JP2016511746A - ストークスシフトが大きいアミノ−トリアゾリル−ボディパイ化合物ならびに生ニューロン染色およびヒト血清アルブミンfa1薬剤部位プロービングへの応用 - Google Patents
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Abstract
Description
最近、クネーベナーゲル反応および蛍光体の完全性を保持する弱酸性の切断条件を採用した、固相ボディパイライブラリが初めて報告された(12)。本発明は、銅触媒のアジド−アルキン環状付加反応(CuAAC)を利用してアミノ−トリアゾリル−ボディパイ化合物(BDCおよびMK)およびそれに対応するアセチル(AC)誘導体、クロロアセチル(CA)誘導体およびヒドロキシアセチル(HA)誘導体(13)の第1ライブラリを調製する、独自のコンビナトリアル固相誘導体化方法に関する。特に、ボディパイコアの3位および5位のアミノ置換基と対になるトリアゾール部位を導入することで、蛍光化合物のストークスシフトが非常に大きくなった(74〜160nm)。ストークスシフトが大きい色素は、励起スペクトルと発光スペクトルとの重なりが最小限に抑えられ、他の蛍光体よりも感度が上昇し、インビトロ用途におけるセンサとして一際優れた可能性を持つ。他の蛍光構造(例えばクマリン、スチリル)が、ストークスシフトを増大させるために改変されてきた一方、本明細書に開示されるBDCおよびMKライブラリの化合物は、ボディパイ骨格に基づく、ストークシフトが大きい色素の初めての系統的な生成を表している。さらに、これらのアミノ−トリアゾリル−ボディパイ化合物は、環境変化に対する感受性を発揮する。本開示で特定される化合物は、環境感受性蛍光活性化センサとして機能する化合物である。このようなボディパイコア構造に固有の蛍光は、特定の環境で回復する。
CuAACは、効率が高く、強力で、かつ穏やかな反応条件を達成できるため、コンビナトリアル用途に非常に好ましい(13、14)。得られるトリアゾール環は、化学的に安定であり、蛍光コアの特定の位置において、得られる蛍光誘導体の分光波長を変化させ得る(15、16)。ボディパイ骨格の3位および5位に電子供与基および電子吸引基を組み込むことで、ストークスシフトを効果的に変更できることが、文献調査により明らかになった(17〜19)。ボディパイライブラリの合成のために、これらの報告に基づき、三官能性のボディパイアニリン(4、スキーム1)を設計した。この骨格は、多様化できる箇所を3つ有している。2つは、3位および5位の求電子部位であり、これらは、例えばCuAACおよび求核置換によってそれぞれ改変することができ(20〜24)、あと1つは、メソ位のアニリン部位であり、これはアセチル化によって改変することができる。
小規模な固相法によって、アミノ−トリアゾリルボディパイ化合物の大規模なライブラリを速やかに合成することができる。4のアニリン基はクロロトリチルクロリドポリスチレン(CTC−PS)樹脂上に骨格を付加することを可能にする。続いて弱酸性条件下で切断することで、蛍光体の完全性は保持される(スキーム1)(12)。ある実施形態において、他の塩素化された、または臭素化された固形支持体骨格を用いてもよい。
他の実施形態において、色素の大量合成に、BDC化合物およびMK化合物を生じる液相法が用いられる(スキーム2)。実施形態の一例において、固相法で述べたのと同様に、化合物1、2および3を合成した。続いて、アミノ基およびトリアゾリル基を3に付加した。まず、ジメチルホルムアミド(DMF)溶媒中約2.2当量のアジ化ナトリウムで化合物3を処理し、二置換アジ化中間体を生じた。直後に、精製することなく、各アミン基本単位の1当量で求核置換を行った(スキーム3)。反応終了後、DMFを除去し、粗混合物をtert−ブタノール溶媒に再溶解してから、適切なアルキン基本単位を用いてCuAACを行った(スキーム4)。最後に、活性化鉄でニトロベンゼン部位を還元することで、該当するBDC化合物およびMK化合物を得た。これらは、場合によっては、固相合成で述べた工程を用いてさらにアセチル化され、該当するアセチル(AC)誘導体、クロロアセチル(CA)誘導体、アセトキシアセチル(AA)誘導体およびヒドロキシアセチル(HA)誘導体を生じさせる(スキーム5)。
本発明のアミノ−トリアゾリル−ボディパイ化合物の多くは、同じような吸収極大波長を示した(表1)が、その発光極大は非常に広い範囲にわたっていた。特に、ストークスシフトが大きいボディパイ色素の分光特性は、異なるアルキン基本単位によって微調整することができる。ある実施形態において、電子に富むアルキン(例えば、4−エチニル−N,N−ジメチルアニリン)は、電子吸引基を含むアルキン(例えば、4−(トリフルオロメトキシ)フェニルアセチレン)よりも長波長の吸収波長を有する化合物を生じる。BDC化合物およびMK化合物が、光誘起電子移動(PeT)効果により低い量子収量を示す(28、29)一方で、アニリン基のアセチル化によって、部分的に、平均で蛍光が7倍増加した蛍光発光が回復した。一方、一級アミン基本単位由来のMK化合物は、蛍光量子収量においてさらに4〜7倍の増加を示した。理論に拘束されるものではないが、この現象は、遊離NHとボディパイのフッ素との間に形成される分子内水素結合によるものであり、これによって構造の配座柔軟性が減少するため、蛍光が増加すると考えられる(30)。この特性により、本発明のBDC化合物およびMK化合物が、潜在的に調整可能な量子収量を有する蛍光活性化センサとして機能できることが確認される。
本発明のアミノ−トリアゾリルボディパイ化合物は、ボディパイコアの3位および5位に、自由回転可能なモチーフを有する。ある実施形態において、特定の環境が、このモチーフの回転を制限する。この環境は、適切な分析物との相互作用を含む。回転が制限されると、蛍光応答が活性化される。アミノ−トリアゾリルボディパイ化合物の分子ロータとしての特徴については、実施例2において、様々な粘度に及ぶ、同じような極性を有する異なる溶媒中のBDC−9のスペクトルを蛍光分析することで検証する。
ヒト血清アルブミン(HSA)は、ヒト血漿中に最も多く存在するタンパク質である。HSAの循環濃度は約0.6mMであり、浸透圧および生理学的pHの維持において主たる役目を果たしている(31)。尿中にHSAが失われるアルブミン尿は、十分に確立された心血管のリスクマーカーであり、また、肝臓病および腎臓病の兆候である(32、33)。より重要なことに、この信じられないほどに可塑性のタンパク質は、ホルモン、脂肪酸および薬剤分子など、多岐にわたる極めて重要なリガンドの主たるトランスポータである。したがって、努力を重ねて、薬剤の結合部位の同定及び生物流体中のHSAの検出、定量を可能にする、鋭敏で部位特異的な蛍光プローブの開発が行われてきた。
R1はHまたはCO(C1−C6)アルキルであって、CO(C1−C6)アルキルは、場合によっては、ハロゲン、ヒドロキシル、O−アセチル、NH−アセチル、または−NH2から選択される1〜3つの置換基と任意の位置で置換されており、
