JP5924939B2 - 新規の蛍光性ホウ素で置換されたジピロメテン及び診断へのその使用 - Google Patents
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Description
−さらに向上した化学的安定性;
−高い蛍光量子収率及び高いモル吸光係数;
−調節可能な励起波長及び発光波長;並びに
−生体分子に容易にグラフトすることを可能にする官能基。
−R1は−Ar−CO−Z、水素原子(−H)、−L−H、−G及び−L−Gからなる群から選択され、
ここで、Ar、Z、L及びGは以下に定義され、
−R3、R4、R6及びR7はそれぞれ独立して−(Ar)m−CO−Z、水素原子(−H)、−L−H、−G及び−L−Gからなる群から選択され、
ここで、mは0又は1であり、
置換基R1、R3、R4、R6及びR7のうち1つのみが−Ar−CO−Z又は−(Ar)m−CO−Zであることが理解され;
好ましくはR1は−Ar−CO−Zであり、
−R2及びR5は、同じ又は異なっていて、それぞれ独立して水素原子(−H)、−L−H、−G及び−L−Gからなる群から選択され、
ここで、L及びGは以下に定義され、
−S1及びS2は親水基であり、同じ又は異なっていて、式−C≡C−L’−Aであり;
ここで、L’及びAは以下に定義され、
−ArはC5−C14アリーレン又はヘテロアリーレンから選択され、その−CO−Z基はオルト位、メタ位又はパラ位、好ましくはパラ位にあり;Arは好ましくはベンゼン基、ナフタレン基、アントラセン基、ピレン基、ピリジン基、ピリミジン基、チオフェン基又はピロール基から選択され、
−Zは一般式(I)の化合物を生体分子に接合することを可能にする基であり;特に、Zは、−OH基、−O−スクシンイミド基、−O−マレイミド基、−N−グリシン基、−N−リシン基、−Y−L’’−NH2基、−Y−L’’−COOH基又は−Y−L’’−SH基から選択され、ここで、YはN原子及びO原子から選択され、L’’は以下に定義され;
−L及びL’’はそれぞれ独立して単結合、任意に分岐したC1−C10、好ましくはC1−C6、炭素鎖、C6−C16アリーレン(Lについてはその−H基又は−G基、L’’についてはその−NH2基、−COOH基又は−SH基)はオルト位、メタ位又はパラ位、好ましくはパラ位にある)、C2−C4アルケニレン、C2−C4アルキニレン、1個〜10個の酸素原子を間に挟む直鎖又は分岐C1−C20炭素鎖、1個〜4個のアミド基−CO−NH−を間に挟む直鎖又は分岐飽和C1−C20炭素鎖、ヌクレオチドセグメント及び/又は糖セグメントから選択され;
−Gはスクシンイミジルエステル、スルホ−スクシンイミジルエステル、イソチオシアネート、イソシアネート、ヨードアセトアミド、マレイミド、ハロゲン化スルホニル、ホスホルアミダイト、C2−C5アルキルイミデート、C6−C10アリールイミデート、酸ハロゲン化物、好ましくは酸塩化物及び酸臭化物、C1−C4アルキルで置換されたヒドラジン類、C1−C4アルキルで置換されたヒドロキシルアミン、カルボジイミド並びにパーフルオロ−フェノールからなる群から選択され;
−L’は単結合、C1−C10アルケニレン又は1個〜10個の酸素原子を間に挟む直鎖若しくは分岐飽和C1−C20炭素鎖から選択され;かつ
−AはC1−C4アルキル、好ましくはメチル、ホスフェート基、又はスルホネート基から選択される基を表す)
の化合物に関する。
−強い蛍光強度で発光し、タンパク質のような生体分子に付着しているときにはこの強度を失わない;
−ポリペプチド又はポリヌクレオチドを調製する際の固相合成の段階に化学的に強い;
−付着する生体分子の性質を乱さない。
−所望のカルボニル基の種類(nature)により選択される求核剤:カルボン酸を得るには水、エステルを得るにはアルコール、アミドを得るにはアミン、チオエステルを得るにはチオール、及び
−パラジウム系(paradium−based)触媒、例えばPd(PPh3)2Cl2。
P−(Ar)m−CO−(X)n−T (II)
(式中、
−P、Ar及びmは、上に定義されるとおりであり、mは0又は1であり、もし、
−(Ar)m−CO−(X)n−T基がR1で置換されていればmは1であることが理解され;
−Xはカルボキシル基、アミン基又はチオール基を有するスペーサーである(例えば、1個〜3個のアミノ酸を含む鎖、又はさらには2個又は3個の酸素原子を間に挟んでもよく、蛍光体及び生体分子にアミド基、エーテル基、エステル基、若しくはチオエステル基、又はジスルフィド架橋で共有結合するC1−C6アルキレン);
−nは0又は1に等しい整数であり、
−Tは生体分子である。
−ピークの位置は最大光強度を観測することのできる波長に対応する;
−振幅はピークの光強度である;
−面積は曲線下の光強度の積分である;
