方案中，机器场38可以作为单一整体被操纵。在又一些实施方案中，机器场38包括多个机器场38。每个机器场38中的服务器106可以是混杂的——一个或更多个服务器106或机器106可根据一种类型的操作系统平台(例如WINDOWSNT,由MicrosoftCorp.ofRedmond,Washington制造)操作，而一个或更多个其他服务器106可根据另一类型的操作系统平台(例如Unix、Linux或MacOSX)操作。

在一个实施方案中，机器场38中的服务器106可与相关的存储系统一起被存储在高密度托架系统并位于企业数据中心。在该实施方案中，以这种方式整合服务器106可提高系统的可管理性、数据安全性、系统的物理安全性以及本地服务器106的系统新能和本地高性能网络上的高性能存储系统。集中服务器106和存储系统并将它们与高级系统管理工具偶联使得能够更有效地使用服务器资源。

每个机器场38的服务器106不需要与相同机器场38中的另一服务器106物理接近。因此，逻辑分组为机器场38的一组服务器106可使用广域网(WAN)连接或城域网(MAN)连接。例如，机器场38可包括物理上位于不同大陆或大陆、国家、州、城市、校园或房间的不同区域的服务器106。如果使用局域网(LAN)连接或一些形式的直接连接连接服务器106，机器场38中服务器106之间的数据传输速度可以被增加。另外，混杂机器场38可包括根据操作系统类型操作的一个或更多个服务器106，而一个或更多个其他服务器106执行一种或更多种类型的管理程序而非操作系统。在这些实施方案中，管理程序可用于模仿虚拟硬件、分割物理硬件、虚拟化物理硬件和执行提供存取计算环境的虚拟机器，从而允许多个操作系统在一个主机上同时运行。本地管理程序可以直接在主机上运行。管理程序可包括VMwareESX/ESXi，由VMWare,Inc.,PaloAlto,California制造；Xen管理系统，,其开发由CitrixSystems,Inc.监督的开放源产品；HYPER-V管理系统，由Microsoft提供，或其他。主管理系统可以在操作系统中在第二软件水平上运行。主管理系统的实例可包括Vmware工作站和VIRTUALBOX。

机器场38的管理可以是去中心化的。例如，一个或更多个服务器106可包括组建、子系统和模块以支持机器场38的一个或更多个管理服务。在这些实施方案的一个中，一个或更多个服务器106提供动态数据管理的功能，包括处理失效备缓、数据重复的技术并提高机器场38的稳定性。每个服务器106可与持久存储机通讯，以及在一些实施方案中与动态存储机通讯。

服务器106可以是文件服务器、应用服务器、网络服务器、代理服务器、设备、网络设备、网关、网关服务器、虚拟化服务器、开发服务器、SSLVPN服务器或防火墙。在一个实施方案中，服务器106可以被称为远端机或节点。在另一实施方案中，多个节点290可以在任意两个通讯服务器之间的路径上。

在图1B中，描述了云计算环境。云计算环境可为客户端102提供由网络环境提供的一个或更多个资源。云计算环境可包括一个或更多个客户端102a-102n，其经过一个或更多个网络104与云108联通。客户端102可包括例如厚客户端、薄客户端和零客户端。厚客户端即使在与云108或服务器106不连接时也可以提供至少一些功能性。薄客户端或零客户端可依赖于与云108或服务器106的连接来提供功能性。零客户端可依赖于云108或其他网络104或服务器106以获得用于客户端设备的操作系统数据。云108可包括后端平台，例如服务器106、存储、服务器场或数据中心。

云108可以是公共的、私用的，或混合式的。公共云可包括通过第三方为客户端102或客户端的拥有者维持的公共服务器106。服务器106可如上所述或以另外方式位于装置外的远地理位置。公共云经公共网络连接至服务器106。私用云可包括由客户端102或客户端的拥有者物理维持的私用服务器106。私用云可经私用网络104连接到服务器106。混合式云108可包括私用和公共服务器104和服务器106二者。

云108还可包括基于云的交付，例如软件即服务(SaaS)110、平台即服务(PaaS)112和基础结构即服务(IaaS)114。IaaS可以指使用者租借使用在特定时间段期间需要的结构资源。IaaS供应商可提供存储、网络、服务器或来自大集合的虚拟化资源，允许使用者通过获取所需要的更多资源来迅速提升规模。IaaS的实例包括AMAZONWEBSERVICES，由Amazon.com,Inc.,Seattle,Washington提供；RACKSPACECLOUD，由RackspaceUS,Inc.,SanAntonio,Texas提供；GoogleComputeEngine由GoogleInc.MountainView,California提供，或RIGHTSCALE，由RightScale,Inc.,SantaBarbara,California提供。PaaS提供者可提供由IaaS提供的功能性，包括例如存储、网络、服务器或虚拟化以及另外的资源例如操作系统、中间件或运行时间资源。PaaS的实例包括WINDOWSAZURE，由MicrosoftCorporation，Redmond,Washington提供，GoogleAppEngine，由GoogleInc.提供和HEROKU，由Heroku,Inc.SanFrancisco,California提供。SaaS提供者可提供PaaS提供的资源，包括存储、网络、服务器、虚拟化操作系统、中间件或运行时间资源。在一些实施方案中，SaaS提供者可提供另外的资源包括例如，数据和应用资源。SaaS的实例包括GOOGLEAPPS，由GoogleInc.提供，SALESFORCE，由Salesforce.comInc.SanFrancisco,California提供，或OFFICE365，由MicrosoftCorporation提供。SssS的实例还包括数据存储提供者，包括例如DROPBOX，由Dropbox,Inc.SanFrancisco,California提供，MicrosoftSKYDRIVE，由MicrosoftCorporation提供，GoogleDrive，由GoogleInc.提供或AppleICLOUD，由AppleInc.Cupertino,California提供。

客户端102可用一个或更多个IaaS标准存取IaaS资源，包括例如Amazon弹性计算云(EC2)、开放云计算接口(OCCI)、云设备管理接口(CIMI)或OpenStack标准。一些IaaS标准可允许客户端经HTTP访问资源，并可使用表述性状态传递(REST)协议或简单对象访问(SOAP)。客户端102可用不同的PaaS接口访问PaaS资源。一些PaaS接口使用HTTP包、标准JavaAPI、JavaMailAPI、Java数据对象(JDO)、Java持久API(JPA)、PythonAPI、网络集成API来编程不同语言，包括Ruby的Rack、Python的WSGI或Perl的PSGI或可在REST、HTTP、XML或其他协议上建立的其他API。客户端102可通过使用由网络浏览器(例如GOOGLECHROME、MicrosoftINTERNETEXPLORER或MozillaFirefox，由MozillaFoundation，MountainView,California提供)提供的基于网络的使用者接口访问SaaS资源。客户段102也可通过智能手机或平板应用来访问SaaS资源，例如SalesforceSalesCloud或GoogleDriveapp。客户端102还可以通过客户端操作系统来访问SaaS资源，包括DROPBOX的Windows文件系统。

在一些实施方案中，对IaaS、PaaS或SaaS资源的访问可以被授权。例如，服务器或者授权服务器可通过安全证书、HTTP或API秘钥来授权使用者。API秘钥可包括多种加密标准，例如高级加密标准(AES)。数据资源可经安全传输层(TLS)或安全套接层(SSL)发送。

客户端102和服务器106可以作为任何类型和形式的计算设备使用和/或在任何类型和形式的计算设备上执行，所述计算设备例如计算机、网络设备或能够在任何类型和形式的网络上通讯并且执行本文所述的操作的设备。图1C和1D描述了用于实施客户端102或服务器106的实施方案的计算设备100的框图。如图1C和1D所示，每个计算设备100包括中央处理单元121和主存储器单元122。如图1C所示，计算设备100可包括存储设备128、安装设备116、网络接口118、I/O控制器123、显示设备124a-124n、键盘126和定点设备127，例如鼠标。存储设备128可包括但不限于操作系统、软件和临床决策支持设备120的软件。如图1D所示，每个计算设备100还可包括另外的任选元件，例如存储器插槽103、桥170、一个或更多个输入/输出设备130a-130n(使用参照数字130进行统称)，和高速缓存140，其与中央处理单元121联通。

中央处理单元121是响应和处理从主存储器单元122得来的指示的任何逻辑电路。在许多实施方案中，中央处理单元121由微处理器单元提供，例如由IntelCorporation，MountainView,California制造的微处理器单元；由MotorolaCorporation，Schaumburg,Illinois制造的微处理器单元；由Nvidia，SantaClara,California制造的ARM处理器和芯片上TEGRA系统(SoC)；POWER7处理器，由InternationalBusinessMachines，WhitePlains,NewYork制造；或由AdvancedMicroDevices，Sunnyvale,California制造的那些。计算设备100可基于任何这些处理器，或者能够如本文所述操作的任何其他处理器。中央处理单元121可使用指令级平行运算、线程级平行运算、不同水平的高速缓存和多核处理器。多核处理器可在单一计算组件上包括两个或更多个处理单元。多核处理器的例子包括AMDPHENOMIIX2,INTELCOREi5和INTELCOREi7。

