CN111052247A - 用于由经归一化生物标志物评分鉴定癌症治疗的系统和方法 - Google Patents

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费利克斯·弗伦克尔
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Abstract

用于使用对象的测序数据来确定所述对象对多种治疗的预测响应的技术。所述技术包括：访问指示多种生物标志物的至少参考子集中每种生物标志物的值在相应人群中的分布的生物标志物信息，所述多种生物标志物中的每一种与多种治疗中的至少一种治疗相关；使用测序数据和生物标志物信息来确定多种生物标志物的至少对象子集中每种生物标志物的经归一化评分，以获得所述对象的经归一化生物标志物评分集合；以及使用所述对象的所述经归一化生物标志物评分集合来确定所述多种治疗的治疗评分，所述治疗评分中的每一个指示所述对象对施用所述多种治疗中相应治疗的预测响应。

Description

用于由经归一化生物标志物评分鉴定癌症治疗的系统和方法
相关申请
本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2017年6月13日提交的标题为“Systems andMethods for Identifying Cancer Treatments from Sequence Data”的美国临时专利申请序列号62/518,787以及2017年12月13日提交的标题为“Systems and MethodsIdentifying Cancer Treatments from Sequence Data”的美国临时专利申请序列号62/598,440的申请日权益，其各自的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本文中描述的技术的一些方面涉及基于对象(例如，患者)特异性信息(例如，对象的(例如，患者的)生物标志物)来预测治疗效力。
本文中描述的技术的一些方面涉及(对于一种或更多种潜在治疗)确定治疗评分以及在治疗之前和之后确定治疗评分。本文中描述的技术的一些方面涉及生成图形用户界面(graphical user interface，GUI)以用于使治疗评分可视化。
本文中描述的技术的一些方面涉及(对于治疗)确定影响评分(impact score)。本文中描述的技术的一些方面涉及生成图形用户界面以用于使影响评分可视化。
本文中描述的技术的一些方面涉及确定对象的经归一化生物标志物评分。本文中描述的技术的一些方面涉及使用经归一化生物标志物评分将对象鉴定为一个或更多个组群(cohort)的成员。本文中描述的技术的一些方面涉及(例如，向一个或更多个用户)输出这样的信息。本文中描述的技术的一些方面涉及将对象潜在地纳入临床试验中或从临床试验排除。
背景技术
正确地为患有癌症的对象(例如，患者)选择一种或更多种有效治疗或确定治疗的有效性对于该对象的存活和整体健康(overall wellbeing)可以是关键的。需要在鉴定有效治疗和了解其有效性或以其他方式辅助癌症患者的个体化护理方面取得进展。
发明概述
本文中尤其提供了用于基于经归一化生物标志物评分来确定多种治疗的治疗评分的系统和方法。在一些实施方案中，在图形用户界面(GUI)中将这样的信息输出给用户。
在一些实施方案中，用于基于经归一化生物标志物评分来确定多种治疗的治疗评分的系统和方法包括：访问对象的序列数据，访问指示与多种治疗相关的生物标志物的值的分布的生物标志物信息，使用测序数据和生物标志物信息来确定对象的经归一化生物标志物评分，以及基于经归一化生物标志物评分确定多种治疗的治疗评分。
本文中尤其提供了用于使用第一和第二经归一化生物标志物评分来确定候选治疗的影响评分的系统和方法。在一些实施方案中，在图形用户界面(GUI)中将这样的信息输出给用户。
在一些实施方案中，用于使用第一和第二经归一化生物标志物评分来确定候选治疗的影响评分的系统和方法包括：在施用候选治疗之前获得对象的第一测序数据，在施用候选治疗之后获得对象的第二测序数据，访问指示与候选治疗相关的生物标志物的值的分布的生物标志物信息，使用第一测序数据、第二测序数据和生物标志物信息来确定对象的第一和第二生物标志物评分，以及使用第一和第二经归一化生物标志物评分确定候选治疗的影响评分。
本文中尤其提供了基于至少三种生物标志物的经归一化生物标志物评分来确定至少两种所选治疗的治疗评分的系统和方法。在一些实施方案中，在图形用户界面(GUI)中将这样的信息输出给用户。
在一些实施方案中，用于基于至少三种生物标志物的经归一化生物标志物评分来确定至少两种所选治疗的治疗评分的系统和方法包括：获得对象的测序数据，访问与至少两种所选治疗相关的至少三种生物标志物的生物标志物信息，使用测序数据和生物标志物信息来确定对象的第一和第二经归一化生物标志物评分集合，以及基于至少三种生物标志物的经归一化生物标志物评分确定至少两种所选治疗的治疗评分。
本文中尤其提供了用于获得第一和第二治疗的第一和第二治疗评分的系统和方法。在一些实施方案中，在图形用户界面(GUI)中将这样的信息输出给用户。
在一些实施方案中，用于获得第一和第二治疗的第一和第二治疗评分的系统和方法包括：获得对象的序列数据，访问指示与多种治疗相关的生物标志物的值的分布的生物标志物信息，使用测序数据和生物标志物信息来确定对象的第一和第二经归一化生物标志物评分集合，以及获得第一和第二治疗的第一和第二治疗评分。
本文中尤其提供了用于使用经归一化生物标志物评分将对象鉴定为组群的成员的系统和方法。在一些实施方案中，在图形用户界面(GUI)中将这样的信息输出给用户。
在一些实施方案中，用于使用经归一化生物标志物评分将对象鉴定为组群的成员的系统和方法包括：获取对象的测序数据，访问指示与多种治疗相关的生物标志物的值的分布的生物标志物信息，使用测序数据和生物标志物信息来确定对象的经归一化生物标志物评分，以及使用经归一化生物标志物评分将对象鉴定为组群的成员。
在一个方面，本文中提供了系统，其包含：至少一个计算机硬件处理器；存储生物标志物信息的至少一个数据库；以及存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质，所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使所述至少一个计算机硬件处理器执行：获得关于对象的至少一个生物样品的测序数据；在至少一个数据库中访问指示多种生物标志物的至少参考子集中每种生物标志物的值在相应人群中的分布的生物标志物信息，所述多种生物标志物中的每一种与多种治疗中的至少一种治疗相关；使用测序数据和生物标志物信息来确定多种生物标志物的至少对象子集中每种生物标志物的经归一化评分，以获得对象的经归一化生物标志物评分集合，其中多种生物标志物的对象子集为多种生物标志物的参考子集的子集；以及使用对象的经归一化生物标志物评分集合来确定多种治疗的治疗评分，所述治疗评分中的每一个指示对象对施用多种治疗中相应治疗的预测响应。
在一个方面，本文中提供了存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质，所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使所述至少一个计算机硬件处理器执行：获得关于对象的至少一个生物样品的测序数据；在至少一个数据库中访问指示多种生物标志物的至少参考子集中每种生物标志物的值在相应人群中的分布的生物标志物信息，所述多种生物标志物中的每一种与多种治疗中的至少一种治疗相关；使用测序数据和生物标志物信息来确定多种生物标志物的至少对象子集中每种生物标志物的经归一化评分，以获得对象的经归一化生物标志物评分集合，其中多种生物标志物的对象子集为多种生物标志物的参考子集的子集；以及使用对象的经归一化生物标志物评分集合来确定多种治疗的治疗评分，所述治疗评分中的每一个指示对象对施用多种治疗中相应治疗的预测响应。
在一个方面，本文中提供了方法，其包括使用至少一个计算机硬件处理器执行：获得关于对象的至少一个生物样品的测序数据；在至少一个数据库中访问指示多种生物标志物的至少参考子集中每种生物标志物的值在相应人群中的分布的生物标志物信息，所述多种生物标志物中的每一种与多种治疗中的至少一种治疗相关；使用测序数据和生物标志物信息来确定多种生物标志物的至少对象子集中每种生物标志物的经归一化评分，以获得对象的经归一化生物标志物评分集合，其中多种生物标志物的对象子集为多种生物标志物的参考子集的子集；以及使用对象的经归一化生物标志物评分集合来确定多种治疗的治疗评分，所述治疗评分中的每一个指示对象对施用多种治疗中相应治疗的预测响应。
在一个方面，本文中提供了系统，其包含：至少一个计算机硬件处理器；存储生物标志物信息的至少一个数据库；以及存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质，所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使所述至少一个计算机硬件处理器执行：在施用候选治疗之前获得关于对象的至少一个生物样品的第一测序数据；在施用候选治疗之后获得关于对象的至少一个其他生物样品的第二测序数据；在至少一个数据库中访问指示多种生物标志物的至少参考子集中每种生物标志物的值在相应人群中的分布的生物标志物信息；使用第一和第二测序数据和生物标志物信息来确定对象的第一经归一化生物标志物评分集合和对象的第二经归一化生物标志物评分集合；以及使用对象的第一和第二经归一化生物标志物评分集合来确定候选治疗的影响评分，其中所述影响评分指示对象对施用候选治疗的响应。
在一个方面，本文中提供了存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质，所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使所述至少一个计算机硬件处理器执行：在施用候选治疗之前获得关于对象的至少一个生物样品的第一测序数据；在施用候选治疗之后获得关于对象的至少一个其他生物样品的第二测序数据；在至少一个数据库中访问指示多种生物标志物的至少参考子集中每种生物标志物的值在相应人群中的分布的生物标志物信息；使用第一和第二测序数据和生物标志物信息来确定对象的第一经归一化生物标志物评分集合和对象的第二经归一化生物标志物评分集合；以及使用对象的第一和第二经归一化生物标志物评分集合来确定候选治疗的影响评分，其中所述影响评分指示对象对施用候选治疗的响应。
在一个方面，本文中提供了包括以下的方法：使用至少一个计算机硬件处理器执行：在施用候选治疗之前获得关于对象的至少一个生物样品的第一测序数据；在施用候选治疗之后获得关于对象的至少一个其他生物样品的第二测序数据；在至少一个数据库中访问指示多种生物标志物的至少参考子集中每种生物标志物的值在相应人群中的分布的生物标志物信息；使用第一和第二测序数据和生物标志物信息来确定对象的第一经归一化生物标志物评分集合和对象的第二经归一化生物标志物评分集合；以及使用对象的第一和第二经归一化生物标志物评分集合来确定候选治疗的影响评分，其中所述影响评分指示对象对施用候选治疗的响应。
在一个方面，本文中提供了系统，其包含：至少一个计算机硬件处理器；存储生物标志物信息的至少一个数据库；以及存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质，所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使所述至少一个计算机硬件处理器执行：获得关于对象的至少一个生物样品的测序数据；在至少一个数据库中访问指示多种生物标志物的至少参考子集中每种生物标志物的值在相应人群中的分布的生物标志物信息，所述多种生物标志物中的每一种与多种治疗中的至少一种治疗相关；使用测序数据和生物标志物信息确定：与多种治疗中第一治疗相关的第一生物标志物集合的第一经归一化评分集合；以及与多种治疗中第二治疗相关的第二生物标志物集合的第二经归一化评分集合，其中第一生物标志物集合不同于第二生物标志物集合；将第一经归一化评分集合作为输入提供至统计模型以获得第一治疗的第一治疗评分；将第二经归一化评分集合作为输入提供至统计模型以获得第二治疗的第二治疗评分；生成图形用户界面(GUI)，其中所述GUI包含：与多种治疗中第一治疗相关的第一部分，所述第一部分包含第一多个GUI元素，所述第一多个GUI元素中的每一个与多种生物标志物中的相应生物标志物相关，并且具有基于第一经归一化评分集合中该相应生物标志物的经归一化评分确定的至少一个视觉特征；以及与多种治疗中第二治疗相关的第二部分，所述第二部分包含不同于第一多个GUI元素的第二多个GUI元素，所述第二多个GUI元素中的每一个与多种生物标志物中的相应生物标志物相关，并且具有基于第二经归一化评分集合中该相应生物标志物的经归一化评分确定的至少一个视觉特征；以及显示所生成的GUI。
在一个方面，本文中提供了存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质，所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使所述至少一个计算机硬件处理器执行：获得关于对象的至少一个生物样品的测序数据；在至少一个数据库中访问指示多种生物标志物的至少参考子集中每种生物标志物的值在相应人群中的分布的生物标志物信息，所述多种生物标志物中的每一种与多种治疗中的至少一种治疗相关；使用测序数据和生物标志物信息确定：与多种治疗中第一治疗相关的第一生物标志物集合的第一经归一化评分集合；以及与多种治疗中第二治疗相关的第二生物标志物集合的第二经归一化评分集合，其中第一生物标志物集合不同于第二生物标志物集合；将第一经归一化评分集合作为输入提供至统计模型以获得第一治疗的第一治疗评分；将第二经归一化评分集合作为输入提供至统计模型以获得第二治疗的第二治疗评分；生成图形用户界面(GUI)，其中所述GUI包含：与多种治疗中第一治疗相关的第一部分，所述第一部分包含第一多个GUI元素，所述第一多个GUI元素中的每一个与多种生物标志物中的相应生物标志物相关，并且具有基于第一经归一化评分集合中该相应生物标志物的经归一化评分确定的至少一个视觉特征；以及与多种治疗中第二治疗相关的第二部分，所述第二部分包含不同于第一多个GUI元素的第二多个GUI元素，所述第二多个GUI元素中的每一个与多种生物标志物中的相应生物标志物相关，并且具有基于第二经归一化评分集合中该相应生物标志物的经归一化评分确定的至少一个视觉特征；以及显示所生成的GUI。
在一个方面，本文中提供了方法，其包括使用至少一个计算机硬件处理器执行：获得关于对象的至少一个生物样品的测序数据；在至少一个数据库中访问指示多种生物标志物的至少参考子集中每种生物标志物的值在相应人群中的分布的生物标志物信息，所述多种生物标志物中的每一种与多种治疗中的至少一种治疗相关；使用测序数据和生物标志物信息确定：与多种治疗中第一治疗相关的第一生物标志物集合的第一经归一化评分集合；以及与多种治疗中第二治疗相关的第二生物标志物集合的第二经归一化评分集合，其中第一生物标志物集合不同于第二生物标志物集合；将第一经归一化评分集合作为输入提供至统计模型以获得第一治疗的第一治疗评分；将第二经归一化评分集合作为输入提供至统计模型以获得第二治疗的第二治疗评分；生成图形用户界面(GUI)，其中所述GUI包含：与多种治疗中第一治疗相关的第一部分，所述第一部分包含第一多个GUI元素，所述第一多个GUI元素中的每一个与多种生物标志物中的相应生物标志物相关，并且具有基于第一经归一化评分集合中该相应生物标志物的经归一化评分确定的至少一个视觉特征；以及与多种治疗中第二治疗相关的第二部分，所述第二部分包含不同于第一多个GUI元素的第二多个GUI元素，所述第二多个GUI元素中的每一个与多种生物标志物中的相应生物标志物相关，并且具有基于第二经归一化评分集合中该相应生物标志物的经归一化评分确定的至少一个视觉特征；以及显示所生成的GUI。
在一个方面，本文中提供了系统，其包含：至少一个计算机硬件处理器；存储生物标志物信息的至少一个数据库；以及存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质，所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使所述至少一个计算机硬件处理器执行：获得关于对象的至少一个生物样品的测序数据；在至少一个数据库中访问指示多种生物标志物的至少参考子集中每种生物标志物的值在相应人群中的分布的生物标志物信息，所述多种生物标志物中的每一种与多种治疗中的至少一种治疗相关；使用测序数据和生物标志物信息确定：与多种治疗中第一治疗相关的第一生物标志物集合的第一经归一化生物标志物评分集合；以及与多种治疗中第二治疗相关的第二生物标志物集合的第二经归一化生物标志物评分集合，其中第一生物标志物集合不同于第二生物标志物集合；将第一经归一化生物标志物评分集合作为输入提供至统计模型以获得第一治疗的第一治疗评分；将第二经归一化生物标志物评分集合作为输入提供至统计模型以获得第二治疗的第二治疗评分；其中所述多种治疗包含选自以下的至少两种治疗：抗PD1治疗、抗CTLA4治疗、IL-2治疗、IFNα治疗、抗癌疫苗治疗、抗血管生成治疗和抗CD20治疗，并且其中与多种治疗中每一种相关的多种生物标志物包含选自表2中与相应治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。
在一个方面，本文中提供了存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质，所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使所述至少一个计算机硬件处理器执行：获得关于对象的至少一个生物样品的测序数据；在至少一个数据库中访问指示多种生物标志物的至少参考子集中每种生物标志物的值在相应人群中的分布的生物标志物信息，所述多种生物标志物中的每一种与多种治疗中的至少一种治疗相关；使用测序数据和生物标志物信息确定：与多种治疗中第一治疗相关的第一生物标志物集合的第一经归一化生物标志物评分集合；以及与多种治疗中第二治疗相关的第二生物标志物集合的第二经归一化生物标志物评分集合，其中第一生物标志物集合不同于第二生物标志物集合；将第一经归一化生物标志物评分集合作为输入提供至统计模型以获得第一治疗的第一治疗评分；将第二经归一化生物标志物评分集合作为输入提供至统计模型以获得第二治疗的第二治疗评分；其中所述多种治疗包含选自以下的至少两种治疗：抗PD1治疗、抗CTLA4治疗、IL-2治疗、IFNα治疗、抗癌疫苗治疗、抗血管生成治疗和抗CD20治疗，并且其中与多种治疗中每一种相关的多种生物标志物包含选自表2中与相应治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。
在一个方面，本文中提供了方法，其包括使用至少一个计算机硬件处理器执行：获得关于对象的至少一个生物样品的测序数据；在至少一个数据库中访问指示多种生物标志物的至少参考子集中每种生物标志物的值在相应人群中的分布的生物标志物信息，所述多种生物标志物中的每一种与多种治疗中的至少一种治疗相关；使用测序数据和生物标志物信息确定：与多种治疗中第一治疗相关的第一生物标志物集合的第一经归一化生物标志物评分集合，以及与多种治疗中第二治疗相关的第二生物标志物集合的第二经归一化生物标志物评分集合，其中第一生物标志物集合不同于第二生物标志物集合；将第一经归一化生物标志物评分集合作为输入提供至统计模型以获得第一治疗的第一治疗评分；将第二经归一化生物标志物评分集合作为输入提供至统计模型以获得第二治疗的第二治疗评分；其中所述多种治疗包含选自以下的至少两种治疗：抗PD1治疗、抗CTLA4治疗、IL-2治疗、IFNα治疗、抗癌疫苗治疗、抗血管生成治疗和抗CD20治疗，并且其中与多种治疗中每一种相关的多种生物标志物包含选自表2中与相应治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。
在一个方面，本文中提供了系统，其包含：至少一个计算机硬件处理器；存储生物标志物信息的至少一个数据库；以及存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质，所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使所述至少一个计算机硬件处理器执行：获得关于对象的至少一个生物样品的测序数据；在至少一个数据库中访问指示多种生物标志物的至少参考子集中每种生物标志物的值在相应人群中的分布的生物标志物信息，所述多种生物标志物中的每一种与至少一种候选治疗相关；使用测序数据和生物标志物信息来确定多种生物标志物的至少对象子集中每种生物标志物的经归一化评分，以获得对象的经归一化生物标志物集合；基于对象的经归一化生物标志物评分集合将对象鉴定为一个或更多个组群的成员，其中一个或更多个组群中的每一个与至少一种候选治疗的正结局或负结局(positive or negative outcome)相关；以及输出其中对象为成员的一个或更多个组群的指示。
在一个方面，本文中提供了存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质，所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使所述至少一个计算机硬件处理器执行：获得关于对象的至少一个生物样品的测序数据；在至少一个数据库中访问指示多种生物标志物的至少参考子集中每种生物标志物的值在相应人群中的分布的生物标志物信息，所述多种生物标志物中的每一种与至少一种候选治疗相关；使用测序数据和生物标志物信息来确定多种生物标志物的至少对象子集中每种生物标志物的经归一化评分，以获得对象的经归一化生物标志物集合；基于对象的经归一化生物标志物评分集合将对象鉴定为一个或更多个组群的成员，其中一个或更多个组群中的每一个与至少一种候选治疗的正结局或负结局相关；以及输出其中对象为成员的一个或更多个组群的指示。
在一个方面，方法，其包括使用至少一个计算机硬件处理器执行：获得关于对象的至少一个生物样品的测序数据；在至少一个数据库中访问指示多种生物标志物的至少参考子集中每种生物标志物的值在相应人群中的分布的生物标志物信息，所述多种生物标志物中的每一种与至少一种候选治疗相关；使用测序数据和生物标志物信息来确定多种生物标志物的至少对象子集中每种生物标志物的经归一化评分，以获得对象的经归一化生物标志物集合；基于对象的经归一化生物标志物评分集合将对象鉴定为一个或更多个组群的成员，其中一个或更多个组群中的每一个与至少一种候选治疗的正结局或负结局相关；以及输出其中对象为成员的一个或更多个组群的指示。
附图简述
将参照以下附图描述多个方面和实施方案。这些图不一定按比例绘制。
图1A是根据本文中描述的技术的一些实施方案的用于获得患者数据并将该数据提供给医生的举例说明性方法的图。
图1B是根据本文中描述的技术的一些实施方案的可以呈现给用户的患者数据的框图。
图1C是根据本文中描述的技术的一些实施方案的可以呈现给用户的患者数据的图示。
图2A是根据本文中描述的技术的一些实施方案的用于基于经归一化生物标志物评分来确定多种治疗的治疗评分的举例说明性方法的流程图。
图2B是根据本文中描述的技术的一些实施方案的用于使用第一经归一化生物标志物评分和第二经归一化生物标志物评分来确定候选治疗的影响评分的举例说明性方法的流程图。
图2C是根据本文中描述的技术的一些实施方案的用于基于至少三种生物标志物的经归一化生物标志物评分来确定至少两种所选治疗的治疗评分的举例说明性方法的流程图。
图2D是根据本文中描述的技术的一些实施方案的用于获得第一和第二治疗的第一和第二治疗评分的举例说明性方法的流程图。
图2E是根据本文中描述的技术的一些实施方案的用于使用经归一化生物标志物评分将对象鉴定为组群的成员的举例说明性方法的流程图。
图3是如根据本文中描述的技术的一些实施方案确定的大患者组群的生物标志物值分布的图示。
图4是根据本文中描述的技术的一些实施方案作为阳性和阴性生物标志物的总和计算的患者治疗评分的图示。
图5是根据本文中描述的技术的一些实施方案对已经确定为对抗PD1治疗(派姆单抗(Pembrolizumab))具有响应(患者1)或无响应(患者2)的患者针对多种治疗计算的患者治疗评分的图示。
图6A是根据本文中描述的技术的一些实施方案呈现对不同免疫治疗计算的经归一化生物标志物值的屏幕截图。
图6B是根据本文中描述的技术的一些实施方案呈现使用经归一化生物标志物值对不同免疫治疗计算的患者治疗评分的屏幕截图。
图6C是根据本文中描述的技术的一些实施方案呈现与用于计算患者治疗评分的生物标志物相关的信息的屏幕截图。
图7A是根据本文中描述的技术的一些实施方案对用抗PD1治疗(派姆单抗)进行治疗的患者计算的治疗评分的图示。具有疾病进展(progressive disease，PD)的患者以红色显示，疾病稳定(stable disease，SD)的患者以浅蓝色显示，并且具有完全响应(completeresponse，CR)的患者以蓝色显示。
图7B是根据本文中描述的技术的一些实施方案对用抗CTLA4治疗(伊匹单抗(Ipililumab))进行治疗的患者计算的治疗评分的图示。具有疾病进展(PD)的患者以深色实线显示，疾病稳定(SD)的患者以浅灰色条纹线显示，并且具有部分响应(partialresponse，PR)的患者以深灰色条纹线显示。
图7C是根据本文中描述的技术的一些实施方案对用抗PD1治疗(派姆单抗)进行治疗的患者计算的治疗评分的图示。具有疾病进展(PD)的患者以深色实线显示，疾病稳定(SD)的患者以浅灰色条纹线显示，并且具有部分响应(PR)的患者以深灰色条纹线显示。
图8A是根据本文中描述的技术的一些实施方案在未在基于机器学习的生物标志物重要性优化中进行另外权重优化的情况下计算的治疗评分的图示。具有疾病进展(PD)的患者以深色实线显示，疾病稳定(SD)的患者以浅灰色条纹线显示，并且具有部分响应(PR)的患者以深灰色条纹线显示。
图8B是根据本文中描述的技术的一些实施方案在具有机器适应权重的情况下计算的治疗评分的图示。具有疾病进展(PD)的患者以深色实线显示，疾病稳定(SD)的患者以浅灰色条纹线显示，并且具有部分响应(PR)的患者以深灰色条纹线显示。
图8C是根据本文中描述的技术的一些实施方案用森林回归算法(forestregression algorithm)以特征重要性计算的生物标志物重要性的图示。
图8D是根据本文中描述的技术的一些实施方案为了改善治疗响应的预测而用逻辑斯谛回归模型重新计算的生物标志物权重的图示。
图9是示出可以向软件程序的用户显示的不同类型的屏幕的图示。
图10是呈现所选患者的报告的屏幕截图，其包括与患者的测序数据、患者和患者的癌症相关的信息。
图11是呈现响应于在屏幕的免疫治疗生物标志物部分(如左侧面板所示)中选择抗PD1免疫治疗(如突出显示的)而提供的与抗PD1免疫治疗相关的信息的屏幕截图。
图12是呈现用户对突变负荷生物标志物的选择的屏幕截图。
图13是呈现响应于用户选择突变负荷生物标志物而提供的与突变负荷生物标志物相关的信息(如中间面板所示)的屏幕截图。
图14是呈现响应于用户选择抗PD1免疫治疗(如左侧面板所示)而提供的与患有IV期转移性黑素瘤的患者中抗PD1治疗有效性相关的临床试验数据(如右侧面板所示)的屏幕截图。
图15是可用于实现本文中描述的技术的一些实施方案的举例说明性计算机系统的框图。
发明详述
当前，某些常规治疗选择方法允许基于个体患者或肿瘤的单个参数(或生物标志物)来选择治疗，所述单个参数(或生物标志物)的存在或不存在与治疗响应或患者存活相关。发明人已经意识到，利用这种类型的单参数方法存在若干问题。这样的常规治疗选择方法的第一个问题是其在评价潜在候选治疗时的弱预测力(predictive power)。虽然特定的单个生物标志物可以预测候选治疗对于对象(例如，患者)的一个组群(或群组)的效力，但是其对于另一或另一些组群(或群组)可能无法预测。另一生物标志物可以预测候选治疗对于对象(例如，患者)的另一或另一些组群(或群组)的效力，但是对于第一组群(或群组)则无法预测。因此，不同的单个生物标志物可暗示不同的做法。结果，对于许多患者而言，使用单个生物标志物来确定候选治疗的效力是有问题的。即使选择与针对候选治疗的响应具有最高相关性的单个生物标志物，在不考虑到每位患者病例和个人情况的全部范围的情况下，其预测能力仍可能弱。
常规单参数方法的另一个问题是生物标志物值的异质性。由于不同诊所和临床试验的测量结果存在差异，因此在来自不同医院或临床环境的对象(例如，患者)之间潜在的生物标志物变得不可比较。在一项研究中确定的生物标志物值可显著不同于在不同地点或在不同设备上进行的相同测量的结果。虽然生物标志物的相对意义可保持不变，例如，对于预测治疗效力来说，“高”生物标志物值是不好的或“低”值是好的，但是在不同研究之间“高”或“低”定义的实验截止值或阈值通常差异显著。
发明人已经开发了用于预测治疗对对象的效力的技术，其解决(例如，减轻或避免)了常规单生物标志物方法的上述问题。特别地，发明人已经开发了使用多种生物标志物(例如，与针对特定治疗或治疗类型的阳性治疗响应或非阳性治疗响应相关的生物标志物)来预测治疗效力的技术。发明人已经认识到，不同的生物标志物可以具有在极其不同范围内的值。为了在单个共同定量框架中使用多种这样的生物标志物来预测治疗效力，发明人已开发了用于将生物标志物的值相对于其在参考群体中的变化进行归一化从而使其处于共同标度的技术。发明人还认识到，将患者的生物标志物评分与另一些患者的生物标志物评分进行比较可用于计算经归一化生物标志物评分。此外，这种经归一化生物标志物评分可用于更准确地预测患者对治疗的响应。发明人已特别开发了用于同时分析经归一化生物标志物的技术，如本文中所述的。
另外，个体化基因组测序和癌症基因组测序技术的最新进展使得可从获自个体患者的一个或更多个生物样品获得关于癌细胞(例如，肿瘤细胞)和癌症微环境的患者特异性信息。该信息可用于确定每位患者的大量参数(或生物标志物)，并且潜在地，可使用该信息来为对象(例如，患者)鉴定有效治疗和/或选择一种或更多种有效治疗。该信息还可以用于确定对象(例如，患者)如何随着时间对治疗作出响应，并且如果需要的话，可以根据需要为对象(例如，患者)选择一种或更多种新治疗。该信息还可以用于确定对象(例如，患者)是应纳入临床试验中还是应排除参与临床试验。
如本文中所述使用归一化对不同类型和群组的生物标志物进行全局比较在本领域尚属未知，并且与通过使用任何单标志物或不太复杂的元素组合可见的相比，以一致且定量的方式将这样的经归一化生物标志物与由其计算的治疗评分或影响评分进行整合可更准确地预测(更大的预测能力)患者对治疗的响应。如本文中所述的基于这样的广泛多种生物标志物的方法、系统和图形用户界面(GUI)是最新可用的，并且不是先前描述的技术或存在以执行这些技术的要素的方法。此外，尚未开发将多种类型的生物标志物组合在单个分析工具中的技术，因为这些生物标志物来自不同的来源(即，不同的研究、医院和治疗中心)并且具有差异极大的标度。
发明人已经认识到，本文中描述的一些要素比本领域其他人所提出的众所周知的、常规的或传统的活动添加了更多内容。这些有意义的非常规步骤导致本文中所述的方法、系统和GUI中所见的改进，包括但不限于：将不同生物标志物类型归一化至共同标度；本文中提供的生物标志物类型的组合；由不同生物标志物类型确定治疗评分；分析的技术改进，其允许更准确地预测患者对治疗的响应，并且因而改善患者的结局；以及生成改进的图形用户界面以帮助选择治疗。
因此，本文中所述技术的一些方面涉及用于基于患者特异性信息(例如患者的生物标志物值)来预测患者对治疗的响应的系统和方法。在一些实施方案中，预测患者对治疗的响应包括使用测序数据和生物标志物信息来确定经归一化生物标志物评分(也描述为“经归一化评分”)。在一些实施方案中，预测患者对治疗的响应包括基于经归一化生物标志物评分来确定多种治疗的治疗评分。治疗的治疗评分是可以提供该治疗在治疗对象时的预期效力的定量度量的数值。在一些实施方案中，确定患者对治疗的响应包括基于经归一化生物标志物评分来确定影响评分。治疗的影响评分是可以提供该治疗在治疗对象时的当前效力(影响)的定量度量的数值。
这样的方法和系统可用于临床目的，包括例如选择治疗、评价患者参与临床试验的适合性、或确定对象(例如，患者)的治疗过程。
本文中描述的方法和系统也可用于非临床应用，包括(作为非限制性实例)研究目的，例如研究治疗靶向的生物途径和/或生物过程，以及基于这样的研究开发用于癌症的新治疗。
此外，将需要以全面且可用的形式呈现该信息的系统以促进对具有这样的情况的患者的治疗。因此，本文中提供了用于分析患者特异性信息的系统和方法，其导致预测患者对治疗具有响应或缺乏响应。
这样的分析考虑了患者信息的全局视角，以作出信息丰富且全面的关于患者对治疗的响应的预测。在一些实施方案中，本文中描述的分析是对患者特异性信息的全局分析。所描述的方法的某些方面考虑了从对对象的至少一个生物样品的分析产生的生物学数据。所描述的方法的另一些方面考虑了可能在患者是否对治疗作出响应中发挥作用的与患者整体健康和/或生活方式相关的患者特异性信息(例如，个人习惯、环境因素)。