−分散は波長で表現される曲線の半値幅(half-height width)である。
a)テストサンプル単独での蛍光発光スペクトルを測定する工程(得られたスペクトルは「ベースライン」と称する)
b)溶液中での標識された生体分子の蛍光発光スペクトルを測定し、得られたスペクトルからベースラインを差し引き、そして、変形指数を計算する工程、
c)上記標識された生体分子を、試験されるサンプルと溶液中でインキュベートし、そして、混合物を得る工程、
d)工程c)で得られた混合物の蛍光発光スペクトルを測定し、得られたスペクトルからベースラインを差し引き、そして、変形指数を計算する工程、並びに
e)工程b)及び工程d)で計算した変形指数を比較し、そして、該指数が異なる場合には、リガンドと標識された生体分子との間の相互作用を検出する工程、
を含むことを特徴とする、検出する方法に関する。
−赤血球を含む生物学的サンプル、例えば血液;及び
−標識された生体分子はTがβ−アミロイドペプチド1−42に由来するペプチドであるようなものである。
β−アミロイドペプチド1−42の誘導体は、その1つ又は複数のアミノ酸が、本発明による一般式(I)の蛍光性化合物で標識された同じアミノ酸で置換された、ペプチドを意味すると理解されたい;この誘導体はまた、鎖の任意の部分に、1つ又は複数の標識されたアミノ酸の挿入を含み得る。
H−Asp−Ala−glu−Phe−Arg−His−Asp−Ser−Gly−Tyr−Glu−Val−His−His−Gln−Lys*−Leu−Val−Phe−Phe−Ala−Glu−Asp−Val−Gly−Ser−Asn−Lys−Gly−Ala−Ile−Ile−Gly−Leu−Met−Val−Gly−Gly−Val−Val−Ile−Ala−OH(配列番号1)、ただし、16位のリシンに蛍光体を含む。
a)蛍光発光スペクトルを測定し、そして、溶液中での標識された生体分子の変形指数を計算する工程、
b)上記標識された生体分子を溶液中でリガンドとインキュベートし、そして、混合物1を得る工程、
c)蛍光発光スペクトルを測定し、そして、混合物1の変形指数を計算する工程、
d)上記リガンドを上記試験される化合物とインキュベートし、続いて上記標識された生体分子を溶液中に添加し、そして、混合物2を得る工程、
e)蛍光発光スペクトルを測定し、そして、混合物2の変形指数を計算する工程、
f)工程a)、工程c)及び工程e)で計算された変形指数の比較により、リガンドと試験化合物との間の相互作用を検出する工程、
を含む。
この実施例の化合物1a−d〜7a−bは、現在最も使用されている蛍光体とのスペクトルの対応で選択された。(記号a:フルオレセイン、記号b:ローダミン6G;記号c:TMR(テトラメチルローダミン)及び記号d:TOTO−3)
化合物1a−d〜6aを導く合成スキームが図2に示される。
−エタノールを用いると、エチルエステル2a−dが非常に良い収率で得られる;
−過剰量の脂肪族ジアミンを用いることにより、タイプ4の化合物を得ることができる;
−遊離アミンを有し、カルボン酸基が保護されたアミノ酸(例えば、グリシンのエチルエステル)が直接用いられた場合、アミノ酸は直接導入され、タイプ5の化合物を与えることができる。
化合物2aの調製
化合物2aを以下の反応スキームに従って調製する:
化合物2aの特性分析
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.33(s,6H),1.42(t,3H,3J=7.0Hz),2.71(s,6H),3.35(s,6H),3.53(m,4H),3.64(m,4H),4.19(s,4H),4.40(q,2H,3J=7.0Hz),6.00(s,2H),7.78(AB sys,4H,JAB=8.5Hz,ν0δ=300.4Hz);
13C{1H}NMR(CDCl3,100MHz,):δ=14.4,14.8,16.1,59.0,59.7,61.4,68.4,68.6,71.8,90.9,121.8,128.6,129.1,130.3,131.0,140.3,140.3,140.9,155.6,166.1;
11B NMR(CDCl3,128.4MHz):δ=−10.2(s);
UV−Vis(CH2Cl2)λ nm(ε,M−1cm−1)=500(90 000),366(4900),308(7700);
FAB+ m/z:585.2([M+H]+,100);
Elemental analysis calculated for C34H41BN2O6:C,69.86;H,7.07;N,4.79。実測値:C,69.77;H,7.04;N,4.59。
化合物2bの調製
化合物2bを以下の反応スキームに従って調製する:
化合物2bの特性分析