主存储器单元122可包括一个或更多个能够存储数据并允许任何存储位置被微处理器121直接访问的存储芯片。主存储器单元122可以是易失性的并且比存储机128存储器更快。主存储器单元122可以是动态随机存取存储器(DRAM)或任何变化形式，包括静态存取存储器(SRAM)、突发型SRAM或SynchBurstSRAM(BSRAM)、快页模式DRAM(FPMDRAM)、高级DRAM(EDRAM)、扩展数据输出RAM(EDORAM)、扩展数据输出DRAM(EDODRAM)、突发型扩展数据输出DRAM(BEDODRAM)、单数据率同步DRAM(SDRSDRAM)、双数据率SDRAM(DDRSDRAM)、直接RambusDRAM(DRDRAM)或极速数据率DRAM(XDRDRAM)。在一些实施方案中，主存储器122或存储机128可以是非易失性的，例如非易失读取存储器(NVRAM)、闪存非易失静态RAM(nvSRAM)、铁电RAM(FeRAM)、磁阻RAM(MRAM)、相变存储器(PRAM)、导通桥连RAM(CBRAM)、硅氧化氮氧化硅(SONOS)、阻抗RAM(RRAM)、Racetrack、Nano-RAM(NRAM)或Millipede存储器。主存储器122可基于任何上述存储芯片，或能够如本文所述操作的任何其他可用记忆芯片。在图1C所示实施方案中，处理器121通过系统总线150(在以下更详细描述)与主存储器122通讯。图1D显示计算装置100的一个实施方案，其中处理器通过存储器插槽103与主存储器122直接通讯。例如，在图1D中，主存储器122可以是DRDRAM。

图1D显示了其中主处理器121通过次总线(有时被称为后端总线)与高速缓存存储器140直接通讯的一个实施方案。在另一些实施方案中，主处理器121使用系统总线150与高速缓存存储器140通讯。高速缓存存储器140通常比主存储器122具有更快的响应时间，并且通常由SRAM、BSRAM或EDRAM提供。在图1D所示实施方案中，处理器121通过本地系统总线150与多种I/O设备130通讯。可以使用多种总线将中央处理单元121与任何所述I/O设备130相连，包括PCI总线、PCI-X总线或PCI-Express总线或NuBus。对于其中I/O设备是视频显示器124的实施方案，处理器121可以使用高级图形端口(AGP)与显示器124或显示器124的I/O控制器123通讯。图1D显示了计算机100的一个实施方案，其中主处理器121通过HYPERTRANSPORT、RAPIDIO或INFINIBAND通讯技术与I/O设备130b或其他处理器121‘直接通讯。图1D还显示了其中本地总线和直接通讯被混合的实施方案，处理器121使用本地互连总线与I/O设备130a通讯，而与I/O设备130b直接通讯。

多种I/O设备130a-130n可存在于计算设备100中。输入设备可包括键盘、鼠标、轨迹板、轨迹球、触摸板、触摸鼠标、多触摸触摸板和触摸鼠标、麦克风、多阵列麦克风、绘画平板、摄像机、单镜头反射摄像机(SLR)、数字SLR(DSLR)、CMOS传感器、加速计、红外光学传感器、压力传感器、磁力仪传感器、角速率传感器、深度传感器、近程传感器、环境光传感器、回旋传感器或其他传感器。输出设备可包括视频显示器、图形显示器、话筒、听筒、喷墨打印机、激光打印机和3D打印机。

设备130a-130n可包括多种输入或输出设备的组合，包括例如MicrosoftKINECT、WII的NintendoWiimote、NintendoWIIUGAMEPAD或AppleIPHONE。一些设备130a-130n允许通过组合一些输入和输出而姿势识别输入。一些设备130a-130n提供面部识别，其可用作不同目的(包括身份验证和其他命令)的输入。一些设备130a-130n提供声音识别和输入，包括例如MicrosoftKINECT、AppleIPHONE的SIRI、GoogleNow或Google声音搜索。

另外的设备130a-130n具有输入和输出能力二者，包括例如触觉反馈设备、触摸屏显示器、或多触摸显示器。触摸屏、多触摸显示器、触摸板、触摸鼠标或其他触摸感应设备可使用不同技术来感应触摸，包括例如电容式、表面电容式、投射电容式触摸(PCT)、内嵌式电容式、电阻式、红外式、波导式、分散信号触摸(DST)、内嵌式光学、表面声波(SAW)、弯曲波触摸(BWT)或基于力的感应技术。一些多触摸设备可允许与表面的两个或更多个接触点，从而允许高级功能，包括例如捏、扩展、旋转、涡卷或其他姿势。一些触摸屏设备(包括例如MicrosoftPIXELSENSE或多触摸协作墙)可具有更大的表面，例如在桌面上或在墙上，并且也可与其他电器设备相互作用。一些I/O设备130a-130n、显示设备124a-124n或设备组可以是增强现实设备。I/O设备可以如图1C所示由I/O控制器123控制。I/O控制器可控制一个或更多个I/O设备，例如键盘126和定点设备127，例如鼠标或光学笔。此外，I/O设备还可以提供用于计算设备100的存储和/或安装介质116。在又一些实施方案中，计算设备100可提供USB接口(未显示)来接受手持USB存储设备。在再一些实施方案中，I/O130可以是系统总线150和外部通讯总线(例如USB总线、SCSI总线、FireWire总线、Ethernet总线、GigabitEthernet总线、FibreChannel总线、或Thunderbolt总线)之间的桥联。

在一些实施方案中，显示设备124a-124n可以连接至I/O控制器123。显示设备科包括例如液晶显示器(LCD)、薄膜晶体管LCD(TFT-LCD)、蓝相LCD、电子纸(e-ink)显示器、可弯曲显示器、发光二极管显示器(LED)、数字光处理(DLP)显示器、硅基液晶(LCOS)显示器、有机发光二极管(OLED)显示器、主动矩阵有机发光二极管(AMOLED)显示器、液晶激光显示器、多时间光学快门(TMOS)显示器或3D显示器。3D显示器的实例可以使用例如体视法、偏振滤光器、主动快门或自发体视法。显示设备124a-124n还可以是头戴显示器(HMD)。在一些实施方案中，显示设备124a-124n或相应I/O控制器123可以通过OPENGL或DIRECTXAPI或其他图形库控制或具有OPENGL或DIRECTXAPI或其他图形库的硬件支持。

在一些实施方案中，计算设备100可包括或连接至多个显示设备124a-124n，其中每个可以是相同或不同的类型和/或形式。因而，任何I/O设备130a-130n和/或I/O控制器123可包括任何类型和/或形式的合适硬件、软件或硬件和软件的组合，以为支持或提供计算设备100连接和使用多个显示设备124a-124n或使其成为可能。例如，计算设备100可包括任何类型和/或形式的视频适配器、视频卡、驱动和/或与显示设备124a-124n交互、通讯、连接或以其他方式使用的库。在一个实施方案中，视频适配器可包括多个连接器以与多个显示设备124a-124n交互。在另一个实施方案中，计算设备100可包括多个视频设配器，其中每个视频适配器与一个或更多个显示设备124a-124n连接。在一些实施方案中，计算设备100的操作系统的任何部分可以被配置为使用多个显示器124a-124n。在另一些实施方案中，一个或更多个显示设备124a-124n可以被提供有通过网络104连接到计算设备100的一个或更多个其他计算设备100a或100b。在一些实施方案中，软件可以被设计和构建以使用另一计算机的显示设备作为计算设备100的第二显示设备124a。例如，在一个实施方案中，可以将AppleiPad连接至计算设备100并使用设备100的显示器作为可被用作扩展桌上型电脑的另外显示屏。本领域普通技术人员将认识和理解计算设备100可被配置为具有多个显示设备124a-124n的多种方式和实施方案。

在图1C中，计算设备100可包括存储设备128(例如一个或更多个硬盘驱动或独立磁盘的冗余阵列)以存储操作系统或其他相关软件，以及存储应用软件程序例如与用于实验跟踪系统的软件120相关的任何程序。存储设备128的实例包括例如硬盘驱动(HDD)、光学驱动包括CD驱动、DVD驱动或BLU-RAY驱动；固态驱动(SSD)、USB闪存驱动，或适于存储数据的任何其他驱动。一些存储设备可包括多个易失或非易失存储器，包括例如组合硬盘和固态高速缓存的固态混合式驱动。一些存储设备128可以是非易失的，可变的或只读的。一些存储设备128可以是内部的并且通过总线150连接至计算设备100。一些存储设备128可以是外置的并且通过提供外部总线的I/O设备130连接至计算设备100。一些存储设备128可以经网络104通过网络接口118连接至计算设备100，包括例如Apple的MACBOOKAIR的RemoteDisk。一些客户端设备100可以不需要非易失存储设备128并且可以是薄客户端或零客户端102。一些存储设备128还可以作为安装设备116使用，并且可适用于安装软件和程序。另外，操作系统和软件可从可引导介质运行，例如，可引导CD、例如KNOPPI，GNU/Linux的可引导CD，其可从knoppix.net作为GNU/Linux发布获得。

