JP2016169361A - 重合体、前記重合体を有する光音響イメージング用造影剤 - Google Patents
重合体、前記重合体を有する光音響イメージング用造影剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016169361A JP2016169361A JP2015201571A JP2015201571A JP2016169361A JP 2016169361 A JP2016169361 A JP 2016169361A JP 2015201571 A JP2015201571 A JP 2015201571A JP 2015201571 A JP2015201571 A JP 2015201571A JP 2016169361 A JP2016169361 A JP 2016169361A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- atom
- carbon atoms
- pmpc
- linear
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 122
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 title claims description 62
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims description 20
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 70
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 46
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- -1 halogen ion Chemical class 0.000 claims description 31
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 28
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 28
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 28
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 28
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 28
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 28
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000004436 sodium atom Chemical group 0.000 claims description 24
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 22
- 238000009739 binding Methods 0.000 claims description 22
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- FLJIWUNZRZLSME-UHFFFAOYSA-N 1h-benzo[f]indole Chemical group C1=CC=C2C=C(NC=C3)C3=CC2=C1 FLJIWUNZRZLSME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HIYWOHBEPVGIQN-UHFFFAOYSA-N 1h-benzo[g]indole Chemical group C1=CC=CC2=C(NC=C3)C3=CC=C21 HIYWOHBEPVGIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ALGIYXGLGIECNT-UHFFFAOYSA-N 3h-benzo[e]indole Chemical group C1=CC=C2C(C=CN3)=C3C=CC2=C1 ALGIYXGLGIECNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 170
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 43
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 43
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 abstract description 34
- YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O phosphocholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O 0.000 abstract 1
- 229920002946 poly[2-(methacryloxy)ethyl phosphorylcholine] polymer Polymers 0.000 description 288
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 133
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 59
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 53
- BDBMLMBYCXNVMC-UHFFFAOYSA-O 4-[(2e)-2-[(2e,4e,6z)-7-[1,1-dimethyl-3-(4-sulfobutyl)benzo[e]indol-3-ium-2-yl]hepta-2,4,6-trienylidene]-1,1-dimethylbenzo[e]indol-3-yl]butane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCN1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2C(C)(C)C1=CC=CC=CC=CC1=[N+](CCCCS(O)(=O)=O)C2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C1(C)C BDBMLMBYCXNVMC-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 44
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- PYJNAPOPMIJKJZ-UHFFFAOYSA-N phosphorylcholine chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O PYJNAPOPMIJKJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229960004657 indocyanine green Drugs 0.000 description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 description 28
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 27
- 230000036326 tumor accumulation Effects 0.000 description 27
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 23
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 20
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 17
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 17
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 16
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 14
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 14
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 12
- PUIWPNXPCPENEL-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[6-[2-[7-[1,1-dimethyl-3-(4-sulfonatobutyl)benzo[e]indol-2-ylidene]hepta-1,3,5-trienyl]-1,1-dimethylbenzo[e]indol-3-ium-3-yl]hexanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCCN1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2C(C)(C)\C1=C\C=C\C=C\C=C\C(C(C1=C2C=CC=CC2=CC=C11)(C)C)=[N+]1CCCCCC(=O)ON1C(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C1=O PUIWPNXPCPENEL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 11
