CN110655524B - 一类萘醌并吡喃并吲哚衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

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CN110655524B CN201911016763.4A CN201911016763A CN110655524B CN 110655524 B CN110655524 B CN 110655524B CN 201911016763 A CN201911016763 A CN 201911016763A CN 110655524 B CN110655524 B CN 110655524B
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Abstract

一类萘醌并吡喃并吲哚衍生物，其结构通式如下式5所示，其由取代4‑羟基香豆素、异腈、邻溴苯甲醛在脯氨酸‑CuI催化、K2CO3存在下，氩气中，无水甲苯中加热回流制得。本发明的萘醌并吡喃并吲哚衍生物荧光发射峰出现在620‑650nm，斯托克位移115‑125nm，发射红光并具有固态荧光和聚集态诱导荧光效应；能对人肺癌(A549)细胞进行荧光成像；对多三阴性乳腺癌(MDA‑MB‑231)、乳腺癌(MCF‑7)或人肺癌(A549)细胞株具有较好的抑制效果，在制备抗肺癌和乳腺癌特异性药物方面及新型红色荧光成像探针方面具有应用潜力。
Figure DDA0002245936890000011

Description

一类萘醌并吡喃并吲哚衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一类萘醌并吡喃并吲哚衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
红光材料，尤其是近红外材料在生物成像中有着高度的需求。这是因为生物体在近红外和远红外区域内，具有穿透能力强、激发能量低、背景荧光干扰小、吸收和自发荧光少等优势，可提高成像的信噪比和灵敏度。除此之外，近红外光由于能量较低，对生物体的伤害也比较低；而由于其波长较长，具有较强的组织穿透能力。因此，获得具有新颖结构的有机红光化合物在多领域具有重要理论意义和应用价值。
红光聚集诱导发光(AIE)材料是基础研究和应用研究中必不可少的要素之一，其兼具发射红光和AIE特性，在生物成像领域具有诸多优势。红光AIE分子聚集后能发出强烈的荧光，将其应用于生物成像可获得高亮度的荧光。由红光AIE分子制备的荧光成像探针抗光漂白性较强、低毒、可控，有望替代无机量子点应用于生物分析和医学成像领域。因此，红光 AIE材料在生物成像领域的前景十分广阔。
大多数AIE化合物是发射蓝光或绿光的材料，只有极少数是红光发射材料。而现有的有机红光聚集诱导发光(AIE)材料主要使用了四苯乙烯(TPE)作为AIE基团，而萘醌并吡喃并吲哚衍生物作为AIE基团尚未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一类可用于肿瘤细胞成像的具有聚集诱导发红光的萘醌并吡喃并吲哚衍生物及其制备方法与应用。
具体而言，本发明提供了一类萘醌并吡喃并吲哚衍生物，其结构通式如下式所示
一类萘醌并吡喃并吲哚衍生物，其特征在于，其结构式如下式5所示
Figure RE-GDA0002280487560000021
本发明还提供了上述式5所示萘醌并吡喃并吲哚衍生物的制备方法，包括：
将2-羟基-1,4-萘醌、取代邻溴苯甲醛、异腈和L-脯氨酸、碘化亚铜、碳酸钾放入容器中，真空处理冲入保护气氛后加入干燥处理过的有机溶剂，加热搅拌回流反应一段时间，反应结束后冷却至室温，将多余的溶剂旋干得到粗产物，柱层析分离纯化，得目标化合物5。
进一步的，所述2-羟基-1,4-萘醌、所述取代邻溴苯甲醛、所述异腈的摩尔比为1：1：1。
本发明还提供了上述式5所示萘醌并吡喃并吲哚衍生物制备红色固态发光材料或聚集态诱导红光材料中的应用。
本发明还提供了上述式5所示萘醌并吡喃并吲哚衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明还提供了上述式5所示萘醌并吡喃并吲哚衍生物在细胞成像中的应用。
进一步的，所述细胞为肿瘤细胞
与现有技术相比，本发明的有益效果：
1.本发明的合成方法简单，原料易得，条件温和，后处理发便。
2.本发明的萘醌并吡喃并吲哚衍生物发光性能优异，荧光发射峰出现在620-650nm，斯托克位移115-125nm，发射红光并具有固态荧光和聚集态诱导荧光效应，在制备新型红色固态发光材料及聚集态诱导红光材料方面具有应用潜力；
3.本发明的萘醌并吡喃并吲哚衍生物对人肺癌(A549)细胞具有优异的荧光成像性能，在制备新型肿瘤细胞红色荧光成像探针方面具有应用潜力；
4.本发明的萘醌并吡喃并吲哚衍生物中，有1个产物对人肺癌(A549)细胞进行荧光成像；多三阴性乳腺癌(MDA-MB-231)、乳腺癌(MCF-7)或人肺癌(A549)细胞株具有较好的抑制效果，在制备抗肺癌和乳腺癌特异性药物方面具有应用潜力。
附图说明
