JP2016512065A - インプラントに適した耐久性のある高強度のポリマー複合体及び該ポリマー複合体から製造された物品 - Google Patents

インプラントに適した耐久性のある高強度のポリマー複合体及び該ポリマー複合体から製造された物品 Download PDF

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Abstract

血液の方向を調整するための弁での使用に適した薄くて生体適合性で高強度の複合材料を開示する。一態様において、この複合材料は多数回反復して屈曲させる用途で柔軟性を維持しているため、人工心臓弁リーフレットといった大きく屈曲させるインプラントで特に利用できる。この複合材料は、多孔性ポリマー膜とエラストマーを含んでおり、そのエラストマーは、多孔性ポリマー膜の実質的にすべての細孔を満たしている。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2011年4月1日に出願された同時係属中の米国特許出願第13/078,774号の一部継続出願であり、該出願の全体を参照により本明細書中に援用する。
本発明は医療用インプラントで使用される材料に関する。より具体的には、本発明は、人工心臓弁を含めた高サイクルでの屈曲が生じる用途での使用に好適な生体適合性材料に関する。
人工心臓弁は、生体内で少なくとも10年使用できることが好ましい。人工心臓弁は、そのような長期にわたって使用するには、少なくとも4億回以上のサイクルという十分な耐久性を示さねばならない。弁、より具体的には心臓弁リーフレットは、穴や破れの形成といった構造上の劣化に加え、石灰化や血栓形成といった不利な生物学的帰結に抵抗せねばならない。
これまで、さまざまなポリマー材料が人工心臓弁リーフレットとして使用されてきた。硬直化と穴の形成が原因となるリーフレットの故障が、埋め込んでから2年以内に起こっていた。リーフレットを厚くして耐久性を改善する努力の結果、弁の血行力学的性能が許容できない、すなわち開いた弁を通る際の圧力の低下が大きすぎるようになっていた。
そのため、少なくとも約4億回以上繰り返して屈曲させるのに十分な耐久性を示すことで、生体内において少なくとも10年間使用できる生体適合性のある人工心臓弁を設計することが依然として望まれている。
一実施態様によれば、血流の方向を調整するための弁を提供する。一実施態様において、前記弁は、繊維を含む少なくとも1つの合成ポリマー膜を有する複合材料を含むリーフレットを備えていて、該繊維の大部分は直径が1μm未満であり、該繊維間のスペースが細孔を規定し、エラストマーは実質的にすべての細孔に配置されている。
別の実施態様において、前記弁は、支持構造、及び該支持構造に支持されていて、且つ、開放位置と閉鎖位置との間を動くことができる少なくとも1つのリーフレットを備えている。各リーフレットは、少なくとも1つの合成ポリマー膜とエラストマーを含む複合材料を備えている。前記少なくとも1つの合成ポリマー膜は繊維を含み、該繊維の大部分の直径が1μm未満である。前記繊維間のスペースが細孔を規定する。前記エラストマーは実質的にすべての細孔に配置される。
別の実施態様において、前記弁は、支持構造、及び該支持構造に支持され、且つ、開放位置と閉鎖位置との間を動くことができる少なくとも1つのリーフレットを備えている。各リーフレットは、少なくとも1つの合成ポリマー膜とエラストマーを含む複合材料を包含している。前記少なくとも1つの合成ポリマー膜は細孔を含んでいて、実質的にすべての該細孔に前記エラストマーが存在している。前記複合材料は、重量で10％〜90％の範囲の合成ポリマー膜を含んでいる。
別の実施態様において、前記弁は、支持構造、及び該支持構造に支持され、且つ、開放位置と閉鎖位置との間を動くことができる少なくとも1つのリーフレットを備えている。各リーフレットは、少なくとも1つの合成ポリマー膜とエラストマーとを含む複合材料を含んでいる。前記少なくとも1つの合成ポリマー膜は、5μm未満の細孔径を有し、前記エラストマーが該細孔の実質的にすべてに存在する。
別の実施態様において、人工心臓弁のリーフレットを形成する方法を提供する。前記方法は、少なくとも1つの合成ポリマー膜及びエラストマーを含んでいて、該少なくとも1つの合成ポリマー膜が繊維を含み、該繊維の大部分の直径が1μm未満であり、該繊維間のスペースが細孔を規定し、該エラストマーがその細孔の実質的にすべてに配置されている複合材料を用意すること；該複合材料の2層以上と該複合材料の追加の層とを接触させること；及び、該複合材料の層同士をまとめて接着すること；を含む。
別の実施態様において、リーフレットを備えている人工心臓弁を形成する方法を提供する。前記方法は、略環状である支持構造を用意すること；少なくとも1つの合成ポリマー膜及びエラストマーを含んでいて、該少なくとも1つの合成ポリマー膜が繊維を含み、該繊維の大部分の直径が1μm未満であり、該繊維間のスペースが細孔を規定し、該エラストマーがその細孔の実質的にすべてに配置されている複合材料を用意すること；該複合材料を該支持構造の周囲に巻き付けて、該複合材料の2層以上と該複合材料の追加の層とを接触させること；及び、該複合材料の層を、層同士で接着および該支持構造に接着すること；を含む。
別の実施態様において、人工心臓弁のリーフレットを形成する方法を提供する。前記方法は、少なくとも1つの合成ポリマー膜及びエラストマーを含んでいて、前記少なくとも1つの合成ポリマー膜が繊維を含み、該繊維間のスペースが、5μm未満の細孔径を有する細孔を規定し、該エラストマーがその細孔の実質的にすべてに配置されている複合材料を用意すること；該複合材料の2層以上と該複合材料の追加の層とを接触させること；及び、該複合材料の層同士をまとめて接着すること；を含む。
別の実施態様において、リーフレットを備えている人工心臓弁を形成する方法を提供する。前記方法は、略環状である支持構造を用意すること；少なくとも1つの合成ポリマー膜及びエラストマーを含んでいて、前記少なくとも1つの合成ポリマー膜が繊維を含み、該繊維間のスペースが、5μm未満の細孔径を有する細孔を規定し、該エラストマーがその細孔の実質的にすべてに配置されている複合材料を用意すること；該複合材料を該支持構造の周囲に巻き付けて、該複合材料の2層以上と該複合材料の追加の層とを接触させること；及び、該複合材料の層を、層同士で接着および該支持構造に接着すること；を含む。
別の実施態様において、前記弁は、第1の端部と、該第1の端部の反対側の第2の端部を有する、略環状の形状を有する支持構造を備えている。前記第2の端部は、そこから長手方向に延びる複数の柱を有する。複合材料のシートが、柱から柱に向かって延びているが、リーフレットは柱の間にある該複合材料が規定されている。一実施態様において、クッション部材が柱に接続されて、柱とリーフレットとの間にクッションを設けることで、リーフレットが開放位置と閉鎖位置との間を往復運動するときに、該リーフレットの応力と摩耗を最小限に抑える。
添付の図面は、本発明のさらなる理解のために含まれ、そして、本明細書の一部として組み込まれており、本明細書の一部を構成し、本発明の実施態様を示す。その記載は、本発明の原理を説明するのに役立つ。
心臓弁リーフレットを形成するためのツールの一実施態様の正面図である。 心臓弁リーフレットを形成するためのツールの一実施態様の側面図である。 心臓弁リーフレットを形成するためのツールの一実施態様の上面図である。 心臓弁リーフレットを形成するためのツールの一実施態様の斜視図である。
リーフレットツールの上に引き伸ばしたクッションパッドの一実施態様の斜視図である。
クッションパッドで覆った図2Aのリーフレットツールの上に引き伸ばした剥離層の一実施態様の斜視図である。
一実施態様に従ってリーフレットを形成中の1つのステップを示す上面図であり、この図では、（それぞれ図2Aと図2Bに示した）クッションパッドと剥離層で覆ったリーフレットツールが、切断して組み立てるため複合材料の上に配置されている。 一実施態様に従ってリーフレットを形成中の1つのステップを示す側面図であり、この図では、（それぞれ図2Aと図2Bに示した）クッションパッドと剥離層で覆ったリーフレットツールが、切断して組み立てるため複合材料の上に配置されている。 一実施態様に従ってリーフレットを形成中の1つのステップを示す正面図であり、この図では、（それぞれ図2Aと図2Bに示した）クッションパッドと剥離層で覆ったリーフレットツールが、切断して組み立てるため複合材料の上に配置されている。
余分なリーフレット材料を切断する前の三リーフレット組立体の一実施態様の上面図である。
三リーフレット組立体と基部ツールの一実施態様の斜視図である。
三リーフレット組立体と基部ツールを揃えて組み立てて基部ツール組立体を形成した状態の一実施態様の斜視図である。
ステントフレーム又は支持構造の一実施態様を平坦にした状態の平面図である。
ポリマー被覆で覆った支持構造の一実施態様を平坦にした状態の平面図である。
リーフレットの形成に使用する延伸フルオロポリマー膜の一実施態様の走査電子顕微鏡写真である。 リーフレットの形成に使用する延伸フルオロポリマー膜の一実施態様の走査電子顕微鏡写真である。 リーフレットの形成に使用する延伸フルオロポリマー膜の一実施態様の走査電子顕微鏡写真である。
弁組立体の一実施態様の斜視図である。
図8の一実施態様による心臓弁組立体の上面図であり、閉鎖位置を示している。 図8の一実施態様による心臓弁組立体の上面図であり、開放位置を示している。
弁組立体の性能測定に用いる心臓血流拍動再現システムからの出力測定値のグラフである。
弁組立体の性能測定に用いる高速疲労試験機からの出力測定値のグラフである。 弁組立体の性能測定に用いる高速疲労試験機からの出力測定値のデータチャートである。
本発明による弁組立体の試験中、心臓血流拍動再現システムの一実施態様からの出力を、サイクルがゼロ回のときに測定した値のグラフである。 本発明による弁組立体の試験中、心臓血流拍動再現システムの一実施態様からの出力を、サイクルが約2.07億回の後に測定した値のグラフである。
弁組立体の試験中、心臓血流拍動再現システムの実施態様からの出力を、サイクルが約7900万回のときに測定した値のグラフである。 弁組立体の試験中、心臓血流拍動再現システムの実施態様からの出力を、サイクルが約1.98億回の後に測定した値のグラフである。
心臓弁組立体を製造するためのマンドレルの一実施態様の斜視図である。
心臓弁のための弁フレームの一実施態様の斜視図である。
図14のマンドレルを収容した図15の弁フレームの一実施態様の斜視図である。
成形された弁の一実施態様の斜視図である。
成形された弁の一実施態様の斜視図であり、隣り合ったリーフレットと弁フレームの柱の間の接合を強化するための取り付け部材を示している。
弁フレームの一実施態様の斜視図である。
図19の弁フレームで柱にクッションを巻いた状態の一実施態様の斜視図である。
ステレオリソグラフィ法によって形成したマンドレルの一実施態様の斜視図である。
クッションを巻いた図20の弁フレームを図21のマンドレルに取り付けた状態の一実施態様の斜視図である。そして
クッションを巻いた図20の弁フレームに接続されて支持された弁リーフレットを備えた弁の一実施態様の斜視図である。
弁フレームの一実施態様の斜視図である。
クッション層を有する弁フレームの一実施態様の斜視図である。
マンドレルの一実施態様の斜視図である。
弁組立体の一実施態様の斜視図である。
マンドレルの一実施態様の斜視図である。
弁の一実施態様の斜視図である。
一実施態様における、弁リーフレットを形成するのに使用される微小孔性ポリエチレン膜の表面の走査電子顕微鏡写真の画像である。
一実施態様における、図30Bの微小孔性ポリエチレン膜の横断面の走査電子顕微鏡写真の画像である。
一実施態様における、弁リーフレットを形成するのに使用される微小孔性延伸ポリエチレン膜の走査電子顕微鏡写真の画像である。
一実施態様における、図31Bの微小孔性ポリエチレン膜の横断面の走査電子顕微鏡写真の画像である。
前記図面で例示された実施態様とそれを説明するのに使用される特定の言語について、ここで言及する。予想されるものとして本明細書中で例示する本発明の本質のさらなる適用は、本発明が関係する当業者にとって普通に思いつくことなので、従って、制限されることのない本発明の範囲が、例示した方法及び装置におけるそうした改変や更なる修飾を意図することは、それでもなお理解される。
この明細書で用いるいくつかの用語の定義を末尾の「付記」に記載してある。
本開示は、長く必要とされてきた、高サイクルで屈曲させるインプラント、例えば心臓弁リーフレットなどの用途での耐久性と生体適合性の条件を満たす材料を取り扱う。多孔性ポリマー材料、より具体的にはエラストマーを含まないePTFEで形成された心臓弁リーフレットは、高サイクルで屈曲させる試験を行なったり、動物に埋め込んだりすると、硬直することが観察されている。
一実施態様において、以下により詳しく説明するように、多孔性ポリマー製心臓弁リーフレットの屈曲耐久性は、比較的低強度のエラストマーを細孔に比較的大きな割合で添加することによって有意に増大した。場合によっては、追加のエラストマー層を複合層の間に追加することができる。驚くべきことに、多孔性ポリマー膜にエラストマーを吸収させた実施態様において、エラストマーの存在によってリーフレットの全体的な厚さが増大し、エラストマーが付加されたことが原因で厚さが増大したポリマー部材は、屈曲耐久性を邪魔したり低下させたりすることがなかった。さらに、フルオロポリマー部材は、エラストマーの重量％が最小値に到達した後は、エラストマーの重量％が増大するにつれてよりよい性能を示し、その結果としてインビトロで4000万回超になってもサイクル寿命が有意に延長し、所定の制御された実験室条件では石灰化の兆候を示さなかった。
一実施態様による材料として、延伸フルオロポリマー膜と弾性材料を含む複合材料がある。本発明の精神の範囲でさまざまなタイプのフルオロポリマー膜とさまざまなタイプの弾性材料の組み合わせが可能であることを容易に理解できるはずである。また、本発明の精神の範囲で、弾性材料には多数のエラストマーやさまざまなタイプの非弾性成分（例えば無機充填剤、治療薬、放射線不透過性マーカーなど）を含めることが可能であることも容易に理解できるはずである。
いくつかの実施態様において、複合材料は、例えば米国特許第7,306,729号に一般的に記載されているように、多孔性ePTFE膜でできた延伸フルオロポリマー材料を包含する。他のいくつかの実施態様において、複合材料は、多孔性ポリエチレン膜から作製されたポリエチレン材料を包含する。
