CN108795088A - 一种具有增强光动力和光热效果的近红外染料及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明揭示了一种具有增强光动力和光热效果的近红外染料及其制备和应用，所述染料由卤素、供电子基团和氮杂吡咯烷骨架构成，通过以下步骤获得目标染料：（1）烯酮的合成，即芳香醛和芳香酮在碱性条件下反应得到；（2）烯酮与硝基甲烷，在碱性条件下反应得到；（3）成环反应，在铵氮源存在条件下反应得到；（4）配位反应，即（3）中得到的中间产物与金属配体或‑BF2发生配位反应得到；（5）取代反应，即在碱性Br或I与（4）发生取代反应获得。目标染料不仅具有高效的单线态氧产率、良好的光热效果，并且可用于单波长激发的多模成像，包括光声成像、荧光成像、光热成像等引导下的光动力和光热协同肿瘤治疗。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有增强光动力和光热效果的近红外染料及其制备和应用，属于生物材料、有机光电材料领域。
背景技术
癌症严重威胁着人类的健康，因此有效的肿瘤治疗方法引起了人们广泛的关注。尽管传统的肿瘤治疗手段，包括放射疗法、外科手术、化学疗法对肿瘤具有一定的治疗效果，其在治疗过程中带来的副作用限制了其广泛应用。目前，精准肿瘤疗法颇受大家的关注，其中成像引导下的肿瘤治疗可以准确靶向肿瘤位置，对肿瘤位置治疗，同时保证正常组织不受伤害。成像引导下的光热疗法和光动力疗法做为两种非侵入性并且可以实现实时的进行肿瘤部位精确肿瘤治疗的手段而引起人们的广泛关注。协同光动力和光热肿瘤治疗可以克服单种肿瘤治疗模式治疗过程中遇到的弊端，一方面，光热治疗可以通过升高肿瘤局部温度来增强肿瘤部位血液流通，从而提高氧气的供给，进而增强光动力治疗；另一方面，光动力肿瘤治疗可以杀死具有热抗性的肿瘤细胞从而提高光热治疗效果，其中，将有机光敏剂和无机光热剂通过物理包覆的方法结合在一起是一种结合光动力治疗和光热治疗的方法。但是繁琐的合成操作和双光源导致的复杂的治疗操作过程及其不可控的光敏剂和光热试剂的比例限制了其应用。因此，如何设计、合成理想的可单光源激发的并用于肿瘤治疗的光疗剂备受大家的关注。
与传统的吡咯烷、方酸、花菁、卟啉、罗丹明等染料相比，氮杂吡咯烷类染料具有更长的近红外吸收和发射、良好的光/热稳定性、可调节的近红外吸收等优异的性能。这也使得其广泛应用于光学技术、生物成像、光动力治疗等领域。材料的光动力效果和光热效果与材料的构成密切相关，一方面，重原子的引入可以通过增强系间窜越来提高材料的光动力效果和非辐射跃迁；另一方面，分子内电子转移可以猝灭荧光发射，也就是说，增强非辐射跃迁，从而增加光热转换的几率。因此，如何结合分子内电子转移机理、重原子效应、氮杂吡咯烷的优异的性质对设计具有良好光热和光动力效果的材料具有重要指导意义。
氮杂吡咯烷染料一般用于光学成像、生物成像、光动力治疗等领域，迄今为止，没有关于利用重原子效应和分子内电子转移机理并结合氮杂吡咯烷的来提高其光动力和光热效果的报道。
发明内容
本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的上述问题，提供一种利用重原子效应和分子内光致电子转移的的机理，设计并合成了具有可单光源激发的，同时具有增强的光动力和光热效果的近红外染料及其制备和应用。
本发明的目的将通过以下技术方案得以实现：一种具有增强光动力和光热效果的近红外染料，具有如下结构通式：
其中，R1、R2选自中的一种，R3为具有0至16个碳原子的直链、支链或者芳香环；
其中，Y为N或P；
其中，M为Pt、Zn、Ni或Mg；
其中，为配体，主要配体如下：
其中，X为Br或I。
本发明还揭示了一种具有增强光动力和光热效果的近红外染料的制备方法，具体包括以下步骤：
S1：烯酮的合成；
将反应物1与反应物2在乙醇和10％～40％的氢氧化钠混合溶液中反应过夜，用稀盐酸调节反应液的pH到5～7后，过滤、冷乙醇洗涤、干燥得到产物烯酮3；
