CN114765061A - Pd-1/pd-l1抑制剂的不良预后的数据处理系统及方法 - Google Patents
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Abstract
本申请提供了一种PD‑1/PD‑L1抑制剂的不良预后的数据处理系统，包括：数据获取单元：用于获取生物标志物的表达水平或信号通路活性评分数据；数据分析单元：用于对所述生物标志物的表达水平或所述信号通路活性评分数据进行分析，获得白介素1信号通路的激活信息；数据确定单元：用于根据所述白介素1信号通路的激活信息，确定PD‑1/PD‑L1抑制剂的不良预后信息。该方法是目前唯一可以预测接受PD‑1/PD‑L1抑制剂后会出现不良预后的方法，将传统的RNA和蛋白质检测、生物信息学分析等进行整合，判别标准简易明确，速度快，准确率高，在临床应用容易落实，有利于选择适当的治疗方案。
Description
技术领域
本申请属于分子生物学技术领域，尤其涉及一种PD-1/PD-L1抑制剂的不良预后的数据处理系统及方法。
背景技术
肿瘤细胞利用不同的机制进行免疫逃逸是其发展的重要特征，涉及肿瘤微环境中的几个免疫抑制机制也成为目前重要的治疗方向。这其中免疫检查点蛋白PD-1与其主要配体PD-L1尤其受到重视，开发靶向PD-1或PD-L1的单抗药物阻碍肿瘤细胞对T细胞的抑制作用，目前已在实际治疗和临床试验中广泛开展。然而免疫检查点抑制剂作为肿瘤治疗的第三次革命性突破，单药整体的临床响应人群(疗效属于完全缓解或部分缓解)比例约20％，与之前的化疗和靶向药物一样，都无法覆盖所有患者。另外癌症治疗后出现疾病进展也是特别棘手的问题，并且临床数据显示在常见的癌种中约有10-30％比例不等的患者会出现“超进展(即肿瘤快速进展)”的不良预后，严重加速病情的恶化。
目前临床上没有对PD-1/PD-L1抑制剂产生不良预后的预测方法，但有对于PD-1/PD-L1抑制剂响应人群的判断讨论，其中常用的响应人群检测生物标志有肿瘤突变负荷(TMB)、错配修复缺陷/微卫星不稳定(dMMR/MSI)或PD-L1表达等。然而临床上常见肿瘤患者中，这三种方法选定的人群重叠比例很低，约1-30％不等，一方面显现这三种生物标志物各自仅能识别一部分人群，并且这三种生物标志物都尚未能够指向特定的人群特征；所以目前筛选PD-1/PD-L1抑制剂响应人群的方法有效性尚不足，更无法推断出可能出现不良预后的患者群体。
因此，提供一种能预先判断PD-1/PD-L1抑制剂的使用，是否会出现不良预后数据处理系统，有利于预先得知会出现不良预后(即包含超进展的疾病进展)的患者，使其避开不当的治疗方案，为其他有效用药争取宝贵的时间，在临床上有迫切的需求。
发明内容
本申请的目的在于提供一种PD-1/PD-L1抑制剂的不良预的后数据处理系统及方法，旨在解决现有技术中没有对PD-1/PD-L1抑制剂产生不良预后的预测方法的问题。
为实现上述申请目的，本申请采用的技术方案如下：
第一方面，本申请提供一种PD-1/PD-L1抑制剂的不良预后的数据处理系统，包括：
数据获取单元：用于获取生物标志物的表达水平或信号通路活性评分数据；
数据分析单元：用于对所述生物标志物的表达水平或所述信号通路活性评分数据进行分析，获得白介素1信号通路的激活信息；
数据确定单元：用于根据所述白介素1信号通路的激活信息，确定PD-1/PD-L1抑制剂的不良预后信息。
第二方面，本申请提供一种PD-1/PD-L1抑制剂的不良预后的数据处理方法，包括如下步骤：
获取生物标志物的表达水平或信号通路活性评分数据；
对所述生物标志物的表达水平或所述信号通路活性评分数据进行分析，获得白介素1信号通路的激活信息；
根据所述白介素1信号通路的激活信息，确定PD-1/PD-L1抑制剂的不良预后信息。