実施態様で説明する延伸フルオロポリマー材料の形成に用いられる延伸可能なフルオロポリマーは、PTFEホモポリマーを含むことができる。別の実施態様において、PTFEの混合物、延伸可能な修飾されたPTFE、及び／又はPTFEの延伸コポリマーを使用できる。適切なフルオロポリマー材料の例は、例えばBrancaに付与された米国特許第5,708,044号、Baillieに付与された米国特許第6,541,589号、Sabolらに付与された米国特許第7,531,611号、Fordの米国特許出願第11/906,877号、Xuらの米国特許出願第12/410,050号に記載されているが、例がこれらに限定されることはない。
いくつかの実施態様による延伸フルオロポリマーは、リーフレットを望む性能にするため、適切な任意の微細構造を含むことができる。一実施態様において、延伸フルオロポリマーは、例えばGoreに付与された米国特許第3,953,566号に記載されているように、微細繊維によって相互に接続されたノードからなる微細構造を含むことができる。一実施態様において、延伸フルオロポリマー膜の微細構造は、図7Aの電子顕微鏡写真に示してあるように、微細繊維によって相互に接続されたノードからなる微細構造を含んでいる。微細繊維はノードから複数の方向へと延びているため、膜は一般に均一な構造を有する。この微細構造を持つ膜は、直交した2つの方向でのマトリックス引張強度の比が、約2未満、おそらくは約1.5未満である。
別の一実施態様において、延伸フルオロポリマーは、例えば図7Bと図7Cに示してあるように、そしてBacinoに付与された米国特許第7,306,729号に一般に教示されているように、実質的に微細繊維だけからなる微細構造を持つことができる。図7Cは、図7Bに示した延伸フルオロポリマー膜をより大きな倍率で示しており、実質的に微細繊維だけからなる均一な微細構造をよりはっきりと示している。図7Bと図7Cに示した実質的に微細繊維だけからなる延伸フルオロポリマー膜は、例えば約20 m2/g超、又は約25 m2/g超という大きな表面積を持つことができ、いくつかの実施態様において、強度のバランスが非常によく、直交した2つの方向でのマトリックス引張強度の積が少なくとも1.5×105 MPa2、及び／又は直交した2つの方向でのマトリックス引張強度の比が約2未満、おそらくは約1.5未満という材料を提供することができる。実施態様によると、延伸フルオロポリマー膜が約5μm未満、約1μm未満、及び約0.10μm未満の平均流孔径を有し得ると予想される。
リーフレットを望む性能にするため、いくつかの実施態様による延伸フルオロポリマーは適切な任意の厚さと質量にすることができる。非常に薄くて厚さが約1.0μm未満の延伸フルオロポリマー膜を用いることが望ましい場合がある。別の実施態様において、厚さが約0.1μm超且つ約20μm未満の延伸フルオロポリマー膜を使用することが望ましい可能性がある。延伸フルオロポリマー膜は、約1 g/m2未満〜約50 g/m2超の比質量を持つことができる。
一実施態様による延伸フルオロポリマーを含む膜は、密度が約2.2 g/cm3のPTFEで約50 MPa〜約400 MPa以上の範囲のマトリックス引張強度を持つことができる。
追加の材料を細孔の中、又は膜の材料の中、又は膜の層の間に組み込んでリーフレットの望ましい特性を増大させることができる。一実施態様による複合体は、厚さが約500μm〜約0.3μm未満のフルオロポリマー膜を含むことができる。
少なくともいくつかの重要なやり方では、エラストマーと組み合わせた延伸フルオロポリマー膜の実施態様で、高サイクルで屈曲させるインプラントの用途、例えば心臓弁リーフレットで用いるのに必要な性能属性が得られる。エラストマーを添加すると、例えばePTFEだけの材料で観察される硬直がなくなるか減少することにより、リーフレットの疲労特性が改善される。それに加え、材料の永続的な変形、例えばしわや折れ目が生じる結果として性能が低下する可能性が小さくなる。一実施態様において、エラストマーは、延伸フルオロポリマー膜の多孔性構造内の細孔の体積又は空間の実質的にすべてを占める。別の一実施態様において、エラストマーは、少なくとも1つのフルオロポリマー層の実質的にすべての細孔の中に存在する。エラストマーが細孔の体積を満たしている、すなわちエラストマーが実質的にすべての細孔の中に存在していることで、望みに反して複合体に組み込まれる可能性のある外来材料（異物）のための空間が小さくなる。そのような外来材料の一例は、カルシウムである。カルシウムが例えば心臓弁リーフレットで使用する複合材料に組み込まれると、繰り返して動作させている間に物理的損傷が発生し、リーフレットに穴が形成されて血行力学が悪化する可能性がある。
一実施態様において、ePTFEと組み合わせたエラストマーは、例えば米国特許第7,462,675号に記載されているように、テトラフルオロエチレン（TFE）とペルフルオロメチルビニルエーテル（PMVE）の熱可塑性コポリマーである。上述のように、エラストマーを延伸フルオロポリマー膜と組み合わせ、エラストマーが、延伸フルオロポリマー膜の中の実質的にすべての空隙又は細孔を占めるようにする。延伸フルオロポリマー膜の細孔へのエラストマーのこのような充填は、さまざまな方法で実行できる。一実施態様において、延伸フルオロポリマー膜の細孔を満たす方法は、延伸フルオロポリマー膜の細孔の一部又は全体にうまく流入するような粘度と表面張力を持つ溶液を作るのに適した溶媒にエラストマーを溶かすステップと、その溶媒を蒸発させて充填剤を残すステップを含んでいる。
別の一実施態様において、延伸フルオロポリマー膜の細孔を満たす方法は、分散液を介して充填剤を延伸フルオロポリマー膜の細孔の一部又は全体に満たすステップを含んでいる。
別の一実施態様において、延伸フルオロポリマー膜の細孔を満たす方法は、熱及び／又は圧力の条件下で多孔性延伸フルオロポリマー膜をエラストマーのシートと接触させ、エラストマーを延伸フルオロポリマー膜の細孔に流入させるステップを含んでいる。
別の一実施態様において、延伸フルオロポリマー膜の細孔を満たす方法は、最初にエラストマーのプレポリマーを細孔に満たし、次いでそのエラストマーを少なくとも部分的に硬化させることにより、延伸フルオロポリマー膜の細孔の中でエラストマーを重合させるステップを含んでいる。
フルオロポリマー材料又はePTFEから構成されたリーフレットは、エラストマーの重量％が最小値に到達した後、一般にエラストマーの割合が増加するにつれて性能が向上し、その結果としてサイクルの寿命が有意に延長した。一実施態様において、ePTFEと組み合わせたエラストマーは、米国特許第7,462,675号や、当業者に知られていると考えられる他の文献に記載されているように、テトラフルオロエチレン（TFE）とペルフルオロメチルビニルエーテル（PMVE）の熱可塑性コポリマーである。例えば実施例1に示した別の一実施態様において、ePTFEに対して53重量％のエラストマーを含む複合体からリーフレットを形成してサイクル試験を実施した。サイクルが約2億回でいくらかの硬直化が観察されたが、流体力学への影響はほんのわずかであった。実施例2のようにエラストマーの重量％を約83重量％まで増やすと、約2億回のサイクルでは、硬直化、又は流体力学のマイナスの変化は観察されなかった。逆に、比較例Bのような非複合体製リーフレットでは、すなわちすべてがePTFEであってエラストマーを含まないリーフレットでは、サイクルが約0.4億回になるまでに深刻な硬直化が明らかになった。これらの実施例から証明されるように、多孔性フルオロポリマー膜の耐久性は、比較的低強度のエラストマーをフルオロポリマー部材の細孔にかなり大きな割合で添加することによって有意に増大させることができる。フルオロポリマー膜の材料強度が大きいことによっても具体的な構造を非常に薄くすることができる。
使用するのに適した別の生体適合性ポリマーとして、ウレタン、シリコーン（有機ポリシロキサン）、ケイ素-ウレタンのコポリマー、スチレン／イソブチレンコポリマー、ポリイソブチレン、ポリエチレン−コ−ポリ（酢酸ビニル）、ポリエステルコポリマー、ナイロンコポリマー、フッ化炭化水素ポリマーと、これらそれぞれのコポリマー又は混合物のグループが挙げられるが、これらに限定されることはない。
延伸フルオロポリマーに加えて、他の生体適合性合成ポリマーも多孔性膜としての使用に好適であり得る。以下に提供するように、微小孔性ポリエチレンを含む実施態様が、特定の目的に好適な生体適合性ポリマーとして提供される。
微小孔性ポリエチレン膜の一実施態様には、実質的に全ての繊維が約1μm未満の直径を有する繊維を含む材料のシートが含まれる。微小孔性ポリエチレン膜の別の実施態様には、実質的に全ての繊維が約1μm未満の直径を有する繊維を含む不織布材料のシートが含まれる。場合によっては、約10.0μm未満の厚みを有する非常に薄い微小孔性ポリエチレン膜を使用することが望まれることもある。他の実施態様において、約0.6μm未満の厚みを有する微小孔性ポリエチレン膜を使用することが望まれることもある。
本明細書中に提供した実施態様で開示した微小孔性膜の構造は、その材料の比表面積から判断することによって、織物や、ニットや、繊維巻きなどの他の構造と区別され得ることが理解される。本明細書中に提供した微小孔性膜の実施態様は、約4.0m2/cc超の比表面積を有する。本明細書中に提供した微小孔性膜の他の実施態様によると、約10.0m2/cc超の比表面積を有する。本明細書中に提供した実施態様は、約4.0 m2/cc超〜約60 m2/cc超の比表面積を有する膜が、リーフレット材料として使用したときに心臓弁の少なくとも、これだけに限定されるものではないが、耐久性や耐用年数に対して有意な改善を提供することは理解される。
本明細書中で提供した実施態様で開示した微小孔性膜は、その材料の繊維直径から判断することによって、織物や、ニットや、繊維巻きなどの他の構造と区別され得ることが理解される。本明細書中で提供した微小孔性膜の実施態様は、繊維の大部分が約1μm未満の直径を有する繊維を含んでいる。本明細書中で提供した微小孔性膜の他の実施態様は、その大部分が約0.1μm未満の直径を有する繊維を含んでいる。本明細書中で提供した実施態様は、その大部分が約1μm未満〜約0.1μm未満の繊維を含む膜は、リーフレット材料として使用されるときに心臓弁の少なくとも、これだけに限定されるものではないが、耐久性と耐用年数に対する有意な改善を提供することが認識される。
実施態様の微小孔性ポリマー膜は、所望のリーフレット性能を達成するためのどんな好適な微細構造及びポリマーを含んでもよい。いくつかの実施態様において、微小孔性ポリマー膜は、例えば実施例4に含まれる材料に関して図30A及び30Bに示されている、及び実施例5に含まれる材料に関して図31A及び31Bに示されているものなどの、実質的に繊維だけからなる微細構造を有する多孔性ポリエチレンである。図30は、約1μm未満の直径を有する繊維だけを実質的に含んでいる多孔性ポリエチレン膜からなる実質的に均一な微細構造を示している。多孔性ポリエチレン膜は、0.010mmの厚み、31.7％の多孔度、6.42g/m2の質量／面積、及び28.7m2/ccの比表面積を有した。
それぞれ表面及び横断面図である図31A及び31Bは、実施例5に関して以下で記載したプロセスに従って延伸した、それぞれ表面及び横断面図である図30A及び30Bで示したのと同じ多孔性ポリエチレン膜である。延伸ポリエチレン膜は、約1μm未満の直径を有する繊維だけを実質的に含んでいる実質的に均一の微細構造を保つ。延伸ポリエチレン膜は、0.006mmの厚み、44.3％の多孔度、3.14g/m2の質量／面積、及び18.3m2/ccの比表面積を有した。実施態様によると、微小孔性ポリエチレン膜が、約5μm未満、約1μm未満、さらに約0.10μm未満の平均流孔径を有する可能性があることが予想される。
以下の限定されることのない実施例は、様々な実施態様をさらに例示するために提供される。
実施例1
一実施態様により、心臓弁リーフレットを、延伸フルオロポリマー膜とエラストマー材料を含む複合材料から形成し、バルーンを伸展可能な金属製ステントに接合した。そのプロセスを以下に記載する。
1つのePTFE層を折り曲げて合計で4つの層にすることにより、ツール用の厚い犠牲クッションパッド又は層を形成した。ePTFE層は、幅が約5cm（2インチ）、厚さが約0.5mm（0.02インチ）であり、圧縮性が大きいため、クッションパッドを形成する。図1と図2からわかるように、次にこのクッションパッド200を、全体を100で示したリーフレットツールの上で引き伸ばした（図2）。リーフレットツール100は、リーフレット部102と、本体部104と、底端部106を備えている。リーフレットツール100のリーフレット部102は、一般にアーチ形凸状である端部面103である。リーフレットツール100を矢印（図2A）で示した方向に押し付けることにより、クッションパッド200をリーフレットツール100のリーフレット部102の端部面103の上で引き伸ばして滑らかにした。クッションパッド200の周縁部202をリーフレットツール100の底端部106の上まで引き伸ばし、捩ってクッションパッド200を所定の位置に保持した（図2B）。
図2Bを参照すると、次に、前のステップにおいてクッションパッド200で覆ったリーフレットツール100のリーフレット部102の上に剥離層204を引き伸ばした。一実施態様において、剥離層204は、フッ化エチレンプロピレン（FEP）の層を外面又は外側に沿って配置した実質的に非多孔性のePTFEから作った。FEP層がクッションパッド200の方を向くともに、実質的に非多孔性のePTFEがクッションパッド200の外側を向くようにして、すなわちクッションパッド200から離れるようにして、リーフレットツール100の上で剥離層204を引き伸ばした。剥離層204は、厚さが約25μmであり、十分な長さと幅があるため、リーフレットツール100の底端部106の上まで引っ張ることができた。前のステップにおけるクッションパッド200と同様、剥離層204の周縁部206をリーフレットツール100の底端部106に向かって引っ張った後、捩ってリーフレットツール100の底端部106に取り付け、剥離層204を所定の位置に保持した。次に、必要に応じ、剥離層204のFEP層を点状に溶融させ、ハンダごてを用いてクッションパッド200に固定した。
上記ステップの操作を繰り返し、3つの独立したリーフレットツールを用意した。それぞれのリーフレットツールが、剥離層で覆ったクッションパッドを有した。
フルオロエラストマーを吸収させたePTFE膜を含む複合材料から、一実施態様によるリーフレット材料を形成した。円形マンドレルを幅が約10cmの複合材料のシートで包み、チューブを形成した。複合材料は、3つの層で構成されていた。すなわち、2つのePTFE製外側層と、その間に挟まれたフルオロエラストマー製内側層である。ePTFE膜は、米国特許第7,306,729号に記載されている一般的な教示内容に従って製造した。フルオロエラストマーは、米国特許第7,462,675号に記載されている一般的な教示内容に従って製造した。別のフルオロエラストマーも適切である可能性があり、それらは米国特許出願公開第2004/0024448号に記載されている。