S2：在弱碱性条件下，产物烯酮3与硝基甲烷发生加成反应，反应过夜，用稀盐酸调节反应液pH到5～7，过滤、冷乙醇洗涤、干燥，得到产物4；
S3：成环反应；
产物4在乙醇溶液中与乙酸铵在80～130℃发生环化反应后，浓缩、过滤、冷乙醇洗涤，得到产物5；
S4：配位反应；
在干燥二氯甲烷溶液中，在弱碱性条件下，产物5与三氟化硼乙醚发生配位反应，4～12h后，浓缩，加乙醇抽滤，通过柱层析得到产物6；
S5：取代反应；
在干燥二氯甲烷溶液中，在中性或弱酸性条件下，产物6与碘源或者溴源发生取代反应，反应过夜后，浓缩，加水抽滤，通过柱层析得到产物A；
S6：在干燥二氯甲烷溶液中，在弱碱性条件下，产物5与金属氯络合物发生配位反应，反应过夜后，浓缩，加水抽滤，通过柱层析得到产物B。
优选地，在S2步骤中，所述弱碱性条件为在二乙胺或三乙胺的条件下。
优选地，在S4步骤中，所述弱碱性条件为在氮氮二异丙基乙胺、三乙胺或二异丙基乙胺的条件下。
优选地，在S5步骤中，所述中性或弱酸性条件为在乙酸的条件；在S6步骤中，所述弱碱性条件为在碳酸钾或碳酸钠的条件下。
优选地，所述反应物1为1eq，反应物2为1eq，反应物3为1eq，所述硝基甲烷为5～10eq，产物4为1eq，乙酸铵为25～50eq，
优选地，所述产物5为1eq，三氟化硼乙醚为5～25eq。
优选地，所述产物6为1eq，碘源或者溴源为2～5eq，金属氯络合物为1～2eq。
本发明还揭示了一种具有增强光动力和光热效果的近红外染料的应用，所述染料用于生物体内或体外的光热成像或用于生物体内或体外的光声成像或用于生物体内或体外的荧光成像。
优选地，所述染料用于生物肿瘤的成像引导的光动力和光热的协同治疗，所述染料用于时间分辨领域。
本发明技术方案的优点主要体现在：本发明的近红外染料是将卤素和供电子基团连接在氮杂吡咯烷上，通过提高系间窜越过程，来增强材料的单线态氧产率；通过重原子效应和分子内电子转移机理来实现高的光热转换及其大大增强的斯托克斯位移。该目标材料具有可单波长去激发的优点，同时具有优异的光动力和光热治疗效果，从而使其在精准、高效的肿瘤治疗方面具有重要意义，进而对设计、合成具有肿瘤靶向、成像、选择性肿瘤治疗材料具有重要的指导意义。
所述近红外染料制备方法工艺简单，合成条件温和、原料丰富。所述近红外染料具有理论基础的支持，对将来多功能材料的设计具有重要的指导意义。所述近红外染料具有强的近红外，在生物应用中，有利于降低自发荧光对生物检测信号的干扰；在同等能量条件下，较可见光区光源，近红外光源能力低，减少了激发光源对生物组织的伤害，并且有利于增强光源对组织的穿透深度。所述近红外染料可用于单光源激发，并同时具有光热成像、光声成像等多模成像引导下的协同光动力和光热肿瘤治疗的优异性能。
附图说明
图1为本发明实施例1中AMALDI-TOF/TOF图。
图2为本发明实施例2中B MALDI-TOF/TOF图。
图3为本发明实施例1中A 1H-NMR图。
图4为本发明实施例2中B 1H-NMR图。
图5为本发明实施例1中A的紫外-可见光谱图。
图6为本发明实施例2中B的紫外-可见光谱图。
图7为本发明实施例1中A的光动力效果示意图。
图8为本发明实施例2中B的光动力效果示意图。
图9为本发明实施例1中A的光热效果示意图。
图10为本发明实施例2中B的光热效果示意图。
具体实施方式
本发明的目的、优点和特点，将通过下面优选实施例的非限制性说明进行图示和解释。这些实施例仅是应用本发明技术方案的典型范例，凡采取等同替换或者等效变换而形成的技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。
本发明揭示了一种具有增强光动力和光热效果的近红外染料，所述染料由卤素、供电子基团和氮杂吡咯烷骨架构成。
该染料具有如下结构通式：
其中，R1、R2选自中的一种，R3为具有0至16个碳原子的直链、支链或者芳香环；
其中，Y为N或P；
其中，M为Pt、Zn、Ni或Mg；
其中，为配体，主要配体如下：
其中，X为Br或I。