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 11
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 11
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 9
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 9
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M thionine Chemical compound [Cl-].C1=CC(N)=CC2=[S+]C3=CC(N)=CC=C3N=C21 ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010560 atom transfer radical polymerization reaction Methods 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 7
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 7
- 239000003505 polymerization initiator Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 6
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 6
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 6
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 6
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 6
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 6
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 5
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 5
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 241000021375 Xenogenes Species 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002189 fluorescence spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 3
- 241001067739 Lotis Species 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 3
- 229940006460 bromide ion Drugs 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940006461 iodide ion Drugs 0.000 description 3
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 239000001022 rhodamine dye Substances 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 3
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSZRUEAFVQITHH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ZSZRUEAFVQITHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJNWCIAPVGRBHO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl-dimethyl-[(oxo-$l^{5}-phosphanylidyne)methyl]azanium Chemical group OCC[N+](C)(C)C#P=O NJNWCIAPVGRBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 2
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 2
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000001007 phthalocyanine dye Substances 0.000 description 2
- 238000012643 polycondensation polymerization Methods 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000007151 ring opening polymerisation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 210000005005 sentinel lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- JACPFCQFVIAGDN-UHFFFAOYSA-M sipc iv Chemical group [OH-].[Si+4].CN(C)CCC[Si](C)(C)[O-].C=1C=CC=C(C(N=C2[N-]C(C3=CC=CC=C32)=N2)=N3)C=1C3=CC([C]1C=CC=CC1=1)=NC=1N=C1[C]3C=CC=CC3=C2[N-]1 JACPFCQFVIAGDN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 2
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- HRFJEOWVAGSJNW-UHFFFAOYSA-N 1,4,8,11-tetramethyl-1,4,8,11-tetrazacyclotetradecane Chemical compound CN1CCCN(C)CCN(C)CCCN(C)CC1 HRFJEOWVAGSJNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide Chemical group NC(=O)CBr JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 101100283479 Mus musculus Gopc gene Proteins 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical group ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006742 Retro-Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000002597 Solanum melongena Nutrition 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N Thermopsosid Natural products O(C)c1c(O)ccc(C=2Oc3c(c(O)cc(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O4)c3)C(=O)C=2)c1 GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000999 acridine dye Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000987 azo dye Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010538 cationic polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- JGUQDUKBUKFFRO-CIIODKQPSA-N dimethylglyoxime Chemical compound O/N=C(/C)\C(\C)=N\O JGUQDUKBUKFFRO-CIIODKQPSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 1
