CN110335643A - 免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物解读系统及其构建方法和装置 - Google Patents

Abstract

一种免疫检查点抑制剂治疗用药的指导系统，包括免疫检查点抑制剂相关生物标志物解读系统及其构建方法、用药指导适配方法、装置和存储介质，其中解读系统构建方法包括：获取公共数据资源，其包括与肿瘤免疫检查点抑制剂治疗相关的生物标志物信息等；对公共数据资源进行筛选和分类，确定待录入解读系统中的信息的关键字段及属性；对免疫检查点抑制剂相关临床证据信息进行等级归类；建立解读系统的结构框架；按照统一的标准化录入规则将关键字段信息录入到解读系统结构框架的相应字段位置。本发明解决免疫检查点抑制剂治疗用药指导过程中资料零散、资料搜集不全面、查询程序繁琐、免疫检查点抑制剂用药推荐无优先级导致用药指导不精准的问题。

Description

免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物解读系统及其构建方 法和装置

技术领域

本发明涉及精准医疗技术领域，具体涉及一种免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物解读系统的构建方法、免疫检查点抑制剂治疗的用药指导适配方法、装置和存储介质。

背景技术

肿瘤是一种由基因变异累积导致的疾病，肿瘤细胞里存在大量不同的基因变异。不同的肿瘤基因变异不一样，同一种肿瘤不同个体的基因变异也存在很大差异。精准医疗是肿瘤临床治疗的必然趋势，基因检测是精准医疗的重要手段之一，而靶向用药指导是目前肿瘤基因检测应用最广泛的方向。但权威数据显示，大约只有37％的患者能通过靶向用药基因检测找到潜在的靶向用药治疗方案，另外63％的患者通过基因检测找不到合适的靶向治疗方案。近几年新发展的PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂治疗、细胞治疗、肿瘤疫苗已经在部分肿瘤患者中展现出神奇的疗效，这为肿瘤患者带来新的希望，提供了更多的治疗可能性。

目前国内外有众多机构开始提供肿瘤免疫检查点抑制剂治疗的相关基因检测服务，有关肿瘤免疫检查点抑制剂治疗的用药指导数据库包括免疫检查点抑制剂的FDA/NMPA批文、NCCN指南及其他指南共识和一些文献资料。各资料对肿瘤免疫检查点抑制剂治疗用药指导的信息比较零散，且对同一肿瘤类型的多个药物未区分优先级，临床医师在日常诊疗时需要人工查询多方信息，费时费力，而且由于免疫相关生物标志物、免疫检查点抑制剂众多，不同生物标志物、不同免疫检查点抑制剂在不同肿瘤中的研究进展千差万别，生物标志物对免疫检查点抑制剂疗效的影响也各不相同，且不同证据未区分等级，就会导致同一肿瘤类型的多个药物选择的优先级不清晰，临床医师在治疗决策时难以选择最合适的药物，这些都会干扰肿瘤的精准免疫治疗。如何从海量的基因变异数据和其他数据(指南、共识、药物信息、疾病、文献等)中整合出合理的个体化免疫检查点抑制剂治疗用药指导意见是实现肿瘤精准免疫治疗的关键。

发明内容

本发明的目的是提供一种免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物解读系统的构建方法、免疫检查点抑制剂治疗用药指导适配方法、装置和存储介质，以解决肿瘤免疫检查点抑制剂治疗用药指导过程中资料零散、资料搜集不全面、查询程序繁琐、免疫检查点抑制剂用药推荐无优先级导致用药指导不精准的问题，同时实现机器自动化地根据患者临床信息和免疫相关生物标志物检测结果(包括基因变异、PD-L1表达、TMB/bTMB、MSI/bMSI、TNB、HLA等)出具检测报告，以作为医疗决策的重要参考，便于快速准确地指导患者免疫用药。

根据第一方面，一种实施例中提供一种免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物解读系统，包括：

生物标志物信息结构单元，用于存储免疫检查点抑制剂相关生物标志物的信息；

基因信息结构单元，用于存储基因的相关信息；

变异信息结构单元，用于存储基因变异的相关信息；

疾病信息结构单元，用于存储肿瘤的基本信息；

药物信息结构单元，用于存储免疫检查点抑制剂单药及免疫检查点抑制剂联合方案相关药物的信息；

免疫检查点抑制剂相关临床证据结构单元，用于存储生物标志物与肿瘤、药物或治疗方案三者的关系证据信息；

所述结构单元之间通过相同关键字段相互关联，向所述结构单元输入检索关键词，将所述关键词与结构单元中的信息进行比对，得到与所述关键词匹配的检索结果。

在优选实施例中，上述免疫检查点抑制剂相关生物标志物的信息选自下组的一项或多项：生物标志物英文缩写、生物标志物中文全称、生物标志物英文全称、生物标志物描述、信息来源、录入时间、录入人、审核人和更新时间；

上述基因的相关信息选自下组的一项或多项：基因名称、基因的组学属性、基因的生物学意义、相关信号通路、信息来源、录入时间、录入人、审核人和更新时间；

所述基因变异的相关信息选自下组的一项或多项：基因名称、变异类型、变异情况、变异的组学属性、变异的生物学意义、变异的临床意义、信息来源、录入时间、录入人、审核人和更新时间；

上述肿瘤的基本信息选自下组的一项或多项：肿瘤的分类、肿瘤的命名、不同肿瘤类型的中文名称、英文名称、及基本介绍、信息来源、录入时间、录入人、审核人和更新时间；

上述免疫检查点抑制剂单药及免疫检查点抑制剂联合方案相关药物的信息选自下组的一项或多项：药物中文通用名称、药物英文通用名称、药物中文商品名称、药物英文商品名称、药物临床实验名称、药物类型、作用机制、不良反应、获批状态、获批肿瘤类型、获批详情、生产厂家、药物描述、信息来源、录入时间、录入人、审核人和更新时间；

上述生物标志物与肿瘤、药物或治疗方案三者的关系证据信息选自下组的一项或多项：生物标志物、肿瘤、生物标志物名称、生物标志物状态、相关药物/治疗方案、适应症、肿瘤类型、生物标志物状态对免疫检查点抑制剂疗效的影响、治疗阶段、临床提示、临床注解、证据来源、证据等级、发布时间、信息来源、录入时间、录入人、审核人和更新时间。

根据第二方面，一种实施例中提供一种免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物解读系统的构建方法，包括：

获取与免疫检查点抑制剂治疗相关的公共数据资源，上述公共数据资源包括与肿瘤免疫检查点抑制剂治疗相关的生物标志物信息、基因信息、变异信息、疾病信息、药物信息及免疫检查点抑制剂相关临床证据信息；

对上述公共数据资源进行筛选和分类，确定待录入解读系统中的上述信息的关键字段及属性；

按照循证医学证据等级的判断标准，对上述免疫检查点抑制剂相关临床证据信息进行等级归类；

建立免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物解读系统的结构框架，其包括生物标志物信息、基因信息、变异信息、疾病信息、药物信息及免疫检查点抑制剂相关临床证据信息的结构单元，上述各结构单元又包括不同字段信息；

按照统一的标准化录入规则将关键字段对应的内容录入到上述解读系统的结构框架中的相应字段位置，得到免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物解读系统。

在优选实施例中，上述公共数据资源包括：公共组学数据库，其包括基因变异的组学属性；诊疗相关数据资源，其包括疾病信息、生物标志物信息、药物信息和临床诊疗方案；以及，临床文献和会议报道，其包括生物标志物信息以及生物标志物与疾病、药物或治疗方案三者的关系证据。

在优选实施例中，上述等级判断标准是生物标志物、疾病和药物三者关系被认可和/或循证医学决策参考的可靠程度。

在优选实施例中，上述生物标志物信息的结构单元用于存储选自下组的一项或多项信息：生物标志物英文缩写、生物标志物中文全称、生物标志物英文全称、生物标志物描述、信息来源、录入时间、录入人、审核人和更新时间。

在优选实施例中，上述基因信息的结构单元用于存储选自下组的一项或多项信息：基因名称、基因的组学属性、基因的生物学意义、相关信号通路、信息来源、录入时间、录入人、审核人和更新时间。

在优选实施例中，上述变异信息结构单元用于存储选自下组的一项或多项信息：基因名称、变异类型、变异情况、变异的组学属性、变异的生物学意义、变异的临床意义、信息来源、录入时间、录入人、审核人和更新时间。