ePTFE膜は以下の特性を持っていた：厚さ＝約15μm；最大強度の方向のMTS＝約400 MPa；直交する方向のMTS強度＝約250 MPa；密度＝約0.34 g/cm3；IBP＝約660 kPa。
コポリマーは、実質的に、約65〜70重量％のペルフルオロメチルビニルエーテルと、それと相補的な約35〜30重量％のテトラフルオロエチレンからなる。
ePTFEに対するフルオロエラストマーの重量％は約53％であった。
多層複合体は以下の特性を持っていた：厚さ約40μm；密度約1.2 g/cm3；破断させるための力／最大強度の方向の幅＝約0.953 kg/cm；最大強度の方向の引張強度＝約23.5 MPa（3,400 psi）；破断させるための力／直交する方向の幅＝約0.87 kg/cm；直交する方向の引張強度＝約21.4 MPa（3,100 psi）；IPA泡立ち点（バブルポイント）＝約12.3 MPa超；ガーレー数＝約1,800秒超；質量／面積＝約14 g/m2。
以下の試験法を利用してePTFE層と多層複合体の特徴を調べた。
厚さは、日本で製造されたミツトヨ社の挟みゲージAbsolute、直径12.7mm（0.50インチ）、モデルID-C112E、シリアル番号10299を用いて測定した。密度は、化学天秤Mettler PM400（ニュージャージー州、米国）を用いて重量／体積を計算することによって求めた。破断させる力と引張強度は、平坦な向かい合った顎部を有するInstron社のモデル5500R（ノーウッド、マサチューセッツ州）を用い、負荷セル50kg、ゲージ長＝25.4cm、クロスヘッドの速度＝25mm／分（歪み速度＝100％／分）で測定した。IPA泡立ち点は、圧力勾配の速度を1.38 kPa／秒（0.2 psi／秒）、試験面積を3.14cm2にして、IPA泡立ち点試験機であるPressure Regulator Industrial Data Systems社のモデルLG-APOK（ソールトレイクシティ、ユタ州、米国）によって測定した。ガーレー数は、ガーレー試験機（モデル4110（トロイ、ニューヨーク州、米国））を用い、124mmの水圧下で100cm3の空気が6.45cm2のサンプルを通過する時間（単位は秒）として求めた。
特に断わらない限り、これらの試験法を利用して以下の実施例のデータを得た。
膜の強度が大きい方向がマンドレルの軸方向を向くようにして、直径約28mm（1.1インチ）のマンドレルを複合材料層で包んだ。それぞれの複合材料層は、2つのePTFE製外側層と、その間に配置されたフルオロエラストマー製内側層を備えている。一実施態様において、一般にマンドレルの外周を、螺旋状にせずに、4つの複合材料層で包んだ。複合材料はわずかに粘着性を持っていたため、自己接着が可能であった。やはりマンドレルの表面で、一般にマンドレルの長軸に沿って複合材料に長手方向に切り込みを入れ、約10cm（4インチ）×約90mm（3.5インチ）のシートを形成した。
得られたリーフレット材料（すなわちステップ4からの複合材料）のシートを切断し、剥離層204で覆ったクッションパッド200を有するリーフレットツール100を包んだ。より具体的には、図3A〜図3Cに示してあるように、リーフレット材料300を平坦な切断面の上に置いた。次に、クッションパッド200と剥離層204を有するリーフレットツール100をリーフレット材料300の上にほぼ図示してあるように揃えた。次に、カミソリの刃を用いてリーフレット材料300に4つのスリット302、304、306、308を形成した。一対のスリット302、304は、リーフレットツール100の一方の側から延びて、リーフレット材料300の一端300aで終わっている。他方の一対のスリット306、308は、リーフレットツール100の反対側から延びて、リーフレット材料300の反対側の端300bで終わっている。スリット302、304、306、308は、リーフレットツール100のリーフレット部102から離れていた。スリット302、304、306、308は、リーフレットツール100の下方で突起していなかった。個々のスリットの幅は実際の縮尺では示していないことに注意されたい。リーフレット材料300のスリット302、304、306、308により、折り曲げ部310と、一対の帯状部312、314と、リーフレット材料315の過剰材料部が形成された。次に、折り曲げ部310を全体として図3Cの矢印316で示した方向に折り曲げ、これまでのステップでクッションパッド200と剥離層204によって覆ってあったリーフレットツール100の上で滑らかにした。
次に、リーフレット材料315をリーフレット部102の上、特にリーフレットツール100の端部面103の上に引き伸ばし、滑らかにした。ステップ4）と5）を繰り返し、3つの独立なリーフレット組立体を形成した。次に、これら3つのリーフレット組立体402、404、406をまとめて固定し、図4に示す三リーフレット組立体400を形成した。図には3つの独立なリーフレット組立体402、404、406が示されていて、それぞれが、一般に三リーフレット組立体400の周辺部を超えて径方向に延びるリーフレット材料315の過剰材料部を有する。
次に、三リーフレット組立体のリーフレットツールの端部面と係合するキャビティを持っていて、余分なリーフレット領域を切除して3つのリーフレットを形成する基部ツールを用意した。図5Aを参照すると、基部ツールは全体を500で示してあり、端部501と反対側の底端部503の間を長手方向に延びている。3つの凹状キャビティ502、504、506が基部ツール500の端部501に形成されている。それぞれの凹状キャビティ502、504、506は、3つのリーフレット組立体402、404、406のうちの1つの端部面103をフィットさせるように、又は収容するように形成される。径方向に延びる3つの要素508、510、512が、基部ツール500のその端部から外側に延びている。それぞれの要素508、510、512は、隣り合ったペアの凹状キャビティ502、504、506の間に配置されている。
次に、ステップ1と2でリーフレットツールを用意したのと同様のやり方で、圧縮パッドと剥離層（図示せず）を有する基部ツール500を用意した。それぞれのリーフレットツールに関してステップ1と2で説明したように、圧縮パッドと剥離層を同様にして引き伸ばして基部ツール500に固定し、基部ツール組立体を形成した。
図5Bを参照して示すように、次に、基部ツール組立体（便宜上、基部ツール500として示し、クッションパッドと剥離層は示さない）と三リーフレット組立体（全体を400で示す）を一般に軸方向で揃えて各リーフレットツール100の端部面（図示せず）を基部ツール（全体を500で示す）の端部501の凹状キャビティ（図示せず）のうちの1つの中に収容し、組み合わされたツール組立体を形成した。
次に、バルーンを延伸させることのできる金属製ステントを製造した。壁の厚さが約0.5mm（0.020インチ）で直径が約2.5cm（1.0インチ）のステンレス鋼製チューブ316をレーザーで切断した。このチューブにパターンを刻み、環状に切断したステントフレーム又は支持構造を形成した。図6Aではそれを、全体を600で、平坦にした状態の平面図として示してある。支持構造600は、複数の小さな閉鎖セル602と、複数の大きな閉鎖セル604と、複数のリーフレット閉鎖セル606を備えている。図6Aでは、平坦にした状態の平面図であるという理由で、複数のリーフレット閉鎖セル606のうちの1つが開放セルのように見えることに注意されたい。小さな閉じたセル602、大きな閉じた604、及びリーフレットの閉じたセル606は、一般に列に沿って配置され、支持構造600の環状形を形成する。
次に、レーザーで切断したステントフレームにポリマー材料を付着させた。最初に、直径が約2.5cm（1.0インチ）のマンドレル（図示せず）をePTFE膜の犠牲用圧縮層で重複がないようにして包んだ。ePTFE膜の犠牲用圧縮層は、厚さが約0.5mm（0.02インチ）、幅が約10cm（4インチ）であり、柔軟な犠牲用圧縮層を提供する柔軟性と圧縮性を持っていた。
次に、実質的に非多孔性のePTFEフィルムからなる4つの層で、圧縮層膜の上からマンドレルを包んだ。実質的に非多孔性のePTFEフィルムは、厚さが約25μm（0.001インチ）、幅が約10cm（4インチ）であり、一方の側にFEP層を備えていた。実質的に非多孔性のePTFEフィルムを、FEPがマンドレルとは逆の方向を向くようにして包んだ。実質的に非多孔性のePTFEフィルムは、ステップ2）ですでに説明した剥離層の特性を持っていた。
溶融押し出しと引き伸ばしを利用してタイプ1（ASTM D3368）FEPからなる薄いフィルムを構成した。ステップ10では圧縮層膜で包み、ステップ11では実質的に非多孔性のePTFEフィルムからなる4つの層で包んだマンドレルに、このタイプ1（ASTM D3368）FEPからなる薄いフィルムをさらに10層追加した。タイプ1（ASTM D3368）FEPフィルムは、厚さが約40μm（0.0016インチ）、幅が約7.7cm（3インチ）であった。
次に、この包まれた状態のマンドレルを空気対流炉の中で約320℃にて約5分間にわたって熱処理した後、冷却した。
次に、支持構造（図6Aでは600で示す）を、包まれた状態で熱処理したマンドレルの上に配置した。次に、包まれた状態のマンドレルの上に配置した支持構造を、（ステップ12で用意した）タイプ1（ASTM D3368）FEPフィルムからなる2つの追加層で包んだ。
次に、包まれた状態のマンドレルとその上に支持されている支持構造を空気対流炉の中で約320℃にて約10分間にわたって熱処理した後、冷却することにより、ポリマーで被覆した支持構造を形成した。
次に、ポリマーで被覆した支持構造を外科用メスで切り出し、切り出されたステントフレームを形成した。このステントフレームは、図6Bでは全体を700で、平坦にした状態の平面図として示してある。より具体的には、1つのやり方では、支持構造（図6A、600）の縁部から約2mm（0.08インチ）はみ出した状態でポリマー被覆を切り出し、縁部の輪郭708をさまざまな形態にした。別のやり方では、ポリマー被覆をすべてのセルに広げ、各セルの中にウェブを形成した。どちらの場合にも、支持構造600がポリマー被覆702の中に完全に封止された状態で、切り出したステントフレーム700が形成された。切り出したステントフレーム700は、数と一般に形状が複数のリーフレット閉鎖セル606（図6A）に対応する複数のリーフレット開口部704を備えている。さらに、図6Bに示してあるように、小さな閉鎖セルのポリマー被覆702のそれぞれにスリット706が形成されている。具体的には、各スリット706は直線状であり、環状支持構造600の長手方向の中心軸（図示せず）に一般に平行である。
次に、切り出したステントフレームを、ステップ8からの組み合わされたツール組立体の上に配置した。リーフレットツールのリーフレット部（102）を、切り出したステントフレームのリーフレット開口部（図6Bでは704）に揃えた。3つの余分なリーフレット材料領域（図4では315）をステントフレームのリーフレット開口部を通じて引き出した。3対の帯状部（図3Aでは312、314）のそれぞれをスリット（図6Bでは706）の1つを通じて引き出し、切り出したステントフレームの周囲に巻いた。帯状部の各ペアは、互いに反対側の向きに巻いた。次に、ハンダごてを用い、6つの帯状部を、切り出したステントフレームに熱融着させた。
次に、組み合わされたツール組立体（ステップ8）と、巻いて熱融着させた帯状部を有する切り出したステントフレームを、回転チャック機構に取り付けた。次に、この回転チャック機構を調節して長手方向の圧縮負荷を軽くかけた。次に、ハンダごてを用い、余分なリーフレット材料領域（図4では315）を基部ツール（図5では500）に付着させた。
次に、ステップ18の組み合わされたツールを、（ステップ12からの）タイプ1（ASTM D3368）FEPフィルムからなる2つの追加層で包んだ。次に、複合体（ステップ4）からなる3つの追加層で上から包み、切り出したステントフレームに付着させた。
最終熱処理の準備として、圧縮テープと圧縮繊維からなる剥離層と犠牲層を、ステップ19からの組立体の周辺部と長手方向の両方に付着させた。その後の熱処理の間、圧縮テープ／繊維が周辺部と長手方向の両方から組立体と接触してその組立体を圧縮する。圧縮テープからなる犠牲層をステップ19からの組立体の周囲に螺旋状に巻いた。この圧縮テープは、前にステップ10で記載したePTFEからなる犠牲圧縮層の特性を持っていた。次に、ePTFE圧縮繊維を圧縮テープの上からきつく巻いた。外周に圧縮繊維を密な間隔で螺旋状に約100回巻いた。ePTFE圧縮繊維は直径が約1mm（0.04インチ）であり、十分に加熱すると長手方向に収縮する構造であった。次に、固定された組立体を回転チャック機構から外した。次に、犠牲圧縮テープからなる3つの層を組立体のまわりに長手方向に巻いた。次に、長手方向の圧縮テープの上から圧縮繊維を約20回長手方向に巻いた。
次に、ステップ20からの組立体を空気対流炉の中で約280℃にて約90分間にわたって熱処理した後、室温の水で急冷した。この熱処理ステップにより、ステップ4に記載したリーフレット材料の製造に用いるePTFE膜の細孔の中に熱可塑性フルオロエラストマーが流入しやすくなる。
次に、犠牲用圧縮テープ／繊維を除去した。ポリマー材料を切除してリーフレットと基部ツールを分離した。次に、ステントのポリマー層を切除し、リーフレットが付着したステントフレームを取り出した。次にリーフレットを切除すると、図8に全体を800で示してある弁組立体が得られた。
得られた弁組立体800は、一実施態様によれば、複数の細孔を有する少なくとも1つのフルオロポリマー層と、その少なくとも1つのフルオロポリマー層の実質的にすべての細孔の中に存在するエラストマーとを含む複合材料から形成されたリーフレット802を備えている。それぞれのリーフレット802は、血液が弁組立体を通って流れることを阻止する図9Aに示した閉鎖位置と、血液が弁組立体を通って流れることが可能な図9Bに示した開放位置の間を移動することができる。したがって弁組立体800のリーフレット802は、閉鎖位置と開放位置の間を繰り返して移動して、一般にヒト患者の血流の方向を調節する。
弁を横断する典型的な解剖学的圧力と流れをリアル-タイム脈拍再現装置で測定して特定の弁組立体に関する初期データセット、すなわち“ゼロ疲労”データセットを生成させることにより、それぞれの弁組立体のリーフレットの性能を特徴づけた。次に弁組立体を高速疲労試験機に移し、約2.07億回にわたってサイクルさせた。約1億回からなる各ブロックが終了した後、弁をリアル-タイム脈拍再現装置に戻し、性能パラメータを再度測定した。