- 150000002212 flavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000003055 glycidyl group Chemical group C(C1CO1)* 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N iodoacetamide Chemical group NC(=O)CI PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical group CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- VMGSQCIDWAUGLQ-UHFFFAOYSA-N n',n'-bis[2-(dimethylamino)ethyl]-n,n-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN(CCN(C)C)CCN(C)C VMGSQCIDWAUGLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001085 no phototoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 208000023983 oral cavity neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- UKODFQOELJFMII-UHFFFAOYSA-N pentamethyldiethylenetriamine Chemical compound CN(C)CCN(C)CCN(C)C UKODFQOELJFMII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002685 polymerization catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- WVIICGIFSIBFOG-UHFFFAOYSA-N pyrylium Chemical compound C1=CC=[O+]C=C1 WVIICGIFSIBFOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical group O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N triphenylmethane Chemical compound C1=CC=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N vitamin p Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004260 weight control Methods 0.000 description 1
- 239000001018 xanthene dye Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/221—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by the targeting agent or modifying agent linked to the acoustically-active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0032—Methine dyes, e.g. cyanine dyes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0032—Methine dyes, e.g. cyanine dyes
- A61K49/0034—Indocyanine green, i.e. ICG, cardiogreen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/005—Fluorescence in vivo characterised by the carrier molecule carrying the fluorescent agent
- A61K49/0054—Macromolecular compounds, i.e. oligomers, polymers, dendrimers
Abstract
Description
本実施形態に係る重合体は、ホスホリルコリン(誘導体)を側鎖として有する重合体であって、この重合体にさらに近赤外波長領域に吸収を有する色素(近赤外色素)が結合している。
本実施形態における重合体の主鎖、すなわち前記式(P2)中のAの例としては、下記式(m1)乃至(m3)のいずれかで表わされるものが挙げられる。
本実施形態における重合体の主鎖は、上記式(m1)乃至(m3)の他には、ポリウレタン、ポリカーボネートなどが挙げられる。
本実施形態に係る重合体の側鎖、すなわち前記式(P2)中のBの例としては、下記式(s1−1)で表わされるホスホリルコリン構造が挙げられる。
式(P2)中の
本実施形態における近赤外色素としては、近赤外波長領域の光を吸収して音響波を発するものであれば特に限定されない。ここで、近赤外波長領域とは、600nm以上1300nm以下の範囲である。
上記式(d2)において、L101、L102、L103、L104、L105、L106、L107は各々が同一でも異なっていてもよく、CH又はCR105を表しR105は、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキル基を表す。L101、L102、L103、L104、L105、L106、L107は互いに4員環乃至6員環を形成していてもよい。R101、R102、R103、R104は各々が同一でも異なっていてもよく、水素原子、または、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキル基、−RD11−SO3 −、−RE11−SO3X101を表す。RD11、RE11は、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキレン基を表す。X101は、水素原子、ナトリウム原子、カリウム原子、あるいはアンモニウム、トリエチルアンモニウム、リジン、またはアルギニンに由来する陽イオンのいずれかを表す。RA11は、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキル基、−RC11−SO3 −、−RG11−SO3X105、または、−RF1−CO2X104を表す。X104、X105は、水素原子、ナトリウム原子、カリウム原子、あるいはアンモニウム、トリエチルアンモニウム、リジン、またはアルギニンに由来する陽イオンいずれかを表す。RC11、RF11、RG11は、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキレン基を表す。RA11が、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキル基の場合、ハロゲンイオン、または有機酸イオンが対イオンとして含まれていて良い。また、本色素骨格Dは、RA11を介して、式(P2)における繰り返し単位の末端の炭素原子、または、リンカーL1に結合していても良い。RB11は、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキレン基を表す。Z101は水素原子、−SO3X102、またはZ101に結合したインドール環と共にベンズ[e]インドール環、ベンズ[f]インドール環、またはベンズ[g]インドール環からなる環状芳香族環を形成し、さらに該環状芳香族環の水素原子は、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキル基、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルコキシ基、−SO3X103で置換されていてよい。X102、X103は、水素原子、ナトリウム原子、カリウム原子、あるいはアンモニウム、トリエチルアンモニウム、リジン、またはアルギニンに由来する陽イオンのいずれかであり、*はL1に結合する、または重合体がL1を含まない場合は、式(P2)における繰り返し単位の末端の炭素原子に結合することを示す。