图1为本发明实施例2中化合5的紫外吸收光谱图；
图2为本发明实施例2中化合物5在固态下和溶液中在365nm紫外灯下的荧光照片，其中各小图中，左边是该化合物的固体，右边是该化合物的溶液(氯仿为溶剂)；
图3为本发明实施例2中不同THF-H2O比例的溶剂中5a的荧光发射光谱；
图4为本发明实施例2中不同THF-H2O比例的溶剂中5a的荧光强度与水含量关系(左) 和发光照片(右)；
图5为本发明实施例4中化合物5人肺癌细胞(A549)的荧光成像。
具体实施方式：
下面参照附图对本发明做进一步描述。
实施例1
Figure RE-GDA0002280487560000031
称取2-羟基-1,4-萘醌1mmol、取代邻溴苯甲醛1mmol、异腈1mmol、L-脯氨酸0.2mmol、碘化亚铜0.2mmol、碳酸钾2mmol放入100mL的圆底烧瓶中,真空处理冲入氩气后加入干燥处理过的甲苯30mL，加热搅拌回流反应36h，反应结束(TLC跟踪)后冷却至室温，将多余的溶剂旋干得到粗产物，柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，得目标化合物5。
以化合物5a为例：
称取2-羟基-1,4-萘醌1mmol、邻溴苯甲醛1mmol、环己基异腈1mmol、L-脯氨酸0.2mmol、碘化亚铜0.2mmol、碳酸钾2mmol放入100mL的圆底烧瓶中,真空处理冲入氩气后加入干燥处理过的甲苯30mL，加热搅拌回流反应36h，反应结束(TLC跟踪)后冷却至室温，将多余的溶剂旋干得到粗产物，柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，得目标化合物5a，收率为67％。
化合物5a的结构式为：
Figure RE-GDA0002280487560000041
分子式为：C24H19NO3
中文命名为：5-环己基-5H-萘并[2',3':4,5]呋喃并[2,3-b]吲哚-7,12-二酮
英文命名为：5-cyclohexyl-5H-naphtho[2',3':4,5]furo[2,3-b]indole-7,12-dione
外观：亮红色固体
熔点：214.8-216.5℃
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.25(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H,Ar-H),8.20 (dd,J＝8.0,2.0Hz,1H,Ar-H),7.78-7.75(m,1H,Ar-H),7.74-7.70(m,1H,Ar-H),7.53(d,J＝8.8Hz, 1H,Ar-H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.39(t,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.36-7.30(m,1H,Ar-H), 2.20-2.17(m,1H,-CH-),1.34-1.23(m,10H,-CH2×5).
核磁共振碳谱：13C NMR(400MHz,Chloroform-d)δ181.76,171.72,158.38,149.97,139.95, 133.96,133.41,132.88,132.53,127.46,126.64,124.23,122.48,121.76,118.93,113.21,110.97, 102.65,55.83,31.72,25.83,25.08.
质谱：HRMS(ESI)m/z:calcd for C24H19NO3[M+H]+:370.1443；found:370.1431.
化合物5b的分子式为：C25H15NO3
中文命名为：5-苄基-5H-萘并[2',3':4,5]呋喃并[2,3-b]吲哚-7,12-二酮
英文命名为：5-benzyl-5H-naphtho[2',3':4,5]furo[2,3-b]indole-7,12-dione
外观：红色固体
熔点：137.7-139.1℃
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.15(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.96(d, J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.73-7.64(m,2H,Ar-H),7.62(t,J＝7.2Hz,1H,Ar-H),7.41-7.26(m,7H, Ar-H),7.25-7.19(m,1H,Ar-H),4.65(d,J＝4.0Hz,2H,-CH2).
核磁共振碳谱：13C NMR(400MHz,Chloroform-d)δ181.54,169.87,158.59,143.28,137.17, 133.77,133.25,133.16,132.96,132.83,132.42,132.14,130.65,130.02,128.93,128.09,127.81, 127.62,126.44,126.24,125.15,97.71,47.42.