在优选实施例中，上述疾病信息结构单元用于存储选自下组的一项或多项信息：肿瘤的分类、肿瘤的命名、不同肿瘤类型的中文名称、英文名称、及基本介绍、信息来源、录入时间、录入人、审核人和更新时间。

在优选实施例中，上述药物信息结构单元用于存储选自下组的一项或多项信息：药物中文通用名称、药物英文通用名称、药物中文商品名称、药物英文商品名称、药物临床实验名称、药物类型、作用机制、不良反应、获批状态、获批肿瘤类型、获批详情、生产厂家、药物描述、信息来源、录入时间、录入人、审核人和更新时间。

在优选实施例中，上述免疫检查点抑制剂相关临床证据信息的结构单元用于存储选自下组的一项或多项信息：生物标志物名称、生物标志物状态、相关药物/治疗方案、适应症、肿瘤类型、生物标志物状态对免疫检查点抑制剂疗效的影响、治疗阶段、临床提示、临床注解、证据来源、证据等级、发布时间、信息来源、录入时间、录入人、审核人和更新时间。

在优选实施例中，上述统一的标准化录入规则包括：疾病名称及分类采用WHO的命名及分类标准；基因名称采用HGNC的基因规范名称；以及，变异分类及写法参考ACMG指南和HGVS命名指南，临床注释采用总-分(结论-论据)的段落句式，等等。每一个字段都有明确的录入规则。

在优选实施例中，上述方法还包括：对录入的信息进行多次审核和/或修正。

在优选实施例中，上述方法还包括：将录入的信息部署在线上，结构化地存储，并以网站页面的形式展示，且实现线上的增删改查及统计分析功能。

在优选实施例中，上述方法还包括：根据免疫检查点抑制剂治疗最新研究进展，对上述解读系统中的信息进行更新和/或补充。例如，线上解读系统内容更新周期为每半月一次，固定更新时间为每个月的1日和15日各更新一次。

在优选实施例中，上述方法还包括：对上述解读系统设置登录访问权限及增删改查权限，同时对线上数据进行实时备份，以确保解读系统的安全。

根据第三方面，一种实施例中提供一种免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物解读系统的构建装置，包括：

数据资源获取单元，用于获取与免疫检查点抑制剂治疗相关的公共数据资源，上述公共数据资源包括与肿瘤免疫检查点抑制剂治疗相关的生物标志物信息、基因信息、变异信息、疾病信息、药物信息及免疫检查点抑制剂相关临床证据信息；

信息筛选分类及关键字段确定单元，用于对上述公共数据资源进行筛选和分类，确定待录入解读系统中的上述信息的关键字段及属性；

证据等级归类单元，用于按照循证医学证据等级的判断标准，对上述免疫检查点抑制剂相关临床证据信息进行等级归类；

结构框架建立单元，用于建立免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物解读系统的结构框架，其包括生物标志物信息、基因信息、变异信息、疾病信息、药物信息及免疫检查点抑制剂相关临床证据信息的结构单元，上述各结构单元又包括不同字段信息；和

关键字段信息录入单元，用于按照统一的标准化录入规则将上述关键字段对应的内容录入上述解读系统结构框架中的相应字段位置，得到免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物解读系统。

根据第四方面，一种实施例中提供一种基于免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物解读系统的免疫检查点抑制剂治疗用药指导的适配方法，包括：

获取受检个体的免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物的检测结果，并确定上述生物标志物的状态；

将上述生物标志物及其状态与免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物解读系统中的生物标志物名称及生物标志物状态进行比对，筛选出符合生物标志物条件的免疫检查点抑制剂相关临床证据；

在上述免疫检查点抑制剂相关临床证据结果中，将受检个体的肿瘤类型与解读系统中免疫检查点抑制剂相关临床证据的肿瘤类型进行比对，与受检个体的肿瘤类型相同的免疫检查点抑制剂相关临床证据归为本肿瘤证据，与受检个体的肿瘤类型不同的免疫检查点抑制剂相关临床证据归为其他肿瘤证据；

按照上述本肿瘤证据优先以及相同生物标志物及状态对应相同药物及相同肿瘤类型有多条免疫检查点抑制剂相关临床证据时等级高的证据优先的原则，筛选单个生物标志物相关临床证据；

判断核心生物标志物及其状态对免疫检查点抑制剂疗效的影响，以及核心生物标志物以外的其他生物标志物与免疫检查点抑制剂疗效的正相关关系或负相关关系；和

对上述单个生物标志物相关临床证据进行汇总，提示该生物标志物状态的受检个体对具体免疫检查点抑制剂的临床获益情况，以及在其他生物标志物与免疫检查点抑制剂疗效负相关时，提示存在耐药风险或/和超进展风险。

在优选实施例中，上述免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物包括PD-L1、MSI/bMSI、TMB/bTMB、TNB及EGFR突变、ALK融合、TP53突变、KRAS突变等。

在优选实施例中，上述符合生物标志物条件是指受检个体的检测结果：PD-L1、MSI/bMSI、TMB/bTMB、TNB满足临床证据的生物标志物状态的阈值或临床证据忽略该生物标志物的阈值，以及EGFR突变、ALK融合、TP53突变、KRAS突变等其他生物标志物阳性变异类型与临床证据中的变异类型吻合。

在优选实施例中，上述核心生物标志物包括PD-L1、MSI/bMSI、TMB/bTMB和TNB，每一核心生物标志物均有对应的数值解释及判断标准。

在优选实施例中，上述与受检个体的肿瘤类型相同的免疫检查点抑制剂相关临床证据是指受检个体的肿瘤类型与免疫检查点抑制剂相关临床证据中的肿瘤类型是包含或被包含关系，其中免疫检查点抑制剂相关临床证据中肿瘤类型为实体瘤时受检个体的肿瘤类型为任何实体瘤的情况都定义为肿瘤类型相同。

在优选实施例中，上述正相关关系为生物标志物状态对免疫检查点抑制剂疗效影响包括敏感、可能敏感、敏感性增加、疗效增加、生存期延长或增加临床获益等，对应的证据等级为Level 1-6，上述负相关关系为生物标志物状态对免疫检查点抑制剂疗效影响包括耐药、可能耐药、存在耐药风险、存在超进展风险、疗效降低或降低临床获益等，对应的证据等级为Level R1-R6。

在优选实施例中，上述方法还包括：对免疫检查点抑制剂单药疗效进行综合评估，以便临床医师根据上述综合评估进行免疫检查点抑制剂用药综合指导。

根据第五方面，一种实施例中提供一种基于免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物解读系统的免疫检查点抑制剂治疗用药指导的适配装置，包括：

生物标志物状态确定单元，用于获取受检个体的免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物的检测结果，并确定生物标志物的状态；

生物标志物信息适配单元，用于将上述生物标志物及其状态与免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物解读系统中的生物标志物名称及生物标志物状态进行比对，筛选出符合生物标志物条件的免疫检查点抑制剂相关临床证据；

肿瘤类型信息适配单元，用于在上述免疫检查点抑制剂相关临床证据结果中，将受检个体的肿瘤类型与解读系统中免疫检查点抑制剂相关临床证据的肿瘤类型进行比对，与受检个体的肿瘤类型相同的免疫检查点抑制剂相关临床证据归为本肿瘤证据，与受检个体的肿瘤类型不同的免疫检查点抑制剂相关临床证据归为其他肿瘤证据；

单个生物标志物相关临床证据筛选单元，用于按照上述本肿瘤证据优先以及相同生物标志物及状态对应相同药物及相同肿瘤类型有多条免疫检查点抑制剂相关临床证据时等级高的证据优先的原则，筛选单个生物标志物相关临床证据；

生物标志物及状态对免疫检查点抑制剂疗效影响判断单元，用于判断核心生物标志物及其状态对免疫检查点抑制剂疗效的影响，以及核心生物标志物以外的其他生物标志物与免疫检查点抑制剂疗效的正相关关系或负相关关系；和

单个生物标志物对免疫检查点抑制剂治疗的用药指导单元，用于对上述单个生物标志物相关临床证据进行汇总，提示该生物标志物状态的受检个体对具体免疫检查点抑制剂的临床获益情况，以及在其他生物标志物与免疫检查点抑制剂疗效负相关时，提示存在耐药风险或/和超进展风险。