通常来说，对于分析医学数据，例如评价表达数据(例如，RNA表达数据)和确定一种或更多种治疗(例如，靶向治疗、放射治疗和/或免疫治疗)在治疗对象中是否有效，本文中描述的技术相对于常规计算机实现技术提供了改进。这样的改进包括但不限于，相对于常规单生物标志物治疗，关于候选治疗对对象的有效性的预测力提高。另外，本文中提供的技术的一些实施方案涉及以紧凑且高度信息化的新方式呈现肿瘤学数据的图形用户界面。这些图形用户界面不仅降低了利用其进行工作的用户(例如，医生或其他医学专业人员)的认知负担，而且还可以用于通过在单个交互式界面中提供所有所需信息来降低临床医生的错误并改善计算机的功能。这可以消除用户(例如，临床医生)查询不同信息源(例如，查看多个不同的网页、使用多个不同的应用程序等)的需要，这否则将给这样的用户(例如，临床医生)使用的计算机的处理、存储和通信资源带来额外负担。
生物标志物
所描述的方法部分基于对人体测量学、临床、肿瘤和/或癌细胞微环境参数以及对象(例如，患者)的肿瘤和/或癌细胞参数以及伴随疾病信息的分析。对于这样的分析，诸如来自患者肿瘤活检物的转录物组、外显子组和/或基因组测序或来自患者其他组织的那些的序列数据是合适的，但是可以使用任何类型的序列数据。还可以考虑与其他患者、癌细胞或肿瘤参数或微环境参数相关的另外数据，包括但不限于：肿瘤和/或癌细胞蛋白质组学分析；免疫组织化学染色；流式细胞术；血液、尿和其他生物流体的标准临床测量；一种或更多种肿瘤和器官的活检；通过任何方法获得的图像，所述方法包括X射线、超声、声或磁共振成像闪烁研究等。在这些术语中，将一位患者与另一位患者区分开的所有特征(包括但不限于疾病阶段、性别、年龄、肿瘤突变、癌细胞突变、血液分析、活检IHC等)都被称为患者参数，并且可包含在算法中。对象(例如，患者)的参数、肿瘤类型或癌细胞类型可已在群组临床试验中确定，这些群组临床试验已在科学期刊上公开或者在临床认可的分析、治疗选择指南(FDA、NIH、NCCN、CPIC等)或其他地方积极使用。这些参数是生物标志物，其存在或不存在和/或其水平可与治疗响应或患者存活在统计学上显著相关(例如，该相关性可以是至少远离零的阈值量)。
本文中描述的某些技术被设计为使用关于发现的生物标志物的任何可靠且可用的信息来同时分析患者的单个生物标志物，并且可以使用任意数量的预定生物标志物组合。该方法通常考虑与患者和/或患者的癌组织和/或癌细胞相关的数个参数，并且不将患者分类为单生物标志物组，例如高或低PDL1表达。本文中描述的某些技术可以基于数十种或数百种生物标志物的同时分析。
在一些实施方案中，本文中描述的技术提供了一种基于从大量患者获得的(例如，大量)数据(例如TCGA、ICGC、人蛋白质图谱等)来为预定生物标志物生成“阈值”，从而产生每种生物标志物的经归一化评分的方式。患者的经归一化生物标志物评分的组合可用于分析一种或更多种限定治疗(产生治疗评分)，从而提供允许基于每位患者的个人参数为每位患者选择一种或更多种治疗的信息。
生物标志物的类型
本公开内容的一些方面涉及用于由多种生物标志物预测癌症治疗的效力的系统和方法。本文中使用的术语“生物标志物”是指生物分子(例如，基因或蛋白质)、癌症(例如，肿瘤类型)或对象(例如，对象的年龄)的任何信息(或任何参数)，其可用于预测治疗在对象中发挥作用或缺乏作用。因此，本文所用的“生物标志物信息”或“生物标志物值”是指与生物标志物相关的任何信息。作为一个非限制性实例，如果生物标志物是年龄，则对于32岁的患者，生物标志物值(例如，关于生物标志物的信息)可以是32。
本文中所述的生物标志物可以与至少一种治疗和/或至少一种癌症相关。本文中使用的术语“与...相关”表示已发现生物标志物对相关的治疗和/或相关的癌症具有意义(例如，在一项或更多项研究中，例如在论文或期刊文章中描述的那些中)和/或参与相关的治疗和/或相关的癌症。应当理解，在一些实施方案中，生物标志物可以直接与治疗和/或癌症有联系，或间接与治疗和/或癌症有联系(例如，已经发现生物标志物直接或间接地影响或调节与治疗和/或癌症相关的生物过程)。作为一组非限制性实例，用于本文中描述的方法和系统的生物标志物可以包括本文中列出的生物标志物的任何组或子集，包括在附表中(例如，在表2中)列出的那些。这样的生物标志物组或子集可以包含至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少20、至少30、至少40、至少50、至少60、至少70、至少80、至少90、至少100、至少200、至少300、至少400、至少500、至少600、至少700、至少800、至少900、或至少1000种生物标志物。这样的生物标志物组或子集可以包含多至3、多至4、多至5、多至6、多至7、多至8、多至9、多至10、多至20、多至30、多至40、多至50、多至60、多至70、多至80、多至90、多至100、多至200、多至300、多至400、多至500、多至600、多至700、多至800、多至900、或多至1000种生物标志物。
在一些实施方案中，本文中所述的生物标志物可以与多种治疗相关。在一些实施方案中，生物标志物可以与至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少20、至少30、至少40、至少50、至少60、至少70、至少80、至少90、或至少100种不同治疗相关。在一些实施方案中，生物标志物可以与多至2、多至3、多至4、多至5、多至6、多至7、多至8、多至9、多至10、多至20、多至30、多至40、多至50、多至60、多至70、多至80、多至90、或多至100种不同治疗相关。
在一些实施方案中，本文中所述的生物标志物可与多种癌症相关。在一些实施方案中，生物标志物可以与至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少20、至少30、至少40、至少50、至少60、至少70、至少80、至少90、或至少100种不同癌症相关。在一些实施方案中，生物标志物可以与多至2、多至3、多至4、多至5、多至6、多至7、多至8、多至9、多至10、多至20、多至30、多至40、多至50、多至60、多至70、多至80、多至90、或多至100种不同癌症相关。
本文中提供的生物标志物可以与任何生物分子相关。生物分子的实例包括但不限于生长因子、激素、类固醇、糖类、脂质、杂环化合物、元素化合物(例如，铁)、代谢物、维生素、神经递质和脂肪酸。这样的生物标志物可以由与其相关的生物分子来指代。例如，与糖类相关的生物标志物可以称为糖类生物标志物；与脂质相关的生物标志物可以称为脂质生物标志物；与杂环化合物相关的生物标志物可以称为杂环生物标志物，与元素化合物相关的生物标志物可以称为元素化合物生物标志物。
本文中所用的“遗传生物标志物”是与基因或其任何产物(例如，RNA、蛋白质)相关的生物标志物。遗传生物标志物的实例包括但不限于基因表达水平(例如，提高的表达水平或降低的表达水平)、基因突变、基因插入、基因缺失、基因融合、单核苷酸多态性(singlenucleotide polymorphism，SNP)和基因拷贝数变异(copy number variation，CNV)。
如本文中所述的遗传生物标志物可以与任何基因相关。在一些实施方案中，根据相关功能和/或其他特性将基因分组。基因群组的实例包括但不限于成纤维细胞组、血管生成组、肿瘤特性组、抗肿瘤免疫微环境组、肿瘤促进免疫微环境组、癌症相关成纤维细胞组、增殖速率组、PI3K/AKT/mTOR信号转导组、RAS/RAF/MEK信号转导组、受体酪氨酸激酶表达组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组、突变状态组、抗原呈递组、细胞毒性T和NK细胞组、B细胞组、抗肿瘤微环境组、检查点抑制组、Treg组、MDSC组、粒细胞组、促肿瘤免疫组、受体酪氨酸激酶表达组、生长因子组、肿瘤抑制因子组、转移标签组、抗转移因子组、突变状态组、MHCI组、MHCII组、共激活分子组、效应细胞组、NK细胞组、T细胞运输组、T细胞组、M1标签组、Th1标签组、抗肿瘤细胞因子组、检查点抑制组、M2标签组、Th2标签组、促肿瘤细胞因子组和补体抑制组。
在一些实施方案中，遗传生物标志物可与来自以下一个或更多个组的一些(例如，至少三种)基因相关：成纤维细胞组：LGALS1、COL1A1、COL1A2、COL4A1、COL5A1、TGFB1、TGFB2、TGFB3、ACTA2、FGF2、FAP、LRP1、CD248、COL6A1、COL6A2和COL6A3；血管生成组：VEGFA、VEGFB、VEGFC、PDGFC、CXCL8、CXCR2、FLT1、PIGF、CXCL5、KDR、ANGPT1、ANGPT2、TEK、VWF、CDH5、NOS3、KDR、VCAM1、MMRN1、LDHA、HIF1A、EPAS1、CA9、SPP1、LOX、SLC2A1和LAMP3；肿瘤特性组：MKI67、ESCO2、CETN3、CDK2、CCND1、CCNE1、AURKA、AURKB、CDK4、CDK6、PRC1、E2F1、MYBL2、BUB1、PLK1、CCNB1、MCM2、MCM6、PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、AKT1、MTOR、PTEN、PRKCA、AKT2、AKT3、BRAF、FNTA、FNTB、MAP2K1、MAP2K2、MKNK1、MKNK2、ALK、AXL、KIT、EGFR、ERBB2、FLT3、MET、NTRK1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、ERBB4、ERBB3、BCR-ABL、PDGFRA、PDGFRB、NGF、CSF3、CSF2、FGF7、IGF1、IGF2、IL7、FGF2、TP53、SIK1、PTEN、DCN、MTAP、AIM2、RB1、ESRP1、CTSL、HOXA1、SMARCA4、SNAI2、TWIST1、NEDD9、PAPPA、HPSE、KISS1、ADGRG1、BRMS1、TCF21、CDH1、PCDH10、NCAM1、MITF、APC、ARID1A、ATM、ATRX、BAP1、BRAF、BRCA2、CDH1、CDKN2A、CTCF、CTNNB1、DNMT3A、EGFR、FBXW7、FLT3、GATA3、HRAS、IDH1、KRAS、MAP3K1、MTOR、NAV3、NCOR1、NF1、NOTCH1、NPM1、NRAS、PBRM1、PIK3CA、PIK3R1、PTEN、RB1、RUNX1、SETD2、STAG2、TAF1、TP53和VHL；抗肿瘤免疫微环境组：HLA-A、HLA-B、HLA-C、B2M、TAP1、TAP2、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DOB、HLA-DPB2、HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DMB、HLA-DQB1、HLA-DQA1、HLA-DRB5、HLA-DQA2、HLA-DQB2、HLA-DRB6、CD80、CD86、CD40、CD83、TNFRSF4、ICOSLG、CD28、IFNG、GZMA、GZMB、PRF1、LCK、GZMK、ZAP70、GNLY、FASLG、TBX21、EOMES、CD8A、CD8B、NKG7、CD160、CD244、NCR1、KLRC2、KLRK1、CD226、GZMH、GNLY、IFNG、KIR2DL4、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4、KIR2DS5、CXCL9、CXCL10、CXCR3、CX3CL1、CCR7、CXCL11、CCL21、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、EOMES、TBX21、ITK、CD3D、CD3E、CD3G、TRAC、TRBC1、TRBC2、LCK、UBASH3A、TRAT1、CD19、MS4A1、TNFRSF13C、CD27、CD24、CR2、TNFRSF17、TNFRSF13B、CD22、CD79A、CD79B、BLK、NOS2、IL12A、IL12B、IL23A、TNF、IL1B、SOCS3、IFNG、IL2、CD40LG、IL15、CD27、TBX21、LTA、IL21、HMGB1、TNF、IFNB1、IFNA2、CCL3、TNFSF10和FASLG；肿瘤促进免疫微环境组：PDCD1、CD274、CTLA4、LAG3、PDCD1LG2、BTLA、HAVCR2、VSIR、CXCL12、TGFB1、TGFB2、TGFB3、FOXP3、CTLA4、IL10、TNFRSF1B、CCL17、CXCR4、CCR4、CCL22、CCL1、CCL2、CCL5、CXCL13、CCL28、IDO1、ARG1、IL4R、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、NOS2、CYBB、CXCR4、CD33、CXCL1、CXCL5、CCL2、CCL4、CCL8、CCR2、CCL3、CCL5、CSF1、CXCL8、CXCL8、CXCL2、CXCL1、CCL11、CCL24、KITLG、CCL5、CXCL5、CCR3、CCL26、PRG2、EPX、RNASE2、RNASE3、IL5RA、GATA1、SIGLEC8、PRG3、CMA1、TPSAB1、MS4A2、CPA3、IL4、IL5、IL13、SIGLEC8、MPO、ELANE、PRTN3、CTSG、IL10、VEGFA、TGFB1、IDO1、PTGES、MRC1、CSF1、LRP1、ARG1、PTGS1、MSR1、CD163、CSF1R、IL4、IL5、IL13、IL10、IL25、GATA3、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL22、MIF、CFD、CFI、CD55、CD46和CR1；癌症相关成纤维细胞组：LGALS1、COL1A1、COL1A2、COL4A1、COL5A1、TGFB1、TGFB2、TGFB3、ACTA2、FGF2、FAP、LRP1、CD248、COL6A1、COL6A2和COL6A3；血管生成组：VEGFA、VEGFB、VEGFC、PDGFC、CXCL8、CXCR2、FLT1、PIGF、CXCL5、KDR、ANGPT1、ANGPT2、TEK、VWF、CDH5、NOS3、KDR、VCAM1、MMRN1、LDHA、HIF1A、EPAS1、CA9、SPP1、LOX、SLC2A1和LAMP3；增殖速率组：MKI67、ESCO2、CETN3、CDK2、CCND1、CCNE1、AURKA、AURKB、CDK4、CDK6、PRC1、E2F1、MYBL2、BUB1、PLK1、CCNB1、MCM2和MCM6；PI3K/AKT/mTOR信号转导组：PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、AKT1、MTOR、PTEN、PRKCA、AKT2和AKT3；RAS/RAF/MEK信号转导组：BRAF、FNTA、FNTB、MAP2K1、MAP2K2、MKNK1和MKNK2；受体酪氨酸激酶表达组：ALK、AXL、KIT、EGFR、ERBB2、FLT3、MET、NTRK1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、ERBB4、ERBB3、BCR-ABL、PDGFRA和PDGFRB；肿瘤抑制因子组：TP53、SIK1、PTEN、DCN、MTAP、AIM2和RB1；转移标签组：ESRP1、CTSL、HOXA1、SMARCA4、SNAI2、TWIST1、NEDD9、PAPPA和HPSE；抗转移因子组：KISS1、ADGRG1、BRMS1、TCF21、CDH1、PCDH10、NCAM1和MITF；突变状态组：APC、ARID1A、ATM、ATRX、BAP1、BRAF、BRCA2、CDH1、CDKN2A、CTCF、CTNNB1、DNMT3A、EGFR、FBXW7、FLT3、GATA3、HRAS、IDH1、KRAS、MAP3K1、MTOR、NAV3、NCOR1、NF1、NOTCH1、NPM1、NRAS、PBRM1、PIK3CA、PIK3R1、PTEN、RB1、RUNX1、SETD2、STAG2、TAF1、TP53和VHL；抗原呈递组：HLA-A、HLA-B、HLA-C、B2M、TAP1、TAP2、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DOB、HLA-DPB2、HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DMB、HLA-DQB1、HLA-DQA1、HLA-DRB5、HLA-DQA2、HLA-DQB2、HLA-DRB6、CD80、CD86、CD40、CD83、TNFRSF4、ICOSLG和CD28；细胞毒性T和NK细胞组：IFNG、GZMA、GZMB、PRF1、LCK、GZMK、ZAP70、GNLY、FASLG、TBX21、EOMES、CD8A、CD8B、NKG7、CD160、CD244、NCR1、KLRC2、KLRK1、CD226、GZMH、GNLY、IFNG、KIR2DL4、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4、KIR2DS5、CXCL9、CXCL10、CXCR3、CX3CL1、CCR7、CXCL11、CCL21、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、EOMES、TBX21、ITK、CD3D、CD3E、CD3G、TRAC、TRBC1、TRBC2、LCK、UBASH3A和TRAT1；B细胞组：CD19、MS4A1、TNFRSF13C、CD27、CD24、CR2、TNFRSF17、TNFRSF13B、CD22、CD79A、CD79B和BLK；抗肿瘤微环境组：NOS2、IL12A、IL12B、IL23A、TNF、IL1B、SOCS3、IFNG、IL2、CD40LG、IL15、CD27、TBX21、LTA、IL21、HMGB1、TNF、IFNB1、IFNA2、CCL3、TNFSF10和FASLG；检查点抑制组：PDCD1、CD274、CTLA4、LAG3、PDCD1LG2、BTLA、HAVCR2和VSIR；Treg组：CXCL12、TGFB1、TGFB2、TGFB3、FOXP3、CTLA4、IL10、TNFRSF1B、CCL17、CXCR4、CCR4、CCL22、CCL1、CCL2、CCL5、CXCL13和CCL28；MDSC组：IDO1、ARG1、IL4R、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、NOS2、CYBB、CXCR4、CD33、CXCL1、CXCL5、CCL2、CCL4、CCL8、CCR2、CCL3、CCL5、CSF1和CXCL8；粒细胞组：CXCL8、CXCL2、CXCL1、CCL11、CCL24、KITLG、CCL5、CXCL5、CCR3、CCL26、PRG2、EPX、RNASE2、RNASE3、IL5RA、GATA1、SIGLEC8、PRG3、CMA1、TPSAB1、MS4A2、CPA3、IL4、IL5、IL13、SIGLEC8、MPO、ELANE、PRTN3和CTSG；促肿瘤免疫组：IL10、VEGFA、TGFB1、IDO1、PTGES、MRC1、CSF1、LRP1、ARG1、PTGS1、MSR1、CD163、CSF1R、IL4、IL5、IL13、IL10、IL25、GATA3、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL22、MIF、CFD、CFI、CD55、CD46和CR1；受体酪氨酸激酶表达组：ALK、AXL、KIT、EGFR、ERBB2、FLT3、MET、NTRK1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、ERBB4、ERBB3、BCR-ABL、PDGFRA和PDGFRB；生长因子组：NGF、CSF3、CSF2、FGF7、IGF1、IGF2、IL7和FGF2；肿瘤抑制因子组：TP53、SIK1、PTEN、DCN、MTAP、AIM2和RB1；转移标签组：ESRP1、CTSL、HOXA1、SMARCA4、SNAI2、TWIST1、NEDD9、PAPPA和HPSE；抗转移因子组：KISS1、ADGRG1、BRMS1、TCF21、CDH1、PCDH10、NCAM1和MITF；突变状态组：APC、ARID1A、ATM、ATRX、BAP1、BRAF、BRCA2、CDH1、CDKN2A、CTCF、CTNNB1、DNMT3A、EGFR、FBXW7、FLT3、GATA3、HRAS、IDH1、KRAS、MAP3K1、MTOR、NAV3、NCOR1、NF1、NOTCH1、NPM1、NRAS、PBRM1、PIK3CA、PIK3R1、PTEN、RB1、RUNX1、SETD2、STAG2、TAF1、TP53和VHL；MHCI组：HLA-A、HLA-B、HLA-C、B2M、TAP1和TAP2；MHCII组：HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DOB、HLA-DPB2、HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DMB、HLA-DQB1、HLA-DQA1、HLA-DRB5、HLA-DQA2、HLA-DQB2和HLA-DRB6；共激活分子组：CD80、CD86、CD40、CD83、TNFRSF4、ICOSLG和CD28；效应细胞组：IFNG、GZMA、GZMB、PRF1、LCK、GZMK、ZAP70、GNLY、FASLG、TBX21、EOMES、CD8A和CD8B；NK细胞组：NKG7、CD160、CD244、NCR1、KLRC2、KLRK1、CD226、GZMH、GNLY、IFNG、KIR2DL4、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4和KIR2DS5；T细胞运输组：CXCL9、CXCL10、CXCR3、CX3CL1、CCR7、CXCL11、CCL21、CCL2、CCL3、CCL4和CCL5；T细胞组：EOMES、TBX21、ITK、CD3D、CD3E、CD3G、TRAC、TRBC1、TRBC2、LCK、UBASH3A和TRAT1；M1标签组：NOS2、IL12A、IL12B、IL23A、TNF、IL1B和SOCS3；Th1标签组：IFNG、IL2、CD40LG、IL15、CD27、TBX21、LTA和IL21；抗肿瘤细胞因子组：HMGB1、TNF、IFNB1、IFNA2、CCL3、TNFSF10和FASLG；M2标签组：IL10、VEGFA、TGFB1、IDO1、PTGES、MRC1、CSF1、LRP1、ARG1、PTGS1、MSR1、CD163和CSF1R；Th2标签组：IL4、IL5、IL13、IL10、IL25和GATA3；促肿瘤细胞因子组：IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL22和MIF；以及补体抑制组：CFD、CFI、CD55、CD46和CR1。
本文中所用的“蛋白质生物标志物”是与蛋白质相关的生物标志物。蛋白质生物标志物的实例包括但不限于蛋白质表达水平(例如，提高的表达水平或降低的表达水平)、蛋白质活性水平(例如，提高的活性水平或降低的活性水平)、蛋白质突变和蛋白质截短。
如本文中所述的蛋白质生物标志物可以与任何蛋白质相关。与蛋白质生物标志物相关的蛋白质的实例包括但不限于干扰素、细胞毒性蛋白质、酶、细胞黏附蛋白质、细胞外基质蛋白、转录因子蛋白质、细胞内信号转导蛋白质、细胞因子、趋化因子、趋化因子受体和白介素。这样的生物标志物可以由与其相关的生物分子来指代，例如干扰素生物标志物、细胞毒性蛋白质生物标志物、酶生物标志物、细胞黏附蛋白质生物标志物、细胞外基质蛋白生物标志物、转录因子蛋白质生物标志物、细胞内信号转导蛋白质生物标志物、细胞因子生物标志物、趋化因子生物标志物、趋化因子受体生物标志物和白介素生物标志物。这样的蛋白质生物标志物可以包括例如本文中列出或提及的任何基因的产物。
本文中所用的“细胞生物标志物”是与细胞相关的生物标志物。细胞生物标志物的实例包括但不限于一种或更多种细胞的类型的数目、一种或更多种细胞类型的百分比、一种或更多种细胞的位置以及一种或更多种细胞的结构或形态。
如本文中所述的细胞生物标志物可以与任何细胞相关。细胞的实例包括但不限于恶性癌细胞、白细胞、淋巴细胞、基质细胞、血管内皮细胞、血管周细胞和髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cell，MDSC)。
本文中所用的“表达生物标志物”是与基因或其产物(例如，RNA、蛋白质)的表达相关的生物标志物。表达生物标志物的实例包括但不限于基因或其产物的提高的表达水平、基因或其产物的降低的表达水平、截短基因或其产物的表达、以及突变基因或其产物的表达。
通过将获自对象的样品中生物标志物的表达水平与参考(或对照)进行比较，可以确定对象与参考(或对照)相比是否具有改变的表达水平(例如，提高或降低)。例如，如果来自对象的样品中生物标志物的水平偏离(例如提高或降低)参考值(例如，偏离参考值1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％、200％、300％、400％、500％或更多)，则该生物标志物可鉴定为表达生物标志物。
本文中所用的“成像生物标志物”是与成像数据相关的生物标志物。成像生物标志物的实例包括但不限于从成像数据获得的表达水平、从成像数据获得的一种或更多种细胞的类型的数目、以及从成像数据获得的癌症位置和/或进展。
如本文中所述的成像生物标志物可以与任何成像数据相关。成像数据的实例包括但不限于组织学成像数据、免疫组织学成像数据、磁共振成像(MRI)数据、超声数据和x射线数据。
本文中所用的“疾病状态生物标志物”是与疾病(例如，癌症)的状态相关的生物标志物。疾病状态生物标志物的实例包括但不限于转移状态(例如，转移的存在或不存在)、缓解状态(例如，先前缓解的次数、当前缓解)、疾病进展(例如，低、中度或高疾病进展)和癌症阶段(例如1期、2期、3期或4期)。
本文中使用的生物标志物涵盖可用于预测患者对治疗的响应的任何患者特异性信息。例如，可以将患者的个人习惯(例如，吸烟)用作生物标志物，以预测患者是治疗的响应者还是非响应者。
本文中所用的“个人习惯生物标志物”是与对象的个人习惯相关的生物标志物。个人习惯生物标志物的实例包括但不限于吸烟(例如，吸烟者或非吸烟者的状态)、运动频率、饮酒(例如，低度、中度、高度饮酒)和药物使用(例如，低度、中度、高度药物使用)。
在另一个实例中，患者所经历的文化或环境因素可在患者是否对治疗作出响应中发挥作用。这样的因素用于本文中所述的系统和方法，以预测患者对治疗的响应。
本文中所用的“人类学生物标志物”是与对象的文化和/或环境相关的生物标志物。人类学生物标志物的实例包括但不限于应激(例如，低、中等或高应激水平)、经济状况(例如，低、中等或高经济状况)、心理健康(例如，抑郁或焦虑)以及关系状况(例如，已婚、单身、离异或丧偶)。
从生物标志物值到经归一化生物标志物评分
本公开内容的一些方面提供了将生物标志物评分归一化至共同标度从而允许在不同细胞群之间和/或在不同对象之间比较生物标志物评分的系统和方法。
可以对本文中所述的任意数目的生物标志物确定经归一化生物标志物评分。本文中使用的术语“经归一化生物标志物评分”是指已经根据本文中所述的技术调整(例如，归一化)至共同标度的生物标志物值。
在一些实施方案中，基于生物标志物的参考子集中每种生物标志物的值的相应分布，对生物标志物值进行归一化以产生经归一化生物标志物评分。在一些实施方案中，生物标志物的参考子集包含来自任意数目的参考对象的生物标志物信息。在一个实施方案中，“参考子集”是来自一个或更多个参考对象的生物标志物的子集，其值可以用于使对象的生物标志物归一化。
作为一个非限制性实例，可获得对象组的多至4,000种生物标志物的数据。在该4,000种生物标志物的组中，1,000种生物标志物可与特定治疗相关(因此，产生了1,000种生物标志物的参考子集)。如果对于使用本文中所述方法和系统进行分析的特定对象，这些生物标志物中723种的值可获得(因此产生723种生物标志物的对象子集)，则可以使用每种特定生物标志物的值的分布计算这723种生物标志物中每一种的经归一化生物标志物评分。作为另一个非限制性实例，在该4000种生物标志物的组中，10种生物标志物可与特定治疗相关(因此，产生了10种生物标志物的参考子集)。如果对于使用本文中所述方法和系统进行分析的特定对象，这些生物标志物中7种的值可获得(因此产生7种生物标志物的对象子集)，则可以使用每种特定生物标志物的值的分布计算这7种生物标志物中每一种的经归一化生物标志物评分。
在一些实施方案中，生物标志物的参考子集包含来自任意数目的对象的生物标志物信息。在一些实施方案中，生物标志物的参考子集包含来自至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少25、至少30、至少35、至少40、至少45、至少50、至少55、至少60、至少65、至少70、至少75、至少80、至少85、至少90、至少95、至少100、至少200、至少300、至少400、至少500、或至少1000个对象的生物标志物信息。在一些实施方案中，生物标志物的参考子集包含来自多至2、多至3、多至4、多至5、多至6、多至7、多至8、多至9、多至10、多至11、多至12、多至13、多至14、多至15、多至16、多至17、多至18、多至19、多至20、多至25、多至30、多至35、多至40、多至45、多至50、多至55、多至60、多至65、多至70、多至75、多至80、多至85、多至90、多至95、多至100、多至200、多至300、多至400、多至500、或多至1000个对象的生物标志物信息。
生物标志物的参考子集可以包含任意数目的生物标志物。在一些实施方案中，生物标志物的参考子集包含至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少25、至少30、至少35、至少40、至少45、至少50、至少55、至少60、至少65、至少70、至少75、至少80、至少85、至少90、至少95、至少100、至少200、至少300、至少400、至少500、或至少1000种生物标志物。在一些实施方案中，生物标志物的参考子集包含多至2、多至3、多至4、多至5、多至6、多至7、多至8、多至9、多至10、多至11、多至12、多至13、多至14、多至15、多至16、多至17、多至18、多至19、多至20、多至25、多至30、多至35、多至40、多至45、多至50、多至55、多至60、多至65、多至70、多至75、多至80、多至85、多至90、多至95、多至100、多至200、多至300、多至400、多至500、或多至1000种生物标志物。
在一些实施方案中，基于生物标志物的对象子集中每种生物标志物的值的相应分布，将生物标志物值归一化以产生经归一化生物标志物评分。本文中所用的生物标志物的“对象子集”包含来自单个对象的生物标志物信息。生物标志物的对象子集可包含任意数目的生物标志物。在一些实施方案中，生物标志物的对象子集包含至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少25、至少30、至少35、至少40、至少45、至少50、至少55、至少60、至少65、至少70、至少75、至少80、至少85、至少90、至少95、至少100、至少200、至少300、至少400、至少500、或至少1000种生物标志物。在一些实施方案中，生物标志物的对象子集包含多至2、多至3、多至4、多至5、多至6、多至7、多至8、多至9、多至10、多至11、多至12、多至13、多至14、多至15、多至16、多至17、多至18、多至19、多至20、多至25、多至30、多至35、多至40、多至45、多至50、多至55、多至60、多至65、多至70、多至75、多至80、多至85、多至90、多至95、多至100、多至200、多至300、多至400、多至500、或多至1000种生物标志物。在一些实施方案中，生物标志物的对象子集与生物标志物的参考子集相同(即，对于本文中所述的给定计算、系统或方法)。
本文中所述的系统和方法允许使用测序数据和生物标志物信息来确定任意数目的经归一化生物标志物评分。在一些实施方案中，本文中描述的系统和方法允许确定至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少25、至少30、至少35、至少40、至少45、至少50、至少55、至少60、至少65、至少70、至少75、至少80、至少85、至少90、至少95、至少100、至少200、至少300、至少400、至少500、或至少1000个经归一化生物标志物评分。在一些实施方案中，本文中描述的系统和方法允许确定多至2、多至3、多至4、多至5、多至6、多至7、多至8、多至9、多至10、多至11、多至12、多至13、多至14、多至15、多至16、多至17、多至18、多至19、多至20、多至25、多至30、多至35、多至40、多至45、多至50、多至55、多至60、多至65、多至70、多至75、多至80、多至85、多至90、多至95、多至100、多至200、多至300、多至400、多至500、或多至1000个经归一化生物标志物评分。