客户端设备100还可以从应用发布平台安装软件或应用。应用发布平台的实例包括Apple,Inc.提供的用于iOS的AppStore，Apple,Inc.提供的MacAppStore，Apple,Inc.提供的用于AndroidOS的GOOGLEPLAY，以及Amazon.com,Inc提供的用于AndroidOS的AmazonAppstore和KINDLEFIRE。应用发布平台可方便在客户端设备102上安装软件。应用发布平台可包括服务器106或云108上的应用元数据库，客户端102a-102n可通过网络104访问。应用发布平台可包括由多个开发者开发和提供的应用。客户端102的使用者可以通过应用发布平台选择、购买和/或下载应用。

此外，计算设备100可包括网络接口118以通过多种连接于网络104交互，其包括但不限于标准电话线LAN或WAN连接(例如802.11,T1,T3,GigabitEthernet,Infiniband)、宽带连接(例如ISDN、FrameRelay、ATM、GigabitEthernet、Ethernet-over-SONET、ADSL、VDSL、BPON、GPON、光学纤维包括FiOS)、无线连接或任何或所有上述的一些组合。连接可以通过多种通讯协议建立(例如TCP/IP、Ethernet、ARCNET,SONET、SDH、纤维分布式数据接口(FDDI)、IEEE802.11a/b/g/n/acCDMA、GSM、WiMax和直接异步连接)。在一个实施方案中，计算设备100通过任何类型和/或形式的网关或通道协议与其他计算设备100‘通讯，例如安全套接层(SSL)或安全传输层(TLS)或由CitrixSystems,Inc，Ft.Lauderdale,Florida制造的Citrix网关协议。网络接口118可包括内置网络适配器、网络接口卡、PCMCIA网络卡、EXPRESSCARD网络卡、卡总线网络适配器、无线网络适配器、USB网络适配器、调制解调器或适于计算设备100与任何类型的能够通讯和进行本文所述操作的网络交互的任何其他设备。

图1B和1C所示类型的计算设备100可在操作系统的控制下操作，操作系统控制任务的时间表和对系统资源的访问。计算设备100可运行任何操作系统，例如MICROSOFTWINDOWS操作系统的任何版本，Unix和Linux操作系统的不同版本，Macintosh计算机的MACOS的任何版本，嵌入式操作系统、任何实时操作系统、任何开放源操作系统、任何私用操作系统、任何移动计算设备的操作系统或能够在计算设备上运行并执行本文所述操作的任何其他操作系统。典型的操作系统包括但不限于WINDOWS2000、WINDOWSServer2012、WINDOWSCE、WINDOWSPhone、WINDOWSXP、WINDOWSVISTA和WINDOWS7、WINDOWSRT和WINDOWS8，所有均由MicrosoftCorporation，Redmond制造；MACOS和iOS，由Apple,Inc.，Cupertino,California制造；和Linux，可免费获得的操作系统，例如LinuxMintdistribution(“distro”)或Ubuntu，由CanonicalLtd.，London,UnitedKingdom发布；或Unix或其他类似Unix的衍生操作系统；和Android，由Google，MountainView,California设计，等等。一些操作系统包括例如Google的CHROMEOS可在零客户端或薄客户端包括例如CHROMEBOOKS上使用。

计算机系统100可以是任何工作站、电话、桌上型计算机、膝上型或笔记本计算机、网络笔记本、ULTRABOOK、平板、服务器、手持计算机、移动电话、智能电话或其他便携电子通讯设备，媒体播放设备、游戏系统、移动计算设备，或能够通讯的任何其他类型和/或形式的计算、电子通讯或媒体设备。计算机系统100具有执行本文所述操作的充足处理能力和存储能力。在一些实施方案中，计算设备100可以具有与设备匹配的不同的处理器、操作系统和输入设备。SamsungGALAXY智能电话，例如在由Google,Inc开发的Android操作系统的控制下运行。GALAXY智能电话通过触摸界面接受输入。

在一些实施方案中，计算设备100具有游戏系统。例如，计算机系统100可以包括由SonyCorporation，Tokyo,Japan制造的PLAYSTATION3或PERSONALPLAYSTATIONPORTABLE(PSP)或PLAYSTATIONVITA设备；由NintendoCo.,Ltd.，Kyoto,Japan制造的NINTENDODS、NINTENDO3DS、NINTENDOWII或NINTENDOWIIU设备；由MicrosoftCorporation，Redmond,Washington制造的XBOX360设备。

在一些实施方案中，计算设备100具有数字音频播放器例如由AppleComputer，Cupertino,California制造的AppleIPOD、IPODTouch和IPODNANO设备线。一些数字音频播放器可以具有其他功能，包括例如游戏系统或任何从数字应用发布平台的应用可获得的功能。例如，IPODTouch可访问AppleAppStore。在一些实施方案中，计算设备100是便携媒体播放器或数字音频播放器，其支持文件格式包括但不限于MP3、WAV、M4A/AAC、WMA保护的AAC、AIFF、Audible有声书、Apple无损音频文件形式和.mov、.m4v和.mp4MPEG-4(H.264/MPEG-4AVC)视频文件形式。

在一些实施方案中，计算设备100是平板，例如Apple的IPAD设备线；Samsung的GALAXYTAB设备家族或Amazon.com,Inc.，Seattle,Washington的KINDLEFIRE。在另一些实施方案中，计算设备100是eBook阅读器，例如Amazon.com的KINDLE设备家族或者Barnes&Noble,Inc.，NewYorkCity,NewYork的NOOK设备家族。

在一些实施方案中，通讯设备102包括设备的组合，例如，智能电话与数字音频播放器或便携媒体播放器的组合。例如，这些实施方案中的一个是智能电话，例如Apple,Inc.制造的IPHONE家族智能电话；Samsung,Inc制造的SamsungGALAXY家族智能电话，或MotorolaDROID家族智能电话。在又一些实施方案中，通讯设备102是膝上型或桌上型计算机，其装配有网络浏览器和麦克风和话筒系统，例如电话用耳机。在这些实施方案中，通讯设备102是可以联网的并且可以接受和起始电话通话。在一些实施方案中，膝上型或桌上型计算机也装配有网络摄像头或其他视频捕获设备，其能够进行视频聊天和视频电话。

在一些实施方案中，网络104中的一个或更多个机器102、106的状态被监控，通常这作为网络管理的一部分。在这些实施方案的一个中，机器的状态可包括负载信息的确定(例如机器上的进程数目、CPU和存储器使用)、接口信息(例如可用通讯接口的数目和接口地址)或会话状态(例如进程的持续时间和类型、以及进程是否活动或闲置)。在这些实施方案的另一个中，该信息可以通过多个测量确定，所述多个测量可以应用到在分配、网络交通管理和网络失败恢复以及操作本文所述的本方案的任何方面的至少部分的决策中。以上所述的操作环境和组件的方面将在本文公开的系统和方法的上下文中明确。

B.临床决策支持设备

可用于在人群中生成大规模分子水平测量的高通量技术的快速发展已导致在临床研究中发现和确认分子生物标志物的兴趣增加。生物标志物通常被定义为“作为正常生物过程、病理过程或对治疗干涉的药理响应的指示而被客观测量和评价的生物特征”。多种类型的生物标志物可包括基因组生物标志物(例如，单核苷酸变异(SNV)、拷贝数变异(CNV)、插入、缺失、基因融合、多倍体、基因表达、miRNA)，蛋白质组生物标志物(例如，翻译后修饰、表达)、代谢产物、电解质、生理参数(例如血压)、患者年龄、患者体重或患者的合并症。使用生物标志物进行临床决策相当多样并且包括疾病处理的预计和预测因素的确定、监测对干涉的临床应答的替代终点和疾病的早期检测。

例如，在肿瘤学中，肿瘤标志物可被用于确定患者目前的临床状态并预测可被特定治疗干涉所改变的疾病驱动物和机制。这些所谓的“预测性生物标志物”通常代表在致癌过程中已出现并且在癌症或健康组织、在分泌和血液循环中可以被检测到的体细胞改变。预测性生物标志物还可以是遗传的生殖细胞系变异，其也可以预测差异性摄取、分布、代谢，从而预测对药物的响应，例如对某些化疗试剂可行。

尽管潜在预测性生物标志物的发现极速继续，但仅有非常少的已实际到达被推荐用于常规临床使用的程度。这主要是由于以下事实，即从发现潜在的预测性生物标志物到具有被推荐的临床应用的转变是长期、昂贵并且与药物开发的需求有很多共同点。因此，存在大量的没有被很好验证的生物标志物的种类，从可能在个体化癌症护理中非常有用的(但临床使用目前还有限)那些在管理护理中使用(有时确定患者结果)的具有未被证明的临床使用的那些。