本发明的方法，一方面，将零散的、不同来源、不同层次、不同结构的多维数据和信息按照统一标准进行整合汇总并结构化地展示，信息集中全面、层次结构清晰，填补了市面上暂无免疫检查点抑制剂治疗综合数据库的空白，解决了临床上免疫检查点抑制剂治疗相关信息收集难、查询不便的问题；另一方面，提供了一种基于上述解读系统进行自动化免疫检查点抑制剂治疗用药指导的适配方法，根据对应肿瘤受检个体的免疫相关生物标志物检测结果、肿瘤类型信息，快速准确地找到相对证据等级较高的临床证据并评估受检个体的免疫检查点抑制剂治疗疗效，预测耐药风险或/和超进展风险，为临床医师进行免疫检查点抑制剂治疗的医疗决策提供重要参考。

附图说明

图1为本发明实施例中一种免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物解读系统的构建方法流程图；

图2为本发明实施例中一种免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物解读系统的构建装置结构框图；

图3为本发明实施例中一种基于免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物解读系统的免疫检查点抑制剂治疗用药指导的适配方法流程图；

图4为本发明实施例中一种基于免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物解读系统的免疫检查点抑制剂治疗用药指导的适配装置结构框图。

具体实施方式

下面通过具体实施方式结合附图对本发明作进一步详细说明。在以下的实施方式中，很多细节描述是为了使得本申请能被更好的理解。然而，本领域技术人员可以毫不费力的认识到，其中部分特征在不同情况下是可以省略的，或者可以由其他元件、材料、方法所替代。

另外，说明书中所描述的特点、操作或者特征可以以任意适当的方式结合形成各种实施方式。同时，方法描述中的各步骤或者动作也可以按照本领域技术人员所能显而易见的方式进行顺序调换或调整。因此，说明书和附图中的各种顺序只是为了清楚描述某一个实施例，并不意味着是必须的顺序，除非另有说明其中某个顺序是必须遵循的。

本发明中，各免疫相关生物标志物英文简称解释如下：肿瘤突变负荷(TumorMutation Burden，TMB)，血液TMB(TMB in blood，bTMB)，微卫星不稳定性(Microsatelliteinstability，MSI)，血液MSI(MSI in blood，bMSI)，肿瘤新生抗原负荷(Tumor NeoantigenBurden，TNB)，人类白细胞抗原(Human leukocyte antigen，HLA)。

如图1所示，本发明的一种实施例中提供一种免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物解读系统的构建方法，包括：

S101：数据查询收集

获取与免疫检查点抑制剂治疗相关的公共数据资源，上述公共数据资源包括与肿瘤免疫检查点抑制剂治疗相关的生物标志物信息、基因信息、变异信息、疾病信息、药物信息及免疫检查点抑制剂相关临床证据信息。

具体而言，全面检索国际、国内公认的公共数据库(如NCBI、COSMIC、FDA、NMPA、PubMed、Drugbank、Clinical Trails等数据库)、指南共识(NCCN指南、ASCO指南、ESMO指南、CSCO指南、其他专家共识等)及重大会议(如AACR会议、ASCO会议、ESMO会议、CSCO会议、WCLC会议、ELCC会议等)的相关报道，从中获取相关资料。

在优选实施例中，公共数据资源包括：第一类的公共组学数据库，如NCBI、ClinVar、COSMIC等，从中提取基因变异的组学属性及其他信息；第二类的诊疗相关数据资源，包括FDA批文、NMPA批文、EMA批文、NCCN指南、ASCO指南、ESMO指南、CSCO指南、Drugbank数据库、Clinical Trails数据库及其他指南和专家共识等，从中提取疾病信息、生物标志物信息、药物信息和诊疗方案；第三类的来源于公共文献库(如PubMed)的海量临床文献及重大会议的会议报道(如AACR会议、ASCO会议、ESMO会议、CSCO会议、WCLC会议、ELCC会议等)，从中提取生物标志物信息以及生物标志物与疾病、药物/治疗方案的关系证据。

S102：数据抽提筛选

对上述公共数据资源进行筛选和分类，确定待录入解读系统中的上述信息的关键字段及属性。

具体而言，对收集的公共数据资源，例如，与肿瘤免疫检查点抑制剂治疗相关的生物标志物信息、基因信息、变异信息、疾病信息、药物信息及免疫检查点抑制剂相关临床证据信息，进行初步筛选、分类，确定待录入解读系统中的信息的关键字段及属性。

S103：证据等级确定

按照循证医学证据等级的判断标准，对上述免疫检查点抑制剂相关临床证据信息进行等级归类。

具体而言，可以按照生物标志物、疾病和药物三者关系被认可和/或循证医学决策参考的可靠程度，对免疫检查点抑制剂相关临床证据信息进行等级归类。例如，在一个实施例中，免疫检查点抑制剂相关临床证据的证据等级参考循证医学证据等级划分方法制定，其中生物标志物、疾病(肿瘤类型)和药物三者关系获FDA/NMPA/EMA/PMDA批准，证据等级定义为一级(Level 1)，证据类型为FDA/NMPA/EMA/PMDA；生物标志物、疾病(肿瘤类型)和药物三者关系被NCCN/ASCO/ESMO/CSCO指南或其他指南共识推荐，证据等级定义为二级(Level2)，证据类型为NCCN/ASCO/ESMO/CSCO指南或其他指南共识；生物标志物、疾病(肿瘤类型)和药物三者关系来源于临床文献(临床研究或临床试验)或重大会议报道的临床研究结果，证据等级定义为三级(Level 3)，证据类型为临床研究/临床试验；生物标志物、疾病(肿瘤类型)和药物三者关系来源于案例报道的，证据等级定义为四级(Level 4)，证据类型为案例报道；生物标志物、疾病(肿瘤类型)和药物三者关系来源于体外试验的，证据等级定义为五级(Level 5)，证据类型为体外试验；生物标志物、疾病(肿瘤类型)和药物三者关系来源于功能预测研究的，证据等级定义为六级(Level 6)，证据类型为功能预测研究。证据等级由高到低排序如下：Level 1>Level 2>Level 3>Level 4>Level 5>Level 6。另外，由于生物标志物与药物治疗疗效存在正相关关系/负相关关系，为了以示区分，将正相关临床证据的证据等级标识为Level 1-Level 6，负相关临床证据的证据等级标识为Level R1-LevelR6。

S104：解读系统结构构建

建立免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物解读系统的结构框架，其包括名词解释(生物标志物信息)、基因信息、变异信息、疾病信息、药物信息及免疫检查点抑制剂相关临床证据信息的结构单元，还可以包括参考文献的结构单元。

具体而言，在一些实施例中，名词解释(生物标志物信息)的结构单元存储的信息包括：生物标志物英文缩写、生物标志物中文全称、生物标志物英文全称、生物标志物描述、信息来源、录入时间、录入人、审核人和更新时间等字段。在一些实施例中，基因信息的结构单元存储的信息包括：基因名称、基因的组学属性、基因的生物学意义、相关信号通路、信息来源、录入时间、录入人、审核人和更新时间。在一些实施例中，变异信息结构单元用于存储的信息包括：基因名称、变异类型、变异情况、变异的组学属性、变异的生物学意义、变异的临床意义、信息来源、录入时间、录入人、审核人和更新时间。在一些实施例中，疾病信息结构单元存储的信息包括：肿瘤的分类、肿瘤的命名、不同肿瘤类型的中文名称、英文名称、及基本介绍、信息来源、录入时间、录入人、审核人和更新时间。在一些实施例中，药物信息结构单元存储的信息包括：药物中文通用名称、药物英文通用名称、药物中文商品名称、药物英文商品名称、药物临床实验名称、药物类型、作用机制、不良反应、获批状态、获批肿瘤类型、获批详情、生产厂家、药物描述、信息来源、录入时间、录入人、审核人和更新时间。在一些实施例中，免疫检查点抑制剂相关临床证据信息的结构单元存储的信息包括：生物标志物名称、生物标志物状态、相关药物/治疗方案、适应症、肿瘤类型、生物标志物状态对免疫检查点抑制剂疗效的影响、治疗阶段、临床提示、临床注解、证据来源、证据等级、发布时间、信息来源、录入时间、录入人、审核人和更新时间等字段。

S105：数据整理录入

按照统一的标准化录入规则将收集的资料(关键字段对应的内容)整理、录入到上述解读系统结构框架中的相应字段位置，得到免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物解读系统。