在一些实施方案中，本文中描述的系统和方法允许确定与特定治疗相关的生物标志物的经归一化生物标志物评分。在一些实施方案中，本文中所述的系统和方法允许确定与特定治疗相关的至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少25、至少30、至少35、至少40、至少45、至少50、至少55、至少60、至少65、至少70、至少75、至少80、至少85、至少90、至少95、至少100、至少200、至少300、至少400、至少500、或至少1000种生物标志物的经归一化生物标志物评分。在一些实施方案中，本文中描述的系统和方法允许确定与特定治疗相关的多至1、多至2、多至3、多至4、多至5、多至6、多至7、多至8、多至9、多至10、多至11、多至12、多至13、多至14、多至15、多至16、多至17、多至18、多至19、多至20、多至25、多至30、多至35、多至40、多至45、多至50、多至55、多至60、多至65、多至70、多至75、多至80、多至85、多至90、多至95、多至100、多至200、多至300、多至400、多至500、或多至1000种生物标志物的经归一化生物标志物评分。
本文中所述的用于使生物标志物归一化的系统和方法可以应用于任何癌症(例如，任何肿瘤)的生物标志物。示例性癌症包括但不限于肾上腺皮质癌、膀胱尿路上皮癌、乳腺浸润癌、宫颈鳞状细胞癌、宫颈内腺癌、结肠腺癌、食管癌、肾的肾透明细胞癌、肾的肾乳头状细胞癌、肝的肝细胞癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、卵巢浆液性囊腺癌、胰腺腺癌、前列腺腺癌、直肠腺癌、皮肤的皮肤黑素瘤、胃腺癌、甲状腺癌、子宫体子宫内膜癌、任何类型的淋巴瘤、白血病和胆管癌。
获得生物标志物信息
本文中所述的生物标志物信息可以从多种来源获得。在一些实施方案中，可以通过分析来自患者的生物样品来获得生物标志物信息。可以在执行本文中描述的用于预测一种或更多种治疗对患者的效力的方法之前分析生物样品。在一些这样的实施方案中，可以将从生物样品获得的数据存储(例如，存储在数据库中)并在执行本文中描述的用于预测一种或更多种治疗对患者的效力的技术期间访问。在一些实施方案中，生物标志物信息获自包含至少一位患者的生物标志物信息的数据库。
生物样品
可以如本文中所述分析来自对象(即患者或个体)的任何生物样品以获得生物标志物信息。在一些实施方案中，生物样品可以是来自己知或怀疑具有癌细胞或癌前细胞(pre-cancerous cell)的对象的任何样品。
生物样品可以来自对象体内的任何来源，包括但不限于任何流体[例如血液(例如，全血、血清或血浆)、唾液、眼泪、滑液、脑脊液、胸膜液、心包液、腹水和/或尿]、毛发、皮肤(包括表皮、真皮和/或皮下组织的部分)、口咽、喉咽、食管、胃、支气管、唾液腺、舌、口腔、鼻腔、阴道腔、肛门腔、骨、骨髓、脑、胸腺、脾、小肠、阑尾、结肠、直肠、肛门、肝、胆道、胰、肾、输尿管、膀胱、尿道、子宫、阴道、外阴、卵巢、宫颈、阴囊、阴茎、前列腺、睾丸、精囊和/或任何类型的组织(例如，肌肉组织、上皮组织、结缔组织或神经组织)。
生物样品可以是任何类型的样品，包括例如体液、一个或更多个细胞、组织块或者一些或全部器官的样品。在某些实施方案中，从对象采集一个样品进行分析。在一些实施方案中，可以从对象采集多于一个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多个)样品进行分析。在一些实施方案中，分析来自对象的一个样品。在某些实施方案中，可分析多于一个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多个)样品。如果分析来自对象的多于一个样品，则样品可以同时获取(例如，可在同一操作中采集多于一个样品)，或者样品可以在不同时间采集(例如，在不同操作期间，包括在第一操作之后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10天；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10周；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个月；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10年，或者1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个10年的操作)。可以从相同区域(例如，从相同的肿瘤或组织区域)或不同区域(包括，例如不同的肿瘤)采集或获得另一或后续样品。另一或后续样品可以在一种或更多种治疗之后从对象采集或获得并且可以从相同区域或不同区域采集。作为一个非限制性实例，该另一或后续样品可用于确定每个样品中的癌症是否具有不同的特征(例如，在从患者中两个物理上分离的肿瘤采集的样品的情况下)或癌症是否已对一种或更多种治疗作出响应(例如，在治疗之前和之后来自相同肿瘤或不同肿瘤的两个或更多个样品的情况下)。
可以使用任何已知技术从对象获得本文中所述的任何生物样品。在一些实施方案中，生物样品可以获自手术操作(例如，腹腔镜手术、显微控制的手术或内窥镜检查术)、骨髓活检、穿孔活检、内窥镜活检或针活检(例如，细针抽吸、针芯活检、真空辅助活检或图像引导活检)。在一些实施方案中，至少一个生物样品中的每一个是体液样品、细胞样品或组织活检物。
在一些实施方案中，可以使用刮擦或刷涂法从对象获得一个或多于一个细胞(即，细胞样品)。细胞样品可以从在对象体内或来自对象身体的任何区域获得，包括例如从以下一个或更多个区域获得：宫颈、食管、胃、支气管或口腔。在一些实施方案中，可以使用来自对象的一个或多于一个组织块(例如，组织活检物)。在某些实施方案中，组织活检物可以包含来自己知或怀疑具有癌细胞的一个或更多个肿瘤或组织的一个或多于一个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10或超过10个)样品。
样品分析
本文中所述的系统和方法至少部分基于患者和/或患者癌症的某些生物标志物的鉴定和表征。这样的信息可以如本文中所述从对象(例如，患者)的生物样品获得。
可以对来自对象的生物样品进行任何类型的分析。在一些实施方案中，对来自对象的生物样品进行血液分析。在一些实施方案中，对来自对象的生物样品进行细胞计量术分析。在一些实施方案中，对来自对象的生物样品进行组织学分析。在一些实施方案中，对来自对象的生物样品进行免疫组织学分析。
可以从对象的生物样品获得任何类型的测序数据。在一些实施方案中，测序数据是DNA测序数据。在一些实施方案中，测序数据是RNA测序数据。在一些实施方案中，测序数据是蛋白质组测序数据。
这样的测序数据可以通过任何已知技术获得。在一些实施方案中，测序数据获自全基因组测序(whole genome sequencing，WGS)。在一些实施方案中，测序数据获自全外显子组测序(whole exome sequencing，WES)。在一些实施方案中，测序数据获自全转录物组测序。在一些实施方案中，测序数据获自mRNA测序。在一些实施方案中，测序数据获自DNA/RNA杂交。在一些实施方案中，测序数据获自微阵列。在一些实施方案中，测序数据获自DNA/RNA芯片。在一些实施方案中，测序数据获自PCR。在一些实施方案中，测序数据获自单核苷酸多态性(SNP)基因型分型(genotyping)。
可以从生物样品获得多种基因的表达数据(例如，指示表达水平)。对可以检测的基因的数目没有限制。例如，对可以检测表达水平的基因的数目没有限制。
作为非限制性实例，四种或更多种、五种或更多种、六种或更多种、七种或更多种、八种或更多种、九种或更多种、十种或更多种、十一种或更多种、十二种或更多种、13种或更多种、14种或更多种、15种或更多种、16种或更多种、17种或更多种、18种或更多种、19种或更多种、20种或更多种、21种或更多种、22种或更多种、23种或更多种、24种或更多种、25种或更多种、26种或更多种、27种或更多种、28种或更多种、29种或更多种、30种或更多种、40种或更多种、50种或更多种、60种或更多种、70种或更多种、80种或更多种、90种或更多种、100种或更多种、125种或更多种、150种或更多种、175种或更多种、200种或更多种、225种或更多种、250种或更多种、275种或更多种、或者300种或更多种基因可用于本文中所述的任何评价。作为另一组非限制性实例，至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种、至少十种、至少十一种、至少十二种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种、至少20种、至少21种、至少22种、至少23种、至少24种、至少25种、至少26种、至少27种、至少28种、至少29种、至少30种、至少40种、至少50种、至少60种、至少70种、至少80种、至少90种、至少100种、至少125种、至少150种、至少175种、至少200种、至少225种、至少250种、至少275种或至少300种基因可用于本文中所述的任何评价。作为另一组非限制性实例，多至四种、多至五种、多至六种、多至七种、多至八种、多至九种、多至十种、多至十一种、多至十二种、多至13种、多至14种、多至15种、多至16种、多至17种、多至18种、多至19种、多至20种、多至21种、多至22种、多至23种、多至24种、多至25种、多至26种、多至27种、多至28种、多至29种、多至30种、多至40种、多至50种、多至60种、多至70种、多至80种、多至90种、多至100种、多至125种、多至150种、多至175种、多至200种、多至225种、多至250种、多至275种或多至300种基因可用于本文中所述的任何评价。
为了获取多种基因的表达数据(例如，指示表达水平)，任何方法可用于来自对象的样品。作为一组非限制性实例，表达数据可以是RNA表达数据、DNA表达数据或蛋白质表达数据。
在一些实施方案中，DNA表达数据是指来自对象的样品中DNA的水平。与来自未患癌症的对象的样品中的DNA水平相比，来自患有癌症的对象的样品中的DNA水平可升高，例如在癌症患者的样品中基因重复。与来自未患癌症的对象的样品中的DNA水平相比，来自患有癌症的对象的样品中的DNA水平可降低，例如在癌症患者的样品中基因缺失。
在一些实施方案中，DNA表达数据是指样品中表达的DNA(或基因)的数据，例如，患者样品中表达的基因的测序数据。在一些实施方案中，这样的数据可用于确定患者是否具有与特定癌症相关的一种或更多种突变。
RNA表达数据可以使用本领域已知的任何方法来获取，包括但不限于：全转录物组测序、总RNA测序、mRNA测序、靶向RNA测序、小RNA测序、核糖体谱分析、RNA外显子组捕获测序和/或深度RNA测序。DNA表达数据可以使用本领域已知的任何方法来获取，包括任何已知的DNA测序方法。例如，DNA测序可用于鉴定对象的DNA中的一个或更多个突变。本领域中用于测序DNA的任何技术可用于本文中所述的方法和系统。作为一组非限制性实例，可以通过单分子实时测序、离子激流测序、焦磷酸测序、合成测序、连接测序(SOLiD测序)、纳米孔测序或Sanger测序(链终止测序)对DNA进行测序。蛋白质表达数据可以使用本领域已知的任何方法来获取，包括但不限于：N末端氨基酸分析、C末端氨基酸分析、Edman降解(包括通过使用诸如蛋白质测序仪的机器)、或质谱。
在一些实施方案中，表达数据包含全外显子组测序(WES)数据。在一些实施方案中，表达数据包含全基因组测序(WGS)数据。在一些实施方案中，表达数据包含下一代测序(next-generation sequencing，NGS)数据。在一些实施方案中，表达数据包含微阵列数据。
数据集
如本文中所述，包含与生物标志物相关的信息的任何数据集均可用于获得生物标志物信息。在一些实施方案中，可从一个或更多个数据库和/或任何其他合适的电子数据资源库获得生物标志物信息。数据库的实例包括但不限于CGP(癌症基因组计划(CancerGenome Project))、CPTAC(临床蛋白质组肿瘤分析联合会(Clinical Proteomic TumorAnalysis Consortium))、ICGC(国际癌症基因组联合会(International Cancer GenomeConsortium))和TCGA(癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas))。在一些实施方案中，可从与临床试验相关的数据获得生物标志物信息。在一些实施方案中，可基于一种或更多种类似药物(例如，相似类别的药物，例如PD-1抑制剂)结合临床试验来预测生物标志物信息。在一些实施方案中，可以从医院数据库获得生物标志物信息。在一些实施方案中，可以从商业测序供应商获得生物标志物信息。在一些实施方案中，可以从对象(例如，患者)和/或对象的(例如，患者的)亲属、监护人或看护人获得生物标志物信息。
测定
本文中所述的任何生物样品均可用于使用常规测定或本文中所述的那些获得表达数据。在一些实施方案中，表达数据包括基因表达水平。基因表达水平可以通过检测基因表达的产物例如mRNA和/或蛋白质来检测。
在一些实施方案中，通过检测样品中蛋白质的水平和/或通过检测样品中蛋白质的活性水平来确定基因表达水平。本文中使用的术语“确定”或“检测”可包括评估样品中物质的存在、不存在、数量和/或量(其可以是有效量)，包括这样的物质的定性或定量浓度水平的推导，或者以其他方式评价来自对象的样品中这样的物质的值和/或分类。
蛋白质的水平可以使用免疫测定来测量。免疫测定的一些实例包括任何已知的测定(无限制)，并且可以包括以下任一种：免疫印迹测定(例如，Western印迹)、免疫组织化学分析、流式细胞术测定、免疫荧光测定(IF)、酶联免疫吸附测定(ELISA)(例如，夹心ELISA)、放射免疫测定、基于电化学发光的检测测定、磁免疫测定、侧向流动测定、及相关技术。本文中提供的用于检测蛋白质水平的另外合适免疫测定对于本领域技术人员将是显而易见的。
这样的免疫测定可涉及使用对靶蛋白具有特异性的试剂(例如，抗体)。“特异性结合”靶蛋白的试剂例如抗体是本领域公知的术语，并且确定这样的特异性结合的方法也是本领域公知的。如果和抗体与替代蛋白质相比，该抗体更频繁、更迅速、以更大持续时间和/或以更高亲和力与特定靶蛋白反应或缔合，则认为该抗体表现出“特异性结合”。通过阅读该定义还应理解，例如，特异性结合第一靶肽的抗体可以或可以不特异性结合或优先结合第二靶肽。因此，“特异性结合”或“优先结合”并不一定需要(尽管其可以包括)排他性结合。通常但并非必须，提及结合是指优先结合。在一些实例中，“特异性结合”靶肽或其表位的抗体可以不结合其他肽或同一抗原中的其他表位。在一些实施方案中，样品可以同时或依次与结合不同蛋白质的多于一种结合剂接触(例如，多重分析)。
本文中使用的术语“抗体”是指包含至少一个免疫球蛋白可变结构域或免疫球蛋白可变结构域序列的蛋白质。例如，抗体可包含重(H)链可变区(在本文中缩写为VH)和轻(L)链可变区(在本文中缩写为VL)。在另一个实例中，抗体包含两个重(H)链可变区和两个轻(L)链可变区。术语“抗体”涵盖抗体的抗原结合片段(例如，单链抗体、Fab和sFab片段、F(ab′)2、Fd片段、Fv片段、scFv和结构域抗体(domain antibody，dAb)片段(de Wildt etal.，Eur J Immunol.1996；26(3)：629-39))以及完整抗体。抗体可以具有IgA、IgG、IgE、IgD、IgM(及其亚型)的结构特征。抗体可以来自任何来源，包括但不限于灵长类(人和非人灵长类)和灵长类化(例如人源化)抗体。
在一些实施方案中，本文中所述的抗体可以与可检测标记缀合，并且可以基于从可检测标记释放的信号的强度来确定检测试剂与目的肽的结合。或者，可以使用对检测试剂具有特异性的二抗。一种或更多种抗体可以与可检测标记偶联。本领域已知的任何合适的标记可用于本文中所述的测定方法。在一些实施方案中，可检测标记包含荧光团。本文中使用的术语“荧光团”(也称为“荧光标记”或“荧光染料”)是指在限定的激发波长下吸收光能并在不同波长下发射光能的部分。在一些实施方案中，检测部分是酶或包含酶。在一些实施方案中，酶是由无色底物产生有色产物的酶(例如，β-半乳糖苷酶)。
对于本领域技术人员而言显而易见的是，本公开内容不限于免疫测定。如本文所提供的，不基于抗体的检测测定(例如质谱)也可用于蛋白质和/或蛋白质水平的检测和/或定量。如本文所提供的，依赖于显色底物的测定也可用于蛋白质和/或蛋白质水平的检测和/或定量。
或者，可以通过常规方法测量样品中编码基因的核酸的水平。在一些实施方案中，测量编码基因的核酸的表达水平包括测量mRNA。在一些实施方案中，可以使用实时逆转录酶(RT)Q-PCR或核酸微阵列来测量编码基因的mRNA的表达水平。检测核酸序列的方法包括但不限于聚合酶链式反应(PCR)、逆转录酶PCR(RT-PCR)、原位PCR、定量PCR(Q-PCR)、实时定量PCR(RT Q-PCR)、原位杂交、Southern印迹、Northern印迹、序列分析、微阵列分析、报道基因检测或其他DNA/RNA杂交平台。
在一些实施方案中，可以通过杂交测定测量样品中编码基因的核酸的水平。在一些实施方案中，杂交测定包含至少一种结合配偶体。在一些实施方案中，杂交测定包含至少一种寡核苷酸结合配偶体。在一些实施方案中，杂交测定包含至少一种经标记的寡核苷酸结合配偶体。在一些实施方案中，杂交测定包含至少一对寡核苷酸结合配偶体。在一些实施方案中，杂交测定包含至少一对经标记的寡核苷酸结合配偶体。
特异性结合期望的核酸或蛋白质的任何结合剂可用于本文中所述的方法和试剂盒，以测量样品中的表达水平。在一些实施方案中，结合剂是特异性结合期望的蛋白质的抗体或适配体。在另一些实施方案中，结合剂可以是与核酸或其部分互补的一种或更多种寡核苷酸。在一些实施方案中，样品可以同时或依次与结合不同蛋白质或不同核酸的多于一种结合剂接触(例如，多重分析)。
为了测量蛋白质或核酸的表达水平，可以在合适的条件下使样品与结合剂接触。通常来说，术语“接触”是指使结合剂暴露于样品或从其收集的细胞持续足以在结合剂与样品中靶蛋白或靶核酸(如果有的话)之间形成复合物的合适时间。在一些实施方案中，接触通过毛细管作用进行，其中样品在支持膜的表面上移动。
在一些实施方案中，可以在低通量平台(包括单一测定形式)中进行测定。在一些实施方案中，可以在高通量平台中进行测定。这样的高通量测定可包括使用固定至固体支持物(例如，一个或更多个芯片)的结合剂。用于固定结合剂的方法将取决于诸如结合剂的性质和固体支持物的材料等的因素，并且可需要特定的缓冲液。这样的方法对于本领域普通技术人员将是显而易见的。
基因
本文中所述的多种基因一般使用人基因命名约定来命名。在一些实施方案中，多种基因描述于可公开获得的资源，例如公开的期刊文章中。可以通过使用例如以下来使基因名称与另外的信息(包括序列信息)相关联：可在www<dot>ncbi<dot>nlm<dot>nih<dot>gov获得的NCBI
Figure BDA0002364618980000341
数据库；可在www<dot>genenames<dot>org获得的HUGO(人类基因组组织(Human Genome Organization))基因命名委员会(HUGO Gene NominationCommittee，HGNC)数据库；可在www<dot>david<dot>ncifcrf<dot>gov获得的DAVID生物信息学资源。应当理解，一个基因可以涵盖该基因的所有变体。对于人对象以外的生物体或对象，可以使用相应的特异性-特异性基因。可以使用类似的数据库(包括上述NCBI
Figure BDA0002364618980000342
数据库)鉴定同义词、等同物和紧密相关的基因(包括来自其他生物体的基因)。
在一些实施方案中，基因AXL可以被鉴定为
Figure BDA0002364618980000343
登录号NM_199054.2或NM_017572.3.；基因CCL2可以被鉴定为
Figure BDA0002364618980000344
登录号NM_002982.3；基因CCL7可以被鉴定为
Figure BDA0002364618980000345
登录号NM_006273.3；基因CCL8可以被鉴定为
Figure BDA0002364618980000346
登录号NM_005623.2；基因CDH1可以被鉴定为
Figure BDA0002364618980000347
登录号NM_004360.4、NM_001317184.1、NM_001317185.1、或NM_001317186.1；基因VEGFC可以被鉴定为
Figure BDA0002364618980000348
登录号NM_005429.4；基因EGFR可以被鉴定为
Figure BDA0002364618980000349
登录号NM_001346941.1、NM_005228.4、NM_001346898.1、NM_001346900.1、NM_001346899.1、NM_001346897.1、NM_201284.1、NM_201283.1或NM_201282.1；基因ROR2可以被鉴定为
Figure BDA00023646189800003410
登录号NM_004560.3或NM_001318204.1；基因PTEN可以被鉴定为
Figure BDA00023646189800003411
登录号NM_001304717.2、NM_000314.6或NM_001304718.1；基因TAGLN可以被鉴定为
Figure BDA00023646189800003412
登录号NM_001001522.2或NM_003186.4。
预测治疗响应
如本文中所述由患者和/或患者的生物样品获得的经归一化生物标志物评分可用于多种临床目的，包括例如鉴定适合于特定治疗(例如，免疫治疗)的对象，和/或预测患者对特定治疗作出响应或缺乏响应的可能性。因此，本文中描述的是基于患者的生物标志物值来预测治疗效力(例如，免疫治疗的治疗效力)的预后方法。另外，本文中所述的系统和方法可用于基于患者的生物标志物值来预测患者(对象)是可对特定治疗具有一种或更多种不良反应还是可不对特定治疗具有一种或更多种不良反应(例如，对象是否可对检查点阻断治疗具有免疫介导的不良反应和/或可不对检查点阻断治疗具有免疫介导的不良反应)。
为了实践本文中所述的用于预测治疗效力的方法，可以针对特定治疗确定患者的治疗评分。本文中使用的术语“治疗评分”是使用患者的多个经归一化生物标志物评分来计算的，其指示该对象对治疗的预测响应。作为一组非限制性实例，这样的“治疗评分”可以通过以下一种或更多种方式使用多个经归一化生物标志物评分来计算：1)作为总和；2)作为加权总和(例如，在回归模型中)；3)使用任何线性模型或广义线性模型，其以经归一化生物标志物评分作为输入，并基于输入的经归一化生物标志物评分产生指示患者对治疗的预测响应的输出；4)使用任何统计模型(例如，神经网络模型、贝叶斯回归模型、适应性非线性回归模型、支持向量回归模型、高斯混合模型、随机森林回归和/或任何其他合适类型的混合模型)，其以经归一化生物标志物评分作为输入，并基于输入的生物标志物评分产生指示患者对治疗的预测响应的输出。
如本文中所述的治疗评分包括使用任意合适数目的经归一化生物标志物评分计算的治疗评分。在一些实施方案中，可以使用至少2个经归一化生物标志物评分来计算治疗评分。在一些实施方案中，可以使用至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少20、至少30、至少40、至少50、至少60、至少70、至少80、至少90或至少100个经归一化生物标志物评分来计算治疗评分。
在一些实施方案中，使用一个或更多个经归一化生物标志物值来计算治疗评分，作为计算的一部分，所述经归一化生物标志物值可以通过一个或更多个相应权重来加权。可以将生物标志物权重分配给任何生物标志物。例如，可以为丰富的生物标志物分配较高的权重以预测治疗响应。这样的权重可以例如使用机器学习技术来确定。作为一组非限制性实例，可以通过训练回归模型(例如，线性回归模型、广义线性模型、支持向量回归模型、逻辑斯谛回归模型、随机森林回归模型、神经网络模型等)来确定这样的权重。
治疗的治疗评分可以是正值或负值。在一些实施方案中，正治疗评分指示针对治疗的阳性响应。在一些实施方案中，负治疗评分指示针对治疗的阴性响应或无响应。在一些实施方案中，接近零的治疗评分指示针对治疗的响应很低或没有针对治疗的可测量响应。
在一些实施方案中，当与例如使用单个生物标志物进行比较时，治疗评分可以更准确地预测患者对治疗的响应。例如，随着治疗评分的数值正向增大，可以更准确地预测患者对治疗的响应。在另一个实例中，随着治疗评分的数值负向增大，可以更准确地预测患者对治疗的响应缺乏。
术语“对象”或“患者”可以互换使用，并且是指需要如本文中所述的分析的对象。在一些实施方案中，对象是人或非人哺乳动物(例如，非人灵长类)。在一些实施方案中，对象被怀疑患有癌症或处于癌症风险之中。在一些实施方案中，对象患有(例如，已知患有)癌症。癌症的实例包括但不限于肾上腺皮质癌、膀胱尿路上皮癌、乳腺浸润癌、宫颈鳞状细胞癌、宫颈内腺癌、结肠腺癌、食管癌、肾的肾透明细胞癌、肾的肾乳头状细胞癌、肝的肝细胞癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、卵巢浆液性囊腺癌、胰腺腺癌、前列腺腺癌、直肠腺癌、皮肤的皮肤黑素瘤、胃腺癌、甲状腺癌、子宫体子宫内膜癌、一种或更多种类型的白血病、以及胆管癌。
在一些实施方案中，对象是具有癌症的一种或更多种症状的人患者。例如，对象可具有疲劳、疼痛、虚弱或麻木、大小便失禁(loss of bladder or bowl control)、咳嗽、唾液带血、贫血、乳癖或乳房排出物、或其组合。在一些实施方案中，对象具有癌症症状或具有癌症症状的病史。在一些实施方案中，对象具有癌症的多于一种症状或者具有癌症的多于一种症状的病史。在一些实施方案中，对象没有癌症症状、没有癌症症状的病史，或者没有癌症病史。
这样的对象可以表现出与癌症相关的一种或更多种症状。作为替代或补充，这样的对象可以具有癌症的一种或更多种风险因素，例如，与癌症相关的环境因素(例如，地理位置或暴露于诱变剂)、癌症的家族史和/或发生癌症的遗传素质(geneticpredisposition)。
或者，需要本文中所述分析的对象可以是患有癌症或怀疑患有癌症的患者。这样的对象可当前正在复发，或者可在过去曾患有该疾病(例如，可目前没有复发)，或者可患有癌症。在一些实例中，对象是人患者，其可正在接受疾病治疗(即，对象可正在接受治疗)，包括例如涉及化学治疗或放射治疗的治疗。在另一些情况下，这样的人患者可没有进行这样的治疗。
影响评分
在一些实施方案中，本文中描述的系统和方法可以用于评估治疗随时间的有效性。在一些实施方案中，本公开内容的一些方面提供了用于使用在施用候选治疗之前和之后从样品获得的经归一化生物标志物评分来确定该治疗的效力的方法和系统。在一些实施方案中，这样的方法也可以用于选择用于患者或对象的候选治疗。在某些实施方案中，这样的方法可以用于评估候选治疗的影响，根据本文中所述的一些实施方案，所述影响可以通过确定影响评分来定量。
例如，一些实施方案允许使用对象的第一和第二经归一化生物标志物评分集合来确定候选治疗的影响评分，其中第一和第二经归一化生物标志物评分集合使用在施用候选治疗之前关于对象的至少一个生物样品的第一测序数据和在施用候选治疗之后关于对象的至少一个生物样品的第二测序数据确定。这样的影响评分将指示对象对施用候选治疗的响应(例如，阳性或阴性响应)。
用于预测或描述治疗响应的计算机实现方法
本公开内容的一些方面提供了用于使用经归一化生物标志物评分集合来确定对象的指示患者对特定治疗具有响应或缺乏响应的生物标志评分。
在一些实施方案中，软件程序可以向用户提供视觉表示，所述表示呈现与患者的生物标志评分(例如，生物标志物评分和/或治疗评分和/或影响评分)以及预测的治疗效力相关的信息。这样的软件程序可以在任何合适的计算环境中执行，包括但不限于云计算环境、与用户共处一地的设备(例如，用户的膝上计算机、台式计算机、智能手机等)、远离用户的一个或更多个设备(例如，一个或更多个服务器)等。
例如，在一些实施方案中，可以在图1A所示的举例说明性环境100中实现本文中描述的技术。如图1A所示，在举例说明性环境100中，可以将患者102的一个或更多个生物样品提供给实验室104。实验室104可以处理生物样品以获得测序数据(例如，转录物组、外显子组和/或基因组测序数据)，并通过网络108将其提供给至少一个数据库106，其存储关于患者102的信息。
网络108可以是广域网(例如，因特网)、局域网(例如，公司内部网)和/或任何其他合适类型的网络。图1A中所示的任何设备都可以使用一个或更多个有线链路、一个或更多个无线链路和/或其任意合适组合连接到网络108。
在图1A的举例说明性实施方案中，至少一个数据库106可以存储患者的测序数据、患者的表达数据、患者的病史数据、患者的测试结果数据和/或关于患者102的任何其他合适的信息。存储的患者的测试结果数据的一些实例包括活检测试结果、成像测试结果(例如，MRI结果)和血液测试结果。存储在至少一个数据库106中的信息可以以任何合适的格式和/或使用任何合适的数据结构来存储，因为本文中描述的技术的方面在此方面不受限制。至少一个数据库106可以以任何合适的方式存储数据(例如，一个或更多个数据库、一个或更多个文件)。至少一个数据库106可以是单个数据库或多个数据库。
如图1A所示，举例说明性环境100包括一个或更多个外部数据库116，其可以存储患者102以外的患者的信息。例如，外部数据库116可以存储一位或更多位患者的表达数据(任何合适类型)、一位或更多位患者的病史数据、一位或更多位患者的测试结果数据(例如，成像结果、活检结果、血液测试结果)、一位或更多位患者的人口统计学和/或传记信息、和/或任何其他合适类型的信息。在一些实施方案中，外部数据库116可以存储在一个或更多个可公开访问的数据库例如TCGA(癌症基因组图谱)、一个或更多个临床试验信息数据库和/或由商业测序供应商维护的一个或更多个数据库中可获得的信息。外部数据库116可以使用任何合适的硬件以任何合适的方式存储这样的信息，因为本文中描述的技术的方面在这方面不受限制。
在一些实施方案中，至少一个数据库106和外部数据库116可以是同一数据库，可以是同一数据库系统的一部分，或者可以在物理上共定位，因为本文中描述的技术的方面在这方面不受限制。
在一些实施方案中，存储在患者信息数据库106和/或外部数据库116中的信息可以用于执行本文中描述的与确定指示患者对治疗的响应的治疗评分和/或影响评分相关的任何技术。例如，可以通过在服务器110上执行的软件经由网络108来访问存储在数据库106和/或116中的信息，以执行本文结合图2A、2B、2C、2D和2E描述的任意一种或更多种技术。
例如，在一些实施方案中，服务器110可以访问存储在数据库106和/或116中的信息，并使用该信息来执行参照图2A描述的方法200，其用于基于经归一化生物标志物评分来确定多种治疗的治疗评分。
作为另一个实例，服务器110可以访问存储在数据库106和/或116中的信息，并使用该信息来执行参照图2B描述的方法220，其用于确定候选治疗对患者的有效性。
作为另一个实例，服务器110可以访问存储在数据库106和/或116中的信息，并使用该信息来执行参照图2C描述的方法240，其用于基于每种治疗的至少三种生物标志物的经归一化生物标志物评分来确定至少两种所选治疗的治疗评分。
作为另一个实例，服务器110可以访问存储在数据库106和/或116中的信息，并使用该信息来执行参照图2D描述的方法260，其用于获得第一和第二治疗的第一和第二治疗评分。
作为另一个实例，服务器110可以访问存储在数据库106和/或116中的信息，并使用该信息来执行参照图2E描述的方法280，其用于使用经归一化生物标志物评分将对象鉴定为组群的成员。
在一些实施方案中，服务器110可以包括一个或多个计算设备。当服务器110包括多个计算设备时，一个或更多个设备可以在物理上共定位(例如，在单个室中)或分布在多个物理位置上。在一些实施方案中，服务器110可以是云计算基础设施的一部分。在一些实施方案中，一个或更多个服务器110可以共定位在由医生114所附属的实体(例如，医院、研究机构)操作的设施中。在这样的一些实施方案中，可以更容易地允许服务器110访问患者102的私人医学数据。
如图1A所示，在一些实施方案中，由服务器110执行的分析的结果可以通过计算设备114(其可以是便携式计算设备，例如膝上计算机或智能手机，或者固定计算设备，例如台式计算机)提供给医生114。结果可以以书面报告、电子邮件、图形用户界面和/或任何其他合适的方式提供。应当理解，尽管在图1A的实施方案中，将结果提供给医生，但是在另一些实施方案中，可以将分析结果提供给患者102或患者102的看护人、健康护理提供者(例如护士)或者与临床试验相关的人。
在一些实施方案中，结果可以是经由计算设备112呈现给医生114的图形用户界面(GUI)的一部分。在一些实施方案中，GUI可以作为由在计算设备112上执行的网络浏览器显示的网页的一部分呈现给用户。在一些实施方案中，可以使用在计算设备112上执行的应用程序(不同于网络浏览器)将GUI呈现给用户。例如，在一些实施方案中，计算设备112可以是移动设备(例如，智能手机)，并且可以通过在移动设备上执行的应用程序(例如，“app”)将GUI呈现给用户。
