JP2016501181A

JP2016501181A - カンデサルタンシレキセチル含有製剤

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Publication number: JP2016501181A
Application number: JP2015528477A
Authority: JP
Inventors: 知哉中川; 康史福原; 賢治植月; 雅也樋崎
Original assignee: Sawai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sawai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-12-05
Filing date: 2013-12-05
Publication date: 2016-01-18
Anticipated expiration: 2033-12-05
Also published as: US9561213B2; JP6272328B2; US20150265579A1; EP2928468A1; EP2928468A4; WO2014088123A1

Abstract

カンデサルタンシレキセチル含有製剤は、カンデサルタンシレキセチルとラウロマクロゴールを含む。前記カンデサルタンシレキセチル含有製剤１００重量部に対して、前記ラウロマクロゴールを２．４重量部以下含んでもよい。前記カンデサルタンシレキセチル含有製剤は、賦形剤、崩壊剤及び結合剤の少なくとも１種の薬理学的に許容可能な添加剤をさらに含んでもよい。【選択図】図１

Description

本発明は、カンデサルタンシレキセチル含有製剤に関し、特に、製造工程中ないしは保存時での類縁物質の生成が抑制された安定なカンデサルタンシレキセチル含有製剤に関する。

アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤であるカンデサルタンシレキセチルが、高血圧症の治療薬の１つとして広く用いられている。カンデサルタンシレキセチルは、製剤化工程における造粒、打錠等の際に、圧力、摩擦、熱等によって結晶の歪みが生じ、純度低下、経時的な類縁物質の生成を引き起こすことが知られている。これまでにカンデサルタンシレキセチル製剤の種々の安定化方法が提案されている。例えば、特許文献１には、カンデサルタンシレキセチル製剤の安定化のために、低融点油脂状物質を添加して類縁物質の生成を抑制することが記載されている。また、特許文献２には、親水コロイド特性を有する親水性物質が、打錠工程での分解に対してカンデサルタンシレキセチルを適切に安定化するために添加されることが記載されている。

特許文献３には、ｐＨ調整剤を含有させることにより製剤中でのカンデサルタンシレキセチル化合物の安定化を計ることが記載されている。特許文献４には、医薬組成物の約０．０１重量％〜約１０重量％の少なくとも１種類の非イオン界面活性剤を含有させることが記載されている。特許文献５には、フマル酸ステアリルナトリウムを含有させることが記載されている。また、特許文献６には、クエン酸トリエチルを含有させることが記載されている。特許文献７には、ステアリン酸を含有させることが記載されている。特許文献８には、Ｄ−マンニトールを含有させ流動層造粒することが記載されている。

特開平５−１９４２１８号公報特表２００８−５２８４５６号公報特表２０１０−５２２６９２号公報特表２０１０−５３５２１２号公報特開２０１２−５１８２９号公報特開２０１２−１４９０５６号公報特開２０１２−１５３６２９号公報特開２０１２−１６２４６７号公報

上述したように、製剤中のカンデサルタンシレキセチルの安定性を向上させるための方法が望まれる。

本発明は、これまでに報告された方法とは異なる方法の手段により上述の課題を解決する。製造工程中ないしは保存時での類縁物質の生成が抑制された安定なカンデサルタンシレキセチル含有製剤を提供することを目的とする。

本発明の一実施形態によると、カンデサルタンシレキセチルと、ラウロマクロゴールと、を含むカンデサルタンシレキセチル含有製剤が提供される。

前記カンデサルタンシレキセチル含有製剤１００重量部に対して、前記ラウロマクロゴールを２．４重量部以下含んでもよい。

前記ラウロマクロゴールが、ポリオキシエチレン（２）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（４．２）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（２１）ラウリルエーテル、及び、ポリオキシエチレン（２５）ラウリルエーテルから選択されてもよい。