具体而言，在一些实施例中，统一的标准化录入规则包括：疾病名称及分类采用WHO的命名及分类标准；基因名称采用HGNC的基因规范名称；以及，变异分类及写法参考ACMG指南和HGVS命名指南，临床注释采用总-分(结论-论据)的段落句式，等等。每一个字段都有明确的录入规则。如图1所示，在一个优选实施例中，一种免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物解读系统的构建方法，除包括上述S101至S105步骤以外，还包括如下步骤：

S106：数据审核修改

对录入的信息进行多次审核和/或修正。

S107：解读系统线上化

将录入的信息部署在线上，结构化地存储，并以网站页面的形式展示，且实现线上的增删改查及统计分析功能。

S108：解读系统更新维护

根据免疫检查点抑制剂治疗最新研究进展，对上述解读系统中的信息进行更新和/或补充。例如，线上解读系统内容更新周期为每半月一次，固定更新时间为每个月的1日和15日各更新一次。

S109：解读系统安全管理

对上述解读系统设置登录访问权限及增删改查权限，同时对线上数据进行实时备份，以确保解读系统的安全。

对应于上述解读系统构建方法，本发明一个实施例还提供一种免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物解读系统的构建装置，如图2所示，包括：数据资源获取单元201，用于获取与免疫检查点抑制剂治疗相关的公共数据资源，上述公共数据资源包括与肿瘤免疫检查点抑制剂治疗相关的生物标志物信息、基因信息、变异信息、疾病信息、药物信息及免疫检查点抑制剂相关临床证据信息；信息筛选分类及关键字段确定单元202，用于对上述公共数据资源进行筛选和分类，确定待录入解读系统中的上述信息的关键字段及属性；证据等级归类单元203，用于按照循证医学证据等级的判断标准，对上述免疫检查点抑制剂相关临床证据信息进行等级归类；结构框架建立单元204，用于建立免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物解读系统的结构框架，其包括生物标志物信息、基因信息、变异信息、疾病信息、药物信息及免疫检查点抑制剂相关临床证据信息的结构单元；以及，关键字段信息录入单元205，用于按照统一的标准化录入规则将上述关键字段对应的内容录入上述解读系统结构框架中的相应字段位置，得到免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物解读系统。

本领域技术人员可以理解，上述实施方式中各种方法的全部或部分功能可以通过硬件的方式实现，也可以通过计算机程序的方式实现。当上述实施方式中全部或部分功能通过计算机程序的方式实现时，该程序可以存储于一计算机可读存储介质中，存储介质可以包括：只读存储器、随机存储器、磁盘、光盘、硬盘等，通过计算机执行该程序以实现上述功能。例如，将程序存储在设备的存储器中，当通过处理器执行存储器中程序，即可实现上述全部或部分功能。另外，当上述实施方式中全部或部分功能通过计算机程序的方式实现时，该程序也可以存储在服务器、另一计算机、磁盘、光盘、闪存盘或移动硬盘等存储介质中，通过下载或复制保存到本地设备的存储器中，或对本地设备的系统进行版本更新，当通过处理器执行存储器中的程序时，即可实现上述实施方式中全部或部分功能。

因此，本发明的一种实施例中提供一种计算机可读存储介质，包括程序，该程序能够被处理器执行以实现如本发明实施例的用于免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物解读系统的构建方法。

如图3所示，本发明的一种实施例中提供一种基于免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物解读系统的免疫检查点抑制剂治疗用药指导的适配方法，包括：

S301：生物标志物状态确定

获取受检个体的免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物的检测结果，并确定上述生物标志物的状态。

S302：生物标志物信息适配

将上述生物标志物及其状态与免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物解读系统中的生物标志物名称及生物标志物状态进行比对，筛选出符合生物标志物条件的免疫检查点抑制剂相关临床证据；若无符合条件的免疫检查点抑制剂相关临床证据，则执行终止。

在一个优选实施例中，生物标志物信息适配过程中的免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物包括：PD-L1、MSI/bMSI、TMB/bTMB、TNB及EGFR突变、ALK融合、TP53突变、KRAS突变等。符合生物标志物条件的免疫检查点抑制剂相关临床证据，是指受检个体的检测结果：PD-L1、MSI/bMSI、TMB/bTMB、TNB满足临床证据的生物标志物状态的阈值或临床证据忽略该生物标志物的阈值，以及EGFR突变、ALK融合、TP53突变、KRAS突变等其他生物标志物阳性变异类型与临床证据中的变异类型吻合。对于其他生物标志物阳性变异，需要先在公共数据资源上查询并判断该变异是否有临床意义，若无临床意义，则无需进行该生物标志物信息适配，不解读该生物标志物，也不对该生物标志物进行免疫用药提示。

S303：肿瘤类型信息适配

在上述免疫检查点抑制剂相关临床证据结果中，进一步进行肿瘤类型信息适配，即将受检个体的肿瘤类型与解读系统中免疫检查点抑制剂相关临床证据的肿瘤类型进行比对，与受检个体的肿瘤类型相同的免疫检查点抑制剂相关临床证据归为本肿瘤证据，与受检个体的肿瘤类型不同的免疫检查点抑制剂相关临床证据归为其他肿瘤证据。

在一个优选实施例中，与受检个体的肿瘤类型相同的免疫检查点抑制剂相关临床证据是指受检个体的肿瘤类型与免疫检查点抑制剂相关临床证据中的肿瘤类型是包含或被包含关系，其中免疫检查点抑制剂相关临床证据中肿瘤类型为实体瘤时受检个体的肿瘤类型为任何实体瘤的情况都定义为肿瘤类型相同。

S304：单个生物标志物相关临床证据筛选

按照上述本肿瘤证据优先以及相同生物标志物对应相同药物及相同肿瘤类型有多条免疫检查点抑制剂相关临床证据时等级高的证据优先的原则，筛选单个生物标志物相关临床证据。

在一个优选实施例中，单个生物标志物相关临床证据筛选原则：优先本肿瘤证据，优先证据等级高的证据。同一个满足条件的生物标志物对应同一个药物时，(a)只有本肿瘤证据时，导出本肿瘤证据，优先证据等级高的证据，但若本肿瘤证据同时存在一级(Level1)和二级(Level 2)证据级别的证据时，一级(Level 1)和二级(Level 2)的证据都导出；(b)只有其他肿瘤证据时，导出其他肿瘤证据，优先证据等级高的证据；(c)既有本肿瘤证据又有其他肿瘤证据，当本肿瘤证据等级≥(高于或相当)其他肿瘤证据等级时，仅导出本肿瘤证据，当本肿瘤证据等级＜(低于)其他肿瘤证据等级时，导出本肿瘤证据同时导出其他肿瘤证据中高于本肿瘤证据等级的证据。另外，对于本肿瘤仅存在针对药物A的证据等级较低的证据，而其他肿瘤存在针对药物B但证据等级较高的证据时，优先导出本肿瘤证据。

S305：生物标志物及状态对免疫检查点抑制剂疗效影响判断

判断核心生物标志物及其状态对免疫检查点抑制剂疗效的影响，以及核心生物标志物以外的其他生物标志物与免疫检查点抑制剂疗效的正相关关系或负相关关系。

在一个优选实施例中，核心生物标志物包括：PD-L1、MSI/bMSI、TMB/bTMB、TNB，判断这些核心生物标志物及其状态(高H/中M/低L)对免疫检查点抑制剂疗效的影响：值越高，临床获益可能越好；判断其他生物标志物与免疫检查点抑制剂疗效的关系，即正相关/负相关关系。其中，正相关关系为生物标志物状态对免疫检查点抑制剂疗效影响为敏感、可能敏感、敏感性增加、疗效增加、生存期延长或增加临床获益等，负相关关系为生物标志物状态对免疫检查点抑制剂疗效影响为耐药、可能耐药、存在耐药风险、存在超进展风险、疗效降低或降低临床获益等。