一种具有增强光动力和光热效果的近红外染料的制备方法，具体包括以下步骤：
S1：烯酮的合成，即芳香醛和芳香酮在碱性条件下反应得到；
具体地，将反应物1与反应物2在乙醇和10％～40％的氢氧化钠混合溶液中反应过夜，用稀盐酸调节反应液的pH到5～7后，过滤、冷乙醇洗涤、干燥得到产物烯酮3；在本技术方案中，所述反应物1为1eq，反应物2为1eq，产物烯酮3为1eq，eq代表当量。
S2：烯酮与硝基甲烷，在碱性条件下反应得到；；
具体地，在弱碱性条件下，产物烯酮3与硝基甲烷发生加成反应，反应过夜，用稀盐酸调节反应液pH到5～7，过滤、冷乙醇洗涤、干燥，得到产物4；在S2步骤中，所述弱碱性条件为在二乙胺或三乙胺的条件下，在本技术方案中，所述硝基甲烷为5～10eq，产物4为1eq。
S3：成环反应，在铵氮源存在条件下反应得到；
产物4在乙醇溶液中与乙酸铵在80～130℃发生环化反应后，浓缩、过滤、冷乙醇洗涤，得到产物5；在本技术方案中，乙酸铵为25～50eq，所述产物5为leq。
S4：配位反应，即S3步骤中得到的中间产物与金属配体或-BF2发生配位反应得到；
在干燥二氯甲烷溶液中，在弱碱性条件下，产物5与三氟化硼乙醚发生配位反应，4～12h后，浓缩，加乙醇抽滤，通过柱层析得到产物6；在S4步骤中，所述弱碱性条件为在氮氮二异丙基乙胺、三乙胺或二异丙基乙胺的条件下，在本技术方案中，三氟化硼乙醚为5～25eq。
S5：取代反应，即在碱性Br或I与S4得到的产物6发生取代反应获得；
在干燥二氯甲烷溶液中，在中性或弱酸性条件下，产物6与碘源或者溴源发生取代反应，反应过夜后，浓缩，加水抽滤，通过柱层析得到产物A；在S5步骤中，所述中性或弱酸性条件为在乙酸的条件；在S6步骤中，所述弱碱性条件为在碳酸钾或碳酸钠的条件下，在本技术方案中，所述产物6为1eq，碘源或者溴源为2～5eq。
S6：在干燥二氯甲烷溶液中，在弱碱性条件下，产物5与金属氯络合物发生配位反应，反应过夜后，浓缩，加水抽滤，通过柱层析得到产物B，在本技术方案中，金属氯络合物为1～2eq。目标染料不仅具有高效的单线态氧产率、良好的光热效果，并且可用于单波长激发的多模成像(如：光声成像、荧光成像、光热成像等)引导下的光动力和光热协同肿瘤治疗。
本发明还揭示了一种具有增强光动力和光热效果的近红外染料的应用，所述染料用于生物体内或体外的光热成像或用于生物体内或体外的光声成像或用于生物体内或体外的荧光成像。所述染料用于生物肿瘤的成像引导的光动力和光热的协同治疗，所述染料用于时间分辨领域。
实施例1：氮杂吡咯烷染料A的合成
化合物1的合成：
取一洁净两口瓶，加入1.49g的对二甲氨基苯甲醛(约10mmol)、1.91g(约10mmo1)的对二乙胺基本乙酮和30ml的乙醇溶液混合，搅拌待固体全部溶解后，缓慢加入5ml氢化钠溶液(含2.00g氢氧化钠)。该反应于室温下搅24h，反应过程中有黄色固体析出，抽滤、冷乙醇洗涤得固体，去离子水洗涤三次，真空干燥得2.58g的黄色固体(产率约80％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.02-7.98(m，2H)，7.79(d，J＝15.6Hz，1H)，7.55-7.52(m，2H)，7.43(d，J＝15.6Hz，1H)，6.67-6.63(m，4H)，3.39(q，J＝7.2Hz，4H)，2.97(s，6H)，1.18(t，J＝7.2Hz，6H).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ(ppm)：187.70，151.62，150.89，143.25，130.92，130.00，125.90，123.28，116.99，111.90，110.33，44.54，40.16，12.63。
化合物2的合成：