1H NMR(CDCl3 300MHz):0.97(t,6H,3J=7.40Hz),1.23(s,6H),1.43(t,3H,3J=7.10Hz),2.31(q,4H,3J=7.40Hz),2.69(s,6H),3.35(s,6H),3.53(m,4H),3.65(m,4H),4.19(s,4H),4.43(q,2H,3J=7.10Hz),7.78(ABsys,4H,JAB=8.19Hz,ν0δ=223.07Hz);
13C NMR(CDCl3,300MHz,):δ=12.03,14.07,14.41,14.76,17.40,29.78,59.02,59.79,61.37,68.57,71.85,90.67,128.60,128.95,130.19,130.81,133.11,136.02,138.77,141.27,154.05,166.28。
11B NMR(CDCl3,128.4MHz):δ=−10.2(s);
UV−Vis(CH2Cl2)λnm(ε,M−1cm−1)=522(80 000),488(20 000),381(6400),277(6400)。
化合物2cの調製
化合物2cを以下の反応スキームに従って調製する:
化合物2cの特性分析
1H NMR(CDCl3 200MHz):1.40(s,6H),1.44(t,3H,3J=10.5Hz),3.15(m,4H),3.19(s,6H),3.41(s,6H),3.50(m,4H),3.59(m,4H),3.74(m,4H),3.88(m,4H),4.15(s,4H),4.18(m,4H),4.41(q,2H,3J=10.5Hz),6.62(s,2H),7.27(AB sys,8H,JAB=8.73Hz、ν0δ=120.73Hz),7.60(AB sys,4H,JAB=16.26Hz、ν0δ=192.63Hz),7.83(AB sys,4H,JAB=8.34Hz、ν0δ=141.89Hz).
UV−Vis(CH2Cl2)λ nm(ε,M−1cm−1)=647(121 000),373(72 800)。
化合物2dの調製
化合物2dを以下の反応スキームに従って調製する:
化合物2dの特性分析
1H NMR(CDCl3 300MHz):1.35(s,3H),1.38(s,3H),1.43(t,3H,3J=7.15Hz),2.74(s,3H),3.25(s,6H),3.31(m,4H),3.39(s,3H),3.54(m,6H),3.72(m,2H),3.87(m,2H),4.18(m,4H),4.43(q,2H,3J=7Hz),6.02(s,1H),6.59(s,1H),7.22(AB sys,4H,JAB=8.67Hz、ν0δ=180.18Hz);7.58(AB sys,2H,JAB=16.29Hz、ν0δ=297.72Hz),7.85(AB sys,4H,JAB=7.99Hz、ν0δ=226.28Hz)。
化合物の調製3a
化合物3aを以下の反応スキームに従って調製する:
化合物3aの特性分析
UV−Vis(CH2Cl2)λnm(ε,M−1cm−1)=501(72 800),366(4000),307(6400);
UV−Vis(PBS バッファー)λnm(ε,M−1cm−1)=494(71 500),364(3900),307(4900)。
化合物3bの調製
化合物3bを以下の反応スキームに従って調製する:
UV−Vis(PBS バッファー)λnm(ε,M−1cm−1)=517(65 000),378(3600),320(5000)。
化合物3cの調製
化合物3cを以下の反応スキームに従って調製する:
化合物3cの特性分析
1H NMR(CDCl3 300MHz):1.41(s,6H),3.15(m,4H),3.20(s,6H),3.41(s,6H),3.52(m,4H),3.60(m,4H),3.74(m,4H),3.90(m,4H),4.17(s,4H),4.22(m,4H),6.63(s,2H),7.28(AB sys,8H,JAB=8.6Hz,ν0δ=120.59Hz),7.61(AB sys,4H,JAB=16.12Hz,ν0δ=191.44Hz),7.88(AB sys,4H,JAB=8.19Hz,ν0δ=144.73Hz)。
UV−Vis(CH2Cl2)λ nm(ε,M−1cm−1)=647(118 000),373(67 800)。
化合物3dの調製
化合物3dを以下の反応スキームに従って調製する:
化合物3dの特性分析
1H NMR(CDCl3 300MHz):1.36(s,3H),1.39(s,3H),2.74(s,3H),3.26(s,6H),3.32(m,4H),3.40(s,3H),3.56(m,6H),3.73(m,2H),3.88(m,2H),4.18(m,6H),6.03(s,1H),6.59(s,1H),7.22(AB sys,4H,JAB=8.67Hz,ν0δ=180.18Hz);7.58(AB sys,2H,JAB=16.29Hz,ν0δ=297.72Hz),7.85(AB sys,4H,JAB=7.99Hz,ν0δ=226.28Hz)。