R2およびR3はそれぞれ独立して、H、(C1−C10)アルキル、(C6−C10)アリール(C0−C6)アルキル、(C3−C10)ヘテロアリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C10)アルキニルまたは(C2−C10)アルケニルであり、ここでR2およびR3は、場合によっては、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−NH(CO)(C1−C6アルキル)、−NH(CO)(C1−C6ハロアルキル)、−NH(CO)(C1−C6アルコキシ)、−NH(CO)(C1−C6ハロアルコキシ)、−NH(CO)(C2−C6アルケニル)、−Si(C1−C6アルキル)、−SO2(C1−C6アルキル)、−SH、−B(OH)2、−Oトシル、−CO(C1−C6アルコキシル)、−COH、−COOH、−CO(C1−C6アルキル)またはハロゲンから選択される1〜5つの置換基と任意の位置で置換されており、
または、R2およびR3は、一緒に環を形成しており、その環は、場合によっては、ハロゲンまたは(C1−C6)アルキルから選択される1〜5つのさらなる置換基と置換されており、
R4は、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、または(C3−C10)ヘテロアリールであり、さらにR4は、場合によっては、(C1−C10)アルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10)アリールオキシ、(C6−C10)アリール、アミノ、−NH(CO)(C1−C6アルキル)、−NH(CO)(C2−C6アルケニル)、−NH(CO)(C2−C6アルキニル)、−NH(CO)(C1−C6ハロアルキル)、ハロ、OCF3、CF3、ヒドロキシル、またはハロゲン放射性同位体から選択される1〜5つの置換基と任意の位置で置換されている。
HSAを含むと考えられる生物流体試料を、式(I)の化合物と接触させてインキュベーション用反応液を作製すること、
インキュベートされた混合物の作製に十分な条件下において、インキュベーション用反応液をインキュベートすること、および
HSAを含む試料が存在しない場合の式(I)の化合物の蛍光シグナルに比べて、混合物の蛍光シグナルが増加することによって、HSAの存在が示される蛍光顕微鏡法によって混合物を分析すること、
を含む方法である。
神経機能を制御する複雑なニューロンネットワークを解明することは、長い間、脳内のニューロン接続のもつれをマッピングすることでヒトの考えを解読することが可能であると信じる神経科学者のなかで興味の対象になっていた(82)。また、非常に多くのニューロンを標識するこのような方法も、これらの複雑な細胞を可視化できるように進歩してきている。これらの方法は、ゴルジ法、ニッスル染色、さらにはフラ(Fura)およびディル(Dil)などのカルシウム色素を含む(83)。しかしながら、確立されたニューロン標識化色素のほとんどは、固定組織標本で最もよく作用するか、またはニューロンに対する選択性がなく、むしろ、生細胞において所望の効果を達成するためには、逆行性標識化または手動の注入に依存している(84)。上述した色素とは別に、今までのところ、インビトロまたはインビボの環境において生ニューロンを特異的に標識することができる化学色素は存在しない。
R1は、HまたはCO(C1−C6)アルキルであり、CO(C1−C6)アルキルは、場合によっては、ハロゲン、ヒドロキシル、O−アセチル、NH−アセチル、または−NH2から選択される1〜3つの置換基と任意の位置で置換されており、
R2およびR3は、それぞれ独立して、H、(C1−C10)アルキル、(C6−C10)アリール(C0−C6)アルキル、(C3−C10)ヘテロアリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C10)アルキニルまたは(C2−C10)アルケニルであり、ここでR2およびR3は、場合によっては、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−NH(CO)(C1−C6アルキル)、−NH(CO)(C1−C6ハロアルキル)、−NH(CO)(C1−C6アルコキシ)、−NH(CO)(C1−C6ハロアルコキシ)、−NH(CO)(C2−C6アルケニル)、−Si(C1−C6アルキル)、−SO2(C1−C6アルキル)、−SH、−B(OH)2、−Oトシル、−CO(C1−C6アルコキシル)、−COH、−COOH、−CO(C1−C6アルキル)またはハロゲンから選択される1〜5つの置換基と任意の位置で置換されており、
または、R2およびR3は、一緒に環を形成しており、その環は、場合によっては、ハロゲンまたは(C1−C6)アルキルから選択される1〜5つのさらなる置換基と置換されており、
R4は、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、または(C3−C10)ヘテロアリールであり、さらにR4は、場合によっては、(C1−C10)アルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10)アリールオキシ、(C6−C10)アリール、アミノ、−NH(CO)(C1−C6アルキル)、−NH(CO)(C2−C6アルケニル)、−NH(CO)(C2−C6アルキニル)、−NH(CO)(C1−C6ハロアルキル)、ハロ、OCF3、CF3、ヒドロキシル、またはハロゲン放射性同位体から選択される1〜5つの置換基と任意の位置で置換されている。
ここで、R2、R3、およびR4は、式(I)で定義されるとおりである。
R4は、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、または(C3−C10)ヘテロアリールであり、さらにR4は、場合によっては、(C1−C10)アルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10)アリールオキシ、(C6−C10)アリール、アミノ、−NH(CO)(C1−C6アルキル)、−NH(CO)(C2−C6アルケニル)、−NH(CO)(C2−C6アルキニル)、−NH(CO)(C1−C6ハロアルキル)、ハロ、OCF3、CF3、ヒドロキシル、またはハロゲン放射性同位体から選択される1〜5つの置換基により任意の位置で置換されており、
R5は、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−NH(CO)(C1−C6アルキル)、−NH(CO)(C1−C6ハロアルキル)、−NH(CO)(C1−C6アルコキシ)、−NH(CO)(C1−C6ハロアルコキシ)、−NH(CO)(C2−C6アルケニル)、−Si(C1−C6アルキル)、−SO2(C1−C6アルキル)、−SH、−B(OH)2、−Oトシル、−CO(C1−C6アルコキシル)、−COH、−COOH、−CO(C1−C6アルキル)またはハロゲンから選択される1〜5つの置換基により任意の位置で存在する。
R2およびR3は、それぞれ独立して、H、(C1−C10)アルキル、(C6−C10)アリール(C0−C6)アルキル、(C3−C10)ヘテロアリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C10)アルキニルまたは(C2−C10)アルケニルであり、