生物标志物信息可以从多种来源获得，包括发表的文献、药物制造商信息，FDA不良事件报告或其他来源，例如生物阵列数据库(例如http://www.cancerrxgene.org)以及来自患者或者来自去世患者的记录。一旦这些信息的共有属性被数据库收录，它们可被用于获取在特定患者病例中鉴定的任何基因组变异的临床可行性。这种评估考虑生物标志物的临床确认水平(即，其是否已被在临床、临床前观察到或被计算推测)以其他因素例如：

患者疾病中先关治疗的可得性；

生物标志物是否预测响应、抵抗或风险；

生物标志物是否在目前患者疾病中观察到；以及

显示所调取变异可靠性的基因组参数以及其在疾病中发生的程度。

综合以上，该评分模式可随之被用于发现患者基因组中存在的最可靠的生物标志物信息并且对其进行优先化排序，其可随之对下一最佳治疗选择进行优先化排序。这种治疗选择可包括靶向治疗、化疗、手术、放射、激光消融、疫苗接种、生物治疗、免疫治疗、干细胞移植、输注、移植(例如骨髓)、高热、光力治疗、营养调整(例如禁食)、或身体锻炼。

简单概括而言，在一些执行方案中，进行一个或更多个步骤以将肿瘤测序数据或关于其他适应症的数据转化成临床可用的信息，包括：

将来自肿瘤和生殖系的测序读出与参照基因组比对；

独立地鉴定关于生殖系和肿瘤相关的基因组变异；

评估生殖系和肿瘤变异之间的差异以确定肿瘤特异性变异；

将这些变异图谱化到蛋白质组以鉴定编码的变异；

将变异与药物响应数据库(DRDB)比较以确定它们是否在之前被描述为预测性生物标志物。该过程允许使用者评估关于预测性生物标志物的现有生物医学知识与患者肿瘤中鉴定到的突变多相关；

通过应用功能影响法来评估这些变体的功能性作用。该“功能影响评分”评价和预测单个蛋白和分子网络水平的基因变异的功能性作用。

以适应性特异的方式，合计、合并和汇总蛋白质功能和生物环境、疾病机制以及药物作用模式的相关生物医学知识的完整和最新的规则，以及

使用该整合的信息对药物或其他治疗进行优先化排序。

这些方法允许深入分析和临床解释癌症基因组，在医生基于基因组肿瘤谱对其患者的癌症药物进行优先化排序的艰巨任务中提供支持。可以想象，通过来自单个患者病例样品的全基因组检测和肿瘤特异性基因序列变异的优先化排序，治疗的优先化排序可以基于整合具有置信或知识评分的所有适应症相关信息，其可被用于蛋白质/基因。该方法允许直接评估所有蛋白质编码基因变异的治疗相关性。

检测肿瘤特异性基因组变异

在一些执行方案中，所述系统允许在肿瘤-正常配对的外显子组测序数据组中检测肿瘤特异性(体细胞)非同义单核苷酸变异(SNV)的完全自动化工作流/流水线。变异检测以两步骤过程进行：(1)序列比对，和(2)变异调取。第一步骤涉及将序列读出与人基因组的最近集合的全局最佳比对。在一些执行方案中，可以在此步骤前将序列读出去双链体化。

在第二步骤中，来自肿瘤-正常配对序列数据组的比对被用于调取基因组序列变异。基于变异调取计算的预设截取值，所检测的肿瘤特异性基因组变异的组可以被进一步加工以通过“功能影响评分”或变异对适应症或肿瘤重要性的评分(在以下更详细讨论)进行优先化排序。

根据变体调取特性对变异进行优先化排序

在检测过程中，变异被用反映基因组调取质量(例如等位基因频率和基因组概率)的技术参数注释。这些参数可与功能影响评分或重要性评分互补使用以对变异进行优先化排序。这也包括将变异分类为“错义”(引起氨基酸替换)和“无义”(引入提前终止密码子)。

将基因组变异与参照基因/蛋白质相关联

在一些实施方案中，所述系统可以将所有检测的基因组变异清楚地对参照蛋白图谱化。这使得能够基于任何以蛋白质为中心的信息(例如，所涉及蛋白的癌症集合或适应症相关特性)对基因组变异进行优先化排序。此外，图谱化提供基因组变异与基于序列位置的结构功能特征和蛋白质注释的精确关联。该关联可被用于确定该确切突变对蛋白质的基因生物活性/功能的已知或预测的影响(称为“功能影响评分”)。

以适应症特异性方式对癌症相关基因/蛋白质进行优先化排序

在一些执行方案中，所述系统汇总在多种知识领域中完整人蛋白质组的临床相关信息，在一些实施方案中，其特异性针对肿瘤学。例如，除在所有癌症类型中获取肿瘤学相关知识外，其可使用来自被分析患者的特异性适应症信息。汇总的信息被用于计算每个蛋白的评分，其直接反映其对一般性的癌症和正在考虑的癌症类型的重要性。可以对其他适应症或亚类型进行相似的步骤。所述方法允许蛋白质基因组突变的可靠优先化排序，其是特定癌症或适应症包括药物靶点、疾病驱动、癌基因、肿瘤抑制子或其他分子实体类型的关键。

重要的是，该相关性评分独立于在实在的患者病例中蛋白质基因组变异发生率而对蛋白质的癌症或适应症相关性进行评级。因此，如果在肿瘤中检测到了之前未知的基因组变异并且不能基于该突变的分子特性对其潜在影响进行评估(通过以下更详细讨论的“功能影响评分”)，其仍可以基于相关性信息被评级。

在许多执行方案中，相关性信息与蛋白质或基因关联，从而，如果用于变异的优先化排序，可以同样适用于相应蛋白或基因的所有变异或被转移用于相应蛋白或基因的所有变异。

功能影响评分

功能影响评分(FIS)用于基于变异对蛋白质功能的影响对变异进行优先化排序。变异的FIS的确定独立于相关蛋白质或基因的癌症或适应症相关性。与相关性评分(其在一些实施方案中可以被全局分配至蛋白质/基因)不同，功能影响评分可与蛋白质或基因的特定变异(包括位置和替换)独特地关联。相同蛋白或基因的不同变异可具有不同的功能影响评分，而在许多执行方案中，蛋白质或基因可具有仅一个相关性评分。

功能影响评分允许测量所检测基因组变异对相关蛋白功能或活性的影响。与相关性评分(其允许将变异在癌症或适应症相关蛋白质或基因中进行优先化排序，无关特定基因组变异的影响)互补，功能影响评分允许鉴定在对蛋白质的生物功能产生静影响方面有高可能性的变异并对其进行优先化排序。评分方法基于对变异进行分类并在相应分类中对支持证据的类型和数量进行评级。

建立DRDB的方法

在一个执行方案中，在患者中检测的每个变体首先与分类生物标志物数据的药物响应数据库(DRDB)比较。在一些执行方案中，所述比较可以限定为匹配在患者肿瘤外显子组中检测的非同义SNV(错义和无义突变)或类似数据。可通过文本数据挖掘和精选来建立DRDB。

粗选DRDB数据可通过从多种出版物(包括医学期刊、药物制造商数据页、临床研究结果或任何其他这种数据)进行文本数据挖掘提供。该数据可通过多步骤过程被精选以确保高质量数据。精选可通过多名专家进行，所述专家可根据精选只指南进行临床批准(例如被推荐的)或临床生物标志物的交叉审核。

DRDB中捕获信息的描述

在一些执行方案中，药物响应数据库可捕获以下信息中的一些或全部，所述信息可用于确定可分配给特定生物标志物的证据水平：

变异-失常类型；

使用的药物或治疗

观察内容(例如患者(疾病，疾病阶段)或模型系统)

对药物或治疗响应性的影响；

响应类型；

影响的量；和

确认水平。

药物响应数据可还可以捕获连接至包括部分信息的其他数据库的信息。

特别地，所述数据库可包括关于生物标志物的任何形式的信息，关于任何形式的基因组失常(包括单核苷酸多态性(SNV)、拷贝数变异(CNV)、融合蛋白(FP)、插入和缺失(InsDel))的信息等。每个变异还可以被确定一个角色，例如主要对于细胞系中的变异或患者中的主要突变以及次级突变的次级。突变的品系也可以被捕获，例如，其是生殖细胞或体细胞突变。

类似地，所述数据库可以包括关于被报道的与生物标志物(即变异)相关的药物或治疗的信息，以及关于其中观察了生物标志物的内容的信息——例如，在模型系统或患者中。该信息可包括MeSH术语或其他分级分类。

在一些执行方案中，数据库还可以包括特定该信息的标识，例如肿瘤阶段，癌症的范围、肿瘤大小或转移的存在。对于大部分实体瘤，例如，有两个相关的癌症分期系统，整体阶段分组和TNM系统，它们的分类可以被包括在DRDB中。肿瘤分期(I-IV)也可以被包括其中，以及转移位点。另一些信息可以包括体外模型信息，例如细胞系鉴定。

关于药物或治疗响应的信息也可以被包括在DRDB中，包括变异是否赋予对治疗增加的响应性，对治疗的抵抗或在施用治疗时的副作用风险，以及严重性程度或影响的量或临床应答。

