JP2016222646A - ペプチドを含む炎症抑制のための組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
また、健康食品および機能性食品、好適にはミクログリアの炎症抑制作用、気分障害抑制作用、またはストレス緩和効果の発揮を意図した成分を含有する食にさらに含有させることもできる。ミクログリアの炎症抑制作用、気分障害抑制作用、またはストレス緩和効果の発揮を意図した成分とは、たとえばテアニン、ポリフェノール類、ローズマリー加水分解産物、ユビデカレノン、エゾウコギ、アクティン、乳酸菌発酵酸乳、βユーデスモールなどである。
ミクログリアの炎症性サイトカイン産生に及ぼすオリゴペプチドの影響を網羅的に調べるために、まず、ジペプチドを合成し以下の試験を行った。
タンパク質を構成する20種類のアミノ酸のうちシステイン(C)を除く19種類のアミノ酸で構成され得るジペプチドの組み合わせ361通りのうち、そのN末端アミノ酸(第一アミノ酸)及びC末端アミノ酸(第二アミノ酸)の組合わせとして、下記表1に示すように、25種のジペプチドを除く336通りの組合せのジペプチドを準備した。なお、立体異性体がある場合はL体が用いられた。
ミクログリアは、マウス脳から磁気細胞分離法によって単離した。具体的には、マウスより摘出した脳をパパイン処理することにより脳組織分散液を得、酵素反応を停止させた。次に、超常磁性マイクロビーズによって磁性標識された汎ミクログリアマーカーであるCD11b抗体(Miltenyi Biotec社製)と反応させ、それを磁気分離することにより、ミクログリアを単離した。
単離したミクログリア細胞を、上記336種のジペプチドを各々50μM濃度で添加した培地で12時間培養した。その後、5ng/ml lipopolyshccaride (LPS、SIGMA-ALDRICH社製)及び0.5ng/ml IFN-γ(R&D system社製)を添加して、さらに12時間培養し、培養上清中に含まれるTNF-αをELISAキット(eBioscience社製)を用いて定量した。ペプチドを添加していないウェルをコントロールとし、コントロールを1としたときのTNF-αの産生割合を算出した。結果を表1に示す。なお、結果は3連のデータの平均値である。また、以下、アミノ酸は一文字略号で示す。
試験例1で優れた抗炎症効果が認められたジペプチドのうち、LH、DVについてさらに解析を行った。まず、これらジペプチドの抗炎症作用が濃度依存的であるか解析を行った。
次に、これらジペプチドがコア配列として機能するか解析するために、DV、LHをコア配列として有するトリペプチド、テトラペプチドのミクログリアに対する炎症抑制効果の解析を行った。結果を図2に示す。2種のペプチドDV、LHをコア配列として有するトリペプチド、DVE、TDV、LHL、NLH、テトラペプチドTDVE、NLHLについて抗炎症作用を解析した。
果が見られた。ミクログリアに対する炎症抑制効果とアミノ酸配列には、現在のところ規則性を認めるには至っていない。例えば、DVをコア配列として含むDVE、TDV、TDVEの抗炎症作用を比較すると、TDVEが炎症抑制効果が一番強く、Tの有無が炎症作用を左右しているわけではない。また、ペプチドの鎖長と活性に相関が見られるわけでもない。
LH投与によって脳内の炎症が緩和されることを確認した。
6週齢のICR(CD−1)雄マウス(日本チャールズリバー社製)を4群に分けた。
LH0mg群4匹、LH10mg群3匹、LH50mg群5匹にはそれぞれ、0、10、50mg/kg体重となるように調製したLH(国産化学社製)を1日1回、7日間連続で胃内へ強制経口投与した。
(1)社会的相互作用試験
ストレスを受け、それに伴い慢性疲労や意欲低下、抑うつの状態が見られることがあるが、メカニズムとして脳内の炎症が関与していることが近年の研究により明らかとなっている(古屋敷智之“心理ストレスにおける炎症関連分子の役割とミクログリア活性化への関与”実験医学Vol.30-No.13 2012, 65-71)。
試験概要を図5A〜図5Cに示す。
探索行動評価は新規個体(Aggressor)に対する試験動物の探索行動を評価する試験である。試験装置の概略は図5Cに示す。縦40cm、横30 cm、高さ30cmのチャンバーの壁際にケージに入った新規個体(Aggressor)であるICR(CD−1)マウスを置いたうえで該チャンバー内に試験動物を置き、5分間(300秒間)自由に探索させ、Avoidance Zoneにおける滞在時間を計測した。なお、−1日目の探索行動評価は、新規個体(Aggressor)不在状況下での、試験動物の探索行動を評価している。
各群におけるAvoidance Zoneでの滞在時間の経時変化を図6Aに示した。滞在時間は各群の測定値の平均値±標準誤差として示している。各群ともAvoidance Zone滞在時間が経時的に増加する傾向が認められた。ND群と比較して、ストレスを付与した群(Defeated群;LH群およびコントロール食群)において経時的増加の程度が大きい傾向にあった。また、コントロール食群と比較して、LH食群においては、経時的増加の程度が抑制される傾向にあった。