ここで(C1−C10)アルキル、(C6−C10)アリール(C0−C6)アルキル、(C3−C10)ヘテロアリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C10)アルキニルおよび(C2−C10)アルケニルは、場合によっては、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−NH(CO)(C1−C6アルキル)、−NH(CO)(C1−C6ハロアルキル)、−NH(CO)(C1−C6アルコキシ)、−NH(CO)(C1−C6ハロアルコキシ)、−NH(CO)(C2−C6アルケニル)、−Si(C1−C6アルキル)、−SO2(C1−C6アルキル)、−SH、−B(OH)2、−Oトシル、−CO(C1−C6アルコキシル)、−COH、−COOH、−CO(C1−C6アルキル)またはハロゲンから選択される1〜5つのさらなる置換基により任意の位置で置換されており、
または、R2およびR3は、一緒に環を形成しており、その環は、場合によっては、ハロゲンまたは(C1−C6)アルキルから選択される1〜5つのさらなる置換基と置換されており、
R6はHまたはCO(CH3)であり、
R7は、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、または(C3−C10)ヘテロアリールであり、さらにR4は、場合によっては、(C1−C10)アルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10)アリールオキシ、(C6−C10)アリール、アミノ、−NH(CO)(C1−C6アルキル)、−NH(CO)(C2−C6アルケニル)、−NH(CO)(C2−C6アルキニル)、−NH(CO)(C1−C6ハロアルキル)、ハロ、OCF3、CF3、ヒドロキシル、またはハロゲン放射性同位体から選択される1〜5つの置換基と任意の位置で置換されている。
「アルキル」とは、飽和脂肪族の分岐状または直鎖状一価炭化水素基を意味し、典型的にはC1−C10であり、好ましくはC1−C6である。「(C1−C6)アルキル」とは、直鎖状または分岐状に配置された炭素原子を1〜6つ有する基を意味する。「(C1−C6)アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
材料
市販されている試薬、溶媒およびタンパク質は、すべて、シグマ・アルドリッチ(Sigma Aldrich)、アルファ・エーサー(Alfa Aesar)、フルカ(Fluka)、メルク(Merck)またはアクロス(Acros)から購入し、他に断りがない限り、そのまま使用した。CH2Cl2(フィッシャー・サイエンティフィック(Fisher Scientific)、分析用グレード)を、窒素下で、P2O5を用いて新しく蒸留した。アルファ・エーサーから無水THFを購入し、さらに精製することなく用いた。ダルベッコPBSバッファー(1×)の調製法を下記のように変更して、リン酸バッファーを調製した:0.2g KH2PO4、2.17g Na2HPO4・7H2O、1000mL MilliQTM H2O、pH7.3。
ブルカー(Bruker)ACF300(300MHz)分光計、DPX300(300MHz)分光計およびAMX500(500MHz)分光計を用いて、1H−NMRスペクトル、19F−NMRスペクトルおよび13C−NMRスペクトルを記録した。フィニガン(Finnigan)/MAT95XL−T分光計を用いて、高解像度質量スペクトル(ESI)を得た。スペクトラマックス(SpectraMax)M2分光光度計(モレキュラーデバイス(Molecular Devices))を用いて、分光学的データおよび量子収量のデータを測定した。グラフプリズム(GraphPrism)5.0を用いてデータを解析した。DAD検出器を有するHPLC−MS(アジレント(Agilent)−1200シリーズ)およびESIプローブを有するシングル四重極型質量分析計(6130シリーズ)を用いて、分析評価を行った。分析HPLC法:溶離液A:H2O(0.1%HCOOH)、溶離液B:CH3CN(0.1%HCOOH)、勾配5%B〜95%B(10分)。逆相フェノメネックスC18ルナ(Phenomenex C18 Luna)カラム(4.6×50mm2、粒径3.5μm)、流速:1mL/分。
蛍光スペクトルの積分した発光面積を測定し、EtOH中460nmで励起したときのアクリジンイエローについて測定した面積と比較することで、量子収量を計算した(
固相上でBDCライブラリ化合物およびMKライブラリ化合物を調製する一般的な手順:
2−クロロトリチルクロリド樹脂(220mg、0.275mmol)をCH2Cl2(3.0mL)中で15分間膨潤させた。4(30mg、0.085mmol)およびDIEA(200μL、1.15mmol)のDMF:CH2Cl2(1:1、2mL)からなる溶液を樹脂懸濁液に加え、室温で24時間振盪し、その後、樹脂をMeOH(0.4mL、1.8mL/g樹脂)およびDIEA(100μL)で12時間覆った。樹脂を濾過し、DMF(4×10mL)およびCH2Cl2(4×10mL)で洗浄し、乾燥させた。付加された樹脂をCH2Cl2に再懸濁し、室温で15分間振盪し、DMFで洗浄した。NaN3(50mg、0.77mmol)のDMF(3.0mL)懸濁液を加え、反応混合物を室温でさらに30分間振盪した。DMF(4×10mL)で洗浄した後、DMF:ピペリジン(4:1)溶液(4.0mL)を加え、反応液を45分間振盪した。続いて、アルキン(0.854mmol)、CuI(65mg、0.34mmol)およびアスコルビン酸(60mg、34mmol)を加え、反応混合物をさらに30分間振盪した。樹脂を濾過し、DMF(4×10mL)およびCH2Cl2(4×10mL)で洗浄し、次いで、CH2Cl2中0.5%TFAで切断した(3×15mL、各10分)。有機抽出物を回収し、真空で濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィ(溶離液:CH2Cl2〜CH2Cl2:MeOH(98:2))で残渣を精製し、対応するBDCライブラリ化合物およびMKライブラリ化合物を、オレンジ色の固体として得た(概して約16mg、0.03mmol、収率70%)。表2および5に、具体的な化学構造、ならびに254nmにおける純度パーセント、計算上の質量および実験的に決定された質量、吸収スペクトルおよび発光スペクトルのλmax、および量子収量(φ)を含む詳細な特徴データを示す。
3(100mg、0.26mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液に、NaN3(34mg、0.52mmol)を加え、30分間攪拌した。その後、対応するアミン(0.26mmol)を加え、反応液をさらに1時間攪拌した。反応混合物を真空蒸発に供し、t−BuOH:THF:H2O(4:1:1)(1mL)に再溶解し、続いて、アルキン(0.26mmol)、CuI(50mg、0.26mmol)およびアスコルビン酸(46mg、0.26mmol)を加え、30分間攪拌した。有機溶媒を真空中で蒸発させ、得られた残渣を水(20mL)で希釈し、DCMで抽出した(20mL×3)。有機抽出物を合わせて、真空中で濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィで精製した。得られた残渣をEtOH(1mL)および酢酸(0.1 mL)に溶解し、90℃に加熱した。鉄粉(28mg、0.5mmol)の懸濁液を1M HClで1分間活性化し、無水EtOHでリンスし、反応混合物に加えた。反応終了後、鉄を除去し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をCH2Cl2(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3(3×20mL)で洗浄した。有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空蒸発に供することで、対応するBDCライブラリ化合物およびMKライブラリ化合物を、オレンジ色の固体として得た(概して約35mg、0.06mmol、全収率24%)。表2および5に、具体的な化学構造および詳細な特徴データを示す。