流れ性能は以下の方法で特徴づけた。
弁組立体をシリコーン製環状リング（支持構造）に嵌め込み、リアル-タイム脈拍再現装置で弁組立体を評価した。嵌め込みは、脈拍再現装置の製造者（ViVitro Laboratories社、ヴィクトリアBC、カナダ国）の指示に従って実施した。
次に、嵌め込んだ弁組立体をリアル-タイム左心臓血流拍動再現システムの中に配置した。この流れ脈拍再現システムは、VSI ViVitro Systems社（ヴィクトリアBC、カナダ国）から供給された以下の部品を備えていた：スーパーポンプ、サーボパワー増幅器、部品番号SPA3891；スーパーポンプヘッド、部品番号SPH 5891B、シリンダの面積38.320 cm2；弁ステーション／固定部；波形発生装置、TriPack、部品番号TP 2001；センサーインターフェイス、部品番号VB 2004；センサー増幅部品、部品番号AM 9991；矩形波電磁流量計（Carolina Medical Electronics社、イーストベンド、ノースカロライナ州、米国）。
一般に、流れ脈拍再現装置では固定変位ピストンポンプを利用して試験中の弁を通過する所望の流体流を発生させる。
心臓血流拍動再現装置を調節し、所望の流れ、平均圧力、シミュレーションした脈拍数を生成させた。次に、試験中の弁を約5〜20分間にわたって繰り返して動作させた。
試験期間中に圧力と流れのデータを測定して回収した。データには、心室圧、大動脈圧、流速、ポンプのピストン位置が含まれている。図10は、心臓血流拍動再現システムからのデータのグラフである。
弁を特徴づけるためと、疲労試験後の弁と比較するために用いたパラメータは、前進流の圧力がプラスである間に開放状態の弁を横断する圧力低下と、オリフィスの有効面積と、逆流率である。
特徴づけの後、弁組立体を流れ脈拍再現システムから外し、高速疲労試験機の中に配置した。Dynatek（ガレーナ、ミズーリ州、米国）から供給された6位置心臓弁耐久性試験機、部品番号M6を、Dynatek Dalta DC 7000制御装置で駆動した。この高速疲労試験機は、約780回／分という反復速度で流体に弁組立体を通過させる。試験中、チューニングしたストロボ光を用いて弁組立体を目視で調べることができる。図11Aと図11Bに示してあるように、閉鎖状態の弁を横断する圧力低下もモニタすることができる。図11Aと図11Bには、高速疲労試験機が一定の圧力波形を生成し続けていたことを確認できるデータセットが示されている。
弁組立体を連続的にサイクルさせ、目視での変化と圧力低下の変化を定期的にモニタした。約2億回のサイクルの後、弁組立体を高速疲労試験機から外し、リアル-タイム脈拍再現装置に戻した。圧力と流れのデータを回収し、回収してある元のデータと比較した。
図12Aに、リアル-タイム心臓血流拍動再現システムからの測定データ出力を示すスクリーンショットを示してある。ここには、心室圧、大動脈圧、流速が示されている。特定の弁の初期データ、すなわち“ゼロ疲労”データを図12Aに示してある。特定の同じ弁で同じ測定を実施し、2.07億回のサイクルの後にデータを回収した。その特定の弁での2.07億回のサイクル後のデータを図12Bに示す。両方の測定値のセットは、5リットル／分の流速と、サイクル70回／分の速度で採取した。図12Aと12Bを比較することで、波形が実質的に同じであることが容易にわかる。これは、約2.07億回のサイクルの後にリーフレットの性能が実質的に変化しなかったことを示している。サイクルが0回と2.07億回の時点で測定した圧力低下、オリフィスの有効面積（EOA）、逆流率を以下の表1にまとめてある。
Figure 2016512065
一般に、この明細書に記載した実施態様に従って構成したリーフレットは、2.07億回のサイクルの後に、破れ、穴、永続的な歪みなどの物理的又は機械的な劣化を示さなかった。その結果として、2.07億回のサイクルの後でさえ、リーフレットの閉鎖状態と開放状態において観察できる変化又は劣化もなかった。
実施例２
堅固な金属製フレームに接合したポリマー製リーフレットを備える心臓弁の一実施態様を以下のプロセスの実施態様に従って構成した。
図14に示した形状のPTFEからマンドレル900を加工した。マンドレル900は、第1の端部902と、その第1の端部902の反対側である第2の端部904を持ち、その両端部の間を長手方向に延びている。マンドレル900は、一般に3つのアーチ形凸状葉部912（図示してあるのは2つ）を有する外面910を持つ。それぞれの葉部は、一般に、完成した弁組立体（図示せず）のリーフレット（図示せず）を形成する。外面910には、弁フレーム（図15では930）の表面にリーフレットを形成する前に弁フレームを凸状葉部912に対して位置決めするためのフレーム着座領域920も含まれている。
外径が約25.4mmで壁の厚さが約0.5mmのある長さの316ステンレス鋼製チューブから、図15に示した形状の弁フレーム930をレーザーで切断した。図示した実施態様において、弁フレーム930は、底端部932と、反対側の上端の間を軸方向に延びている。反対側の上端は、想定する完成した弁組立体（図示せず）のリーフレットの数に対応する、軸方向に延びる一般に尖塔形の複数の柱934によって規定される。図示した具体的な実施態様において、弁フレーム930に3つの柱934が形成されている。
厚さ約4μmのFEPフィルム（図示せず）からなる2つの層で弁フレーム930のまわりを包み、炉の中で約270℃にて約30分間にわたって焼成した後、冷却した。次に、得られた被覆された弁フレーム（見やすくするため、被覆されていない状態を930で示してある）を滑らせてマンドレル900の表面に取り付けた。そのとき、弁フレーム930とマンドレル900の間で相補的な凹凸が互いに嵌まるようにした。その状態を図16に示してある。
次に、フルオロエラストマーを吸収させたePTFEからなる膜を有するリーフレット材料を用意した。より具体的には、ePTFEからなる膜は、米国特許第7,306,729号に記載されている一般的な教示内容に従って製造した。ePTFE膜は、付記に記載した方法に従って試験した。ePTFE膜は、単位面積あたりの質量が約0.57 g/m2、細孔率が約90.4％、厚さが約2.5μm、泡立ち点が約458 kPa、マトリックス引張強度が長手方向で約339 MPa、横断方向で約257 MPaであった。この膜には、実施例1に記載したのと同じフルオロエラストマーを吸収させた。フルオロエラストマーは、Novec HFE7500（3M社、セントポール、ミネソタ州、米国）に約2.5％の濃度で溶かした。（ポリプロピレン製離型フィルムで支持しながら）メイヤー棒を用いてこの溶液でePTFE膜を被覆し、約145℃に設定した対流炉の中で約30秒間乾燥させた。2つの被覆ステップの後、得られたePTFE／フルオロエラストマー複合材料は、単位面積あたりの質量が約3.6 g/m2であった。
次に、この複合材料（図示せず）を、組み立てたマンドレル900と弁フレーム930のまわりに巻いた。一実施態様において、合計で20層のePTFE／フルオロエラストマー複合体を使用した。マンドレル900を超えて延びた余分な複合材料があれば、ねじってマンドレル900の第1の端部902及び第2の端部904に軽く押し付けた。
次に、複合材料を巻いたマンドレルを圧力容器の中に入れ、マンドレル900の基部又は第2の端部904にある通気ポート906（図14）が鉛直に大気に通じる状態にした。通気ポート906は、第2の端部904からマンドレル900を通って軸方向に延び、一般に直交して延びる通気ポート908に通じている。通気ポート908は、マンドレル900の外面910を貫通して延びている。通気ポート906、908は、必要に応じてマンドレルに設けられた他の通気ポート（図示せず）ともに、成形プロセスの間に複合材料とマンドレルの間に捕えられた空気を逃がすことができる。
約690 kPa（100 psi）の窒素圧を圧力容器に印加し、ePTFE／フルオロエラストマー複合体をマンドレル900と弁フレーム930に押し付けた。約3時間後に圧力容器内の温度が約300℃に達するまで、熱を加えた。加熱装置をオフにし、一晩かけて圧力容器を室温まで冷却した。このプロセスによってePTFE／フルオロエラストマー複合体の層が互いに接合されるともに、弁フレーム930にFEP被覆が接合された。圧力を解放し、マンドレルを圧力容器から取り出した。
ePTFE／フルオロエラストマー複合体を外周に沿って2箇所で切除した。第1の箇所は、弁フレーム930の底端部932の位置であり、第2の箇所は、弁フレーム930の上端に近く、それぞれの柱934の中点付近で一般に交差する円に沿った位置である。弁フレーム930と切除された複合材料からなる得られた弁組立体940をマンドレルから分離し、マンドレルから滑らせて離した。図17に示した成形された弁組立体940は、弁フレーム930と、切除された複合材料から形成された複数のリーフレット950を備えている。一実施態様において、弁組立体940は、3つのリーフレットを備えていた。別の一実施態様において、弁組立体940のそれぞれのリーフレット950は、厚さがほぼ40μmであった。
弁の開き具合を制御しやすくするため、それぞれの柱の近くにある隣り合ったリーフレットを互いに接合した。図18に示してあるように、隣り合ったリーフレット950a、950bで柱934の周囲を包み、互いに接合して継目954を形成した。継目954は、柱934から少なくとも約2mmまでの深さ956で延びていた。隣り合ったリーフレット950a、950bの間の接合をサポートするため、付着部材952を隣り合ったリーフレット950a、950bの内面に固定し、継目954が隣り合ったリーフレット950aと950bにまたがるようにした。図18に示してあるように、付着部材952は一般に長方形であった。しかし付着部材を別の形にしてもよいことに注意されたい。付着部材952は、リーフレット950の形成に用いたのと同じタイプの複合材料から形成した。付着部材952は、すでに説明したフルオロエラストマー溶液を用いて隣り合ったリーフレット950a、950bの内面に固定した。これらのステップを弁組立体の隣り合ったリーフレットの別のペアで繰り返した。
この実施例のリーフレットの性能と耐久性は、実施例1に記載したのと同じ方法で分析した。最初に、実施例1に記載したのと同じリアル-タイム脈拍再現装置で弁を横断する典型的な解剖学的圧力と流れを測定して特定の弁組立体に関する初期データセット、すなわち“ゼロ疲労”データセットを生成させることにより、弁組立体を特徴づけた。次に、弁に対して実施例1のような加速試験を実施した。約0.79億回のサイクルの後、弁を高速疲労試験機から外し、流体力学的性能を実施例1のようにして再び特徴づけた。弁は、最終的に約1.98億回のサイクルの後に外した。約0.79億回と約1.98億回の時点で測定した圧力低下、EOA、逆流率を以下の表2にまとめてある。
図13Aと図13Bは、同様の弁に関する同様の結果を示している。図13Aは、約0.79億回のサイクルの後に心臓流脈拍再現システムで測定した出力データのグラフである。その同様の弁で約1.98億回のサイクルの後に同じ測定を実施し、得られたデータのグラフを図13Bに示してある。どちらの測定値のセットも、約4リットル／分の流速と、サイクル約70回／分の速度で取得した。図13Aと図13Bを比較することにより、波形が有意に似ていることに再度気づくはずである。これは、約1.98億回のサイクルの後にリーフレットの性能が実質的に変化していないことを示している。サイクルが0回、約0.79億回、約1.98億回の時点で測定した圧力低下、オリフィスの有効面積（EOA）、逆流率を以下の表2にまとめてある。これらのデータは、約1.98億回のサイクルの後にリーフレットの性能が実質的に変化していないことを示している。
Figure 2016512065
実施例3
堅固な金属製フレームに接合したポリマー製リーフレットを備えた心臓弁の一実施態様を以下の実施態様のプロセスに従って構成した。
外径が約25.4mmで壁の厚さが約0.5mmのある長さの316ステンレス鋼製チューブから、図19に示した形状の弁支持構造又はフレーム960をレーザーで切断した。図示した実施態様において、フレーム960は、底端部962と、反対側の上端の間を軸方向に延びている。反対側の上端は、想定する完成した弁組立体（図示せず）のリーフレットの数に対応する、軸方向に延びる一般に尖塔形の複数の柱964によって規定される。放物線形の上縁968が、隣り合った柱964の間を延びている。図示した具体的な実施態様において、3つの柱964と3つの上縁968が、フレーム960の上端を形成している。リーフレット材料と接触する可能性のあるフレームのコーナーは、回転式紙ヤスリ機と手作業での研磨によって丸くした。フレームを水で洗浄した後、PT2000Pプラズマ処理システム（Tri-Star Technologies社、エルセグンド、カリフォルニア州、米国）を用いてプラズマでクリーンにした。
一実施態様において、クッション部材をフレームの少なくとも一部とリーフレットの少なくとも一部の間に設置し、フレームとリーフレットが直接接触することに付随する応力を最小にする。最初にePTFE膜にシリコーンMED-6215（NuSil社、カーピンテリア、カリフォルニア州、米国）を吸収させ、それを幅約25mmに切断し、巻いて実質的に丸い繊維にすることにより、ePTFEとシリコーンの複合繊維を作った。この繊維で使用するePTFEは、付記に記載した方法に従って試験した。ePTFE膜は、泡立ち点が約217 kPa、厚さが約10μm、単位面積あたりの質量が約5.2 g/m2、細孔率が約78％、一方向のマトリックス引張強度が約96 MPa、直交方向のマトリックス引張強度が約55 MPaであった。この複合繊維966を、図20に示してあるようにフレーム960のそれぞれの柱964に巻いた。
次に、ステレオリソグラフィ法を利用して図21に示した成形マンドレル970を形成した。マンドレル970は、第1の端部972と、その反対側の第2の端部974を持ち、その両端部の間を長手方向に延びている。マンドレル970は、3つ（図示してあるのは2つ）の一般にアーチ形凸状葉部982を有する外面980を持つ。それぞれの葉部は、一般に、完成した弁組立体（図示せず）のリーフレット（図示せず）を形成する。外面980には、弁フレーム（図19では960）の表面にリーフレットを形成する前に弁フレームを凸状葉部982に対して位置決めするためのフレーム着座領域984も含まれている。