上記式(d4)において、R301乃至R312は各々が同一でも異なっていてもよく、水素原子、または、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキル基、−SO3X34を表す。X34は、水素原子、ナトリウム原子、カリウム原子、あるいはアンモニウム、トリエチルアンモニウム、リジン、またはアルギニンに由来する陽イオンのいずれかを表す。L31、L32、L33、L34、L35、L36、L37は各々が同一でも異なっていてもよく、CH又はCR35を表しR35は、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキル基を表す。L31、L32、L33、L34、L35、L36、L37は互いに4員環乃至6員環を形成していてもよい。R31、R32、R33、R34は各々が同一でも異なっていてもよく、水素原子、または、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキル基、−RD3−SO3 −、−RE3−SO3X31を表す。RD3、RE3は、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキレン基を表す。X31は、水素原子、ナトリウム原子、カリウム原子、あるいはアンモニウム、トリエチルアンモニウム、リジン、またはアルギニンに由来する陽イオンのいずれかを表す。RA3は、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキル基、−RC3−SO3 −、−RG3−SO3X35、または、−RF3−CO2X34を表す。X34、X35は、水素原子、ナトリウム原子、カリウム原子、あるいはアンモニウム、トリエチルアンモニウム、リジン、またはアルギニンに由来する陽イオンのいずれかを表す。RC3、RF3、RG3は、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキレン基を表す。RA3が、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキル基の場合、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等のハロゲンイオン、または酢酸イオン、酒石酸イオン、コハク酸イオン等の有機酸イオンが対イオンとして含まれていて良い。また、本色素骨格Dは、RA3を介して、式(P2)における、繰り返し単位の末端の炭素原子、または、リンカーL1に結合していても良い。RB3は、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキレン基を表す。*はL1に結合する、または重合体がL1を含まない場合は、式(P2)における繰り返し単位の末端の炭素原子に結合することを示す。
前記式(P2)中、L1およびL2はリンカーを表わす。
本実施形態において、リンカー部位であるL1は、主鎖Aと色素骨格を、L2は、主鎖Aと側鎖Bを共有結合により連結するリンカーである。
L1およびL2は、その一部に例えば、下記式(l1)乃至(l21)のいずれかで表わされるものが挙げられる。下記式(l1)乃至(l21)において*は他の原子と結合することを示す。
前記L1、L2の形成は、前記のD、AあるいはBに、例えば、アミノ基、水酸基、チオール基、カルボキシル基、エポキシ基、グリシジル基、N−スクシンイミジルオキシ基、N−スルホスクシンイミジル基、N−マレイミドアルキル基、ヨードアセトアミド基、ブロモアセトアミド基、イソチオシアノ基、スルホン酸塩化物基、およびカルボン酸塩化物基等の反応性基を有するものを用い、結合反応を起す組合せで選ばれた前記反応性基の間で結合を生じさせることにより行うことができる。また、前記で生じた結合がシッフ塩基やカルボニル基を含む場合には、それらを還元して結合のさらなる安定化を図ることができる。
前記のD、AあるいはBと前記反応性基とは直接結合していてもよいし、1つまたは複数の原子を介して結合していてもよい。具体的には、例えば1つまたは複数のメチレンを介して結合してもよい。
L1はホスホリルコリン含有ポリマーの末端に位置することが好ましい。
上記式(p2)において、Eは末端を表わし、特に限定されない。Eの例としては、官能基である。
本実施形態に係る重合体におけるEとしての官能基としてはあらゆる基が含まれ、一例として、ハロゲン、アルキル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、チオール基、アジド基、ジアミン、スクシニミジルエステル基、マレイミド基、スクシンイミド基を挙げることができる。ハロゲンの例としては、臭素や塩素である。また、Eとしての化合物の例として、低分子化合物、レポーター分子、標的結合性分子、他の重合体等を挙げることができる。低分子化合物の例としてゲフィチニブのような阻害薬が挙げられる。レポーター分子の例として、放射性信号、磁場信号、超音波信号、蛍光信号、光超音波信号などの物理的な信号を発生する分子、治療用薬剤である、放射性ハロゲン、放射性同位元素、常磁性金属イオン、酸化鉄粒子、金ナノ粒子、マイクロバブル、色素、抗癌剤などを挙げられる。色素の例として蛍光性化合物、燐光性化合物、近赤外光吸収性化合物が挙げられる。標的結合性分子の例としては、抗体、抗体フラグメント、一本鎖抗体などの人工抗体、酵素、生物活性ペプチド、グリコペプチド、糖鎖、脂質、分子認識化合物などが挙げられる。Eとしての他の重合体の例としては、ポリエチレングリコールが挙げられるが、重合度は任意であり、エチレングリコールであってもよい。
本実施形態に係る重合体の例として、下記式(1)〜(7)で示される重合体が挙げられる。
本明細書において分子量は数平均分子量である。数平均分子量はプロトンNMR法やGPC法によって測定することができる。
以下、数平均分子量は単に分子量と記載することがある。また、以下の好ましい分子量の範囲はいずれもプロトンNMR法によって測定した分子量の範囲である。
本実施形態に係る重合体の分子量としては、5000以上で100000以下であることが好ましい。分子量100000を超える重合体では、生体への投与の際に、その投与液の高い粘性が生体への負担になる場合があるからである。また分子量5000以下では、サイズが小さくなる場合があり、速やかな腎排泄で血中滞留性が低くなり、その結果、腫瘍集積性が低くなる場合があるからである。
本実施形態に係る重合体の分子量としては、9000以上で50000以下であることが好ましい。本実施例で示すように、PMPCの分子量が9000以上であれば腫瘍への高い集積が見られるからである。さらに、PMPCの分子量の増大に伴い、腫瘍集積の選択性が増大する。例えば、分子量50000のPMPCを骨格とするICG−PMPCでは、10000〜40000の分子量のPMPCに比べて、より高い腫瘍選択性を示す。つまり、正常組織への集積が低い一方で、腫瘍へは高い集積を示すため、腫瘍選択性の観点では、分子量50000の化合物が特に好ましい。また、腫瘍血液比の観点では、分子量が16000以上で20000以下が特に好ましい。血液濃度が比較的低いにもかかわらず腫瘍集積性が高いためである。
本実施形態に係る重合体を合成するためのモノマーの一例である、2−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン(MPCと略すことがある)は、例えば、下記の反応式1に従って合成することができる。
反応式1
ATRP法は、反応性の高い炭素−ハロゲン結合を有する重合開始剤と、重合触媒となる遷移金属錯体とを用いてビニルモノマーを重合させる方法である。
本発明に係るホスホリルコリン含有ポリマーの一例である重合体のPMPC骨格は、下記の反応式2に示すように、原子移動ラジカル重合によって得ることができる。
反応式2
本実施形態において、近赤外色素が結合したホスホリルコリン含有ポリマーの調製方法は、近赤外色素とホスホリルコリン含有ポリマーをリンカー分子を介して、公知のカップリング反応によって結合することによって調製する。一例としては、ホスホリルコリン含有ポリマーの末端のマレイミド基に、リンカー分子のシステインを結合させ、その後、N−スルホサクシイミジルオキシ基を有する近赤外色素をカップリングさせる。前記のようなカップリング反応により得られた近赤外色素が結合したホスホリルコリン含有ポリマーは、限外濾過法、サイズ排除カラムクロマトグラフィー法等の公知の精製法により洗浄、精製することができる。
本実施形態に係る光音響イメージング(Photoacoustic Imaging、以下PAIと略すことがある)用造影剤は、上記重合体と分散媒とを有する。なお、PAIは、光音響トモグラフィー(断層撮影法)を含む概念である。分散媒として例えば、生理食塩水、注射用蒸留水、リン酸緩衝生理食塩水、ブドウ糖水溶液が挙げられる。また本実施形態に係るPAI用造影剤は、必要に応じて薬理上許容できる添加物、例えば血管拡張剤などを有していても良い。
生体内に投与された本実施形態に係る重合体を、PAT装置を用いて検出する方法について説明する。本実施形態に係る近赤外色素が結合したホスホリルコリン含有ポリマーを検出する方法は以下の(a)、(b)の工程を有する。但し、本実施形態に係る光音響イメージング方法は、以下に示す工程以外の工程を含んでいても良い。
(a)本実施形態に係る近赤外色素が結合したホスホリルコリン含有ポリマーが投与された検体に600nm乃至1300nmの波長領域の光を照射する工程
(b)前記検体内に存在する前記近赤外色素が結合したホスホリルコリン含有ポリマーから発生する音響波を検出する工程
また、本実施形態に係る近赤外色素が結合したホスホリルコリン含有ポリマーは、前記(b)で得られた音響波の波長、位相および時間情報等から空間的な光音響信号強度分布を再構成する工程を有していてもよい。なお、前記(b)の工程で得られた光音響信号の波長、位相および時間情報を基に3次元的な画像再構成を行うことができる。画像再構成によって得られるデータは光音響信号の強度分布の位置情報が把握できるものであればどのような形態を取っても構わない。例えば3次元空間上に光音響信号強度が表現されるようなもの構わないし、2次元平面上に光音響信号強度に表現されるようなものでも構わない。また、同一の観察対象に対して異なる撮像方法で情報を取得し、それらの情報と光音響の強度分布の位置的な対応関係を取得することも可能である。
式(40)で表わされるPMPCは、反応式5に従って合成した。
反応式5
1H NMR spectrum(400 MHz,D2O)δ/ppm=6.55(m,furan),5.21(m,furan),4.19(br,−OCH2CH2OP−,−NCH2CH2O−),4.12(br,−OCH2CH2OP−),3.98(br,POCH2CH2N−, −NCH2CH2O−),3.58(br,−CH2N(CH3)3),3.14(s,−N(CH3)3),2.39−2.50(−CHCON),1.82(br,−CH2−,main chain,−C(CH3)2),0.81−0.98(br,−CH3,main chain).