試験例1でミクログリアの高い炎症抑制活性を有する効果が見出されたジペプチド及び該ジペプチドを含むオリゴペプチドが、食品に用いられるタンパク質の配列中に含まれているかを調べた。具体的には、下記表2に示す34種類のタンパク質の配列中に、LH、DV、MH、LHL、NLH、TDVE、NLHLの配列が現れるかを調べた。
(1)焼酎粕の水抽出物による、ミクログリアの炎症抑制効果
常法にしたがって麹原料(白米(うるち米)、大麦又はさつま芋)を蒸煮、冷却したものに種麹(白麹又は黒麹)を添加し製麹した。ここに酵母を加えて発酵させた。さらに、蒸煮のうえ冷却した主原料(白米(うるち米)、大麦又はさつま芋)を加えさらに発酵させた。発酵で得られたもろみを蒸留して焼酎原酒を製造した。
(1)で得られた凍結乾燥サンプルを、終濃度としていずれも0.3、1、3mg/mLとなるように加えて調製した培養液を2kDaの限外濾過膜で濾過し、(1)と同様の方法でミクログリアの炎症抑制効果を評価した。
LC/MSMS法によりLH濃度を定量した。すなわち、上記凍結乾燥サンプルを水に溶解し遠心分離したものの上清を限外濾過(10kDa)して得られた分析サンプルを適宜希釈し、以下の分析条件でLC/MSMSにて測定した。濃度換算は検量線法によった。
質量分析計: 4000Q TRAP(エービー・サイエックス社製)
ポンプ: Agilent 1200 Binary Pump(アジレント・テクノロジー社製)
オートサンプラ:Agilent 1200 High Performance Autosampler(アジレント・テクノロジー社製)
ソフトウェアバージョン:Analyst 1.6.2
カラム: TSK ge1 ODS-100V 3 μm 2.0 mm I.D.×150 mm(東ソー社製)
カラム温度: 70℃
穆動相A: 0.1 vol%ギ酸
稿動相B: 0.1 vol%ギ酸/アセトニトリル
スキャンタイプ:MRM(MRM)
極性: 陽性
スキャンモード:N/A
イオン源: ターボスプレー
分解能 Q1: ユニット
分解能 Q3: ユニット
強度閾値: 0.00 cps
セトリング時間:0.0000 msec
MRポーズ: 5.0000 msec
MCA: なし
ステップサイズ:0.00 Da
上記主原料中および一般に焼酎原料として汎用されるジャガイモのタンパク質にLHなるアミノ酸配列が含まれるかウェブサイト情報から予測した。結果は表12に示すとおりである。主原料として使用する大麦、米、さつま芋、ジャガイモのいずれにおいてもLH配列を含むタンパク質が存在することが確認され、これらを発酵させることでLHが生成する可能性が、文献的にも示された。
焼酎粕(好ましくは焼酎粕水抽出物)が、ミクログリアの炎症を抑制する効果を有することが明らかとなった。試験例4及び5の結果も併せて考えると、焼酎粕にはストレスを緩和する効果を有し、活力低下の抑制効果や意欲・モチベーション維持効果を有する成分が含まれることが推測された。焼酎粕はヒトが食することはもちろん、飼料などとして動物も食することが知られている。そのため、焼酎粕の利用によりヒトや家畜、ペットなどのストレスの緩和などが期待できることがわかった。
脱脂粉乳又は脱脂大豆たんぱく質を水に溶解し酵素処理を施し、LH、DV又はMHを約1%含有するペプチドエキスを製造する。このペプチドエキスを使用して、表13に示す組成のLH、DV又はMHを含有するレモン風味炭酸飲料を調製する。なお、ペプチドエキス及び飲料中のLH、DV及びMHはそれぞれ試験例7に示したLC/MSMS法で定量することができる。
調製例1と同様に、LH、DV又はMHを約1%含有するペプチドエキスを製造する。このペプチドエキスを使用して、表14に示す組成のLH、DV又はMHを含有するコーヒー調製液を調製し、121℃で10分間殺菌し缶入りコーヒー飲料とする。なお、ペプチドエキス及び飲料中のLH、DV及びMHはそれぞれ試験例7に示したLC/MSMS法で定量することができる。
調製例1と同様に、LH、DV又はMHを約1%含有するペプチドエキスを製造する。このペプチドエキスを使用して、表15に示す組成のLH、DV又はMHを含有するミルクティ調製液を調製し、121℃で10分間殺菌し缶入りミルクティ飲料とする。なお、ペプチドエキス及び飲料中のLH、DV及びMHはそれぞれ試験例7に示したLC/MSMS法で定量することができる。
調製例1と同様に、LH、DV又はMHを約1%含有するペプチドエキスを製造する。このペプチドエキスを使用して、表16に示す組成のLH、DV又はMHを含有する果汁飲料を調製する。なお、ペプチドエキス及び飲料中のLH、DV及びMHはそれぞれ試験例7に示したLC/MSMS法で定量することができる。
調製例1と同様に、LH、DV又はMHを約1%含有するペプチドエキスを製造する。このペプチドエキスを使用して、表17に示す組成のLH、DV又はMHを含有するスポーツドリンク飲料を調製する。なお、ペプチドエキス及び飲料中のLH、DV及びMHはそれぞれ試験例7に示したLC/MSMS法で定量することができる。