在一些执行方案中，DRDB还可以包括关于确认水平的信息，包括临床批准或被推荐的变异；临床上在包括前瞻性、回顾性或其他研究中观察到的变异；或在体外系统中观察到的临床前报道的变异。

在图2中，显示了用于疾病知识建模和临床治疗讨论支持的系统的框图。简要概括而言，临床决策支持设备(CDSD)120从知识源挖掘数据，然后基于患者特性和关于疾病的可用知识推荐治疗选择并对其进行优先化排序。在一些执行方案中，CDSD的数据挖掘模块210从至少一个数据源280获取数据。挖掘的数据被存储在多个挖掘数据库220之一中。数据库可包括基因组数据库221、疾病数据库222、文献数据库223、药物响应数据库224以及治疗响应数据库225。在一些执行方案中，CDSD120包括图形用户接口(GUI)230，其允许临床使用者281分别输入患者282和过去患者283的数据进入患者数据库240和过去患者数据库250。响应于对临床决策支持的请求，分析模块260从多个数据库获得数据以计算可行的治疗选择。然后，优先化排序模块261根据患者特异性数据和多个数据库中的数据对治疗选择进行优先化排序。

在图2中，更详细地，在一些执行方案中，CDSD120可以是任何类型的计算设备，例如桌上型计算机、便携计算机、智能电话、平板计算机或任何其他类型的计算设备。在一些实施方案中，多个数据库可以被存放在第二计算设备中，例如数据服务器中。

CDSD120可以包括GUI230。GUI可允许临床使用者281输入患者数据、过去患者数据、挖掘数据、请求临床建议或任何其组合。例如，临床使用者281可以是将患者数据输入系统的医生。医生然后可以根据患者患的疾病类型以及通过数据挖掘模块从文件源280收集的知识请求可行的治疗选择。

在一些实施方案中，CDSD120可包括数据挖掘模块210，其对至少一个文件源280挖掘数据。数据挖掘模块210可以包括用于从数据源扫描和提取信息的应用、服务、服务器、虚拟光驱、路径或其他可执行逻辑。文件源280可以为科技期刊库、数据库例如PubMed或其他这种科技文献源。数据挖掘模块210可以采用计算机语言以从文件源280提取文本数据。在一些执行方案中，数据挖掘模块旨在在基因组变异、生物标志物、疾病和药物之间发现联系。从文件源280的挖掘中收集的数据被存储在多个挖掘数据库220中。在一些执行方案中，数据挖掘在第二设备上发生，并且所述第二设备为CDSD120提供挖掘数据库220，或在另一些执行方案中，CDSD120访问存储在第二设备上的多个挖掘数据库220。例如，CDSD120可以是客户端类型计算设备。服务器可以连续地挖掘新文件源280并为客户端CDSD120提供以规律间隔更新的挖掘数据库220。在一些执行方案中，生物标志物可以是基因组的(例如，单核苷酸变异(SNV)、拷贝数变异(CNV)、插入、缺失、基因融合、多倍体、基因表达、miRNA)，蛋白质组的(例如，翻译后修饰、表达)、代谢产物、电解质、生理参数(例如血压)、患者年龄、患者体重、患者合并症。在一些执行方案中，术语药物可以与术语治疗互换使用，因为本文讨论的系统和方法可以被容易地应用于不基于药物的治疗。在这些执行方案的一些中，治疗可包括：靶向治疗、化疗、手术、放射、激光消融、疫苗接种、生物治疗、免疫治疗、干细胞移植、输注、移植(例如骨髓)、高热、光力治疗、营养调整(例如禁食)、身体锻炼。

CDSD120可以包括过去患者数据库250。在一些执行方案中，过去患者数据库250是由临床使用者输入的目前和/或过去患者的记录。所述记录可以包括疾病、变异和过去患者的治疗。在一些执行方案中，该信息可以在进行临床决策时补充挖掘数据库220。在另一些执行方案中，过去患者数据库250包括来自多个CDSD120的数据。例如，CDSD120可以将匿名的患者数据保存至中央数据库。在提供临床支持时，可以通过CDSD120的网络访问匿名数据。

基因组数据库221可以存储从文件源280挖掘的基因组信息。在一些执行方案中，基因组信息可以包括基因变异或突变、完整或部分基因序列或任何这种类似信息的列表。基因组信息可以与存储在疾病数据库222列表中的一种或更多种疾病、病症或适应症关联。在一些实施方案中，当与药物或治疗响应数据库224中列出的药物或治疗关联时，变异可以被分类为具有风险、响应或抵抗，所述信息被存储在基因组数据库221并连接至治疗响应数据库224，或存储在治疗响应数据库224。例如，如果患者具有特定类型的癌症和特定基因变异，所述变异可以使得药物对癌症没有作用。类似地，一些基因变异可以使得患者在服用特定药物时，与一般人群相比处于高风险。

在一些执行方案中，将多个确认与基因组数据库中存储的信息关联。挖掘的变异数据可以是临床确认的和/或具有确认内容。在一些执行方案中，临床确认包括确认等级。所述等级可以包括或代表生物标志物“被关键意见领导者推荐”、“临床观察到”、“临床前观察到”或“推测的”。关键意见领导者确认可来自如下来源，例如美国食品和药品监督管理局(FDA)、美国临床肿瘤学会(ASCO)或其他这样的组织。该类确认可以在关键意见领导者发布报告或推荐生物标志物与适应症或治疗的相关性为引起特定响应或结果时发生。临床观察到的确认可以在临床上观察到变异-疾病-药物-药物应答联系并且该发现在例如同等综述期刊或会议摘要中发表时发生。临床前确定可以在变异-疾病-药物-药物响应联系在疾病的临床前模型中(例如动物模型)被观察到时发生。推测的确认可以在变异-疾病-药物-药物响应联系在疾病的计算机模型中被观察时发生或者根据新生物标志物与已知预测性标志物的相似性(例如，BRAFV600D可能被推测具有BRAFV600E相似的预测作用)。另外，确认的内容以及其与目前患者疾病的关系可以被评估。例如，内容可以是所述联系已经在目前接受治疗的患者的相同疾病中观察到。第二内容尅是联系已经在与患者疾病类似的另一疾病中观察到。在一些执行方案中，分级与各个以上描述的确认等级和内容相关。在另一些实施方案中，可以使用其他等级，例如已作为适应症的标准治疗指南发表的治疗“指南”。在一些执行方案中，如果存在标准治疗指南，则作为默认规则，这种治疗可以优先于其他治疗。

针对图4进一步讨论，简言之，在一些实施方案中，分析模块260可以被用于产生个体化药物效力或风险信息或鉴定潜在药物相互作用。分析模块260可以包括用于分析生物标志物和患者信息，根据患者特异性和生物标志物信息产生或合计一个或更多个所提出治疗的评分，以及产生对患者的经优先化排序的治疗的有序列表的应用、服务、服务器、虚拟光驱、路径或其他可执行逻辑。在一些执行方案中，所述分析模块260确定在患者中发现的变异或其他生物标志物是否应被应用在临床支持过程中。应用生物标志物的决定可以通过应用预定标准来作出。例如，分析模块260可以应用以下标准之一或任何其组合：变异已被在临床上确定影响药物作用的程度；在患者疾病或一些其他疾病中发生的临床确认；患者适应症中药物治疗的可得性和/或批准；患者测量中变异细胞的可靠性；变异在患者样品中被检测到的读出百分比；与生物标志物相关的作用是何种类型(例如，响应、抵抗或风险)；和与没有生物标志物的患者相比药物作用被平均被改变的强度测量值。在一些实施方案中，如所示的，分析模块260可以包括或执行优先化排序模块261，其可以包括用于如以上讨论地评分和/或对评分的治疗进行优先化排序的应用、服务、服务器、虚拟光驱、路径或其他可执行逻辑。

在图3A中显示了用于CDSD120的GUI230的一个示例性实施方案。GUI230可以包括多个页面视窗300。页面视窗300可以包括概述部分301。在一些执行方案中，如在示例性截屏中在概述部分301之下的框中所显示的，可以显示优先化排序的选择(在图4中进一步讨论)。治疗可以被分组为可能有效的疗法302、可能无效的疗法303和/或可能有毒性的疗法304。

在图3A中，更详细地，在一些执行方案中，可以对临床使用者呈现概述部分301。概述部分301可以为临床使用者提供患者医疗记录的概述。在一些执行方案中，概述部分301可以列出在患者细胞中发现的特定变异或其他与基因组信息相关的医疗信息。在一些执行方案中，概述部分直接链接到第三方数字医疗记录系统，从而来自所公开系统的信息可以在患者的临床数字表格中检视。在许多执行方案中，概述301可以通过响应于治疗的分析和优先化排序结果的分析、患者历史分析或其他信息引擎动态生成。例如，具有变量的文本字符串可以被预先写好并且可以被动态选择并添加到概述中。

如以上所讨论的，治疗选择可以被分级为响应、抵抗或风险。在一些执行方案中，响应、抵抗和风险分别被作图到可能有效的疗法302、可能无效的疗法303和可能有毒性的疗法304的GUI部分。