重合開始剤(式(11))に対するモノマー(式(38))の等量を変化させ、実施例1と同様の操作を行って、数平均分子量(Mn)が18000のPMPC−18k、Mn=46000のPMPC−46kを得た。
(ポリマー末端の保護基のRetro−Diels Alder反応)
実施例1と2で得られたPMPC−11k、PMPC−18k、ならびにPMPC−46kを、それぞれガラス製反応管に入れ、125℃、真空下で5時間加熱することで、式(41)で表わされるマレイミド末端PMPCを得た。1H NMRを測定した結果、フラン環のピークが消失し、マレイミド基由来の6.85ppmのシグナルを観測した。
1.5mL Micro−tubeに、式(41)で表されるマレイミド末端PMPCを入れ、PBS(pH7.4)で溶解させた。次に、PMPCのマレイミド基に対して20等量のL−システインを加えて室温で4時間、ゆっくり混合した。反応液を Amicon Ultra限外ろ過フィルターチューブ(分画分子量10K)に移し、20分遠心(14000g)、濃縮した。濃縮溶液に10mM HEPES(pH7.8)を加え、再度20分遠心(14000g)した。この操作を2回繰り返して、溶媒を10mM HEPES(pH7.8)に置換した。
ICG−Sulfo−OSuのストック溶液はDMSO溶液として調製された。具体的には、ICG−Sulfo−OSuの1mg(1.25μmol)をDMSO 100μLで溶解させたものを用いた。
前記ICG誘導体のカップリング反応と同様にして、近赤外シアニン色素IRDye 800CW NHS Ester(LI−COR社製)をPMPCにカップリングさせた。この反応のために、PMPC−11kとPMPC−18kの2種類を用いた。こられの得られた化合物をそれぞれ、IRD−PMPC(11k)、ならびにIRD−PMPC(18k)と略すことがある。
モノアミン直鎖状PEG ME−100EA(日油社製,Mw10000)、モノアミン直鎖状PEG ME−200EA(日油社製,Mw20000)、ならびにモノアミン直鎖状PEG ME−400EA(日油社製,Mw40000)をそれぞれ、50mM炭酸緩衝液(pH9.0)で溶解させNH2濃度を0.625mMとした。一方で、ICG−Sulfo−OSu1mg(1.25μmol)をDMSO100μlで溶解させた。PEGの炭酸緩衝液(400μl)に、ICG−Sulfo−OSuのDMSO溶液20μlを加え、ICG−Sulfo−OSuとPEGの反応比1で反応させた。遮光下、室温で24時間回転撹拌した後、0.22μmシリンジフィルターで反応溶液をろ過し、分子量の異なるPEGとICG誘導体の結合体を得た。以後、ICG誘導体が結合したPEG分子量10000のものをICG−PEG(10k)、PEG分子量20000のものをICG−PEG(20k)、ならびにPEG分子量40000のものをICG−PEG(40k)と略すことがある。
後述するように、本発明の近赤外色素が結合したホスホリルコリン含有ポリマーと同じ方法で、ICG−PEG(10k)、ICG−PEG(20k)、ならびにICG−PEG(40k)の腫瘍集積量と血液中の色素量を定量した。
ポリマーを結合していない近赤外色素の性能を比較するため、ICG誘導体とIRDye800CWの活性基の不活化を行った。比較例1と同様にして、グリシンのHEPES緩衝液(400μl)に、ICG−Sulfo−OSuのDMSO溶液20μlを加え、ICG−Sulfo−OSuとグリシンの反応比1で反応させた。遮光下、室温で24時間回転撹拌した後、0.22μmシリンジフィルターで反応溶液をろ過し、グリシンで不活化されたICG誘導体を得た。同様にして、IRDye800CWについてもグリシンで不活化したものを得た。以後、これらをICG−G、IRDye800CW−Gと略すことがある。後述するように、本発明の近赤外色素が結合したホスホリルコリン含有ポリマーと同じ方法で、ICG−G、IRDye800CW−Gの腫瘍集積量と血液中の色素量を定量した。
上記実施例3で得られた近赤外色素が結合したホスホリルコリン含有ポリマーの腫瘍造影能を担癌マウスを用いた蛍光イメージングにより評価した。蛍光イメージング実験においては、雌の非近交系BALB/c Slc−nu/nuマウス(購入時6週齢)(日本エスエルシー株式会社)を用いた。マウスに担癌させる前の1週間、標準的な食餌、寝床を用い、自由に食餌および飲料水を摂取できる環境下でマウスを順応させた。イメージング実験の約1週間前に1×106個のcolon26マウス腸癌細胞(理研)を、マウスの肩と大腿部に皮下注射した。
実施例4で実施した腫瘍造影実験のマウスの腫瘍中色素量と血中色素量を定量することで、化合物の腫瘍集積性と血中残存率を評価した。
実施例2で得られたPMPC−18kを、ガラス製ナスフラスコに入れ、125℃、真空下で5時間加熱することで、マレイミド末端PMPCを得た。1H NMRを測定した結果、フラン環のピークが消失し、マレイミド基由来の6.85ppmのシグナルを観測した。