在一个优选实施例中，免疫相关的核心生物标志物包括PD-L1、MSI/bMSI、TMB/bTMB和TNB，每一核心生物标志物均有对应的数值解释及判断标准。

在一个优选实施例中，免疫相关的核心生物标志物的数值解释及判断标准如下：

a)PD-L1表达：TC(Tumor Cell)，表示检测白片中，肿瘤细胞呈现任何强度细胞染色(PD-L1表达)的占比；TC3：表达细胞占比≥50％，PD-L1高表达；TC2：5％≤表达细胞占比<50％，PD-L1表达中等；TC1：1％≤表达细胞占比<5％，PD-L1表达中等；TC0：表达细胞占比<1％，PD-L1表达阴性。

b)MSI：MSI-L表示微卫星不稳定水平检测值低，MSI-H表示微卫星不稳定水平检测值高；MSI-H：发生改变的短串联重复序列(STR)数量≥20％；MSI-L：发生改变的短串联重复序列(STR)数量<20％。bMSI的数值解释及判断标准同MSI。

c)TMB：TMB-L表示TMB检测值低，TMB-M表示TMB检测值中等，TMB-H表示TMB检测值高；TMB-H：TMB>10Muts/Mb；TMB-M：2.5Muts/Mb≤TMB≤10Muts/Mb；TMB-L：TMB<2.5Muts/Mb。bTMB的数值解释及判断标准同TMB。

d)TNB(肿瘤新生抗原负荷)：TNB-L表示TNB检测值低，TNB-M表示TNB检测值中等，TNB-H表示TNB检测值高；TNB-H：TNB>4.5Neos/Mb；TNB-M：0.5Neos/Mb≤TNB≤4.5Neos/Mb；TNB-L：TNB<0.5Neos/Mb。

S306：单个生物标志物对免疫检查点抑制剂治疗的用药指导

对上述单个生物标志物相关临床证据进行汇总，提示该生物标志物状态的受检个体对具体免疫检查点抑制剂的临床获益情况，其中其他生物标志物中生物标志物状态与免疫检查点抑制剂疗效正相关时，不进行额外提示；在其他生物标志物与免疫检查点抑制剂疗效负相关时，提示存在耐药风险或/和超进展风险。

在一个优选实施例中，免疫正相关生物标志物包括TP53、KRAS、POLE、DDR、PBRM1基因突变，负相关生物标志物包括EGFR、PTEN、JAK1、JAK2、B2M、DNMT3A、STK11基因突变，ALK基因融合和MDM2/MDM4拷贝数扩增。其中，EGFR突变为同时提示耐药风险和超进展风险的负相关标志物，用药提示为存在耐药风险和超进展风险；MDM2/MDM4拷贝数扩增和DNMT3A基因突变为提示超进展风险的负相关生物标志物，用药提示为存在超进展风险；其他负相关生物标志物为提示存在耐药风险的负相关生物标志物，用药提示为存在耐药风险。耐药风险和超进展风险判断参考对应的实际具体证据描述。

如图3所示，在一个优选实施例中，一种实施例中提供一种基于免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物解读系统的免疫检查点抑制剂治疗用药指导的适配方法，除包括上述S301至S306步骤以外，还包括如下步骤：

S307：免疫检查点抑制剂治疗的综合用药指导

利用免疫检查点抑制剂综合评估模型对免疫检查点抑制剂单药治疗疗效进行综合评估；而对免疫检查点抑制剂联合治疗的具体方案(免疫检查点抑制剂联合化疗/放疗/靶向治疗等)的疗效评估参考单个生物标志物的评估结果，临床医师根据上述综合评估结果进行免疫检查点抑制剂单药治疗和联合治疗的综合用药指导。

具体而言，免疫检查点抑制剂单药治疗疗效评估结果分为对免疫检查点抑制剂单药临床获益可能较差、中等或较好，若存在负相关生物标志物阳性结果，则同时提示耐药或/和超进展风险；免疫检查点抑制剂联合治疗方案疗效评估结果分为对免疫检查点抑制剂联合治疗方案临床获益可能较差、中等或较好(若单个证据中合并多个生物标志物，且患者生物标志物及其状态与单个临床证据的相吻合，则以临床证据中多个生物标志物及状态对联合方案的影响为免疫检查点抑制剂联合治疗方案疗效评估的依据)。根据免疫综合评估结果，临床医师结合受检个体情况，评估其对免疫检查点抑制剂的临床获益情况，选择指导免疫检查点抑制剂用药。当提示受检个体免疫检查点抑制剂治疗临床获益较高或中等，且无耐药风险或/和超进展风险提示时，可考虑选择免疫检查点抑制剂治疗，存在多个可能获益的免疫检查点抑制剂供选择时，优先选择在本肿瘤中证据等级比较高的证据对应的免疫检查点抑制剂。对于免疫检查点抑制剂相关的联合治疗方案，不进行负相关生物标志物的耐药或/和超进展风险提示。

在一个优选实施例中，参考免疫检查点抑制剂用药综合评估结果进行免疫检查点抑制剂用药综合指导：当评估结果为对免疫检查点抑制剂临床获益可能中等或较好且无耐药风险或/和超进展风险提示时，临床医师可考虑给该受检个体进行相应的免疫检查点抑制剂治疗，优先选择在本肿瘤中证据等级比较高的证据对应的免疫检查点抑制剂；评估结果为对免疫检查点抑制剂临床获益可能中等或较好但有耐药风险或/和超进展风险提示时，临床医师需考虑可能的耐药风险或/和超进展风险，对该受检个体谨慎使用免疫检查点抑制剂治疗；评估结果为对免疫检查点抑制剂临床获益可能较差不管有无耐药风险或/和超进展风险提示时，不建议临床医师给该受检个体相应的免疫检查点抑制剂治疗。

对应于上述免疫检查点抑制剂治疗用药指导的适配方法，本发明一个实施例还提供一种基于免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物解读系统的免疫检查点抑制剂治疗用药指导的适配装置，如图4所示，包括：生物标志物状态确定单元401，用于获取受检个体的免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物的检测结果，并确定生物标志物的状态；生物标志物信息适配单元402，用于将上述生物标志物及其状态与免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物解读系统中的生物标志物名称及生物标志物状态进行比对，筛选出符合生物标志物条件的免疫检查点抑制剂相关临床证据；肿瘤类型信息适配单元403，用于在上述免疫检查点抑制剂相关临床证据结果中，将受检个体的肿瘤类型与解读系统中免疫检查点抑制剂相关临床证据的肿瘤类型进行比对，与受检个体的肿瘤类型相同的免疫检查点抑制剂相关临床证据归为本肿瘤证据，与受检个体的肿瘤类型不同的免疫检查点抑制剂相关临床证据归为其他肿瘤证据；单个生物标志物相关临床证据筛选单元404，用于按照上述本肿瘤证据优先以及相同生物标志物及状态对应相同药物及相同肿瘤类型有多条免疫检查点抑制剂相关临床证据时等级高的证据优先的原则，筛选单个生物标志物相关临床证据；生物标志物及状态对免疫检查点抑制剂疗效影响判断单元405，用于判断核心生物标志物及其状态对免疫检查点抑制剂疗效的影响，以及核心生物标志物以外的其他生物标志物与免疫检查点抑制剂疗效的正相关关系或负相关关系；以及，单个生物标志物对免疫检查点抑制剂治疗的用药指导单元406，用于对上述单个生物标志物相关临床证据进行汇总，提示该生物标志物状态的受检个体对具体免疫检查点抑制剂的临床获益情况，以及在其他生物标志物与免疫检查点抑制剂疗效负相关时，提示存在耐药风险或/和超进展风险。

本领域技术人员可以理解，上述实施方式中各种方法的全部或部分功能可以通过硬件的方式实现，也可以通过计算机程序的方式实现。当上述实施方式中全部或部分功能通过计算机程序的方式实现时，该程序可以存储于一计算机可读存储介质中，存储介质可以包括：只读存储器、随机存储器、磁盘、光盘、硬盘等，通过计算机执行该程序以实现上述功能。例如，将程序存储在设备的存储器中，当通过处理器执行存储器中程序，即可实现上述全部或部分功能。另外，当上述实施方式中全部或部分功能通过计算机程序的方式实现时，该程序也可以存储在服务器、另一计算机、磁盘、光盘、闪存盘或移动硬盘等存储介质中，通过下载或复制保存到本地设备的存储器中，或对本地设备的系统进行版本更新，当通过处理器执行存储器中的程序时，即可实现上述实施方式中全部或部分功能。

因此，本发明的一种实施例中提供一种计算机可读存储介质，包括程序，该程序能够被处理器执行以实现如本发明实施例的免疫检查点抑制剂治疗用药指导的适配方法。

本发明的方法，一方面，将零散的、不同来源、不同层次、不同结构的多维数据和信息按照统一标准进行整合汇总并结构化地展示，信息集中全面、层次结构清晰，填补了市面上暂无免疫检查点抑制剂治疗综合数据库的空白，解决了临床上免疫检查点抑制剂治疗相关信息收集难、查询不便的问题；另一方面，提供了一种基于上述解读系统进行自动化免疫检查点抑制剂治疗用药指导的适配方法，根据对应肿瘤受检个体的免疫相关生物标志物检测结果、肿瘤类型信息，快速准确地找到相对证据等级较高的临床证据并评估受检个体的免疫检查点抑制剂治疗疗效，预测耐药风险或/和超进展风险，为临床医师进行免疫检查点抑制剂治疗的医疗决策提供重要参考。