前記ラウロマクロゴールが、ポリオキシエチレン（２５）ラウリルエーテルであってもよい。

前記カンデサルタンシレキセチル含有製剤は、賦形剤、崩壊剤及び結合剤の少なくとも１種の薬理学的に許容可能な添加剤をさらに含んでもよい。

前記添加剤は、カンデサルタンシレキセチル１００重量部に対して、５００重量部以上１００００重量部以下の範囲で含まれてもよい。

本発明によると、製造工程中ないしは保存時での類縁物質の生成が抑制された安定なカンデサルタンシレキセチル含有製剤が提供される。

図１は、本発明の実施例及び比較例に係るカンデサルタンシレキセチル含有組成物の純度の測定結果を示す。図２は、本発明の実施例及び比較例に係るカンデサルタンシレキセチル含有組成物の純度の測定結果を示す。図３は、本発明の実施例に係るカンデサルタンシレキセチル含有組成物の硬度の測定結果を示す。図４は、本発明の実施例に係るカンデサルタンシレキセチル含有組成物のカンデサルタンシレキセチルの溶出性の測定結果を示す。

本発明者らは、カンデサルタンシレキセチル含有製剤において、類縁物質の生成を抑制可能な添加剤の検索を行った。その検索の結果、本発明者らは、カンデサルタンシレキセチル含有製剤にラウロマクロゴールを添加することにより、製造工程中ないしは保存時での類縁物質の生成が抑制可能であることを見出し、本発明を完成させた。本発明は、ラウロマクロゴールが錠剤中のカンデサルタンシレキセチルの安定化に寄与することを初めて報告する。

以下、図面を参照して本発明に係るカンデサルタンシレキセチル含有製剤について説明する。本発明のカンデサルタンシレキセチル含有製剤は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。

本発明に係るカンデサルタンシレキセチル含有製剤は、ラウロマクロゴールを含む。特に、カンデサルタンシレキセチル含有製剤１００重量部に対して、ラウロマクロゴールを０．０１重量部以上２．４重量部以下含む。

本発明の一実施形態において、カンデサルタンシレキセチル含有製剤１００重量部に対して、ラウロマクロゴールの含有量を２．４重量部より多くすることは好ましくない。ラウロマクロゴールの含有量を２．４重量部より多くすると、錠剤の硬度が低下するとともに、カンデサルタンシレキセチルの溶出性が低下する。

カンデサルタンシレキセチルは、本発明に係るカンデサルタンシレキセチル含有製剤の有効成分であり、化学名が（ＲＳ）−１−〔（シクロヘキシルオキシ）カルボニルオキシ〕エチル２−エトキシ−１−｛〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル〕メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレートである。

本発明に係るカンデサルタンシレキセチル含有製剤に添加するラウロマクロゴールは、ポリオキシエチレンラウリルエーテルである。ポリオキシエチレンラウリルエーテルの利用可能な例として、ポリオキシエチレン（２）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（４．２）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（２１）ラウリルエーテル、又は、ポリオキシエチレン（２５）ラウリルエーテルがある。これらの中で、ポリオキシエチレン（２１）ラウリルエーテル及びポリオキシエチレン（２５）ラウリルエーテルが好ましい。特にポリオキシエチレン（２５）ラウリルエーテル（日光ケミカルズ株式会社：商品名ＢＬ−２５）は、本発明に係るカンデサルタンシレキセチル含有製剤に好適に用いることができる。

本発明に係るカンデサルタンシレキセチル含有製剤は、一般に用いられる賦形剤、崩壊剤及び結合剤の少なくとも１種の薬理学的に許容可能な添加剤を含んでもよい。

利用可能な賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、トウモロコシデンプンなどのデンプン類、乳糖、粉糖、グラニュー糖、ブドウ糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、タルク、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、第三リン酸カルシウム、キシリトール、ソルビトールなどがある。これらの賦形剤は、単独で又は二種以上組み合わせて用いてもよい。

利用可能な崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、架橋化ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン類などがある。これらの崩壊剤は、単独で又は二種以上組み合わせて用いてもよい。

利用可能な結合剤としては、薬理学的に許容可能な結合剤、例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース（カルメロース）、結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、α化デンプン、ポリビニルアルコールなどがある。これらの結合剤は、単独で又は二種以上組み合わせて用いてもよい。