本申请第一方面提供的PD-1/PD-L1抑制剂的不良预后的数据处理系统，通过数据获取单元获取相关的生物标志物的表达水平或信号通路活性评分数据；再通过数据分析单元进行分析，明确白介素1信号通路被激活；进一步通过数据确定单元根据所述白介素1信号通路的激活信息，确定PD-1/PD-L1抑制剂的不良预后信息；该方法是目前唯一可以预测接受PD-1/PD-L1抑制剂后会出现不良预后的方法，将传统的RNA和蛋白质检测、生物信息学分析等进行整合，判别标准简易明确，速度快，准确率高，在临床应用容易落实，有利于选择适当的治疗方案。
本申请第二方面提供的一种PD-1/PD-L1抑制剂的不良预后的数据处理方法，该方法判别标准简易明确，速度快，准确率高，在临床应用容易落实，有利于选择适当的治疗方案。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本申请实施例1提供的生长标志物的蛋白免疫印迹检测结果。
具体实施方式
为了使本申请要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。
本申请中，术语“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B的情况。其中A，B可以是单数或者复数。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
本申请中，“至少一个”是指一个或者多个，“多个”是指两个或两个以上。“以下至少一项(个)”或其类似表达，是指的这些项中的任意组合，包括单项(个)或复数项(个)的任意组合。例如，“a,b,或c中的至少一项(个)”，或，“a,b,和c中的至少一项(个)”，均可以表示：a,b,c,a-b(即a和b),a-c,b-c,或a-b-c，其中a,b,c分别可以是单个，也可以是多个。
应理解，在本申请的各种实施例中，上述各过程的序号的大小并不意味着执行顺序的先后，部分或全部步骤可以并行执行或先后执行，各过程的执行顺序应以其功能和内在逻辑确定，而不应对本申请实施例的实施过程构成任何限定。
在本申请实施例中使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本申请。在本申请实施例和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”、“所述”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。
本申请实施例说明书中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本申请实施例说明书相关组分的含量按比例放大或缩小均在本申请实施例说明书公开的范围之内。具体地，本申请实施例说明书中所述的质量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的质量单位。
术语“第一“、“第二”仅用于描述目的，用来将目的如物质彼此区分开，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。例如，在不脱离本申请实施例范围的情况下，第一XX也可以被称为第二XX，类似地，第二XX也可以被称为第一XX。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。
本申请实施例提供的关键术语定义：
肿瘤免疫逃逸：指肿瘤细胞通过多种机制逃避免疫系统识别和攻击，从而增殖发展。
