CN112735520A - 肿瘤个体化免疫治疗基因检测结果的解读方法、系统和存储介质 - Google Patents

肿瘤个体化免疫治疗基因检测结果的解读方法、系统和存储介质 Download PDF

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Abstract

肿瘤个体化免疫治疗基因检测结果的解读方法、系统和存储介质。该解读方法可以对基因检测中的突变进行分类判级，解读基因突变相关的靶向药物信息、种系单核苷酸多态性相关的化疗药物信息，并结合患者的基因检测结果个性化推荐符合条件的临床试验信息等，将结果以可视化形式进行展示。该方法包括目前已知的绝大部分肿瘤免疫治疗预后相关biomarker的解读，可以一次性为患者提供包含肿瘤免疫治疗、靶向治疗、化疗、临床试验的全面指导信息，同时对解读结果进行可视化展示，更加直观简洁、方便患者理解。

Description

肿瘤个体化免疫治疗基因检测结果的解读方法、系统和存储 介质
技术领域
本发明涉及基因检测领域，具体涉及肿瘤个体化免疫治疗基因检测结果的解读方法、系统和存储介质。
背景技术
随着基因检测技术的发展，在肿瘤患者治疗过程中利用基因检测指导精准用药的应用越来越广泛，但目前大部分基因检测机构的产品主要局限于靶向治疗和化疗的检测和解读。近年来，肿瘤免疫治疗发展迅速，国内已经有8种免疫检查点抑制剂获批，同时有超过200项肿瘤免疫治疗的Ⅰ～Ⅲ期中国临床试验正在进行。不同于其他抗肿瘤治疗方案，肿瘤免疫治疗能给患者带来持久获益，是一种前景十分广阔的治疗方案。癌症患者接受肿瘤免疫治疗也需要精准治疗，即通过确定每个患者肿瘤免疫过程中的缺陷，给与最精确的免疫治疗，将会改善癌症患者的预后。目前提供肿瘤精准免疫治疗基因检测的公司还很少，且存在以下局限：
(1)肿瘤免疫治疗预后相关指标解读范围局限性：目前大部分产品只包含肿瘤突变负荷(TMB)、PD-L1表达和微卫星不稳定(MSI)的解读，缺少其他与肿瘤免疫治疗预后密切相关的指标，包括肿瘤组织免疫细胞浸润程度指标CD8TILs、肿瘤免疫逃逸相关指标HLA杂合性缺失状态、肿瘤免疫正负向相关基因突变(正负相关基因突变包含治疗耐药、超进展相关指标)。
(2)肿瘤免疫治疗的众多预后相关指标结果展示不够清晰直观：目前大部分产品都只对免疫治疗预后相关指标做文字说明，但肿瘤免疫治疗的预后指标较多，无法让客户清晰直观的看到各项指标的整体状态，导致解读结果理解困难。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的肿瘤个体化免疫治疗基因检测结果的解读方法、装置和存储介质。
为了实现上述目的，本申请采用了以下技术方案：
本申请的第一方面公开一种肿瘤个体化免疫治疗基因检测结果的解读方法，包括以下步骤：
信息处理步骤，包括获取患者的送检信息、基因检测结果和免疫组化检测结果。其中送检信息中会包含患者的肿瘤类型病理诊断结果，即可以初步确定患者所患的肿瘤类型，而基因检测结果中通常包括基因变异结果，即包含基因突变的相关信息。
分类判级步骤，包括将所述信息处理步骤获取的送检信息、基因检测结果、免疫组化检测结果与解读知识库中的信息进行匹配，根据匹配结果确定biomarker分类，同时根据匹配结果对基因检测结果中的突变进行分类判级，获得突变分类。通过对突变进行分类判级，再进入下一步对不同类型或等级的突变分别进行证据解读，可以为后续肿瘤免疫治疗药物指导提供参考。
证据解读步骤，包括根据所述分类判级步骤的匹配结果、biomarker分类和突变分类，对不同类型的biomarker基于循证医学原则设计解读逻辑，根据解读逻辑从解读知识库中获取与匹配结果对应的证据并进行解读，确定解读证据等级。
可视化展示步骤，包括基于各个biomarker匹配的解读证据等级与患者肿瘤类型，对biomarker检测结果的预测价值进行打分，然后将各个biomarker的打分结果展示出来。可视化展示是指通过图表形式，将解读结果进行形象化展示，以便患者更好的理解。可视化的展示包括各个biomarker位置分布、解读证据等级、肿瘤类型、患者肿瘤免疫状况、免疫治疗方案选择中的至少一组信息。
需要说明的是，biomarker是指生物标记物，又叫生物指标，其标记肿瘤的相关信息。而所述解读知识库包括：肿瘤免疫治疗biomarker相关证据、肿瘤靶向治疗相关证据、化疗相关证据、临床试验信息、肿瘤分类树以及变异注释信息。本申请中的解读知识库包含多种信息(各种证据以及变异注释信息等)，尤其包含其他与肿瘤免疫治疗预后密切相关的证据信息，以期覆盖不同肿瘤类型的治疗预后范围，提出更精准个性化的治疗指导。
具体地，上述解读知识库中的信息来源包括：
1)FDA、NMPA网站药物获批信息、