これらの賦形剤、崩壊剤及び結合剤の少なくとも１種である添加剤は、カンデサルタンシレキセチル１００重量部に対して、好ましくは５００重量部以上１００００重量部以下の範囲で、より好ましくは７００重量部以上８０００重量部以下の範囲で、さらに好ましくは９００重量部以上７０００重量部以下の範囲で含まれる。

カンデサルタンシレキセチルは、賦形剤、崩壊剤、結合剤などの薬理学的に許容可能な添加剤の他に、さらに、薬理学的に許容可能な慣用の他の添加剤、例えば、滑沢剤、流動化剤、帯電防止剤、界面活性剤、矯味剤、湿潤剤、充填剤、増量剤、吸着剤、保存剤（例えば防腐剤など）、緩衝剤、崩壊延長剤、着色剤などと組合せてもよい。

利用可能な滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、Ｌ−ロイシンなどがある。利用可能な帯電防止剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸などがある。利用可能な界面活性剤としては、例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体などの非イオン系界面活性剤などがある。利用可能な矯味剤としては、例えば、ショ糖、乳糖、マンニトール、キシリトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビオシド、スクラロース、アセスルファムカリウム、タウマチン、エリスリトールなどの甘味剤、香料などがある。利用可能な湿潤剤としては、例えば、ポリエチレングリコール（マクロゴール）、グリセリン、プロピレングリコールなどがある。これら慣用の他の添加剤は、単独で又は二種以上組み合わせて用いてもよい。

本発明によると、ラウロマクロゴールを添加することにより、製造工程中ないしは保存時での類縁物質の生成が抑制された安定なカンデサルタンシレキセチル含有製剤を得ることができる。

（製造方法）
本発明に係るカンデサルタンシレキセチル含有製剤は、薬学分野において公知の方法に従って製造することができる。例えば、錠剤は、当該分野で周知の方法に従って、カンデサルタンシレキセチルと、ラウロマクロゴールと、賦形剤、崩壊剤、結合剤等の添加剤とを、通常使用される溶媒を用いて、混合、造粒、乾燥、整粒、及び打錠等の各操作を行うことによって製造することができる。整粒と打錠の間に、崩壊剤、滑沢剤等を混合してもよい。これらの操作の内、造粒操作は、例えば、撹拌造粒機、流動層造粒機、双軸造粒機等の装置を使用して行えばよい。打錠は、市販の打錠機を使用して、行ってもよい。

本実施形態において、カンデサルタンシレキセチル含有製剤１００重量部に対して、ラウロマクロゴールを２．４重量部以下添加する。好ましくは、カンデサルタンシレキセチル含有製剤１００重量部に対して、ラウロマクロゴールを０．０１重量部以上２．４重量部以下添加する。

本実施形態において、素錠又は造粒後の素顆粒に、コーティングを施してもよい。コーティングは、フィルムコーティング機、流動層造粒機等の使用により実施するのが好ましい。コーティングは当該分野で周知のコーティング剤を用いて行うことができる。使用可能なコーティング剤は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒプロメロースフタル酸エステル、酢酸フタル酸セルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、アクリル酸メチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、白糖等を含む。

本実施形態に係るカンデサルタンシレキセチル含有製剤の製造方法によると、ラウロマクロゴールが添加される。それにより、製造工程中ないしは保存時での類縁物質の生成が抑制された安定なカンデサルタンシレキセチル含有製剤を得ることができる。