13C NMR(CDCl3,300MHz,):δ=14.86,15.08,16.37,29.79,58.91,59.18,59.58,67.63,68.41,69.79,70.88,71.69,72.05,91.43,128.76,129.06,129.69,130.15,130.44,130.86,134.10,138.65,140.39,140.59,141.25,152.61,155.54,159.61,170.40。
UV−Vis(PBS バッファー)λ nm(ε,M−1cm−1)=564(70 000),338(25 000)。
化合物4aの調製
化合物4aを以下の反応スキームに従って調製する:
化合物4aの特性分析
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ=1.34(s,6H),2.72(s,6H),3.01(t,2H,3J=5.7Hz),3.36(s,6H),3.55(m,6H),3.64(m,4H),4.20(s,4H),6.01(s,2H),6.98(t,1H,3J=5.5Hz),7.69(AB sys,4H,JAB=8.3Hz,ν0δ=162.7Hz);
13C{1H} NMR(CDCl3,75.4MHz,):δ=15.0,16.2,41.3,42.2,59.1,59.8,68.7,71.9,90.6,121.9,127.9,128.8,129.4,134.9,139.1,140.4,141.0,155.7,167.0;
11B NMR(CDCl3,128.4MHz):δ=−10.3(s);
UV−Vis(CH2Cl2)λ nm(ε,M−1cm−1)=500(64 500),371(5600)
FAB+ m/z:599.2([M+H]+,100);
Elemental analysis calculated for C34H43BN4O5:C,68.23;H,7.24;N,9.36。実測値:C,67.84;H,7.07;N,9.22。
化合物5aの調製
化合物5aを以下の反応スキームに従って調製する:
化合物5aの特性分析
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ=1.33(t,3H,3J=7.2Hz),1.34(s,6H),2.72(s,6H),3.36(s,6H),3.55(m,4H),3.66(m,4H),4.20(s,4H),4.27(d,2H,3J=4.5Hz),4.29(q,2H,3J=7.1Hz),6.01(s,2H),6.77(t,1H,3J=4.9Hz),7.69(AB sys,4H,JAB=8.3Hz,ν0δ=156.4Hz);
13C{1H} NMR(CDCl3,75.4MHz,):δ=14.3,14.9,16.2,42.1,59.1,59.8,61.9,68.7,71.9,91.0,121.9,127.9,129.0,129.3,134.2,139.5,140.2,141.0,155.8,166.7,170.2;
11B NMR(CDCl3,128.4MHz):δ=−10.3(s);
UV−Vis(CH2Cl2)λ nm(ε,M−1cm−1)=501(84 200),366(4200),309(6500)。
化合物6aの調製
化合物6aを以下の反応スキームに従って調製する:
化合物6aの特性分析
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.32(s,6H),2.72(s,6H),3.36(s,6H),3.55(m,4H),3.66(m,4H),4.19(s,4H),4.27(d,2H,3J=3.4Hz),4.87(b,1H),6.01(s,2H),7.04(t,1H,3J=3.8Hz),7.69(AB sys,4H,JAB=6.0Hz,ν0δ=160.2Hz);
13C{1H} NMR(CDCl3,100MHz,):δ=14.9,16.2,42.0,59.0,59.7,68.6,71.8,90.9,121.9,128.0,129.0,129.3,133.8,139.6,140.2,140.9,155.8,167.3,172.3;
11B NMR(CDCl3,128.4MHz):δ=−10.2(s);
UV−Vis(CH2Cl2)λ nm(ε,M−1cm−1)=501(65 000),366(3800),309(5900);
UV−Vis(PBS バッファー)λ nm(ε,M−1cm−1)=496(59 600),367(4100),308(6100)。
化合物7aの調製