2)NCCN、CSCO、ASCO、EMSO指南信息、
3)公开的文献数据、
4)公开的临床试验数据、
5)公开的药物信息数据库，如PharmGKB、
6)公开的变异信息数据库，如OncoKB或CIVIC、
7)公开的肿瘤命名与分类信息。
优选地，在信息处理步骤之前还包括：信息存储步骤，将基因检测结果、免疫组化检测结果分别上传至结果数据库进行存储。当需要进行解读时，则直接从结果数据库中获取相应的数据，进行相应的解读。例如，基因检测结果自动上传到结果数据库，免疫组化检测结果则通过人工上传到结果数据库，这样可以防止数据丢失或混淆，确保解读的精准性。另外，每份患者的检测结果均会有一个唯一的检测结果ID，可以通过该检测结果ID与送检信息对应。
由于肿瘤免疫治疗预后相关指标较多，若只是针对其中一两项指标进行解读，容易造成数据误差，无法实现精准用药。本申请的创新之处在于该解读方法覆盖了目前已知的绝大部分肿瘤免疫治疗biomarker的解读，针对每一种肿瘤免疫治疗biomarker设计了独立的解读逻辑，未来随着肿瘤免疫治疗的新biomarker的发现，可以实时添加新biomarker的解读逻辑，更新肿瘤免疫biomarker的解读范围。另外，本申请还通过采用可视化方案，将biomarker的打分情况通过图形化的方式进行展示，简洁直观，有效降低了检测结果理解门槛，方便普通用户理解检测结果。
优选地，在信息处理步骤中，所述送检信息包括患者的肿瘤类型病理诊断结果、年龄、性别，以及身份标识信息。其中身份标识信息用于标识患者的身份，例如可以是身份证号、手机号、或录入信息时给定的编码数字等可以唯一确定身份的信息，通过年龄、性别和身份标识信息可以确定该份患者的主人。送检信息中最重要的是肿瘤类型病理诊断结果，比如诊断为肺腺癌、宫颈癌，当患者被怀疑患癌时，通过肿瘤类型病理诊断以及免疫组化检测结果确定肿瘤类型。基因检测是通过血液、其他体液、或细胞对DNA进行检测的技术，它可以用于诊断疾病，也可以用于疾病风险的预测。
优选地，在信息处理步骤中，基因检测结果包含以下至少一项：NGS检测的Somatic突变结果、Germline单核苷酸多态性结果、利用突变数量计算的肿瘤突变负荷结果(TMB)、基于微卫星序列状态分析得到的结果(MSI)、基于HLA分型和拷贝数分析得到的HLA杂合性缺失结果(HLALOH)、基于突变肽段预测结果计算的肿瘤新生抗原负荷TNB。上述基因检测结果将会分别进行处理和解读。更优选的方案中，本申请所述解读方法会对上述所有基因检测结果进行解读，以便更精准地提出治疗指导意见。
上述各免疫相关生物标志物英文简称解释如下：肿瘤突变负荷(Tumor MutationBurden，TMB)，微卫星不稳定性(Microsatellite instability，MSI)，肿瘤新生抗原负荷(Tumor Neoantigen Burden，TNB)，人类白细胞抗原(Human leukocyte antigen，HLA)，人类白细胞抗原(Human Lymphocyte Antigen，HLA)人类白细胞抗原杂合性缺失(HLALOH)，血液TMB(TMB in blood，bTMB)，微卫星不稳定性(Microsatellite instability，MSI)，血液MSI(MSI in blood，bMSI)。
免疫组化检测是指利用带标记的特异性抗体(或抗原)与组织内抗原(或抗体)进行特异性结合并通过化学反应使标记抗体显色，以此来对组织细胞内抗原进行定位、定性及定量的研究。优选地，在信息处理步骤中，免疫组化检测结果包括以下至少一项：利用免疫组化技术检测得到的肿瘤组织PD-L1表达水平和肿瘤组织中免疫细胞浸润程度CD8TILs结果。
优选地，在分类判级步骤中，基于肿瘤类型(如患者所得癌种)、检测结果(基因检测结果和免疫组化检测)、已知的变异注释信息、变异匹配的证据信息等，依据ACMG规则(ACMG遗传变异分类标准与指南，2015年修订；ACMG体系变异分类标准与指南，2017年)对基因检测结果中的突变进行分类判级，确定突变分类。突变是指基因中的核苷酸序列的永久变化，本申请中的突变包括Somatic(细胞)突变，也包括Germline(种系)突变。
对Somatic(细胞)突变分成四类即四个等级：
1)Tier I：有明确临床意义的突变、
2)Tier II：有潜在临床意义的突变、
3)Tier III：临床意义未明的突变、
4)Tier IV：良性突变；
对Germline(种系)突变分成五类即五个等级：
1)致病、
2)疑似致病、
3)临床意义未明、
4)良性、
5)疑似良性。
优选地，在证据解读步骤中，所述解读逻辑包括：
1)、肿瘤免疫治疗biomarker解读逻辑，包括以下7类子逻辑：.
