CN102352118B - 一种近红外荧光染料及制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机光电功能材料技术领域。具体为一类基于氮杂BODIPY近红外荧光染料的制备方法及其在Hg2+检测、细胞成像和生物标记中的应用；该类材料是基于氮杂BODIPY的小分子近红外染料，通过改变Ar基团，调节其近红外吸收和发射波长。该类材料结构通式如下：
该材料合成步骤简单、条件温和，作为近红外荧光材料，在离子检测、细胞成像和生物标记中有非常好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于有机光电功能材料技术领域。具体涉及一类近红外吸收和发射的荧光材料的制备方法及其在离子检测、细胞成像和生物标记中的应用。
背景技术
由于多数待测物质本身无荧光或荧光较弱，检测灵敏度较低，人们用强荧光的标记试剂或荧光生成试剂与待测物进行标记或衍生，生成具有高荧光强度的共价或非共价结合的物质，使检出限大大降低，这就是荧光探针。
由于许多生物体及其组织在可见光的激发下自身会发射荧光，再加上光散射的影响往往会产生较为严重的背景干扰，严重限制了荧光分析法灵敏度的提高，而在近红外荧光(700～1200nm)光区，生物体内物质的自吸收和自发荧光较弱，可避免背景干扰而获得较高的分析灵敏度，同时还能够减少对生命体的损伤，有利于实现活体检测。并且由于散射光强度与波长的四次方成反比，随着波长增加，拉曼散射迅速减小，使散射干扰也大为减少。特别是近年来，以二极管激光器为基础发展起来的近红外荧光标记试剂及检测技术具有更高的灵敏度，已用于近红外荧光免疫分析、荧光检测生物活性物质等方面，使得近红外荧光染料在生物分析中的优越性越来越明显。近红外荧光染料可以作为一种安全、非侵入性的成像荧光探针广泛应用于医学和生物学领域，具有广泛的应用前景。
目前常见的近红外染料主要有花菁类，氟化硼络合二吡咯甲川类(简称BODIPY)等。其中，BODIPY类染料分子的高度刚性使其具有高的摩尔消光系数和较高的荧光量子产率，并且表现出很好的光稳定性，另外还具有激发波长在可见光区、结构易于修饰、发射波长可调变到近红外、不易受环境、溶液pH的影响等优点，使其成为非常重要的一类近红外染料。
汞是一种剧毒的重金属，具有较强的挥发性，汞及其化合物毒性都很大，其有机化合物的毒性尤甚。汞及其化合物可通过呼吸道、皮肤或消化道等途径侵入人体，并集聚于肝、肾等部位，造成神经性中毒和深部组织病变，引起头晕、神经衰弱等症状，甚至会出现精神混乱，进而疯狂痉挛而死汞的毒性是积累性的，往往要几年或十几年才有所反映并且食物链对汞有相当大的富集能力。因此，检测生物体内汞的含量尤为重要。
本发明为基于氮杂BODIPY的近红外染料，其中含有过渡金属离子检测位点，可应用在Hg2+检测中，并且由于是近红外吸收和发射，可以实现在生物体中检测汞离子，在细胞成像和生物标记领域中的应用也具有广阔的前景。
发明内容
技术问题：本发明的目的在于提供一类基于氮杂BODIPY的近红外荧光染料，给出它们的制备方法，并提出这类染料在离子检测、细胞成像和生物标记中的应用。
技术方案：本发明的荧光染料是在氮杂BODIPY母体的基础上连接不同的芳环结构，得到一系列波长可调的近红外染料。
其结构通式如下：
其中，
分别代表苯基、奈基、蒽基、芘基、噻吩基、芴基、咔唑基、三苯胺基、N，N-二苯胺基、苯并噻吩基。
氮杂BODIPY近红外染料的合成步骤如下：
步骤1：在KOH/乙醇的条件下噻吩甲醛与对溴苯乙酮进行缩合反应；
步骤2：在甲醇/二乙胺的条件下与硝基甲烷进行迈克加成反应；
步骤3：在乙醇/醋酸铵条件下进行偶合反应；
步骤4：在二氯甲烷/二异丙基乙基胺条件下与三氟化硼乙醚进行上硼反应。
步骤5：在甲苯、乙醇、碳酸钾水溶液中三苯基磷钯催化的条件下进行suzuki偶联反应；
具有近红外发射的基于氮杂BODIPY的荧光染料的应用为：汞离子检测、细胞成像和生物标记。
有益效果：通过核磁共振(NMR)、色质联机(GCMS)、基质辅助激光解析时间飞行质谱(MALDI-TOF-MS)表征了材料结构及中间体的结构。通过紫外吸收光谱、荧光发射光谱详细研究这一系列材料在溶液状态下随着Hg2+的加入光物理性质的变化。