临床获益人群：在癌症的免疫治疗中，通过影像学检查病灶变化并依照iRECIST(immune response evaluation criteria in solid tumor)的判定标准，将疗效分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展；其中完全缓解、部分缓解和疾病稳定患者属于临床获益人群。
临床响应人群：通过影像学检查病灶变化并依照iRECIST标准，免疫治疗中完全缓解和部分缓解患者适属于临床响应人群。
不良预后：依照iRECIST标准，以疾病进展(包含超进展)为不良预后。
超进展：指免疫治疗后发生疾病快速进展的情况，具体定义为：在治疗中肿瘤发生进展时间<2个月；肿瘤负荷比基线增加>50％；治疗后肿瘤生长速率>2。
肿瘤微环境：即肿瘤细胞产生和生活的环境，包括了肿瘤细胞、其周围的成纤维细胞、免疫和炎性细胞、胶质细胞等细胞，也包括附近区域内的细胞间质、微血管等组织结构，以及浸润在其中的生物分子(小分子如激素、大分子如免疫蛋白、补体蛋白等)，和这些细胞间的相互作用(例如受体识别、分泌型调控等)。
免疫检查点：是在免疫细胞上表达、能调节免疫激活程度的一系列分子，使得免疫功能受到激发时不会过度活化，对防止自身免疫作用的发生，起着重要作用；PD-1即为一种免疫检查点分子。肿瘤细胞则会表达一些因子，来激活免疫检查点，使免疫功能受到抑制，让肿瘤能存活下来。
PD-1/PD-L1：免疫细胞表达PD-1，通过和主要配体PD-L1(或次要配体PD-L2)结合，抑制T细胞的活化、增殖及对肿瘤的杀伤作用，是免疫检查点的一种。
信号通路：指受体蛋白将细胞外信号转变为细胞内信号，并且将信号放大、分散和调节后，产生一系列综合性的细胞应答的过程。
深度学习计算模型：指读取一定的输入信息集合后，通过具有层级区分的神经网络模型组织信息的转化和节点整合，得到能够描述目标整体特征的输出集合。在本申请实施例中，特指输入患者的基因组信息，输出为对白介素1信号通路活性的描述。
本申请实施例第一方面提供一种PD-1/PD-L1抑制剂的不良预后的数据处理系统，包括：
数据获取单元：用于获取生物标志物的表达水平或信号通路活性评分数据；
数据分析单元：用于对生物标志物的表达水平或信号通路活性评分数据进行分析，获得白介素1信号通路的激活信息；
数据确定单元：用于根据白介素1信号通路的激活信息，确定PD-1/PD-L1抑制剂的不良预后信息。
本申请第一方面提供的PD-1/PD-L1抑制剂的不良预后的数据处理系统，通过数据获取单元获取相关的生物标志物的表达水平或信号通路活性评分数据；再通过数据分析单元进行分析，明确白介素1信号通路被激活；进一步通过数据确定单元根据白介素1信号通路的激活信息，确定PD-1/PD-L1抑制剂的不良预后信息；该方法是目前唯一可以预测接受PD-1/PD-L1抑制剂后会出现不良预后的方法，将传统的RNA和蛋白质检测、生物信息学分析等进行整合，判别标准简易明确，速度快，准确率高，在临床应用容易落实，有利于选择适当的治疗方案。
具体的，本申请实施例提供的PD-1/PD-L1抑制剂的不良预后的数据处理系统，包括：数据获取单元；数据获取单元是用于获取生物标志物的表达水平或信号通路活性评分数据。
进一步，生物标志物包括IL-1α，IL-1β，IL-1R1，IL-1RAP，ECSIT，FOS，JUN，MAP3K1，MAP3K7，MAP3K14，MYD88，TAB1，TAB2，TRAF6，TOLLIP中的至少一种。通过获取上述生物标志物的表达水平，进而可以反应出白介素1信号通路的激活信息。
进一步，数据获取单元的获取过程中，用于获取生物标志物的表达水平的步骤包括：对含有生物标志物的可溶性胞外蛋白或mRNA进行提取并确定所含有的生物标志物的表达水平。
在一些实施例中，数据获取单元的获取过程中，用于获取信号通路活性评分数据的步骤包括：提供离体样本的可溶性胞外蛋白，采用ELISA蛋白定量方法、BCA蛋白定量方法、蛋白免疫印迹法、免疫组化中的任意一种方法测定可溶性胞外蛋白的生物标志物，获取生物标志物的表达水平。