在计算设备112上呈现的GUI以紧凑且信息丰富的新方式提供与患者和患者的癌症二者相关的广泛多种肿瘤学数据。以前，肿瘤学数据是从多个数据源和在多个时间获得的，使得从时间和财务两个角度来看获得这样的信息的过程昂贵。使用本文所示的技术和图形用户界面，用户可以一次访问相同量的信息，且对用户的要求低以及对提供这样的信息所需的计算资源的要求低。对用户的低要求有助于降低与搜索各种信息源相关的临床医生错误。对计算资源的低要求有助于降低提供广泛多种肿瘤学数据所需的处理器能力、网络带宽和内存，这是对计算技术的一种改进。
图1B示出了包含关于患者102的信息的举例说明性GUI 150的框图。GUI 150可以包括提供关于患者102的不同类型的信息的单独部分。举例说明性GUI 150包括以下部分：患者信息部分152、分子功能(Molecular-Functional，MF)图像部分160、临床试验信息部分162、免疫治疗部分154、效力预测部分156和靶向治疗选择部分158。
患者信息部分152可提供关于患者和患者癌症的一般信息。关于患者的一般信息可包括诸如以下的信息：患者的姓名和出生日期、患者的保险提供者、以及患者的联系信息，例如地址和电话号码。关于患者癌症的一般信息可包括患者的诊断、患者复发史和/或缓解史以及与患者癌症的阶段相关的信息。患者信息部分152还可以提供与患者的潜在治疗选择和/或先前施用的治疗相关的信息。
分子功能(MF)图像部分160可包括分子功能肿瘤图像(MF图谱)，其指的是关于肿瘤的分子和细胞组成以及存在于肿瘤内和/或周围的生物过程的对肿瘤的图形描述。
临床试验信息部分162可以包括与可能和/或将要施用于患者的治疗的临床试验相关的信息。临床试验信息部分162可以提供相关正在进行的临床试验或完成的临床试验的信息。可以在临床试验信息部分162中提供的信息可以包括与临床试验中使用的治疗相关的信息，例如剂量和给药方案，参与临床试验的患者的数目和诊断，以及患者结局。
免疫治疗部分154可以包括与免疫治疗相关的患者特异性信息。免疫治疗部分154可以提供不同的免疫治疗的这样的信息，例如，免疫检查点阻断治疗、抗癌疫苗治疗和T细胞治疗。与免疫治疗相关的患者特异性信息可包括关于患者的信息(例如与免疫治疗相关的患者生物标志物)和/或关于患者癌症的信息(例如患者肿瘤中免疫细胞的组成)。
效力预测部分156可以包括基于免疫治疗部分154中呈现的患者特异性信息来指示患者对免疫治疗的预测响应的信息。效力预测部分156可以提供免疫治疗的预测效力，其在一些实施方案中如本文中所述使用患者的生物标志物来确定。作为补充或替代，效力预测部分156可以提供使用患者特异性信息(例如基因表达数据)确定的免疫检查点阻断治疗的预测效力。
靶向治疗选择部分158可以包括与靶向治疗相关的患者特异性信息。靶向治疗选择部分158可以提供不同靶向治疗的这样的信息，例如激酶抑制剂治疗、化学治疗和抗癌抗体治疗。与靶向治疗相关的患者特异性信息可包括关于患者的信息(例如与靶向治疗相关的患者生物标志物)和/或关于患者癌症的信息(例如患者的肿瘤中是否存在突变)。
图1B的图形用户界面150的一个举例说明性实例被示为图1C的图形用户界面170。如图1C所示，患者信息部分172可以在不同面板中提供不同的信息，例如，总体状况面板、疾病特征面板和一般推荐面板。在一些实施方案中，总体状况面板可以提供关于患者的一般信息，例如患者姓名和患者年龄。在一些实施方案中，疾病特征面板可以提供关于患者癌症的信息，例如癌症类型和癌症阶段。在一些实施方案中，一般推荐面板可以为患者提供先前的治疗和可能的治疗选择。
临床试验信息部分182a提供了与抗PD1治疗的临床试验相关的信息。临床试验信息部分182a(如上面的部分所示)显示了提供针对抗PD1治疗和另一些治疗(例如疫苗或IFNα治疗)的患者总体响应率(overall response rate，ORR)的图。用户可以选择临床试验信息部分182a的一些部分以访问与患者无进展存活(progression-free survival，PFS)和/或患者总体存活(overall survival，OS)相关的信息。临床试验信息部分182a(如下面的部分所示)提供了可呈现给用户的与不同临床试验相关的信息，包括对临床试验的简要说明。
临床试验信息部分182b提供了与不同靶向治疗的临床试验相关的信息。临床试验信息部分182b(如上面的部分所示)显示了提供针对不同靶向治疗(包括舒尼替尼(sunitinib，SU)、伊马替尼(imatinib，IM)、维罗非尼(vemurafenib，VER)和达拉非尼(dabrafenib，DAB))的患者总体响应率(ORR)的图。用户可以选择临床试验信息部分182b的一些部分以访问与患者无进展存活(PFS)和/或患者总体存活(OS)相关的信息。临床试验信息部分182b(如下面的部分所示)提供了可呈现给用户的与不同临床试验相关的信息，包括对临床试验的简要说明。
免疫治疗部分174提供了与免疫治疗相关的患者特异性信息，以及指示患者对该免疫治疗的预测响应的信息。免疫治疗部分174提供抗PD1治疗、治疗性癌症疫苗、IFNα治疗、IL2治疗、抗CTLA4治疗和抗血管生成治疗的这样的信息。在免疫治疗部分174中显示的患者特异性信息包括与多种免疫治疗相关的患者生物标志物信息以及由其生物标志物计算的患者治疗评分。
效力预测部分176a提供了基于在免疫治疗部分174中呈现的患者特异性信息指示患者对抗PDI治疗的预测响应的信息。效力预测部分176b提供了基于在免疫治疗部分174中呈现的患者特异性信息指示患者对抗CTLA4治疗的预测响应的信息。
靶向治疗选择部分178提供了与靶向治疗相关的患者特异性信息，以及指示患者对靶向治疗的预测响应的信息。靶向治疗选择部分178提供了舒尼替尼(SU)、伊马替尼(IM)、维罗非尼(VER)、达拉非尼(DAB)、曲美替尼(trametinib)和帕唑帕尼(pazopanib)的这样的信息。在靶向治疗选择部分178中显示的患者特异性信息包括与多种靶向治疗相关的患者生物标志物信息以及由其生物标志物计算的患者治疗评分。
在图15中示出了可以与本文中描述的技术的任何实施方案结合使用的计算机系统1500的举例说明性实现。计算机系统1500可以包括一个或更多个计算机硬件处理器1510和一个或更多个制品，其包含非暂时性计算机可读存储介质(例如，存储器1520和一个或更多个非易失性存储设备1530)。处理器1510可以以任何合适的方式控制向存储器1520和非易失性存储设备1530写入数据和从中读取数据。为了执行本文中所述的任何功能，处理器1510可以执行存储在一个或更多个非暂时性计算机可读存储介质(例如，存储器1520)中的一个或更多个处理器可执行指令，所述存储介质可以用作存储用于由处理器1510执行的处理器可执行指令的非暂时性计算机可读存储介质。
图2A是根据本文中描述的技术的一些实施方案用于基于经归一化生物标志物评分来确定多种治疗的治疗评分的举例说明性计算机实现方法200的流程图。本文中提供的治疗评分可以基于与特定治疗相关的生物标志物的患者经归一化生物标志物评分来指示患者对特定治疗的响应。方法200可以由任何合适的计算设备执行。例如，方法200可以由膝上计算机、台式计算机、一个或更多个服务器(在云计算环境中)或以任何其他合适的方式执行。
方法200开始于动作202，其中获得对象的测序数据。可以获得任何类型的测序数据，例如，来自患者肿瘤活检物的转录物组、外显子组和/或基因组测序的测序数据。在一些实施方案中，获得测序数据包括从获自对象的生物样品和/或从存储这样的信息的数据库获得测序数据。在“样品分析”和“获得生物标志物信息”部分提供了相关获得测序数据的另一些方面。
接下来，方法200进行到动作204，其中访问指示与多种治疗相关的生物标志物的值的分布的生物标志物信息。在一些实施方案中，对于多种治疗中的每一种特定治疗，可以访问指示与该特定治疗相关的一种或更多种生物标志物中每一种的值(在参考人群中)的相应分布的信息。在一些实施方案中，可以从一个或更多个数据库获得这样的生物标志物信息。
接下来，方法200进行到动作206，其中使用在动作202获得的测序数据和在动作204获得的生物标志物信息来确定对象的经归一化生物标志物评分。在一些实施方案中，使用包含来自任意数目参考对象的任意数目生物标志物的生物标志物的参考子集，确定对象的经归一化生物标志物评分。以此方式，基于生物标志物值在生物标志物的参考子集中的分布，将对象的生物标志物评分调整(例如，归一化)至共同标度。在“从生物标志物值到经归一化生物标志物评分”部分提供了与确定经归一化生物标志物评分相关的另一些方面。
接下来，方法200进行到动作208，其中基于与每种特定治疗相关的生物标志物的经归一化生物标志物评分来确定多种治疗中每种特定治疗的治疗评分。可以使用多个经归一化生物标志物评分作为总和、作为加权总和、使用线性或广义线性模型、使用统计模型、或其组合来计算治疗评分。可以使用任意合适数目的经归一化生物标志物评分，例如2、10、50或100个经归一化生物标志物评分来计算治疗评分。在“预测治疗响应”部分中提供了与确定治疗评分相关的另一些方面。
在一些实施方案中，通过在图形用户界面(GUI)中向用户显示信息(包括报告中的信息)、向用户发送电子邮件和/或以任何其他合适的方式，可以将任意数目的治疗的治疗评分输出给用户。例如，可以如图9-14所示在GUI中向用户提供治疗评分和其他患者相关信息。
本文中描述的系统和方法可以用于评估治疗随时间的有效性。这样的系统和方法涉及基于在施用候选治疗之前和之后获得的患者生物标志物信息来确定候选治疗的影响评分，其指示候选治疗对患者的影响。
图2B是根据本文中描述的技术的一些实施方案使用第一和第二经归一化生物标志物评分来确定候选治疗的影响评分的举例说明性计算机实现方法220的流程图。本文中提供的影响评分基于在治疗之前、治疗期间和/或治疗之后获得的患者经归一化生物标志物评分来指示患者随时间对候选治疗的响应。在一些实施方案中，第一经归一化生物标志物评分可以在治疗之前获得，并且第二经归一化生物标志物评分可以在治疗期间和/或之后获得。
方法220开始于动作222，其中获得在施用候选治疗之前对象的第一测序数据。治疗之前对象的测序数据包括在治疗之前任何时间量获得的该对象的任何测序数据。可以获得任何类型的测序数据，例如来自患者肿瘤活检物的转录物组、外显子组和/或基因组测序的测序数据。对象的测序数据可以在治疗之前数分钟、数天、数月或数年获得。在“样品分析”部分提供了相关获得测序数据的另一些方面。
接下来，方法220进行到动作224，其中获得在施用候选治疗之后对象的第二测序数据。治疗之后对象的测序数据包括在治疗之后任何时间量获得的该对象的任何测序数据。可以在治疗之后数分钟、数天、数月或数年获得对象的测序数据。第二测序数据可以是与在治疗之前获得的第一测序数据不同类型的测序数据。在“样品分析”部分提供了相关获得测序数据的另一些方面。
接下来，方法220进行到动作226，其中访问指示与候选治疗相关的多种生物标志物中每一种的值的分布的生物标志物信息。访问生物标志物信息包括从多种来源(包括从一个或更多个数据库)获得与候选治疗相关的生物标志物信息。可以在施用治疗之前和/或在施用治疗之后从对象获得与候选治疗相关的生物标志物信息。
接下来，方法220进行到动作228，其中使用第一和第二测序数据和生物标志物信息来确定对象的第一和第二经归一化生物标志物评分。在一些实施方案中，使用生物标志物的参考子集确定对象的第一和第二经归一化生物标志物评分，所述参考子集包含多个参考对象中相同生物标志物的生物标志物值的集合。以此方式，基于生物标志物参考子集中生物标志物值的分布，将对象的第一和第二生物标志物评分调整(例如，归一化)至共同标度。在“从生物标志物值到经归一化生物标志物评分”部分提供了与确定经归一化生物标志物评分相关的另一些方面。
接下来，方法220进行到动作230，其中基于第一和第二经归一化生物标志物评分确定候选治疗的影响评分。在一些实施方案中，这样的影响评分可以指示候选治疗的效力。在一些实施方案中，影响评分可以用于选择另外的治疗，停止施用进行中的治疗和/或调整如何向患者施用进行中的治疗。在“影响评分”部分提供了与确定影响评分相关的另一些方面。
在一些实施方案中，通过在图形用户界面(GUI)中向用户显示信息(包括报告中的信息)、向用户发送电子邮件和/或以任何其他合适的方式，可以将任意数目和/或任何类型的候选治疗的影响评分输出给用户。例如，可以如图9-14所示在GUI中向用户提供影响评分和其他患者相关信息。
本文中所述的系统和方法提供了多生物标志物分析，其与单生物标志物分析所提供的相比提供了患者对治疗的响应的更准确预测。
图2C是根据本文中所述技术的一些实施方案用于基于至少三种生物标志物的相应经归一化生物标志物评分来确定至少两种所选治疗的治疗评分的举例说明性计算机实现方法240的流程图。可以对任何合适类型的所选治疗确定治疗评分。例如，可以确定免疫检查点阻断治疗(例如，抗PD1治疗)和激酶抑制剂治疗(例如，舒尼替尼)的治疗评分。在另一个实例中，可以对两种不同的免疫检查点阻断治疗(例如，抗PD1治疗和抗CTLA4治疗)确定治疗评分。也可以使用任何类型的三种生物标志物确定治疗评分。例如，可以由至少三种不同的遗传生物标志物确定治疗评分，或者可以由遗传生物标志物、细胞生物标志物和表达生物标志物确定治疗评分。
方法240开始于动作242，其中获得对象的测序数据。可以获得任何类型的测序数据，例如，来自患者肿瘤活检物的转录物组、外显子组和/或基因组测序的测序数据。在一些实施方案中，获得测序数据包括从获自对象的生物样品和/或从存储这样的信息的数据库获得测序数据。在“样品分析”部分提供了相关获得测序数据的另一些方面。
接下来，方法240进行到动作244，其中访问指示与至少两种治疗相关的至少三种生物标志物的值的分布的生物标志物信息。对于每种治疗，可以访问指示与每种特定治疗相关的至少三种生物标志物中每一种的值的分布的信息。因此，在一些实施方案中，可以访问至少六个值分布(例如，与第一所选治疗相关的三种生物标志物的至少三个生物标志物值分布和与第二所选治疗相关的三种生物标志物的至少三个生物标志物值分布)。访问生物标志物信息可以包括从多种来源(包括一个或更多个数据库)获得生物标志物信息。
接下来，方法240进行到动作246，其中使用在动作242获得的测序数据和在动作244获得的生物标志物信息来确定对象的第一和第二经归一化生物标志物评分集合。在一些实施方案中，使用生物标志物的参考子集确定对象的第一和第二经归一化生物标志物评分集合，所述参考子集包含多个参考对象中相同生物标志物的生物标志物值的集合。以此方式，基于生物标志物参考子集中生物标志物值的分布，将对象的第一和第二生物标志物评分集合调整(例如，归一化)至共同标度。由于第一生物标志物集合与一种治疗相关，并且第二生物标志物集合与另一种治疗相关，因此第一和第二经归一化生物标志物集合可彼此不同，例如，在生物标志物的数目和/或生物标志物的类型方面不同。例如，第一经归一化生物标志物评分集合可以与第一治疗相关，并且第二经归一化生物标志物评分集合可以与第二治疗相关。在“从生物标志物值到经归一化生物标志物评分”部分提供了与确定经归一化生物标志物评分相关的另一些方面。接下来，方法240进行到动作248，其中基于每种治疗的至少三个经归一化生物标志物评分来确定至少两种治疗的治疗评分。可以使用至少三个经归一化生物标志物评分作为总和、作为加权总和、使用线性或广义线性模型、使用统计模型、或其组合来计算治疗评分。可以使用任意合适数目的经归一化生物标志物评分，例如2、10、50或100个经归一化生物标志物评分来计算治疗评分。在“预测治疗响应”部分提供了与确定治疗评分相关的另一些方面。
在一些实施方案中，通过在图形用户界面(GUI)中向用户显示信息(包括报告中的信息)、向用户发送电子邮件和/或以任何其他合适的方式，可以将至少两种治疗的治疗评分和/或用于确定治疗评分的生物标志物信息输出给用户。例如，可以如图9-14所示在GUI中向用户提供治疗评分和其他患者相关信息。
本文中描述的系统和方法允许确定特定治疗的多于一种治疗评分。例如，可以对第一治疗确定第一和第二治疗评分，并且可以对第二治疗确定第一和第二治疗评分。
图2D是根据本文中描述的技术的一些实施方案用于基于经归一化生物标志物评分分别确定第一治疗和第二治疗的第一治疗评分和第二治疗评分的举例说明性计算机实现方法260的流程图。可以使用不同生物标志物或生物标志物的不同组合来确定第一和第二治疗评分。例如，基于患者的遗传生物标志物确定第一治疗评分，并且基于患者的表达生物标志物确定第二治疗评分。在另一个实例中，基于患者的遗传生物标志物确定第一治疗评分，并且基于患者的遗传生物标志物和表达生物标志物确定第二治疗评分。可以对不同的治疗和/或不同的治疗类型确定第一治疗评分和第二治疗评分。例如，可以分别对免疫检查点阻断治疗(例如抗PD1治疗)和激酶抑制剂治疗(例如，舒尼替尼)确定第一和第二治疗评分。在另一实例中，可以对两种不同的免疫检查点阻断治疗(例如，抗PD1治疗和抗CTLA4治疗)确定第一和第二治疗评分。
方法260开始于动作262，其中获得对象的测序数据。可以获得任何类型的测序数据，例如，来自患者肿瘤活检物的转录物组、外显子组和/或基因组测序的测序数据。在一些实施方案中，获得测序数据包括从获自对象的生物样品和/或从存储这样的信息的数据库获得测序数据。在“样品分析”部分提供了相关获得测序数据的另一些方面。
接下来，方法260进行到动作264，其中访问指示与至少两种治疗相关的生物标志物的值的分布的生物标志物信息。在一些实施方案中，获得指示与第一治疗相关的一种或更多种生物标志物中每一种的值的分布的信息，并且获得指示与不同于第一治疗的第二治疗相关的一种或更多种生物标志物中每一种的值的分布的信息。访问生物标志物信息可以包括从多种来源(包括例如一个或更多个数据库)获得生物标志物信息。
接下来，方法260进行到动作266，其中使用在动作262获得的测序数据和在动作264获得的生物标志物信息来确定对象的第一和第二经归一化生物标志物评分集合。在一些实施方案中，使用生物标志物的参考子集确定对象的第一和第二经归一化生物标志物评分集合，所述参考子集包含多个参考对象中相同生物标志物的生物标志物值的集合。以此方式，基于生物标志物参考子集中生物标志物值的分布，将对象的第一和第二生物标志物评分集合调整(例如，归一化)至共同标度。由于第一生物标志物集合与一种治疗相关，并且第二生物标志物集合与另一种治疗相关，因此第一和第二经归一化生物标志物集合可彼此不同，例如，在生物标志物的数目和/或生物标志物的类型方面不同。在“从生物标志物值到经归一化生物标志物评分”部分提供了与确定经归一化生物标志物评分相关的另一些方面。
接下来，方法260进行到动作268，其中基于每种治疗的经归一化生物标志物评分确定第一和第二治疗的第一和第二治疗评分。可以使用经归一化生物标志物评分作为总和、作为加权总和、使用线性或广义线性模型、使用统计模型、或其组合来计算治疗评分。可以使用任意合适数目的经归一化生物标志物评分，例如2、10、50或100个经归一化生物标志物评分来计算治疗评分。在“预测治疗响应”部分中提供了与确定治疗评分相关的另一些方面。
在一些实施方案中，通过在图形用户界面(GUI)中向用户显示信息(包括报告中的信息)、向用户发送电子邮件和/或以任何其他合适的方式，可以将第一和第二治疗的第一和第二治疗评分和/或用于确定治疗评分的生物标志物信息输出给用户。例如，可以如图9-14所示在GUI中向用户提供治疗评分和其他患者相关信息。
本文中所述的系统和方法可用于基于如本文中所述使用患者生物标志物确定的患者对特定治疗的预期响应选择进行该治疗的临床试验的患者。本文中描述的系统和方法可以用于将患者鉴定为参加临床试验的组群的成员。
图2E是根据本文中描述的技术的一些实施方案用于使用经归一化生物标志物评分将对象鉴定为组群的成员的举例说明性计算机实现方法280的流程图。可以将对象鉴定为用于任何类型的治疗(例如，化学治疗、免疫治疗、抗体治疗、和/或其任意组合)的临床试验的组群的成员。可以将患者鉴定为施用治疗的组群的成员或鉴定为施用安慰剂的组群的成员。在一些实施方案中，患者可不被鉴定为组群的成员，并且因此可被排除参加临床试验。在一些实施方案中，如果已经预测患者对如本文中所述使用患者生物标志物和/或患者的基因表达数据确定的治疗具有不良反应，则可以将这些患者排除在临床试验之外。
方法280开始于动作282，其中获得对象的测序数据。可以获得任何类型的测序数据，例如，来自患者肿瘤活检物的转录物组、外显子组和/或基因组测序的测序数据。在一些实施方案中，获得测序数据包括从获自对象的生物样品和/或从存储这样的信息的数据库获得测序数据。在“样品分析”部分提供了相关获得测序数据的另一些方面。
接下来，方法280进行到动作284，其中访问指示与治疗相关的一种或更多种生物标志物中每一种的值的分布的生物标志物信息。访问生物标志物信息可以包括从多种来源(例如，一个或更多个数据库)获得生物标志物信息。
接下来，方法280进行到动作286，其中使用测序数据和生物标志物信息来确定对象的经归一化生物标志物评分。在一些实施方案中，使用生物标志物的参考子集确定对象的经归一化生物标志物评分，所述参考子集包含多个参考对象中相同生物标志物的生物标志物值的集合。以此方式，基于生物标志物参考子集中生物标志物值的分布，将对象的生物标志物评分调整(例如，归一化)至共同标度。在“从生物标志物值到经归一化生物标志物评分”部分提供了与确定经归一化生物标志物评分相关的另一些方面。
接下来，方法280进行到动作288，其中使用生物标志物评分将对象鉴定为参加临床试验的组群的成员。在一些实施方案中，鉴定的对象可以是可能对临床试验中正在施用的治疗产生阳性响应的对象。在一些实施方案中，通过在图形用户界面(GUI)中向用户显示信息(包括报告中的信息)、向用户发送电子邮件和/或以任何其他合适的方式，可以将这样的信息输出给用户。
通过这种方式，可以基于患者的生物标志物评分鉴定并选择患者参与临床试验。还可以将患者鉴定为排除在临床试验之外，例如，预测对治疗不可能产生阳性响应的患者和/或预测对治疗有不良反应的患者。
预测的治疗响应或影响评分的呈现
在一些实施方案中，软件程序可以使用图形用户界面(GUI)向用户提供呈现与患者的生物标志物值(例如，生物标志物评分和/或治疗评分和/或影响评分)以及一种或更多种治疗的预测效力或确定效力相关的信息的视觉表示。
响应于开始，交互式GUI可以向软件程序的用户提供患者的生物标志物值和/或与生物标志物相关的另外信息的视觉表示。图6A-6C是将这样的信息呈现给软件程序的用户的屏幕截图。
图6A是呈现与可用于治疗患者的不同免疫治疗相关的患者生物标志物信息的屏幕截图。阴影反映了从-1到1的梯度的经归一化生物标志物值。阴影强度随着生物标志物值增大而增大。带有线的阴影被分配给正生物标志物值，以将其与负生物标志物值区分开。生物标志物的数值“权重”反映在方框的宽度，其中方框宽度越大，表示数值权重越高。
如图6A所示，对于抗PD1治疗计算出更大数目的具有正评分的生物标志物，指示抗PD1治疗对患者的预测的阳性治疗效果。相比之下，对于抗VEGF治疗计算出更大数目的具有负评分的生物标志物，指示抗VEGF治疗对患者的预测的阴性治疗效果。对于患者，特定治疗的正生物标志物和负生物标志物的数目可类似。在这种情况下，该治疗对患者的治疗效果可无法预测(即，可无法准确预测)。特定治疗的中等生物标志物值也可指示该治疗对患者的治疗效果可无法预测(即，可无法准确预测)。
图6B是示出使用图6A所示的经归一化生物标志物值计算的治疗评分的视觉表示。负治疗评分显示在y轴的左侧，并且正治疗评分显示在y轴的右侧。正治疗评分也通过具有线的阴影与负治疗评分区分开。
用户可以与GUI交互以获得关于生物标志物的另外信息。图6C是呈现与每种生物标志物相关的信息和与该生物标志物相关的患者特异性信息的屏幕截图。呈现的信息从左到右包括代表每种生物标志物的方框，生物标志物的描述，显示生物标志物值的分布的图以及作为“高”、“低”或“中性”对生物标志物值的一般描述。图中的箭头表示患者的生物标志物值。在一些实施方案中，当经归一化生物标志物评分在值分布的最高阈值百分比(例如，1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％)中时，则该经归一化生物标志物评分可以标记为高评分。在一些实施方案中，当经归一化生物标志物评分在值分布的最低阈值百分比(例如，1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％)中时，则该经归一化生物标志物评分可以标记为低评分。在某些实施方案中，如果经归一化生物标志物评分不在值分布的最高阈值或最低阈值中，则其可以被认为是中性的。
图9是示出可以向软件程序的用户显示的不同类型的屏幕的图。图9中示出的每个不同的屏幕可用于向用户呈现不同类型的信息。软件程序的控制屏的屏幕截图在图9的中间示出。控制屏包括用于呈现与治疗选择、肿瘤特性和治疗效力的临床证据相关的信息的部分，并且将根据图10-15进一步描述。
用户可以与控制屏进行交互以获得关于例如免疫治疗选择、靶向治疗选择、组合治疗设计、肿瘤特性和肿瘤微环境、靶向治疗效力的临床证据以及免疫治疗效力的临床证据的另外信息。用户可以选择控制屏的一部分(例如，免疫治疗部分)以查看呈现与所选部分相关的信息的一个或更多个另外的屏幕。如图9所示，箭头从控制屏的可以被选择的部分指向呈现与所选择部分相关的另外信息的屏幕。
例如，用户可以选择控制屏的免疫治疗选择部分以查看呈现与以下相关的信息的一个或更多个屏幕：多种免疫治疗、与免疫治疗相关的生物标志物(例如，遗传生物标志物、细胞生物标志物和表达生物标志物)、患者肿瘤的免疫细胞特性和临床试验(例如，来自和/或关于已发表的临床试验和正在进行的临床试验的信息)。
在另一个实例中，用户可以选择控制屏的靶向治疗选择部分以查看呈现与以下相关的信息的一个或更多个屏幕：多种靶向治疗、与靶向治疗相关的生物标志物(例如，遗传生物标志物、细胞生物标志物和/或表达生物标志物)、与靶向治疗相关的患者肿瘤的特性，以及临床试验(例如，已发表的临床试验和正在进行的临床试验)。
在另一个实例中，用户可以选择控制屏的分子功能图像(MF图谱)部分以查看呈现与患者肿瘤微环境相关的信息的一个或更多个屏幕。这样的信息可包括关于肿瘤特性(例如，增殖速率)、血管生成、转移、细胞组成、癌症相关成纤维细胞、促肿瘤免疫环境和抗肿瘤免疫环境的信息。
在另一个实例中，用户可以选择控制屏的治疗效力的临床证据部分以查看呈现与治疗(例如，免疫治疗或靶向治疗)相关的信息的一个或更多个屏幕。这样的信息可以包括对治疗的描述、治疗效力、潜在不良作用、相关出版物、治疗方案和患者存活数据。
在另一个实例中，用户可以选择控制屏的一部分以查看与一种或更多种候选治疗的影响评分相关的一个或更多个屏幕，其中影响评分指示对象对施用一种或更多种候选治疗的响应。
软件程序的用户可以与GUI交互以登录到软件程序。用户可以选择存储的报告以查看呈现与所选报告相关的信息的屏幕。用户可以选择创建新报告部分以查看用于创建新报告的屏幕。
图10是呈现所选患者报告的屏幕截图，其包括与患者的测序数据、患者和患者的癌症相关的信息。治疗生物标志物部分(如左侧面板所示)呈现与可用治疗(例如免疫治疗和靶向治疗)及其在所选患者中预测效力相关的信息。在机器预测部分和另外的部分(如左侧面板所示)中提供了对治疗在患者中效力的另外预测。MF图谱部分呈现与肿瘤的分子特征(包括肿瘤遗传学、促肿瘤微环境因子和抗肿瘤免疫应答因子)相关的信息(如中间面板所示)。临床试验部分提供与临床试验相关的信息(如右侧面板所示)。用户可以选择单一治疗或组合治疗部分(如中间面板所示)，以交互方式为患者设计个体化治疗。
用户可以选择屏幕的各个部分以查看另外的信息。例如，用户可以在屏幕的免疫治疗生物标志物部分中选择抗PD1(如左侧面板所示)，以查看与抗PD1治疗相关的信息，包括与抗PD1相关的生物标志物以及与抗PD1治疗相关的肿瘤细胞过程。
图11是呈现响应于在屏幕的免疫治疗生物标志物部分(如左侧面板所示)中选择抗PD1免疫治疗(如突出显示的)而提供的与抗PD1免疫治疗相关的信息的屏幕截图。在生物标志物部分提供了和与抗PD1免疫治疗相关的生物标志物相关的信息(如右侧面板所示)。生物标志物部分呈现遗传生物标志物、细胞生物标志物和表达生物标志物，以及与这些生物标志物相关的患者特异性信息。
用户可以选择在生物标志物标志物部分中呈现的任一种生物标志物，以查看与该生物标志物相关的另外信息，包括关于所选生物标志物的一般信息、与所选生物标志物相关的患者特异性信息、与和所选生物标志物相关的肿瘤分子过程相关的信息，以及与所选生物标志物相关的治疗相关信息。
响应于用户的选择，可以在视觉上突出所选择的生物标志物。作为一组非限制性实例，“在视觉上突出”的元素可以通过以下来突出：通过字体差异(例如，通过斜体、粗体和/或下划线)、通过用视觉对象(例如，框)包围该部分、通过“弹出”元素(例如，通过增大该元素的缩放)、通过更改元素的颜色、通过对元素加阴影、通过将运动并入到元素中(例如，通过使元素移动)、在元素的一部分或全部中进行上述的任意组合，或以任何其他合适的方式。图12是呈现由用户选择的突变负荷生物标志物(如突出显示的)的屏幕截图。用户可以选择突变负荷生物标志物的另一部分以查看呈现与突变负荷生物标志物相关的信息(例如相关出版物)的屏幕。
图13是呈现响应于用户选择突变负荷生物标志物而提供的与突变负荷生物标志物相关的信息(如中间面板所示)的屏幕截图。该信息可包括生物标志物的描述、生物标志物如何计算、与其他患者相比患者的特定生物标志物值(如直方图所示)以及来自与所选生物标志物相关的出版物的信息。
该系统允许用户交互地查看与针对治疗的预测响应相关的生物标志物信息。用户可以交互地查看治疗(例如，免疫治疗或靶向治疗)的治疗效力的临床证据。
图14是呈现响应于用户选择抗PD1免疫治疗(如左侧面板所示)而提供的与患有IV期转移性黑素瘤的患者中抗PD1治疗有效性相关的临床试验数据(如右侧面板所示)的屏幕截图。
治疗剂和治疗方法
在本文中描述的某些方法或系统中，关于向对象(例如，人)施用治疗不作推荐。在本文中所述的某些方法中，可以通过合适的途径(例如，静脉内施用)向需要治疗的对象(例如，人)施用或推荐施用有效量的本文中所述的抗癌治疗。
通过本文中描述的方法治疗的对象可以是患有癌症、怀疑患有癌症或处于癌症风险之中的人患者。癌症的实例包括但不限于黑素瘤、肺癌、脑癌、乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、皮肤癌、肾癌、膀胱癌或前列腺癌。通过本文中描述的方法治疗的对象可以是哺乳动物(例如，可以是人)。哺乳动物可以包括但不限于：农场动物(例如，牲畜)、运动动物、实验动物、宠物、灵长类、马、狗、猫、小鼠和大鼠。
患有癌症的对象可以通过常规医学检查，例如实验室检查、活检、PET扫描、CT扫描或超声来鉴定。怀疑患有癌症的对象可显示疾病的一种或更多种症状，例如，原因不明的体重减轻、发热、疲劳、咳嗽、疼痛、皮肤变化、异常的出血或排出物，和/或身体部位的增厚或肿块。处于癌症风险之中的对象可以是具有该疾病的一种或更多种风险因素的对象。例如，与癌症相关的风险因素包括但不限于(a)病毒感染(例如，疱疹病毒感染)、(b)年龄、(c)家族史、(d)重度饮酒、(e)肥胖、以及(f)吸烟。
任何抗癌治疗或抗癌治疗剂都可与本文中所述的方法和系统联合使用。在一些实施方案中，抗癌治疗剂是抗体、免疫治疗、分子靶向治疗、放射治疗、手术治疗和/或化学治疗。
抗体抗癌剂的实例包括但不限于阿仑单抗(alemtuzumab)(Campath)、曲妥珠单抗(trastuzumab)(赫赛汀(Herceptin))、替伊莫单抗(Ibritumomab tiuxetan)(泽娃灵(Zevalin))、本妥昔单抗(Brentuximab vedotin)(Adcetris)、恩美曲妥珠单抗(Ado-trastuzumab emtansine)(Kadcyla)、博纳吐单抗(blinatumomab)(Blincyto)、贝伐单抗(Bevacizumab)(安维汀(Avastin))、西妥昔单抗(Cetuximab)(爱必妥(Erbitux))、伊匹单抗(ipilimumab)(Yervoy)、纳武单抗(nivolumab)(欧狄沃(Opdivo))、派姆单抗(可瑞达(Keytruda))、阿特珠单抗(atezolizumab)(Tecentriq)、阿维鲁单抗(avelumab)(Bavencio)、德瓦鲁单抗(durvalumab)(Imfinzi)和帕尼单抗(panitumumab)(维克替比(Vectibix))。
免疫治疗的实例包括但不限于PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂、过继性细胞转移、治疗性癌症疫苗、溶瘤病毒治疗、T细胞治疗和免疫检查点抑制剂。