化合物7aを以下の反応スキームに従って調製する:
化合物7aの特性分析
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ=1.27(s,6H),1.35−1.82(m,6H),2.67(s,6H),3.21−3.31(m,8H),3.49(m,4H),3.61(m,4H),3.99−4.36(m,10H),5.95(s,2H),7.22−7.39(m,6H),7.54−7.58(m,2H),7.70(d,2H,3J=7.5Hz),7.93(d,2H,3J=7.7Hz);
13C{1H} NMR(CDCl3,75.4MHz,):δ=14.7,16.0,23.4,28.6,31.5,31.9,39.1,43.3,53.6,58.9,59.6,67.0,68.5,71.7,90.7,118.8,120.0,121.8,123.3,125.1,127.1,127.8,128.0,129.2,129.8,133.9,139.4,140.2,140.9,141.3,143.8,143.9,155.6,156.4,167.5,169.2;
ESI m/z:986.4([M+Na]+,100)。
化合物5a13の調製
化合物5a13を以下の反応スキームに従って調製する:
1H NMR(CDCl3 300MHz):1.32(s,6H),2.71(s,6H),3.34(s,6H),3.52(m,4H),3.64(m,4H),4.02(d,1H,1J=141.3Hz,3J=4.4Hz),4.18(s,4H),4.50(d,1H,1J=141.3Hz,3J=4.4Hz),6.00(s,2H),6.85(s,1H),7.68(AB sys,4H,JAB=8Hz,ν0δ=159.56Hz)。
13C NMR(CDCl3,300MHz,):δ=14.72,16,41.72,52.48,58.86,59.54,68.44,71.66,76.57,77,77.42,121.66,127.78,128.71,129.06,133.88,139.24,140,140.72,155.51,166.58,169.976,170.79。
化合物6a13の調製
化合物6a13を以下の反応スキームに従って調製する:
化合物6a13の特性分析
1H NMR(CDCl3 300MHz):δ=1.29(s,6H),2.70(s,6H),3.34(s,6H),3.52(m,4H),3.65(m,4H),3.93(s,1H,1J=140.6Hz),4.17(s,4H),4.39(s,1H,1J=140.6Hz),7.67(AB sys,H,JAB=7.72Hz,ν0δ=177.95Hz)。
13C NMR(CDCl3,300MHz,):δ=14.72,15.43,16.03,42.20,43.02,54.94,58.36,58.85,59.55,68.46,71.63,76.57,90.76,121.74,127.94,128.74,129.05,133.70,139.35,139.94,140.68,140.78,155.26,155.48,155.57,167.35。
化合物7a13の調製
化合物7a13を以下の反応スキームに従って調製する:
化合物7a13の特性分析
1H NMR(MeOD 400MHz 60°C):δ=1.18(m,1H),1.22(s,6H),1.40(m,2H),1.53(m,2H),2.71(s,6H),3.23(t,2H,3J=6.72Hz)3.34(s,6H),3.51(m,4H),3.63(m,4H),4.14(s,4H),4.18(t,1H,3J=5.10Hz),4.21(d,2H,1JHC13=140Hz),6.04(s,2H),7.25(m,2H),7.33(m,4H),7.61(m,2H),7.71(d,2H),8.01(d,2H)。
化合物5bの調製
化合物5bを以下の反応スキームに従って調製する:
化合物5bの特性分析
1H NMR(CDCl3 300MHz):0.97(t,6H,3J=7.35Hz),1.22(s,6H),1.31(t,2H,3J=7.10Hz),2.28(q,4H,3J=7.5Hz),2.68(s,6H),3.34(s,6H),3.53(m,4H),3.64(m,4H),4.18(s,4H),4.25(m,4H),6.84(t,1H,3J=4.7Hz),7.78(AB sys,4H,JAB=8.5Hz,ν0δ=300.4Hz);
13C NMR(CDCl3,300MHz,):δ=12.08,14.05,14.25,14.75,15.34,17.38,29.72,42.05,59,59.76,61.85,68.55,71.83,90.62,127.81,128.66,129.16,133.11,133.91,136.02,138.60,140.27,154.04,166.80,170.14。