次に、マンドレル970にePTFE型剥離剤をスプレーで被覆した。この実施例では、前に記載したePTFE膜の4つの層でマンドレルを包んだ。MED-6215をePTFEの表面に塗布してePTFEの細孔の中を湿らせることにより、細孔を実質的に満たした。余分なMED-6215を除去し、複合繊維966を巻いた柱964を備えるフレーム960を、図22に示してあるように、フレーム着座領域984に沿ってマンドレル970の上に配置した。シリコーンMED-4720（NuSil社、カーピンテリア、カリフォルニア州、米国）をフレーム960の上縁968とフレーム960の柱964に沿って配置し、リーフレットの中に応力緩和部（図示せず）を作った。ePTFEからなる8つの追加層でフレーム960とマンドレル970を包んだ。追加のMED-6215をePTFEに塗布してePTFEの細孔の中を湿らせることにより、細孔を実質的に満たした。ePTFEからなる別の8つの層でフレーム960とマンドレル970を包んだ。これらの層が、成形中に余分なすべてのシリコーンを吸収する吸収部を形成する。これらの層は、シリコーンが硬化した後に除去した。
1つの面がマンドレルの表面を反転させた形状と正確に一致するように成形したシリコーンゴム成形体（図示せず）を、三リーフレットを形成する突起部のそれぞれのためにあらかじめ製造した。これらの成形体を離型用PTFEともにスプレーして被覆した後、マンドレルの合致する突起部に一致させた。ePTFE繊維（図示せず）をシリコーン成形体のまわりに約50回巻くことによって一般に径方向の圧力を弁に加え、マンドレルに押し付けた。
次に、この組立体を約100℃の炉の中に約1時間入れてシリコーンを硬化させた。冷却後、繊維とシリコーンの成形体を取り出し、吸収部であるePTFEの8つの層を剥がして廃棄した。得られた弁（図示せず）をマンドレルから滑らせて外した。ワイヤカッターを用いて柱を切除し、リーフレット材料の余分な長さとフレームの基部位置の材料の余分な長さをハサミで注意深く切除し、完成した弁組立体を形成した。その全体を990で図23に示してある。したがって一実施態様において、弁組立体990として、フレーム960又は支持構造と；フレーム960に支持されていて、開放位置と閉鎖位置の間を移動して弁組立体990を通過する血流を調節する複数のリーフレット992と；フレーム960の少なくとも一部と各リーフレット992の少なくとも一部の間に位置していて、支持構造にリーフレットが接続されていること、及び／又はリーフレットが支持構造の近くにあることに起因するリーフレットでの応力を最小にするために複合繊維966を巻いた柱964とを備える弁組立体が形成された。別の一実施態様において、上記のように、複数の細孔を有する少なくとも1つのフルオロポリマー層と、実質的にすべての細孔に存在するエラストマーとを備える複合材料からクッション部材を形成する。
図面に具体的に示したのとは異なる支持構造を使用してもよいことに注意されたい。さらに、クッション部材は、支持構造にリーフレットが接続されていること、及び／又はリーフレットが支持構造の近くにあることに起因するリーフレットでの応力を最小にするため、必要に応じて支持構造に沿ったどの位置で使用してもよい。例えばクッション部材は、放物線形の上縁に沿って支持構造に接続することができる。
クッション部材は、シートとして形成して支持構造に沿った望む位置に巻いてもよいし、さまざまな断面形状とサイズの繊維から形成してもよいことにも注意されたい。
クッション部材は、チューブとして形成して支持構造の端部の上を滑らせてもよいし、長手方向に切り込みを入れ、支持構造に沿った望む位置のまわりに位置させてもよいことにも注意されたい。
完成した弁組立体のリーフレットを測定し、各リーフレットの中心における平均の厚さが約120μmであることを確認した。
次に、実施例1のようにして弁組立体の流れ特性を特徴づけ、加速試験を実施した。約0.5億回のサイクルからなる各ブロックが終了した後、弁組立体を高速疲労試験機から外し、実施例1のようにして流体力学的性能を再び特徴づけた。弁組立体は、最終的に約1.5億回の時点で外したが、許容可能な性能を示し、穴の形成はなかった。
比較例Ａ
実施例1のようにして6つの弁を構成したが、エラストマーを組み込まなかった点が異なっていた。ePTFE材料は、実施例1に記載したものと同じだったが、フルオロエラストマーコポリマーを吸収させず、その代わりに熱可塑性接着剤として機能するFEPコポリマーの不連続な層で被覆した。弁は実施例1のようにして構成した。それぞれのリーフレットは膜からなる3つの層を備えていて、リーフレットの最終的な厚さの平均は約20μmになった。流体力学的特徴づけの後、弁を実施例1で説明したDynatek加速試験機に取り付けた。サイクルが約0.4億回になるまでにリーフレットで縁部の剥離と穴の形成が観察されたため、試験を停止した。
比較例Ｂ
実施例1のようにして2つの弁を構成したが、本明細書中に提示した様々な実施態様のエラストマー部は組み込まなかった。使用した材料は、以下のような特性を持つ薄いePTFE膜であった：単位面積あたりの質量が約2.43 g/m2、細孔率が約88％、IBPが約4.8 kPa、厚さが約13.8μm、一方向のマトリックス引張強度が約662 MPa、直交方向のマトリックス引張強度が約1.2 MPa。このePTFE膜を付記に記載した方法に従って試験した。この膜を10層、向きを交互に変えて重ねて配置した後、実施例1に記載したツールの上に配置した。次に、そのツールを対流空気炉の中で約25分間にわたって約350℃にした後、取り出し、水浴の中で急冷した。次に、ツールの3つの部品をステントフレームに挿入し、実施例1のようにFEPでリーフレットを弁組立体に接合した。
上記のようにして、リアル-タイム心臓血流拍動再現システムを用いてそれぞれの弁で高速疲労試験を実施した。1つの弁では約0.3億回のサイクルの後、別の弁では約0.4億回のサイクルの後、目視での劣化が観察され、測定可能な性能の低下が認められた。目視での劣化と測定可能な性能の低下に加え、表3に、約0.4億回のサイクルの後に測定した圧力低下、オリフィスの有効面積（EOA）、逆流率をまとめてある。
Figure 2016512065
実施例4
金属製弁フレームに接合した、先に記載の多孔性ポリエチレン膜とエラストマー材料を含む複合材料を含むポリマー製リーフレットを備えた心臓弁の一実施態様を、以下の実施態様のプロセスに従って構成した。
弁フレーム1000を、26mmの外径と0.60mmの壁厚を有するフルハードテンパーを用いてASTM F.562に従って作製されたシームレスMP35N管の全長からレーザーマシン加工した。柱1001を規定するパターンを管に切り込んで、図24の斜視図に示したように、弁フレーム1000を形成した。
弁フレーム1000を、縁部を周囲に軽くビードブラスト処理を施し、表面を粗くした。弁フレーム1000を、水ですすぎ、その後、当業者に一般的に知られている方法を使用してプラズマ洗浄処理にかけた。
次に、シリコーンを吸収させた二軸延伸ePTFE膜を有する複合材料を用意した。より詳しく述べると、米国特許第3953566号に記載の一般的な教示に従ってePTFE膜を製造した。先に記載した方法に従って、ePTFE膜を試験した。二軸延伸ePTFE膜は非晶質に固定されて、以下の特性を有した：厚さ＝0.045 mm、密度＝0.499g/cc、最も強い方向へのマトリックス引張強度＝95.6MPa、最も強い方向と直交した方向へのマトリックス引張強度＝31.1MPa、最も強い方向における最大負荷での伸長＝37％、及び最も強い方向直交した方向における最大負荷での伸長＝145％。
最初に0.102mmのドローダウンバーを使用してPETフィルム上にシリコーンをコーティングすることによって、このePTFE膜にシリコーン732Multi−Purpose Sealant（Dow Corning社、ミッドランド、ミシガン州）を吸収させた。次に、ePTFE膜を、シリコーンコーティングの上に乗せ、そしてシリコーンを膜中に浸み込ませた。複合材料の幅20mmの細長い片をPETフィルムから取り外し、繊維の形状へと巻き上げ、図25の斜視図に示したように、図24の弁フレーム1000の各柱1001に螺旋状に巻き付けた。この螺旋状に巻き付けられた複合繊維は、図25の斜視図に示しているように、弁フレーム1000の一部とリーフレット1102の間に位置してクッション部材1030を作り出して、弁フレーム1000とリーフレット1102との間の直接的な接触に関連した応力を最小化する。
マンドレル1200は、アルミニウムから図26の斜視図に示す略管形状へと機械加工した。マンドレル1200は、第1の端部1202と反対側の第2の端部1203を備えている。
マンドレルは、外面1204からマンドレル1200の中心に通っている中心キャビティ1206まで通じている直径0.5mmの12個の通気孔1207を有した。12個の通気孔1207は、マンドレル1200の円周方向にぐるっと2列で配置されるが、1列は図26の弁フレームによって隠れていた。中心キャビティ1206とつながっている、これらの通気孔1207は、成形中に弁組立体から排気される空気の捕捉を可能にした。
約0.004mmの厚さを有するePTFEとポリイミドを含んでいる犠牲用複合材料からなる2層を、マンドレル1200に巻き付けた。
次に、シリコーンを吸収させた微小孔性ポリエチレン膜を有する複合材料を用意した。微小孔性ポリエチレン膜を、疎水性高密度ポリエチレン（HDPE）膜を含んでいるPall社（ポートワシントン、ニューヨーク）製のPE Kleen 5nmウォーターフィルターカートリッジABD1 UG53EJから得た。微小孔性ポリエチレン膜は、先に記載した方法によって試験され、以下の特性を有していた：厚さ＝0.010mm、密度＝0.642g/cc、最も強い方向へのマトリックス引張強度＝214MPa、最も強い方向と直交した方向へのマトリックス引張強度＝174MPa、最も強い方向への最大負荷での伸長＝62％、最も強い方向と直交した方向への最大負荷での伸長＝157％、約1μm未満の繊維直径、0.0919μmの平均流孔径、及び28.7m2/ccの比表面積。実施態様に従って、微小孔性ポリエチレン膜が約5μm未満、約1μm未満、及び約0.10μm未満の平均流孔径を有する可能性があることが予想される。
微小孔性ポリエチレン膜を、約72時間アセトンに浸し、室温で風乾させた。732 Multipurpose Sealantのコーティングを、0.5mmのドローダウンバーを使用してPETフィルム上に塗布した。次に、微小孔性ポリエチレン膜をシリコーンコーティングの上に乗せ、シリコーンを膜中に浸み込ませた。シリコーンとポリエチレンの複合材料をPETから取り外し、そして、合わせて2層となるようにマンドレル1200及び犠牲用PTFE／ポリアミド複合材料の周りに巻き付けた。
クッション部材1030で覆った柱1001を有する弁フレーム1000を、2つの層に接するように、マンドレル1200上をスライドさせた。穴は、通気孔上の先に付加された層を突き抜け、弁フレーム1000の基部1003が図26に示されているように通気孔1207（隠されている）の1列を覆うように、弁フレーム1000を配置した。
シリコーン／ポリエチレン複合材料のさらに5つの層を、弁フレーム1000に巻き付けた。
この実施例で先に記載した8層のePTFE膜を先の層の上に巻き付けて、すべての余分なシリコーンを吸収するように犠牲用吸取層を作り出した。約0.004mmの厚さを有するePTFEとポリイミドを含む2層の犠牲用複合材料を、マンドレル及び先に加えられた部品の上に巻き付けた。裏面粘着性ポリイミドテープを、各端部でePTFE／ポリイミド複合材料をマンドレルに取り付けるため、及び長手方向の継目を密封するために使用した。
次に、マンドレル1200の第1の端部1202で中心キャビティ1206とつながっている通気口1211が雰囲気に配管されるように、先に加えられた部品を有するマンドレル1200を圧力容器に備え付けた。中心キャビティ1206は、第1の端部1202からマンドレル1200を軸方向に通って延び、そして12個の先に記載した通気孔1207とつながっている。
約414KPa（60psi）のヘリウム圧を圧力容器に加え、マンドレル1200及び弁フレーム1000に対して微小孔性ポリエチレンとシリコーンの複合材料を押し付けた。約28分後にマンドレル内の温度が約95℃に達するまで、圧力容器に熱を加えた。加熱をやめ、そして圧力容器を室温まで冷ました。このプロセスにより、互いに、及び弁フレーム1000にシリコーン／ポリエチレン複合材料の層を接着した。圧力を解放し、そして圧力容器からマンドレル1200を取り出した。図27の斜視図に示したように、弁組立体1010をマンドレル1200から抜き取り、外側の層の犠牲用ePTFE／ポリイミド複合材料を取り除いた。
成形マンドレル1300を、アルミニウムから図28の斜視図に示す略管形状へと機械加工した。マンドレル1300は、第1の端部1302、反対側の第2の端部1303、及びそれらの間で凹面外観1309を規定している中央部1305を備えている。
マンドレル1300は、外面1304からマンドレル1300の中心に通っている中心キャビティ1306まで通じている直径0.5mmの3つの穴1307を有した。穴1307は、成形マンドレルの第1の端部1302に最も近い凹状外観の端部に位置していて、中心キャビティ1306とつながっている。これらの穴1307は、成形中の弁組立体1010から排気される空気の捕捉を可能にした。
弁組立体1010を成形マンドレル1300上でスライドさせ、そして図28に示したように、弁フレーム1000をマンドレル1300の凹状外観1309と整列させた。犠牲層を有する複合材料をマンドレル1300に押し付け、そして裏面接着性ポリイミドテープを使用して、マンドレル1300のいずれかの端部にテープで貼った。ePTFEとポリイミドを含む犠牲用複合材料のチューブを、複合材料のシートを23.9mmのマンドレルの周りに巻き付け、そして軸方向の継目を裏面接着性ポリイミドテープで貼り付けた。このチューブを、成形マンドレル上に乗せながら、弁組立体1010上をスライドさせ、そして裏面接着性ポリイミドテープを使用して、成形マンドレルの端部にテープで貼り付けた。
次に、マンドレル1300の第1の端部1302で中心キャビティ1306とつながっている通気口1311が雰囲気に配管されるように、先に加えられた部品を有する成形マンドレル1300を圧力容器に備え付けた。中心キャビティ1306は、第1の端部1302からマンドレル1300を軸方向に通って延び、そして先に記載した通気孔1307につながっている。
約689KPa（100psi）のヘリウム圧を圧力容器に加え、マンドレル1300と弁フレーム1000に対して微小孔性ポリエチレンとシリコーンの複合材料を押し付けた。約13分後にマンドレル内の温度が約98℃に達するまで、圧力容器に熱を加えた。加熱をやめ、そして圧力容器を室温まで冷ました。このプロセスによって、シリコーン／ポリエチレン複合材料の層を、リーフレット部分1109を有する成形マンドレル1300の形状をとるように押し付け、そして凹状外観1309の一部の形状に寄せる及びその形状をとらせた。弁組立体1010をマンドレル1300から抜き取り、犠牲用ePTFE／ポリイミド複合材料及び犠牲用ePTFE吸取材料を取り除いた。