各BDC化合物およびMK化合物(概して約6mg、0.011mmol)のCH2Cl2(1.5mL)溶液に、飽和NaHCO3水溶液を6滴加え、0℃に冷却した。酸塩化物(概して〜10μL、0.11mmol)を1分かけて少しずつ加え、得られた混合物を室温で攪拌し、分析TLCでモニターした。反応終了後、反応液をCH2Cl2(15mL)で希釈し、水(2×15mL)、飽和NaHCO3(1×15mL)、飽和ブライン(1×15mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。有機抽出物を蒸発に供し、対応するBDCAC化合物、BDCCA化合物、BDCXA化合物、MKAC化合物、MKCA化合物またはMKXA化合物をオレンジ色の固体として得た(概して約6mg、収率>90%)。表3、4、6および7に、具体的な化学構造および詳細な特徴データを示す。
各MK化合物(概して約6mg、0.011mmol)のCH2Cl2(1.5mL)溶液に、飽和NaHCO3水溶液を6滴加え、0℃に冷却した。アセトキシルアセチルクロリド(10μL、0.11mmol)を1分かけて少しずつ加え、得られた混合物を室温で攪拌し、分析TLCでモニターした。反応終了後、CH2Cl2を蒸発させ、混合物をMeOH(1.5mL)に再溶解した。飽和Na2CO3水溶液を6滴加え、反応混合物を室温で攪拌し、分析TLCでモニターした。反応液をCH2Cl2(15mL)で希釈し、水(2×15mL)、飽和NaHCO3(1×15mL)、飽和ブライン(1×15mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。有機抽出物を蒸発に供し、対応するMKHA化合物をオレンジ色の固体として得た(概して約6mg、収率>90%)。表8に、化学構造および詳細な特徴データを示す。
2,2’−((4−ニトロフェニル)メチレン)ビス(1H−ピロール)(1).
4−ニトロベンズアルデヒド(1.0g、6.6mmol)のピロール(10mL、144mmol)溶液に、TFA(0.51mL、0.66mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して(ヘキサン:EtOAc、4:1)、鮮やかな黄色の固体として1を得た(1.63g、6.10mmol、収率92%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.17(d,J=8.7Hz,2H),7.99(br.s,2H),7.36(d,J=8.7Hz,2H),7.99(br.s,2H),6.75(d,J=5.8Hz,2H),6.18(dd,J=5.8,2.9Hz,2H),5.87(br.s,2H),5.58(s,1H);13C NMR(125 MHz,CDCl3):δ=144.7,144.2,132.2,130.5,123.8,118.0,108.5,107.7,45.9;MS(ESI):m/z[M+H]+=268.1。
1(1.1g、4.1mmol)の無水THF(35mL)溶液を、N2雰囲気下、−78℃で15分間攪拌した。無水THF(35mL)中N−クロロスクシンイミド(1.4g、10.3mmol)を、等圧滴下漏斗を用いて滴下し、得られた混合物を室温で3時間攪拌した。終了後、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン(1.12g、4.92mmol)を加え、反応混合物を室温でさらに2時間攪拌した。真空中でTHFを除去し、得られた混合物を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2で抽出した(3×70mL)。有機抽出物を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空中で溶媒を除去した。得られた残渣を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し(ヘキサン:EtOAc、10:1)、暗いオレンジ色の固体として2を得た(0.78g、2.3mmol、収率57%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ=8.32(d,J=4.3Hz,2H),7.62(d,J=4.3Hz,2H),6.41(d,J=2.1Hz,2H),6.29(d,J=2.1Hz,2H);13C NMR(125MHz,CDCl3):δ=164.0,147.1,146.6,146.1,136.0,130.8,127.3,123.8,121.8,116.3,112.1,32.7,14.8;MS(ESI):m/z[M+H]+=334.0。
2(1.0g、2.97 mmol)の無水CH2Cl2(70mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.1mL、17.8mmol)を加え、0℃で10分間攪拌した。ボロントリフルオリドジエチルエーテラート(2.2mL、17.8mmol)を滴下し、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。終了後、真空中で溶媒を除去し、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製して(ヘキサン:EtOAc:MeOH、10:1:0.1)、深い赤紫色の固体として3を得た(0.81g、2.14mmol、収率72%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=8.39(d,J=4.4Hz,2H),7.69(d,J=4.4Hz,2H),6.75(d,J=2.2Hz,2H),6.48(d,J=2.2Hz,2H);13C NMR(125MHz,CDCl3):δ=162.4,148.4,147.1,132.0,125.3,126.8,124.5,123.8,127.3,120.8,114.9,111.3;19F NMR(282 MHz,CDCl3):δ=−72.12(q,J=30Hz);MS(ESI):m/z[M+H]+=382.9。
鉄粉(1.46g、26.2mmol)の懸濁液を1M HClで1分間活性化し、無水EtOHでリンスし、そのまま用いた。3(500mg、1.3mmol)のEtOH(80mL)および酢酸(8mL)溶液を活性化した鉄に加え、還流した。反応混合物を、TLCによってモニターした。終了後、鉄を除去し、真空中で溶媒を蒸発させた。残渣を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した(3×70mL)。有機抽出物を合わせ、飽和Na2CO3、飽和ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空中で溶媒を除去した。シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィで残渣を精製して(ヘキサン:EtOAc:MeOH:NH3、6:3:1:0.05)、暗赤色の固体として4を得た(197mg、0.56mmol、収率98%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=7.33(dt,J=8.5,2.6Hz,2H),6.92(d,J=3.8Hz,2H),6.76(dt,J=8.5,2.6Hz,2H),6.42(d,J=3.8Hz,2H),4.11(br.s,2H);13C NMR(125MHz,CDCl3):δ=162.4,147.6,132.0,128.7,125.2,26.9,124.5,120.8,114.9,111.3;19F NMR(282MHz,CDCl3):δ=−72.05(q,J=25Hz);HRMS(C15H11BCl2F2N3):推定[M+H]+:352.0386,判明した[M+H]+:352.0215。