在一些执行方案中，疗法部分提供关于生物标志物情况、有效性、药物名称、批准使用适应症、药物相互作用、基因符号、变异符号、疾病背景或任何其组合的信息。例如，在特定患者的可能无效的疗法30部分，列出的两个药物为索拉菲尼和尼洛替尼。对于每种药物，一个图标表示药物已在何阶段确认。例如，显微镜图标可以表示药物仅已在临床前研究中确认。还如页面视图300的示例性实施方案中所示，指明索拉菲尼已经在8个临床实验中针对该特定适应症。CDSD120可通过数据挖掘模块210分析文件源280来确定该信息。在一些执行方案中，可以使用多个图标可快速和有效地对临床使用者传达信息。可以选择图标以减少困惑并且帮助容易地确定何种治疗选择可能是对特定给患者最有效的。

例如，图3B显示了根据一个示例性实施方案，可为使用者提供额外信息的一组图标。图3B显示了可为临床使用者提供关于变异的有效性的信息的一组图标。如图3B所示，与风险相关的图标354可以为红色，与响应相关的图标355可以为绿色，与抵抗相关的图标356可以为灰色。另外，在一些执行方案中，以上描述的临床有效性和确认内容可以被图标表示。例如，图标组350显示完全着色的图。这可以表示响应类型的临床有效性已经被关键意见领导者例如FDA所推荐。在一些执行方案中，如果确认内容为患者的确切确认内容，则每个图标组可包括星标或其他指示号。例如，具有星标的全红图可以表示，基于固定的药物治疗，变异对患者指示为风险，该变异已经在患者的确切疾病中被确认，并且该确认已经被例如FDA的组织推荐。从而可以使用多种图和图标来快速地传达治疗的可能结果以及结果的统计或推测的置信度。

在一些执行方案中，对于每种临床有效性可以有一个图标。例如，已经通过临床观察确认的变异可以由半着色的图标图351表示；已经通过临床前模型确认的变异可以表示为培养皿中细胞的图标352；已经通过模型推测的变异可以由基因图谱图标表示。通过具有特定颜色、图标或指示的以上描述，以上实例仅作为示例性实施方案给出。本领域普通技术人员将识别和理解以上图标可以被着色、表示或以另外方式呈现的多种方式。

图4A是显示根据一个示例性实施方案递送临床决策支持的方法400的一个流程图。一般而言，分析模块获取患者适应症的确定和患者中生物标志物的状态(步骤401)。分析模型然后确定于生物标志物或适应症相关的多种治疗(步骤402)。响应于对治疗的确定，分析模块对每个所确定的治疗生成评分(步骤403)。然后，可行的治疗选择被优先化排序并显示给使用者(步骤404)。

图4B是显示根据一个示例性实施方案递送临床决策支持的方法500的另一流程图。一般而言，分析模块获取患者中生物标志物的确定(步骤501)。然后分析模块确定与生物标志物相关的多种治疗(步骤502)。响应于治疗的确定，分析模块对每个所确定的治疗生成评分(步骤503)。然后，可行的治疗选择被优先化排序并显示给使用者(步骤504)。

在步骤401或501，分析模块260从至少一个数据库获取患者数据和生物标志物数据。患者数据可指示患者是否患有或被怀疑患有特定适应症(即，疾病)。在一些执行方案中，从患者数据库240提取患者数据，并将其转化为能够被分析模块260解释的形式。例如，患者可以被表示为具有特定特征的变量或结构P。P的特征可以是疾病(或适应症)I，一个或更多个变量V₀，所述变量可以具有可靠性以及在患者细胞中的相对丰度。因此，患者可以被表示为：

P＝(I₀,V₀,可靠性(V₀),百分比(V₀))

尽管被称为变量V₀，在许多执行方案中，可以使用其他生物标志物特征。此外，在许多执行方案中，生物标志物的不存在可以被表征并且被用于分析。例如，通常在具有相同适应症的其他患者中发现的特定蛋白在患者中不存在可以是重要的，可以指示患者的潜在遗传或生理差异，并且可以与可对所述患者或具有突变或变异的其他患者特异的治疗结果的差异相关联。

类似地，分析模块260可以从挖掘数据库220获取数据。例如，分析模块260可以获取与适应症和/或患者相关的每个生物标志物的特征性数据。在一些执行方案中，每个生物标志物的数据特征可以包括以下的至少一个：在治疗或其他治疗方法中使用的药物(D)、效力类型(T)(例如响应、抵抗、风险)、基于生物标志物的知识预测的反应(S)、证据水平(L)，从而所述分析模块260可以如下表征生物标志物：

B_i＝(I_i,V_i,D_i,T_i,S_i,L_i)

在一些执行方案中，T在与响应相关联时等于1而在与抵抗相关联时等于-1。在另一些执行方案中，T在与风险相关联时可以被设定为0至-1之间(例如-0.2、-0.4、-0.6或-0.8任何其他这样的值)。这可以允许表征风险的严重性(例如，-0.2表示恼人的但不威胁生命的风险，而-0.8表示潜在的严重风险)。在另一些执行方案中，T可以被设定为更小的负值以表示风险，从而所述系统可区分风险和抵抗。例如，T在抵抗时可以被设定为-1，可以被设定为小于-1的值(例如-2、-3或-5或任何其他这样的值)来表示不同严重性的风险。在又一些执行方案中，T对于小的副作用风险可以被设定为0到-1之间的值，对于严重副作用风险被设定为低于-1的值，例如-3或-5。这可以被用于疾病是威胁生命的、若是治疗有足够的益处或响应则小的副作用可以是可接受的情况。

在步骤402或502中，分析模块确定与步骤401或501中获取的适应症和/或生物标志物相关联的多种治疗。相关联的治疗可以被存储在治疗信息数据库225中。在一些执行方案中，治疗信息数据库225是挖掘数据库220之一，从而所述治疗已从文件源280通过数据挖掘模块210被挖掘、收集和组织。例如，在一些执行方案中，如果发现治疗与适应症和/或生物标志物一起存在于文献中，则可以认为所述治疗与所述适应症和/或生物标志物相关联。可以使用多种阈值，包括对适应症或生物标志物的提及与对治疗的提及之间的分布或距离，在文献的一个项目中对适应症或生物标志物和治疗的提及的数目或百分比，组合出现的频率，包括组合的文章引用数目，或基于这种信息的其他这种阈值或规则。

在步骤403或503，分析模块260对每个获取的治疗选择进行评分。通常，在一些执行方案中，评分基于以下的至少一种：生物标志物的临床确认水平；生物标志物与对治疗的响应、对治疗的抵抗或由治疗引起的副作用风险的关联；以及生物标志物检测的可靠性。

在一些执行方案中，以上评分过程决定了至少一个生物标志物对患者的可应用性。在一些执行方案中，生物标志物的可应用性由患者特异性数据和患者可得的药物治疗决定。例如，生物标志物B_i对于患者P的固定治疗D_k的可应用性A可以被如下表示：

A(P,D_k,B_i)

在一些执行方案中，可应用性A的计算可以涉及证据水平L_i，患者适应症I₀和其中生物标志物与基因组数据库221相关联的适应症I_i之间的相似性(I₀,I_i)，药物或治疗D_i对适应症I₀的可得性(I₀,D_i)，生物标志物的可靠性(B_i)，变异V₀的可靠性，具有变异V₀的患者细胞的百分比，患者变异V₀和与生物标志物B_i相关联的变异V_i之间的相似性或者这些变异是否是相同的，以及药物或治疗D_k和与生物标志物B_i相关联的药物或治疗D_i之间的相似性或者这些药物或治疗是否是相同的。因此，在一些执行方案中，生物标志物的可应用性表示为以下：

A(P,D_k,B_i)＝有效性(L_i)*可靠性(B_i)；

或

A(P,D_k,B_i)＝有效性(L_i)*相似性(I₀,I_i)*可靠性(B_i)；

或

A(P,D_k,B_i)＝有效性(L_i)*相似性(I₀,I_i)*可得性(I₀,D_i)*可靠性(B_i)；

或

A(P,D_k,B_i)＝有效性(L_i)*可得性(I₀,D_i)*可靠性(B_i)；

或

A(P,D_k,B_i)＝有效性(L_i)*相似性(I₀,I_i)*可得性(I₀,D_i)*可靠性(V₀)*百分比(V₀)；

或

A(P,D_k,B_i)＝有效性(L_i)*相似性(I₀,I_i)*可得性(I₀,D_i)*可靠性(V₀)*百分比(V₀)*相同(V₀,V_i)；

或

A(P,D_k,B_i)＝有效性(L_i)*相似性(I₀,I_i)*可得性(I₀,D_i)*可靠性(V₀)*百分比(V₀)*相同(D_k,D_i)；

或

A(P,D_k,B_i)＝有效性(L_i)*相似性(I₀,I_i)*可得性(I₀,D_i)*可靠性(V₀)*百分比(V₀)*相同(V₀,V_i)*相同(D_k,D_i)。