調製例1と同様に、LH、DV又はMHを約1%含有するペプチドエキスを製造する。このペプチドエキスを使用して、表18に示す組成のLH、DV又はMHを含有するヨーグルト風味飲料を調製する。その調製は、スターター以外の原料を、約70℃でホモジナイズし(15MPa)、加熱殺菌(95℃15分)後、スターターを添加し、30℃で10時間発酵させる。pHが4.60に達した時点で攪拌し、25℃付近まで冷却し、乳化(15MPa)処理をする。なお、ペプチドエキス及び飲料中のLH、DV及びMHはそれぞれ試験例7に示したLC/MSMS法で定量することができる。
LH、DV又はMHを含有するペプチドエキス、又はLH、DV又はMHの合成ジペプチドを製造する。このペプチドエキス又は合成ジペプチドを使用して、LH、DV又はMHを含有するタブレットを製造する。原料にはセルロース、環状オリゴ糖、ショ糖エステル、糊料 (プルラン)、リン酸カルシウム等を配合することができる。このタブレットを摂取することにより、LH、DV又はMHを有効に摂取することができる。
Claims (12)
- LH、DVもしくはMHで表されるアミノ酸配列を有するジペプチド、又は該アミノ酸配列をコア配列として含むオリゴペプチド、又はその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含む、ミクログリアの炎症を抑制するための組成物。
- LH、DVもしくはMHで表されるアミノ酸配列を有するジペプチド、又は該アミノ酸配列をコア配列として含むオリゴペプチド、又はその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含む、慢性疲労症候群、認知症及び/又は気分障害の症状を緩和、治療、又は予防するための組成物。
- LH、DVもしくはMHで表されるアミノ酸配列を有するジペプチド、又は該アミノ酸配列をコア配列として含むオリゴペプチド、又はその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含む、ストレスにより引き起こされる状態を緩和又は予防するための組成物。
- LHで表されるアミノ酸配列を有するジペプチド又はその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含む、ストレスにより引き起こされる状態を緩和又は予防するための組成物。
- 前記ストレスにより引き起こされる状態が、意欲・モチベーションの欠如、及び/又は活力の低下である、請求項3又は請求項4記載の組成物。
- 飲食品組成物である請求項1乃至請求項5いずれか1項記載の組成物。
- 医薬組成物である請求項1乃至請求項5いずれか1項記載の組成物。
- タンパク質を加水分解して、LH、DVもしくはMHで表されるアミノ酸配列を有するジペプチド、又は該アミノ酸配列をコア配列として含むオリゴペプチド、又はその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を得る工程を含むことを特徴とする、請求項1乃至請求項7いずれか1項記載の組成物の製造方法。
- 前記、タンパク質を加水分解して、LH、DVもしくはMHで表されるアミノ酸配列を有するジペプチド、又は該アミノ酸配列をコア配列として含むオリゴペプチド、又はその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を得る工程により得られた組成物を、精製・濃縮する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項8記載の方法。
- 前記、タンパク質を加水分解して、LH、DVもしくはMHで表されるアミノ酸配列を有するジペプチド、又は該アミノ酸配列をコア配列として含むオリゴペプチド、又はその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を得る工程により得られた組成物が、酒粕であることを特徴とする、請求項8又は請求項9記載の方法。
- LH、DVもしくはMHで表されるアミノ酸配列を有するジペプチド、又は該アミノ酸配列をコア配列として含むオリゴペプチド、又はその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含有する酒粕を含有させる工程を含むことを特徴とする、ストレスにより引き起こされる状態を緩和又は予防するための組成物の製造方法。
- 前記、LH、DVもしくはMHで表されるアミノ酸配列を有するジペプチド、又は該アミノ酸配列をコア配列として含むオリゴペプチド、又はその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含有する酒粕を、精製・濃縮する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項11記載の方法。
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