類似の極性を有するが様々な粘度の範囲に及ぶ異なる溶媒中における化合物(BDC−9)の蛍光スペクトルを分析した。図3に示すように、蛍光強度と粘度との間には強い相関が観察された。溶媒の粘度が高くなると、ボディパイコアの3位および5位における結合回転が減少し、理論に拘束されるものではないが、これによって非発光性のエネルギー損失が最小化され、より高い量子収量が得られる(24)。この結果から、アミノ−トリアゾリルボディパイの、蛍光分子ロータとしての可能性が確認された。
材料および方法
他に断りがない限り、リン酸バッファー(pH7.3、1%DMSO)中、室温でBDC−9とHSAとを混合し、2時間インキュベートした後に蛍光を測定した。
アミノ−トリアゾリル−ボディパイ(10μM)を、1%DMSOを含む10mM HEPESバッファー、pH7.4中でスクリーニングした。スペクトラマックス(SpectraMax)M2プレートリーダーを用い、384穴プレートにて、蛍光強度を測定した。励起は、各化合物の励起範囲で行い、励起波長から少なくとも30nm長い波長から始まる発光スペクトルを得た。分析物はすべて、四濃度系列で試験を行った。
BDC−9の結合性について検討した。HSAは、少なくとも9つの結合部位からなり(34〜38)、そのうち、脂肪酸(FA)部位1、3および4(サドロウ(Sudlow)部位II)、5、6および7(サドロウ(Sudlow)部位I)が薬剤化合物に対する親和性を有することが知られている(31、39〜44)。最近の報告では、HSAの第3の主要な薬剤結合部位の重要性が実証されており、それは脂肪酸1部位(FA1)に相当している(70)。HSAにおけるBDC−9の特異的な結合を確認し、その結合部位を決定するために、各部位に結合する薬剤(例えば、ヘミン(FA1部位)(71、72)、ダンシル−L−ノルバリン(FA3/4部位)(73)、プロポフォール(FA3/4部位およびFA5部位)(35)、イブプロフェン(FA3/4部位およびFA6部位)(74)およびワルファリン(FA7部位)(74))を用いて、拮抗アッセイを行った(75)。
HSA(10μM)を、BDC−9の濃度系列(0.47〜60μM)に対して滴定し、575nmにおける蛍光強度を測定した(λexc=460nm)。各濃度における結合BDC−9の蛍光強度は、等式:
複合基質におけるBDC−9の選択性および感度を調べるために、BDC−9を用いて尿試料中のHSA量を定量化した。微量アルブミン尿は、アルブミン排出率が15〜40μg/mLであり(80、81)、十分に確立された心血管のリスクマーカーであり、また、肝臓病および腎臓病の兆候である(32、33)。最大で1mg/mLの異なる量のHSAを加えた尿において、BDC−9の蛍光応答を分析した。臨床的に有意な範囲で、BDC−9の蛍光応答とHSA量との間には、極めて直線的な相関関係が存在し(図11)、これによって、尿試料中のHSAレベルの定量化について、BDC−9の可能性が証明された。
第二世代のアミノ−トリアゾリル−ボディパイ化合物(MK、MKAC、MKCA)の細胞ベースの予備スクリーニングにおいて、MKCA化合物が、第1世代ニューロンに対して弱い応答を示した。続くMKHA誘導体への変換によって、第1世代ニューロンに対する蛍光応答が、概して有意に上昇した(図12)。MKAA(および、或いは、他のエステル)へのエステル化によって、染色特異性を維持しつつ、無傷の生細胞への透過性が上昇する(図12)。アセチル化されたMKAAは、生細胞膜を通過した後、細胞エステラーゼによって速やかに加水分解され、蛍光応答を担う活性MKHA化合物を生じる。図13および14は、合成され、第1世代ニューロン染色について調べられたMKHA化合物例の構造を示す。
MKHA101−3を用いた細胞イメージング
MKHA101−3は、他の神経細胞よりも、細胞体および樹枝状突起を特異的に染色する。P1〜P3マウスからの不均質な脳細胞試料を用いると、化合物陽性である細胞は、β−III−チューブリン陽性でもあることがわかった(図17)。星状膠細胞マーカーであるGFAPおよび希突起神経膠細胞マーカーであるO4に対して陽性であった他の細胞は、化合物に対して陰性であることがわかった。これによって、MKHA101−3化合物のニューロンに対する特異性が証明された。
NeuOは、他の神経細胞よりも、細胞体および樹枝状突起を特異的に染色する。P1〜P3マウスからの不均質な脳細胞試料を用いると、化合物陽性である細胞は、β−III−チューブリン(Tuji)陽性でもあることがわかった(図18a)。星状膠細胞マーカーであるGFAPおよび希突起神経膠細胞マーカーであるO4に対して陽性であった他の細胞は、化合物に対して陰性であることがわかった。これによって、我々の化合物のニューロンに対する特異性が証明された。NeuOは、サブタイプにかかわらず、すべてのニューロンを染色するようである(図18b)。
P1〜3子マウスの脳から調製した細胞の混合集団についてフローサイトメトリー解析を行ったところ、主集団から離れた細胞集団(10〜20%)が明確に示された(図19)。この化合物陽性細胞の集団をさらに分析するために、2つの集団(陽性画分および陰性画分)を分類し、細胞を再培養し、遺伝子解析のためにRNAを抽出した。
共有結合(図24)、プルダウン(図24および25)、PETイメージング(図26)および近赤外分光法(図27)を含む様々な用途のために、SAR実験に基づいてさらに化合物を設計し、合成した。図24〜27に示す化合物は、すべて生ニューロンを染色することがわかった。
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R2およびR3は、それぞれ独立して、H、(C1−C10)アルキル、(C6−C10)アリール(C0−C6)アルキル、(C3−C10)ヘテロアリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C10)アルキニルまたは(C2−C10)アルケニルであり、
ここで(C1−C10)アルキル、(C6−C10)アリール(C0−C6)アルキル、(C3−C10)ヘテロアリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C10)アルキニルおよび(C2−C10)アルケニルは、場合によっては、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−NH(CO)(C1−C6アルキル)、−NH(CO)(C1−C6ハロアルキル)、−NH(CO)(C1−C6アルコキシ)、−NH(CO)(C1−C6ハロアルコキシ)、−NH(CO)(C2−C6アルケニル)、−Si(C1−C6アルキル)、−SO2(C1−C6アルキル)、−SH、−B(OH)2、−Oトシル、−CO(C1−C6アルコキシル)、−COH、−COOH、−CO(C1−C6アルキル)またはハロゲンから選択される1〜5つのさらなる置換基により任意の位置で置換されており、