化合物6bの調製
化合物6bを以下の反応スキームに従って調製する:
化合物6bの特性分析
1H NMR(CDCl3 300MHz):δ=0.96(t,6H,3J=7.3Hz),1.22(s,6H),2.30(q,4H,3J=7.3Hz),2.68(s,6H),3.34(s,6H),4.19(s,4H),3.54(m,4H),3.66(m,4H),4.18(s,4H),4.26(d,2H,3J=4.8Hz),7.13(t,1H,3J=4.8Hz),7.40(AB sys,H,JAB=6.0Hz,ν0δ=160.2Hz);
13C NMR(CDCl3,300MHz,):δ=12.08,14.03,14.73,17.35,41.93,58.91,59.71,68.48,71.74,90.51,127.90,128.60,129.18,133.14,133.57,136.01,138.54,140.39,154.04,167.35,172.29。
化合物7bの調製
化合物7bを以下の反応スキームに従って調製する:
化合物7bの特性分析
1H NMR(MeOD 400MHz 60°C):δ=0.98(t,6H,3J=7.50Hz),1.26(s,6H),1.41(m,2H),1.55(m,2H),2.33(q,4H,3J=7.50Hz),2.71(s,6H),3.24(t,2H,3J=5.10Hz),3.34(s,6H),3.51(m,4H),3.63(m,4H),4.06(s,3H),4.14(s,4H),4.19(t,1H,3J=5.10Hz),4.37(m,2H),7.30(m,6H),7.62(m,2H),7.87(AB sys,H,JAB=7.66Hz,ν0δ=112.84Hz)。
実施例2−本発明による一般式(I)の化合物で標識されたリシンを含有するペプチドの合成
実施例1に従って調製した化合物7a(リシンは標識されている)は自動ペプチド合成装置中で用いられ、以下のヒトβ−アミロイドペプチド1−42に対応するアミノ酸配列の16位でリシンと置換される:
H−Asp−Ala−Glu−Phe−Arg−His−Asp−Ser−Gly−Tyr−Glu−Val−His−His−Gln−Lys*−Leu−Val−Phe−Phe−Ala−Glu−Asp−Val−Gly−Ser−Asn−Lys−Gly−Ala−Ile−Ile−Gly−Leu−Met−Val−Gly−Gly−Val−Val−Ile−Ala−OH(配列番号1)
このペプチドは実施例3、4及び5で用いられ、ここから先では標識されたアミロイドペプチドと呼ばれる。
実施例3及び4に共通のプロトコル
PC12細胞(オスラット副腎髄質血管腫瘍に由来する)を先にコラーゲン及びポリオルチニンで処理したガラス底のペトリ皿に接種する。5%のCO2を含有する雰囲気下、37℃で、グルタミンを含有し、10%のウマ血漿、5%のウシ胎児血清、50U/mLのペニシリン及び50μg/mLのストレプトマイシンを補ったRPMI 1640培地中、7日間培養する。細胞の分化を誘導するため、培地に、接種の24時間後に50ng/mLのマウス神経栄養性成長因子(NGF)2.5Sを追加する。
実施例3 − β−アミロイドペプチド1−42と結合した化合物7aの標識されていないβ−アミロイドペプチドとのプレインキュベーション後のスペクトル指数の値の測定
ベースラインスペクトルを標識されたアミロイドペプチドの蛍光スペクトルから差し引く。得られたスペクトルを、図4に説明されるように逆重畳積分及び非線形回帰によって4成分ガウス曲線に分解する。この蛍光スペクトル(黒線)は、スペクトル逆重畳積分ソフトウェアの手法により(Peakfit、Seasolve Software Inc.、 www.seasolve.com)成分ガウス曲線(異なる明度のグレーの線)に分解することができる(グラフA)。それぞれ525nm及び540nmを中心とするガウス曲線の振幅の比(グラフ又は他から逆重畳積分ソフトウェアで測定する)は、スペクトルの分布を説明するスペクトル指数を定義する。
実施例4 − β−アミロイドペプチド1−42と結合した化合物7aの、異なる濃度の標識されていないβ−アミロイドペプチドとのプレインキュベーション後のスペクトル指数の値の測定
同じ実験原則に従い、β−アミロイドペプチド1−42と結合した化合物7aの異なる濃度の標識されていない配列番号1のβ−アミロイドペプチドとのプレインキュベーション後のスペクトル指数値を測定する。
−標識されていないβ−アミロイドペプチド1−42の非存在下(1つ目のヒストグラム)、
−100nMの標識されていないβ−アミロイドペプチド1−42の存在下(2つ目のヒストグラム)、
−250nMの標識されていないβ−アミロイドペプチド1−42の存在下(三つめのヒストグラム)、