其中，离体样本的可溶性胞外蛋白选自离体样本的全血的可溶性胞外蛋白、离体样本的血清的可溶性胞外蛋白、离体样本的血浆的可溶性胞外蛋白、肿瘤特异性外泌体的可溶性胞外蛋白、肿瘤组织的可溶性胞外蛋白、循环肿瘤细胞的的可溶性胞外蛋白中的至少一种。
在另一些实施例中，数据获取单元的获取过程中，用于获取信号通路活性评分数据的步骤包括：提供离体样本的mRNA，采用诺瑟杂交方法、原位杂交方法、逆转录-聚合酶链反应方法中的任意一种方法测定mRNA的生物标志物，获取生物标志物的表达水平。
进一步，数据获取单元的获取过程中，用于获取信号通路活性评分数据的步骤包括：
提供肿瘤组织细胞或循环肿瘤细胞DNA全外显子组测序数据，利用生物信息学方法进行评分，获取信号通路活性评分数据。
在一些实施例中，获取信号通路活性评分数据的步骤中，利用神经网络深度学习算法DAGG，将循环肿瘤细胞DNA全外显子组测序数据转换为信号通路活性评分数据，获取信号通路活性评分数据。
具体的，本申请实施例提供的PD-1/PD-L1抑制剂的不良预后的数据处理系统，包括：数据分析单元：用于对生物标志物的表达水平或信号通路活性评分数据进行分析，获得白介素1信号通路的激活信息。
由于生物体内的特定现象是基于各类分子通过已知或未知的机制相互作用，最终产生的事件总和，期间会涉及信号通路的激活或抑制、代谢产物的含量改变、或生物分子之间的相互作用状态及其变化。同样地，PD-1/PD-L1抑制剂进入细胞后，会直接作用在免疫系统上，引起下游各种信号通路的状态改变，其中白介素1(IL-1，interleukin-1)信号通路与肿瘤的发生发展密切相关。白介素1家族蛋白可以由肿瘤细胞通过自我调节合成、释放，也可以由肿瘤微环境中的其他细胞释放。它们可以维持活性氧(ROS)和一氧化氮(NO)的产生，使突变率升高、与受体结合并激活下游MAPK、IKK/NF-κb和JNK等信号通路，避免细胞凋亡、或者激活基质肿瘤微环境中的基质细胞，造成新血管生成等帮助肿瘤发展。通过分析生物标志物的表达水平或信号通路活性评分数据进行分析，获得白介素1信号通路是否被激活的信息，可以判定细胞的超进展的发生，从而反应PD-1/PD-L1抑制剂的治疗效果。
进一步，数据分析单元的分析过程中，用于对生物标志物的表达水平的步骤包括：根据生物标志物的表达水平的上升或下降，分析白介素1信号通路的激活信息。
在一些实施例中，当生物标志物选自IL-1α，IL-1β，IL-1R1，IL-1RAP，ECSIT，FOS，JUN，MAP3K1，MAP3K7，MAP3K14，MYD88，TAB1，TAB2，TRAF6中的至少一种，上述生物标志物的表达水平上升，白介素1信号通路为激活状态。
在另一些实施例中，当生物标志物选自TOLLIP，上述生物标志物的表达水平下降，白介素1信号通路为激活状态。
进一步，数据分析单元的分析过程中，用于对信号通路活性评分数据进行分析的步骤包括：信号通路活性评分数据的得分>0.5，白介素1信号通路为激活状态。
具体的，本申请实施例提供的PD-1/PD-L1抑制剂的不良预后的数据处理系统，包括：数据确定单元：用于根据白介素1信号通路的激活信息，确定PD-1/PD-L1抑制剂的不良预后信息。
由于白介素1家族蛋白中的上述提供的生物标志物的表达情况可以有效地反应白介素1信号通路的激活信息，当白介素1信号通路是否为激活状态，则可以明确PD-1/PD-L1抑制剂是否具有不良预后的响应结果。
在一些实施例中，数据确定单元的确定过程中，白介素1信号通路为激活状态，确定PD-1/PD-L1抑制剂的具有不良预后的响应结果。
在另一些实施例中，数据确定单元的确定过程中，白介素1信号通路为非激活状态，确定PD-1/PD-L1抑制剂的不具有不良预后的响应结果。