该材料的吸收和发射均在近红外区域，生物体内物质的自吸收和自发荧光较弱，可避免背景干扰而获得较高的分析灵敏度，同时还能够减少对生命体的损伤，有利于实现活体检测。并且由于散射光强度与波长的四次方成反比，随着波长增加，拉曼散射迅速减小，使散射干扰也大为减少。此外，在近红外区域，细胞更容易进入细胞，达到检测目的。
附图说明
图1.取代基为芴的氮杂BODIPY在二氯甲烷溶液(10μM)中对Hg2+的紫外-可见吸收滴定图--表示溶液中紫外-可见光谱对Hg2+的响应分析结果；
图2.取代基为芴的氮杂BODIPY在二氯甲烷溶液(10μM)中对Hg2+的荧光滴定图--表示溶液中荧光光谱对Hg2+的响应分析结果；
图3.取代基为咔唑的氮杂BODIPY在二氯甲烷溶液(10μM)中对Hg2+的紫外-可见吸收滴定图--表示溶液中紫外-可见光谱对Hg2+的响应分析结果；
图4.取代基为咔唑的氮杂BODIPY在二氯甲烷溶液(10μM)中对Hg2+的荧光滴定图--表示溶液中荧光光谱对Hg2+的响应分析结果。
具体实施方式
为了更好地理解本发明专利的内容，下面通过具体的实例来进一步说明本发明的技术方案。但这些实施实例并不限制本发明。
实施例1、重要前驱体的制备
化合物1：
在圆底烧瓶中加入对溴苯乙酮(9.9g，50mmol)和氢氧化钾(8.4mg，1.5mmol)，均溶解在乙醇/水溶液(85∶15v/v 100mL)中，再加入噻吩甲醛(5.6g，50mmol)，室温搅拌24h，在此反应过程中，产物从混合液中沉淀下来，反应结束后，过滤混合液，用乙醇重结晶，得到黄色固体(13.5g，92.5％)，GC-MS(EI-m/z)：理论值，291.96；实验值，292。
化合物2：
称取化合物1(4.9g，16.8mmol)溶解在100mL甲醇中，加入硝基甲烷(5.13g，84mmol)，二乙胺(6.15g，84mmol)，加热回流24h。反应完成后，冷却静置，用1mol/L的盐酸酸化至弱酸性，用二氯甲烷/蒸馏水萃取分液，有机层为橙色液体，将有机层旋干，用二氯甲烷、无水乙醚重结晶，抽滤，用冷乙醚冲洗，得白色固体(0.92g，64.7％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.79(d，J＝8.2，2H)，7.59(d，J＝8.2，2H)，7.22-7.17(m，1H)，6.97-6.91(m，2H)，4.82(dd，J＝12.6，6.4Hz，1H)，4.70(dd，J＝12.6，7.5Hz，1H)，4.59-4.47(m，1H)，3.57-3.38(m，2H)。
化合物3：
称取化合物2(1.235g，3.5mmol)和醋酸铵(7.7g，122.5mmol)均溶解在30mL已蒸的乙醇中，加热回流48h，反应完成后，冷却至室温，抽滤，用冷乙醇冲洗，烘干，得到墨绿色固体。称取此墨绿色固体(240mg，0.39mmol)溶于30ml重蒸的二氯甲烷中，在氮气保护下，逐滴加入(505mg，0.65mL，3.9mmol，10eq)二异丙基乙基胺，搅拌15分钟，然后逐滴滴入(830mg，0.75mL，5.85mmol，15eq)新蒸的三氟化硼乙醚，室温下搅拌48小时。停止反应，反复用水、饱和食盐水洗，分液，有机层用无水硫酸镁干燥，旋干，过柱(PE∶DCM＝1∶1)分离得蓝绿色固体产物(155mg，13.7％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.94-7.91(m，2H)，7.87(d，J＝8.6Hz，4H)，7.64-7.56(m，6H)，7.23-7.18(m，2H)，6.88(s，2H)。
实施例2、氮杂BODIPY近红外材料的制备
化合物4a：
称取物质3(100mg，0.15mmol)、芴单硼酸酯(164mg，0.69mmol)和三苯基磷钯催化剂(7.8mg)到25mL的两口瓶中，抽真空鼓氮气，向两口瓶中注入预先鼓氮三十分钟的甲苯(1.5mL)、乙醇(0.75mL)和2M的碳酸钾水溶液(0.75mL)，加热回流过夜。待反应完成后，冷却至室温，用二氯甲烷萃取，有机层旋干过柱(PE∶DCM＝6∶1)，得深紫色固体(94.8mg，48.6％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.20(d，J＝8.2Hz，4H)，7.97(d，J＝3.2Hz，2H)，7.85-7.71(m，8H)，7.69-7.62(m，4H)，7.59(d，J＝4.8Hz，2H)，7.40-7.30(m，6H)，7.25-7.19(m，2H)，7.03(s，2H)，2.12-1.93(m，8H)，1.33-0.99(m，40H)，0.81(t，J＝6.9Hz，12H)0.74-0.60(m，8H)，；MS(MALDI-TOF)：理论值M，1285.73；实验值，1285.86。