分子靶向治疗的实例包括但不限于：Uprosertib、艾乐替尼(Alectinib)、克唑替尼(Crizotinib)、Alisertib、Barasertib、Gilteritinib、Navitoclax、博苏替尼(Bosutinib)、达沙替尼(Dasatinib)、尼洛替尼(Nilotinib)、帕纳替尼(Ponatinib)、伊马替尼、达拉非尼、维罗非尼、康奈非尼(Encorafenib)、阿卡替尼(Acalabrutinib)、依鲁替尼(Ibrutinib)、维拉帕米(Verapamil)、他克莫司(Tacrolimus)、Abemaciclib、瑞博西尼(Ribociclib)、帕博西尼(Palbociclib)、塞来昔布(Celecoxib)、阿利考昔(Apricoxib)、Selinexor、普乐沙福(Plerixafor)、Pinometostat、洛奇替尼(Rociletinib)、吡咯替尼(Pyrotinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、吉非替尼(Gefitinib)、阿法替尼(Afatinib)、奥希替尼(Osimertinib)、Varlitinib、埃克替尼(Icotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、来那替尼(Neratinib)、Tazemetostat、替吡法尼(Tipifarnib)、多韦替尼(Dovitinib)、德立替尼(Lucitanib)、厄达替尼(Erdafitinib)、Crenolanib、阿伐他汀(Atorvastatin)、Onalespib、恩西地替尼(Enasidenib)、西他列汀(Sitagliptin)、鲁索利替尼(Ruxolitinib)、托法替尼(Tofacitinib)、Idasanutlin、司美替尼(Selumetinib)、曲美替尼(Trametinib)、考比替尼(Cobimetinib)、比美替尼(Binimetinib)、Foretinib、卡马替尼(Capmatinib)、Tivantinib、沃利替尼(Volitinib)、Vistusertib、依维莫司(Everolimus)、西罗莫司(Sirolimus)、Torkinib、替西罗莫司(Temsirolimus)、地磷莫司(Ridaforolimus)、甲福明(Metformin)、Apitolisib、达托里昔布(Dactolisib)、Brontictuzumab、Omaveloxolone、达克替尼(Dacomitinib)、沙普替尼(Sapitinib)、波齐替尼(Poziotinib)、卡博替尼(Cabozantinib)、瑞戈非尼(Regorafenib)、来他替尼(Lestaurtinib)、米哚妥林(Midostaurin)、尼达尼布(Nintedanib)、培西达替尼(Pexidartinib)、奎扎替尼(Quizartinib)、索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、凡德他尼(Vandetanib)、恩曲替尼(Entrectinib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、马赛替尼(Masitinib)、安罗替尼(Anlotinib)、布吉替尼(Brigatinib)、奥拉帕尼(Olaparib)、阿帕替尼(Apatinib)、尼拉帕尼(Niraparib)、卢卡帕尼(Rucaparib)、维利帕尼(Veliparib)、罗氟司特(Roflumilast)、艾代拉利司(Idelalisib)、库潘尼西(Copanlisib)、布帕利昔(Buparlisib)、Taselisib、Pictilisib、Umbralisib、Duvelisib、阿培利司(Alpelisib)、Volasertib、维莫德吉(Vismodegib)、索尼德吉(Sonidegib)、塞卡替尼(Saracatinib)、Entospletinib、福他替尼(Fostamatinib)、Cerdulatinib、拉罗替尼(Larotrectinib)、金诺芬(Auranofin)、阿昔替尼(Axitinib)、西地尼布(Cediranib)、乐伐替尼(Lenvatinib)和夫拉平度(Alvocidib)。
放射治疗的实例包括但不限于电离辐射、γ辐射、中子束放射治疗、电子束放射治疗、质子治疗、近程治疗、全身放射性同位素和放射增敏剂。
手术治疗的实例包括但不限于治愈性手术(例如，肿瘤切除手术)、预防性手术、腹腔镜手术和激光手术。
化学治疗剂的实例包括但不限于卡铂(Carboplatin)或顺铂(Cisplatin)、多西他赛(Docetaxel)、吉西他滨(Gemcitabine)、纳米白蛋白结合型紫杉醇(Nab-Paclitaxel)、紫杉醇(Paclitaxel)、培美曲塞(Pemetrexed)和长春瑞滨(Vinorelbine)。
化学治疗的另外的实例包括但不限于：铂酸盐化剂(Platinating agent)，例如卡铂、奥沙利铂(Oxaliplatin)、顺铂、奈达铂(Nedaplatin)、沙铂(Satraplatin)、洛铂(Lobaplatin)、三铂(Triplatin)、四硝酸盐(Tetranitrate)、吡铂(Picoplatin)、Prolindac、Aroplatin及其他衍生物；拓扑异构酶I抑制剂，例如喜树碱、拓扑替康、伊立替康/SN38、鲁吡替康(rubitecan)、倍罗替康(Belotecan)及其他衍生物；拓扑异构酶II抑制剂，例如依托泊苷(VP-16)、柔红霉素、多柔比星剂(例如，多柔比星、盐酸多柔比星、多柔比星类似物、或者在脂质体中的多柔比星及其盐或类似物)、米托蒽醌、阿柔比星、表柔比星、伊达比星、氨柔比星、安吖啶、吡柔比星、戊柔比星(Valrubicin)、佐柔比星、替尼泊苷及其他衍生物；抗代谢物，例如叶酸家族(甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞(Raltitrexed)、氨基蝶呤，及其相关物或衍生物)；嘌呤拮抗剂(硫鸟嘌呤、氟达拉滨、克拉屈滨(Cladribine)、6-巯基嘌呤、喷司他丁、氯法拉滨，及其相关物或衍生物)和嘧啶拮抗剂(阿糖胞苷、氟尿苷、阿扎胞苷、替加氟(Tegafur)、卡莫氟、卡巴他滨(Capacitabine)、吉西他滨、羟基脲、5-氟尿嘧啶(5FU)，及其相关物或衍生物)；烷基化剂，例如氮芥类(例如，环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、双氯甲基二乙胺、异环磷酰胺、双氯甲基二乙胺、曲磷胺、泼尼莫司汀、苯达莫司汀、乌拉莫司汀(Uramustine)、雌氮芥，及其相关物或衍生物)；亚硝基脲类(例如，卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、福莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、链脲霉素，及其相关物或衍生物)；三氮烯类(例如，达卡巴嗪、六甲蜜胺、替莫唑胺，及其相关物或衍生物)；烷基磺酸酯类(例如，白消安、甘露舒凡(Mannosulfan)、苏消安(Treosulfan)，及其相关物或衍生物)；丙卡巴肼；二溴甘露醇(Mitobronitol)和氮丙啶类(例如，卡波醌、三亚胺醌、噻替哌、三亚乙基蜜胺(triethylenemalamine)，及其相关物或衍生物)；抗生素，例如羟基脲、蒽环类(例如，多柔比星剂、柔红霉素、表柔比星，及其相关物或衍生物)；蒽二酮类(例如，米托蒽醌及其相关物或衍生物)；链霉菌(Streptomyces)家族抗生素(例如，博来霉素、丝裂霉素C、放线菌素和普卡霉素(Plicamycin))；以及紫外光。
本文中使用的“有效量”是指单独或与一种或更多种其他活性剂组合赋予对象以治疗作用所需的每种活性剂的量。如本领域技术人员所认识的，有效量根据以下而变化：所治疗的特定病症；病症的严重程度；个体患者参数，包括年龄、身体状况、身高、性别和体重；治疗的持续时间；并行治疗的性质(如果有的话)；具体施用途径以及在健康实践者的知识和专长内的类似因素。这些因素是本领域普通技术人员公知的，并且通过常规实验即可解决。一般优选使用单独组分或其组合的最大剂量，即根据合理医学判断的最高安全剂量。然而，本领域普通技术人员将理解，由于医学原因、心理原因或实际上任何其他原因，患者或医生可坚持使用较低剂量或可耐受剂量。
经验考虑因素，例如治疗性化合物的半衰期，一般有助于剂量的确定。例如，与人免疫系统相容的抗体，例如人源化抗体或完全人抗体，可用于延长抗体的半衰期并防止抗体被宿主免疫系统攻击。施用频率可在治疗过程期间确定和调节，并且一般(但并非必须)基于癌症的治疗和/或抑制和/或改善和/或延迟。或者，抗癌治疗剂的持续连续释放制剂可以是合适的。用于实现持续释放的多种制剂和装置是本领域中已知的。
在一些实施方案中，用于本文中所述的抗癌治疗剂的剂量可以在已施用一个或更多个剂量的抗癌治疗剂的个体中凭经验确定。可对个体施用递增剂量的抗癌治疗剂。为了评估所施用的抗癌治疗剂的效力，可分析癌症的一个或更多个方面(例如，肿瘤形成或肿瘤生长)。
一般来说，对于本文中所述任何抗癌抗体的施用，初始候选剂量可以为约2mg/kg。出于本公开内容的目的，典型的日剂量可以为约0.1μg/kg至3μg/kg至30μg/kg至300μg/kg至3mg/kg、至30mg/kg至100mg/kg或更高中的任一个，这取决于上述因素。对于在数天或更久期间的重复施用，根据病症，治疗持续直至出现症状的所期望抑制或改善或者直至达到足够的治疗剂水平以减轻癌症或其一种或更多种症状。一种示例性的给药方案包括施用约2mg/kg的初始剂量，随后施用约1mg/kg抗体的周维持剂量，或随后每隔一周施用约1mg/kg的维持剂量。然而，根据实践者(例如，医师)希望达到的药动学衰减模式，其他剂量方案是可用的。例如，每周一至四次的给药在考虑之内。在一些实施方案中，可使用以约3μg/mg至约2mg/kg(例如约3μg/mg、约10μg/mg、约30μg/mg、约100μg/mg、约300μg/mg、约1mg/kg和约2mg/kg)给药。在一些实施方案中，给药频率为每周、每2周、每4周、每5周、每6周、每7周、每8周、每9周或每10周一次；或者每月、每2个月或每3个月或更长时间一次。这种治疗的进程可通过常规技术和测定和/或如本文中所述的通过监测疾病或癌症的进展来监测。给药方案(包括使用的治疗剂)可随时间而变化。
当抗癌治疗剂不是抗体时，其可以以分成一至三个剂量的约0.1至300mg/kg患者体重的比率或如本文中所公开进行施用。在一些实施方案中，对于正常体重的成年患者，可施用约0.3至5.00mg/kg的剂量。特定的给药方案，例如剂量、时机和/或重复，将取决于特定的对象和该个体的病史，以及单独药剂的特性(例如药剂的半衰期，以及本领域中公知的其他考虑因素)。
出于本公开内容的目的，抗癌治疗剂的合适剂量将取决于所采用的特定抗癌治疗剂(或其组合物)、癌症的类型和严重程度、是出于预防目的还是治疗目的施用抗癌治疗剂、先前治疗、患者的临床史和针对抗癌治疗剂的响应以及主治医师的判断力。通常来说，临床医师将施用抗癌治疗剂，例如抗体，直至达到实现所期望结果的剂量。
抗癌治疗剂的施用可以是连续的或间歇的，这取决于例如接受者的生理状况、施用的目的是治疗性的还是预防性的以及技术人员已知的其他因素。抗癌治疗剂(例如，抗癌抗体)的施用可以在预选时间段内基本上连续，或者可以以一系列间隔剂量进行，例如在发生癌症之前、期间或之后。
本文中使用的术语“治疗”是指将包含一种或更多种活性剂的组合物应用于或施用于患有癌症、具有癌症症状或易患癌症的对象，目的是治愈、治疗、减轻、缓解、改变、救治、改良、改善或影响癌症或者癌症的一种或更多种症状，或者对癌症的倾向性。在一些实施方案中，本文的方法和系统可以包括推荐治疗而不是治疗本身。在一些实施方案中，将不推荐治疗。在某些实施方案中，一种或更多种潜在的治疗可以根据其预测效力和/或对象或患者结局进行“排名”或比较。在某些实施方案中，一种或更多种潜在治疗将不根据其预测效力和/或对象或患者结局进行“排名”或比较。在一些实施方案中，将输出关于患者的治疗的信息(例如，治疗评分)。在一些具体实施方案中，这样的信息可以输出给用户(例如，医生或临床医生)。
减轻癌症包括延迟疾病的发生或进展，或者降低疾病严重程度(例如通过至少一个参数)。减轻疾病并非必须要求治愈性结果。本文中使用的“延迟”疾病(例如，癌症)的发生意指推迟、阻碍、减慢、阻止、稳定和/或延缓疾病的进展。该延迟可具有不同的时长，这取决于疾病的病史和/或所治疗的个体。“延迟”或减轻疾病的发生或进展或者延迟疾病的一种或更多种并发症的发作的方法是这样的方法：与未使用该方法相比时，降低在给定的时间范围内发生疾病的一种或更多种症状的可能性和/或降低在给定的时间范围内症状的程度。这样的比较通常基于使用足以给出统计学显著结果的多个对象的临床研究。
疾病的“发生”或“进展”意指疾病的初始表现和/或随后的进展。疾病的发生可使用本领域中已知的临床技术来检测和评估。作为本领域中已知的临床技术的替代或补充，疾病的发生可基于本文中所述的生物标志物来检测和评估。然而，发生也指可能检测不到的进展。出于本公开内容的目的，发生或进展是指症状的生物过程。“发生”包括出现、复发和发作。本文中使用的癌症的“发作”或“出现”包括初始发作和/或复发。
在一些实施方案中，本文中所述的抗癌治疗剂(例如，抗体)以足以使癌症(例如，肿瘤)生长降低至少10％(例如20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更高)的量施用于需要治疗的对象。在一些实施方案中，本文中所述的抗癌治疗剂(例如，抗体)以足以使癌细胞数或肿瘤尺寸降低至少10％(例如20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更高)的量施用于需要治疗的对象。在另一些实施方案中，抗癌治疗剂以有效改变癌症类型(例如，从较严重到较不严重类型，或从预后较差到预后较好)的量施用。或者，抗癌治疗剂以有效降低肿瘤形成、大小或转移的量施用。
根据待治疗的疾病类型或疾病部位，可使用医学领域中普通技术人员已知的常规方法将抗癌治疗剂施用于对象。抗癌治疗剂也可以通过其他常规途径施用，例如经口、肠胃外、通过吸入喷雾剂、表面、经直肠、经鼻、口含、经阴道或通过植入的储库施用。本文中使用的术语“肠胃外”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。另外，抗癌治疗剂可通过可注射储库(injectable depot)施用途径例如使用1、3或6个月可注射储库或可生物降解材料和方法施用于对象。
可注射组合物可包含多种载体，例如植物油；二甲基乳酰胺；二甲基甲酰胺；乳酸乙酯；碳酸乙酯；豆蔻酸异丙酯；乙醇；以及多元醇(例如，甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)。对于静脉内注射，水溶性抗癌治疗剂可通过滴注法施用，通过该方法输注包含抗体和生理学上可接受的赋形剂的药物制剂。生理学上可接受的赋形剂可包括，例如5％右旋糖、0.9％盐水、林格溶液(Ringer's solution)和/或其他合适的赋形剂。可将肌内制剂，例如抗癌治疗剂的合适可溶性盐形式的无菌制剂在药用赋形剂例如注射用水、0.9％盐水和/或5％葡萄糖溶液中溶解并施用。
在一个实施方案中，抗癌治疗剂通过位点特异性或靶向局部递送技术施用。位点特异性或靶向局部递送技术的一些实例包括药剂的多种可植入储库源；或局部递送导管，例如输注导管、留置导管或针导管；合成移植物；外膜包裹物(adventitial wrap)；分流器和支架或其他可植入装置；位点特异性载体；直接注射；或直接施用。参见，例如，PCT公开No.WO 00/53211和美国专利No.5,981,568，为此目的将其各自的内容通过引用并入本文。
还可使用包含反义多核苷酸、表达载体或亚基因组多核苷酸的治疗性组合物的靶向递送。受体介导的DNA递送技术在以下中描述：例如Findeis et al.，TrendsBiotechnol.(1993)11：202；Chiou et al.，Gene Therapeutics：Methods AndApplications Of Direct Gene Transfer(J.A.Wolff，ed.)(1994)；Wu et al.，J.Biol.Chem.(1988)263：621；Wu et al.，J.Biol.Chem.(1994)269：542；Zenke et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1990)87：3655；Wu et al.，J.Biol.Chem.(1991)266：338。为此目的，前述各自的内容通过引用并入本文。
包含多核苷酸的治疗性组合物可以以约100ng至约200mg DNA施用以用于在基因治疗方案中的局部施用。在一些实施方案中，在基因治疗方案期间还可使用约500ng至约50mg、约1μg至约2mg、约5μg至约500μg、以及约20μg至约100μg DNA或更高的浓度范围。
治疗性多核苷酸和多肽可使用基因递送载剂来递送。基因递送载剂可以是病毒或非病毒来源的(例如，Jolly，Cancer Gene Therapy(1994)1：51；Kimura，Human GeneTherapy(1994)5：845；Connelly，Human Gene Therapy(1995)1：185；以及Kaplitt，NatureGenetics(1994)6：148)。为此目的，将前述各自的内容通过引用并入本文。这样的编码序列的表达可使用内源性哺乳动物或异源启动子和/或增强子来诱导。编码序列的表达可以是组成型或受调控的。
用于递送所期望多核苷酸和在所期望细胞中表达的基于病毒的载体是本领域中公知的。示例性的基于病毒的载剂包括但不限于重组逆转录病毒(参见，例如PCT公开No.WO90/07936、WO 94/03622、WO 93/25698、WO 93/25234、WO 93/11230、WO 93/10218、WO 9I/02805，美国专利No.5,219,740和4,777,127，英国专利No.2,200,651，和EP专利No.0345242)；基于甲病毒属的载体(例如，辛德毕斯病毒载体(Sindbis virus vector)、塞姆利基森林病毒(Semliki forest virus)(ATCC VR-67；ATCC VR-1247)、罗斯河病毒(RossRiver virus)(ATCC VR-373；ATCC VR-1246)和委内瑞拉马脑炎病毒(Venezuelan equineencephalitis virus)(ATCC VR-923；ATCC VR-1250；ATCC VR 1249；ATCC VR-532))；以及腺相关病毒(adeno-associated virus，AAV)载体(参见，例如PCT公开No.WO 94/12649、WO93/03769、WO 93/19191、WO 94/28938、WO 95/11984和WO 95/00655)。还可使用如Curiel，Hum.Gene Ther.(1992)3：147中描述的与经杀灭腺病毒连接的DNA的施用。为此目的，将前述各自的内容通过引用并入本文。
还可使用非病毒递送载剂和方法，包括但不限于与经杀灭腺病毒连接或单独的未与其连接的聚阳离子凝缩DNA(参见，例如Curiel，Hum.Gene Ther.(1992)3：147)；配体连接的DNA(参见，例如Wu，J.Biol.Chem.(1989)264：16985)；真核细胞递送载剂细胞(参见，例如美国专利No.5,814,482；PCT公开No.WO 95/07994；WO 96/17072；WO 95/30763；以及WO 97/42338)以及核电荷(nucleic charge)中和或与细胞膜融合。还可使用裸DNA(naked DNA)。示例性裸DNA引入方法在PCT公开No.WO 90/11092和美国专利No.5,580,859中描述。可用作基因递送载剂的脂质体在以下中描述：美国专利No.5,422,120；PCT公开No.WO 95/13796；WO 94/23697；WO 91/14445；以及欧洲专利No.0524968。另外的方法在Philip，Mol.Cell.Biol.(1994)14：2411中和在Woffendin，Proc.Natl.Acad.Sci.(1994)91：1581中描述。为此目的，将前述各自的内容通过引用并入本文。
同样明显的是，表达载体可用于任何基于蛋白质的抗癌治疗剂(例如，抗癌抗体)的直接表达。例如，引起生物活性的能够阻断(部分阻断至完全阻断)癌症的肽抑制剂是本领域中已知的。
在一些实施方案中，可向需要治疗的对象施用多于一种的抗癌治疗剂，例如抗体和小分子抑制化合物。药剂可以是相同类型或彼此不同的类型。可共施用至少一种、至少两种、至少三种、至少四种或至少五种不同的药剂。一般来说，用于施用的抗癌剂具有不会不利影响彼此的互补活性。抗癌治疗剂也可与用于增强和/或补充药剂的有效性的其他药剂联合使用。
可以在治疗之前如本文中所述预测对患者的治疗效力。作为替代或补充，可以在治疗过程中(例如，在治疗之前、期间和之后)如本文中所述预测和/或确定治疗效力。参见例如以下实施例4和实施例5。
组合治疗
与单一治疗相比，治疗方法的组合在许多研究中均显示出更高的效力，但对于待组合的救治方法的选择和设计组合治疗方案仍保留推测。鉴于可能的组合的数目现在非常高，非常需要有助于基于关于特定患者的客观信息来选择药物和救治组合的工具。如本文中所述使用生物标志物来设计或挑选特定组合治疗为选择最佳制剂组合奠定了科学基础。
如上所述，本文中还提供了使用抗癌治疗剂或者一种或更多种抗癌治疗剂与一种或更多种另外治疗(例如，手术和/或放射治疗)的任意组合来治疗癌症或推荐治疗癌症的方法。本文中使用的术语组合治疗包括以依次方式施用多于一种的治疗(例如，抗体与小分子或抗体与放射治疗)，即其中每种治疗剂在不同的时间施用；以及以基本上同时的方式施用这些治疗剂、或者药剂或治疗中的至少两种。
每种药剂或治疗的依次施用或基本上同时施用可受任何合适途径影响，所述途径包括但不限于经口途径、静脉内途径、肌内、皮下途径以及通过黏膜组织直接吸收。药剂或治疗可通过相同途径或通过不同途径施用。例如，第一药剂(例如，小分子)可经口施用，以及第二药剂(例如，抗体)可静脉内施用。
除非另有指明，否则本文中使用的术语“依次”意指以规则的次序或顺序为特征，例如，如果剂量方案包括抗体和小分子的施用，则依次剂量方案可包括在施用小分子之前、同时、基本上同时或之后施用抗体，但是两种药剂将以规则的次序或顺序施用。除非另有指明，否则术语“分开”意指使彼此分开。除非另有指明，否则术语“同时”意指在相同时间发生或进行，即，本公开内容的药剂在相同时间施用。术语“基本上同时”意指药剂在彼此的数分钟之内(例如，在彼此的10分钟之内)施用，并且旨在包括联合施用以及连续施用，但是如果施用是连续的，则其在时间上仅短期(例如，医学实践者分开施用两种药剂所耗费的时间)分开。如本文中使用的，并行施用和基本上同时施用可互换使用。依次施用是指本文中所述的药剂或治疗在时间上分开的施用。
组合治疗还可包括与其他生物活性成分(例如，维生素)和非药物治疗(例如，手术或放射治疗)进一步组合施用抗癌治疗剂(例如，抗体)。
应当理解，可以以任意次序使用抗癌治疗剂的任意组合来治疗癌症。本文中所述的组合可基于许多因素来选择，所述因素包括但不限于改变生物标志物、降低肿瘤形成或肿瘤生长、和/或减轻与癌症相关的至少一种症状的有效性，或者减轻组合中另一种药剂的副作用的有效性。例如，如本文中提供的组合治疗可降低与组合中每个单独成员相关的任何副作用，例如与所施用的抗癌剂相关的副作用。
实施例
为了可以更充分地理解本文中所述的系统和方法，阐述了以下实施例。提供本申请中描述的实施例以举例说明本文中提供的方法和系统，并且这不应以任何方式解释为限制其范围。
实施例1：计算经归一化生物标志物值
获得生物标志物集合
使用本文中提供的技术，可以使用任意数目的生物标志物来预测治疗效力。本文中使用的生物标志物获自表1所示的公开的临床研究。
表1.用于计算治疗评分的数据集。
Figure BDA0002364618980000631
在本实施例中，使用了通过临床度量(例如，总体存活(OS)、无进展存活(PFS)、客观响应率(ORR)等)来划分用特定治疗进行治疗的患者组群的生物标志物。例如，在用抗PD1治疗进行治疗的患者中，具有高突变数的患者的PFS为14.5个月，而具有低突变数的患者的PFS为3.6个月。因此，使用突变数作为预测治疗效力的一个参数。
基于生物标志物的参数值是对应于治疗响应的提高还是降低，将生物标志物限定为正生物标志物或负生物标志物。如果与阳性治疗结局相关的生物标志物参数值高，则将生物标志物限定为正生物标志物。如果与阴性治疗结局相关的生物标志物参数值高，则将生物标志物限定为负生物标志物。
表2中提供了用于每种治疗的详细生物标志物组。
表2：获自已公开数据集的生物标志物。
Figure BDA0002364618980000632
Figure BDA0002364618980000641
Figure BDA0002364618980000651
Figure BDA0002364618980000661
Figure BDA0002364618980000671
计算经归一化生物标志物值
为了分析不同的参数(例如，T细胞数、MHC蛋白表达、BRAF突变等)或不能清楚地解释生物标志物“阈值”的参数，开发了将生物标志物值归一化的方法。经归一化生物标志物值在本文中以“高”、“中”和“低”来描述，其中数学上高的值对应于1，而数学上低的值对应于-1。
具有数字属性的生物标志物(例如某些突变(例如，BRAFV600E))使用二元系统进行归一化，其中生物标志物的存在对应于1，而生物标志物的不存在对应于0。为与蛋白质表达相关的生物标志物(例如从组织染色实验确定的那些)分配其相应的基因表达(例如，为靶蛋白分配靶mRNA表达水平)。与肿瘤微环境中细胞组成相关的生物标志物利用基于RNAseq数据的生物信息学细胞去卷积包(例如，MCPcounter、CIBERSORT)重新计算。
针对其中基于患者的肿瘤活检诊断患者的大患者组群计算经归一化生物标志物评分。数据获自可公开获得的人类癌症活检数据库，并且根据对大患者组群计算的生物标志物值的分布使用以下公式之一将特定患者的数据归一化。
使用预定义的数学函数，基于参数值的Z评分计算以“高”和“低”表示的经归一化参数值，其中根据Z评分，经归一化参数值的范围为-1至1。从先前对患者所属大患者组群计算的参数值的分布获得平均值和标准偏差。
设置函数以使参数的零值落在分布的中间，并且将最高值分配给在分布的最上端的参数。
单位阶跃函数a)：
Figure BDA0002364618980000681
其中，C+截止值＝表示“高”参数值的经归一化阈值，而C-截止值＝表示“低”参数值的经归一化阈值。
或：
平坦化的单位阶跃函数b)：
-
Figure BDA0002364618980000682
其中a＞1＝限定单位阶跃函数的斜率的参数。当a＞∞时，函数b)转换为函数a)。
阈值C+截止值(C-截止值)等于1(-1)，指示15％的患者具有高生物标志物值，并且15％的患者具有低生物标志物值。根据计算中涉及的生物标志物，可以使用不同的截止值。
在归一化之后，将每种生物标志物转换至相同的范围标度。因此，等于1的值表示“高”参数值，而等于-1的值表示“低”参数值。等于或接近0的参数值反映根据分布的中位参数值。在图3中示出了大患者组群的生物标志物值分布的图示。
确定生物标志物显著性
基于生物标志物是获自大患者组群还是小患者组群，为生物标志物分配指示其预测显著性的权重。从使用大患者组群的研究获得的生物标志物可具有较高的预测显著性，并且因此为这些生物标志物分配初始数值权重3。从使用小患者组群的研究获得的生物标志物可具有较低的预测显著性，并且因此为这些生物标志物分配初始数值权重1。
基于生物标志物相对于治疗的作用，为生物标志物分配指示其预测显著性的权重。例如，当分析利用抗PD1治疗进行治疗的生物标志物时，PDL表达是一个显著性生物标志物，与显著性较小的生物标志物(例如性别)相比，为其分配较高的数值权重。
以“权重”表示的生物标志物显著性通过鉴定生物标志物的专家评估或临床研究来确定。显著性或权重是基于通过生物标志物值划分两位患者组群的临床度量(例如，患者结局)。如果生物标志物的临床结局之间的差异大(p值＜0.01)，则为其分配高权重。如果生物标志物的临床差异极小(0.01＜p值＜0.05)，则为生物标志物权重分配低权重。
作为前述内容的替代或补充，使用机器学习算法计算生物标志物集合中生物标志物的生物标志物显著性。这种方法涉及对数据集的广泛“训练”。对获自文献的生物标志物集合进行数学测试，以改善人工分配给生物标志物的权重。该算法提供了显著性生物标志物和非显著性生物标志物的列表。从初始集合中排除非显著性生物标志物且不降低预测准确性。
实施例2：由生物标志物计算的治疗评分
使用乘以其“权重”的经归一化生物标志物值的总和计算五位患者的治疗评分。患者1和患者2具有更多的正生物标志物，并且因此具有更高的治疗评分(图4)。患者4具有类似数目的正和负生物标志物，且患者5具有具有中立值的生物标志物，因此这些患者的治疗评分为零(图4)。患者3具有更大数目的负生物标志物，并且因此具有负治疗评分(图4)。
实施例3：治疗评分预测的治疗响应
根据针对抗PD1治疗派姆单抗的响应，对非响应患者(患者1)和响应患者(患者2)计算不同治疗的治疗评分。基于计算的治疗评分，患者1对于其他治疗(包括抗-CTLA4治疗、IL-2治疗、疫苗治疗和贝伐单抗)可能无响应(图5)。但是，患者1的治疗评分预测可能对IFN-α治疗有响应(图5)。患者2的治疗评分预测可能对每种治疗有响应。这些结果表明，治疗评分预测了针对治疗具有响应和无响应二者。
如本文中所述针对抗PD1治疗数据集和抗CTLA4数据集计算治疗评分。用抗PD1治疗进行治疗的具有较高治疗评分(作为正生物标志物和负生物标志物的总和计算)的患者更可能对治疗有响应，而具有负治疗评分的患者不太可能对治疗有响应(图7A)。对于用抗CTLA4治疗进行治疗的患者获得了类似的结果(图7B)。
通过使用预测截止值，提高了预测准确性。例如，对抗PD1治疗数据集的分析显示，当非响应截止值小于零时，预测率为73％；而当非响应截止值小于-1时，预测率为88％(图7C)。类似地，当响应截止值大于零时，预测率为80％，而当响应截止值大于1时，预测率提高到91％(图7C)。表3中显示了多种治疗的基于某些截止值的治疗响应率预测。
表3.治疗响应率预测。
Figure BDA0002364618980000701
实施例4：生物标志物权重优化提高治疗评分预测准确性
使用获自Hugo et al.的抗PD1治疗数据集，将在进行生物标志物权重优化的情况下计算的治疗评分与在未进行生物标志物权重优化的情况下计算的治疗评分的预测准确性进行了比较。在没有生物标志物权重优化的情况下计算的治疗评分准确地预测了研究中73％患者的治疗响应(图8A)。在进行生物标志物权重优化的情况下计算治疗评分将预测率提高至85％。生物标志物权重优化包括使用随机森林回归来计算特征重要性，其中向丰富的生物标志物分配对于预测治疗响应的更高的重要性(图8C)。用逻辑斯谛回归模型重新计算生物标志物权重，以获得对治疗响应的最佳预测(图8D)。
实施例5：计算的不同治疗的治疗评分
使用生物标志物的不同组合计算不同治疗的治疗评分。计算用抗PD1治疗(表4-5)、aCTLA4治疗(表6-7)、IFNα治疗(表8)、抗癌疫苗治疗(表9-10)和抗血管生成治疗(表11)进行治疗的每位患者的经归一化生物标志物值。
表4.用aPD1治疗进行治疗的具有负治疗评分的每位患者的经归一化生物标志物值的集合。
Figure BDA0002364618980000721
Figure BDA0002364618980000731
缩写；PR-部分响应，SD-疾病稳定，CR-完全响应，以及CPD-临床疾病进展。
表5.用aPD1治疗进行治疗的具有正治疗评分的每位患者的经归一化生物标志物值的集合。
Figure BDA0002364618980000732
Figure BDA0002364618980000741
缩写；PR-部分响应，SD-稳定疾病，CR-完全响应，以及CPD-临床疾病进展。
表6.用aCTLA4治疗进行治疗的具有负治疗评分的每位患者的经归一化生物标志物值的集合。
Figure BDA0002364618980000742
缩写；PR-部分响应，SD-疾病稳定，CR-完全响应，以及CPD-临床疾病进展。
表7.用aCTLA4治疗进行治疗的具有正治疗评分的每位患者的经归一化生物标志物值的集合。
Figure BDA0002364618980000751
缩写；PR-部分响应，SD-疾病稳定，CR-完全响应，以及CPD-临床疾病进展。
表8.用IFNα治疗进行治疗的每位患者的经归一化生物标志物值的集合。
Figure BDA0002364618980000752
Figure BDA0002364618980000761
Figure BDA0002364618980000771
缩写；PR-部分响应，SD-疾病稳定，CR-完全响应，以及CPD-临床疾病进展。
表9.用抗癌疫苗治疗进行治疗的具有负治疗评分的每位患者的经归一化生物标志物值的集合。
Figure BDA0002364618980000781
缩写；PR-部分响应，SD-疾病稳定，CR-完全响应，以及CPD-临床疾病进展。
表10.用抗癌疫苗治疗进行治疗的具有正治疗评分的每位患者的经归一化生物标志物值的集合。
Figure BDA0002364618980000791
缩写；PR-部分响应，SD-疾病稳定，CR-完全响应，以及CPD-临床疾病进展。
表11.用抗血管生成治疗进行治疗的每位患者的经归一化生物标志物值的集合。
Figure BDA0002364618980000801
Figure BDA0002364618980000811
缩写；NR-无响应，PR-部分响应，SD-疾病稳定，CR-完全响应，以及CPD-临床疾病进展。
参考文献
Hugo et al.，Genomic and Transcriptomic Features of Response to Anti-PD-1 Therapy in Metastatic Melanoma.Cell.165，35-44(2016).
Van Allen et al.，Genomic Correlates of Response to CTLA-4 Blockade inMetastatic Melanoma.Science.350(6257)：302-22(2015).