以下通过具体实施例详细说明本发明的技术方案，应当理解，实施例仅是示例性的，不能理解为对本发明保护范围的限制。

实施例

对免疫相关生物标志物检测结果为EGFR L858R突变、TP53 H179R突变、MDM2拷贝数8.3、PD-L1表达6-10％、MSI-L6.46％、TMB-M 6.03Muts/Mb、TNB-M2.01Neos/Mb的非小细胞肺癌患者进行免疫检查点抑制剂治疗用药指导。

1.EGFR L858R突变的免疫检查点抑制剂用药解读

【1-0201】生物标志物信息适配：

经公共数据资源查询，判断EGFR L858R突变有临床意义。将生物标志物EGFRL858R突变于免疫检查点抑制剂用药解读系统中的免疫检查点抑制剂相关临床证据单元的生物标志物名称及生物标志物状态两个字段进行匹配，筛选出生物标志物信息吻合的临床证据。筛选结果如下表1：

表1

【1-0202】肿瘤类型信息适配：

将患者肿瘤类型(非小细胞肺癌)与【1-0201】中筛选的证据中的肿瘤类型(非小细胞肺癌)比对，比对结果为证据中的肿瘤类型与患者肿瘤类型相同，判断为本肿瘤证据。

【1-0203】单个生物标志物相关临床证据筛选：

经过步骤【1-0201】筛选的结果本肿瘤的一条二级(Level R2)的证据，也即为最高等级证据。

【1-0204】生物标志物及状态对免疫检查点抑制剂疗效影响判断：

本生物标志物EGFR L858R突变为其他生物标志物范畴，且对免疫检查点抑制剂疗效影响为负相关。

【1-0205】单个生物标志物对免疫检查点抑制剂治疗的用药指导：

对本生物标志物EGFR L858R突变的免疫检查点抑制剂治疗用药指导结果展示如下表2：

表2

2.TP53 H179R突变的免疫检查点抑制剂用药解读

【2-0201】生物标志物信息适配：

经公共数据资源查询，判断TP53 H179R突变有临床意义。将生物标志物TP53H179R突变于免疫检查点抑制剂用药解读系统中的免疫检查点抑制剂相关临床证据单元的生物标志物名称及生物标志物状态两个字段进行匹配，筛选出生物标志物信息吻合的临床证据。筛选结果如下表3：

表3

【2-0202】肿瘤类型信息适配：

将患者肿瘤类型(非小细胞肺癌)与【2-0201】中筛选的证据中的肿瘤类型(非小细胞肺癌)比对，比对结果为证据中的肿瘤类型与患者肿瘤类型相同，判断为本肿瘤证据。

【2-0203】单个生物生物标志物相关临床证据筛选：

经过步骤【2-0201】筛选的结果有2条证据，且都为本肿瘤的三级(Level 3)证据，也即为最高等级证据。

【2-0204】生物标志物状态对免疫检查点抑制剂疗效影响判断：

本生物标志物TP53 H179R突变为其他生物标志物范畴，且对免疫检查点抑制剂疗效影响为正相关。

【2-0205】单个生物标志物对免疫检查点抑制剂治疗的用药指导：

对本生物标志物TP53 H179R突变的免疫检查点抑制剂治疗用药指导结果展示如下表4：

表4

3.MDM2拷贝数8.3的免疫检查点抑制剂用药解读

【3-0201】生物标志物信息适配：

变异MDM2拷贝数8.3为拷贝数扩增，经公共数据资源查询，判断MDM2拷贝数扩增有临床意义。将生物标志物MDM2拷贝数8.3于免疫检查点抑制剂用药解读系统中的免疫检查点抑制剂相关临床证据模块的生物标志物名称及生物标志物状态两个字段进行匹配，筛选出生物标志物信息吻合的临床证据。筛选结果如下表5：

表5

【3-0202】肿瘤类型信息适配：

将患者肿瘤类型(非小细胞肺癌)与【3-0201】中筛选的证据中的肿瘤类型(实体瘤)比对，比对结果为证据中的肿瘤类型与患者肿瘤类型相同，判断为本肿瘤证据。

【3-0203】单个生物生物标志物相关临床证据筛选：

经过步骤【3-0201】筛选的结果本肿瘤的一条三级(Level R3)的证据，也即为最高等级证据。

【3-0204】生物标志物状态对免疫检查点抑制剂疗效影响判断：

本生物标志物MDM2拷贝数8.3突变为其他生物标志物范畴，且对免疫检查点抑制剂疗效影响为负相关。

【3-0205】单个生物标志物对免疫检查点抑制剂治疗的用药指导：

对本生物标志物MDM2拷贝数8.3突变的免疫检查点抑制剂治疗用药指导结果展示如下表6：

表6

4.PD-L1表达6-10％的免疫检查点抑制剂用药解读

【4-0201】生物标志物信息适配：

将生物标志物PD-L1表达6-10％与免疫检查点抑制剂用药解读系统中的免疫检查点抑制剂相关临床证据模块的生物标志物名称及生物标志物状态两个字段进行匹配，筛选出满足条件的临床证据。筛选结果如下表7：

表7

【4-0202】肿瘤类型信息适配：

将患者肿瘤类型(非小细胞肺癌)与【4-0201】中筛选的证据中的肿瘤类型比对，比对结果为证据中的肿瘤类型与患者肿瘤类型相同的判断为本肿瘤证据，不同判断为其他肿瘤证据，结果如下表8：

表8

【4-0203】单个生物生物标志物相关临床证据筛选：

经过步骤【4-0201】筛选的结果，依据筛选原则，优先本肿瘤证据，优先证据等级高的证据，筛选结果如下表9：

表9

【4-0204】生物标志物状态对免疫检查点抑制剂疗效影响判断：

本生物标志物PD-L1表达6-10％，即患者PD-L1表达中等(表达阴性TC0：TC＜1％；表达中等TC1-TC2：1％≤TC＜50％，其中TC1为1％≤TC＜5％，TC2为5％≤TC＜50％；高表达：TC≥50％)，提示患者PD-L1表达越高，免疫检查点抑制剂临床获益可能越好。

【4-0205】单个生物标志物对免疫检查点抑制剂治疗的用药指导：

对本生物标志物PD-L1表达6-10％的免疫检查点抑制剂治疗用药指导结果展示如下表10：

表10

5.MSI 6.46％的免疫检查点抑制剂用药解读

【5-0201】生物标志物信息适配：

将生物标志物MSI 6.46％于免疫检查点抑制剂用药解读系统中的免疫检查点抑制剂相关临床证据模块的生物标志物名称及生物标志物状态两个字段进行匹配，筛选出满足条件的临床证据。筛选结果如下表11：

表11

【5-0202】肿瘤类型信息适配：

将患者肿瘤类型(非小细胞肺癌)与【5-0201】中筛选的证据中的肿瘤类型(实体瘤)比对，比对结果为证据中的肿瘤类型与患者肿瘤类型相同的判断为本肿瘤证据。

【5-0203】单个生物生物标志物相关临床证据筛选：

经过步骤【5-0201】筛选的结果本肿瘤的一条三级(Level 3)的证据，也即为最高等级证据。

【5-0204】生物标志物状态对免疫检查点抑制剂疗效影响判断：

本生物标志物MSI 6.46％，即患者微卫星低度不稳定(低度不稳定MSI-L：发生改变的短串联重复序列(STR)数量＜20％；高度不稳定MSI-H：发生改变的短串联重复序列(STR)数量≥20％)，提示患者MSI检测值越高，免疫检查点抑制剂临床获益可能越好。

【5-0205】单个生物标志物对免疫检查点抑制剂治疗的用药指导：

对本生物标志物MSI 6.46％的免疫检查点抑制剂治疗用药指导结果展示如下表12：

表12

6.TMB 6.03Muts/Mb的免疫检查点抑制剂用药解读

【6-0201】生物标志物信息适配：

将生物标志物TMB 6.03Muts/Mb于免疫检查点抑制剂用药解读系统中的免疫检查点抑制剂相关临床证据模块的生物标志物名称及生物标志物状态两个字段进行匹配，筛选出满足条件的临床证据。筛选结果如下表13：