取一洁净单口瓶，在氮气的保护下加入2.58g的1(约8mmol)、15ml的硝基甲烷、8ml的二乙胺和20ml的乙醇，加热回流过夜，减压除去多余溶剂，二氯甲烷/水萃取三次，合并有机相，柱层析获得浅黄色固体1.5克的产品(产率约50％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.84-7.80(m，2H)，7.16-7.13(m，2H)，6.69-6.66(m，2H)，6.62-6.58(m，2H)，4.81(dd，J＝12.0，6.0Hz，1H)，4.61(dd，J＝12.0，8.4Hz，1H)，4.14-4.06(m，1H)，3.41(q，J＝7.2Hz，4H)，3.34-3.20(m，2H)，2.91(s，6H)，1.20(t，J＝7.2Hz，6H).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ(ppm)：194.91，151.39，149.96，130.68，128.10，127.13，123.79，112.85，110.20，80.21，44.57，40.98，40.53，39.08，12.52。
化合物3的合成：
取一洁净250ml单口瓶，1.5g(4mmol)2、6g(约80mmol)醋酸铵固体、20mL正丁醇，加热回流约24h，反应结束，反应液减压浓缩到原来体积的1/4，待溶液冷却到室温，过滤得到蓝色固体，冷乙醇洗涤三次，干燥后得到1.36g蓝色固体产物(产率约50％)。
化合物A的合成
取一洁净100ml单口瓶，加入0.27g(0.4mmol)3、干燥的二氯甲烷(15mL)、氮氮二异丙基乙胺(2mL)常温反应4小时。反应结束，反应液减压干燥、经层析柱分离，得到蓝色固体产物0.27g(产率约95％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.11-8.05(m，8H)，6.91(s，2H)，6.78(d，J＝8.8Hz，4H)，6.72(d，J＝9.2Hz，4H)，3.45(q，J＝6.8Hz，8H)，3.05(s，12H)，1.22(t，J＝6.8Hz，12H).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.11-8.05(m，8H)，6.91(s，2H)，6.78(d，J＝8.8Hz，4H)，6.72(d，J＝9.2Hz，4H)，3.45(q，J＝6.8Hz，8H)，3.05(s，12H)，1.22(t，J＝6.8Hz，12H).19FNMR(376.5MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝-131.31(q，2F).MALDI-TOF-MSm/z：725.74.
实施例2：氮杂吡咯烷染料B的合成
化合物B的合成：
取一洁净100ml单口瓶，加入0.20g(0.28mmol)A、0.1g(2.5mmol)溴代丁二酰亚胺(NBS)、2mL干燥二氯甲烷，常温反应24h，反应结束，反应液减压干燥、经层析柱分离，得到0.07g蓝色固体产物(产率约30％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.95(d，J＝8.8Hz，4H)，7.76(d，J＝7.6Hz，4H)，6.76(d，J＝8.4Hz，4H)，6.68(d，J＝8.0Hz，4H)，3.40(q，J＝7.4Hz，8H)，3.05(s，12H)，1.20(t，J＝7.2Hz，12H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ(ppm)：155.14，150.66，149.25，143.81，140.68，132.78，119.84，116.92，111.29，110.12，106.34，44.34，40.22，29.57，12.77.19FNMR(376.5MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝-130.84(q，2F).MALDI-TOF-MSm/z：883.27.