举例说明性实施方案
在一个方面，本文中提供了系统，其包含：至少一个计算机硬件处理器；存储生物标志物信息的至少一个数据库；以及存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质，所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使所述至少一个计算机硬件处理器执行：获得关于对象的至少一个生物样品的测序数据；在至少一个数据库中访问指示多种生物标志物的至少参考子集中每种生物标志物的值在相应人群中的分布的生物标志物信息，所述多种生物标志物中的每一种与多种治疗中的至少一种治疗相关；使用测序数据和生物标志物信息来确定多种生物标志物的至少对象子集中每种生物标志物的经归一化评分，以获得对象的经归一化生物标志物评分集合，其中多种生物标志物的对象子集为多种生物标志物的参考子集的子集；以及使用对象的经归一化生物标志物评分集合来确定多种治疗的治疗评分，所述治疗评分中的每一个指示对象对施用多种治疗中相应治疗的预测响应。
在一个方面，本文中提供了存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质，所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使所述至少一个计算机硬件处理器执行：获得关于对象的至少一个生物样品的测序数据；在至少一个数据库中访问指示多种生物标志物的至少参考子集中每种生物标志物的值在相应人群中的分布的生物标志物信息，所述多种生物标志物中的每一种与多种治疗中的至少一种治疗相关；使用测序数据和生物标志物信息来确定多种生物标志物的至少对象子集中每种生物标志物的经归一化评分，以获得对象的经归一化生物标志物评分集合，其中多种生物标志物的对象子集为多种生物标志物的参考子集的子集；以及使用对象的经归一化生物标志物评分集合来确定多种治疗的治疗评分，所述治疗评分中的每一个指示对象对施用多种治疗中相应治疗的预测响应。
在一个方面，本文中提供了方法，其包括使用至少一个计算机硬件处理器来执行：获得关于对象的至少一个生物样品的测序数据；在至少一个数据库中访问指示多种生物标志物的至少参考子集中每种生物标志物的值在相应人群中的分布的生物标志物信息，所述多种生物标志物中的每一种与多种治疗中的至少一种治疗相关；使用测序数据和生物标志物信息来确定多种生物标志物的至少对象子集中每种生物标志物的经归一化评分，以获得对象的经归一化生物标志物评分集合，其中多种生物标志物的对象子集为多种生物标志物的参考子集的子集；以及使用对象的经归一化生物标志物评分集合来确定多种治疗的治疗评分，所述治疗评分中的每一个指示对象对施用多种治疗中相应治疗的预测响应。
在一些实施方案中，多种生物标志物包含第一生物标志物，并且确定多种生物标志物的至少对象子集中每种生物标志物的经归一化评分包括：使用第一生物标志物的值的分布确定第一生物标志物的第一经归一化评分。在一些实施方案中，确定第一经归一化评分包括：使用测序数据确定第一生物标志物的第一未经归一化评分；基于第一生物标志物的值的第一分布确定第一Z评分；以及基于第一未经归一化评分和第一Z评分确定第一生物标志物的第一经归一化评分。
在一些实施方案中，确定多种治疗的治疗评分包括将多种治疗中第一治疗的第一治疗评分确定为对象的经归一化生物标志物评分集合中两个或更多个评分的总和。
在一些实施方案中，确定多种治疗的治疗评分包括至少部分通过以下来确定多种治疗中第一治疗的第一治疗评分：确定对象的经归一化生物标志物评分集合中两个或更多个评分的权重；以及将第一治疗评分确定为两个或更多个评分的加权总和，所述总和的被加数通过所确定的权重进行加权。
在一些实施方案中，确定权重包括使用统计模型来确定权重。在一些实施方案中，确定权重包括使用广义线性模型来确定权重。在一些实施方案中，确定权重包括使用逻辑斯谛回归模型来确定权重。
在一些实施方案中，多种治疗包含第一治疗和不同于第一治疗的第二治疗，并且其中确定多种治疗的治疗评分包括：使用对象的经归一化生物标志物评分集合的第一子集确定第一治疗的第一治疗评分；以及使用对象的经归一化生物标志物评分集合的第二子集确定第二治疗的第二治疗评分，其中第二子集不同于第一子集。
一些实施方案包括向用户提供确定的治疗评分。一些实施方案包括基于所确定的治疗评分对多种治疗进行排名。一些实施方案包括基于所确定的治疗评分为对象推荐多种治疗中的至少一种。
在一些实施方案中，推荐多种治疗中的至少一种包括：基于所确定的治疗评分对多种治疗进行排名；以及向对象推荐至少阈值数目的最高排名的治疗。
在一些实施方案中，多种治疗包含选自以下的至少两种治疗：抗PD1治疗、抗CTLA4治疗、IL-2治疗、IFNα治疗、抗癌疫苗治疗、抗血管生成治疗和抗CD20治疗。
在一些实施方案中，与抗PD1治疗相关的多种生物标志物包含选自表2中与抗PD1治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。在一些实施方案中，确定对象的经归一化生物标志物评分包括确定选自表2中与抗PD1治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的经归一化评分。
在一些实施方案中，与抗CTLA4治疗相关的多种生物标志物包含选自表2中与抗CTLA4治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。在一些实施方案中，确定对象的经归一化生物标志物评分包括确定选自表2中与抗CTLA4治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的经归一化评分。
在一些实施方案中，与IL-2治疗相关的多种生物标志物包含选自表2中与IL-2治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。在一些实施方案中，确定对象的经归一化生物标志物评分包括确定选自表2中与IL-2治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的经归一化评分。
在一些实施方案中，与IFNα治疗相关的多种生物标志物包含选自表2中与IFNα治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。在一些实施方案中，确定对象的经归一化生物标志物评分包括确定选自表2中与IFNα治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的经归一化评分。
在一些实施方案中，与抗癌疫苗治疗相关的多种生物标志物包含选自表2中与抗癌疫苗治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。在一些实施方案中，确定对象的经归一化生物标志物评分包括确定选自表2中与抗癌疫苗治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的经归一化评分。
在一些实施方案中，与抗血管生成治疗相关的多种生物标志物包含选自表2中与抗血管生成治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。在一些实施方案中，确定对象的经归一化生物标志物评分包括确定选自表2中与抗血管生成治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的经归一化评分。
在一些实施方案中，与抗CD20治疗相关的多种生物标志物包含选自表2中与抗CD20治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。在一些实施方案中，确定对象的经归一化生物标志物评分包括确定选自表2中与抗CD20治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的经归一化评分。在一些实施方案中，抗CD20治疗是利妥昔单抗。
一些实施方案还包括：生成图形用户界面(GUI)，其包含：与多种治疗中第一治疗相关的第一部分，所述第一部分包含第一多个GUI元素，所述第一多个GUI元素中的每一个与多种生物标志物中的相应生物标志物相关，并且具有基于第一经归一化评分集合中该相应生物标志物的经归一化评分确定的至少一个视觉特征；以及与多种治疗中第二治疗相关的第二部分，所述第二部分包含不同于第一多个GUI元素的第二多个GUI元素，所述第二多个GUI元素中的每一个与多种生物标志物中的相应生物标志物相关，并且具有基于第二经归一化评分集合中该相应生物标志物的经归一化评分确定的至少一个视觉特征；以及显示所生成的GUI。
在一些实施方案中，至少一个视觉特征包含GUI元素的颜色和/或GUI元素的大小。
在一些实施方案中，响应于经由GUI接收对第一治疗的用户选择，经由GUI呈现关于与第一多个GUI元素中至少一个相关的至少一种生物标志物的信息。
在一些实施方案中，第一治疗与第一治疗评分相关且第二治疗与第二治疗评分相关，并且其中基于第一治疗评分和第二治疗评分的相对大小，第一部分和第二部分相对于彼此定位在GUI中。
在一些实施方案中，多种生物标志物中的每一种选自：遗传生物标志物、细胞生物标志物、糖类生物标志物、脂质生物标志物、杂环生物标志物、元素化合物生物标志物、成像生物标志物、人类学生物标志物、个人习惯生物标志物、疾病状态生物标志物和表达生物标志物。在一些实施方案中，一种或更多种遗传生物标志物包含在说明书和/或附图中描述的基因或标志物。
在一些实施方案中，一种或更多种遗传生物标志物选自：干扰素、细胞毒性蛋白质、酶、细胞黏附蛋白质、细胞外基质蛋白和多糖、细胞生长因子、细胞分化因子、转录因子和细胞内信号转导蛋白质。在一些实施方案中，所述一种或更多种遗传生物标志物选自：细胞因子、趋化因子、趋化因子受体和白介素。在一些实施方案中，一种或更多种细胞生物标志物的值通过分析生物样品中一种或更多种细胞类型的数目或者一种或更多种细胞类型的百分比来确定。在一些实施方案中，所述一种或更多种细胞类型选自：恶性癌细胞、白细胞、淋巴细胞、基质细胞、血管内皮细胞、血管周细胞和髓源性抑制细胞(MDSC)。在一些实施方案中，一种或更多种表达生物标志物的值通过分析表达生物标志物的核酸或蛋白质的表达水平或酶活性来确定。
在一些实施方案中，测序数据是以下中的一种或更多种：DNA测序数据、RNA测序数据或蛋白质组测序数据。在一些实施方案中，测序数据使用一种或更多种以下技术获得：全基因组测序(WGS)、全外显子组测序(WES)、全转录物组测序、mRNA测序、DNA/RNA杂交、微阵列、DNA/RNA芯片、PCR和单核苷酸多态性(SNP)基因型分型。
在一些实施方案中，至少一个生物样品中的每一个是体液、细胞样品、液体活检物或组织活检物。在一些实施方案中，组织活检物包含来自已知或怀疑具有癌细胞的一个或更多个肿瘤或组织的一个或更多个样品。
在一些实施方案中，生物标志物信息还包含来自一种或更多种以下类型分析的结果：血液分析、细胞计量术分析、组织学分析、免疫组织学分析和患者病史分析。
在一些实施方案中，治疗中的每一种选自：手术、放射治疗、化学治疗、免疫治疗、病毒治疗、靶向治疗、激素治疗、移植、光疗、冷疗和热疗。在一些实施方案中，治疗中的每一种选自免疫治疗和靶向治疗。
在一些实施方案中，治疗评分指示对象对施用所述多种治疗中一种治疗的响应。在一些实施方案中，治疗评分指示对象对施用所述多种治疗中多种治疗的预测响应。
在一个方面，本文中提供了系统，其包含：至少一个计算机硬件处理器；存储生物标志物信息的至少一个数据库；以及存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质，所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使所述至少一个计算机硬件处理器执行：在施用候选治疗之前获得关于对象的至少一个生物样品的第一测序数据；在施用候选治疗之后获得关于对象的至少一个其他生物样品的第二测序数据；在至少一个数据库中访问指示多种生物标志物的至少参考子集中每种生物标志物的值在相应人群中的分布的生物标志物信息；使用第一和第二测序数据和生物标志物信息来确定对象的第一经归一化生物标志物评分集合和对象的第二经归一化生物标志物评分集合；以及使用对象的第一和第二经归一化生物标志物评分集合来确定候选治疗的影响评分，其中影响评分指示对象对施用候选治疗的响应。
在一个方面，本文中提供了存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质，所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使所述至少一个计算机硬件处理器执行：在施用候选治疗之前获得关于对象的至少一个生物样品的第一测序数据；在施用候选治疗之后获得关于对象的至少一个其他生物样品的第二测序数据；在至少一个数据库中访问指示多种生物标志物的至少参考子集中每种生物标志物的值在相应人群中的分布的生物标志物信息；使用第一和第二测序数据和生物标志物信息来确定对象的第一经归一化生物标志物评分集合和对象的第二经归一化生物标志物评分集合；以及使用对象的第一和第二经归一化生物标志物评分集合来确定候选治疗的影响评分，其中影响评分指示对象对施用候选治疗的响应。
在一个方面，本文中提供了包括以下的方法：使用至少一个计算机硬件处理器执行：在施用候选治疗之前获得关于对象的至少一个生物样品的第一测序数据；在施用候选治疗之后获得关于对象的至少一个其他生物样品的第二测序数据；在至少一个数据库中访问指示多种生物标志物的至少参考子集中每种生物标志物的值在相应人群中的分布的生物标志物信息；使用第一和第二测序数据和生物标志物信息来确定对象的第一经归一化生物标志物评分集合和对象的第二经归一化生物标志物评分集合；以及使用对象的第一和第二经归一化生物标志物评分集合来确定候选治疗的影响评分，其中影响评分指示对象对施用候选治疗的响应。
在一些实施方案中，确定候选治疗的影响评分还包括：使用第一和第二经归一化生物标志物评分集合来确定多种生物标志物的至少对象子集中每种生物标志物的差异评分，以获得对象的生物标志物差异评分集合；以及使用生物标志物差异评分集合确定候选治疗的影响评分。
在一些实施方案中，确定候选治疗的影响评分还包括：使用第一和第二经归一化生物标志物评分集合来确定多种生物标志物的对象子集的第一和第二对象子集评分；确定对象子集差异评分，其中对象子集差异评分使用第一和第二对象子集评分确定；以及使用对象子集差异评分确定候选治疗的影响评分。
在一些实施方案中，候选治疗选自：抗PD1治疗、抗CTLA4治疗、IL-2治疗、IFNα治疗、抗癌疫苗治疗、抗血管生成治疗和抗CD20治疗。
在一些实施方案中，与抗PD1治疗相关的多种生物标志物包含选自表2中与抗PD1治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。
在一些实施方案中，确定对象的生物标志物差异评分包括确定选自表2中与抗PD1治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的差异评分。
在一些实施方案中，确定对象的对象子集差异评分包括确定选自表2中与抗PD1治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物的第一和第二对象子集评分。
在一些实施方案中，与抗CTLA4治疗相关的多种生物标志物包含选自表2中与抗CTLA4治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。在一些实施方案中，确定对象的生物标志物差异评分包括确定选自表2中与抗CTLA4治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的差异评分。在一些实施方案中，确定对象的对象子集差异评分包括确定选自表2中与抗CTLA4治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物的第一和第二对象子集评分。
在一些实施方案中，与IL-2治疗相关的多种生物标志物包含选自表2中与IL-2治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。在一些实施方案中，确定对象的生物标志物差异评分包括确定选自表2中与IL-2治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的差异评分。在一些实施方案中，确定对象的对象子集差异评分包括确定选自表2中与IL-2治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物的第一和第二对象子集评分。
在一些实施方案中，与IFNα治疗相关的多种生物标志物包含选自表2中与IFNα治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。在一些实施方案中，确定对象的生物标志物差异评分包括确定选自表2中与IFNα治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的差异评分。在一些实施方案中，确定对象的对象子集差异评分包括确定选自表2中与IFNα治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物的第一和第二对象子集评分。
在一些实施方案中，与抗癌疫苗治疗相关的多种生物标志物包含选自表2中与抗癌疫苗治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。在一些实施方案中，确定对象的生物标志物差异评分包括确定选自表2中与抗癌疫苗治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的差异评分。在一些实施方案中，确定对象的对象子集差异评分包括确定选自表2中与抗癌疫苗治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物的第一和第二对象子集评分。
在一些实施方案中，与抗血管生成治疗相关的多种生物标志物包含选自表2中与抗血管生成治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。在一些实施方案中，确定对象的生物标志物差异评分包括确定选自表2中与抗血管生成治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的差异评分。在一些实施方案中，确定对象的对象子集差异评分包括确定选自表2中与抗血管生成治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物的第一和第二对象子集评分。
在一些实施方案中，与抗CD20治疗相关的多种生物标志物包含选自表2中与抗CD20治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。在一些实施方案中，其中确定对象的生物标志物差异评分包括确定选自表2中与抗CD20治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物的差异评分。在一些实施方案中，其中确定对象的对象子集差异评分包括确定选自表2中与抗CD20治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物的第一和第二对象子集评分。在一些实施方案中，抗CD20治疗是利妥昔单抗。
一些实施方案包括：生成图形用户界面(GUI)，其包含与候选治疗相关的第一部分，所述第一部分包含第一多个GUI元素，所述第一多个GUI元素中的每一个与多种生物标志物中的相应生物标志物相关，并且具有基于该相应生物标志物的差异评分确定的至少一个视觉特征；以及显示所生成的GUI。
一些实施方案包括：生成图形用户界面(GUI)，其包含：与候选治疗相关的第一部分，所述第一部分包含第一多个GUI元素，所述第一多个GUI元素中的每一个与多种生物标志物中的相应生物标志物相关，并且具有基于对象子集差异评分确定的至少一个视觉特征；以及显示所生成的GUI。在一些实施方案中，至少一个视觉特征包含GUI元素的颜色和/或GUI元素的大小。一些实施方案包括：响应于经由GUI接收对候选治疗的用户选择，经由GUI呈现关于与第一多个GUI元素中至少一个相关的至少一种生物标志物的信息。
在一些实施方案中，确定至少对象子集中每种生物标志物的差异评分包括：使用第一测序数据确定第一生物标志物的第一经归一化评分；使用第二测序数据确定第一生物标志物的第二经归一化评分；以及基于第一和第二经归一化评分之间的差异确定第一差异评分。
在一些实施方案中，确定至少对象子集中每种生物标志物的差异评分包括：使用第一测序数据确定至少三种生物标志物的第一对象子集评分；使用第二测序数据确定至少三种生物标志物的第二对象子集评分；以及基于第一和第二对象子集评分之间的差异确定第一对象子集差异评分。
在一些实施方案中，生物标志物信息包括在第一人群中第一生物标志物的值的第一分布，并且其中确定第一经归一化评分包括：使用第一测序数据确定第一生物标志物的第一未经归一化评分；基于第一生物标志物的值的第一分布确定第一Z评分；以及基于第一未经归一化评分和第一Z评分确定第一生物标志物的第一经归一化评分。
在一个方面，本文中提供了系统，其包含：至少一个计算机硬件处理器；存储生物标志物信息的至少一个数据库；以及存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质，所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使所述至少一个计算机硬件处理器执行：获得关于对象的至少一个生物样品的测序数据；在至少一个数据库中访问指示多种生物标志物的至少参考子集中每种生物标志物的值在相应人群中的分布的生物标志物信息，所述多种生物标志物中的每一种与多种治疗中的至少一种治疗相关；使用测序数据和生物标志物信息确定：与多种治疗中第一治疗相关的第一生物标志物集合的第一经归一化评分集合；以及与多种治疗中第二治疗相关的第二生物标志物集合的第二经归一化评分集合，其中第一生物标志物集合不同于第二生物标志物集合；将第一经归一化评分集合作为输入提供至统计模型以获得第一治疗的第一治疗评分；将第二经归一化评分集合作为输入提供至统计模型以获得第二治疗的第二治疗评分；生成图形用户界面(GUI)，其中GUI包含：与多种治疗中第一治疗相关的第一部分，所述第一部分包含第一多个GUI元素，所述第一多个GUI元素中的每一个与多种生物标志物中的相应生物标志物相关，并且具有基于第一经归一化评分集合中该相应生物标志物的经归一化评分确定的至少一个视觉特征；以及与多种治疗中第二治疗相关的第二部分，所述第二部分包含不同于第一多个GUI元素的第二多个GUI元素，所述第二多个GUI元素中的每一个与多种生物标志物中的相应生物标志物相关，并且具有基于第二经归一化评分集合中该相应生物标志物的经归一化评分确定的至少一个视觉特征；以及显示所生成的GUI。
在一个方面，本文中提供了存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质，所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使所述至少一个计算机硬件处理器执行：获得关于对象的至少一个生物样品的测序数据；在至少一个数据库中访问指示多种生物标志物的至少参考子集中每种生物标志物的值在相应人群中的分布的生物标志物信息，所述多种生物标志物中的每一种与多种治疗中的至少一种治疗相关；使用测序数据和生物标志物信息确定：与多种治疗中第一治疗相关的第一生物标志物集合的第一经归一化评分集合；以及与多种治疗中第二治疗相关的第二生物标志物集合的第二经归一化评分集合，其中第一生物标志物集合不同于第二生物标志物集合；将第一经归一化评分集合作为输入提供至统计模型以获得第一治疗的第一治疗评分；将第二经归一化评分集合作为输入提供至统计模型以获得第二治疗的第二治疗评分；生成图形用户界面(GUI)，其中GUI包含：与多种治疗中第一治疗相关的第一部分，所述第一部分包含第一多个GUI元素，所述第一多个GUI元素中的每一个与多种生物标志物中的相应生物标志物相关，并且具有基于第一经归一化评分集合中该相应生物标志物的经归一化评分确定的至少一个视觉特征；以及与多种治疗中第二治疗相关的第二部分，所述第二部分包含不同于第一多个GUI元素的第二多个GUI元素，所述第二多个GUI元素中的每一个与多种生物标志物中的相应生物标志物相关，并且具有基于第二经归一化评分集合中该相应生物标志物的经归一化评分确定的至少一个视觉特征；以及显示所生成的GUI。
在一个方面，本文中提供了方法，其包括使用至少一个计算机硬件处理器执行：获得关于对象的至少一个生物样品的测序数据；在至少一个数据库中访问指示多种生物标志物的至少参考子集中每种生物标志物的值在相应人群中的分布的生物标志物信息，所述多种生物标志物中的每一种与多种治疗中的至少一种治疗相关；使用测序数据和生物标志物信息确定：与多种治疗中第一治疗相关的第一生物标志物集合的第一经归一化评分集合；以及与多种治疗中第二治疗相关的第二生物标志物集合的第二经归一化评分集合，其中第一生物标志物集合不同于第二生物标志物集合；将第一经归一化评分集合作为输入提供至统计模型以获得第一治疗的第一治疗评分；将第二经归一化评分集合作为输入提供至统计模型以获得第二治疗的第二治疗评分；生成图形用户界面(GUI)，其中GUI包含：与多种治疗中第一治疗相关的第一部分，所述第一部分包含第一多个GUI元素，所述第一多个GUI元素中的每一个与多种生物标志物中的相应生物标志物相关，并且具有基于第一经归一化评分集合中该相应生物标志物的经归一化评分确定的至少一个视觉特征；以及与多种治疗中第二治疗相关的第二部分，所述第二部分包含不同于第一多个GUI元素的第二多个GUI元素，所述第二多个GUI元素中的每一个与多种生物标志物中的相应生物标志物相关，并且具有基于第二经归一化评分集合中该相应生物标志物的经归一化评分确定的至少一个视觉特征；以及显示所生成的GUI。
在一些实施方案中，多种生物标志物包含第一生物标志物，并且其中确定多种生物标志物的至少对象子集中每种生物标志物的经归一化评分包括：使用第一生物标志物的值的分布确定第一生物标志物的第一经归一化评分。在一些实施方案中，确定第一经归一化评分包括：使用测序数据确定第一生物标志物的未经归一化评分；基于第一生物标志物的值的第一分布确定Z评分；以及基于未经归一化评分和Z评分确定第一生物标志物的经归一化评分。
在一些实施方案中，确定多种治疗的治疗评分包括将多种治疗中第一治疗的第一治疗评分确定为对象的经归一化生物标志物评分集合中两个或更多个评分的总和。
在一些实施方案中，确定多种治疗的治疗评分包括至少部分通过以下来确定多种治疗中第一治疗的第一治疗评分：确定对象的经归一化生物标志物评分集合中两个或更多个评分的权重；以及将第一治疗评分确定为这两个或更多个评分的总和，所述总和的被加数通过所确定的权重进行加权。在一些实施方案中，确定权重包括使用机器学习技术来确定权重。在一些实施方案中，确定权重包括使用广义线性模型来确定权重。在一些实施方案中，确定权重包括使用逻辑斯谛回归模型来确定权重。
在一些实施方案中，多种治疗包含第一治疗和不同于第一治疗的第二治疗，并且其中确定多种治疗的治疗评分包括：使用对象的经归一化生物标志物评分集合的第一子集确定第一治疗的第一治疗评分；以及使用对象的经归一化生物标志物评分集合的第二子集确定第二治疗的第二治疗评分，其中第二子集不同于第一子集。
一些实施方案包括基于所确定的治疗评分向对象推荐多种治疗中的至少一种。一些实施方案包括基于所确定的治疗评分对多种治疗进行排名。在一些实施方案中，推荐多种治疗中的至少一种包括：基于所确定的治疗评分对多种治疗进行排名；以及向对象推荐至少阈值数目的最高排名的治疗。
在一些实施方案中，多种治疗包含选自以下的至少两种治疗：抗PD1治疗、抗CTLA4治疗、IL-2治疗、IFNα治疗、抗癌疫苗治疗、抗血管生成治疗和抗CD20治疗。
在一些实施方案中，与抗PD1治疗相关的多种生物标志物包含选自表2中与抗PD1治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。在一些实施方案中，确定对象的经归一化生物标志物评分包括确定选自表2中与抗PD1治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的经归一化评分。
在一些实施方案中，与抗CTLA4治疗相关的多种生物标志物包含选自表2中与抗CTLA4治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。在一些实施方案中，确定对象的经归一化生物标志物评分包括确定选自表2中与抗CTLA4治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的经归一化评分。
在一些实施方案中，与IL-2治疗相关的多种生物标志物包含选自表2中与IL-2治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。在一些实施方案中，确定对象的经归一化生物标志物评分包括确定选自表2中与IL-2治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的经归一化评分。
在一些实施方案中，与IFNα治疗相关的多种生物标志物包含选自表2中与IFNα治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。在一些实施方案中，确定对象的经归一化生物标志物评分包括确定选自表2中与IFNα治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的经归一化评分。
在一些实施方案中，与抗癌疫苗治疗相关的多种生物标志物包含选自表2中与抗癌疫苗治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。在一些实施方案中，确定对象的经归一化生物标志物评分包括确定选自表2中与抗癌疫苗治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的经归一化评分。
在一些实施方案中，与抗血管生成治疗相关的多种生物标志物包含选自表2中与抗血管生成治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。在一些实施方案中，确定对象的经归一化生物标志物评分包括确定选自表2中与抗血管生成治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的经归一化评分。
在一些实施方案中，与抗CD20治疗相关的多种生物标志物包含选自表2中与抗CD20治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。在一些实施方案中，确定对象的经归一化生物标志物评分包括确定选自表2中与抗CD20治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的经归一化评分。在一些实施方案中，抗CD20治疗是利妥昔单抗。
在一些实施方案中，至少一个视觉特征包含GUI元素的颜色和/或GUI元素的大小。
在一些实施方案中，响应于经由GUI接收对第一治疗的用户选择，经由GUI呈现关于与第一多个GUI元素中至少一个相关的至少一种生物标志物的信息。
在一些实施方案中，第一治疗与第一治疗评分相关且第二治疗与第二治疗评分相关，并且其中基于第一治疗评分和第二治疗评分的相对大小，第一部分和第二部分相对于彼此定位在GUI中。
在一些实施方案中，多种生物标志物中的每一种选自：遗传生物标志物、细胞生物标志物、糖类生物标志物、脂质生物标志物、杂环生物标志物、元素化合物生物标志物、成像生物标志物、人类学生物标志物、个人习惯生物标志物、疾病状态生物标志物和表达生物标志物。
在一些实施方案中，一种或更多种遗传生物标志物的值通过鉴定遗传生物标志物的核酸或蛋白质中的一个或更多个突变、插入、缺失、重排、融合、拷贝数变异(CNV)或单核苷酸变异(single nucleotide variant，SNV)来确定。
在一些实施方案中，一种或更多种遗传生物标志物包含在说明书和/或附图中描述的基因或标志物。
在一些实施方案中，一种或更多种遗传生物标志物选自：干扰素、细胞毒性蛋白质、酶、细胞黏附蛋白质、细胞外基质蛋白和多糖、细胞生长因子、细胞分化因子、转录因子和细胞内信号转导蛋白质。
在一些实施方案中，一种或更多种遗传生物标志物选自：细胞因子、趋化因子、趋化因子受体和白介素。
在一些实施方案中，一种或更多种细胞生物标志物的值通过分析生物样品中一种或更多种细胞类型的数目或者一种或更多种细胞类型的百分比来确定。
在一些实施方案中，一种或更多种细胞类型选自：恶性癌细胞、白细胞、淋巴细胞、基质细胞、血管内皮细胞、血管周细胞和髓源性抑制细胞(MDSC)。
在一些实施方案中，一种或更多种表达生物标志物的值通过分析表达生物标志物的核酸或蛋白质的表达水平或酶活性来确定。
在一些实施方案中，测序数据是以下中的一种或更多种：DNA测序数据、RNA测序数据或蛋白质组测序数据。在一些实施方案中，测序数据使用一种或更多种以下技术获得：全基因组测序(WGS)、全外显子组测序(WES)、全转录物组测序、mRNA测序、DNA/RNA杂交、微阵列、DNA/RNA芯片、PCR和单核苷酸多态性(SNP)基因型分型。
在一些实施方案中，至少一个生物样品中的每一个是体液、细胞样品、液体活检物或组织活检物。在一些实施方案中，组织活检物包含来自已知或怀疑具有癌细胞的一个或更多个肿瘤或组织的一个或更多个样品。
在一些实施方案中，生物标志物信息还包含来自一种或更多种以下类型分析的结果：血液分析、细胞计量术分析、组织学分析、免疫组织学分析和患者病史分析。
在一些实施方案中，治疗中的每一种选自：手术、放射治疗、化学治疗、免疫治疗、病毒治疗、靶向治疗、激素治疗、移植、光疗、冷疗和热疗。
在一些实施方案中，治疗中的每一种选自免疫治疗和靶向治疗。
在一些实施方案中，治疗评分指示对象对施用所述多种治疗中一种治疗的响应。在一些实施方案中，治疗评分指示对象对施用所述多种治疗中多种治疗的响应。
在一个方面，本文中提供了系统，其包含：至少一个计算机硬件处理器；存储生物标志物信息的至少一个数据库；以及存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质，所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使所述至少一个计算机硬件处理器执行：获得关于对象的至少一个生物样品的测序数据；在至少一个数据库中访问指示多种生物标志物的至少参考子集中每种生物标志物的值在相应人群中的分布的生物标志物信息，所述多种生物标志物中的每一种与多种治疗中的至少一种治疗相关；使用测序数据和生物标志物信息确定：与多种治疗中第一治疗相关的第一生物标志物集合的第一经归一化生物标志物评分集合；以及与多种治疗中第二治疗相关的第二生物标志物集合的第二经归一化生物标志物评分集合，其中第一生物标志物集合不同于第二生物标志物集合；将第一经归一化生物标志物评分集合作为输入提供至统计模型以获得第一治疗的第一治疗评分；将第二经归一化生物标志物评分集合作为输入提供至统计模型以获得第二治疗的第二治疗评分；其中多种治疗包含选自以下的至少两种治疗：抗PD1治疗、抗CTLA4治疗、IL-2治疗、IFNα治疗、抗癌疫苗治疗、抗血管生成治疗和抗CD20治疗，并且其中与多种治疗中每一种相关的多种生物标志物包含选自表2中与相应治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。
在一个方面，本文中提供了存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质，所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使所述至少一个计算机硬件处理器执行：获得关于对象的至少一个生物样品的测序数据；在至少一个数据库中访问指示多种生物标志物的至少参考子集中每种生物标志物的值在相应人群中的分布的生物标志物信息，所述多种生物标志物中的每一种与多种治疗中的至少一种治疗相关；使用测序数据和生物标志物信息确定：与多种治疗中第一治疗相关的第一生物标志物集合的第一经归一化生物标志物评分集合；以及与多种治疗中第二治疗相关的第二生物标志物集合的第二经归一化生物标志物评分集合，其中第一生物标志物集合不同于第二生物标志物集合；将第一经归一化生物标志物评分集合作为输入提供至统计模型以获得第一治疗的第一治疗评分；将第二经归一化生物标志物评分集合作为输入提供至统计模型以获得第二治疗的第二治疗评分；其中多种治疗包含选自以下的至少两种治疗：抗PD1治疗、抗CTLA4治疗、IL-2治疗、IFNα治疗、抗癌疫苗治疗、抗血管生成治疗和抗CD20治疗，并且其中与多种治疗中每一种相关的多种生物标志物包含选自表2中与相应治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。
在一个方面，本文中提供了方法，其包括使用至少一个计算机硬件处理器执行：获得关于对象的至少一个生物样品的测序数据；在至少一个数据库中访问指示多种生物标志物的至少参考子集中每种生物标志物的值在相应人群中的分布的生物标志物信息，所述多种生物标志物中的每一种与多种治疗中的至少一种治疗相关；使用测序数据和生物标志物信息确定：与多种治疗中第一治疗相关的第一生物标志物集合的第一经归一化生物标志物评分集合；以及与多种治疗中第二治疗相关的第二生物标志物集合的第二经归一化生物标志物评分集合，其中第一生物标志物集合不同于第二生物标志物集合；将第一经归一化生物标志物评分集合作为输入提供至统计模型以获得第一治疗的第一治疗评分；将第二经归一化生物标志物评分集合作为输入提供至统计模型以获得第二治疗的第二治疗评分；其中多种治疗包含选自以下的至少两种治疗：抗PD1治疗、抗CTLA4治疗、IL-2治疗、IFNα治疗、抗癌疫苗治疗、抗血管生成治疗和抗CD20治疗，并且其中与多种治疗中每一种相关的多种生物标志物包含选自表2中与相应治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。
在一些实施方案中，多种生物标志物包含第一生物标志物，并且其中确定多种生物标志物的至少对象子集中每种生物标志物的经归一化评分包括：使用第一生物标志物的值的分布确定第一生物标志物的第一经归一化评分。在一些实施方案中，确定第一经归一化评分包括：使用测序数据确定第一生物标志物的未经归一化评分；基于第一生物标志物的值的第一分布确定Z评分；以及基于未经归一化评分和Z评分确定第一生物标志物的经归一化评分。
在一些实施方案中，确定多种治疗的治疗评分包括将多种治疗中第一治疗的第一治疗评分确定为对象的经归一化生物标志物评分集合中两个或更多个评分的总和。
在一些实施方案中，确定多种治疗的治疗评分包括至少部分通过以下来确定多种治疗中第一治疗的第一治疗评分：确定对象的经归一化生物标志物评分集合中两个或更多个评分的权重；以及将第一治疗评分确定为这两个或更多个评分的总和，所述总和的被加数通过所确定的权重进行加权。
在一些实施方案中，确定权重包括使用机器学习技术来确定权重。在一些实施方案中，确定权重包括使用广义线性模型来确定权重。在一些实施方案中，确定权重包括使用逻辑斯谛回归模型来确定权重。
在一些实施方案中，多种治疗包含第一治疗和不同于第一治疗的第二治疗，并且其中确定多种治疗的治疗评分包括：使用对象的经归一化生物标志物评分集合的第一子集确定第一治疗的第一治疗评分；以及使用对象的经归一化生物标志物评分集合的第二子集确定第二治疗的第二治疗评分，其中第二子集不同于第一子集。
一些实施方案包括基于所确定的治疗评分向对象推荐多种治疗中的至少一种。在一些实施方案中，推荐多种治疗中的至少一种包括：基于所确定的治疗评分对多种治疗进行排名；以及向对象推荐至少阈值数目的最高排名的治疗。
在一些实施方案中，确定对象的经归一化生物标志物评分包括确定选自表2中与抗PD1治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的经归一化评分。
在一些实施方案中，确定对象的经归一化生物标志物评分包括确定选自表2中与抗CTLA4治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的经归一化评分。
在一些实施方案中，确定对象的经归一化生物标志物评分包括确定选自表2中与IL-2治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的经归一化评分。
在一些实施方案中，确定对象的经归一化生物标志物评分包括确定选自表2中与IFNα治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的经归一化评分。
在一些实施方案中，确定对象的经归一化生物标志物评分包括确定选自表2中与抗癌疫苗治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的经归一化评分。
在一些实施方案中，确定对象的经归一化生物标志物评分包括确定选自表2中与抗血管生成治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的经归一化评分。
在一些实施方案中，确定对象的经归一化生物标志物评分包括确定选自表2中与抗CD20治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的经归一化评分。在一些实施方案中，抗CD20治疗是利妥昔单抗。
一些实施方案包括：生成图形用户界面(GUI)，其包含：与多种治疗中第一治疗相关的第一部分，所述第一部分包含第一多个GUI元素，所述第一多个GUI元素中的每一个与多种生物标志物中的相应生物标志物相关，并且具有基于第一经归一化评分集合中该相应生物标志物的经归一化评分确定的至少一个视觉特征；以及与多种治疗中第二治疗相关的第二部分，所述第二部分包含不同于第一多个GUI元素的第二多个GUI元素，所述第二多个GUI元素中的每一个与多种生物标志物中的相应生物标志物相关，并且具有基于第二经归一化评分集合中该相应生物标志物的经归一化评分确定的至少一个视觉特征；以及显示所生成的GUI。