TMB、bTMB结果解读逻辑；
MSI、bMSI结果解读逻辑；
TNB结果解读逻辑；
PD-L1结果解读逻辑；
CD8TILs结果解读逻辑；
HLALOH结果解读逻辑；
免疫正向和负向相关基因突变解读逻辑；
2)、肿瘤靶向治疗相关的基因突变解读逻辑；
3)、Germline单核苷酸多态性相关的化疗药物疗效和毒副作用解读逻辑；
4)、个性化临床试验解读逻辑。
进一步地，上述解读逻辑具体解读过程包括：
1)、肿瘤免疫治疗biomarker解读逻辑，
a)对TMB、bTMB结果利用TMB、bTMB解读逻辑匹配TMB相关的肿瘤免疫治疗证据；
b)对MSI、bMSI结果利用MSI、bMSI解读逻辑匹配MSI相关的肿瘤免疫治疗证据；
c)对TNB结果利用TNB解读逻辑匹配TNB相关的肿瘤免疫治疗证据；
d)对PD-L1检测结果利用PD-L1解读逻辑匹配PD-L1相关的肿瘤免疫治疗证据；
e)对CD8TILs检测结果利用CD8TILs解读逻辑匹配CD8TILs相关的肿瘤免疫治疗证据；
f)对HLALOH结果利用HLALOH解读逻辑匹配HLALOH相关的肿瘤免疫治疗证据；
g)对Tier I类和Tier II类突变利用靶向解读逻辑匹配靶向药物证据，同时基于肿瘤免疫正负向解读逻辑匹配免疫正负向相关证据，Tier III类和Tier IV类突变不解读；
2)、对患者的肿瘤类型、年龄、性别和所有的检测结果利用临床试验解读逻辑匹配正在进行中的靶向和免疫治疗的临床试验；
3)、对Germline单核苷酸多态性分型结果利用化疗药物疗效和毒副作用解读逻辑匹配化疗证据；
4)、个性化临床试验解读逻辑；根据患者实际情况，例如根据肿瘤类型、家族病史等，对其临床试验设计个性化的解读逻辑。
需要说明的是，解读逻辑可以分为上述几种类别，按照这些类别可以适应性的进行解读逻辑调整。
优选地，在可视化展示步骤中，所述可视化展示是指通过雷达图、饼图或柱状图的形式对biomarker的打分进行展示。
目前对肿瘤免疫治疗预后指标多采用文字说明，但由于预后指标较多，采用文字说明不直观，患者难以从报告中快速了解相关分析结果。因此，本申请采用图文结合的形式，对结果进行展示。例如，采用雷达图，即类似仪表盘的形式进行展示，将仪表盘等分成若干份，每份代表一种biomarker，同时在仪表盘上画出若干个等心圆，以圆心为起点记为0分，沿半径依次等距加分，至最外侧圆记为100分。具体可参见图3所示。需要说明的是，还可以是采用其他图形进行展示，只要能满足直观形象展示即可。
基于在肿瘤免疫过程中的作用将肿瘤免疫治疗biomarker分为三类：肿瘤免疫微环境biomarker、免疫检查点biomarker、肿瘤新生抗原biomarker，三类biomarker将会分别展示在仪表盘的不同区域。
本申请的第二方面公开一种肿瘤个体化免疫治疗基因检测结果的解读系统，具体包括：
信息处理模块，用于获取患者的送检信息、基因检测结果和免疫组化检测结果。
分类判级模块，用于将送检信息、基因检测结果、免疫组化检测结果与解读知识库中的信息进行匹配，根据匹配结果确定biomarker分类，同时根据匹配结果对基因检测结果中的突变进行分类判级，获得突变分类。
证据解读模块，用于根据匹配结果、biomarker分类和突变分类，对不同类型的biomarker基于循证医学原则设计解读逻辑，并根据解读逻辑从解读知识库中获取与匹配结果对应的证据并进行解读，确定解读证据等级；其中，所述解读知识库包括：肿瘤免疫治疗biomarker相关证据、肿瘤靶向治疗相关证据、化疗相关证据、临床试验信息、肿瘤分类树以及变异注释信息。
可视化展示模块，用于基于各个biomarker匹配的解读证据等级与患者肿瘤类型，对biomarker检测结果的预测价值进行打分，然后将各个biomarker的打分结果展示出来；可视化的展示包括各个biomarker位置分布、解读证据等级、肿瘤类型、患者肿瘤免疫状况、免疫治疗方案选择中的至少一组信息。
优选地，该解读系统还包括信息存储模块，所述信息存储模块包括结果数据库和解读知识库。其中，结果数据库用于存储检测结果，包括基因检测结果和免疫组化检测结果；解读知识库用于存储解读各项biomarker时所需的信息。
当完成对患者的基因检测和免疫组化检测后，对二者进行分析，并将基因检测结果和免疫组化检测结果上传到结果数据库进行存储，分类判级模块通过将患者的送检信息(包含诊断治疗结果如患者肿瘤类型、身份标识信息等)、检测结果与解读知识库中的信息进行匹配，对基因检测结果中的突变进行自动化分类判级，然后通过证据解读模块对基因检测结果和免疫组化检测结果匹配对应的解读证据，最后通过可视化展示模块展示肿瘤免疫治疗相关的biomarker的打分结果(基于解读的证据等级和患者癌种进行评分)。
本申请的第三方面公开一种肿瘤个体化免疫治疗基因检测结果的解读装置，具体包括：
存储器，用于存储程序；
处理器，用于执行所述存储器存储的程序以实现本申请所述的解读方法。
本申请的第四方面公开一种计算机可读存储介质，所述介质上存储有程序，所述程序能够被处理器执行以实现本申请所述的解读方法。