A的分子量的测试：
取少量样品A，与基质混匀，然后点样，用MALDI-TOF/TOF进行测定，如图1，图中纵坐标表示质核比，横坐标表示强度，初步证明了A分子的正确性。[m/e](M，MALDI-TOF)理论值：725.74，实验值：725.74。
B的分子量的测试：取少量样品B，与基质混匀，然后点样，用MALDI-TOF/TOF进行测定，如图2，图中纵坐标表示质核比，横坐标表示强度，初步证明了B分子的正确性。[m/e](M，MALDI-TOF)理论值：883.53，实验值：883.27。
A的核磁测试：
取0.5mg样品C溶于0.5ml氘代氯仿中，经核磁测试，如图3，图中纵坐标表示强度，横坐标表示化学位移，进一步证明了C分子的正确性。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.11-8.05(m，8H)，6.91(s，2H)，6.78(d，J＝8.8Hz，4H)，6.72(d，J＝9.2Hz，4H)，3.45(q，J＝6.8Hz，8H)，3.05(s，12H)，1.22(t，J＝6.8Hz，12H).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.11-8.05(m，8H)，6.91(s，2H)，6.78(d，J＝8.8Hz，4H)，6.72(d，J＝9.2Hz，4H)，3.45(q，J＝6.8Hz，8H)，3.05(s，12H)，1.22(t，J＝6.8Hz，12H).19FNMR(376.5MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝-131.31(q，2F).
B的核磁测试
取0.5mg样品B溶于0.5ml氘代氯仿中，经核磁测试，如图4，图中纵坐标表示强度，横坐标表示化学位移，进一步证明了B分子的正确性。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.95(d，J＝8.8Hz，4H)，7.76(d，J＝7.6Hz，4H)，6.76(d，J＝8.4Hz，4H)，6.68(d，J＝8.0Hz，4H)，3.40(q，J＝7.4Hz，8H)，3.05(s，12H)，1.20(t，J＝7.2Hz，12H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ(ppm)：155.14，150.66，149.25，143.81，140.68，132.78，119.84，116.92，111.29，110.12，106.34，44.34，40.22，29.57，12.77.19F NMR(376.5MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝-130.84(q，2F).MALDI-TOF-MSm/z：883.27.
A的紫外-可见光谱测试：
配置实施例1中A的稀溶液(10-5M，二氯甲烷为溶剂)，移取2mLA溶液于比色皿中进行紫外-可见发光谱测试，如图5，图中横坐标表示波长，波长范围为300～900nm，纵坐标表示吸光度，光谱已归一化处理。
B的紫外-可见光谱测试：
配置实施例1中B的稀溶液(10-5M，二氯甲烷为溶剂)，移取2mLB溶液于比色皿中进行紫外-可见发光谱测试，如图6，图中横坐标表示波长，波长范围为300～900nm，纵坐标表示吸光度，光谱已归一化处理。
A的光动力效果测试：
将实施例1中的A用二氯甲烷溶解，并加入单线态氧指示剂(DPBF)，用808nm激光器照射，用紫外可见吸收光谱仪记录不同照射时间溶液的吸光度的变化，由此反映产生单线态氧的量及其速率。由图7表明，图中横坐标表示波长，波长范围为400～1000nm，纵坐标表示吸光度，从图中可以看出，随着照射时间延长，单线态氧指示剂的量基本保持不变，既单线态氧的含量没有增加。
B的光动力效果测试：
将实施例1中的B用二氯甲烷溶解，并加入单线态氧指示剂(DPBF)，用808nm激光器照射，用紫外可见吸收光谱仪记录不同照射时间溶液的吸光度的变化，由此反映产生单线态氧的量及其速率。由图8表明，图中横坐标表示波长，波长范围为400～1000nm，纵坐标表示吸光度，从图中可以看出，随着照射时间延长，单线态氧指示剂的量逐渐减少，既单线态氧的含量依次增多。
A的光热效果测试：