表13

【6-0202】肿瘤类型信息适配：

将患者肿瘤类型(非小细胞肺癌)与【6-0201】中筛选的证据中的肿瘤类型比对，比对结果为证据中的肿瘤类型与患者肿瘤类型相同的判断为本肿瘤证据，不同判断为其他肿瘤证据。结果如下表14：

表14

【6-0203】单个生物生物标志物相关临床证据筛选：

经过步骤【6-0201】筛选的结果，依据筛选原则，优先本肿瘤证据，优先证据等级高的证据，筛选结果如下表15：

表15

【6-0204】生物标志物状态对免疫检查点抑制剂疗效影响判断：

本生物标志物TMB 6.03Muts/Mb，即患者肿瘤突变负荷中等(肿瘤突变负荷低TMB-L：TMB＜2.5Muts/Mb；肿瘤突变负荷中等TMB-M：2.5Muts/Mb≤TMB≤10Muts/Mb；肿瘤突变负荷高TMB-H：TMB>10Muts/Mb)，提示患者肿瘤突变负荷越高，免疫检查点抑制剂临床获益可能越好。

【6-0205】单个生物标志物对免疫检查点抑制剂治疗的用药指导：

对本生物标志物TMB 6.03Muts/Mb的免疫检查点抑制剂治疗用药指导结果展示如下表16：

表16

7.TNB 2.01Neos/Mb的免疫检查点抑制剂用药解读

【7-0201】生物标志物信息适配：

将生物标志物TNB 2.01Neos/Mb于免疫检查点抑制剂用药解读系统中的免疫检查点抑制剂相关临床证据模块的生物标志物名称及生物标志物状态两个字段进行匹配，筛选出满足条件的临床证据。筛选结果如下表17：

表17

【7-0202】肿瘤类型信息适配：

将患者肿瘤类型(非小细胞肺癌)与【7-0201】中筛选的证据中的肿瘤类型(非小细胞肺癌)比对，比对结果为证据中的肿瘤类型与患者肿瘤类型相同的判断为本肿瘤证据。

【7-0203】单个生物生物标志物相关临床证据筛选：

经过步骤【7-0201】筛选的结果本肿瘤的一条三级(Level 3)的证据，也即为最高等级证据。

【7-0204】生物标志物状态对免疫检查点抑制剂疗效影响判断：

本生物标志物TNB 2.01Neos/Mb，即患者肿瘤新生抗原负荷中等(肿瘤新生抗原负荷低TNB-L：TNB＜0.5 Neos/Mb；肿瘤新生抗原负荷中等TNB-M：0.5 Neos/Mb≤TNB≤4.5Neos/Mb；肿瘤新生抗原负荷高TNB-H：TNB>4.5 Neos/Mb)，提示患者肿瘤新生抗原负荷越高，免疫检查点抑制剂临床获益可能越好。

【7-0205】单个生物标志物对免疫检查点抑制剂治疗的用药指导：

对本生物标志物TNB 2.01Neos/Mb的免疫检查点抑制剂治疗用药指导结果展示如下表18：

表18

8.免疫检查点抑制剂单药综合评估：

对免疫检查点抑制剂单药疗效进行综合评估。评估结果如下表19：

表19

药物	综合评估
		免疫检查点抑制剂	临床获益可能，存在耐药风险，存在超进展风险。

9.免疫检查点抑制剂治疗的综合用药指导：

本次检测，依据患者检测结果，评估患者对免疫检查点抑制剂单药治疗临床获益可能中等，但存在耐药风险和超进展风险，故临床医师在对患者进行免疫检查点抑制剂单药治疗的医疗决策时，需考虑可能的耐药风险和超进展风险，谨慎使用免疫检查点抑制剂单药进行治疗。评估患者对免疫检查点抑制剂联合治疗(具体见生物标志物PD-L1对应的联合方案)临床获益可能中等，但对应的免疫检查点抑制剂联合治疗方案的临床证据中提示免疫检查点抑制剂联合方案适用于EGFR野生型且ALK野生型的患者，但实施例中该患者为EGFR突变阳性，因此，相应的免疫检查点抑制剂联合治疗方案可能也不适用于该患者的治疗。

以上应用了具体个例对本发明进行阐述，只是用于帮助理解本发明，并不用以限制本发明。对于本发明所属技术领域的技术人员，依据本发明的思想，还可以做出若干简单推演、变形或替换。

Claims (10)

1.一种免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物解读系统，其特征在于，所述解读系统包括：

生物标志物信息结构单元，用于存储免疫检查点抑制剂相关生物标志物的信息；

基因信息结构单元，用于存储基因的相关信息；

变异信息结构单元，用于存储基因变异的相关信息；

疾病信息结构单元，用于存储肿瘤的基本信息；

药物信息结构单元，用于存储免疫检查点抑制剂单药及免疫检查点抑制剂联合方案相关药物的信息；

免疫检查点抑制剂相关临床证据结构单元，用于存储生物标志物与肿瘤、药物或治疗方案三者的关系证据信息；

所述结构单元之间通过相同关键字段相互关联，向所述结构单元输入检索关键词，将所述关键词与结构单元中的信息进行比对，得到与所述关键词匹配的检索结果。

2.一种免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物解读系统，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂相关生物标志物的信息选自下组的一项或多项：生物标志物英文缩写、生物标志物中文全称、生物标志物英文全称、生物标志物描述、信息来源、录入时间、录入人、审核人和更新时间；

所述基因的相关信息选自下组的一项或多项：基因名称、基因的组学属性、基因的生物学意义、相关信号通路、信息来源、录入时间、录入人、审核人和更新时间；

所述基因变异的相关信息选自下组的一项或多项：基因名称、变异类型、变异情况、变异的组学属性、变异的生物学意义、变异的临床意义、信息来源、录入时间、录入人、审核人和更新时间；

所述肿瘤的基本信息选自下组的一项或多项：肿瘤的分类、肿瘤的命名、不同肿瘤类型的中文名称、英文名称、及基本介绍、信息来源、录入时间、录入人、审核人和更新时间；

所述免疫检查点抑制剂单药及免疫检查点抑制剂联合方案相关药物的信息选自下组的一项或多项：药物中文通用名称、药物英文通用名称、药物中文商品名称、药物英文商品名称、药物临床实验名称、药物类型、作用机制、不良反应、获批状态、获批肿瘤类型、获批详情、生产厂家、药物描述、信息来源、录入时间、录入人、审核人和更新时间；

所述生物标志物与肿瘤、药物或治疗方案三者的关系证据信息选自下组的一项或多项：生物标志物、肿瘤、生物标志物名称、生物标志物状态、相关药物/治疗方案、适应症、肿瘤类型、生物标志物状态对免疫检查点抑制剂疗效的影响、治疗阶段、临床提示、临床注解、证据来源、证据等级、发布时间、信息来源、录入时间、录入人、审核人和更新时间。

3.一种免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物解读系统的构建方法，其特征在于，所述方法包括：

获取与免疫检查点抑制剂治疗相关的公共数据资源，所述公共数据资源包括与肿瘤免疫检查点抑制剂治疗相关的生物标志物信息、基因信息、变异信息、疾病信息、药物信息及免疫检查点抑制剂相关临床证据信息；

对所述公共数据资源进行筛选和分类，确定待录入解读系统中的所述信息的关键字段及属性；

按照循证医学证据等级的判断标准，对所述免疫检查点抑制剂相关临床证据信息进行等级归类；

建立免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物解读系统的结构框架，其包括生物标志物信息、基因信息、变异信息、疾病信息、药物信息及免疫检查点抑制剂相关临床证据信息的结构单元；和

按照统一的标准化录入规则将所述关键字段对应的内容录入所述解读系统结构框架中的相应字段位置，得到免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物解读系统。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述公共数据资源包括：公共组学数据库，其包括基因变异的组学属性；诊疗相关数据资源，其包括疾病信息、生物标志物信息、药物信息和诊疗方案；以及，临床文献和会议报道，其包括生物标志物信息以及生物标志物与疾病、药物或治疗方案的关系证据；