図29に示しているように、複合体がフレームの基部を超えて、且つ、フレーム柱のチップを超えて約2mm延びているように、微小孔性ポリエチレンとシリコーン複合体を整えた。
リーフレット1102の厚さは約139μmであり、そして、複合材料中のシリコーンの重量パーセントは約69％であった。
弁を横断する典型的な解剖学的圧力と流れをリアル-タイム脈拍再現装置で測定して特定の弁組立体に関する初期データセット、すなわち“ゼロ疲労”データセットを生成させることにより、この弁組立体のリーフレットの性能を特徴づけた。流れ性能は以下の方法で特徴づけた。
弁組立体をシリコーン製環状リング（支持構造）に押し込み、リアル-タイム脈拍再現装置で弁組立体を評価した。
次に、嵌め込んだ弁組立体をリアル-タイム左心臓血流拍動再現システムの中に配置した。この流れ脈拍再現システムは、VSI ViVitro Systems社（ヴィクトリアBC、カナダ国）から供給された以下の部品を備えていた：スーパーポンプ、サーボパワー増幅器、部品番号SPA3891；スーパーポンプヘッド、部品番号SPH 5891B、シリンダの面積38.320 cm2；弁ステーション／固定部；波形発生装置、TriPack、部品番号TP 2001；センサーインターフェイス、部品番号VB 2004；センサー増幅部品、部品番号AM 9991；矩形波電磁流量計（Carolina Medical Electronics社、イーストベンド、ノースカロライナ州、米国）。
一般に、流れ脈拍再現装置では固定変位ピストンポンプを利用して試験中の弁を通過する所望の流体流を発生させる。
心臓血流拍動再現装置を調節し、所望の流れ、平均圧力、シミュレーションした脈拍数を生成させた。次に、試験中の弁を約5〜20分間にわたって繰り返して動作させた。
試験期間中に圧力と流れのデータを測定して回収した。データには、心室圧、大動脈圧、流速、ポンプのピストン位置が含まれている。
この実施例の弁は、11.3mm Hgの圧力低下、2.27cm2のEOA、及び15.4％の逆流率を有した。
実施例5
金属製弁フレームに接合した、先に記載の多微小孔性ポリエチレン膜とエラストマー材料を含む複合材料を含むポリマー製リーフレットを備えた心臓弁の他の実施態様を、以下の実施態様のプロセスに従って構成した。
弁フレーム1000を実施例4のように用意した。
シリコーンを吸収させた微小孔性ポリエチレンの膜を有する複合材料を用意した。微小孔性ポリエチレン膜を、疎水性高密度ポリエチレン（HDPE）膜を含んでいるPall社（ポートワシントン、ニューヨーク）製のPE Kleen 5nmウォーターフィルターカートリッジABD1 UG53EJから得た。微小孔性ポリエチレン膜を二軸延伸機により延ばした。 微小孔性ポリエチレン膜を、第1の方向に70mm離れ、且つ、第1の方向と直交した方向に150mm離れて配置されたピンを備えた延伸機のピンに備え付けた。微小孔性ポリエチレン膜を、二軸伸展機内の加熱チャンバー内で60秒間に置くと、129℃のウェブ温度に達した。次に、第1の方向と直交した方向のピンを10％／秒の速度で150mmから420mmまで移動させながら、ピンを第1の方向において0.7％／秒の速度で70mmから84mmへ移動させた。膜を、ピンによって拘束しながら加熱チャンバーから取り出し、室温まで冷ました。
延伸微小孔性ポリエチレン膜は、先に記載した方法によって試験され、以下の特性を有していた：厚さ＝0.006mm、密度＝0.524g/cc、最も強い方向へのマトリックス引張強度＝156MPa、最も強い方向と直交した方向へのマトリックス引張強度＝474MPa、最も強い方向への最大負荷での伸長＝167％、最も強い方向と直交した方向への最大負荷での伸長＝19％、約1μm未満の繊維直径、0.1011μmの平均流孔径、及び18.3m2/ccの比表面積。実施態様に従って、微小孔性ポリエチレン膜が約5μm未満、約1μm未満、及び約0.10μm未満の平均流孔径を有する可能性があることが予想される。
最初に0.25mmのドローダウンバーを使用してPETフィルム上にシリコーンをコーティングすることによって、延伸微小孔性ポリエチレン膜にシリコーン734 Flowable Sealant（Dow Corning社、ミッドランド、ミシガン州）を吸収させた。次に、ポリエチレン膜を、シリコーンコーティングの上に乗せ、そしてシリコーンを膜中に浸み込ませた。複合材料の幅20mmの細長い片をPETフィルムから取り外し、繊維の形状へと巻き上げ／ねじり、図25の弁フレーム1000の各柱1001に螺旋状に巻き付けた。この螺旋状に巻き付けられた複合繊維は、図29の斜視図に示しているように、弁フレーム1000の一部とリーフレット1102の間に位置してクッション部材1030を作り出して、弁フレーム1000とリーフレット1102との間の直接的な接触に関連した応力を最小化する。
実施例1に記載のとおり、そして図26で示したとおり、マンドレル1200を得た。約0.004mmの厚さを有するePTFEとポリイミドを含んでいる犠牲用複合材料からなる2層を、マンドレル1200に巻き付けた。
延伸微小孔性ポリエチレン膜とシリコーンの複合材料を、この実施例において先に記載したように用意した。
シリコーンと微小孔性ポリエチレン膜の複合材料を、合わせて2層になるように、円周方向にマンドレル1200と犠牲用PTFE／ポリアミド複合材料に巻き付けた。延伸微小孔性ポリエチレン膜の第1の方向を、マンドレル1300の長軸と整列させると同時に、それを巻き付けた。
繊維で覆われた柱1001を有する弁フレーム1000を、2つの層に接するように、マンドレル1200上をスライドさせた。穴は、通気孔上の先に付加された層を突き抜け、弁フレーム1000の基部1003が図26に示されているように通気孔1207（隠されている）の1列を覆うように、弁フレームを配置した。
少量のシリコーンをフレームに手で塗って、フレームと円周方向に巻き付けた複合材料との間に追加の接着剤を与えた。
シリコーンとポリエチレンの複合材料のさらに4つの層を、弁フレーム1000に巻き付けた。
実施例4で先に記載した8層のePTFE膜を先の層の上に巻き付けて、すべての余分なシリコーンを吸収するように犠牲用吸取層を作り出した。約0.004mmの厚さを有するePTFEとポリイミドを含む2層の犠牲用複合材料を、マンドレル及び先に加えられた部品の上に巻き付けた。裏面粘着性ポリイミドテープを、各端部でePTFE／ポリイミド複合材料をマンドレルに取り付けるため、及び長手方向の継目を密封するために使用した。
次に、マンドレル1200の第1の端部1202で中心キャビティ1206とつながっている通気口1211が雰囲気に配管されるように、先に加えられた部品を有するマンドレル1200を圧力容器に備え付けた。中心キャビティ1206は、第1の端部1202からマンドレル1200を軸方向に通って延び、そして12個の先に記載した通気孔1207とつながっている。
約414KPa（60psi）のヘリウム圧力を圧力容器に加え、マンドレル1200及び弁フレーム1000に対して微小孔性ポリエチレン膜とシリコーンの複合材料を押し付けた。約20分後にマンドレル内の温度が約66℃に達するまで、圧力容器に熱を加えた。加熱をやめ、そして圧力容器を室温まで冷ました。このプロセスにより、互いに、及び弁フレーム1000にシリコーン／ポリエチレン複合材料の層を接着した。圧力を解放し、そして圧力容器からマンドレル1200を取り出した。図26の斜視図に示したように、弁組立体1010をマンドレル1200から抜き取り、外側の層の犠牲用ePTFE／ポリイミド複合材料を取り除いた。
図28に示した成形マンドレル1300を、実施例4に記載したように得た。弁組立体1010を成形マンドレル1300上でスライドさせ、そして図28に示したように、弁フレーム1000をマンドレル1300の凹状外観1309と整列させた。犠牲層を有する、シリコーンと微小孔性ポリエチレン膜の複合材料をマンドレル1300に押し付け、そして裏面接着性ポリイミドテープを使用して、マンドレル1300のいずれかの端部にテープで貼った。ePTFEとポリイミドを含む犠牲用複合材料のチューブを、複合材料のシートを23.9mmのマンドレルの周りに巻き付け、そして軸方向の継目を裏面接着性ポリイミドテープで貼り付けた。このチューブを、成形マンドレル上に乗せながら、弁組立体1010上をスライドさせ、そして裏面接着性ポリイミドテープを使用して、成形マンドレルの端部にテープで貼り付けた。
次に、マンドレル1300の第1の端部1302の通気口1311が雰囲気に配管されるように、先に加えられた部品を有する成形マンドレル1300を圧力容器に備え付けた。
約551KPa（80psi）の空気圧を圧力容器に加え、マンドレル1300と弁フレーム1000に対して微小孔性ポリエチレンとシリコーン複合材料を押し付けた。約13分後にマンドレル内の温度が約95℃に達するまで、圧力容器に熱を加えた。加熱をやめ、そして圧力容器を室温まで冷ました。このプロセスによって、シリコーンと微小孔性ポリエチレン膜の複合材料の層を、リーフレット部分1109を有する成形マンドレル1300の形状をとるように押し付け、そして凹状外観1309の一部の形状に寄せる及びその形状をとらせた。弁組立体1010をマンドレル1300から抜き取り、犠牲用ePTFE／ポリイミド複合材料及び犠牲用ePTFE吸取材料を取り除いた。
図29に示しているように、複合体がフレームの基部を超えて、且つ、フレーム柱のチップを超えて約2mm延びているように、ポリエチレン／シリコーン複合体を整えた。
リーフレット1102の厚さは約53μmであり、そして、複合材料中のシリコーンの重量パーセントは約65％であった。
弁を横断する典型的な解剖学的圧力と流れをリアル-タイム脈拍再現装置で測定して特定の弁組立体に関する初期データセット、すなわち“ゼロ疲労”データセットを生成させることにより、この弁組立体のリーフレットの性能を特徴づけた。流れ性能は実施例4に記載のプロセスで特徴づけた。
この実施例の弁は、8.7mm Hgの圧力低下、2.49cm2のEOA、及び16.7％の逆流率を有した。
当業者には、本発明の精神又は範囲を逸脱することなく、本発明にさまざまな改変やバリエーションを加えることができることは明らかであろう。したがって本発明は、添付の請求項とその等価物の範囲に入るのであれば、そのような改変やバリエーションを含むことが想定されている。
付記
この開示では、マトリックス引張強度は、特定の条件下における多孔性フルオロポリマーのサンプルの引張強度を意味する。サンプルの細孔率は、引張強度に、サンプルの密度に対するポリマーの密度の比を掛けることによって求まる。
本明細書で使用されている膜という用語は、非限定的に延伸フルオロポリマー等の単一の組成物を含む材料のシートを意味する。
本明細書で使用されている複合材料という用語は、非限定的に延伸フルオロポリマーなどの膜と、非限定的にフルオロエラストマー等のエラストマーとの組み合わせを意味する。このエラストマーは、膜の多孔性構造中に吸収されているか、又は、膜の片側又は両側に塗布されているか、又は、その膜上に塗布されていること膜中に吸収されていることの組み合わせが可能である。
本明細書で使用されているラミネートという用語は、膜、複合材料、又はエラストマーなどの他の材料、及びこれらの組み合わせの多重層を意味する。
この明細書では、吸収するという用語は、細孔の少なくとも一部に第2の材料を満たすのに用いる任意の方法を意味する。
細孔が実質的にエラストマーで満たされた多孔性膜では、所望の特性を測定するため、適切な溶媒を用いてエラストマーを溶かすか分解した後、洗浄して除去する。
この明細書では、「エラストマー」という用語は、ポリマー、複数のポリマーの混合物のうちで、元の長さの少なくとも1.3倍まで伸ばすことができ、解放時には迅速にほぼ元の長さに戻る能力を有するものと定義される。“弾性的”という用語は、ポリマーがエラストマーと同様の引張特性と復元特性を示すが、必ずしも引張及び／又は復元が同程度である必要はない特性を記述するのに用いる。
この明細書では、「熱可塑性」という用語は、溶融加工可能なポリマーと定義される。熱可塑性ポリマーとは異なり、「熱硬化性」ポリマーは、ここでは、硬化させたときに不可逆的に固化する、又は「固まる」ポリマーと定義される。
本明細書中に使用される場合、「微細繊維」と「繊維」という用語は互換的に使用される。本明細書中に使用される場合、「細孔」と「隙間」という用語は互換的に使用される。
本明細書中に使用される場合、合成ポリマーという用語は生物組織に由来しないポリマーを指す。
人工弁に関連して本出願で使用する場合、リーフレットと言う用語は、一方向弁の部品であり、リーフレットは、圧力差の影響を受けて開放位置と閉鎖位置との間を移動するように作動する。開放位置において、リーフレットは、弁を通過して血液が流れるようにする。閉鎖位置において、リーフレットは、実質的に弁を通過する逆量を遮断する。複数のリーフレットを備える実施形態において、各リーフレットは、少なくとも１つの隣接するリーフレットと協働して、血液の逆流を遮断する。
試験方法
下に特定の方法及び設備について説明するが、当業者が適切と判断する任意の方法又は設備を代わりに利用できることが理解されるはずである。
オリフィスの有効面積
弁の品質の1つの指標は、オリフィスの有効面積（EOA）であり、それは、EOA（cm2）＝Qrms／（51.6×（ΔP）1／2）から計算することができる。ただし、Qrmsは、収縮期／拡張期の流速の二乗平均であり、ΔPは、収縮期／拡張期の圧力低下（mmHg）である。
単位質量あたりの表面積
この明細書では、単位質量あたりの表面積（単位はm2／g）は、ブルナウアー−エメット−テラー（BET）法を利用してCoulter SA3100気体吸着分析器（Beckman Coulter社、フラートン、カリフォルニア州、米国）で測定した。測定を実施するため、延伸フルオロポリマー膜の中心部からサンプルを切り出し、小さなサンプルチューブの中に配置した。サンプルの質量は約0.1〜0.2gであった。チューブをBeckman Coulter社（フラートン、カリフォルニア州、米国）のCoulter SA-Prep表面領域脱ガス装置（モデルSA-Prep、P／n 5102014）の中に配置し、約110℃にて約2時間にわたってヘリウムでパージした。次にサンプルチューブをSA-Prep脱ガス装置から取り出し、計量した。次に、サンプルチューブをSA3100気体吸着分析器の中に配置し、装置の使用説明書に従ってBET表面積分析を実施した。そのとき、自由空間を計算するためのヘリウムと、吸着可能なガスとしての窒素を用いた。
泡立ち点と平均流孔径