次に、得られたマレイミド末端PMPCを1.5mL Micro−tubeに入れ、PBS(pH7.4)で溶解させた。PMPCのマレイミド基に対して20等量のL−システインを加えて4℃で16時間、ゆっくり撹拌した。反応液をAmicon Ultra限外ろ過フィルターチューブ(分画分子量10K)に移し、60分遠心(2600xg)、濃縮した。濃縮溶液に50mM炭酸バッファー(pH8.2)を加え、再度60分遠心(2600xg)した。この操作を2回繰り返して、溶媒を50mM 炭酸バッファー(pH8.2)に置換した。ここで得られたシステイン化PMPCを以後、Cys−PMPCと略す。
次に、このCys−PMPC水溶液に、PMPCのマレイミド基に対して、1.5等量のICG誘導体を加えた。Cys−PMPCとICG誘導体のカップリング反応は、遮光下、室温で24時間回転撹拌することで行った。その後、反応溶液を分画分子量3500のポアサイズを有する透析チューブに移し、メタノールに対して透析を行うことで、反応溶液から未反応ICG誘導体を除去した。その後、メタノールに置換された反応溶液をエバポレーターで乾固させたのち、緑色の固形物を水で溶解後、0.22μmシリンジフィルターで溶液をろ過することで、ICG誘導体が結合したPMPCを得た。得られた近赤外色素が結合したホスホリルコリン含有ポリマーをICG−PMPC(18k)#2と略す。水中におけるICG−PMPC(18k)#2の吸収スペクトルを図2に示す。図2に示すように788nmに最大吸収波長を有することがわかった。
ICG−PMPC(18k)#2の水溶液の動的光散乱測定(測定装置:マルバーン社製ゼータサイザーナノ)を行った結果、ICG−PMPC(18k)#2は水中において、ナノ粒子を形成していることが示された。そのZ平均粒子径は平均75ナノメートルであった。多分散度指数(PDI)は0.4であった。
実施例6で得られたICG−PMPC(18k)#2の水溶液の光音響信号を測定した。光音響信号の計測は、パルスレーザー光をサンプル水溶液に照射し、圧電素子を用いてサンプルから光音響信号を検出し、高速プリアンプで増幅後、デジタルオシロスコープで取得した。具体的な条件は以下の通りである。光源として、チタンサファイアレーザー(LT−2211−PC、Lotis社製)を用いた。レーザー波長は790nmとした。エネルギー密度はおよそ10から20mJ/cm2、パルス幅は約20ナノ秒、パルス繰返し周波数は10Hzの条件とした。光音響信号を検出する圧電素子には、エレメント径1.27cm、中心帯域1MHzの非収束型超音波トランスデューサー(V303、Panametrics−NDT製)。測定容器としては、ポリスチレン製キュベットで、光路長0.1cm、サンプル容量は約200μlであった。水を満たしたガラス容器に前記の測定容器と圧電素子とを浸け、その間隔を2.5cmとした。光音響信号強度を増幅する高速プリアンプは増幅度+30dBの超音波プリアンプ(Model5682、オリンパス製)を用いた。増幅された信号をデジタルオシロスコープ(DPO4104、テクトロニクス製)に入力した。ガラス容器の外からパルスレーザー光を前記ポリスチレン製キュベットに照射した。この際に生じる散乱光の一部をフォトダイオードで検出し、デジタルオシロスコープにトリガー信号として入力した。デジタルオシロスコープを32回平均表示モードとし、レーザーパルス照射32回平均の光音響信号強度の測定を行った。
図3に、本発明の実施例に係るICG−PMPC(18k)#2水溶液の光音響信号強度の波形を示した。図3から明らかなように、ICG−PMPC(18k)#2は光音響信号を発することが示された。
実施例4と同様の方法で、ICG−PMPC(18k)#2の、腫瘍造影能を評価した。蛍光イメージングデータより、腫瘍部蛍光強度と正常部蛍光強度の比をSNR(signal−to−noise ratio)として算出した結果、2.6であった。実施例4の結果と同様、比較例と比べて高いSNRを示した。また、実施例5と同様の方法で、ICG−PMPC(18k)#2の腫瘍集積性を測定した結果、6.4%ID/gであった。
実施例4に記載の方法で調製した担癌マウスに対してICG−PMPC(18k)#2を色素量45nmolで投与し、市販のPAT装置(Nexus128,Endra.Inc.製)を用いて、計測は投与前、投与1日後でそれぞれ実施した。計測波長は790nmとした。図4(a)には、ICG−PMPC(18k)#2投与前にイメージングされた担癌マウスの光学写真、ならびに、白い四角の枠で示された光音響イメージング像(MIP像)の重ね合わせ像を示した。図4(a)中、黒い点線で囲まれた領域に腫瘍がある。図4(b)には、図4(a)で示されたものと同じ担癌マウスであり、ICG−PMPC(18k)#2投与1日後にイメージングされた、担癌マウスの光学写真、ならびに、白い四角の枠で示された光音響イメージング像(MIP像)の重ね合わせ像を示した。図4から明らかなように、ICG−PMPC(18k)#2投与前に比べて、その投与1日後において、腫瘍領域の光音響信号が増加していることがわかった。光音響信号強度解析の結果、投与前に比べ、投与後は2.9倍まで信号強度が増加していることがわかった。以上の結果より、ホスホリルコリンを側鎖として有するポリマーに近赤外波長領域に吸収を有する色素が結合した化合物は、光音響の腫瘍造影剤として機能することが示された。