需要说明的是，本申请所要解读的是离体样本的基因相关信息，因此，不是以有生命的人体或动物体为对象；并且，得到的只是解读信息，供后续的疾病诊断参考，属于中间参考信息，不是最终的诊断结果；在实际应用中，还需要结合受试者当前的主观感受症状、既往病史等信息，才能得出最后的诊断结果或健康状况。因此，本发明的技术方案不属于疾病的诊断方法，更不属于疾病的治疗方法。
由于采用上述技术手段，其有益效果在于，该解读方法可以对肿瘤患者基因检测中的所有突变进行分类判级，解读细胞突变相关的靶向药物信息、种系单核苷酸多态性相关的化疗药物信息，并结合患者的基因检测结果个性化推荐符合条件的临床试验信息等。该方法包括目前已知的绝大部分肿瘤免疫治疗预后相关biomarker的解读，可以一次性为患者提供包含肿瘤免疫治疗、靶向治疗、化疗、临床试验的全面指导信息，同时将解读结果以雷达图等图文形式进行可视化展示，更加直观简洁、便于理解。
附图说明
图1为本申请所述解读方法的流程图；
图2为本申请所述解读系统的模块图；
图3为本申请实施例中所述可视化模块的结构示意图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式结合附图对本发明作进一步详细说明。在以下的实施方式中，很多细节描述是为了使得本申请能被更好的理解。然而，本领域技术人员可以毫不费力的认识到，其中部分特征在不同情况下是可以省略的，或者可以由其他元件、材料、方法所替代。
另外，说明书中所描述的特点、操作或者特征可以以任意适当的方式结合形成各种实施方式。同时，方法描述中的各步骤或者动作也可以按照本领域技术人员所能显而易见的方式进行顺序调换或调整。因此，说明书和附图中的各种顺序只是为了清楚描述某一个实施例，并不意味着是必须的顺序，除非另有说明其中某个顺序是必须遵循的。
随着精准医疗的推广和发展，测序成本的下降，国内外众多机构开始为肿瘤患者提供个体化精准治疗的检测和解读服务。由于该产业属于新兴产业，解读标准仍不够完善，结果解读是制约肿瘤精准治疗转化应用的核心环节。
本申请通过对解读系统进行改进，以提供一种解读范围更加广泛、解读结果更加精确、更加便于患者阅读和理解的肿瘤个体化免疫治疗基因检测结果解读方法。该解读方法包括：信息处理步骤、分类判级步骤、证据解读步骤以及可视化展示步骤。换言之，本申请通过对各种检测结果、送检信息等信息进行处理，确定患者所患的肿瘤类型并获取基因的突变信息，并对突变进行分类判级，确定其等级，再与多种证据进行匹配解读，对相关的生物指标即biomarker进行打分，并以可视化形式进行形象展示。
下面对解读方法的步骤进行阐述，请参见图1所示。
S100、信息处理步骤，即获取患者的送检信息、基因检测结果和免疫组化检测结果。
在该步骤中，对送检信息和检测结果进行初步处理，初步获得基因的突变情况以及肿瘤类型。大部分肿瘤的产生于基因突变相关，因此，通过检测基因，进一步探究基因突变的情况，可以为肿瘤的诊断和治疗提供参考方向。本申请中所探究的突变包括细胞突变和种系突变。送检信息中最重要的是肿瘤类型病理诊断结果，通过将该病理诊断结果与免疫组化检测结果结合并进行分析，以确定患者所患的肿瘤类型。
S200、分类判级步骤，即将送检信息、基因检测结果、免疫组化检测结果与解读知识库中的信息进行匹配，可确定与免疫治疗相关的多个biomarker分类；并且可确定突变分类(即对突变按照一定的逻辑对其进行分类判级，例如按照严重程度、参考意义程度等进行划分)。
在该步骤中，主要是采用ACMG规则确定基因突变的等级，以提供肿瘤治疗的临床指导意见。具体地，该步骤基于突变性质、肿瘤类型、已知的变异注释信息、变异匹配的证据等对突变进行分类判级。分类判级规则参见发明内容部分，在此不再赘述。
S300、证据解读步骤，即通过解读逻辑对分类判级步骤的匹配结果、biomarker分类和突变分类等情况进行解读，在解读知识数据库中匹配对应的解读证据等级。
该步骤基于循证医学原则设计不同的解读逻辑，通过多种解读逻辑，实现对多种不同biomarker的解读。包括对肿瘤免疫治疗相关的biomarker解读、肿瘤靶向治疗相关的基因突变解读、Germline单核苷酸多态性相关的化疗药物疗效和毒副作用解读以及个性化临床试验解读。该证据解读步骤覆盖了肿瘤的诊断和治疗全过程中相关的解读信息，一次解读可以为患者提供包含肿瘤免疫治疗、靶向治疗、化疗、临床试验的全面指导信息。
S400、可视化展示步骤，基于各个biomarker匹配的解读证据等级与患者肿瘤类型，对biomarker检测结果的预测价值进行打分，然后将各个biomarker的打分结果展示出来。其中，可视化的展示包括biomarker位置分布、解读证据等级、肿瘤类型、患者肿瘤免疫状况、免疫治疗方案选择中的至少一组信息。
