JP2016503391A5

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Publication number: JP2016503391A5
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Filing date: 2013-10-18
Publication date: 2016-12-01
Anticipated expiration: 2033-10-18

Description

別の態様において、結晶化した６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエチオキシ）−アミド、少なくとも１つの糖、および少なくとも１つのセルロース誘導体賦形剤を含む薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における増殖性疾患、特に癌を治療する方法が提供される。
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
（項目１）
６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエチオキシ）−アミドを調製するためのプロセスであって、

ａ）式（Ｉ）の化合物を、

好適な塩基と反応させて中間体を形成するステップと、
ｂ）前記中間体を式（ＩＩ）の化合物と反応させて

式（ＩＩＩ）の化合物、

またはその水和物を提供するステップであって、式中、Ｐ ^１は、保護基である、ステップと、
ｃ）前記式（ＩＩＩ）の化合物またはその水和物を、好適な溶媒または溶媒系に溶解するステップと、
ｄ）好適な脱保護試薬を用いて、前記式（ＩＩＩ）の化合物またはその水和物を脱保護するステップであって、式中、各出現におけるＰ ^１は、同じかまたは異なってもよく、化合物Ａを提供するための好適な保護基である、ステップと、を含む、プロセス。
（項目２）
前記好適な保護基は、アルキル基、アルケニル基、第三級アリール−アルキル、アセタールを生じる基、およびシリル基から選択される、項目１に記載のプロセス。
（項目３）
前記好適な保護基は、ｔ−ブチル基である、項目１に記載のプロセス。
（項目４）
前記中間体を単離することをさらに含む、項目１に記載のプロセス。
（項目５）
前記単離するステップは、前記中間体を結晶化することを含む、項目４に記載のプロセス。
（項目６）
前記中間体は、

式（Ｖ）の化合物である、項目４に記載のプロセス。
（項目７）
前記中間体を、カップリング剤およびプロトン源の存在下で式（ＩＩ）の化合物と反応させる、項目１に記載のプロセス。
（項目８）
前記好適な溶媒または溶媒系は、極性非プロトン溶媒である、項目１に記載のプロセス。
（項目９）
前記好適な溶媒または溶媒系は、アセトニトリルである、項目８に記載のプロセス。
（項目１０）
前記好適な脱保護試薬は、リン酸である、項目１に記載のプロセス。
（項目１１）
前記式（ＩＩＩ）の化合物またはその水和物を好適な塩基とさらに反応させて化合物Ａを提供する、項目１に記載のプロセス。
（項目１２）
ａ）（ｉ．）エーテルおよび任意選択的にアルコールを含む溶媒系と、（ｉｉ．）水と、を含む溶液中に、前記化合物Ａを溶解して溶液を提供するステップと、
ｂ）前記溶液に種結晶懸濁液を加えて懸濁混合物を提供するステップと、
ｃ）前記懸濁混合物を冷却して冷却された懸濁混合物を提供するステップと、
ｄ）前記冷却された懸濁混合物に水を加えて処理した混合物を提供するステップと、
ｅ）前記処理した混合物を冷却して結晶化した化合物Ａを提供するステップと、をさらに含む、項目１に記載のプロセス。
（項目１３）
前記溶液は、（ｉ．）エーテルおよびアルコールを含む溶媒系と、（ｉｉ．）水と、を含む、項目１２のプロセス。
（項目１４）
前記溶液は、メタノール、テトラヒドロフラン、および水からなる、項目１３に記載のプロセス。
（項目１５）
式（ＩＩＩ）の化合物、

またはその水和物を調製するためのプロセスであって、
ａ）式（Ｉ）の化合物を、

好適な塩基と反応させて中間体を形成するステップと、
ｂ）式ＩＩＩの化合物またはその水和物が形成されるように、前記中間体を式（ＩＩ）の化合物と反応させるステップであって、

式中、Ｐ ^１は保護基である、ステップと、を含むプロセス。
（項目１６）
前記保護基は、アルキル基、アルケニル基、第三級アリール−アルキル、アセタールを生じる基、およびシリル基から選択される、項目１５に記載のプロセス。
（項目１７）
前記好適な保護基は、ｔ−ブチル基である、項目１６に記載のプロセス。
（項目１８）
前記好適な塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム、カリウムトリメチルシラノラート、リチウムトリメチルシラノラート、およびナトリウムトリメチルシラノラートから選択される、項目１５に記載のプロセス。
（項目１９）
前記好適な塩基は、カリウムトリメチルシラノラートである、項目１８に記載のプロセス。
（項目２０）
前記好適な塩基は、水酸化ナトリウムである、項目１８に記載のプロセス。
（項目２１）
前記中間体は、式（Ｖ）