式(44)で表わされるPMPC−Fmocは、反応式6に従って合成した。
反応式6
1H NMR spectrum(400MHz,D2O)δ/ppm=7.92―7.68(m,9−fluorenyl),3.98−4.19(br,−OCH2CH2OP−,−NCH2CH2O−,−OCH2CH2OP−,−POCH2CH2N−,−NCH2CH2O−,−CH2CH2O−),3.58(br,−CH2N(CH3)3),3.14(s,−N(CH3)3),1.82(br,−CH2−,main chain,−C(CH3)2),0.81−0.98(br,−CH3,main chain).
式(45)で表わされる末端にアミノ基を有するPMPC−NH2は、反応式7に従って合成した。
反応式7
10mLバイアルに式(45)で表わされるPMPC−NH2(84mg,1.68μmol),近赤外色素ICG−Sulfo−OSu(2.9mg,3.197μmol)と脱水メタノール(和光純薬工業社製)2.0mLを加え、室温遮光下で48時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を超純水で希釈し、溶液をAmicon Ultra限外ろ過フィルターチューブ(分画分子量10K)に移し、30分遠心(5000g)、濃縮した。濃縮溶液に超純水を加え、再度30分遠心(5000g)した。これを2回繰り返し、得られた粗生成物をPD−10カラム(展開溶媒:超純水)により分取・精製し、凍結乾燥後、式(46)で表わされるICG−PMPC(43k)を得た(緑色固体、Mn=43000)。
1H NMR spectrum(400MHz,CD3OD)δ/ppm=8.21−8.23(m),7.99−8.00(m),7.60−7.66(m),6.32−6.64(m),4.33(br),4.23(br),4.08(br),3.75(br),3.30(s)1.82−2.36(br),0.96−1.32(br).
ICG−PMPC(43k)のGPC(使用カラム:SB−803HQ,展開溶媒:0.1M NaNO3,0.2%NaN3水溶液,送液速度:1mL/min,カラム温度:40℃)測定の結果、ICG−PMPC(43k)は7.46minに溶出ピークが観測された。一方、PMPC−NH2およびICGは同様の条件下において7.53min、10.15minにそれぞれ溶出ピークが観測された(図5)。
Balb/c nu−nu雌マウス(6週齢)の右肩部に、colon26大腸癌細胞(0.8×106cell,50% Geltrex 生理食塩水溶液)を50μL皮下注射して担癌マウスを作製した。担癌後8日目のマウスに、ICG−PMPC(43k)の生理食塩水溶液(20nM)100μLを尾静脈から投与した。投与前および投与1日後の担癌マウス個体の光音響イメージング(検出波長797nmおよび850nm)を行った。図6に、担癌マウスの光学写真と光音響イメージング画像の重ね合わせ像を示す。図6(a)に投与前の担癌マウスの光学写真と光音響画像の重ね合わせ像、図6(b)に投与1日後の同一マウス個体の光学写真と光音響画像の重ね合わせ像を示した。図6中、白矢印は腫瘍の位置を示す。図6から明らかなように、ICG−PMPC(43k)投与前に比べて、その投与1日後において、腫瘍領域の光音響信号が増加していることがわかった。
実施例10〜12と同様にして、式(46)で表わされるPMPCの分子量の異なる化合物ICG−PMPC(12k)、ICG−PMPC(43k)、ならびにICG−PMPC(50k)を合成した(いずれも緑色固体)。ICG−PMPC(12k)、ICG−PMPC(43k)、ICG−PMPC(50k)の数平均分子量は、それぞれ12000、43000、50000であった。
実施例14で得られた、ICG−PMPC(12k)、ICG−PMPC(43k)、ICG−PMPC(50k)の水溶液(1mg/mL)の動的光散乱測定(測定装置:マルバーン社製ゼータサイザーナノ)を行った結果、Z平均粒子径はそれぞれ平均、105、125、137ナノメートルであった。