本申请实施例第二方面提供的PD-1/PD-L1抑制剂的不良预后的数据处理系统对应了一种PD-1/PD-L1抑制剂的不良预后的数据处理方法，具体包括如下步骤：
S01.获取生物标志物的表达水平或信号通路活性评分数据(对应上述数据获取单元)；
S02.对生物标志物的表达水平或信号通路活性评分数据进行分析，获得白介素1信号通路的激活信息(对应上述数据分析单元)；
S03.根据白介素1信号通路的激活信息，确定PD-1/PD-L1抑制剂的不良预后信息(对应上述数据确定单元)。
本申请第二方面提供的一种PD-1/PD-L1抑制剂的不良预后的数据处理方法，该方法判别标准简易明确，速度快，准确率高，在临床应用容易落实，有利于选择适当的治疗方案。
下面结合具体实施例进行说明。
实施例1
PD-1/PD-L1抑制剂的不良预后的数据处理方法
(1)获取生物标志物的表达水平：提供非小细胞肺癌细胞株NCI-H1299、A549、HCC827和PC9以含有10％FBS和1％PS双抗的RPMI1640培养基培养，在37℃和浓度百分含量为5％的CO2培养箱中，待细胞长满之后用RIPA裂解液处理细胞，离心取得含有细胞因子的上清液，对上清液的总蛋白定量后，各组分别取20ug蛋白样本进行蛋白免疫印迹(Westernblotting)检测，分别检测IL-1α、IL-1β和IL1R1；
(2)对生物标志物的表达水平数据进行分析，获得白介素1信号通路的激活信息；如附图1所示，蛋白免疫印迹检测结果显示IL-1α、IL-1β和IL1R1三个蛋白在HCC827和PC9细胞株中表达上调，也就是HCC827和PC9细胞株的白介素1信号通路为激活状态；
(3)根据白介素1信号通路的激活信息，确定PD-1/PD-L1抑制剂的不良预后信息；HCC827和PC9细胞株的白介素1信号通路为激活状态，故PD-1/PD-L1抑制剂具有不良预后的响应结果。
其中，HCC827和PC9正是对PD-1/PD-L1抑制剂响应效果不佳的敏感突变细胞株，与上述PD-1/PD-L1抑制剂的不良预后的数据处理方法得到的“PD-1/PD-L1抑制剂具有不良预后的响应结果”一致。
实施例2
PD-1/PD-L1抑制剂的不良预后的数据处理方法
(1)获信号通路活性评分数据：对广东省某三甲医院2017-2108年的26位对PD-1/PD-L1耐药(经专业医生依照iRECIST判定为疾病进展或超进展)的肺腺癌患者中，调取患者的ctDNA(循环肿瘤细胞DNA)全外显子组测序数据，利用神经网络深度学习算法DAGG将患者的基因组数据转化为肿瘤细胞内的信号通路活性评分；
(2)对信号通路活性评分数据进行分析，获得白介素1信号通路的激活信息；其中，21位患者的白介素1信号通路活性得分>0.5，被判定为白介素1信号通路激活，判断有效性为81％；
(3)根据白介素1信号通路的激活信息，确定PD-1/PD-L1抑制剂的不良预后信息；其中，上述21位患者的白介素1信号通路活性得分>0.5，被判定为白介素1信号通路激活，确定PD-1/PD-L1抑制剂的具有不良预后的响应结果。
因此，本申请提供的PD-1/PD-L1抑制剂的不良预后的数据处理方法，能够通过生物标志物的表达量或对外显子的评分，进而确认白介素1信号通路激活，是目前唯一可以预测在接受PD-1/PD-L1抑制剂后会出现不良预后的方法；判别标准简易明确，使得临床应用容易落实，可以争取宝贵的时间选择适当的治疗方案。
以上所述仅为本申请的较佳实施例而已，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种PD-1/PD-L1抑制剂的不良预后的数据处理系统，其特征在于，包括：
数据获取单元：用于获取生物标志物的表达水平或信号通路活性评分数据；