上述した本発明に係るカンデサルタンシレキセチル含有製剤の具体的な製造例及び試験結果を示して、より詳細に説明する。

（実施例１）
流動層造粒機（パウレック（株）製）を用いて、カンデサルタンシレキセチル１０．０ｇ、乳糖水和物４６４ｇ、及びトウモロコシデンプン１００ｇを混合し、ラウロマクロゴール（日光ケミカルズ株式会社：商品名ＢＬ−２５）０．２５ｇとヒドロキシプロピルセルロース２５ｇを含有する水溶液をスプレーし、造粒及び乾燥した。得られた造粒物の粒子サイズを２２号篩で整粒した。得られた整粒物、クロスカルメロースナトリウム２０．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム６．００ｇを、Ｖ型混合機（不二パウダル（株）製）にて混合した。得られた混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）で、１錠当たりの重量１２５．０ｍｇ、厚み２．６ｍｍとなるように打錠し、錠剤を得た。

（実施例２）
流動層造粒機（パウレック（株）製）を用いて、カンデサルタンシレキセチル１０．０ｇ、乳糖水和物４６４ｇ、及びトウモロコシデンプン１００ｇを混合し、ラウロマクロゴール（日光ケミカルズ株式会社：商品名ＢＬ−２５）０．１０ｇとヒドロキシプロピルセルロース２５ｇを含有する水溶液をスプレーし、造粒及び乾燥した。得られた造粒物の粒子サイズを２２号篩で整粒した。得られた整粒物、クロスカルメロースナトリウム２０．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム６．００ｇを、Ｖ型混合機（不二パウダル（株）製）にて混合した。得られた混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）で、１錠当たりの重量１２５．０ｍｇ、厚み２．６ｍｍとなるように（実施例１と同じ打圧にて）打錠し、錠剤を得た。

（実施例３）
流動層造粒機（パウレック（株）製）を用いて、カンデサルタンシレキセチル１０．０ｇ、乳糖水和物４６４ｇ、及びトウモロコシデンプン１００ｇを混合し、ラウロマクロゴール（日光ケミカルズ株式会社：商品名ＢＬ−２５）０．０５ｇとヒドロキシプロピルセルロース２５ｇを含有する水溶液をスプレーし、造粒及び乾燥した。得られた造粒物の粒子サイズを２２号篩で整粒した。得られた整粒物、クロスカルメロースナトリウム２０．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム６．００ｇを、Ｖ型混合機（不二パウダル（株）製）にて混合した。得られた混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）で、１錠当たりの重量１２５．０ｍｇ、厚み２．６ｍｍとなるように（実施例１と同じ打圧にて）打錠し、錠剤を得た。

（実施例４）
流動層造粒機（パウレック（株）製）を用いて、カンデサルタンシレキセチル１０．０ｇ、乳糖水和物４６３ｇ、及びトウモロコシデンプン１００ｇを混合し、ラウロマクロゴール（日光ケミカルズ株式会社：商品名ＢＬ−２５）１．００ｇとヒドロキシプロピルセルロース２５ｇを含有する水溶液をスプレーし、造粒及び乾燥した。得られた造粒物の粒子サイズを２２号篩で整粒した。得られた整粒物、クロスカルメロースナトリウム２０．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム６．００ｇを、Ｖ型混合機（不二パウダル（株）製）にて混合した。得られた混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）で、１錠当たりの重量１２５．０ｍｇ、厚み２．５ｍｍとなるように（実施例１〜３よりも高い打圧にて）打錠し、錠剤を得た。

（実施例５）
流動層造粒機（パウレック（株）製）を用いて、カンデサルタンシレキセチル１０．０ｇ、乳糖水和物４６３．５ｇ、及びトウモロコシデンプン１００ｇを混合し、ラウロマクロゴール（日光ケミカルズ株式会社：商品名ＢＬ−２５）０．５０ｇとヒドロキシプロピルセルロース２５ｇを含有する水溶液をスプレーし、造粒及び乾燥した。得られた造粒物の粒子サイズを２２号篩で整粒した。得られた整粒物、クロスカルメロースナトリウム２０．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム６．００ｇを、Ｖ型混合機（不二パウダル（株）製）にて混合した。得られた混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）で、１錠当たりの重量１２５．０ｍｇ、厚み２．５ｍｍとなるように（実施例４と同じ打圧にて）打錠し、錠剤を得た。