の化合物である、項目１８に記載のプロセス。
（項目２２）
前記中間体を単離することをさらに含む、項目１８に記載のプロセス。
（項目２３）
前記中間体を単離するステップは、前記中間体を結晶化することを含む、項目２２に記載のプロセス。
（項目２４）
結晶化した６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエチオキシ）−アミド（化合物Ａ）を調製するためのプロセスであって、

ａ）（ｉ．）エーテルおよび任意選択的にアルコールを含む溶媒系と、（ｉｉ．）水と、を含む溶液中に、化合物Ａを溶解して溶液を提供するステップと、
ｂ）前記溶液に種結晶懸濁液を加えて懸濁混合物を提供するステップと、
ｃ）懸濁混合物を冷却して冷却された懸濁混合物を提供するステップと、
ｄ）冷却された懸濁混合物に水を加えて処理した混合物を提供するステップと、
ｅ）前記処理した混合物を冷却して結晶化した６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエチオキシ）−アミドを提供するステップと、を含む、プロセス。
（項目２５）
前記溶液は、（ｉ．）エーテルおよびアルコールを含む溶媒系と、（ｉｉ．）水と、を含む、項目２４のプロセス。
（項目２６）
化合物Ａは、メタノール、テトラヒドロフラン、および水からなる溶液中に溶解される、項目２５に記載のプロセス。
（項目２７）
前記種結晶懸濁液の添加前に、化合物Ａと、（ｉ．）エーテルおよびアルコールを含む溶媒系と、（ｉｉ）水と、を含む溶液との混合物を５２℃〜５６℃の内部温度まで加熱するステップをさらに含む、項目２５に記載のプロセス。
（項目２８）
前記種結晶が加えられる前に、ステップ１）の前記溶液を約４７℃〜約４８℃の温度まで冷却するステップをさらに含む、項目２５に記載のプロセス。
（項目２９）
ステップｄ）の前記水は、１０〜２５時間の期間にわたって加えられる、項目２５に記載のプロセス。
（項目３０）
ステップｅ）の前記処理した混合物は、約３℃〜約５℃の内部温度まで冷却される、項目２５に記載のプロセス。
（項目３１）
前記化合物Ａを加える前に、ステップａ）の前記溶液が、約５３℃〜約５５℃の温度まで加熱される、項目２５に記載のプロセス。
（項目３２）
前記処理した混合物は、約２０／２０／６０ｗ／ｗのアルコール／エーテル／水の比率を有する、項目３０のプロセス。
（項目３３）
前記結晶化した６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエチオキシ）−アミドを乾燥させるステップをさらに含む、項目２４に記載のプロセス。
（項目３４）
前記結晶化した６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエチオキシ）−アミドを粉砕するステップをさらに含む、項目２４に記載のプロセス。
（項目３５）
前記種結晶は、化合物Ａの結晶である、項目１２または２４に記載の方法。
（項目３６）
項目２４または３４に従って調製される、結晶化した６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエチオキシ）−アミド。
（項目３７）