在一些执行方案中，上述变量被归一化到0到1之间来指示它们对生物标志物可应用性的作用。例如，证据水平L可以被设定为1至0，从而当变量为“KOL推荐”时，有效性(L_i)＝1；如果变量是“推测”时，有效性(L_i)＝0.2。这可以暗示，推测的生物标志物仅被认为具有推荐的标志物的证据量的20％，可能反映了该生物标志物仅有约20％的几率被完全确认和推荐。在另一执行方案中，推测的生物标志物的相关性或有效性(L_i)可以被设定为预定值，其响应于对于患者是否有可得的标准治疗指南。例如，如以上所讨论的，如果这种标准治疗指南是可得的，则推测的生物标志物的相关性有效性(L_i)可以被设定为定于0或类似的小数值，例如0.01。在另一执行方案中，作为默认规则，无论其他治疗的优先化排序为何，所述标准治疗可以优先于其他治疗。如果指南不可得和/或没有发现其他生物标志物，则推测生物标志物的相关性有效性(L_i)可以被增加至预定水平，例如0.2、0.3、0.5或任何其他数值。在一些执行方案中，有效性(L_i)在“KOL推荐”时被设定为1；在临床确认时被设定为1到0.5；在临床前确认时被设定为小于或等于0.2。类似地，对于相似性(I₀,I_i)，为1的值可用于表示连个实体是相同的和/或生物标志物已经在患者的适应症中被确认；0到1的值可对应于类似生物标志物被确认用于相关适应症I₀而非I_i的可能性，0的值将表示在不相关适应症中不应进行替换(在给定变异的情况下等)。I₀,I_i和/或V₀,V_i的相似性可以包括分子水平例如同源性或关键蛋白的表达和/或替换氨基酸的结构的相似性。相似性值可以不是均分的，相反，可以使用0至1之间的值，例如0.2、0.4、0.6、0.8或对于不相关适应症的任何其他这样的值。可以使用不同的值对应适应症之间的其他共有特征，例如它们是否参与相同的通路、相同的器官或其他这样的特征等。同样，相似或相同的药物或治疗D_k,D_i可以被1的值表示以代表相同的治疗，或者0到1之间的值以表示相似但不相同的治疗(例如，常规外部光辐照治疗、立体定向放射手术、强度调节放射治疗等)。在一些执行方案中，可靠性(B_i)是生物标志物检测方法的可靠性的值与患者中生物标志物检测频率的值的平均。在另一些执行方案中，以上一些或所有特征可以以不同的方式被组合。例如，一些项可以是相互关联的，可以在确定可应用性A之前将这些项几何或算数地平均。在又一些执行方案中，以上特征可以被求和并返回可应用性A。

在许多执行方案中，可以对与患者相关的多个生物标志物的每个确定可应用性A，包括在患者中检测到的生物标志物或在患者中未检测到的预计的生物标志物。从而这些确定了多个可应用性评分，它们可经所有可应用生物标志物汇总以根据患者的特定生理和/或基因型生成对患者的特定治疗的评分。在一些执行方案中，通过上述类型T(例如响应、抵抗、风险)对每种药物或治疗的作用分组，每组被提供有独立的评分。在另一些执行方案中，分组可以用加权因数相加，其中加权因数可以是效力大小S_i。具有效力大小的可应用性A的乘积可以被称为子评分。效力大小可以包括具有适应症和生物标志物的患者中治疗响应或抵抗的可能性，或者经历治疗的具有适应症和生物标志物的患者经受的副作用的风险比率。这种测量可以是实际数据值、百分比、比例报告比值、对数比值或掐值或值的类型。乘以效力大小可以被解释为在用药物或治疗D_k治疗时给定患者中所见的生物标志物B_i的效力的估计的可能性。因此，相加的效力可以表示为：

S_{p} (P, D_{k}, T_{1}) = \underset{T i = T 1}{Σ} A (P, D_{k}, B_{i}) S_{i}

在一些执行方案中，如果没有可应用的生物标志物，仍可以根据其预计效力对药物进行优先化排序。该效力可以被划归为对没有变异的患者药物或治疗的基础效力S0。因此，对患者的总效力可以是：

S_T＝S₀+S_P

在一些执行方案中，根据每个上述类型的药物或治疗的效力对每个治疗确定单个治疗评分t。例如：

t(P,D_k)＝f[S(P,D_k,响应),S(P,D_k,抵抗),S(P,D_k,风险)]

函数f可以是将三种作用作用于单个治疗评分t的函数。在一些执行方案中，对每个S相给予的权重取决于适应症的严重性和/或关于使用特定药物的风险和获益之间的折中的个体偏好。在一些执行方案中，S_响应和S_抵抗是逆相关的，从而如果患者更为响应，则根据定义，则该患者必然对药物较不抵抗。因此，在一些执行方案中，将S_响应和S_抵抗是合并成单一的S项。在一些执行方案中，治疗从而根据治疗评分t被排序。

在步骤404或504中，至少部分的所确定治疗被根据所确定的评分进行优先化排序。在一些执行方案中，具有较低评分的治疗可以比具有较高评分的治疗排位更低。还可以通过其以上所述作用类型T对治疗进行组织。例如，分析模块260确定的患者应响应的治疗可以与患者可能抵抗的治疗分别分组。

尽管参照具体实施方案具体显示和表述了本发明，本领域技术人员应该理解，其中可以进行形式和细节上的多种改变而不背离本公开内容所述发明的精神和范围。

实施例

实施例1

为了说明所述方法，其在第一示例病例中的应用显示在图5所示表1中和本部分末尾的表2中。

假设患者的主要适应症是乳腺癌，并且在她的肿瘤中发现了以下变异：

PIK3CA.H1047R(即，在由基因PIK3CA编码的蛋白质中个，第1047位上的氨基酸从H突变为R)

表1显示了在药物响应数据库(DRDB)的一个版本中发现的可应用的预测规则。这些预测规则中的每个对应于在施用到人或模型系统如细胞系的治疗后对结果的一个或几个观察。以下栏描述了预测规则：

pmid：描述观察/预测规则的出版物的PubMedID。

变异：对患者或模型系统报道的相关变异；通常，它们是主要的，次级变异的单个病例被明确标注。

BM_变异：描述在患者中发现的预测规则的变异的程度。

治疗：应用至患者或模型系统的药物或药物组合[在本实施例总没有考虑其他治疗]。

resp_type：“抵抗”(以表示缺乏治疗的期望结果)或“敏感”(在模型系统的情况下)或“响应”(在患者的情况下)以表示(部分)期望结果。

sub_score：对关于给定患者的预测规则计算的子评分，其是分配给resp_type的值。如下进行分配：

抵抗：-1

响应：+1

敏感：+0.5

表2在“治疗”栏中列出了至少一个预测规则(即在表1的任何栏)中出现的所有治疗，以及在“n_drdb”栏中列出了与其相关联的预测规则的数目。较高DRDB条目数可暗示相应评分具有较高的可靠性。

“评分”栏显示治疗的评分，其通过将与相应治疗的所有预测规则的子评分相加计算。

“评级”栏显示了作为优先化排序的数字标识的治疗的评级。由于对两个或更多个治疗的相同评分有几个级别，导致排序仅是部分的。

表2：

治疗	n_drdb	评分	评级
				NVP-BEZ235	3	1.5	1.5
加贝酯	3	1.5	1.5
				Temsirolimus	2	1.0	3
BGT226	1	0.5	9.5
				GDC-0980	4	0.5	9.5
Perifosine	1	0.5	9.5
				MK2206	1	0.5	9.5
AZD6244//NVP-BKM120	1	0.5	9.5
				Everolimus//RAF265	1	0.5	9.5
Irinotecan//NVP-BEZ235	1	0.5	9.5
				MK2206//Vemurafenib(PLX-4032)	1	0.5	9.5
Refametinib	1	0.5	9.5
				Refametinib//Temsirolimus	1	0.5	9.5
AKTI-1/2(抑制剂VIII)//Vemurafenib(PLX-4032)	1	0.5	9.5
				RAF265	1	0.5	9.5
NVP-BKM120	3	0.0	16.5
				PP242	3	0.0	16.5
Everolimus	7	-0.5	19
				Trametinib	5	-0.5	19
AZD6244	5	-0.5	19
				Saracatinib(AZD0530)	4	-1.0	23
Paclitaxel	1	-1.0	23
				Dacomitinib(PF00299804)	1	-1.0	23
Lapatinib	1	-1.0	23
				Panitumumab	1	-1.0	23
Vemurafenib(PLX-4032)	2	-2.0	26.5
				Trastuzumab	2	-2.0	26.5
Cetuximab	12	-8.5	28

实施例2

为了说明所述方法，其在第二示例病例中的应用显示在图6所示表3中和本部分末尾的表4中。

假设患者的主要适应症是结直肠癌，并且在他/她的肿瘤中发现了以下变异：

gPIK3CA.E545K(即，在基因PIK3CA编码的蛋白质中，第545位氨基酸从E突变为K)

gKRAS.G12D(类似)