该步骤采用可视化方案对生物指标的打分情况进行展示，降低了检测结果理解门槛，方便普通用户理解检测结果。可视化方案是指通过图形化将结果进行显示，使得解读结果更加直观简洁。如图3所示，其提供一种可视化模块的结构示意图，以实现可视化展示。该可视化模块具体为圆形的IO仪表盘形状，可以将肿瘤免疫微环境、免疫检查点、肿瘤新生抗原3大免疫循环步骤相关的生物指标进行客观展示(参见雷达图)，对患者的肿瘤免疫状况评估和免疫治疗方案选择提供参考，图示中各指标的位置分布与证据等级和肿瘤类型相关。
本领域技术人员可以理解，上述实施方式中各种系统的全部或部分功能可以通过硬件的方式实现，也可以通过计算机程序的方式实现。当上述实施方式中全部或部分功能通过计算机程序的方式实现时，该程序可以存储于一计算机可读存储介质中，存储介质可以包括：只读存储器、随机存储器、磁盘、光盘、硬盘等，通过计算机执行该程序以实现上述功能。例如，将程序存储在设备的存储器中，当通过处理器执行存储器中程序，即可实现上述全部或部分功能。另外，当上述实施方式中全部或部分功能通过计算机程序的方式实现时，该程序也可以存储在服务器、另一计算机、磁盘、光盘、闪存盘或移动硬盘等存储介质中，通过下载或复制保存到本地设备的存储器中，或对本地设备的系统进行版本更新，当通过处理器执行存储器中的程序时，即可实现上述实施方式中全部或部分功能。
因此，如图2所示，本申请还提供一种肿瘤个体化免疫治疗基因检测结果的解读系统，包括：信息处理模块100、分类判级模块200、证据解读模块300以及可视化展示模块400。
其中，信息处理模块100，用于获取患者的送检信息、基因检测结果和免疫组化检测结果；分类判级模块200，用于将送检信息、基因检测结果、免疫组化检测结果与解读知识库中的信息进行匹配，根据匹配结果确定biomarker分类，同时根据匹配结果对基因检测结果中的突变进行分类判级，获得突变分类；证据解读模块300，用于根据匹配结果、biomarker分类和突变分类，对不同类型的biomarker基于循证医学原则设计解读逻辑，根据解读逻辑从解读知识库中获取与匹配结果对应的证据并进行解读，确定解读证据等级；可视化展示模块400，用于基于各个biomarker匹配的解读证据等级与患者肿瘤类型，对biomarker检测结果的预测价值进行打分，然后将各个biomarker的打分结果展示出来；可视化的展示包括各个biomarker位置分布、解读证据等级、肿瘤类型、患者肿瘤免疫状况、免疫治疗方案选择中的至少一组信息。
本申请所述解读系统相较于现有技术中绝大多数公司的解读系统而言，具有如下优点：
1.本申请解读系统覆盖了大部分肿瘤免疫治疗biomarker的解读，针对每一种肿瘤免疫治疗biomarker设计了独立的解读逻辑，未来随着肿瘤免疫治疗的新biomarker的发现，可以实时添加新biomarker的解读逻辑，更新肿瘤免疫biomarker的解读范围。
2.本申请解读系统采用可视化模块，即类似仪表盘(雷达图)的图文形式进行展示，简洁直观地展示多种肿瘤免疫治疗biomarker的解读结果，降低了检测结果理解门槛，方便普通用户理解检测结果。
另外，本申请还提供一种肿瘤个体化免疫治疗基因检测结果的解读装置，包括存储器和处理器。
其中，存储器用于存储程序；处理器用于执行所述存储器存储的程序以实现如下方法：信息处理步骤，包括获取患者的送检信息、基因检测结果和免疫组化检测结果；分类判级步骤，包括将所述信息处理步骤获取的送检信息、基因检测结果、免疫组化检测结果与解读知识库中的信息进行匹配，根据匹配结果确定biomarker分类，同时根据匹配结果对基因检测结果中的突变进行分类判级，获得突变分类；证据解读步骤，包括根据所述分类判级步骤的匹配结果、biomarker分类和突变分类，对不同类型的biomarker基于循证医学原则设计解读逻辑，根据解读逻辑从解读知识库中获取与匹配结果对应的证据并进行解读，确定解读证据等级；可视化展示步骤，包括基于各个biomarker匹配的解读证据等级与患者肿瘤类型，对biomarker检测结果的预测价值进行打分，然后将各个biomarker的打分结果展示出来；可视化的展示包括各个biomarker位置分布、解读证据等级、肿瘤类型、患者肿瘤免疫状况、免疫治疗方案选择中的至少一组信息；其中，所述解读知识库包括：肿瘤免疫治疗biomarker相关证据、肿瘤靶向治疗相关证据、化疗相关证据、临床试验信息、肿瘤分类树以及变异注释信息。
下面对本申请所述肿瘤个体化免疫治疗基因检测的解读方法具体过程进行阐述。所述解读方法具体包括以下操作步骤：
S101:分析结果上传。
基因检测结果自动上传到结果数据库，免疫组化检测结果通过人工上传到结果数据库，每一个患者的检测结果均会有一个唯一的检测结果ID，通过该检测结果ID可以确定患者所对应的解读报告。
S102:变异自动化分类判级。
利用患者检测的突变结果(结合基因检测和免疫组化检测得出)匹配解读知识库的证据和已知的变异注释信息，然后判断患者病理诊断的肿瘤类型是否与证据中的适应症相匹配，最终给出适配患者肿瘤类型的突变判级结果，即确定突变的等级。该步骤通过自动化匹配，减少人工匹配过程中的误差，提高检测判断的精准性。
S103:人工审核和补充变异注释。
经过自动化判级的突变由专业的解读人员进行人工审核，补充解读知识库信息未覆盖的新发突变注释信息。