质谱：HRMS(ESI)m/z:calcd for C25H15NO3[M+H]+:378.1130；found:378.1129.
化合物5c的分子式为：C22H17NO3
中文命名为：5-正丁基-5H-萘并[2',3':4,5]呋喃并[2,3-b]吲哚-7,12-二酮
英文命名为：5-(tert-butyl)-5H-naphtho[2',3':4,5]furo[2,3-b]indole-7,12-dione
外观：亮红色固体
熔点：185.1-186.8℃
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.30-8.16(m,3H Ar-H),7.77-7.67(m, 3H Ar-H),7.39-7.30(m,2H Ar-H),1.99(s,9H,-CH3×3).
核磁共振碳谱：13C NMR(400MHz,Chloroform-d)δ181.75,171.58,158.63,149.52,139.97, 133.95,133.43,132.87,132.54,126.83,126.63,126.57,123.87,122.65,121.57,119.82,114.65, 102.83,59.25,29.81.
质谱：HRMS(ESI)m/z:calcd for C22H17NO3[M+H]+:344.1286；found:344.1283.
化合物5d的分子式为：C30H26BrN3O3
中文命名为：2-(7,12-二氧代-7,12-二氢-5H-萘并[2',3':4,5]呋喃并[2,3-b]吲哚-5-基)乙酸甲酯
英文命名为：Methyl-2-(7,12-dioxo-7,12-dihydro-5H-naphtho[2',3':4,5]furo[2,3-b]indol-5-yl) acetate
外观：亮红色固体
熔点：125.3-126.7℃
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.55(s,2H Ar-H),7.52(s,2HAr-H), 7.35(t,J＝8.0Hz,4H Ar-H),5.07(s,2H,-CH2-),3.78(d,J＝7.7Hz,3H,-CH3).
核磁共振碳谱：13C NMR(400MHz,Chloroform-d)δ147.70,147.63,147.09,138.56,138.46, 124.49,124.01,122.69,119.13,119.11,53.11,44.44,34.91,34.56,31.97,31.48,30.22,29.74, 29.70,29.41,22.74,14.17.
质谱：HRMS(ESI)m/z:calcd for C21H13NO5[M+H]+:360.0872；found:360.0872.
化合物5e分子式为：C25H21NO3
中文命名为：5-环己基-3-甲基-5H-萘并[2',3':4,5]呋喃并[2,3-b]吲哚-7,12-二酮
英文命名为：5-cyclohexyl-3-methyl-5H-naphtho[2',3':4,5]furo[2,3-b]indole-7,12-dione
外观：深红色固体
熔点：164.2-165.9℃
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.24(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H,Ar-H),8.20 (dd,J＝7.6,1.6Hz,1H,Ar-H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.77-7.69(m,2H,Ar-H),7.53(d, J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),4.37-4.30(m,1H,-CH-),2.55(s,3H,-CH3), 1.25(s,10H,-CH2×5).
核磁共振碳谱：13C NMR(400MHz,Chloroform-d)δ133.96,132.78,126.67,126.61,123.19, 122.17,111.23,55.72,53.58,34.91,34.56,31.97,31.75,31.48,30.22,29.74,29.70,29.41,25.87, 25.09,22.74,22.28,14.17.
质谱：HRMS(ESI)m/z:calcd for C25H21NO3[M+H]+:384.1599；found:384.1593.
化合物5f的分子式为：C24H18BrNO3
中文命名为：3-溴-5-环己基-5H-萘并[2',3':4,5]呋喃并[2,3-b]吲哚-7,12-二酮
英文命名为：3-bromo-5-cyclohexyl-5H-naphtho[2',3':4,5]furo[2,3-b]indole-7,12-dione
外观：紫黑色固体
熔点：137.6-138.7℃
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.51(d,J＝8.0Hz,3H,Ar-H),7.98(s, 3H,Ar-H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),4.56(s,1H,CH),2.52(s,3H,CH2),2.38(s,3H,CH2), 1.60(s,4H,CH2).
核磁共振碳谱：13C NMR(400MHz,Chloroform-d)δ176.40,171.80,156.05,140.79,135.22, 134.78,132.77,130.56,128.54,127.84,127.64,127.36,124.23,120.84,118.73,116.15,106.98, 55.15,31.72,25.92,24.76.
质谱：HRMS(ESI)m/z:calcd for C24H18BrNO3[M+H]+:448.0548；found:448.0549.