（実施例６）
流動層造粒機（パウレック（株）製）を用いて、カンデサルタンシレキセチル１０．０ｇ、乳糖水和物４６４ｇ、及びトウモロコシデンプン１００ｇを混合し、ラウロマクロゴール（日光ケミカルズ株式会社：商品名ＢＬ−２５）０．２５ｇとヒドロキシプロピルセルロース２５ｇを含有する水溶液をスプレーし、造粒及び乾燥した。得られた造粒物の粒子サイズを２２号篩で整粒した。得られた整粒物、クロスカルメロースナトリウム２０．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム６．００ｇを、Ｖ型混合機（不二パウダル（株）製）にて混合した。得られた混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）で、１錠当たりの重量１２５．０ｍｇ、厚み２．５ｍｍとなるように（実施例４と同じ打圧にて）打錠し、錠剤を得た。

（実施例７）
流動層造粒機（パウレック（株）製）を用いて、カンデサルタンシレキセチル１０．０ｇ、乳糖水和物４６４ｇ、及びトウモロコシデンプン１００ｇを混合し、ラウロマクロゴール（日光ケミカルズ株式会社：商品名ＢＬ−２５）０．１０ｇとヒドロキシプロピルセルロース２５ｇを含有する水溶液をスプレーし、造粒及び乾燥した。得られた造粒物の粒子サイズを２２号篩で整粒した。得られた整粒物、クロスカルメロースナトリウム２０．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム６．００ｇを、Ｖ型混合機（不二パウダル（株）製）にて混合した。得られた混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）で、１錠当たりの重量１２５．０ｍｇ、厚み２．５ｍｍとなるように（実施例４と同じ打圧にて）打錠し、錠剤を得た。

（実施例８）
流動層造粒機（パウレック（株）製）を用いて、カンデサルタンシレキセチル１０．０ｇ、乳糖水和物４６４ｇ、及びトウモロコシデンプン１００ｇを混合し、ラウロマクロゴール（日光ケミカルズ株式会社：商品名ＢＬ−２５）０．０５ｇとヒドロキシプロピルセルロース２５ｇを含有する水溶液をスプレーし、造粒及び乾燥した。得られた造粒物の粒子サイズを２２号篩で整粒した。得られた整粒物、クロスカルメロースナトリウム２０．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム６．００ｇを、Ｖ型混合機（不二パウダル（株）製）にて混合した。得られた混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）で、１錠当たりの重量１２５．０ｍｇ、厚み２．５ｍｍとなるように（実施例４と同じ打圧にて）打錠し、錠剤を得た。

（実施例９）
流動層造粒機（パウレック（株）製）を用いて、カンデサルタンシレキセチル６０．０ｇ、乳糖水和物３９９ｇ、及びトウモロコシデンプン１００ｇを混合し、ラウロマクロゴール（日光ケミカルズ株式会社：商品名ＢＬ−２５）１５．０ｇ、食用黄色５号０．１５ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース２５ｇを含有する水溶液をスプレーし、造粒及び乾燥した。得られた造粒物の粒子サイズを２２号篩で整粒した。得られた整粒物、クロスカルメロースナトリウム２０．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム６．００ｇを、Ｖ型混合機（不二パウダル（株）製）にて混合した。得られた混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）で、１錠当たりの重量１２５．０ｍｇ、厚み２．５ｍｍとなるように（実施例４と同じ打圧にて）打錠し、錠剤を得た。

（実施例１０）
流動層造粒機（パウレック（株）製）を用いて、カンデサルタンシレキセチル６０．０ｇ、乳糖水和物４０４ｇ、及びトウモロコシデンプン１００ｇを混合し、ラウロマクロゴール（日光ケミカルズ株式会社：商品名ＢＬ−２５）１０．０ｇ、食用黄色５号０．１５ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース２５ｇを含有する水溶液をスプレーし、造粒及び乾燥した。得られた造粒物の粒子サイズを２２号篩で整粒した。得られた整粒物、クロスカルメロースナトリウム２０．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム６．００ｇを、Ｖ型混合機（不二パウダル（株）製）にて混合した。得られた混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）で、１錠当たりの重量１２５．０ｍｇ、厚み２．５ｍｍとなるように（実施例４と同じ打圧にて）打錠し、錠剤を得た。