化合物4b：
称取物质3(100mg，0.15mmol)、咔唑单硼酸酯(125.3mg，0.69mmol)和三苯基磷钯催化剂(7.8mg)到25mL的两口瓶中，抽真空鼓氮气，向两口瓶中注入预先鼓氮三十分钟的甲苯(1.5mL)、乙醇(0.75mL)和2M的碳酸钾水溶液(0.75mL)，加热回流过夜。待反应完成后，冷却至室温，用二氯甲烷萃取，有机层旋干过柱(PE∶DCM＝4∶1)，得深紫色固体(72.3mg，45.2％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.39(s，2H)，8.20(d，J＝8.5Hz，4H)，8.15(d，J＝7.7Hz，2H)，7.96-7.92(m，2H)，7.84(d，J＝8.5Hz，4H)，7.80-7.74(m，2H)，7.56(d，J＝4.8Hz，2H)，7.52-7.37(m，8H)，7.22-7.18(m，2H)，7.01(s，2H)，4.29(t，J＝7.2Hz，4H)，1.97-1.75(m，4H)，1.51-1.16(m，20H)，1.02-0.76(t，J＝7.2Hz，6H).MS(MALDI-TOF)：理论值M，1063.47；实验值，1063.87。
实施例3、取代基为芴的氮杂BODIPY在溶液中对Hg2+的滴定实验
配制10μM的取代基为芴的氮杂BODIPY(4a)的溶液(HPLC的二氯甲烷作溶剂)，移取2.5mL所配化合物溶液于荧光比色皿中，逐渐滴加1.25×10-3mol/LHg2+溶液(乙腈作溶剂)，分别测其紫外-可见吸收光谱和荧光光谱，直至谱图达到平衡(即光谱不再明显变化)。测试数据表明，随着Hg2+的加入，化合物溶液颜色发生明显变化，由浅紫色变为浅蓝色，荧光逐渐淬灭。
实施例4、取代基为咔唑的氮杂BODIPY在溶液中对Hg2+的滴定实验
配制10μM的咔唑偶联材料(4b)的溶液(HPLC的二氯甲烷作溶剂)，移取2.5mL所配化合物溶液于荧光比色皿中，逐渐滴加1.25×10-3mol/L Hg2+溶液(乙腈作溶剂)，分别测其紫外-可见吸收光谱和荧光光谱，直至谱图达到平衡(即光谱不再明显变化)。测试数据表明，随着Hg2+的加入化合物溶液颜色发生明显变化，由浅蓝紫色变为浅绿色，荧光逐渐淬灭。
实施例5、取代基为芴和咔唑的氮杂BODIPY分别在溶液中对Hg2+的选择性实验
分别配制10μM的芴、咔唑偶联材料的溶液(HPLC的二氯甲烷作溶剂)，移取2.5mL所配化合物溶液于荧光比色皿中，加入10μM的金属离子(分别为Ag+，Cd2+，Co2+，Cu2+，Fe3+，Ni2+，Pb2+，Zn2+，Cr3+，Na+，Ca2+，Mg2+，乙腈作溶剂)，分别测其紫外-可见吸收光谱和荧光光谱。测试结果为Cu2+、Fe3+对材料的光谱略有影响，其他离子均无明显影响。测试数据表明，材料对Hg2+有较好的选择性。
Claims (2)
1.一种近红外荧光染料，用于汞离子检测；其特征在于：该近红外荧光染料为基于氮杂氟化硼络合二吡咯甲川类BODIPY染料，具有如下结构：
2.一种如权利要求1所述的近红外荧光染料的制备方法，其特征在于该近红外荧光染料的合成路线如下：
步骤1：在KOH/乙醇的条件下噻吩甲醛与对溴苯乙酮进行羟醛缩合反应；
步骤2：在甲醇/二乙胺的条件下与硝基甲烷进行迈克加成反应；
步骤3：在乙醇/醋酸铵条件下进行偶合反应；
步骤4：在二氯甲烷/二异丙基乙基胺条件下与三氟化硼乙醚进行上硼反应；
步骤5：在甲苯、乙醇、碳酸钾水溶液中三苯基磷钯催化的条件下进行suzuki偶联反应，最后生成基于氮杂BODIPY的近红外荧光染料。
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