将实施例1中的A用二甲基亚砜溶解，配制成不同浓度，分别用808nm激光器照射，光热成像仪记录不同照射时间溶液的温度的变化，由此反映光热测产生。由图9表明，图中横坐标表示时间，纵坐标表示温度变化，从图中可以看出，随着照射时间延长，溶液温度持续升高，5min以后温度基本保持不变，表明材料A具有优异的光热性能。
B的光热效果测试：
将实施例1中的B用二甲基亚砜溶解，配制成不同浓度，分别用808nm激光器照射，光热成像仪记录不同照射时间溶液的温度的变化，由此反映光热测产生。由图10表明，图中横坐标表示时间，纵坐标表示温度变化，从图中可以看出，随着照射时间延长，溶液温度持续升高，5min以后温度基本保持不变，B最终的温度变化分别高于A，表明材料B具有优与A的光热性能。
目标染料不仅具有高效的单线态氧产率、良好的光热效果，并且可用于单波长激发的多模成像引导下的光动力和光热协同肿瘤治疗，多模成像包括光声成像、荧光成像、光热成像等。
本发明利用重原子效应分子内光致电子转移机理，将卤素和可以发生光子电子转移的官能团连接到氮杂吡咯烷上，从而使其具在单波长激发下，同时具有良好的光声成像、光热成像、光动力和光热协同肿瘤治疗的性能。
本发明尚有多种实施方式，凡采用等同变换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种具有增强光动力和光热效果的近红外染料，其特征在于：具有如下结构通式：
其中，R1、R2选自中的一种，R3为具有0至16个碳原子的直链、支链或者芳香环；
其中，Y为N或P；
其中，M为Pt、Zn、Ni或Mg；
其中，为配体，主要配体如下：
其中，X为Br或I。
2.一种具有增强光动力和光热效果的近红外染料的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
S1：烯酮的合成；
将反应物1与反应物2在乙醇和10％～40％的氢氧化钠混合溶液中反应过夜，用稀盐酸调节反应液的pH到5～7后，过滤、冷乙醇洗涤、干燥得到产物烯酮3；
S2：在弱碱性条件下，产物烯酮3与硝基甲烷发生加成反应，反应过夜，用稀盐酸调节反应液pH到5～7，过滤、冷乙醇洗涤、干燥，得到产物4；
S3：成环反应；
产物4在乙醇溶液中与乙酸铵在80～130℃发生环化反应后，浓缩、过滤、冷乙醇洗涤，得到产物5；
S4：配位反应；
在干燥二氯甲烷溶液中，在弱碱性条件下，产物5与三氟化硼乙醚发生配位反应，4～12h后，浓缩，加乙醇抽滤，通过柱层析得到产物6；
S5：取代反应；
在干燥二氯甲烷溶液中，在中性或弱酸性条件下，产物6与碘源或者溴源发生取代反应，反应过夜后，浓缩，加水抽滤，通过柱层析得到产物A；
S6：在干燥二氯甲烷溶液中，在弱碱性条件下，产物5与金属氯络合物发生配位反应，反应过夜后，浓缩，加水抽滤，通过柱层析得到产物B。
3.根据权利要求2所述的一种具有增强光动力和光热效果的近红外染料的制备方法，其特征在于：在S2步骤中，所述弱碱性条件为在二乙胺或三乙胺的条件下。
4.根据权利要求2所述的一种具有增强光动力和光热效果的近红外染料的制备方法，其特征在于：在S4步骤中，所述弱碱性条件为在氮氮二异丙基乙胺、三乙胺或二异丙基乙胺的条件下。
5.根据权利要求2所述的一种具有增强光动力和光热效果的近红外染料的制备方法，其特征在于：在S5步骤中，所述中性或弱酸性条件为在乙酸的条件；在S6步骤中，所述弱碱性条件为在碳酸钾或碳酸钠的条件下。
6.根据权利要求2所述的一种具有增强光动力和光热效果的近红外染料的制备方法，其特征在于：所述反应物1为leq，反应物2为leq，反应物3为leq，所述硝基甲烷为5～10eq，产物4为leq，乙酸铵为25～50eq。
7.根据权利要求2所述的一种具有增强光动力和光热效果的近红外染料的制备方法，其特征在于：所述产物5为leq，三氟化硼乙醚为5～25eq。
8.根据权利要求2所述的一种具有增强光动力和光热效果的近红外染料的制备方法，其特征在于：产物6为leq，碘源或者溴源为2～5eq，金属氯络合物为1～2eq。
9.一种具有增强光动力和光热效果的近红外染料的应用，其特征在于：所述染料用于生物体内或体外的光热成像或用于生物体内或体外的光声成像或用于生物体内或体外的荧光成像。
10.根据权利要求9所述的一种具有增强光动力和光热效果的近红外染料的应用，其特征在于：所述染料用于生物肿瘤的成像引导的光动力和光热的协同治疗，所述染料用于时间分辨领域。
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