S104:解读。
对人工审核之后的突变判级结果、患者送检信息及解读知识库对靶向证据、肿瘤免疫治疗证据、化疗证据、临床试验分别进行匹配解读。
该解读过程具体包括：
对Tier I类和Tier II类突变基于靶向解读逻辑匹配靶向药物证据，同时基于肿瘤免疫正负向解读逻辑匹配免疫正负向相关证据，Tier III类和Tier IV类突变不解读；
对TMB、bTMB结果利用TMB、bTMB解读逻辑匹配TMB相关的肿瘤免疫治疗证据；
对MSI、bMSI结果利用MSI、bMSI解读逻辑匹配MSI相关的肿瘤免疫治疗证据；
对TNB结果利用TNB解读逻辑匹配TNB相关的肿瘤免疫治疗证据；
对HLALOH结果利用HLALOH解读逻辑匹配HLALOH相关的肿瘤免疫治疗证据；
对PD-L1检测结果利用PD-L1解读逻辑匹配PD-L1相关的肿瘤免疫治疗证据；
对CD8TILs检测结果利用CD8TILs解读逻辑匹配CD8TILs相关的肿瘤免疫治疗证据。
对Germline单核苷酸多态性分型结果利用化疗药物疗效和毒副作用解读逻辑匹配化疗证据。
对患者诊断的肿瘤类型、年龄、性别和所有的检测结果利用临床试验解读逻辑匹配正在进行中的靶向和免疫治疗的临床试验。
S105:人工审核解读的结果。
由专业的解读人员审核解读的结果，补充解读知识库中未覆盖的新解读证据。
S106:免疫biomarker仪表盘展示。
基于免疫biomarker各自匹配的证据等级、患者诊断的肿瘤类型与证据中的癌种是否匹配，对各个免疫biomarker进行打分，并基于打分的结果自动化绘制IO仪表盘图。经过人工审核的变异判级和解读结果最终以简洁直观的方式展示在解读报告中。经过判级的突变会按照判级结果排序展示，突变解读的药物按照证据等级排序展示。
人工审核报告展示内容，针对展示结果进行审核，如果发现异常情况可以驳回重新进入步骤S102。如果报告内容展示正常，审核通过，即可生成最终的解读报告。
下面以编号21***13的53岁男性3期肺腺癌样本为例，通过具体实施例详细说明本发明的技术方案，应当理解，实施例仅是示例性的，不能理解为对本发明保护范围的限制。
实施例
对该患者的肿瘤个体化免疫治疗基因检测结果的解读方法具体包括以下操作步骤：
S101:分析结果上传。
基因检测分析得到73个体细胞突变、2个胚系基因突变、565个化疗相关SNP位点分型结果，并检出TMB结果为TMB-H、MSI结果为MSI-H、TNB结果为TNB-H，HLALOH结果为阴性，基因检测的上述结果会在分析完成后自动上传到结果数据库。
免疫组化检测到样本PD-L1阳性(TPS 20-25％)、CD8TILs浸润程度低(Low)，免疫组化检测结果通过人工上传到结果数据库。
S102:变异自动化分类判级。
利用患者检测的基因检测结果(结合患者的病理诊断结果)匹配解读知识库的证据和已知的变异注释信息，然后判断患者病理诊断的肿瘤类型是否与证据中的适应症相匹配，最终给出适配患者肿瘤类型的突变判级结果，即确定突变的等级。该步骤通过自动化匹配，减少人工匹配过程中的误差，提高检测判断的精准性。以EML4-ALK基因重排和ATM R35*胚系突变为例，分别判级为Tier 1(或称TierI类；同理地，Tier II类、Tier III类和TierIV类分别可称为Tier2类、Tier3类和Tier4类)和致病突变。如下表1所示：
表1
变异编号 基因 变异结果 生物学功能 变异类型 变异判级
VI000000311 EML4-ALK Rearrangement GOF Somatic Tier 1
VI000075503 ATM R35* LOF Germline 致病
S103:人工审核和补充变异注释。
经过自动化判级的突变由专业的解读人员进行人工审核，补充解读知识库信息未覆盖的新发突变注释信息。
S104:解读。
对人工审核之后的突变判级结果、患者送检信息及解读知识库对靶向证据、肿瘤免疫治疗证据、化疗证据、临床试验分别进行匹配解读。
该解读过程具体包括：
对Tier I类和Tier II类突变基于靶向解读逻辑匹配靶向药物证据，同时基于肿瘤免疫正负向解读逻辑匹配免疫正负向相关证据，Tier III类和Tier IV类突变不解读；
EML4-ALK基因重排解读证据示例如下表2所示：
表2
Figure BDA0002931814570000141
ATM R35*胚系突变解读证据示例如下表3所示(需要说明的是，敏感证据等级Level 1–>Level 5，其中Level 3中细分了三个等级Level 3A、Level 3B、Level3C，即敏感证据共7个等级：1、2、3A、3B、3C、4、5)：
表3
Figure BDA0002931814570000142
免疫正负向相关突变解读证据示例如下表4所示(需要说明的是，Level R1是耐药证据，R代表Resistance。耐药证据有两个等级Level R1和Level R2)：
表4
Figure BDA0002931814570000151