化合物5g的分子式为：C25H14BrNO3
中文命名为：5-苄基-3-溴-5H-萘并[2',3':4,5]呋喃并[2,3-b]吲哚-7,12-二酮
英文命名为：5-benzyl-3-bromo-5H-naphtho[2',3':4,5]furo[2,3-b]indole-7,12-dione
外观：紫红色固体
熔点：180.2-181.6℃
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.73(s,1H,Ar-H),8.52(s,2H,Ar-H), 7.98(s,1H,Ar-H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.83(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.33(s,2H,Ar-H), 7.28(s,1H,Ar-H),7.22(s,2H,Ar-H),5.56(s,2H,-CH2-).
核磁共振碳谱：13C NMR(400MHz,Chloroform-d)δ176.40,171.80,156.05,138.87,136.93, 135.22,134.78,132.77,130.56,128.64,128.31,128.04,127.84,127.64,126.98,125.01,120.90, 118.16,115.94,102.06,47.55.
质谱：HRMS(ESI)m/z:calcd for C25H14BrNO3[M+H]+:456.0235；found:456.0241.
化合物5h的分子式为：C22H16BrNO3
中文命名为：3-溴-5-正丁基-5H-萘并[2',3':4,5]呋喃并[2,3-b]吲哚-7,12-二酮
英文命名为：3-bromo-5-(tert-butyl)-5H-naphtho[2',3':4,5]furo[2,3-b]indole-7,12-dione
外观：紫红色固体
熔点：145.5-146.7℃
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.27-8.16(m,1H,Ar-H),8.04(d,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),7.83-7.72(m,2H,Ar-H),7.61-7.51(m,2H,Ar-H),7.47-7.43(m,1H,Ar-H), 1.28(s,9H,-CH3×3).
核磁共振碳谱：13C NMR(400MHz,Chloroform-d)δ185.75,185.20,184.29,169.89,168.51, 150.93,150.75,119.87,118.43,117.47,99.98,31.97,31.48,30.22,29.74,29.70,29.41,22.74, 14.17.
质谱：HRMS(ESI)m/z:calcd for C22H16BrNO3[M+H]+:422.0392；found:422.0391.
化合物5i的分子式为：C24H18BrNO3
中文命名为：2-溴-5-环己基-5H-萘并[2',3':4,5]呋喃并[2,3-b]吲哚-7,12-二酮
英文命名为：2-bromo-5-cyclohexyl-5H-naphtho[2',3':4,5]furo[2,3-b]indole-7,12-dione
外观：亮红色固体
熔点：166.1.1-167.8℃
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.53(m,3H,Ar-H),7.35(m,8H,Ar-H), 7.13(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H,Ar-H),5.51(s,2H,-CH2-).
核磁共振碳谱：13C NMR(400MHz,Chloroform-d)δ188.14,187.50,185.18,185.03,182.60, 147.11,124.50,124.02,119.13,119.10,34.91,34.56,31.97,31.48,30.22,29.74,29.70,29.41, 26.09,25.82,22.74,14.18.
质谱：HRMS(ESI)m/z:calcd for C24H18BrNO3[M+H]+:448.0548；found:448.0546.
化合物5j的分子式为：C25H14BrNO3
中文命名为：5-苄基-2-溴-5H-萘并[2',3':4,5]呋喃并[2,3-b]吲哚-7,12-二酮
英文命名为：5-benzyl-2-bromo-5H-naphtho[2',3':4,5]furo[2,3-b]indole-7,12-dione
外观：深红色固体
熔点：166.1.1-167.8℃
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.53(m,3H,Ar-H),7.35(m,8H,Ar-H), 7.13(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H,Ar-H),5.51(s,2H,-CH2-).
核磁共振碳谱：13C NMR(400MHz,Chloroform-d)δ133.38,132.57,129.19,128.98,124.50, 124.02,119.13,34.91,34.56,31.97,31.48,30.22,29.74,29.70,29.41,22.74,14.18.
质谱：HRMS(ESI)m/z:calcd for C25H14BrNO3[M+H]+:456.0235；found:456.0238.
化合物5k的分子式为：C25H16BrNO3
中文命名为：2-溴-5-正丁基-5H-萘并[2',3':4,5]呋喃并[2,3-b]吲哚-7,12-二酮
英文命名为：2-bromo-5-(tert-butyl)-5H-naphtho[2',3':4,5]furo[2,3-b]indole-7,12-dione
外观：紫黑色固体
熔点：138.7-139.5℃
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.75(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.58(d, J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.55-7.49(m,1H,Ar-H),7.42(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),7.34-7.29(m,1H, Ar-H),1.28(s,9H,-CH3×3).