（実施例１１）
流動層造粒機（パウレック（株）製）を用いて、カンデサルタンシレキセチル６０．０ｇ、乳糖水和物４０９ｇ、及びトウモロコシデンプン１００ｇを混合し、ラウロマクロゴール（日光ケミカルズ株式会社：商品名ＢＬ−２５）５．００ｇ、食用黄色５号０．１５ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース２５ｇを含有する水溶液をスプレーし、造粒及び乾燥した。得られた造粒物の粒子サイズを２２号篩で整粒した。得られた整粒物、クロスカルメロースナトリウム２０．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム６．００ｇを、Ｖ型混合機（不二パウダル（株）製）にて混合した。得られた混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）で、１錠当たりの重量１２５．０ｍｇ、厚み２．５ｍｍとなるように（実施例４と同じ打圧にて）打錠し、錠剤を得た。

（実施例１２）
流動層造粒機（パウレック（株）製）を用いて、カンデサルタンシレキセチル６０．０ｇ、乳糖水和物４１１．５ｇ、及びトウモロコシデンプン１００ｇを混合し、ラウロマクロゴール（日光ケミカルズ株式会社：商品名ＢＬ−２５）２．５０ｇ、食用黄色５号０．１５ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース２５ｇを含有する水溶液をスプレーし、造粒及び乾燥した。得られた造粒物の粒子サイズを２２号篩で整粒した。得られた整粒物、クロスカルメロースナトリウム２０．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム６．００ｇを、Ｖ型混合機（不二パウダル（株）製）にて混合した。得られた混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）で、１錠当たりの重量１２５．０ｍｇ、厚み２．５ｍｍとなるように（実施例４と同じ打圧にて）打錠し、錠剤を得た。

（実施例１３）
流動層造粒機（パウレック（株）製）を用いて、カンデサルタンシレキセチル６０．０ｇ、乳糖水和物４１３ｇ、及びトウモロコシデンプン１００ｇを混合し、ラウロマクロゴール（日光ケミカルズ株式会社：商品名ＢＬ−２５）１．００ｇ、食用黄色５号０．１５ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース２５ｇを含有する水溶液をスプレーし、造粒及び乾燥した。得られた造粒物の粒子サイズを２２号篩で整粒した。得られた整粒物、クロスカルメロースナトリウム２０．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム６．００ｇを、Ｖ型混合機（不二パウダル（株）製）にて混合した。得られた混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）で、１錠当たりの重量１２５．０ｍｇ、厚み２．５ｍｍとなるように（実施例４と同じ打圧にて）打錠し、錠剤を得た。

（実施例１４）
流動層造粒機（パウレック（株）製）を用いて、カンデサルタンシレキセチル６０．０ｇ、乳糖水和物４１３．５ｇ、及びトウモロコシデンプン１００ｇを混合し、ラウロマクロゴール（日光ケミカルズ株式会社：商品名ＢＬ−２５）０．５０ｇ、食用黄色５号０．１５ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース２５ｇを含有する水溶液をスプレーし、造粒及び乾燥した。得られた造粒物の粒子サイズを２２号篩で整粒した。得られた整粒物、クロスカルメロースナトリウム２０．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム６．００ｇを、Ｖ型混合機（不二パウダル（株）製）にて混合した。得られた混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）で、１錠当たりの重量１２５．０ｍｇ、厚み２．５ｍｍとなるように（実施例４と同じ打圧にて）打錠し、錠剤を得た。