对TMB、bTMB结果利用TMB、bTMB解读逻辑匹配TMB相关的肿瘤免疫治疗证据；本例中TMB结果为TMB-H，解读示例如下表5所示：
表5
Figure BDA0002931814570000152
对MSI、bMSI结果利用MSI、bMSI解读逻辑匹配MSI相关的肿瘤免疫治疗证据；本例中MSI结果为MSI-H，解读示例如下表6所示：
表6
Figure BDA0002931814570000153
对TNB结果利用TNB解读逻辑匹配TNB相关的肿瘤免疫治疗证据；本例中TNB结果为TNB-H，解读示例如下表7所示：
表7
Figure BDA0002931814570000154
对HLALOH结果利用HLALOH解读逻辑匹配HLALOH相关的肿瘤免疫治疗证据；本例中HLALOH结果阴性，解读结果示例如下表8所示：
表8
标志物 标志物状态 药物名称 肿瘤类型 临床提示 证据等级 证据来源
HLALOH 阴性 无 无 无 无 无
对PD-L1检测结果利用PD-L1解读逻辑匹配PD-L1相关的肿瘤免疫治疗证据；本例中PD-L1检测结果阳性(TPS 20-25％)，解读结果示例如下表9所示：
表9
Figure BDA0002931814570000161
对CD8TILs检测结果利用CD8TILs解读逻辑匹配CD8TILs相关的肿瘤免疫治疗证据。本例中CD8TILs检测结果阴性，解读结果示例如下表10所示：
表10
标志物 标志物状态 药物名称 肿瘤类型 临床提示 证据等级 证据来源
CD8TILs Low 无 无 无 无 无
对Germline单核苷酸多态性分型结果利用化疗药物疗效和毒副作用解读逻辑匹配化疗证据。本例部分SNP位点解读结果示例如下表11所示：
表11
药物 基因 检测位点 检测结果 药物疗效 毒副作用 证据等级
卡铂+长春瑞滨 MTHFR rs1801133 AA ↑ / Level 2A
卡铂+长春瑞滨 CASP7 rs12415607 CA ↑ / Level 3
卡铂+长春瑞滨 CASP7 rs7921977 TT ↑ / Level 3
卡铂+长春瑞滨 CASP7 rs2227310 CG ↑ / Level 3
卡铂+长春瑞滨 CASP7 rs4353229 CT ↑ / Level 3
对患者诊断的肿瘤类型、年龄、性别和所有的检测结果利用临床试验解读逻辑匹配正在进行中的靶向和免疫治疗的临床试验。本例中部分临床试验解读结果示例如下表12所示：
表12
Figure BDA0002931814570000171
S105:人工审核解读的结果。
由专业的解读人员审核解读的结果，补充解读知识库中未覆盖的新解读证据。
S106:免疫biomarker仪表盘展示。
基于免疫biomarker各自匹配的证据等级、患者诊断的肿瘤类型与证据中的癌种是否匹配，对各个免疫biomarker进行打分，并基于打分的结果自动化绘制IO仪表盘图。本例中IO仪表盘图示例请参见附图3。
经过人工审核的变异判级和解读结果最终以简洁直观的方式展示在解读报告中。经过判级的突变会按照判级结果排序展示，突变解读的药物按照证据等级排序展示。本例中靶向解读结果展示示例如下表13所示：
表13
Figure BDA0002931814570000172
免疫biomarker解读结果展示示例如下表14所示：
表14
Figure BDA0002931814570000181
化疗解读结果展示示例如下表15所示：
表15
Figure BDA0002931814570000182
临床试验解读结果展示示例如下表16所示：
表16
Figure BDA0002931814570000191
人工审核报告展示内容，针对展示结果进行审核，如果发现异常情况可以驳回重新进入步骤S102。如果报告内容展示正常，审核通过，即可生成最终的解读报告。
以上应用了具体个例对本发明进行阐述，只是用于帮助理解本发明，并不用以限制本发明。对于本发明所属技术领域的技术人员，依据本发明的思想，还可以做出若干简单推演、变形或替换。

Claims (10)

1.一种肿瘤个体化免疫治疗基因检测结果的解读方法，其特征在于，包括以下步骤：
信息处理步骤，包括获取患者的送检信息基因检测结果和免疫组化检测结果；
分类判级步骤，包括将所述信息处理步骤获取的送检信息、基因检测结果、免疫组化检测结果与解读知识库中的信息进行匹配，根据匹配结果确定患者biomarker分类，同时根据匹配结果对基因检测结果中的突变进行分类判级，获得突变分类；
证据解读步骤，包括根据所述分类判级步骤的匹配结果、biomarker分类和突变分类，对不同类型的biomarker基于循证医学原则设计解读逻辑，并根据解读逻辑从解读知识库中获取与匹配结果对应的证据并进行解读，确定解读证据等级；
可视化展示步骤，包括基于各个biomarker匹配的解读证据等级与患者肿瘤类型，对biomarker检测结果的预测价值进行打分，然后将各个biomarker的打分结果展示出来；可视化的展示包括各个biomarker位置分布、解读证据等级、肿瘤类型、患者肿瘤免疫状况、免疫治疗方案选择中的至少一组信息；