泡立ち点と平均流孔径は、Porous Materials社（イサカ、ニューヨーク州、米国）の毛細流ポロメータ（モデルCFP 1500AEXL）を使用し、ASTM F31 6-03の一般的な教示内容に従って測定した。膜のサンプルをサンプル室の中に配置し、表面張力が約20.1ダイン／cmのSilWickシリコーン流体（Porous Materials社から入手できる）で湿らせた。サンプル室の底部クランプは、穴の直径が約2.54cmであった。イソプロピルアルコールを試験液として使用した。Capwinソフトウエアのバージョン7.73.012を使用し、以下のパラメータを以下の表に記載したように設定した。本明細書中に使用される場合、平均流孔径及び細孔径は互換的に使用される。
Figure 2016512065
細孔内のエラストマーの存在
細孔の中にエラストマーが存在していることは、当業者に公知のいくつかの方法（例えば表面及び／又は断面の視覚的分析や、他の分析法）で明らかにすることができる。これらの分析は、リーフレットからエラストマーを除去する前と後に実施できる。
微細繊維と繊維の直径
微細繊維と繊維の平均直径は、図7A〜C、30及び31の走査電子顕微鏡（SEM）写真など、多数の微細繊維と繊維を示すために適する倍率を有する走査電子顕微鏡写真を調べることによって、推定した。複合材料の場合、エラストマー又は気泡を充填しているその他の材料を任意の適切な手段によって引き出して微細繊維と繊維を露出する必要があるかも知れない。
ePTFE膜の質量、厚さ、及び密度
膜厚は、Kaefer FZ1000／30厚さ挟みゲージ（Kaefer Messuhrenfabrik GmbH社、ヴィリンゲン-シュヴェンニンゲン、ドイツ国）の2枚のプレートの間に膜を挟んで測定した。3回の測定の平均値を記録した。
膜のサンプルをダイスで切断して約2.54cm×約15.24cmの長方形の切片を形成し、重量（Mettler-Toledo社の化学天秤のモデルAG204を使用）と厚さ（Kaefer FZ1000／30挟みゲージを使用）を測定した。これらのデータを用いて密度を以下の式：ρ＝m／w×l×tによって計算した（ただしρ＝密度（g／cm3）：m＝質量（g）、w＝幅（cm）、l＝長さ（cm）、t＝厚さ（cm））。3回の測定の平均値を記録した。
ePTFE膜のマトリックス引張強度（MTS）
引張破断負荷は、面が平坦な握りと0.445 kNの負荷セルを備えるINSTRON 122引張試験機を用いて測定した。ゲージの長さは約5.08cm、クロス-ヘッドの速度は約50.8 cm／分であった。サンプルのサイズは約2.54cm×約15.24cmであった。細孔強度の測定では、サンプルの長いほうのサイズを最大強度の方向に向けた。直交MTS測定では、サンプルの長いほうのサイズを最大強度に垂直な方向に向けた。Mettler-Toledo社の化学天秤のモデルAG204を使用して各サンプルを計量した後、Kaefer FZ1000／30挟みゲージを使用して厚さを測定した。次にサンプルを引張試験機で個別に試験した。各サンプルの3つの異なる区画を測定した。3回の最大負荷（すなわちピークの力）測定の平均値を記録した。長手方向と横断方向の最大引張強度（MTS）を、以下の式：MTS＝（最大負荷／断面の面積）×（PTFEのバルク密度）／（多孔性膜の密度）を用いて計算した（ただし、PTFEのバルク密度は約2.2g／cm3とした）。
ポリエチレン膜の質量、厚さ、及び密度
膜のサンプルをダイスで切断して直径の約5.0cmの円形断面を形成し、重量（Sartorius社の化学天秤のモデルMC210Pを使用）と厚さ（Starrett社の3732XFL-1マイクロメーターを使用）を測定した。これらのデータを用いて密度を以下の式：ρ＝m／w×l×tによって計算した（ただしρ＝密度（g／cm3）：m＝質量（g）、w＝幅（cm）、l＝長さ（cm）、t＝厚さ（cm））。3回の測定の平均値を記録した。
ポリエチレン膜のマトリックス引張強度（MTS）
引張破断負荷は、面が平坦な握りと0.890 kNの負荷セルを備えるINSTRON 5500R引張試験機を用いて測定した。ゲージの長さは約2.54cm、ひずみ速度は約1000％／分であった。サンプルのサイズは約0.47cm×約3.90cmであった。細孔強度の測定では、サンプルの長いほうのサイズを最大強度の方向に向けた。直交MTS測定では、サンプルの長いほうのサイズを最大強度に垂直な方向に向けた。各サンプルの厚さを、Starrett社の3732XFL-1マイクロメーターを使用して測定した；あるいは、厚さの測定に好適ないずれかの手段を使用してもよい。次にサンプルを引張試験機で個別に試験した。各サンプルの5つの異なる区画を測定した。5回の最大負荷（すなわちピークの力）測定の平均値を記録した。長手方向と横断方向の最大引張強度（MTS）を、以下の式：MTS＝（最大負荷／断面の面積）×（ポリエチレンのバルク密度）／（多孔性膜の密度）を用いて計算した（ただし、ポリエチレンのバルク密度は約0.94g／cm3とした）。
曲げ剛性は、ASTM D790に記載されている一般的な手続きに従って測定した。大きな試験サンプルが入手できるのでなければ、試験サンプルは小さなものを使用せねばならなかった。試験条件は以下の通りであった。互いに約5.08mm離して水平に配置した尖った柱を使用し、リーフレットサンプルを三点屈曲試験装置で測定した。直径が約1.34mmで重さが約80mgの鋼鉄製の棒を使用してy（下）方向に反らせた。そのときサンプルをx方向に拘束しなかった。この鋼鉄製の棒をゆっくりと膜サンプルの中心点に載せた。約5分間待った後、y方向の反り具合を測定した。上記のように支持した弾性梁の反り具合は、d＝F×L3／48×EIで表わすことができる。ただし、F（単位はニュートン）は、梁の長さL（単位はm）の中心に加える負荷であり、したがってLは懸隔用柱の間の距離の半分であり、EIは曲げ剛性（単位はNm）である。この関係式からEIの値を計算することができる。長方形の断面に関しては、I＝t3×w／12である。ただし、I＝断面二次モーメント、t＝サンプルの厚さ（単位はメートル）、w＝サンプルの幅（単位はメートル）である。この関係式を用い、曲げ変形の測定範囲全体での平均弾性率を計算することができる。
表面積の測定
m2／g単位で表される微小孔性ポリマー膜の単位質量あたりの表面積（比表面積）は、ブルナウアー−エメット−テラー（BET）法を利用してCoulter SA3100 Gas Adsorption Analyzer（Beckman Coulter社、フラートン、カリフォルニア州）で測定した。微小孔性ポリマー膜シートの中心部からサンプルを切り出し、小さなサンプルチューブの中に入れた。サンプルの質量は約0.1〜0.2グラムであった。チューブをBeckman Coulter社（フラートン、カリフォルニア州）製のCoulter SA-Prep Surface Area Outgasser（モデルSA-PREP、P/N 5102014）内に入れ、110℃にて2時間、ヘリウムでパージした。次にサンプルチューブをSA-Prep Outgasserから取り出し、計量した。次に、サンプルチューブをSA310 Gas Adsorption Analyzer内に入れ、装置の使用説明書に従ってBET表面積分析を実施した。そのとき、自由空間を計算するためのヘリウムと、吸着可能なガスとしての窒素を用いた。単回の測定値を各サンプルに関して記録した。
異なった密度の材料の比表面積を比較するために、m2/g単位で表される比表面積をm2/cc単位で表された比表面積に変換することは有用である。そうするために、m2/gで表された比表面積に、g/ccで表されたサンプル材料の密度を掛ける。PTFEの密度を2.2g/ccとし、そしてポリエチレンの密度を0.98g/ccとした。

Claims (110)

  1. 支持構造、及び
    該支持構造に支持され、且つ、開放位置と閉鎖位置の間を動くことができる少なくとも1つのリーフレットを備える弁であって、
    該リーフレットの各々が少なくとも1つの合成ポリマー膜とエラストマーを含む複合材料を包含し、該少なくとも1つの合成ポリマー膜が繊維間のスペースを規定する繊維を含み、
    該繊維の大部分の直径が1μm未満であり、該繊維間のスペースが細孔を規定し、該エラストマーが該細孔の実質的にすべてに配置されている弁。
  2. 前記複合材料がエラストマー層をさらに含む、請求項1に記載の弁。
  3. 前記少なくとも1つの合成ポリマー膜がフルオロポリマー膜である、請求項1に記載の弁。
  4. 前記少なくとも1つの合成ポリマー膜が多孔性ポリエチレン膜である、請求項1に記載の弁。
  5. 前記エラストマーがシリコーンである、請求項1に記載の弁。
  6. 前記エラストマーがフルオロエラストマーである、請求項1に記載の弁。
  7. 前記エラストマーがウレタンである、請求項1に記載の弁。
  8. 前記エラストマーがTFE／PMVEコポリマーである、請求項1に記載の弁。
  9. 前記TFE／PMVEコポリマーが、本質的にペルフルオロメチルビニルエーテルを40〜80重量パーセントで含み、補足的にテトラフルオロエチレンを60〜20重量パーセントで含む、請求項8に記載の弁。
  10. 前記多孔性ポリエチレン膜が少なくとも1つの方向において、150MPa超のマトリックス引張強度を有する、請求項4に記載の弁。
  11. 前記リーフレットの厚みが350μm未満である、請求項1に記載の弁。
  12. 前記複合材料が少なくとも1層の合成ポリマー膜を含む、請求項1に記載の弁。
  13. 前記複合材料が2層を超える合成ポリマー膜を含む、請求項1に記載の弁。
  14. 前記リーフレットが複合材料の重複した巻き付けを含み、前記合成ポリマー膜の層がその複合材料の重複した巻き付け回数によって規定される、請求項13に記載の弁。
  15. 前記リーフレットが、20未満のリーフレット厚（μm）対合成ポリマー膜層数の比を有する、請求項14に記載の弁。
  16. 血管内送達、そして処置部位における展開のために、前記支持構造が選択的に直径方向に調節可能であって、人工心臓弁となるように機能できる、請求項1に記載の弁。
  17. 前記細孔が5μm未満である細孔径を有する、請求項1に記載の弁。
  18. 前記細孔が1μm未満である細孔径を有する、請求項1に記載の弁。
  19. 前記細孔が0.1μm未満である細孔径を有する、請求項1に記載の弁。
  20. 前記繊維の大部分の直径が0.1μm未満である、請求項1に記載の弁。
  21. 前記少なくとも1つの合成ポリマー膜が実質的に繊維のみを含む、請求項1に記載の弁。
  22. 前記複合材料が、重量で10％〜90％の範囲内のエラストマーを含む、請求項1に記載の弁。
  23. 前記リーフレットが、20未満のリーフレット厚（μm）対合成ポリマー膜の層数の比を有する、請求項14に記載の弁。
  24. 前記リーフレットが、少なくとも10層を有し、そして50重量％未満の合成ポリエチレン膜を含む複合材料を有する、請求項14に記載の弁。
  25. 前記弁は、前記支持構造の少なくとも一部と、前記リーフレットの少なくとも一部との間に位置するクッション部材をさらに備え、
    該クッション部材は、複数の細孔を有する少なくとも1つの合成ポリマー膜と該細孔の実質的にすべてに存在するエラストマーとを含んでいる第2の複合材料を含む、請求項1に記載の弁。
  26. 前記クッション部材が多孔性ポリエチレン膜を含む、請求項25に記載の弁。
  27. 前記クッション部材が、前記支持構造の少なくとも一部を少なくとも部分的に覆って、前記支持構造と前記リーフレットの少なくとも一部の間にクッションを設ける、請求項25に記載の弁。
  28. 前記クッション部材が、前記支持構造の少なくとも一部の周囲に巻き付けられていて、前記支持構造と前記リーフレットの少なくとも一部の間にクッションを設ける、請求項25に記載の弁。
  29. 前記支持構造は、第1の端部、及び該第1の端部の反対側の第2の端部であって、それから長手方向に延びる複数の柱を含んでいる第2の端部を備え、
    前記クッション部材が、各柱の周囲に巻き付けられていて、その柱と、該柱の少なくとも一部と結合されたリーフレットの一部との間にクッションを設ける、請求項25に記載の弁。
  30. 前記複合材料が少なくとも1層の合成ポリマー膜を含んでいて、該少なくとも1つの合成ポリマー膜が延伸フルオロポリマー膜であり、前記エラストマーがTFE／PMVEコポリマーであり、且つ、人工心臓弁となるように機能できる、請求項1に記載の弁。
  31. 前記複合材料が少なくとも1層の合成ポリマー膜を含んでいて、該少なくとも1つの合成ポリマー膜が多孔性ポリエチレン膜であり、前記エラストマーがシリコーンであり、且つ、人工心臓弁となるように機能できる、請求項1に記載の弁。
  32. 支持構造、及び
    支持構造に支持され、且つ、開放位置と閉鎖位置の間を動くことができる少なくとも1つのリーフレットを備える弁であって、
    該リーフレットの各々が、複数の細孔を有する少なくとも1つの合成ポリマー膜と、実質的にすべての前記細孔の中に存在しているエラストマーとを含む複合材料を包含し、前記複合材料が10重量％〜90重量％の範囲内でエラストマーを含む弁。
  33. 前記複合材料が、70重量％未満の合成ポリマー膜を含む、請求項32に記載の弁。
  34. 前記複合材料が、60重量％未満の合成ポリマー膜を含む、請求項32に記載の弁。
  35. 前記複合材料が、50重量％未満の合成ポリマー膜を含む、請求項32に記載の弁。
  36. 前記複合材料がエラストマー層をさらに含む、請求項32に記載の弁。
  37. 前記少なくとも1つの合成ポリマー膜がフルオロポリマー膜である、請求項32に記載の弁。
  38. 前記合成ポリマー膜が多孔性ポリエチレン膜である、請求項32に記載の弁。
  39. 前記細孔が、1μm未満の平均繊維直径を有する繊維を含む繊維構造によって規定される、請求項38に記載の弁。
  40. 前記細孔が、0.1μm未満の平均繊維直径を有する繊維を含む繊維構造によって規定される、請求項38に記載の弁。
  41. 前記エラストマーがシリコーンである、請求項38に記載の弁。
  42. 前記エラストマーがフルオロエラストマーである、請求項32に記載の弁。
  43. 前記エラストマーがウレタンである、請求項32に記載の弁。
  44. 前記エラストマーがTFE／PMVEコポリマーである、請求項42に記載の弁。
  45. 前記TFE／PMVEコポリマーが、本質的にペルフルオロメチルビニルエーテルを40〜80重量パーセントで含み、補足的にテトラフルオロエチレンを60〜20重量パーセントで含む、請求項44に記載の弁。
  46. 前記多孔性ポリエチレン膜が少なくとも1つの方向において、150MPa超のマトリックス引張強度を有する、請求項38に記載の弁。
  47. 前記リーフレットの厚みが350μm未満である、請求項32に記載の弁。