（比較例１）
流動層造粒機（パウレック（株）製）を用いて、カンデサルタンシレキセチル１０．０ｇ、乳糖水和物４６４ｇ、及びトウモロコシデンプン１００ｇを混合し、ヒドロキシプロピルセルロース２５ｇを含有する水溶液をスプレーし、造粒及び乾燥した。得られた造粒物の粒子サイズを２２号篩で整粒した。得られた整粒物、クロスカルメロースナトリウム２０．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム６．００ｇを、Ｖ型混合機（不二パウダル（株）製）にて混合した。得られた混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）で、１錠当たりの重量１２５．０ｍｇ、厚み２．６ｍｍとなるように（実施例１と同じ打圧にて）打錠し、錠剤を得た。

（比較例２）
流動層造粒機（パウレック（株）製）を用いて、カンデサルタンシレキセチル１２．０ｇ、乳糖水和物４８３．６ｇ、トウモロコシデンプン１２０ｇ、及びステアリン酸４８．０ｇを混合し、ヒドロキシプロピルセルロース３０ｇを含有する水溶液をスプレーし、造粒及び乾燥した。得られた造粒物の粒子サイズを２２号篩で整粒した。得られた整粒物、カルメロースカルシウム２４．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム２．４０ｇを、Ｖ型混合機（不二パウダル（株）製）にて混合した。得られた混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）で、１錠当たりの重量１２０．０ｍｇ、厚み２．５ｍｍとなるように（実施例１と同じ打圧にて）打錠し、錠剤を得た。

（比較例３）
流動層造粒機（パウレック（株）製）を用いて、カンデサルタンシレキセチル１０．０ｇ、乳糖水和物４６４ｇ、及びトウモロコシデンプン１００ｇを混合し、ヒドロキシプロピルセルロース２５ｇを含有する水溶液をスプレーし、造粒及び乾燥した。得られた造粒物の粒子サイズを２２号篩で整粒した。得られた整粒物、クロスカルメロースナトリウム２０．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム６．００ｇを、Ｖ型混合機（不二パウダル（株）製）にて混合した。得られた混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）で、１錠当たりの重量１２５．０ｍｇ、厚み２．５ｍｍとなるように（実施例４と同じ打圧にて）打錠し、錠剤を得た。

（比較例４）
流動層造粒機（パウレック（株）製）を用いて、カンデサルタンシレキセチル１０．０ｇ、乳糖水和物４７７ｇ、及びトウモロコシデンプン１００ｇを混合し、マクロゴール６０００１３．０ｇとヒドロキシプロピルセルロース２０ｇを含有する水溶液をスプレーし、造粒及び乾燥した。得られた造粒物の粒子サイズを２２号篩で整粒した。得られた整粒物、カルメロースカルシウム２８．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム２．００ｇを、Ｖ型混合機（不二パウダル（株）製）にて混合した。得られた混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）で、１錠当たりの重量１３０．０ｍｇ、厚み２．６ｍｍとなるように（実施例４と同じ打圧にて）打錠し、錠剤を得た。

（純度）
実施例１〜８及び比較例１〜４の錠剤について純度を評価した。純度の評価は、以下のように行った。錠剤を４０℃、７５％ＲＨで２週間保存し、第十六改正日本薬局方に記載されたカンデサルタンシレキセチル錠純度試験に準じて試験を実施した。それにより、純度を測定した。測定結果を図１及び図２に示す。