其中，所述解读知识库包括：肿瘤免疫治疗biomarker相关证据、肿瘤靶向治疗相关证据、化疗相关证据、临床试验信息、肿瘤分类树以及变异注释信息。
2.如权利要求1所述肿瘤个体化免疫治疗基因检测结果的解读方法，其特征在于，在信息处理步骤中，所述送检信息包括患者的肿瘤类型病理诊断结果、年龄、性别和身份标识信息。
3.如权利要求2所述肿瘤个体化免疫治疗基因检测结果的解读方法，其特征在于，在信息处理步骤中，所述基因检测结果包含以下至少一项：NGS检测的Somatic突变结果、Germline单核苷酸多态性结果、利用突变数量计算的TMB结果、基于微卫星序列状态分析得到的MSI结果、基于HLA分型和拷贝数分析得到的HLALOH结果、基于突变肽段预测结果计算的TNB结果。
4.如权利要求3所述肿瘤个体化免疫治疗基因检测结果的解读方法，其特征在于，在信息处理步骤中，所述免疫组化检测结果包括以下至少一项：利用免疫组化技术检测得到的肿瘤组织PD-L1表达水平和肿瘤组织中免疫细胞浸润程度CD8TILs结果。
5.如权利要求4所述肿瘤个体化免疫治疗基因检测结果的解读方法，其特征在于，在分类判级步骤中，所述突变分类包括Somatic突变和Germline突变，其中，
将Somatic突变分成四类，
1)Tier I：有明确临床意义的突变、
2)Tier II：有潜在临床意义的突变、
3)Tier III：临床意义未明的突变、
4)Tier IV：良性突变；
将Germline突变分成五类，
1)致病、
2)疑似致病、
3)临床意义未明、
4)良性、
5)疑似良性；
优选的，所述biomarker分类包括，肿瘤免疫微环境biomarker、免疫检查点biomarker、肿瘤新生抗原biomarker。
6.如权利要求5所述肿瘤个体化免疫治疗基因检测结果的解读方法，其特征在于，在证据解读步骤中，所述解读逻辑包括：
1)、肿瘤免疫治疗biomarker解读逻辑，包括以下7类子逻辑，
a)对TMB、bTMB结果利用TMB、bTMB解读逻辑匹配TMB相关的肿瘤免疫治疗证据；
b)对MSI、bMSI结果利用MSI、bMSI解读逻辑匹配MSI相关的肿瘤免疫治疗证据；
c)对TNB结果利用TNB解读逻辑匹配TNB相关的肿瘤免疫治疗证据；
d)对PD-L1检测结果利用PD-L1解读逻辑匹配PD-L1相关的肿瘤免疫治疗证据；
e)对CD8TILs检测结果利用CD8TILs解读逻辑匹配CD8TILs相关的肿瘤免疫治疗证据；
f)对HLALOH结果利用HLALOH解读逻辑匹配HLALOH相关的肿瘤免疫治疗证据；
g)对Tier I类和Tier II类突变利用靶向解读逻辑匹配靶向药物证据，同时基于肿瘤免疫正负向解读逻辑匹配免疫正负向相关证据，Tier III类和Tier IV类突变不解读；
2)、对患者的肿瘤类型、年龄、性别和所有的检测结果利用临床试验解读逻辑匹配正在进行中的靶向和免疫治疗的临床试验；
3)、对Germline单核苷酸多态性分型结果利用化疗药物疗效和毒副作用解读逻辑匹配化疗证据；
4)、个性化临床试验解读逻辑。
7.如权利要求1所述肿瘤个体化免疫治疗基因检测结果的解读方法，其特征在于，在可视化展示步骤中，所述可视化展示是指通过雷达图、饼图或柱状图的形式对biomarker的打分进行展示。
8.一种肿瘤个体化免疫治疗基因检测结果的解读系统，其特征在于，所述解读系统包括：
信息处理模块，用于获取患者的送检信息、基因检测结果和免疫组化检测结果；
分类判级模块，用于将送检信息、基因检测结果、免疫组化检测结果与解读知识库中的信息进行匹配，根据匹配结果确定患者biomarker分类，同时根据匹配结果对基因检测结果中的突变进行分类判级，获得突变分类；
证据解读模块，用于根据匹配结果、biomarker分类和突变分类，对不同类型的biomarker基于循证医学原则设计解读逻辑，并根据解读逻辑从解读知识库中获取与匹配结果对应的证据并进行解读，确定解读证据等级；
可视化展示模块，用于基于各个biomarker匹配的解读证据等级与患者肿瘤类型，对biomarker检测结果的预测价值进行打分，然后将各个biomarker的打分结果展示出来；可视化的展示包括各个biomarker位置分布、解读证据等级、肿瘤类型、患者肿瘤免疫状况、免疫治疗方案选择中的至少一组信息；
其中，所述解读知识库包括：肿瘤免疫治疗biomarker相关证据、肿瘤靶向治疗相关证据、化疗相关证据、临床试验信息、肿瘤分类树以及变异注释信息。
9.一种肿瘤个体化免疫治疗基因检测结果的解读装置，其特征在于，包括：
存储器，用于存储程序；
处理器，用于执行所述存储器存储的程序以实现如权利要求1-7中任一项所述的解读方法。
10.一种计算机可读存储介质，其特征在于：所述介质上存储有程序，所述程序能够被处理器执行以实现如权利要求1-7中任一项所述的解读方法。
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