表3显示了在药物响应数据库(DRDB)的一个版本中发现的可应用的预测规则。这些预测规则中的每个对应于关于对治疗的应答的一个或几个观察。以下栏描述了预测规则：

治疗：对患者或模型系统施用的药物或药物组合[在本实施例中没有考虑其他治疗]

resp_type：“抵抗”或“敏感”(在模型系统的情况下)或“响应”(在患者中)

resp_quant：“强”、“中”或“弱”

np：观察到报告的结果的患者数

适应症：对于患者或模型系统报道的主要适应症

确认：对于患者“推荐”或“临床”，或对于模型系统“临床前人”或“临床前非人”(如果模型物种未知则“临床前NA”)

在本实施例中，效力大小在两栏中显示，即“np”(其对于模型系统暗含等于1)和“resp_quant”。

每行被扩展有另外的列，其提供预测规则如何匹配患者病例的信息：

BM_变异：描述在患者中发现的预测规则的变异的程度

w_变异：变异匹配好不好的值，其中：

w_适应症：适应症匹配好不好的值(在多于一个患者中的适应症和/或预测规则的情况下，选择产生最高值的配对)，其中

w_确认：代表预测规则的临床确认水平的值，如下：

w_强度：代表resp_quant的值，如下：

强->1

中->2/3

弱->1/3

w_效力：代表效力大小的值，这里计算为pat_k和w_强度的乘积。

子评分：对于给定患者的预测规则的子评分在这里计算为w_变异、w_适应症、w_确认和w_效力的乘积。需注意的是，该表示尽管为单一列但允许计算单独的评分，因为每行通过列resp_type被分配有单一类型的结果。

表4在“治疗”栏中列出了至少一个预测规则(表3的栏)中出现的所有治疗，以及在“n_drdb”栏中列出了与其相关联的预测规则的数目。较高DRDB条目数可暗示相应(独立)评分具有较高的可靠性。

根据预测规则及其分配的(独立)子评分，可以计算每个不同治疗的独立评分。表4在“响应”和“抵抗”栏中显示了这些独立评分，其中后一个代表两种响应类型(表3中的“resp_type”栏)“敏感”和“响应”。涉及相同治疗的预测规则的汇总通过总和进行。

“diff”栏提供了代表独立评分“响应”和否定式独立评分“抵抗”的均一加权和的评分。这可以作为对治疗进行优先化排序的评分，但是其对观察(DRDB条目)的数目极为敏感，从而列表的上部和底部均倾向于被大量覆盖的治疗主导。

一个替代方式是根据应答率来评分和对治疗进行优先化排序，其理想地近似于患者对治疗响应的可能性。“raw_rate”栏提供了计算为响应/(响应+抵抗)的应答率的真实估计。然而该估计对于与极少数据相关的治疗有很大的差异；在本实施例中，这表现为在该栏中大量治疗具有0％或100％的值。

在表4中显示为“reg_rate”的经调整每治疗的应答率被如下计算为缩量估计：将数字r_av与独立响应评分相加，将(1-r_av)与独立抵抗评分相加，并形成相应的经调整应答率。在此，r_av是全部治疗的平均应答率，并且被计算为所有应答的独立评分的和与所有独立评分的和的比值。调整引入了偏差，但是可以更多地降低差异，从而所得的估计比真实的更加精确。

有时期望保守的治疗决策，即选择表现出最有前景但与其他治疗相比由于小数据基础上的统计波动性而较不有益的治疗的风险低。则可以指示使用估计应答率的分位点(通常低于中数)来作为评分，基于其进行治疗的优先化排序。因此，表格被扩展有估计应答率的统计不确定性的几个度量。特别地，"q05_rate"和"q25_rate"是经调整应答率的估计后验分布的5％和25％分位点。

任何"diff"、"raw_rate"、"reg_rate"、"q05_rate"和"q25_rate"栏可以作为对治疗进行优先化排序的评分。显然，还有其他合理的选择，包括但不限于不同的调整方式和不同的分位点。

表4：

Claims

1.一种基于对生物标志物信息的分析对患者的治疗选择进行优先化排序的方法，其包括：

获取所述患者的一组一个或更多个生物标志物的测量结果，

在数据库中确定与一个或更多个生物标志物的所述组中的任一个相关联的多种治疗，

对所确定的多种治疗中的每种生成评分，所述评分基于：

a)所述一个或更多个生物标志物中每个的预测规则是否与对所述治疗的响应、对所述治疗的抵抗、或由所述治疗引起的副作用风险相关，以及

根据所生成的评分对所确定的多种治疗中的至少一部分进行排序，从而提供对于所述患者的治疗选择或治疗禁忌的优先化排序。

2.根据权利要求1所述的方法，其中对所确定的多种治疗中的每种生成评分还包括，对于每个所生成的评分：

对每个生物标志物生成子评分，和

汇总所述子评分以生成所述评分。

3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中对所确定的多种治疗中的每种生成评分包括，对所确定的多种治疗中的每种生成两个或更多个独立评分，所述独立评分对应于与响应性、抵抗和/或风险相关的类别，以及汇总所述两个或更多个独立评分。

4.根据权利要求3所述的方法，其包括通过使用者明确治疗风险/获益偏好，以及其中评分和对所确定的多种治疗中的至少一部分进行排序包括，根据所述治疗风险/获益偏好对所述两个或更多个独立评分加权。

5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述评分进一步基于：

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述一个或更多个生物标志物中每个的预测规则的效力大小包括，响应或抵抗的可能性的测量、风险比率的测量、响应或抵抗的可能性几率的测量，或风险比率的比值的测量。

7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括获取所述患者的适应症的确定，以及其中所述评分进一步基于：

c)所述一个或更多个生物标志物中每个的预测规则是否已经在所述的患者的适应症、在相关适应症或不相关适应症中被观察到。

8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述评分进一步基于：

d)所述一个或更多个生物标志物中每个的预测规则的临床确认水平。

9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述临床确认水平是以下列表中的一个：推荐的、临床的、临床前的、推测的。

10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中关于一个或更多个生物标志物的所述组在所确定的多种治疗方面的预测规则的信息存储在一个或更多个精选数据库中。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述评分进一步基于：

e)所涉及的所述预测规则的来源的可靠性。

12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述评分进一步基于：

f)所述生物标志物的测量的可靠性。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述生物标志物的测量的可靠性的值由以下构成：所述生物标志物的检测的可靠性的值和代表所述患者中所述生物标志物的丰度的值。

14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述评分进一步基于以下的一项或更多项：

g)所述治疗是否在标准治疗指南中被推荐，

h)所述治疗的可得性，

i)所述患者的过去治疗历史。

15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括获取所述患者的适应症的确定，以及确定与所述患者的适应症相关而与所述患者的一个或更多个生物标志物的组中的任何不相关的一种或更多种治疗，以及对所确定的与所述适应症相关的治疗生成评分，以及其中治疗选择或治疗禁忌的优先化排序列表包括与一个或更多个生物标志物的组中的任何相关的治疗以及与所述适应症相关的治疗二者。

16.根据权利要求15所述的方法，其中对与所述适应症相关而与所述患者的一个或更多个生物标志物的组中的任何不相关的所确定的治疗的每种生成评分包括，提取关于响应、抵抗和/或风险的背景知识。

17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括向使用者输出治疗选择的优先化排序列表，所述列表包括一种或更多种排位最高的治疗，和/或向使用者输出治疗禁忌的优先化排序列表，所述列表包括一种或更多种排位最低的治疗。

18.根据前述权利要求中任一项的方法，其包括，

通过由计算设备执行的分析引擎获取患者适应症的确定以及所述患者中的一组一个或更多个生物标志物的测量结果；

通过分析引擎确定治疗信息数据库中与所述适应症、所述患者或一个或更多个生物标志物的所述组中的任何相关联的多种治疗；

通过分析引擎对所确定的多种治疗中的每种生成评分，所述评分基于：

所述一个或更多个生物标志物中每个的预测规则的临床确认水平；

所述一个或更多个生物标志物中每个的预测规则是否与对所述治疗的响应、对所述治疗的抵抗或由所述治疗引起的副作用风险相关；以及

所述一个或更多个生物标志物中每个的测量可靠性；以及

根据所生成的评分对所确定的多种治疗的至少一部分进行排序，以提供所述患者的治疗选择或治疗禁忌的优先化排序。

19.一种精选数据库(224)，其包括为了在实施权利要求1至18中任一项所述的提供患者治疗选择的优先化排序的方法时用于产生待被优先化排序的治疗的评分而准备信息。

20.根据权利要求19所述的精选数据库，其包括以下的一项或更多项：

-从其他数据库提取的数据，

-通过文本挖掘从文本文件中提取的信息，

-来自合适测定的测量数据或经加工的测量数据，

-人工输入的数据，

-由管理者进行的撤下和/或改变。

21.一种临床决策支持设备(120)，其包括根据权利要求19或20的精选数据库(224)。

22.根据权利要求21所述的临床决策支持设备(120)，其包括数据挖掘模块(210)。