在一些实施方案中，至少一个视觉特征包含GUI元素的颜色和/或GUI元素的大小。一些实施方案包括响应于经由GUI接收对第一治疗的用户选择，经由GUI呈现关于与第一多个GUI元素中至少一个相关的至少一种生物标志物的信息。
在一些实施方案中，第一治疗与第一治疗评分相关且第二治疗与第二治疗评分相关，并且其中基于第一治疗评分和第二治疗评分的相对大小，第一部分和第二部分相对于彼此定位在GUI中。
在一些实施方案中，多种生物标志物中的每一种选自：遗传生物标志物、细胞生物标志物、糖类生物标志物、脂质生物标志物、杂环生物标志物、元素化合物生物标志物、成像生物标志物、人类学生物标志物、个人习惯生物标志物、疾病状态生物标志物和表达生物标志物。
在一些实施方案中，一种或更多种遗传生物标志物的值通过鉴定遗传生物标志物的核酸或蛋白质中的一个或更多个突变、插入、缺失、重排、融合、拷贝数变异(CNV)或单核苷酸变异(SNV)来确定。在一些实施方案中，一种或更多种遗传生物标志物包含在说明书和/或附图中描述的基因或标志物。在一些实施方案中，一种或更多种遗传生物标志物选自：干扰素、细胞毒性蛋白质、酶、细胞黏附蛋白质、细胞外基质蛋白和多糖、细胞生长因子、细胞分化因子、转录因子和细胞内信号转导蛋白质。在一些实施方案中，一种或更多种遗传生物标志物选自：细胞因子、趋化因子、趋化因子受体和白介素。
在一些实施方案中，一种或更多种细胞生物标志物的值通过分析生物样品中一种或更多种细胞类型的数目或者一种或更多种细胞类型的百分比来确定。在一些实施方案中，一种或更多种细胞类型选自：恶性癌细胞、白细胞、淋巴细胞、基质细胞、血管内皮细胞、血管周细胞和髓源性抑制细胞(MDSC)。
在一些实施方案中，一种或更多种表达生物标志物的值通过分析表达生物标志物的核酸或蛋白质的表达水平或酶活性来确定。
在一些实施方案中，测序数据是以下中的一种或更多种：DNA测序数据、RNA测序数据或蛋白质组测序数据。在一些实施方案中，测序数据使用一种或更多种以下技术获得：全基因组测序(WGS)、全外显子组测序(WES)、全转录物组测序、mRNA测序、DNA/RNA杂交、微阵列、DNA/RNA芯片、PCR和单核苷酸多态性(SNP)基因型分型。
在一些实施方案中，至少一个生物样品中的每一个是体液、细胞样品、液体活检物或组织活检物。在一些实施方案中，组织活检物包含来自已知或怀疑具有癌细胞的一个或更多个肿瘤或组织的一个或更多个样品。
在一些实施方案中，生物标志物信息还包含来自一种或更多种以下类型分析的结果：血液分析、细胞计量术分析、组织学分析、免疫组织学分析和患者病史分析。
在一些实施方案中，治疗中的每一种选自：手术、放射治疗、化学治疗、免疫治疗、病毒治疗、靶向治疗、激素治疗、移植、光疗、冷疗和热疗。在一些实施方案中，治疗中的每一种选自免疫治疗和靶向治疗。
在一些实施方案中，治疗评分指示对象对施用所述多种治疗中一种治疗的响应。在一些实施方案中，治疗评分指示对象对施用所述多种治疗中多种治疗的响应。
在一个方面，本文中提供了系统，其包含：至少一个计算机硬件处理器；存储生物标志物信息的至少一个数据库；以及存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质，所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使所述至少一个计算机硬件处理器执行：获得关于对象的至少一个生物样品的测序数据；在至少一个数据库中访问指示多种生物标志物的至少参考子集中每种生物标志物的值在相应人群中的分布的生物标志物信息，所述多种生物标志物中的每一种与至少一种候选治疗相关；使用测序数据和生物标志物信息来确定多种生物标志物的至少对象子集中每种生物标志物的经归一化评分，以获得对象的经归一化生物标志物集合；基于对象的经归一化生物标志物评分集合将对象鉴定为一个或更多个组群的成员，其中一个或更多个组群中的每一个与至少一种候选治疗的正结局或负结局相关；以及输出其中对象为成员的一个或更多个组群的指示。
在一个方面，本文中提供了存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质，所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使所述至少一个计算机硬件处理器执行：获得关于对象的至少一个生物样品的测序数据；在至少一个数据库中访问指示多种生物标志物的至少参考子集中每种生物标志物的值在相应人群中的分布的生物标志物信息，所述多种生物标志物中的每一种与至少一种候选治疗相关；使用测序数据和生物标志物信息来确定多种生物标志物的至少对象子集中每种生物标志物的经归一化评分，以获得对象的经归一化生物标志物集合；基于对象的经归一化生物标志物评分集合将对象鉴定为一个或更多个组群的成员，其中一个或更多个组群中的每一个与至少一种候选治疗的正结局或负结局相关；以及输出其中对象为成员的一个或更多个组群的指示。
在一个方面，方法，其包括使用至少一个计算机硬件处理器执行：获得关于对象的至少一个生物样品的测序数据；在至少一个数据库中访问指示多种生物标志物的至少参考子集中每种生物标志物的值在相应人群中的分布的生物标志物信息，所述多种生物标志物中的每一种与至少一种候选治疗相关；使用测序数据和生物标志物信息来确定多种生物标志物的至少对象子集中每种生物标志物的经归一化评分，以获得对象的经归一化生物标志物集合；基于对象的经归一化生物标志物评分集合将对象鉴定为一个或更多个组群的成员，其中一个或更多个组群中的每一个与至少一种候选治疗的正结局或负结局相关；以及输出其中对象为成员的一个或更多个组群的指示。
在一些实施方案中，至少一种候选治疗与临床试验相关，任选地其中临床试验正在进行中或临床试验正在招募中。
在一些实施方案中，正结局是癌症的一个或更多个方面或者一种或更多种癌症症状的改善。
在一些实施方案中，癌症的一个或更多个方面或者一种或更多种癌症症状的改善选自：肿瘤尺寸减小、肿瘤数目降低、对象体内癌细胞的数目或百分比降低、以及癌症生长减慢。
在一些实施方案中，负结局是癌症治疗相关不良作用、癌症的一个或更多个方面的恶化、或者一种或更多种癌症症状的恶化。
在一些实施方案中，癌症治疗相关不良作用选自：皮肤毒性、血小板减少、肝毒性、神经毒性、肾毒性、心脏毒性、出血性膀胱炎、免疫相关毒性和死亡。
在一些实施方案中，癌症的一个或更多个方面或者一种或更多种癌症症状的恶化选自：肿瘤尺寸增大、肿瘤数目增多、对象体内癌细胞的数目或百分比提高、癌症生长不减慢、以及死亡。
在一些实施方案中，测序数据是以下中的一种或更多种：DNA测序数据、RNA测序数据或蛋白质组测序数据。在一些实施方案中，测序数据使用一种或更多种以下技术获得：全基因组测序(WGS)、全外显子组测序(WES)、全转录物组测序、mRNA测序、DNA/RNA杂交、微阵列、DNA/RNA芯片、PCR和单核苷酸多态性(SNP)基因型分型。
在一些实施方案中，生物样品来自已知或怀疑具有癌细胞的肿瘤或组织。在一些实施方案中，至少一个生物样品中的每一个是体液、细胞样品、液体活检物或组织活检物。在一些实施方案中，生物样品是血液。
一些实施方案包括：生成图形用户界面(GUI)，其包含：与至少一种候选治疗相关的第一部分，所述第一部分包含第一多个GUI元素，所述第一多个GUI元素中的每一个与多种生物标志物中的相应生物标志物相关，并且具有基于该相应生物标志物的差异评分确定的至少一个视觉特征；以及显示所生成的GUI。在一些实施方案中，至少一个视觉特征包含GUI元素的颜色和/或GUI元素的大小。一些实施方案包括响应于经由GUI接收对至少一种候选治疗的用户选择，经由GUI呈现关于与第一多个GUI元素中至少一个相关的至少一种生物标志物的信息。
等同方案和范围
本文中在一般意义上使用术语“程序”或“软件”来指代可用于对计算机或其他处理器(物理或虚拟的)进行编程以实现如上所述的实施方案的多个方面的任何类型的计算机代码或处理器可执行指令集。另外，根据一个方面，当执行时进行本文中描述的技术方法的一个或更多个计算机程序不必位于单个计算机或处理器上，而是可以以模块化的方式分布在不同的计算机或处理器之间以实现本文中所述的技术的多个方面。
处理器可执行指令可以采用许多形式，例如由一个或更多个计算机或其他设备执行的程序模块。通常来说，程序模块包括执行特定任务或实现特定抽象数据类型的例程、程序、对象、分量、数据结构等。通常来说，程序模块的功能可以组合或分布。
而且，数据结构可以以任何合适的形式存储在一个或更多个非暂时性计算机可读存储介质中。为了简化说明，可以将数据结构显示为具有通过在数据结构中的位置而相关的字段(field)。这样的关系同样可以通过为字段存储分配非暂时性计算机可读介质中在字段之间传递关系的位置来实现。但是，可以使用任何合适的机制来建立数据结构的字段中信息之间的关系，包括通过使用指针、标签或在数据元素之间建立关系的其他机制。
各个本发明构思可以体现为一种或更多种方法，已经提供了其实例。可以以任何合适的方式对作为每种方法的一部分执行的动作进行排序。因此，可以构建其中以与所示出的顺序不同的顺序执行动作的实施方案，这也可以包括同时执行一些动作，即使在举例说明性实施方案中被示出为顺序动作。
如本文在说明书和权利要求书中所使用的，在提及一个或更多个要素的列表时，短语“至少一个”应被理解为是指选自要素列表中任意一个或更多个要素的至少一个要素，但是未必包括要素列表中具体列出的每个和每一个要素中的至少一个，并且不排除要素列表中要素的任意组合。该定义还允许可任选地存在除了短语“至少一个”所指代的在要素列表中具体标识的要素之外的要素，无论与具体标识的那些要素相关还是不相关。因此，例如，“A和B中的至少一个”(或等同地“A或B中的至少一个”，或等同地“A和/或B中的至少一个”)在一个实施方案中可以指至少一个A，任选包括多于一个A，并且不存在B(并且任选包括B以外的要素)；在另一个实施方案中是指至少一个B，任选包括多于一个B，并且不存在A(并且任选包括A以外的要素)；在又一个实施方案中，是指至少一个A，任选包括多于一个A，以及至少一个B，任选包括多于一个B(并且任选包括其他要素)；等。
如本文在说明书和权利要求书中所使用的，短语“和/或”应理解为是指这样连接的要素中的“任一个或二者”，即在某些情况下共同存在而在另一些情况下分别存在的要素。用“和/或”列出的多个要素应以相同的方式解释，即，如此连接的要素中的“一个或更多个”。除了由“和/或”子句具体标识的要素之外，还可以任选地存在其他要素，无论与具体标识的那些要素相关还是不相关。因此，作为一个实例，在与诸如“包含”的开放式语言结合使用时，对“A和/或B”的引用在一个实施方案中可以仅指A(任选地包括B以外的要素)；在另一个实施方案中，仅指B(任选地包括A以外的要素)；在又一个实施方案中，指A和B二者(任选地包括其他要素)；等。
除非相反地指出或在其他情况下从上下文中明显看出，否则在权利要求书中，没有数量词修饰的名词可以意指一个/种或更多个/种。除非相反地指出或在其他情况下从上下文中明显看出，否则如果一个、多于一个或全部组成员存在于给定产品或方法中、在给定产品或方法中使用或者以其他方式与给定产品或方法相关，则在组的一个或更多个成员之间包括“或/或者”的权利要求和描述应被认为符合要求。本公开内容包括其中恰好一个组成员存在于给定产品或方法中、在给定产品或方法中使用或者以其他方式与给定产品或方法相关的实施方案。本公开内容包括其中多于一个或全部组成员存在于给定产品或方法中、在给定产品或方法中使用或者以其他方式与给定产品或方法相关的实施方案。
此外，所描述的方法和系统涵盖其中将来自一个或更多个所列权利要求的一个或更多个限制、要素、从句和描述性术语引入另一权利要求中的所有变型、组合和排列。例如，可以将从属于另一权利要求的任何权利要求修改为包含存在于从属于同一基础权利要求的任何其他权利要求中的一个或更多个限制。在要素以列表(例如，以马库什(Markush)组形式)表示的情况下，还公开了要素的每个亚组，并且可以从组中移除任何要素。应当理解，通常来说，在本文中描述的系统和方法(或其一些方面)被提及包含特定要素和/或特征的情况下，该系统和方法或其一些方面的某些实施方案由或基本上由这样的要素和/或特征组成。为了简单起见，这些实施方案未在本文中用这些语言(haec verba)具体阐述。
还应注意，术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”、“涉及”旨在是开放式的，并允许包括另外的要素或步骤。在给出范围时，包括端点。此外，除非另外指明或在其他情况下从上下文和本领域普通技术人员的理解中显而易见，否则表示为范围的值在所描述的系统和方法的不同实施方案中可以采用在所述范围内的任何特定值或子范围，至该范围下限的单位的十分之一，除非上下文中另有明确规定。
在权利要求书中使用诸如“第一”、“第二”、“第三”的序数术语来修饰权利要求要素本身并不意味着一个权利要求要素相对于另一个的任何优先性、优先序或顺序，或者其中进行方法的动作的时间顺序。这样的术语仅用作标记，以将具有某名称的一个权利要求要素与具有相同名称(但使用了序数术语)的另一个要素区别开。
另外，如本文中所使用的，术语“患者”和“对象”可以互换使用。这样的术语可以包括但不限于人对象或患者。这样的术语还可以包括非人灵长类或其他动物。
本申请引用了多个已授权的专利、公开的专利申请、期刊文章和其他出版物，所有这些都通过引用并入本文。如果任何并入的参考文献与本说明书之间存在冲突，则以本说明书为准。另外，落入现有技术范围内的本公开内容的任何特定实施方案可以明确地从任意一项或更多项权利要求排除。由于这样的实施方案被认为是本领域普通技术人员已知的，因此即使在本文中没有明确提出排除，也可以将它们排除。可以由于任何原因而将本文中所述的系统和方法的任何特定实施方案从任何权利要求排除，而无论是否与现有技术的存在相关。
本领域技术人员将认识或能够仅使用常规实验即可确定本文中所述的特定实施方案的许多等同方案。本文中描述的本发明实施方案的范围不旨在限于以上说明书，而是如所附权利要求书中所阐述。本领域普通技术人员将理解，可以在不脱离如所附权利要求书限定的本公开内容的精神或范围的情况下对本说明书进行多种改变和修改。

Claims (194)

1.系统，其包含：
至少一个计算机硬件处理器；
存储生物标志物信息的至少一个数据库；以及
存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质，所述处理器可执行指令当由所述至少一个计算机硬件处理器执行时使所述至少一个计算机硬件处理器执行：
获得关于对象的至少一个生物样品的测序数据；
在所述至少一个数据库中访问指示多种生物标志物的至少参考子集中每种生物标志物的值在相应人群中的分布的生物标志物信息，所述多种生物标志物中的每一种与多种治疗中的至少一种治疗相关；
使用所述测序数据和所述生物标志物信息来确定所述多种生物标志物的至少对象子集中每种生物标志物的经归一化评分，以获得所述对象的经归一化生物标志物评分集合，其中所述多种生物标志物的所述对象子集为所述多种生物标志物的所述参考子集的子集；以及
使用所述对象的所述经归一化生物标志物评分集合来确定所述多种治疗的治疗评分，所述治疗评分中的每一个指示所述对象对施用所述多种治疗中相应治疗的预测响应。
2.权利要求1所述的系统，其中所述多种生物标志物包含第一生物标志物，并且其中确定所述多种生物标志物的至少所述对象子集中每种生物标志物的经归一化评分包括：
使用所述第一生物标志物的值的分布确定所述第一生物标志物的第一经归一化评分。
3.权利要求2所述的系统，其中确定所述第一经归一化评分包括：
使用所述测序数据确定所述第一生物标志物的第一未经归一化评分；
基于所述第一生物标志物的值的第一分布确定第一Z评分；以及
基于所述第一未经归一化评分和所述第一Z评分确定所述第一生物标志物的所述第一经归一化评分。
4.权利要求1或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述多种治疗的治疗评分包括将所述多种治疗中第一治疗的第一治疗评分确定为所述对象的所述经归一化生物标志物评分集合中两个或更多个评分的总和。
5.权利要求1或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述多种治疗的治疗评分包括至少部分通过以下来确定所述多种治疗中第一治疗的第一治疗评分：
确定所述对象的所述经归一化生物标志物评分集合中两个或更多个评分的权重；以及
将所述第一治疗评分确定为所述两个或更多个评分的加权总和，所述总和的被加数通过所确定的权重进行加权。
6.权利要求5或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述权重包括使用统计模型来确定所述权重。
7.权利要求6或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述权重包括使用广义线性模型来确定所述权重。
8.权利要求6或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述权重包括使用逻辑斯谛回归模型来确定所述权重。
9.权利要求1或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述多种治疗包含第一治疗和不同于所述第一治疗的第二治疗，并且其中确定所述多种治疗的治疗评分包括：
使用所述对象的所述经归一化生物标志物评分集合的第一子集确定所述第一治疗的第一治疗评分；以及
使用所述对象的所述经归一化生物标志物评分集合的第二子集确定所述第二治疗的第二治疗评分，
其中所述第二子集不同于所述第一子集。
10.权利要求1或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述处理器可执行指令还使所述至少一个处理器执行：
向用户提供所确定的治疗评分。
11.权利要求1或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述处理器可执行指令还使所述至少一个处理器执行：
基于所确定的治疗评分对所述多种治疗进行排名。
12.权利要求1或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述处理器可执行指令还使所述至少一个处理器执行：
基于所确定的治疗评分为所述对象推荐所述多种治疗中的至少一种。
13.权利要求12所述的系统，其中推荐所述多种治疗中的至少一种包括：
基于所确定的治疗评分对所述多种治疗进行排名；以及
向所述对象推荐至少阈值数目的最高排名的治疗。
14.权利要求1或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述多种治疗包含选自以下的至少两种治疗：抗PD1治疗、抗CTLA4治疗、IL-2治疗、IFNα治疗、抗癌疫苗治疗、抗血管生成治疗和抗CD20治疗。
15.权利要求14或任一其他前述权利要求所述的系统，其中与所述抗PD1治疗相关的所述多种生物标志物包含选自表2中与抗PD1治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。
16.权利要求15或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述对象的经归一化生物标志物评分包括确定选自表2中与抗PD1治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的经归一化评分。
17.权利要求14或任一其他前述权利要求所述的系统，其中与所述抗CTLA4治疗相关的所述多种生物标志物包含选自表2中与抗CTLA4治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。
18.权利要求17或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述对象的经归一化生物标志物评分包括确定选自表2中与抗CTLA4治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的经归一化评分。
19.权利要求14或任一其他前述权利要求所述的系统，其中与所述IL-2治疗相关的所述多种生物标志物包含选自表2中与IL-2治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。
20.权利要求19或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述对象的经归一化生物标志物评分包括确定选自表2中与IL-2治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的经归一化评分。
21.权利要求14或任一其他前述权利要求所述的系统，其中与所述IFNα治疗相关的所述多种生物标志物包含选自表2中与IFNα治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。
22.权利要求21或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述对象的经归一化生物标志物评分包括确定选自表2中与IFNα治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的经归一化评分。
23.权利要求14或任一其他前述权利要求所述的系统，其中与所述抗癌疫苗治疗相关的所述多种生物标志物包含选自表2中与抗癌疫苗治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。
24.权利要求23或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述对象的经归一化生物标志物评分包括确定选自表2中与抗癌疫苗治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的经归一化评分。
25.权利要求14或任一其他前述权利要求所述的系统，其中与所述抗血管生成治疗相关的所述多种生物标志物包含选自表2中与抗血管生成治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。
26.权利要求25或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述对象的经归一化生物标志物评分包括确定选自表2中与抗血管生成治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的经归一化评分。
27.权利要求14或任一其他前述权利要求所述的系统，其中与所述抗CD20治疗相关的所述多种生物标志物包含选自表2中与抗CD20治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。
28.权利要求27或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述对象的经归一化生物标志物评分包括确定选自表2中与抗CD20治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的经归一化评分。
29.权利要求27或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述抗CD20治疗是利妥昔单抗。
30.权利要求1或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述处理器可执行指令还使所述至少一个处理器执行：
生成图形用户界面(GUI)，其包含：
与所述多种治疗中第一治疗相关的第一部分，所述第一部分包含第一多个GUI元素，所述第一多个GUI元素中的每一个与所述多种生物标志物中的相应生物标志物相关，并且具有基于第一经归一化评分集合中该相应生物标志物的经归一化评分确定的至少一个视觉特征；以及
与所述多种治疗中第二治疗相关的第二部分，所述第二部分包含不同于所述第一多个GUI元素的第二多个GUI元素，所述第二多个GUI元素中的每一个与所述多种生物标志物中的相应生物标志物相关，并且具有基于第二经归一化评分集合中该相应生物标志物的经归一化评分确定的至少一个视觉特征；以及
显示所生成的GUI。
31.权利要求30或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述至少一个视觉特征包含GUI元素的颜色和/或GUI元素的大小。
32.权利要求30或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述处理器可执行指令还使所述至少一个处理器执行：
响应于经由所述GUI接收对所述第一治疗的用户选择，经由所述GUI呈现关于与所述第一多个GUI元素中至少一个相关的至少一种生物标志物的信息。
33.权利要求30或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述第一治疗与第一治疗评分相关且所述第二治疗与第二治疗评分相关，并且其中基于所述第一治疗评分和所述第二治疗评分的相对大小，所述第一部分和所述第二部分相对于彼此定位在所述GUI中。
34.权利要求1或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述多种生物标志物中的每一种选自：遗传生物标志物、细胞生物标志物、糖类生物标志物、脂质生物标志物、杂环生物标志物、元素化合物生物标志物、成像生物标志物、人类学生物标志物、个人习惯生物标志物、疾病状态生物标志物和表达生物标志物。
35.权利要求34或任一其他前述权利要求所述的系统，其中一种或更多种遗传生物标志物包含在说明书和/或附图中描述的基因或标志物。
36.权利要求33或任一其他前述权利要求所述的系统，其中一种或更多种遗传生物标志物选自：干扰素、细胞毒性蛋白质、酶、细胞黏附蛋白质、细胞外基质蛋白和多糖、细胞生长因子、细胞分化因子、转录因子和细胞内信号转导蛋白质。
37.权利要求34或任一其他前述权利要求所述的系统，其中一种或更多种遗传生物标志物选自：细胞因子、趋化因子、趋化因子受体和白介素。
38.权利要求34或任一其他前述权利要求所述的系统，其中一种或更多种细胞生物标志物的值通过分析所述生物样品中一种或更多种细胞类型的数目或者一种或更多种细胞类型的百分比来确定。
39.权利要求38所述的系统，其中所述一种或更多种细胞类型选自：恶性癌细胞、白细胞、淋巴细胞、基质细胞、血管内皮细胞、血管周细胞和髓源性抑制细胞(MDSC)。
40.权利要求34或任一其他前述权利要求所述的系统，其中一种或更多种表达生物标志物的值通过分析所述表达生物标志物的核酸或蛋白质的表达水平或酶活性来确定。
41.权利要求1或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述测序数据是以下中的一种或更多种：DNA测序数据、RNA测序数据或蛋白质组测序数据。
42.权利要求1或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述测序数据使用一种或更多种以下技术获得：全基因组测序(WGS)、全外显子组测序(WES)、全转录物组测序、mRNA测序、DNA/RNA杂交、微阵列、DNA/RNA芯片、PCR和单核苷酸多态性(SNP)基因型分型。
43.权利要求1或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述至少一个生物样品中的每一个是体液、细胞样品、液体活检物或组织活检物。
44.权利要求43或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述组织活检物包含来自已知或怀疑具有癌细胞的一个或更多个肿瘤或组织的一个或更多个样品。
45.权利要求1或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述生物标志物信息还包含来自一种或更多种以下类型分析的结果：血液分析、细胞计量术分析、组织学分析、免疫组织学分析和患者病史分析。
46.权利要求1或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述治疗中的每一种选自：手术、放射治疗、化学治疗、免疫治疗、病毒治疗、靶向治疗、激素治疗、移植、光疗、冷疗和热疗。
47.权利要求1或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述治疗中的每一种选自免疫治疗和靶向治疗。
48.权利要求1或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述治疗评分指示所述对象对施用所述多种治疗中一种治疗的响应。
49.权利要求1或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述治疗评分指示所述对象对施用所述多种治疗中多种治疗的预测响应。
50.存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质，所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使所述至少一个计算机硬件处理器执行：
获得关于对象的至少一个生物样品的测序数据；
在至少一个数据库中访问指示多种生物标志物的至少参考子集中每种生物标志物的值在相应人群中的分布的生物标志物信息，所述多种生物标志物中的每一种与多种治疗中的至少一种治疗相关；
使用所述测序数据和所述生物标志物信息来确定所述多种生物标志物的至少对象子集中每种生物标志物的经归一化评分，以获得所述对象的经归一化生物标志物评分集合，其中所述多种生物标志物的所述对象子集为所述多种生物标志物的所述参考子集的子集；以及
使用所述对象的所述经归一化生物标志物评分集合来确定所述多种治疗的治疗评分，所述治疗评分中的每一个指示所述对象对施用所述多种治疗中相应治疗的预测响应。
51.包括以下的方法：
使用至少一个计算机硬件处理器执行：
获得关于对象的至少一个生物样品的测序数据；
在至少一个数据库中访问指示多种生物标志物的至少参考子集中每种生物标志物的值在相应人群中的分布的生物标志物信息，所述多种生物标志物中的每一种与多种治疗中的至少一种治疗相关；
使用所述测序数据和所述生物标志物信息来确定所述多种生物标志物的至少对象子集中每种生物标志物的经归一化评分，以获得所述对象的经归一化生物标志物评分集合，其中所述多种生物标志物的所述对象子集为所述多种生物标志物的所述参考子集的子集；以及
使用所述对象的所述经归一化生物标志物评分集合来确定所述多种治疗的治疗评分，所述治疗评分中的每一个指示所述对象对施用所述多种治疗中相应治疗的预测响应。
52.系统，其包含：
至少一个计算机硬件处理器；
存储生物标志物信息的至少一个数据库；以及
存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质，所述处理器可执行指令当由所述至少一个计算机硬件处理器执行时使所述至少一个计算机硬件处理器执行：
在施用候选治疗之前获得关于对象的至少一个生物样品的第一测序数据；
在施用所述候选治疗之后获得关于所述对象的至少一个其他生物样品的第二测序数据；
在所述至少一个数据库中访问指示多种生物标志物的至少参考子集中每种生物标志物的值在相应人群中的分布的生物标志物信息；
使用所述第一和第二测序数据和所述生物标志物信息来确定所述对象的第一经归一化生物标志物评分集合和所述对象的第二经归一化生物标志物评分集合；以及
使用所述对象的所述第一和第二经归一化生物标志物评分集合来确定所述候选治疗的影响评分，其中所述影响评分指示所述对象对施用所述候选治疗的响应。
53.权利要求52或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述候选治疗的所述影响评分还包括：
使用所述第一和第二经归一化生物标志物评分集合来确定所述多种生物标志物的至少对象子集中每种生物标志物的差异评分，以获得所述对象的生物标志物差异评分集合；以及
使用所述生物标志物差异评分集合确定所述候选治疗的所述影响评分。
54.权利要求52或任一其他前述权利要求所述的系统，确定所述候选治疗的所述影响评分还包括：
使用所述第一和第二经归一化生物标志物评分集合来确定所述多种生物标志物的所述对象子集的第一和第二对象子集评分；
确定对象子集差异评分，其中所述对象子集差异评分使用所述第一和第二对象子集评分确定；以及
使用所述对象子集差异评分确定所述候选治疗的所述影响评分。
55.权利要求52或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述候选治疗选自：抗PD1治疗、抗CTLA4治疗、IL-2治疗、IFNα治疗、抗癌疫苗治疗、抗血管生成治疗和抗CD20治疗。
56.权利要求55或任一其他前述权利要求所述的系统，其中与所述抗PD1治疗相关的所述多种生物标志物包含选自表2中与抗PD1治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。
57.权利要求56或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述对象的生物标志物差异评分包括确定选自表2中与抗PD1治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的差异评分。
58.权利要求56或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述对象的所述对象子集差异评分包括确定选自表2中与抗PD1治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物的第一和第二对象子集评分。
59.权利要求55或任一其他前述权利要求所述的系统，其中与所述抗CTLA4治疗相关的所述多种生物标志物包含选自表2中与抗CTLA4治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。
60.权利要求59或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述对象的生物标志物差异评分包括确定选自表2中与抗CTLA4治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的差异评分。
61.权利要求59或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述对象的所述对象子集差异评分包括确定选自表2中与抗CTLA4治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物的第一和第二对象子集评分。
62.权利要求55或任一其他前述权利要求所述的系统，其中与所述IL-2治疗相关的所述多种生物标志物包含选自表2中与IL-2治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。
63.权利要求62或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述对象的生物标志物差异评分包括确定选自表2中与IL-2治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的差异评分。
64.权利要求62或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述对象的所述对象子集差异评分包括确定选自表2中与IL-2治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物的第一和第二对象子集评分。
65.权利要求55或任一其他前述权利要求所述的系统，其中与所述IFNα治疗相关的所述多种生物标志物包含选自表2中与IFNα治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。
66.权利要求65或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述对象的生物标志物差异评分包括确定选自表2中与IFNα治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的差异评分。
67.权利要求65或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述对象的所述对象子集差异评分包括确定选自表2中与IFNα治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物的第一和第二对象子集评分。
68.权利要求55或任一其他前述权利要求所述的系统，其中与所述抗癌疫苗治疗相关的所述多种生物标志物包含选自表2中与抗癌疫苗治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。
69.权利要求68或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述对象的生物标志物差异评分包括确定选自表2中与抗癌疫苗治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的差异评分。
70.权利要求68或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述对象的所述对象子集差异评分包括确定选自表2中与抗癌疫苗治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物的第一和第二对象子集评分。
71.权利要求55或任一其他前述权利要求所述的系统，其中与所述抗血管生成治疗相关的所述多种生物标志物包含选自表2中与抗血管生成治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。
72.权利要求71或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述对象的生物标志物差异评分包括确定选自表2中与抗血管生成治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的差异评分。
73.权利要求71或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述对象的所述对象子集差异评分包括确定选自表2中与抗血管生成治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物的第一和第二对象子集评分。
74.权利要求55或任一其他前述权利要求所述的系统，其中与所述抗CD20治疗相关的所述多种生物标志物包含选自表2中与抗CD20治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。
75.权利要求74或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述对象的生物标志物差异评分包括确定选自表2中与抗CD20治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物的差异评分。
76.权利要求74或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述对象的所述对象子集差异评分包括确定选自表2中与抗CD20治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物的第一和第二对象子集评分。
77.权利要求74或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述抗CD20治疗是利妥昔单抗。
78.权利要求52或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述处理器可执行指令还使所述至少一个处理器执行：
生成图形用户界面(GUI)，其包含：
与所述候选治疗相关的第一部分，所述第一部分包含第一多个GUI元素，所述第一多个GUI元素中的每一个与所述多种生物标志物中的相应生物标志物相关，并且具有基于该相应生物标志物的差异评分确定的至少一个视觉特征；以及
显示所生成的GUI。
79.权利要求52或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述处理器可执行指令还使所述至少一个处理器执行：
生成图形用户界面(GUI)，其包含：
与所述候选治疗相关的第一部分，所述第一部分包含第一多个GUI元素，所述第一多个GUI元素中的每一个与所述多种生物标志物中的相应生物标志物相关，并且具有基于对象子集差异评分确定的至少一个视觉特征；以及
显示所生成的GUI。
80.权利要求78或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述至少一个视觉特征包含GUI元素的颜色和/或GUI元素的大小。
81.权利要求76或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述处理器可执行指令还使所述至少一个处理器执行：
响应于经由所述GUI接收对所述候选治疗的用户选择，经由所述GUI呈现关于与所述第一多个GUI元素中至少一个相关的至少一种生物标志物的信息。
82.权利要求52或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定至少所述对象子集中每种生物标志物的差异评分包括：
使用所述第一测序数据确定第一生物标志物的第一经归一化评分；
使用所述第二测序数据确定所述第一生物标志物的第二经归一化评分；以及
基于所述第一和第二经归一化评分之间的差异确定第一差异评分。
83.权利要求52或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定至少所述对象子集中每种生物标志物的差异评分包括：
使用所述第一测序数据确定至少三种生物标志物的第一对象子集评分；
使用所述第二测序数据确定至少三种生物标志物的第二对象子集评分；以及
基于所述第一和第二对象子集评分之间的差异确定第一对象子集差异评分。