核磁共振碳谱：13C NMR(400MHz,Chloroform-d)δ134.22,132.92,131.57,71.64,52.18, 34.93,31.48,30.22,29.75,28.72,28.66,22.74,14.18.
质谱：HRMS(ESI)m/z:calcd for C25H16BrNO3[M+H]+:422.0392；found:422.0385.
各产物的物理性质如下表1所示
表1.化合物的产率、熔点
Figure RE-GDA0002280487560000081
实施例2
以乙酸乙酯为溶剂，把化合物5配成1×10-5mol·L-1的稀溶液，测试紫外吸收光谱如图 1所示。由图1可知，化合物5的紫外吸收波长在495-525nm范围内，进入可见光区，说明5的分子内有比较长的共轭体系，且电荷转移非常顺畅和容易。吸收峰出现在可见光区表明该系列化合物对活体细胞的伤害较小，具备进一步制备成生物探针和成像试剂的潜力。
化合物5的溶液和固体状态在365nm的紫外灯照射下的照片如图2所示，各张照片中，左边是该化合物的固体，右边是该化合物的溶液，以氯仿为溶剂溶解得到。其中，化合物5b固体发黄光，其溶液发红光。
以化合物5a为例，用四氢呋喃和蒸馏水按照VTHF:VH2O为10:0、9:1、8:2、7:3、6:4、5:5、4:6、3:7、2:8、1:9的不同比例作为溶剂，配成1×10-5mol·L-1的溶液测试5a的荧光发射光谱如图3所示，图4所示为不同THF-H2O比例的溶剂中5a的荧光强度与水含量关系 (左)和发光照片(右)。
由图4-5可知，溶剂中加水后，5a的荧光强度相较于纯THF中大大降低，在THF和H2O的体积比为9:1时，5a的荧光强度仅为纯溶剂中的10％。
加水后5a的荧光发射波长发生了红移，荧光强度逐渐降低。当水含量达到80％时，荧光强度反而突然升高，约为70％含水量荧光强度的7倍，最大发射波长也蓝移了约20nm。可能是在含水量为80％时，化合物5a与水发生了超分子聚集，从而导致荧光强度和荧光发射波长均有较大改变发生。因此化合物5a存在聚集诱导荧光效应，最佳的聚集诱导荧光条件是THF和H2O的体积比为2:8。
实施例3产物的抗肿瘤活性
采用MTT法初步测试了化合物5对人三阴性乳腺癌细胞(MDA-MB-231)、人肝癌细胞(HepG-2)、人肺癌细胞(A549)、人肝永生化细胞(THLE)和对人支气管上皮细胞(HBE) 的细胞毒性，测试结果表明，只有5b对MDA-MB-231和A549有抑制作用，且对正常细胞也有毒性，若要进一步发展成抗肿瘤药物，必须要对结构进行修饰。
实施例4产物在细胞成像中的应用
鉴于产物5的红外发光性质，将其用于对人肺癌细胞(A549)的成像。结果表明产物5a、5c、5e、5q、5r、5w可以对细胞进行染色成像，其中产物5a、5c对细胞的染色成像效果明显(图5)。

Claims (4)

1.一类萘醌并吡喃并吲哚衍生物的制备方法，其结构式如下式5所示
Figure FDA0003436716070000011
其特征在于，包括：
将2-羟基-1,4-萘醌、取代邻溴苯甲醛、异腈和L-脯氨酸、碘化亚铜、碳酸钾放入容器中，真空处理冲入保护气氛后加入干燥处理过的有机溶剂，加热搅拌回流反应一段时间，反应结束后冷却至室温，将多余的溶剂旋干得到粗产物，柱层析分离纯化，得目标化合物5；
所述2-羟基-1,4-萘醌、所述取代邻溴苯甲醛、所述异腈的摩尔比为1：1：1。
2.权利要求1中式5b所示萘醌并吡喃并吲哚衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
3.权利要求1中式5a所示萘醌并吡喃并吲哚衍生物制备红色固态发光材料或聚集态诱导红光材料中的应用。
4.权利要求1中式5a、5c、5e、5q、5r或5w所示萘醌并吡喃并吲哚衍生物在细胞成像中的应用。
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