である、化合物。
（項目３８）

である、化合物。
（項目３９）

またはその水和物である、化合物。
（項目４０）
前記化合物は、その一水和物の形態である、項目３９に記載の化合物。
（項目４１）
結晶化した６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエチオキシ）−アミド、少なくとも１つの糖、および少なくとも１つのセルロース誘導体賦形剤を含む、薬学的組成物。
（項目４２）
前記少なくとも１つの糖は、ラクトース一水和物である、項目４１に記載の薬学的組成物。
（項目４３）
前記少なくとも１つのセルロース誘導体賦形剤は、微結晶性セルロース、微細セルロース、粉末セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースである、項目４１に記載の薬学的組成物。
（項目４４）
少なくとも１つのセルロース誘導体賦形剤は、微結晶性セルロースである、項目４１に記載の薬学的組成物。
（項目４５）
クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および二酸化ケイ素のうちの１つ以上をさらに含む、項目４１〜４４のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目４６）
５〜３５重量パーセントの結晶化した６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエチオキシ）−アミドを含む、項目４１〜４５のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目４７）
約１５ｍｇの結晶化した６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエチオキシ）−アミドを含む、項目４１〜４５のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目４８）
約４５ｍｇの結晶化した６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエチオキシ）−アミドを含む、項目４１〜４５のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目４９）
組成物の約５〜１１重量％の結晶化した６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエチオキシ）−アミド、約５５〜５６重量％のラクトース一水和物、および約３０〜３６重量％の微結晶性セルロースを含む、薬学的組成物。
（項目５０）
組成物の約１．５〜２．５重量％のクロスカルメロースナトリウム、約０．５〜０．９重量％のステアリン酸マグネシウム、および約０．１〜１重量％パーセントのコロイド状二酸化ケイ素／コロイド状無水シリカをさらに含む、項目４９に記載の薬学的組成物。
（項目５１）
前記薬学的組成物は、錠剤形態である、項目４１〜５０のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目５２）
前記錠剤は、コーティングされた錠剤である、項目５１に記載の薬学的組成物。
（項目５３）
前記結晶化した６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエチオキシ）−アミドは、項目２４または３４に記載の方法によって生成される結晶性形態である、項目４１〜５２のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目５４）
対象における増殖性疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、結晶化した６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエチオキシ）−アミド、少なくとも１つの糖、および少なくとも１つのセルロース誘導体賦形剤を含む薬学的組成物を投与することを含む、方法。
（項目５５）
前記増殖性疾患は、癌である、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
前記癌は、固形腫瘍またはリンパ腫である、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
前記癌は、黒色腫、膵癌、卵巣癌、卵管癌、腹膜癌、胆道癌、結腸癌、または直腸癌である、項目５５に記載の方法。

Claims

６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエチオキシ）−アミドを調製するためのプロセスであって、

ａ）式（Ｉ）の化合物を、

好適な塩基と反応させてから酸と反応させて式（Ｖ）

の中間体を形成し、前記式（Ｖ）の中間体を結晶化するステップと、
ｂ）前記結晶化された式（Ｖ）の中間体を、カップリング剤およびプロトン源の存在下で式（ＩＩ）の化合物と反応させて

式（ＩＩＩ）の化合物、

またはその水和物を提供するステップであって、式中、Ｐ^１は、ｔ−ブチルである、ステップと、
ｃ）好適な脱保護試薬を用いて、前記式（ＩＩＩ）の化合物またはその水和物を好適な極性非プロトン溶媒中で脱保護してから前記脱保護された化合物を適切な塩基と反応させて化合物Ａを提供するステップと、を含む、プロセス。
前記極性非プロトン溶媒は、アセトニトリルである、請求項１に記載のプロセス。
前記好適な脱保護試薬は、リン酸である、請求項１に記載のプロセス。
ａ）（ｉ．）エーテルおよびアルコールを含む溶媒系と、（ｉｉ．）水と、を含む溶液中に、前記化合物Ａを溶解し、５２℃〜５６℃の内部温度まで加熱して溶液を提供するステップと、
ｂ）約４７℃〜約４８℃の温度に前記溶液を冷却するステップと、
ｃ）前記溶液に種結晶懸濁液を加えて懸濁混合物を提供するステップであって、前記種結晶は化合物Ａの結晶である、ステップと、
ｄ）前記懸濁混合物を冷却して冷却された懸濁混合物を提供するステップと、
ｅ）前記冷却された懸濁混合物に水を加えて処理した混合物を提供するステップと、
ｆ）前記処理した混合物を冷却して結晶化した化合物Ａを提供するステップと、をさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
ステップ（ａ）における前記溶液は、（ｉ）メタノールおよびテトラヒドロフランを含む溶媒系と、（ｉｉ）水からなる、請求項４に記載のプロセス。
式（ＩＩＩ）の化合物、

またはその水和物を調製するためのプロセスであって、
ａ）式（Ｉ）の化合物を、

水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム、カリウムトリメチルシラノラート、リチウムトリメチルシラノラート、およびナトリウムトリメチルシラノラートから選択される好適な塩基と反応させてから酸と反応させて式（Ｖ）

の中間体を形成し、前記式（Ｖ）の中間体を結晶化するステップと、
ｂ）式ＩＩＩの化合物またはその水和物が形成されるように、前記中間体を式（ＩＩ）の化合物と反応させるステップであって、

式中、Ｐ^１はｔ−ブチルである、ステップと、を含むプロセス。
前記好適な塩基は、カリウムトリメチルシラノラートである、請求項６に記載のプロセス。
前記好適な塩基は、水酸化ナトリウムである、請求項６に記載のプロセス。
結晶化した６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエチオキシ）−アミド（化合物Ａ）を調製するためのプロセスであって、