−250nMの標識されていないβ−アミロイドペプチド42−1の存在下(四つ目のヒストグラム)。
図5は、比の値の変化はβ−アミロイドペプチド1−42によって特に誘導されたことを示し、この値はプレインキュベートされたペプチドの濃度の増加に伴って増加することを示す;さらに、β−アミロイドペプチド42−1は比の値に有意な影響を与えないように見える。
ゆえに、プローブの蛍光スペクトルを分析することにより、細胞がプレインキュベートされたβ−アミロイドペプチドの濃度を評価することが可能になる。
実施例5 − 標識されていないβ−アミロイドペプチド1−42とプレインキュベートされたラット赤血球の存在下でのβ−アミロイドペプチド1−42と繋がった化合物7aのスペクトル指数の値の変化
ラット血液のサンプル(1ml〜3ml)をヘパリン添加したチューブに回収する。サンプルをクレブス培地で希釈する。次に、バッファー層を捨てながら3回遠心分離する(「バフィーコート」)。得られた赤血球を、次に37℃で2時間、様々な濃度(10nmol.L−1〜1000nmol.L−1)の、標識されていないβ−アミロイドペプチド1−42、又は、対応する標識されていない逆ペプチド(42−1)の存在下でインキュベートする。追加の洗浄ののち、細胞を蛍光スペクトロメーターに設置し、ベースラインの蛍光スペクトル(励起480nm;発光495nm〜600nm)を記録し、標識されたアミロイドペプチド(250nmol.L−1)を添加する。2つ目の蛍光スペクトルは、標識されたアミロイドペプチドの存在下での10分間のインキュベーションののち記録する。
Claims (12)
- 一般式(I):
−R1は−Ar−CO−Zであり、
ここで、Ar及びZは以下に定義され;
−R3、R4、R6及びR7はそれぞれ独立して水素原子(−H)、及び−L−Hからなる群から選択され、
−R2及びR5は、同じ又は異なっていて、それぞれ独立して水素原子(−H)及びメチルからなる群から選択され、
ここで、Lは以下に定義される;
−S1及びS2は、同じ又は異なっていて、式−C≡C−L’−Aの親水基であり、
ここで、L’及びAは以下に定義され;
−Arはフェニレン(C 6 H 4 )であり;
−Zは
−OH基、
下記の−O−スクシンイミド基、
−Y−L’’−COOH基又は
−Y−L’’−SH基から選択され、
ここで、YはNH及びO原子から選択され、L’’は以下に定義され;
−L及びL’’はそれぞれ独立して単結合、C1飽和炭素鎖、C6−C16アリーレン(Lについてはその−H基、L’’についてはその−NH2基、−COOH基又は−SH基はオルト位、メタ位又はパラ位にある)から選択され;
−L’は単結合、C1−C10アルケニレン又は1個〜10個の酸素原子を間に挟む直鎖若しくは分岐飽和C1−C20炭素鎖から選択され;かつ
−Aはメチル、プロピルスルホネート又はエチルスルホネートから選択される基を表す)の化合物を調製する方法であって、
水、アルコール、アミン又はチオールから選択される求核剤、及びパラジウムを含有する触媒の存在下での炭素源との反応により合成中間体P−Ar−Qを一般式(I)の化合物へと変換することを含み;
前記合成中間体は、Pが、基R1を除いては、同様に調製される一般式(I)の化合物の
構造と同一構造の基であり、Arは式(I)に定義されるとおりであり、Qはハロゲン原子、−O−トリフレート、−O−トシレート又は−O−メシレートから選択されることを特徴とする、方法。 - 一般式(II)の標識された生体分子:
−R 1’ は−Ar−CO−(X)n−Tであり、
ここで、Arは以下に定義され;
−R3、R4、R6及びR7はそれぞれ独立して水素原子(−H)及び−L−Hからなる群から選択され;
−R2及びR5は、同じ又は異なっていて、それぞれ独立して水素原子(−H)及びメチルからなる群から選択され、
ここで、Lは以下に定義される;
−S1及びS2は、同じ又は異なっていて、式−C≡C−L’−Aの親水基であり、
ここで、L’及びAは以下に定義され;
−Lは単結合、C1飽和炭素鎖、C6−C16アリーレンから選択され;
−L’は単結合、C1−C10アルケニレン又は1個〜10個の酸素原子を間に挟む直鎖若しくは分岐飽和C1−C20炭素鎖から選択され;かつ
−Aはメチル、プロピルスルホネート又はエチルスルホネートから選択される基を表し、−Arはフェニレン(C 6 H 4 )であり;
−Xは1個〜3個のアミノ酸を含む鎖、又は、さらには2個又は3個の酸素原子を間に挟んでもよく、Ar−CO−及び−Tにアミド基、エーテル基、エステル基、若しくはチオエステル基、又はジスルフィド架橋で共有結合するC1−C6アルキレンであり、
−nは0又は1に等しい整数であり、かつ