または、R2およびR3は、一緒に環を形成しており、その環は、場合によっては、ハロゲンまたは(C1−C6)アルキルから選択される1〜5つのさらなる置換基と置換されており、
R6はHまたはCO(CH3)であり、
R7は、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、または(C3−C10)ヘテロアリールであり、さらにR 7 は、場合によっては、(C1−C10)アルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10)アリールオキシ、(C6−C10)アリール、アミノ、−NH(CO)(C1−C6アルキル)、−NH(CO)(C2−C6アルケニル)、−NH(CO)(C2−C6アルキニル)、−NH(CO)(C1−C6ハロアルキル)、ハロ、OCF3、CF3、ヒドロキシル、またはハロゲン放射性同位体から選択される1〜5つの置換基と任意の位置で置換されている。
Claims (21)
- 式(I):
ここで、
R1は、HまたはCO(C1−C6)アルキルであり、CO(C1−C6)アルキルは、場合によっては、ハロゲン、ヒドロキシル、O−アセチル、NH−アセチル、または−NH2から選択される1〜3つの置換基と任意の位置で置換されており、
R2およびR3は、それぞれ独立して、H、(C1−C10)アルキル、(C6−C10)アリール(C0−C6)アルキル、(C3−C10)ヘテロアリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C10)アルキニルまたは(C2−C10)アルケニルであり、
ここで(C1−C10)アルキル、(C6−C10)アリール(C0−C6)アルキル、(C3−C10)ヘテロアリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C10)アルキニルおよび(C2−C10)アルケニルは、場合によっては、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−NH(CO)(C1−C6アルキル)、−NH(CO)(C1−C6ハロアルキル)、−NH(CO)(C1−C6アルコキシ)、−NH(CO)(C1−C6ハロアルコキシ)、−NH(CO)(C2−C6アルケニル)、−Si(C1−C6アルキル)、−SO2(C1−C6アルキル)、−SH、−B(OH)2、−Oトシル、−CO(C1−C6アルコキシル)、−COH、−COOH、−CO(C1−C6アルキル)またはハロゲンから選択される1〜5つの置換基と任意の位置で置換されており、
または、R2およびR3は、一緒に環を形成しており、その環は、場合によっては、ハロゲンまたは(C1−C6)アルキルから選択される1〜5つのさらなる置換基によって置換されており、
R4は、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、または(C3−C10)ヘテロアリールであり、さらにR4は、場合によっては、(C1−C10)アルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10)アリールオキシ、(C6−C10)アリール、アミノ、−NH(CO)(C1−C6アルキル)、−NH(CO)(C2−C6アルケニル)、−NH(CO)(C2−C6アルキニル)、−NH(CO)(C1−C6ハロアルキル)、ハロ、OCF3、CF3、ヒドロキシル、またはハロゲン放射性同位体から選択される1〜5つの置換基と任意の位置で置換されている。 - R1が、H、COCH3、COCH2Cl、COCH2OH、COCH2NH2、またはCOCH2O(CO)CH3である、請求項1に記載の化合物。
- 式(II):
- 式(III):
- 式(IV):
- 式(V):
- 前記化合物は、ビオチン、ジアジリン、アクリロイル、ハロアセチル、ジアアジリジン、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、イミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、ヒドロキシメチルホスフィン、マレイミド、ピリジルジスルフィド、チオスルホネート、ビニルスルホン、ヒドラジド、アルコキシアミン、アリールアジド、ベンゾフェノン、イソシアネート、アルキンまたはケトンから選択される化学反応性部位に結合されている、請求項1に記載の化合物。
- 式(I):
ここで、
R1は、HまたはCO(C1−C6)アルキルであり、CO(C1−C6)アルキルは、場合によっては、ハロゲン、ヒドロキシル、O−アセチル、NH−アセチル、または−NH2から選択される1〜3つの置換基と任意の位置で置換されており、
R2およびR3は、それぞれ独立して、H、(C1−C10)アルキル、(C6−C10)アリール(C0−C6)アルキル、(C3−C10)ヘテロアリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C10)アルキニルまたは(C2−C10)アルケニルであり、
ここで(C1−C10)アルキル、(C6−C10)アリール(C0−C6)アルキル、(C3−C10)ヘテロアリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C10)アルキニルおよび(C2−C10)アルケニルは、場合によっては、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−NH(CO)(C1−C6アルキル)、−NH(CO)(C1−C6ハロアルキル)、−NH(CO)(C1−C6アルコキシ)、−NH(CO)(C1−C6ハロアルコキシ)、−NH(CO)(C2−C6アルケニル)、−Si(C1−C6アルキル)、−SO2(C1−C6アルキル)、−SH、−B(OH)2、−Oトシル、−CO(C1−C6アルコキシル)、−COH、−COOH、−CO(C1−C6アルキル)またはハロゲンから選択される1〜5つの置換基と任意の位置で置換されており、
または、R2およびR3は、一緒に環を形成しており、その環は、場合によっては、ハロゲンまたは(C1−C6)アルキルから選択される1〜5つのさらなる置換基によって置換されており、
R4は、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、または(C3−C10)ヘテロアリールであり、さらにR4は、場合によっては、(C1−C10)アルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10)アリールオキシ、(C6−C10)アリール、アミノ、−NH(CO)(C1−C6アルキル)、−NH(CO)(C2−C6アルケニル)、−NH(CO)(C2−C6アルキニル)、−NH(CO)(C1−C6ハロアルキル)、ハロ、OCF3、CF3、ヒドロキシル、またはハロゲン放射性同位体から選択される1〜5つの置換基と任意の位置で置換されており、
前記方法は、
(a)式(VI):
(b)式(VII)の化合物を、式(VIII):
(c)式(VIII)の化合物を、式(IX):