ａ）（ｉ．）エーテルおよびアルコールを含む溶媒系と、（ｉｉ．）水と、を含む溶液中に、化合物Ａを溶解し、５２℃〜５６℃の内部温度まで加熱して溶液を提供してから約４７℃〜約４８℃の温度に前記溶液を冷却するステップと、
ｂ）前記溶液に種結晶懸濁液を加えて懸濁混合物を提供するステップであって、前記種結晶は化合物Ａの結晶である、ステップと、
ｃ）前記懸濁混合物を冷却して冷却された懸濁混合物を提供するステップと、
ｄ）前記冷却された懸濁混合物に水を加えて処理した混合物を提供するステップと、
ｅ）前記処理した混合物を冷却して前記結晶化した６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエチオキシ）−アミドを提供するステップと、を含む、プロセス。
化合物Ａは、（ｉ）メタノールおよびテトラヒドロフランを含む溶媒系と、（ｉｉ）水からなる溶液中に溶解される、請求項９に記載のプロセス。
ステップ（ｄ）の前記処理した混合物は、約２０／２０／６０ｗ／ｗ／ｗのアルコール／エーテル／水の比率を有する、請求項１０のプロセス。
ステップｄ）の前記水は、１０〜２５時間の期間にわたって加えられる、請求項９に記載のプロセス。
ステップｅ）の前記処理した混合物は、約３℃〜約５℃の内部温度まで冷却される、請求項９に記載のプロセス。
前記結晶化した６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエチオキシ）−アミドを粉砕するステップをさらに含む、請求項９に記載のプロセス。
請求項６または１４に従って調製される、結晶化した６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエチオキシ）−アミド。
またはその水和物である、化合物。
結晶化した６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエチオキシ）−アミド、少なくとも１つの糖、および少なくとも１つのセルロース誘導体賦形剤を含む、薬学的組成物。
前記少なくとも１つの糖は、ラクトース一水和物である、請求項１７に記載の薬学的組成物。
前記少なくとも１つのセルロース誘導体賦形剤は、微結晶性セルロース、微細セルロース、粉末セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１８に記載の薬学的組成物。
少なくとも１つのセルロース誘導体賦形剤は、微結晶性セルロースである、請求項１９に記載の薬学的組成物。
クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および二酸化ケイ素のうちの１つ以上をさらに含む、請求項１７〜２０のいずれかに記載の薬学的組成物。
５〜３５重量パーセントの結晶化した６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエチオキシ）−アミドを含む、請求項１７〜２１のいずれかに記載の薬学的組成物。
約１５ｍｇの結晶化した６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエチオキシ）−アミドを含む、請求項１７〜２１のいずれかに記載の薬学的組成物。
約４５ｍｇの結晶化した６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエチオキシ）−アミドを含む、請求項１７〜２１のいずれかに記載の薬学的組成物。
組成物の約５〜１１重量％の結晶化した６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエチオキシ）−アミド、約５５〜５６重量％のラクトース一水和物、および約３０〜３６重量％の微結晶性セルロースを含む、薬学的組成物。
組成物の約１．５〜２．５重量％のクロスカルメロースナトリウム、約０．５〜０．９重量％のステアリン酸マグネシウム、および約０．１〜１重量％パーセントのコロイド状二酸化ケイ素／コロイド状無水シリカをさらに含む、請求項２５に記載の薬学的組成物。
前記薬学的組成物は、錠剤形態である、請求項１７〜２６のいずれかに記載の薬学的組成物。
前記結晶化した６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエチオキシ）−アミドは、請求項９または１４に記載のプロセスによって生成される結晶性形態である、請求項１７〜２７のいずれかに記載の薬学的組成物。
対象における増殖性疾患を治療するための、結晶化した６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエチオキシ）−アミド、少なくとも１つの糖、および少なくとも１つのセルロース誘導体賦形剤を含む薬学的組成物であって、前記組成物が、必要とする対象に投与されることを特徴とする、薬学的組成物。
前記増殖性疾患は、癌である、請求項２９に記載の薬学的組成物。
前記癌は、固形腫瘍またはリンパ腫である、請求項３０に記載の薬学的組成物。
前記癌は、黒色腫、膵癌、卵巣癌、卵管癌、腹膜癌、胆道癌、結腸癌、または直腸癌である、請求項３０に記載の薬学的組成物。
前記癌が黒色腫である、請求項３０に記載の薬学的組成物。
前記癌が結腸癌である、請求項３０に記載の薬学的組成物。
前記癌が卵巣癌である、請求項３０に記載の薬学的組成物。