−Tは天然アミノ酸又は合成アミノ酸、ポリペプチド、ビオチン、ヌクレオチド又は核酸から選択される生体分子である)。 - Tが配列番号1のβ−アミロイドペプチド1−42に由来するペプチドであることを特徴とする、請求項2に記載の標識された生体分子。
- Xが、少なくとも1つのアミノ酸又は2個若しくは3個の酸素原子を間に挟んでもよいC1−C6アルキレンを含有する鎖から選択されることを特徴とする、請求項2又は3に記載の標識された生体分子。
- Zが末端カルボン酸を含有する請求項2に記載の一般式(II)の化合物をヒドロキシスクシンイミドエステルへと変換する工程、及びTと反応させる工程を含むことを特徴とする、Tがアミノ酸である請求項2に記載の生体分子を調製する方法。
- Tがビオチンである請求項2に記載の生体分子を調製する方法であって、カルボン酸を有するZ基で官能基化された請求項1に記載の一般式(II)の化合物から実施され、前記化合物(II)は(i)脂肪族ジアミンの加水分解反応によってアミドへと変換され、次に(ii)ビオチンと反応することを特徴とする、生体分子を調製する方法。
- Tがヌクレオチドである請求項2又は請求項3に記載の生体分子を調製する方法であって、カルボン酸を有するZ基で官能基化された請求項1に記載の一般式(I)の化合物から実施され、該化合物(I)を遊離アミン基を有する修飾されたヌクレオチドと反応させることを特徴とする、生体分子を調製する方法。
- サンプル中で、請求項2〜4のいずれか一項に記載の標識された生体分子のリガンドを検出する方法であって、
a)前記試験されるサンプル単独での蛍光発光スペクトルを測定する工程(得られたスペクトルは「ベースライン」と称する)、
b)溶液中での前記標識された生体分子の蛍光発光スペクトルを測定し、得られたスペクトルからベースラインを差し引き、そして、スペクトル指数を計算する工程であって、スペクトル指数は下記のいずれかである工程:
[1]非線形減衰法を用いた逆重畳積分(deconvolution)によりスペクトルを分解する
ことからなる分析により得られる成分ガウス曲線について、2つの主要ガウス曲線の振幅の割合又は面積の割合により定義することが可能な値、又は
[2]異なるバンドパスフィルターにより測定した蛍光強度の割合を用いて算出される値、
c)前記標識された生体分子を、前記試験されるサンプルと溶液中でインキュベートし、そして、混合物を得る工程、
d)工程c)で得られた前記混合物の蛍光発光スペクトルを測定し、得られたスペクトルからベースラインを差し引き、そして、前記スペクトル指数を計算する工程、並びに
e)工程b)及び工程d)で計算した前記スペクトル指数を比較し、そして、該指数が異なる場合には、前記リガンドと前記標識された生体分子との間の相互作用を検出する工程、
を含むことを特徴とする、検出する方法。 - 前記リガンドがβ−アミロイドペプチド1−42であり、前記サンプルが赤血球を含有し、前記標識された生体分子が請求項3に記載のものである請求項8に記載の方法を実施することを特徴とする、神経変性疾患を検出する方法。
- 神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項9に記載の方法。
- 請求項8〜9のいずれか一項に記載の標識された生体分子のリガンドと相互作用することが可能な化合物を同定する方法であって、
a)蛍光発光スペクトルを測定し、そして、溶液中で前記標識された生体分子のスペクトル指数を計算する工程であって、
スペクトル指数は下記のいずれかである工程:
[1]非線形減衰法を用いた逆重畳積分(deconvolution)によりスペクトルを分解する
ことからなる分析により得られる成分ガウス曲線について、2つの主要ガウス曲線の振幅の割合又は面積の割合により定義することが可能な値、又は
[2]異なるバンドパスフィルターにより測定した蛍光強度の割合を用いて算出される値、
b)前記標識された生体分子を、溶液中でのリガンドとインキュベートし、混合物1を得る工程、
c)蛍光発光スペクトルを測定し、そして、前記混合物1のスペクトル指数を計算する工程、
d)前記リガンドを前記試験される化合物とインキュベートし、続いて前記標識された生体分子を溶液中に添加し、そして、混合物2を得る工程、
e)蛍光発光スペクトルを測定し、そして、前記混合物2のスペクトル指数を計算する工程、
f)工程a)、工程c)及び工程e)で計算されたスペクトル指数の比較により、前記リガンドと前記試験される化合物の間の相互作用を検出する工程、
を含むことを特徴とする、同定する方法。 - 請求項2〜4のいずれか一項に記載の標識された生体分子を少なくとも1つ含むことを特徴とする、請求項8又は9に記載の方法を実施する診断キット。
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