  48. 前記複合材料が少なくとも1層の合成ポリマー膜を含む、請求項32に記載の弁。
  49. 前記複合材料が2層を超える合成ポリマー膜を含む、請求項32に記載の弁。
  50. 前記リーフレットが複合材料の重複した巻き付けを含んでいて、前記合成ポリマー膜の層がその複合材料の重複した巻き付け回数によって規定される、請求項49に記載の弁。
  51. 前記リーフレットが、20未満のリーフレット厚（μm）対合成ポリマー膜層数の比を有する、請求項48に記載の弁。
  52. 前記リーフレットが、少なくとも10層の多孔性ポリエチレン膜、及び50重量％未満の合成ポリエチレン膜を含む前記複合材料を有する、請求項38に記載の弁。
  53. 前記細孔が5μm未満である細孔径を有する、請求項32に記載の弁。
  54. 前記細孔が1μm未満である細孔径を有する、請求項32に記載の弁。
  55. 前記細孔が0.10μm未満である細孔径を有する、請求項32に記載の弁。
  56. 前記弁は、前記支持構造の少なくとも一部と、前記リーフレットの少なくとも一部との間に位置するクッション部材をさらに備え、
    該クッション部材は、複数の細孔を有する少なくとも1つの合成ポリマー膜と該細孔の実質的にすべてに存在するエラストマーとを含んでいる第2の複合材料を含む、請求項32に記載の弁。
  57. 前記クッション部材が多孔性ポリエチレン膜を含む、請求項56に記載の弁。
  58. 前記クッション部材が、前記支持構造の少なくとも一部を少なくとも部分的に覆って、前記支持構造と前記リーフレットの少なくとも一部の間にクッションを設ける、請求項56に記載の弁。
  59. 前記クッション部材が、前記支持構造の少なくとも一部の周囲に、略螺旋状に巻き付けられていて、前記支持構造と前記リーフレットの少なくとも一部の間にクッションを設ける、請求項57に記載の弁。
  60. 前記支持構造は、第1の端部、及び該第1の端部の反対側の第2の端部であって、それから長手方向に延びる複数の柱を含んでいる第2の端部を備え、
    前記クッション部材が、各柱の周囲に巻き付けられていて、その柱と、該柱の少なくとも一部と結合されたリーフレットの一部との間にクッションを設ける、請求項56に記載の弁。
  61. 前記支持構造が、血管内送達、そして処置部位における展開のために選択的に直径方向に調節可能である、請求項32に記載の弁。
  62. 前記複合材料が少なくとも1層の合成ポリマー膜を含んでいて、該少なくとも1つの合成ポリマー膜が延伸フルオロポリマー膜であり、前記エラストマーがテトラフルオロエチレン／PMVEコポリマーである、請求項32に記載の弁。
  63. 前記複合材料が少なくとも1層の合成ポリマー膜を含んでいて、該少なくとも1つの合成ポリマー膜が多孔性ポリエチレン膜であり、前記エラストマーがシリコーンである、請求項32に記載の弁。
  64. 支持構造、及び
    支持構造に支持され、且つ、開放位置と閉鎖位置の間を動くことができる少なくとも1つのリーフレットを備える弁であって、
    該リーフレットの各々が少なくとも1つの合成ポリマー膜とエラストマーを含む複合材料を包含し、該少なくとも1つの合成ポリマー膜が繊維間のスペースを規定する繊維を含み、
    前記繊維間のスペースが、5μm未満である細孔径を有する細孔を規定し、該エラストマーが該細孔の実質的にすべてに配置されている弁。
  65. 前記複合材料がエラストマー層をさらに含む、請求項64に記載の弁。
  66. 前記少なくとも1つの合成ポリマー膜がフルオロポリマー膜である、請求項64に記載の弁。
  67. 前記少なくとも1つの合成ポリマー膜が多孔性ポリエチレン膜である、請求項64に記載の弁。
  68. 前記エラストマーがシリコーンである、請求項64に記載の弁。
  69. 前記エラストマーがフルオロエラストマーである、請求項64に記載の弁。
  70. 前記エラストマーがウレタンである、請求項64に記載の弁。
  71. 前記エラストマーがTFE／PMVEコポリマーである、請求項64に記載の弁。
  72. 前記TFE／PMVEコポリマーが、本質的にペルフルオロメチルビニルエーテルを40〜80重量パーセントで含み、補足的にテトラフルオロエチレンを60〜20重量パーセントで含む、請求項71に記載の弁。
  73. 前記多孔性ポリエチレン膜が少なくとも1つの方向において、150MPa超のマトリックス引張強度を有する、請求項67に記載の弁。
  74. 前記リーフレットの厚みが350μm未満である、請求項64に記載の弁。
  75. 前記複合材料が少なくとも1層の合成ポリマー膜を含む、請求項64に記載の弁。
  76. 前記複合材料が2層を超える合成ポリマー膜を含む、請求項64に記載の弁。
  77. 前記リーフレットが複合材料の重複した巻き付けを含み、前記合成ポリマー膜の層がその複合材料の重複した巻き付け回数によって規定される、請求項76に記載の弁。
  78. 前記リーフレットが、20未満のリーフレット厚（μm）対合成ポリマー膜層数の比を有する、請求項67に記載の弁。
  79. 血管内送達、そして処置部位における展開のために、前記支持構造が選択的に直径方向に調節可能であって、人工心臓弁となるように機能できる、請求項64に記載の弁。
  80. 前記繊維の大部分の直径が1μm未満である、請求項64に記載の弁。
  81. 前記繊維の大部分の直径が0.1μm未満である、請求項64に記載の弁。
  82. 前記細孔が1μm未満である細孔径を有する、請求項64に記載の弁。
  83. 前記細孔が0.10μm未満である細孔径を有する、請求項64に記載の弁。
  84. 前記少なくとも1つの合成ポリマー膜が実質的に繊維だけを含む、請求項64に記載の弁。
  85. 前記複合材料が、10重量％〜90重量％の範囲内でエラストマーを含む、請求項64に記載の弁。
  86. 前記リーフレットが、20未満のリーフレット厚（μm）対合成ポリマー膜層数の比を有する、請求項75に記載の弁。
  87. 前記リーフレットが、少なくとも10層の多孔性ポリエチレン膜、及び50重量％未満の合成ポリエチレン膜を含む複合材料を有する、請求項75に記載の弁。
  88. 前記弁は、前記支持構造の少なくとも一部と、前記リーフレットの少なくとも一部との間に位置するクッション部材をさらに備え、
    該クッション部材は、複数の細孔を有する少なくとも1つの合成ポリマー膜と該細孔の実質的にすべてに存在するエラストマーとを含んでいる第2の複合材料を含む、請求項64に記載の弁。
  89. 前記クッション部材が多孔性ポリエチレン膜を含む、請求項88に記載の弁。
  90. 前記クッション部材が、前記支持構造の少なくとも一部を少なくとも部分的に覆って、前記支持構造と前記リーフレットの少なくとも一部の間にクッションを設ける、請求項88に記載の弁。
  91. 前記クッション部材が、前記支持構造の少なくとも一部の周囲に巻き付けられていて、前記支持構造と前記リーフレットの少なくとも一部の間にクッションを設ける、請求項88に記載の弁。
  92. 前記支持構造は、第1の端部、及び該第1の端部の反対側の第2の端部であって、それから長手方向に延びる複数の柱を含んでいる第2の端部を備え、
    前記クッション部材が、各柱の周囲に巻き付けられていて、その柱と、該柱の少なくとも一部と結合されたリーフレットの一部との間にクッションを設ける、請求項88に記載の弁。
  93. 前記複合材料が少なくとも1層の合成ポリマー膜を含んでいて、該少なくとも1つの合成ポリマー膜が延伸フルオロポリマー膜であり、前記エラストマーがTFE／PMVEコポリマーであり、且つ、人工心臓弁となるように機能できる、請求項64に記載の弁。
  94. 前記複合材料が少なくとも1層の合成ポリマー膜を含んでいて、該少なくとも1つの合成ポリマー膜が多孔性ポリエチレン膜であり、前記エラストマーがシリコーンであり、且つ、人工心臓弁となるように機能できる、請求項64に記載の弁。
  95. 人工心臓弁のリーフレットを形成する方法であって、
    少なくとも1つの合成のポリマー膜及びエラストマーを含んでいて、該少なくとも1つの合成ポリマー膜が繊維間のスペースを規定する繊維を含み、該繊維の大部分の直径が1μm未満であり、該繊維間のスペースが細孔を規定し、該エラストマーがその細孔の実質的にすべてに配置されている複合材料を用意すること；
    該複合材料の2層以上と該複合材料の追加の層とを接触させること；及び、
    該複合材料の層同士をまとめて接着すること；を含む方法。
  96. 前記少なくとも1つの合成ポリマー膜を用意することが、延伸フルオロポリマー膜を用意することを含み、且つ、前記エラストマーを用意することが、TFE／PMVEコポリマーを用意することを含む、請求項95に記載の人工心臓弁のリーフレットを形成する方法。
  97. 前記少なくとも1つの合成ポリマー膜を用意することが、多孔性ポリエチレン膜を用意することを含み、且つ、前記エラストマーを用意することが、シリコーンを用意することを含む、請求項95に記載の人工心臓弁のリーフレットを形成する方法。
  98. 人工心臓弁を形成する方法であって、
    略環状である支持構造を用意すること；
    少なくとも1つの合成のポリマー膜及びエラストマーを含んでいて、該少なくとも1つの合成ポリマー膜が繊維間のスペースを規定する繊維を含み、該繊維の大部分の直径が1μm未満であり、該繊維間のスペースが細孔を規定し、該エラストマーがその細孔の実質的にすべてに配置されている複合材料を用意すること；
    該複合材料を該支持構造の周囲に巻き付けて、該複合材料の2層以上と該複合材料の追加の層とを接触させること；及び、
    リーフレットが規定されるように、該複合材料の層を、層同士で接着および該支持構造に接着すること；を含む方法。
  99. 前記略環状である支持構造を用意することが、第1の端部と、該第1の端部の反対側の第2の端部を有し、その第2の端部がそこから長手方向に延びる複数の柱を備えている略環状である支持構造を用意することを含み、
    前記支持構造の周囲に前記複合材料を巻き付けることが、柱から柱へと前記複合材料を巻き付けることを含み、前記リーフレットがそれらの柱の間に存在する該複合材料によって規定される、請求項98に記載の人工心臓弁を形成する方法。
  100. 各柱の周囲にクッション部材を巻き付けて、その柱と、該柱の少なくとも一部と結合されたリーフレットの一部との間にクッションを設けることをさらに含み、
    該クッション部材が、繊維間のスペースを規定する繊維を含む少なくとも1つの合成ポリマー膜を有する第2の複合材料を含んでいて、該繊維の大部分の直径が1μm未満であり、該繊維間のスペースが細孔を規定し、前記エラストマーがその細孔の実質的にすべてに存在している、請求項99に記載の人工心臓弁を形成する方法。
  101. 前記少なくとも1つの合成ポリマー膜を用意することが、延伸フルオロポリマー膜を用意することを含み、且つ、前記エラストマーを用意することが、TFE／PMVEコポリマーを用意することを含む、請求項98に記載の人工心臓弁を形成する方法。
  102. 前記少なくとも1つの合成ポリマー膜を用意することが、多孔性ポリエチレン膜を用意することを含み、且つ、前記エラストマーを用意することが、シリコーンを用意することを含む、請求項98に記載の人工心臓弁を形成する方法。
  103. 人工心臓弁のリーフレットを形成する方法であって、
    少なくとも1つの合成のポリマー膜及びエラストマーを含んでいて、該少なくとも1つの合成ポリマー膜が繊維間のスペースを規定する繊維を含み、該繊維間のスペースが、5μm未満の細孔径を有する細孔を規定し、該エラストマーがその細孔の実質的にすべてに配置されている複合材料を用意すること；
    該複合材料の2層以上と該複合材料の追加の層とを接触させること；及び、
    該複合材料の層同士をまとめて接着すること；を含む方法。
  104. 前記少なくとも1つの合成ポリマー膜を用意することが、延伸フルオロポリマー膜を用意することを含み、且つ、前記エラストマーを用意することが、TFE／PMVEコポリマーを用意することを含む、請求項95に記載の人工心臓弁のリーフレットを形成する方法。
  105. 前記少なくとも1つの合成ポリマー膜を用意することが、多孔性ポリエチレン膜を用意することを含み、且つ、前記エラストマーを用意することが、シリコーンを用意することを含む、請求項95に記載の人工心臓弁のリーフレットを形成する方法。
  106. 人工心臓弁を形成する方法であって：
    略環状である支持構造を用意すること；
    少なくとも1つの合成のポリマー膜及びエラストマーを含んでいて、該少なくとも1つの合成ポリマー膜が繊維間のスペースを規定する繊維を含み、該繊維間のスペースが、5μm未満の細孔径を有する細孔を規定し、該エラストマーがその細孔の実質的にすべてに配置されている複合材料を用意すること；
    該複合材料を該支持構造の周囲に巻き付けて、該複合材料の2層以上と該複合材料の追加の層とを接触させること；及び、
    リーフレットが規定されるように、該複合材料の層を、層同士で接着および該支持構造に接着すること；を含む方法。
  107. 前記略環状である支持構造を用意することが、第1の端部と、該第1の端部の反対側の第2の端部を有し、その第2の端部がそこから長手方向に延びる複数の柱を備えている略環状である支持構造を用意することを含み、
    前記支持構造の周囲に前記複合材料を巻き付けることが、柱から柱へと前記複合材料を巻き付けることを含み、前記リーフレットがそれらの柱の間に存在する該複合材料によって規定される、請求項98に記載の人工心臓弁を形成する方法。
  108. 各柱の周囲にクッション部材を巻き付けて、その柱と、該柱の少なくとも一部と結合されたリーフレットの一部との間にクッションを設けることをさらに含み、
    該クッション部材が、繊維間のスペースを規定する繊維を含む少なくとも1つの合成ポリマー膜を有する第2の複合材料を含んでいて、該繊維の大部分の直径が1μm未満であり、該繊維間のスペースが細孔を規定し、前記エラストマーがその細孔の実質的にすべてに存在している、請求項99に記載の人工心臓弁を形成する方法。
  109. 前記少なくとも1つの合成ポリマー膜を用意することが、延伸フルオロポリマー膜を用意することを含み、且つ、前記エラストマーを用意することが、TFE／PMVEコポリマーを用意することを含む、請求項98に記載の人工心臓弁を形成する方法。
  110. 前記少なくとも1つの合成ポリマー膜を用意することが、多孔性ポリエチレン膜を用意することを含み、且つ、前記エラストマーを用意することが、シリコーンを用意することを含む、請求項98に記載の人工心臓弁を形成する方法。
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