84.权利要求82或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述生物标志物信息包括在第一人群中所述第一生物标志物的值的第一分布，并且其中确定所述第一经归一化评分包括：
使用所述第一测序数据确定所述第一生物标志物的第一未经归一化评分；
基于所述第一生物标志物的值的所述第一分布确定第一Z评分；以及
基于所述第一未经归一化评分和所述第一Z评分确定所述第一生物标志物的所述第一经归一化评分。
85.存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质，所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使所述至少一个计算机硬件处理器执行：
在施用候选治疗之前获得关于对象的至少一个生物样品的第一测序数据；
在施用所述候选治疗之后获得关于所述对象的至少一个其他生物样品的第二测序数据；
在至少一个数据库中访问指示多种生物标志物的至少参考子集中每种生物标志物的值在相应人群中的分布的生物标志物信息；
使用所述第一和第二测序数据和所述生物标志物信息来确定所述对象的第一经归一化生物标志物评分集合和所述对象的第二经归一化生物标志物评分集合；以及
使用所述对象的所述第一和第二经归一化生物标志物评分集合来确定所述候选治疗的影响评分，其中所述影响评分指示所述对象对施用所述候选治疗的响应。
86.包括以下的方法：
使用至少一个计算机硬件处理器执行：
在施用候选治疗之前获得关于对象的至少一个生物样品的第一测序数据；
在施用所述候选治疗之后获得关于所述对象的至少一个其他生物样品的第二测序数据；
在至少一个数据库中访问指示多种生物标志物的至少参考子集中每种生物标志物的值在相应人群中的分布的生物标志物信息；
使用所述第一和第二测序数据和所述生物标志物信息来确定所述对象的第一经归一化生物标志物评分集合和所述对象的第二经归一化生物标志物评分集合；以及
使用所述对象的所述第一和第二经归一化生物标志物评分集合来确定所述候选治疗的影响评分，其中所述影响评分指示所述对象对施用所述候选治疗的响应。
87.系统，其包含：
至少一个计算机硬件处理器；
存储生物标志物信息的至少一个数据库；以及
存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质，所述处理器可执行指令当由所述至少一个计算机硬件处理器执行时使所述至少一个计算机硬件处理器执行：
获得关于对象的至少一个生物样品的测序数据；
在所述至少一个数据库中访问指示多种生物标志物的至少参考子集中每种生物标志物的值在相应人群中的分布的生物标志物信息，所述多种生物标志物中的每一种与多种治疗中的至少一种治疗相关；
使用所述测序数据和所述生物标志物信息确定：
与所述多种治疗中第一治疗相关的第一生物标志物集合的第一经归一化评分集合；以及
与所述多种治疗中第二治疗相关的第二生物标志物集合的第二经归一化评分集合，其中所述第一生物标志物集合不同于所述第二生物标志物集合；
将所述第一经归一化评分集合作为输入提供至统计模型以获得所述第一治疗的第一治疗评分；
将所述第二经归一化评分集合作为输入提供至所述统计模型以获得所述第二治疗的第二治疗评分；
生成图形用户界面(GUI)，其中所述GUI包含：
与所述多种治疗中第一治疗相关的第一部分，所述第一部分包含第一多个GUI元素，所述第一多个GUI元素中的每一个与所述多种生物标志物中的相应生物标志物相关，并且具有基于所述第一经归一化评分集合中该相应生物标志物的经归一化评分确定的至少一个视觉特征；以及
与所述多种治疗中第二治疗相关的第二部分，所述第二部分包含不同于所述第一多个GUI元素的第二多个GUI元素，所述第二多个GUI元素中的每一个与所述多种生物标志物中的相应生物标志物相关，并且具有基于所述第二经归一化评分集合中该相应生物标志物的经归一化评分确定的至少一个视觉特征；以及
显示所生成的GUI。
88.权利要求87所述的系统，其中所述多种生物标志物包含第一生物标志物，并且其中确定所述多种生物标志物的至少对象子集中每种生物标志物的经归一化评分包括：
使用所述第一生物标志物的值的分布确定所述第一生物标志物的第一经归一化评分。
89.权利要求88所述的系统，其中确定所述第一经归一化评分包括：
使用所述测序数据确定所述第一生物标志物的未经归一化评分；
基于所述第一生物标志物的值的第一分布确定Z评分；以及
基于所述未经归一化评分和所述Z评分确定所述第一生物标志物的经归一化评分。
90.权利要求87或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述多种治疗的治疗评分包括将所述多种治疗中第一治疗的第一治疗评分确定为所述对象的经归一化生物标志物评分集合中两个或更多个评分的总和。
91.权利要求87或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述多种治疗的治疗评分包括至少部分通过以下来确定所述多种治疗中第一治疗的第一治疗评分：
确定所述对象的经归一化生物标志物评分集合中两个或更多个评分的权重；以及
将所述第一治疗评分确定为所述两个或更多个评分的总和，所述总和的被加数通过所确定的权重进行加权。
92.权利要求91或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述权重包括使用机器学习技术来确定所述权重。
93.权利要求91或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述权重包括使用广义线性模型来确定所述权重。
94.权利要求91或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述权重包括使用逻辑斯谛回归模型来确定所述权重。
95.权利要求86或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述多种治疗包含第一治疗和不同于所述第一治疗的第二治疗，并且其中确定所述多种治疗的治疗评分包括：
使用所述对象的经归一化生物标志物评分集合的第一子集确定所述第一治疗的第一治疗评分；以及
使用所述对象的经归一化生物标志物评分集合的第二子集确定所述第二治疗的第二治疗评分，
其中所述第二子集不同于所述第一子集。
96.权利要求87或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述处理器可执行指令还使所述至少一个处理器执行：
基于所确定的治疗评分向所述对象推荐所述多种治疗中的至少一种。
97.权利要求87或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述处理器可执行指令还使所述至少一个处理器执行：
基于所确定的治疗评分对所述多种治疗进行排名。
98.权利要求96或任一其他前述权利要求所述的系统，其中推荐所述多种治疗中的至少一种包括：
基于所确定的治疗评分对所述多种治疗进行排名；以及
向所述对象推荐至少阈值数目的最高排名的治疗。
99.权利要求87或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述多种治疗包含选自以下的至少两种治疗：抗PD1治疗、抗CTLA4治疗、IL-2治疗、IFNα治疗、抗癌疫苗治疗、抗血管生成治疗和抗CD20治疗。
100.权利要求99或任一其他前述权利要求所述的系统，其中与所述抗PD1治疗相关的所述多种生物标志物包含选自表2中与抗PD1治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。
101.权利要求100或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述对象的经归一化生物标志物评分包括确定选自表2中与抗PD1治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的经归一化评分。
102.权利要求99或任一其他前述权利要求所述的系统，其中与所述抗CTLA4治疗相关的所述多种生物标志物包含选自表2中与抗CTLA4治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。
103.权利要求102或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述对象的经归一化生物标志物评分包括确定选自表2中与抗CTLA4治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的经归一化评分。
104.权利要求99或任一其他前述权利要求所述的系统，其中与所述IL-2治疗相关的所述多种生物标志物包含选自表2中与IL-2治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。
105.权利要求104或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述对象的经归一化生物标志物评分包括确定选自表2中与IL-2治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的经归一化评分。
106.权利要求99或任一其他前述权利要求所述的系统，其中与所述IFNα治疗相关的所述多种生物标志物包含选自表2中与IFNα治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。
107.权利要求106或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述对象的经归一化生物标志物评分包括确定选自表2中与IFNα治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的经归一化评分。
108.权利要求99或任一其他前述权利要求所述的系统，其中与所述抗癌疫苗治疗相关的所述多种生物标志物包含选自表2中与抗癌疫苗治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。
109.权利要求108或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述对象的经归一化生物标志物评分包括确定选自表2中与抗癌疫苗治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的经归一化评分。
110.权利要求99或任一其他前述权利要求所述的系统，其中与所述抗血管生成治疗相关的所述多种生物标志物包含选自表2中与抗血管生成治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。
111.权利要求110或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述对象的经归一化生物标志物评分包括确定选自表2中与抗血管生成治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的经归一化评分。
112.权利要求99或任一其他前述权利要求所述的系统，其中与所述抗CD20治疗相关的所述多种生物标志物包含选自表2中与抗CD20治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。
113.权利要求112或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述对象的经归一化生物标志物评分包括确定选自表2中与抗CD20治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的经归一化评分。
114.权利要求112或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述抗CD20治疗是利妥昔单抗。
115.权利要求87或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述至少一个视觉特征包含GUI元素的颜色和/或GUI元素的大小。
116.权利要求87或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述处理器可执行指令还使所述至少一个处理器执行：
响应于经由所述GUI接收对所述第一治疗的用户选择，经由所述GUI呈现关于与所述第一多个GUI元素中至少一个相关的至少一种生物标志物的信息。
117.权利要求87或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述第一治疗与第一治疗评分相关且所述第二治疗与第二治疗评分相关，并且其中基于所述第一治疗评分和所述第二治疗评分的相对大小，所述第一部分和所述第二部分相对于彼此定位在所述GUI中。
118.权利要求87或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述多种生物标志物中的每一种选自：遗传生物标志物、细胞生物标志物、糖类生物标志物、脂质生物标志物、杂环生物标志物、元素化合物生物标志物、成像生物标志物、人类学生物标志物、个人习惯生物标志物、疾病状态生物标志物和表达生物标志物。
119.权利要求118所述的系统，其中一种或更多种遗传生物标志物的值通过鉴定所述遗传生物标志物的核酸或蛋白质中的一个或更多个突变、插入、缺失、重排、融合、拷贝数变异(CNV)或单核苷酸变异(SNV)来确定。
120.权利要求118或任一其他前述权利要求所述的系统，其中一种或更多种遗传生物标志物包含在说明书和/或附图中描述的基因或标志物。
121.权利要求118或任一其他前述权利要求所述的系统，其中一种或更多种遗传生物标志物选自：干扰素、细胞毒性蛋白质、酶、细胞黏附蛋白质、细胞外基质蛋白和多糖、细胞生长因子、细胞分化因子、转录因子和细胞内信号转导蛋白质。
122.权利要求118或任一其他前述权利要求所述的系统，其中一种或更多种遗传生物标志物选自：细胞因子、趋化因子、趋化因子受体和白介素。
123.权利要求118或任一其他前述权利要求所述的系统，其中一种或更多种细胞生物标志物的值通过分析所述生物样品中一种或更多种细胞类型的数目或者一种或更多种细胞类型的百分比来确定。
124.权利要求123或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述一种或更多种细胞类型选自：恶性癌细胞、白细胞、淋巴细胞、基质细胞、血管内皮细胞、血管周细胞和髓源性抑制细胞(MDSC)。
125.权利要求118或任一其他前述权利要求所述的系统，其中一种或更多种表达生物标志物的值通过分析所述表达生物标志物的核酸或蛋白质的表达水平或酶活性来确定。
126.权利要求87或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述测序数据是以下中的一种或更多种：DNA测序数据、RNA测序数据或蛋白质组测序数据。
127.权利要求87或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述测序数据使用一种或更多种以下技术获得：全基因组测序(WGS)、全外显子组测序(WES)、全转录物组测序、mRNA测序、DNA/RNA杂交、微阵列、DNA/RNA芯片、PCR和单核苷酸多态性(SNP)基因型分型。
128.权利要求87或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述至少一个生物样品中的每一个是体液、细胞样品、液体活检物或组织活检物。
129.权利要求128或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述组织活检物包含来自已知或怀疑具有癌细胞的一个或更多个肿瘤或组织的一个或更多个样品。
130.权利要求87或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述生物标志物信息还包含来自一种或更多种以下类型分析的结果：血液分析、细胞计量术分析、组织学分析、免疫组织学分析和患者病史分析。
131.权利要求87或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述治疗中的每一种选自：手术、放射治疗、化学治疗、免疫治疗、病毒治疗、靶向治疗、激素治疗、移植、光疗、冷疗和热疗。
132.权利要求87或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述治疗中的每一种选自免疫治疗和靶向治疗。
133.权利要求87或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述治疗评分指示所述对象对施用所述多种治疗中一种治疗的响应。
134.权利要求87或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述治疗评分指示所述对象对施用所述多种治疗中多种治疗的响应。
135.存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质，所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使所述至少一个计算机硬件处理器执行：
获得关于对象的至少一个生物样品的测序数据；
在至少一个数据库中访问指示多种生物标志物的至少参考子集中每种生物标志物的值在相应人群中的分布的生物标志物信息，所述多种生物标志物中的每一种与多种治疗中的至少一种治疗相关；
使用所述测序数据和所述生物标志物信息确定：
与所述多种治疗中第一治疗相关的第一生物标志物集合的第一经归一化评分集合；以及
与所述多种治疗中第二治疗相关的第二生物标志物集合的第二经归一化评分集合，其中所述第一生物标志物集合不同于所述第二生物标志物集合；
将所述第一经归一化评分集合作为输入提供至统计模型以获得所述第一治疗的第一治疗评分；
将所述第二经归一化评分集合作为输入提供至所述统计模型以获得所述第二治疗的第二治疗评分；
生成图形用户界面(GUI)，其中所述GUI包含：
与所述多种治疗中第一治疗相关的第一部分，所述第一部分包含第一多个GUI元素，所述第一多个GUI元素中的每一个与所述多种生物标志物中的相应生物标志物相关，并且具有基于所述第一经归一化评分集合中该相应生物标志物的经归一化评分确定的至少一个视觉特征；以及
与所述多种治疗中第二治疗相关的第二部分，所述第二部分包含不同于所述第一多个GUI元素的第二多个GUI元素，所述第二多个GUI元素中的每一个与所述多种生物标志物中的相应生物标志物相关，并且具有基于所述第二经归一化评分集合中该相应生物标志物的经归一化评分确定的至少一个视觉特征；以及
显示所生成的GUI。
136.包括以下的方法：
使用至少一个计算机硬件处理器执行：
获得关于对象的至少一个生物样品的测序数据；
在至少一个数据库中访问指示多种生物标志物的至少参考子集中每种生物标志物的值在相应人群中的分布的生物标志物信息，所述多种生物标志物中的每一种与多种治疗中的至少一种治疗相关；
使用所述测序数据和所述生物标志物信息确定：
与所述多种治疗中第一治疗相关的第一生物标志物集合的第一经归一化评分集合；以及
与所述多种治疗中第二治疗相关的第二生物标志物集合的第二经归一化评分集合，其中所述第一生物标志物集合不同于所述第二生物标志物集合；
将所述第一经归一化评分集合作为输入提供至统计模型以获得所述第一治疗的第一治疗评分；
将所述第二经归一化评分集合作为输入提供至所述统计模型以获得所述第二治疗的第二治疗评分；
生成图形用户界面(GUI)，其中所述GUI包含：
与所述多种治疗中第一治疗相关的第一部分，所述第一部分包含第一多个GUI元素，所述第一多个GUI元素中的每一个与所述多种生物标志物中的相应生物标志物相关，并且具有基于所述第一经归一化评分集合中该相应生物标志物的经归一化评分确定的至少一个视觉特征；以及
与所述多种治疗中第二治疗相关的第二部分，所述第二部分包含不同于所述第一多个GUI元素的第二多个GUI元素，所述第二多个GUI元素中的每一个与所述多种生物标志物中的相应生物标志物相关，并且具有基于所述第二经归一化评分集合中该相应生物标志物的经归一化评分确定的至少一个视觉特征；以及
显示所生成的GUI。
137.系统，其包含：
至少一个计算机硬件处理器；
存储生物标志物信息的至少一个数据库；以及
存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质，所述处理器可执行指令当由所述至少一个计算机硬件处理器执行时使所述至少一个计算机硬件处理器执行：
获得关于对象的至少一个生物样品的测序数据；
在所述至少一个数据库中访问指示多种生物标志物的至少参考子集中每种生物标志物的值在相应人群中的分布的生物标志物信息，所述多种生物标志物中的每一种与多种治疗中的至少一种治疗相关；
使用所述测序数据和所述生物标志物信息确定：
与所述多种治疗中第一治疗相关的第一生物标志物集合的第一经归一化生物标志物评分集合；以及
与所述多种治疗中第二治疗相关的第二生物标志物集合的第二经归一化生物标志物评分集合，其中所述第一生物标志物集合不同于所述第二生物标志物集合；
将所述第一经归一化生物标志物评分集合作为输入提供至统计模型以获得所述第一治疗的第一治疗评分；
将所述第二经归一化生物标志物评分集合作为输入提供至所述统计模型以获得所述第二治疗的第二治疗评分；
其中所述多种治疗包含选自以下的至少两种治疗：抗PD1治疗、抗CTLA4治疗、IL-2治疗、IFNα治疗、抗癌疫苗治疗、抗血管生成治疗和抗CD20治疗，并且其中与所述多种治疗中每一种相关的所述多种生物标志物包含选自表2中与相应治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。
138.权利要求137所述的系统，其中所述多种生物标志物包含第一生物标志物，并且其中确定所述多种生物标志物的至少对象子集中每种生物标志物的经归一化评分包括：
使用所述第一生物标志物的值的分布确定所述第一生物标志物的第一经归一化评分。
139.权利要求138所述的系统，其中确定所述第一经归一化评分包括：
使用所述测序数据确定所述第一生物标志物的未经归一化评分；
基于所述第一生物标志物的值的第一分布确定Z评分；
以及基于所述未经归一化评分和所述Z评分确定所述第一生物标志物的经归一化评分。
140.权利要求137或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述多种治疗的治疗评分包括将所述多种治疗中第一治疗的第一治疗评分确定为所述对象的所述经归一化生物标志物评分集合中两个或更多个评分的总和。
141.权利要求137或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述多种治疗的治疗评分包括至少部分通过以下来确定所述多种治疗中第一治疗的第一治疗评分：
确定所述对象的所述经归一化生物标志物评分集合中两个或更多个评分的权重；以及
将所述第一治疗评分确定为所述两个或更多个评分的总和，所述总和的被加数通过所确定的权重进行加权。
142.权利要求141或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述权重包括使用机器学习技术来确定所述权重。
143.权利要求141或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述权重包括使用广义线性模型来确定所述权重。
144.权利要求141或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述权重包括使用逻辑斯谛回归模型来确定所述权重。
145.权利要求137或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述多种治疗包含第一治疗和不同于所述第一治疗的第二治疗，并且其中确定所述多种治疗的治疗评分包括：
使用所述对象的所述经归一化生物标志物评分集合的第一子集确定所述第一治疗的第一治疗评分；以及
使用所述对象的所述经归一化生物标志物评分集合的第二子集确定所述第二治疗的第二治疗评分，
其中所述第二子集不同于所述第一子集。
146.权利要求137或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述处理器可执行指令还使所述至少一个处理器执行：
基于所确定的治疗评分向所述对象推荐所述多种治疗中的至少一种。
147.权利要求146所述的系统，其中推荐所述多种治疗中的至少一种包括：
基于所确定的治疗评分对所述多种治疗进行排名；以及
向所述对象推荐至少阈值数目的最高排名的治疗。
148.权利要求137或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述对象的经归一化生物标志物评分包括确定选自表2中与抗PD1治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的经归一化评分。
149.权利要求137或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述对象的经归一化生物标志物评分包括确定选自表2中与抗CTLA4治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的经归一化评分。
150.权利要求137或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述对象的经归一化生物标志物评分包括确定选自表2中与IL-2治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的经归一化评分。
151.权利要求137或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述对象的经归一化生物标志物评分包括确定选自表2中与IFNα治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的经归一化评分。
152.权利要求137或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述对象的经归一化生物标志物评分包括确定选自表2中与抗癌疫苗治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的经归一化评分。
153.权利要求137或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述对象的经归一化生物标志物评分包括确定选自表2中与抗血管生成治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的经归一化评分。
154.权利要求137或任一其他前述权利要求所述的系统，其中确定所述对象的经归一化生物标志物评分包括确定选自表2中与抗CD20治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物中每一种的经归一化评分。
155.权利要求137或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述抗CD20治疗是利妥昔单抗。
156.权利要求137或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述处理器可执行指令还使所述至少一个处理器执行：
生成图形用户界面(GUI)，其包含：
与所述多种治疗中第一治疗相关的第一部分，所述第一部分包含第一多个GUI元素，所述第一多个GUI元素中的每一个与所述多种生物标志物中的相应生物标志物相关，并且具有基于第一经归一化评分集合中该相应生物标志物的经归一化评分确定的至少一个视觉特征；以及
与所述多种治疗中第二治疗相关的第二部分，所述第二部分包含不同于所述第一多个GUI元素的第二多个GUI元素，所述第二多个GUI元素中的每一个与所述多种生物标志物中的相应生物标志物相关，并且具有基于第二经归一化评分集合中该相应生物标志物的经归一化评分确定的至少一个视觉特征；以及
显示所生成的GUI。
157.权利要求156或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述至少一个视觉特征包含GUI元素的颜色和/或GUI元素的大小。
158.权利要求156或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述处理器可执行指令还使所述至少一个处理器执行：
响应于经由所述GUI接收对所述第一治疗的用户选择，经由所述GUI呈现关于与所述第一多个GUI元素中至少一个相关的至少一种生物标志物的信息。
159.权利要求156或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述第一治疗与第一治疗评分相关且所述第二治疗与第二治疗评分相关，并且其中基于所述第一治疗评分和所述第二治疗评分的相对大小，所述第一部分和所述第二部分相对于彼此定位在所述GUI中。
160.权利要求137或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述多种生物标志物中的每一种选自：遗传生物标志物、细胞生物标志物、糖类生物标志物、脂质生物标志物、杂环生物标志物、元素化合物生物标志物、成像生物标志物、人类学生物标志物、个人习惯生物标志物、疾病状态生物标志物和表达生物标志物。
161.权利要求160所述的系统，其中一种或更多种遗传生物标志物的值通过鉴定所述遗传生物标志物的核酸或蛋白质中的一个或更多个突变、插入、缺失、重排、融合、拷贝数变异(CNV)或单核苷酸变异(SNV)来确定。
162.权利要求160或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述一种或更多种遗传生物标志物包含在说明书和/或附图中描述的基因或标志物。
163.权利要求160或任一其他前述权利要求所述的系统，其中一种或更多种遗传生物标志物选自：干扰素、细胞毒性蛋白质、酶、细胞黏附蛋白质、细胞外基质蛋白和多糖、细胞生长因子、细胞分化因子、转录因子和细胞内信号转导蛋白质。
164.权利要求160或任一其他前述权利要求所述的系统，其中一种或更多种遗传生物标志物选自：细胞因子、趋化因子、趋化因子受体和白介素。
165.权利要求160或任一其他前述权利要求所述的系统，其中一种或更多种细胞生物标志物的值通过分析所述生物样品中一种或更多种细胞类型的数目或者一种或更多种细胞类型的百分比来确定。
166.权利要求165所述的系统，其中所述一种或更多种细胞类型选自：恶性癌细胞、白细胞、淋巴细胞、基质细胞、血管内皮细胞、血管周细胞和髓源性抑制细胞(MDSC)。
167.权利要求165或任一其他前述权利要求所述的系统，其中一种或更多种表达生物标志物的值通过分析所述表达生物标志物的核酸或蛋白质的表达水平或酶活性来确定。
168.权利要求165或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述测序数据是以下中的一种或更多种：DNA测序数据、RNA测序数据或蛋白质组测序数据。
169.权利要求165或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述测序数据使用一种或更多种以下技术获得：全基因组测序(WGS)、全外显子组测序(WES)、全转录物组测序、mRNA测序、DNA/RNA杂交、微阵列、DNA/RNA芯片、PCR和单核苷酸多态性(SNP)基因型分型。
170.权利要求137或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述至少一个生物样品中的每一个是体液、细胞样品、液体活检物或组织活检物。
171.权利要求170或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述组织活检物包含来自已知或怀疑具有癌细胞的一个或更多个肿瘤或组织的一个或更多个样品。
172.权利要求137或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述生物标志物信息还包含来自一种或更多种以下类型分析的结果：血液分析、细胞计量术分析、组织学分析、免疫组织学分析和患者病史分析。
173.权利要求137或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述治疗中的每一种选自：手术、放射治疗、化学治疗、免疫治疗、病毒治疗、靶向治疗、激素治疗、移植、光疗、冷疗和热疗。
174.权利要求137或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述治疗中的每一种选自免疫治疗和靶向治疗。
175.权利要求137或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述治疗评分指示所述对象对施用所述多种治疗中一种治疗的响应。
176.存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质，所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使所述至少一个计算机硬件处理器执行：
获得关于对象的至少一个生物样品的测序数据；
在至少一个数据库中访问指示多种生物标志物的至少参考子集中每种生物标志物的值在相应人群中的分布的生物标志物信息，所述多种生物标志物中的每一种与多种治疗中的至少一种治疗相关；
使用所述测序数据和所述生物标志物信息确定：
与所述多种治疗中第一治疗相关的第一生物标志物集合的第一经归一化生物标志物评分集合；以及
与所述多种治疗中第二治疗相关的第二生物标志物集合的第二经归一化生物标志物评分集合，其中所述第一生物标志物集合不同于所述第二生物标志物集合；
将所述第一经归一化生物标志物评分集合作为输入提供至统计模型以获得所述第一治疗的第一治疗评分；
将所述第二经归一化生物标志物评分集合作为输入提供至所述统计模型以获得所述第二治疗的第二治疗评分；
其中所述多种治疗包含选自以下的至少两种治疗：抗PD1治疗、抗CTLA4治疗、IL-2治疗、IFNα治疗、抗癌疫苗治疗、抗血管生成治疗和抗CD20治疗，并且其中与所述多种治疗中每一种相关的所述多种生物标志物包含选自表2中与相应治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。
177.包括以下的方法：
使用至少一个计算机硬件处理器执行：
获得关于对象的至少一个生物样品的测序数据；
在至少一个数据库中访问指示多种生物标志物的至少参考子集中每种生物标志物的值在相应人群中的分布的生物标志物信息，所述多种生物标志物中的每一种与多种治疗中的至少一种治疗相关；
使用所述测序数据和所述生物标志物信息确定：
与所述多种治疗中第一治疗相关的第一生物标志物集合的第一经归一化生物标志物评分集合；以及
与所述多种治疗中第二治疗相关的第二生物标志物集合的第二经归一化生物标志物评分集合，其中所述第一生物标志物集合不同于所述第二生物标志物集合；
将所述第一经归一化生物标志物评分集合作为输入提供至统计模型以获得所述第一治疗的第一治疗评分；
将所述第二经归一化生物标志物评分集合作为输入提供至所述统计模型以获得所述第二治疗的第二治疗评分；
其中所述多种治疗包含选自以下的至少两种治疗：抗PD1治疗、抗CTLA4治疗、IL-2治疗、IFNα治疗、抗癌疫苗治疗、抗血管生成治疗和抗CD20治疗，并且其中与所述多种治疗中每一种相关的所述多种生物标志物包含选自表2中与相应治疗相关的生物标志物组的至少三种生物标志物。
178.系统，其包含：
至少一个计算机硬件处理器；
存储生物标志物信息的至少一个数据库；以及
存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质，所述处理器可执行指令当由所述至少一个计算机硬件处理器执行时使所述至少一个计算机硬件处理器执行：
获得关于对象的至少一个生物样品的测序数据；
在所述至少一个数据库中访问指示多种生物标志物的至少参考子集中每种生物标志物的值在相应人群中的分布的生物标志物信息，所述多种生物标志物中的每一种与至少一种候选治疗相关；
使用所述测序数据和所述生物标志物信息来确定所述多种生物标志物的至少对象子集中每种生物标志物的经归一化评分，以获得所述对象的经归一化生物标志物集合；
基于所述对象的经归一化生物标志物评分集合将所述对象鉴定为一个或更多个组群的成员，其中所述一个或更多个组群中的每一个与所述至少一种候选治疗的正结局或负结局相关；以及
输出其中所述对象为成员的所述一个或更多个组群的指示。
179.权利要求178所述的系统，其中所述至少一种候选治疗与临床试验相关，任选地其中所述临床试验正在进行中或所述临床试验正在招募中。
180.权利要求178或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述正结局是癌症的一个或更多个方面或者一种或更多种癌症症状的改善。
181.权利要求180或任一其他前述权利要求所述的系统，其中癌症的一个或更多个方面或者一种或更多种癌症症状的所述改善选自：肿瘤尺寸减小、肿瘤数目降低、所述对象体内癌细胞的数目或百分比降低、以及癌症生长减慢。
182.权利要求178或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述负结局是癌症治疗相关不良作用、癌症的一个或更多个方面的恶化、或者一种或更多种癌症症状的恶化。
183.权利要求182或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述癌症治疗相关不良作用选自：皮肤毒性、血小板减少、肝毒性、神经毒性、肾毒性、心脏毒性、出血性膀胱炎、免疫相关毒性、以及死亡。
184.权利要求182或任一其他前述权利要求所述的系统，其中癌症的一个或更多个方面或者一种或更多种癌症症状的所述恶化选自：肿瘤尺寸增大、肿瘤数目增多、所述对象体内癌细胞的数目或百分比提高、癌症生长不减慢、以及死亡。
185.权利要求178或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述测序数据是以下中的一种或更多种：DNA测序数据、RNA测序数据或蛋白质组测序数据。
186.权利要求178或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述测序数据使用一种或更多种以下技术获得：全基因组测序(WGS)、全外显子组测序(WES)、全转录物组测序、mRNA测序、DNA/RNA杂交、微阵列、DNA/RNA芯片、PCR和单核苷酸多态性(SNP)基因型分型。
187.权利要求178或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述生物样品来自已知或怀疑具有癌细胞的肿瘤或组织。
188.权利要求178或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述至少一个生物样品中的每一个是体液、细胞样品、液体活检物或组织活检物。
189.权利要求178或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述生物样品是血液。
190.权利要求178或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述处理器可执行指令还使所述至少一个处理器执行：
生成图形用户界面(GUI)，其包含：
与所述至少一种候选治疗相关的第一部分，所述第一部分包含第一多个GUI元素，所述第一多个GUI元素中的每一个与所述多种生物标志物中的相应生物标志物相关，并且具有基于该相应生物标志物的差异评分确定的至少一个视觉特征；以及
显示所生成的GUI。
191.权利要求190或任一其他前述权利要求所述的系统，其中所述至少一个视觉特征包含GUI元素的颜色和/或GUI元素的大小。
192.权利要求191所述的系统，其中所述处理器可执行指令还使所述至少一个处理器执行：
响应于经由所述GUI接收对所述至少一种候选治疗的用户选择，经由所述GUI呈现关于与所述第一多个GUI元素中至少一个相关的至少一种生物标志物的信息。
193.存储处理器可执行指令的至少一个非暂时性计算机可读存储介质，所述处理器可执行指令当由至少一个计算机硬件处理器执行时使所述至少一个计算机硬件处理器执行：
获得关于对象的至少一个生物样品的测序数据；
在至少一个数据库中访问指示多种生物标志物的至少参考子集中每种生物标志物的值在相应人群中的分布的生物标志物信息，所述多种生物标志物中的每一种与至少一种候选治疗相关；
使用所述测序数据和所述生物标志物信息来确定所述多种生物标志物的至少对象子集中每种生物标志物的经归一化评分，以获得所述对象的经归一化生物标志物集合；
基于所述对象的经归一化生物标志物评分集合将所述对象鉴定为一个或更多个组群的成员，其中所述一个或更多个组群中的每一个与所述至少一种候选治疗的正结局或负结局相关；以及
输出其中所述对象为成员的所述一个或更多个组群的指示。
194.包括以下的方法：
使用至少一个计算机硬件处理器执行：
获得关于对象的至少一个生物样品的测序数据；
在至少一个数据库中访问指示多种生物标志物的至少参考子集中每种生物标志物的值在相应人群中的分布的生物标志物信息，所述多种生物标志物中的每一种与至少一种候选治疗相关；
使用所述测序数据和所述生物标志物信息来确定所述多种生物标志物的至少对象子集中每种生物标志物的经归一化评分，以获得所述对象的经归一化生物标志物集合；
基于所述对象的经归一化生物标志物评分集合将所述对象鉴定为一个或更多个组群的成员，其中所述一个或更多个组群中的每一个与所述至少一种候选治疗的正结局或负结局相关；以及
输出其中所述对象为成员的所述一个或更多个组群的指示。
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