(d)式(IX)の化合物から固形支持樹脂を除去して、式(I)のR1がHである、非結合のボディパイ化合物を形成すること、および
(e)場合によっては、工程d)の該非結合ボディパイ化合物を、式R1COClの酸塩化物と反応させて、R1が、場合によっては、ハロゲン、O−アセチル、またはN−アセチルから選択される1〜3つの置換基と置換されたCO(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物を形成すること、
を含む。 - 工程(e)が行われるときに、前記方法は、エステル結合またはアミド結合をけん化するのに十分な条件下において、前記反応混合物を塩基で処理する付加的な工程を有し、ここでR1は、1〜3つのヒドロキシルまたは−NH2置換基と、場合によっては、置換されているCO(C1−C6)アルキルである、請求項8に記載の方法。
- 式(I):
ここで、
R1は、HまたはCO(C1−C6)アルキルであり、CO(C1−C6)アルキルは、場合によっては、ハロゲン、ヒドロキシル、O−アセチル、NH−アセチル、または−NH2から選択される1〜3つの置換基と任意の位置で置換されており、
R2およびR3は、それぞれ独立して、H、(C1−C10)アルキル、(C6−C10)アリール(C0−C6)アルキル、(C3−C10)ヘテロアリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C10)アルキニルまたは(C2−C10)アルケニルであり、
ここで(C1−C10)アルキル、(C6−C10)アリール(C0−C6)アルキル、(C3−C10)ヘテロアリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C10)アルキニルおよび(C2−C10)アルケニルは、場合によっては、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−NH(CO)(C1−C6アルキル)、−NH(CO)(C1−C6ハロアルキル)、−NH(CO)(C1−C6アルコキシ)、−NH(CO)(C1−C6ハロアルコキシ)、−NH(CO)(C2−C6アルケニル)、−Si(C1−C6アルキル)、−SO2(C1−C6アルキル)、−SH、−B(OH)2、−Oトシル、−CO(C1−C6アルコキシル)、−COH、−COOH、−CO(C1−C6アルキル)またはハロゲンから選択される1〜5つの置換基と任意の位置で置換されており、
または、R2およびR3は、一緒に環を形成しており、その環は、場合によっては、ハロゲンまたは(C1−C6)アルキルから選択される1〜5つのさらなる置換基と置換されており、
R4は、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、または(C3−C10)ヘテロアリールであり、さらにR4は、場合によっては、(C1−C10)アルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10)アリールオキシ、(C6−C10)アリール、アミノ、−NH(CO)(C1−C6アルキル)、−NH(CO)(C2−C6アルケニル)、−NH(CO)(C2−C6アルキニル)、−NH(CO)(C1−C6ハロアルキル)、ハロ、OCF3、CF3、ヒドロキシル、またはハロゲン放射性同位体から選択される1〜5つの置換基と任意の位置で置換されており、
前記方法は、
(a)式(X):
(b)式(XI)の化合物を、式(XII):
(c)式(XII)の化合物を、式(XIII):
(d)式(XIII)の化合物のNO2基を還元して、式(I)のR1がHである、ボディパイ化合物を形成すること、および
(e)場合によっては、工程d)のボディパイ化合物を、式R1COClの酸塩化物と反応させて、R1が、ハロゲン、O−アセチル、またはN−アセチルから選択される1〜3つの置換基で場合によっては置換されているCO(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物を形成すること、
を含む。 - 工程(e)が行われるときに、前記方法は、エステル結合またはアミド結合をけん化するのに十分な条件下において、前記反応混合物を塩基で処理する付加的な工程を有し、ここでR1は、1〜3つのヒドロキシルまたは−NH2置換基で場合によっては置換されているCO(C1−C6)アルキルである、請求項10に記載の方法。
- 式(II):
該プローブは、HSAのFA1結合部位に対して選択的である。 - 生物流体の試料中のヒト血清アルブミン(HSA)を検出する方法であって、
該方法は、
a)HSAを含んでいると考えられる生物流体の試料を、式(I):
ここで、R1は、HまたはCO(C1−C6)アルキルであり、CO(C1−C6)アルキルは、場合によっては、ハロゲン、ヒドロキシル、O−アセチル、NH−アセチル、または−NH2から選択される1〜3つの置換基で任意の位置が置換されており、
R2およびR3は、それぞれ独立して、H、(C1−C10)アルキル、(C6−C10)アリール(C0−C6)アルキル、(C3−C10)ヘテロアリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C10)アルキニルまたは(C2−C10)アルケニルであり、
ここで(C1−C10)アルキル、(C6−C10)アリール(C0−C6)アルキル、(C3−C10)ヘテロアリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C10)アルキニルおよび(C2−C10)アルケニルは、場合によっては、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−NH(CO)(C1−C6アルキル)、−NH(CO)(C1−C6ハロアルキル)、−NH(CO)(C1−C6アルコキシ)、−NH(CO)(C1−C6ハロアルコキシ)、−NH(CO)(C2−C6アルケニル)、−Si(C1−C6アルキル)、−SO2(C1−C6アルキル)、−SH、−B(OH)2、−Oトシル、−CO(C1−C6アルコキシル)、−COH、−COOH、−CO(C1−C6アルキル)またはハロゲンから選択される1〜5つの置換基で任意の位置が置換されており、
または、R2およびR3は、一緒に環を形成しており、その環は、場合によっては、ハロゲンまたは(C1−C6)アルキルから選択される1〜5つのさらなる置換基によって置換されており、
R4は、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、または(C3−C10)ヘテロアリールであり、さらにR4は、場合によっては、(C1−C10)アルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10)アリールオキシ、(C6−C10)アリール、アミノ、−NH(CO)(C1−C6アルキル)、−NH(CO)(C2−C6アルケニル)、−NH(CO)(C2−C6アルキニル)、−NH(CO)(C1−C6ハロアルキル)、ハロ、OCF3、CF3、ヒドロキシル、またはハロゲン放射性同位体から選択される1〜5つの置換基と任意の位置で置換されており、
b)インキュベートされた混合物を形成するのに十分な条件下において、工程a)のインキュベーション用反応液をインキュベートすること、および