図１、図２の結果からも明らかなように、ラウロマクロゴールを添加していない比較例１及び３に比して、実施例１から８では類縁物質の検出量が低下している。また、実施例１から８において、ラウロマクロゴールの添加量が増加すると、類縁物質の検出量が低下していることがわかる。特許文献１に記載されているように、従来は類縁物質の生成を抑制するために、マクロゴール６０００等の低融点油脂状物質が添加されていた。特許文献１には、類縁物質の生成を抑制するために、実施例においてカンデサルタンシレキセチル含有製剤１００重量部に対して５重量部の割合でマクロゴール６０００を添加することが記載されている。特許文献７には、類縁物質の生成を抑制するために、実施例においてカンデサルタンシレキセチル含有製剤１００重量部に対して３．１重量部から６．２重量部の割合でステアリン酸を添加することが記載されている。本比較例２では従来技術における安定化剤としてステアリン酸を添加し、本比較例４ではマクロゴールを添加している。これらの比較例では、安定化剤が添加されていない比較例１及び３に比して、類縁物質の検出量が減少した。しかしながら、比較例２に示したように、実施例３と同程度に類縁物質の生成を抑制するためには、カンデサルタンシレキセチル含有製剤１００重量部に対してステアリン酸を６．７重量部もの割合で添加する必要がある。比較例４においては、カンデサルタンシレキセチル含有製剤１００重量部に対してラウロマクロゴールを０．１６重量部以下の割合で含有する実施例４又は５と同程度に類縁物質の生成を抑制するためには、カンデサルタンシレキセチル含有製剤１００重量部に対してマクロゴール６０００を２．０重量部もの割合で添加する必要がある。ステアリン酸又はマクロゴールは、ラウロマクロゴールを添加した実施例１〜８よりも、その添加量を多くする必要が有る。これらの結果から、実施例１〜８に係るカンデサルタンシレキセチル含有製剤は、ラウロマクロゴールを用いることにより、従来に比して少量の安定化剤で、有意に類縁物質の生成を抑制可能であることが理解される。

（硬度）
次に、実施例９〜１４の錠剤について、ラウロマクロゴールの添加量と、錠剤の硬度との関係について検討した。硬度は、以下のように測定した。シュロイニゲル錠剤硬度計（ＭＯＤＥＬ６Ｄ）により各実施例について錠剤３錠の硬度を測定し、その平均値を錠剤硬度とした。割線を有する錠剤の硬度の測定においては、そのような錠剤全てについて割線面を上にして、硬度計が錠剤を押す方向に対し割線が垂直になるように設置し、硬度を測定した。実施例９〜１４の錠剤の硬度の測定結果を図３に示す。なお、図３には、カンデサルタンシレキセチル含有製剤１００重量部に対する各実施例のラウロマクロゴールの添加量も示す。

図３から明らかなように、実施例９〜１４においては、ラウロマクロゴールの添加量が増加すると、錠剤の硬度が低下する。

（溶出性）
実施例９〜１４の錠剤について、ラウロマクロゴールの添加量と、カンデサルタンシレキセチルの溶出性の関係について検討した。カンデサルタンシレキセチルの溶出性は、以下のように測定した。第十六改正日本薬局方のカンデサルタンシレキセチル錠溶出性の項に準じて試験を実施し、４５分後のカンデサルタンシレキセチルの溶出率（％）を求めた。実施例９〜１４の錠剤のカンデサルタンシレキセチルの溶出性の測定結果を図４に示す。なお、図４には、カンデサルタンシレキセチル含有製剤１００重量部に対する各実施例のラウロマクロゴールの添加量も示す。

図４から明らかなように、実施例９〜１４においては、ラウロマクロゴールの添加量が増加すると、錠剤からのカンデサルタンシレキセチルの溶出性が低下する。

Claims

カンデサルタンシレキセチルと、ラウロマクロゴールと、を含む、カンデサルタンシレキセチル含有製剤。
前記カンデサルタンシレキセチル含有製剤１００重量部に対して、前記ラウロマクロゴールを２．４重量部以下含む、請求項１に記載のカンデサルタンシレキセチル含有製剤。
前記ラウロマクロゴールが、ポリオキシエチレン（２）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（４．２）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（２１）ラウリルエーテル、及び、ポリオキシエチレン（２５）ラウリルエーテルから選択される、請求項２に記載のカンデサルタンシレキセチル含有製剤。
前記ラウロマクロゴールが、ポリオキシエチレン（２５）ラウリルエーテルである、請求項２に記載のカンデサルタンシレキセチル含有製剤。
賦形剤、崩壊剤及び結合剤の少なくとも１種の薬理学的に許容可能な添加剤をさらに含む、請求項１に記載のカンデサルタンシレキセチル含有製剤。
前記添加剤は、カンデサルタンシレキセチル１００重量部に対して、５００重量部以上１００００重量部以下の範囲で含まれる、請求項５に記載のカンデサルタンシレキセチル含有製剤。