数据分析单元：用于对所述生物标志物的表达水平或所述信号通路活性评分数据进行分析，获得白介素1信号通路的激活信息；
数据确定单元：用于根据所述白介素1信号通路的激活信息，确定PD-1/PD-L1抑制剂的不良预后信息。
2.根据权利要求1所述的PD-1/PD-L1抑制剂的不良预后数据处理系统，其特征在于，所述生物标志物包括IL-1α，IL-1β，IL-1R1，IL-1RAP，ECSIT，FOS，JUN，MAP3K1，MAP3K7，MAP3K14，MYD88，TAB1，TAB2，TRAF6，TOLLIP中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的PD-1/PD-L1抑制剂的不良预后数据处理系统，其特征在于，所述数据获取单元的获取过程中，用于获取生物标志物的表达水平的步骤包括：
提供离体样本的可溶性胞外蛋白，采用ELISA蛋白定量方法、BCA蛋白定量方法、蛋白免疫印迹法、免疫组化中的任意一种方法测定所述可溶性胞外蛋白的生物标志物，获取所述生物标志物的表达水平；和/或，
提供离体样本的mRNA，采用诺瑟杂交方法、原位杂交方法、逆转录-聚合酶链反应方法中的任意一种方法测定所述mRNA的生物标志物，获取所述生物标志物的表达水平。
4.根据权利要求1所述的PD-1/PD-L1抑制剂的不良预后数据处理系统，其特征在于，所述数据获取单元的获取过程中，用于获取信号通路活性评分数据的步骤包括：
提供肿瘤组织细胞或循环肿瘤细胞DNA全外显子组测序数据，利用生物信息学方法进行评分，获取信号通路活性评分数据。
5.根据权利要求4所述的PD-1/PD-L1抑制剂的不良预后数据处理系统，其特征在于，所述获取信号通路活性评分数据的步骤中，利用神经网络深度学习算法DAGG，将所述循环肿瘤细胞DNA全外显子组测序数据转换为信号通路活性评分数据，获取信号通路活性评分数据。
6.根据权利要求1～5任一所述的PD-1/PD-L1抑制剂的不良预后数据处理系统，其特征在于，所述数据分析单元的分析过程中，用于对所述生物标志物的表达水平的步骤包括：根据所述生物标志物的表达水平的上升或下降，分析白介素1信号通路的激活信息。
7.根据权利要求6所述的PD-1/PD-L1抑制剂的不良预后数据处理系统，其特征在于，
当所述生物标志物选自IL-1α，IL-1β，IL-1R1，IL-1RAP，ECSIT，FOS，JUN，MAP3K1，MAP3K7，MAP3K14，MYD88，TAB1，TAB2，TRAF6中的至少一种，所述生物标志物的表达水平上升，白介素1信号通路为激活状态；和/或，
当所述生物标志物选自TOLLIP，所述生物标志物的表达水平下降，白介素1信号通路为激活状态。
8.根据权利要求1～5任一所述的PD-1/PD-L1抑制剂的不良预后数据处理系统，其特征在于，所述数据分析单元的分析过程中，用于对所述信号通路活性评分数据进行分析的步骤包括：所述信号通路活性评分数据的得分>0.5，白介素1信号通路为激活状态。
9.根据权利要求1～5任一所述的PD-1/PD-L1抑制剂的不良预后数据处理系统，其特征在于，所述数据确定单元的确定过程中，所述白介素1信号通路为激活状态，确定PD-1/PD-L1抑制剂的具有不良预后的响应结果；和/或，
所述白介素1信号通路为非激活状态，确定PD-1/PD-L1抑制剂的不具有不良预后的响应结果。
10.一种PD-1/PD-L1抑制剂的不良预后的数据处理方法，其特征在于，包括如下步骤：
获取生物标志物的表达水平或信号通路活性评分数据；
对所述生物标志物的表达水平或所述信号通路活性评分数据进行分析，获得白介素1信号通路的激活信息；
根据所述白介素1信号通路的激活信息，确定PD-1/PD-L1抑制剂的不良预后信息。
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