c)HSAを含む試料が存在しない場合の式(I)の化合物の蛍光シグナルに比べて、該混合物の蛍光シグナルが増加することによって、HSAの存在が示される、蛍光顕微鏡法で工程b)の該混合物を分析すること、
を含む。 - 前記蛍光シグナル強度の測定値が、前記試料中に存在する前記HSAの濃度に比例する、請求項13に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物は、式(II):
- 細胞培養中の生ニューロンを可視化する方法であって、
該方法は、
a)細胞培養液を、式(I):
ここでR1は、HまたはCO(C1−C6)アルキルであり、CO(C1−C6)アルキルは、場合によっては、ハロゲン、ヒドロキシル、O−アセチル、NH−アセチル、または−NH2から選択される1〜3つの置換基で任意の位置が置換されており、
R2およびR3は、それぞれ独立して、H、(C1−C10)アルキル、(C6−C10)アリール(C0−C6)アルキル、(C3−C10)ヘテロアリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C10)アルキニルまたは(C2−C10)アルケニルであり、
ここで(C1−C10)アルキル、(C6−C10)アリール(C0−C6)アルキル、(C3−C10)ヘテロアリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C10)アルキニルおよび(C2−C10)アルケニルは、場合によっては、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−NH(CO)(C1−C6アルキル)、−NH(CO)(C1−C6ハロアルキル)、−NH(CO)(C1−C6アルコキシ)、−NH(CO)(C1−C6ハロアルコキシ)、−NH(CO)(C2−C6アルケニル)、−Si(C1−C6アルキル)、−SO2(C1−C6アルキル)、−SH、−B(OH)2、−Oトシル、−CO(C1−C6アルコキシル)、−COH、−COOH、−CO(C1−C6アルキル)またはハロゲンから選択される1〜5つの置換基と任意の位置で置換されており、
または、R2およびR3は、一緒に環を形成しており、その環は、場合によっては、ハロゲンまたは(C1−C6)アルキルから選択される1〜5つのさらなる置換基によって置換されており、
R4は、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、または(C3−C10)ヘテロアリールであり、さらにR4は、場合によっては、(C1−C10)アルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10)アリールオキシ、(C6−C10)アリール、アミノ、−NH(CO)(C1−C6アルキル)、−NH(CO)(C2−C6アルケニル)、−NH(CO)(C2−C6アルキニル)、−NH(CO)(C1−C6ハロアルキル)、ハロ、OCF3、CF3、ヒドロキシル、またはハロゲン放射性同位体から選択される1〜5つの置換基と任意の位置で置換されており、
b)該生ニューロンを染色するのに十分な条件下において、工程a)のインキュベーション用反応液をインキュベートすること、および
c)蛍光顕微鏡法で、工程b)の染色された該生ニューロンを可視化すること、
を含む。 - 前記式(I)の化合物は、式(XIV):
R4は、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、または(C3−C10)ヘテロアリールであり、さらにR4は、場合によっては、(C1−C10)アルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10)アリールオキシ、(C6−C10)アリール、アミノ、−NH(CO)(C1−C6アルキル)、−NH(CO)(C2−C6アルケニル)、−NH(CO)(C2−C6アルキニル)、−NH(CO)(C1−C6ハロアルキル)、ハロ、OCF3、CF3、ヒドロキシル、またはハロゲン放射性同位体から選択される1〜5つの置換基と任意の位置で置換されており、
R5は、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−NH(CO)(C1−C6アルキル)、−NH(CO)(C1−C6ハロアルキル)、−NH(CO)(C1−C6アルコキシ)、−NH(CO)(C1−C6ハロアルコキシ)、−NH(CO)(C2−C6アルケニル)、−Si(C1−C6アルキル)、−SO2(C1−C6アルキル)、−SH、−B(OH)2、−Oトシル、−CO(C1−C6アルコキシル)、−COH、−COOH、−CO(C1−C6アルキル)またはハロゲンから選択される1〜5つの置換基で任意の位置に存在する、請求項16に記載の方法。 - 前記式(I)の化合物は、式(V):
- 前記方法は、インビトロ用途に用いられる、請求項16に記載の方法。
- 前記方法は、インビボ用途に用いられる、請求項16に記載の方法。
- 生ニューロンを特異的に染色するための蛍光色素であって、式(XV):
R2およびR3は、それぞれ独立して、H、(C1−C10)アルキル、(C6−C10)アリール(C0−C6)アルキル、(C3−C10)ヘテロアリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C10)アルキニルまたは(C2−C10)アルケニルであり、
ここで(C1−C10)アルキル、(C6−C10)アリール(C0−C6)アルキル、(C3−C10)ヘテロアリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C10)アルキニルおよび(C2−C10)アルケニルは、場合によっては、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−NH(CO)(C1−C6アルキル)、−NH(CO)(C1−C6ハロアルキル)、−NH(CO)(C1−C6アルコキシ)、−NH(CO)(C1−C6ハロアルコキシ)、−NH(CO)(C2−C6アルケニル)、−Si(C1−C6アルキル)、−SO2(C1−C6アルキル)、−SH、−B(OH)2、−Oトシル、−CO(C1−C6アルコキシル)、−COH、−COOH、−CO(C1−C6アルキル)またはハロゲンから選択される1〜5つの置換基で任意の位置が置換されており、
または、R2およびR3は、一緒に環を形成しており、その環は、場合によっては、ハロゲンまたは(C1−C6)アルキルから選択される1〜5つのさらなる置換基によって置換されており、
R6は、HまたはCO(CH3)であり、
R7は、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、または(C3−C10)ヘテロアリールであり、さらにR4は、場合によっては、(C1−C10)アルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10)アリールオキシ、(C6−C10)アリール、アミノ、−NH(CO)(C1−C6アルキル)、−NH(CO)(C2−C6アルケニル)、−NH(CO)(C2−C6アルキニル)、−NH(CO)(C1−C6ハロアルキル)、ハロ、OCF3、CF3、ヒドロキシル、またはハロゲン放射性同位体から選択される1〜5つの置換基と任意の位置で置換されている。
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