优选地，所述判断标准是生物标志物、疾病和药物三者关系被认可和/或循证医学决策参考的可靠程度；

优选地，所述生物标志物信息的结构单元用于存储选自下组的一项或多项信息：生物标志物英文缩写、生物标志物中文全称、生物标志物英文全称、生物标志物描述、信息来源、录入时间、录入人、审核人和更新时间；

优选地，所述基因信息的结构单元用于存储选自下组的一项或多项信息：基因名称、基因的组学属性、基因的生物学意义、相关信号通路、信息来源、录入时间、录入人、审核人和更新时间；

优选地，所述变异信息结构单元用于存储选自下组的一项或多项信息：基因名称、变异类型、变异情况、变异的组学属性、变异的生物学意义、变异的临床意义、信息来源、录入时间、录入人、审核人和更新时间；

优选地，所述疾病信息结构单元用于存储选自下组的一项或多项信息：肿瘤的分类、肿瘤的命名、不同肿瘤类型的中文名称、英文名称、及基本介绍、信息来源、录入时间、录入人、审核人和更新时间；

优选地，所述药物信息结构单元用于存储选自下组的一项或多项信息：药物中文通用名称、药物英文通用名称、药物中文商品名称、药物英文商品名称、药物临床实验名称、药物类型、作用机制、不良反应、获批状态、获批肿瘤类型、获批详情、生产厂家、药物描述、信息来源、录入时间、录入人、审核人和更新时间；

优选地，所述免疫检查点抑制剂相关临床证据信息的结构单元用于存储选自下组的一项或多项信息：生物标志物名称、生物标志物状态、相关药物/治疗方案、适应症、肿瘤类型、生物标志物状态对免疫检查点抑制剂疗效的影响、治疗阶段、临床提示、临床注解、证据来源、证据等级、发布时间、信息来源、录入时间、录入人、审核人和更新时间；

优选地，所述统一的标准化录入规则包括：疾病名称及分类采用WHO的命名及分类标准；基因名称采用HGNC的基因规范名称；以及，变异分类及写法参考ACMG指南和HGVS命名指南，临床注释采用总-分的段落句式。

5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：对录入的信息进行多次审核和/或修正；

优选地，所述方法还包括：将录入的信息部署在线上，结构化地存储，并以网站页面的形式展示，且实现线上的增删改查及统计分析功能；

优选地，所述方法还包括：根据免疫检查点抑制剂治疗最新研究进展，对所述解读系统中的信息进行更新和/或补充；

优选地，所述方法还包括：对所述解读系统设置登录访问权限及增删改查权限，同时对线上数据进行实时备份，以确保解读系统的安全。

6.一种免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物解读系统的构建装置，其特征在于，所述装置包括：

数据资源获取单元，用于获取与免疫检查点抑制剂治疗相关的公共数据资源，所述公共数据资源包括与肿瘤免疫检查点抑制剂治疗相关的生物标志物信息、基因信息、变异信息、疾病信息、药物信息及免疫检查点抑制剂相关临床证据信息；

信息筛选分类及关键字段确定单元，用于对所述公共数据资源进行筛选和分类，确定待录入解读系统中的所述信息的关键字段及属性；

证据等级归类单元，用于按照循证医学证据等级的判断标准，对所述免疫检查点抑制剂相关临床证据信息进行等级归类；

结构框架建立单元，用于建立免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物解读系统的结构框架，其包括生物标志物信息、基因信息、变异信息、疾病信息、药物信息及免疫检查点抑制剂相关临床证据信息的结构单元； 和

关键字段信息录入单元，用于按照统一的标准化录入规则将所述关键字段对应的内容录入所述解读系统结构框架中的相应字段位置，得到免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物解读系统。

7.一种基于免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物解读系统的免疫检查点抑制剂治疗用药指导的适配方法，其特征在于，所述方法包括：

获取受检个体的免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物的检测结果，并确定所述生物标志物的状态；

将所述生物标志物及其状态与免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物解读系统中的生物标志物名称及生物标志物状态进行比对，筛选出符合生物标志物条件的免疫检查点抑制剂相关临床证据；

在所述免疫检查点抑制剂相关临床证据结果中，将受检个体的肿瘤类型与解读系统中免疫检查点抑制剂相关临床证据的肿瘤类型进行比对，与受检个体的肿瘤类型相同的免疫检查点抑制剂相关临床证据归为本肿瘤证据，与受检个体的肿瘤类型不同的免疫检查点抑制剂相关临床证据归为其他肿瘤证据；

按照所述本肿瘤证据优先以及相同生物标志物对应相同药物及相同肿瘤类型有多条免疫检查点抑制剂相关临床证据时等级高的证据优先的原则，筛选单个生物标志物相关临床证据；

判断核心生物标志物及其状态对免疫检查点抑制剂疗效的影响，以及核心生物标志物以外的其他生物标志物与免疫检查点抑制剂疗效的正相关关系或负相关关系； 和

对所述单个生物标志物相关临床证据进行汇总，提示该生物标志物状态的受检个体对具体免疫检查点抑制剂的临床获益情况，以及在其他生物标志物与免疫检查点抑制剂疗效负相关时，提示存在耐药风险或/和超进展风险。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物包括PD-L1、MSI/bMSI、TMB/bTMB、TNB及EGFR突变、ALK融合、TP53突变、KRAS突变；

优选地，所述符合生物标志物条件是指受检个体的检测结果：PD-L1、MSI/bMSI、TMB/bTMB、TNB满足临床证据的生物标志物状态的阈值或临床证据忽略该生物标志物的阈值，以及EGFR突变、ALK融合、TP53突变、KRAS突变的阳性变异类型与临床证据中的变异类型吻合；

优选地，所述核心生物标志物包括PD-L1、MSI/bMSI、TMB/bTMB和TNB，每一核心生物标志物均有对应的数值解释及判断标准；

优选地，所述与受检个体的肿瘤类型相同的免疫检查点抑制剂相关临床证据是指受检个体的肿瘤类型与免疫检查点抑制剂相关临床证据中的肿瘤类型是包含或被包含关系，其中免疫检查点抑制剂相关临床证据中肿瘤类型为实体瘤时受检个体的肿瘤类型为任何实体瘤的情况都定义为肿瘤类型相同；

优选地，所述正相关关系为生物标志物状态对免疫检查点抑制剂疗效影响包括敏感、可能敏感、敏感性增加、疗效增加、生存期延长或增加临床获益，所述负相关关系为生物标志物状态对免疫检查点抑制剂疗效影响包括耐药、可能耐药、存在耐药风险、存在超进展风险、疗效降低或降低临床获益。

9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：对免疫检查点抑制剂单药疗效进行综合评估，以便临床医师根据所述综合评估进行免疫检查点抑制剂用药综合指导。

10.一种基于免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物解读系统的免疫检查点抑制剂治疗用药指导的适配装置，其特征在于，所述装置包括：

生物标志物状态确定单元，用于获取受检个体的免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物的检测结果，并确定生物标志物的状态；

生物标志物信息适配单元，用于将所述生物标志物及其状态与免疫检查点抑制剂治疗相关生物标志物解读系统中的生物标志物名称及生物标志物状态进行比对，筛选出符合生物标志物条件的免疫检查点抑制剂相关临床证据；

肿瘤类型信息适配单元，用于在所述免疫检查点抑制剂相关临床证据结果中，将受检个体的肿瘤类型与解读系统中免疫检查点抑制剂相关临床证据的肿瘤类型进行比对，与受检个体的肿瘤类型相同的免疫检查点抑制剂相关临床证据归为本肿瘤证据，与受检个体的肿瘤类型不同的免疫检查点抑制剂相关临床证据归为其他肿瘤证据；

单个生物标志物相关临床证据筛选单元，用于按照所述本肿瘤证据优先以及相同生物标志物对应相同药物及相同肿瘤类型有多条免疫检查点抑制剂相关临床证据时等级高的证据优先的原则，筛选单个生物标志物相关临床证据；

生物标志物状态对免疫检查点抑制剂疗效影响判断单元，用于判断核心生物标志物及其状态对免疫检查点抑制剂疗效的影响，以及核心生物标志物以外的其他生物标志物与免疫检查点抑制剂疗效的正相关关系或负相关关系；和

单个生物标志物对免疫检查点抑制剂治疗的用药指导单元，用于对所述单个生物标志物相关临床证据进行汇总，提示该生物标志物状态的受检个体对具体免疫检查点抑制剂的临床获益情况，以及在其他生物标志物与免疫检查点抑制剂疗效负相关时，提示存在耐药风险或/和超进展风险。