モノアミン直鎖状PEG ME−400EA(日油社製,Mw40000)(35mg,0.88μmol)と近赤外色素ICG−Sulfo−OSu(1mg,1.08μmol)と脱水メタノール(和光純薬工業社製)1.0mLを加え、室温遮光下で48時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を超純水で希釈し、溶液をAmicon Ultra限外ろ過フィルターチューブ(分画分子量10K)に移し、30分遠心(5000g)、濃縮した。濃縮溶液に超純水を加え、再度30分遠心(5000g)した。これを2回繰り返し、得られた粗生成物をPD−10カラム(展開溶媒:超純水)により分取・精製し、凍結乾燥後、ICG−PEG(40k)を得た(緑色固体、Mn=40000)。
実施例16と同様の手法で、モノアミン直鎖状PEG MEPA−12T(日油社製,Mw12000)と近赤外色素ICG−Sulfo−OSuを反応させ、ICG−PEG(12k)を得た。
実施例16および17で得られた化合物、ICG−PEG(40k)、ICG−PEG(12k)の水溶液(1mg/mL)の動的光散乱測定(測定装置:マルバーン社製ゼータサイザーナノ)を行った結果、Z平均粒子径はそれぞれ平均、194、132ナノメートルであった。ICG−PEG(40k)、ICG−PEG(12k)のPBS緩衝液(1mg/mL)でのZ平均粒子径を同様に測定した結果、その平均粒子径はそれぞれ平均、136、130ナノメートルであった。
実施例14で得られたICG−PMPC(12k)、ICG−PMPC(43k)、ICG−PMPC(50k)、実施例16で得られた比較例のICG−PEG(40k)について、蛍光イメージングによる腫瘍造影能の評価を行った。
Balb/c nu−nu 雌マウス(6週齢)の右肩部に、colon 26 大腸癌細胞(1.0×106cell,50% Geltrex 生理食塩水溶液)を50μL皮下注射して担癌マウスを作製した。担癌後7日目のマウスにICG−PMPC(12k)、ICG−PMPC(43k)、ICG−PMPC(50k)、ICG−PEG(40k)の生理食塩水溶液(200μM)100μL(20nmol)を尾静脈から投与した。投与した担癌マウスの全身蛍光像を、IVIS(登録商標)Imaging System 200 Series(XENOGEN)を用いて、投与前、投与直後、投与0.5、1.5、2.5、24、および48時間後にマウスの明視野像と蛍光像を取得した。
実施例14で得られたICG−PMPC(12k)、ICG−PMPC(43k)、ICG−PMPC(50k)、について、実施例13に記載の腫瘍の光音響イメージングを行った。Balb/c nu−nu雌マウス(6週齢)の右肩部に、colon26大腸癌細胞(1.0×106cell,50% Geltrex 生理食塩水溶液)を50μL皮下注射して担癌マウスを作製した。担癌後7日目のマウスに、ICG−PMPC(12k)、ICG−PMPC(43k)、ICG−PMPC(50k)の生理食塩水溶液(200μM)200μL(40nmol)を尾静脈から投与した。投与前および投与1日後の担癌マウス個体の光音響イメージング(検出波長797nmおよび850nm)を行った。図12に、ICG−PMPC(50k)を投与した担癌マウスの光学写真と光音響イメージング画像の重ね合わせ像を示す。図12(a)に投与前の担癌マウスの光学写真と光音響画像の重ね合わせ像、図12(b)に投与2日後の同一マウス個体の光学写真と光音響画像の重ね合わせ像を示した。図12中、矢印は腫瘍の位置を示す。図12から明らかなように、ICG−PMPC(50k)は投与前に比べて、その投与2日後において、腫瘍領域の光音響信号が増加しており、腫瘍を造影することが可能であることがわかった。
実施例20で実施した担癌マウスの摘出腫瘍を光音響イメージングすることにより、ICG−PMPCの腫瘍内局在を評価した。実施例20で得られたICG−PMPC(50k)を投与した担癌マウスを投与48時間目にソムノペンチルで安楽死させた後、腫瘍を外科的に摘出した。摘出した腫瘍の光音響イメージング(検出波長797nmおよび850nm)を行った。図14に摘出した腫瘍の光音響イメージング画像を示す。腫瘍部位を点線で示した。図14から明らかなように、腫瘍に集積したICG−PMPC(50k)は腫瘍表面に局在することがわかった。
5mLバイアルに上記式(45)で表わされるPMPC−NH2(96.5mg,1.64μmol),近赤外色素Sulfo−Cyanine7 NHS Ester(Lumiprobe社製)(3.7mg,4.5μmol)と脱水メタノール(和光純薬工業社製)1.0mLを加え、室温遮光下で50時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を超純水で希釈し、溶液をAmicon Ultra限外ろ過フィルターチューブ(分画分子量10K)に移し、30分遠心(5000g)、濃縮した。濃縮溶液に超純水を加え、再度30分遠心(5000g)した。これを2回繰り返し、得られた粗生成物をPD−10カラム(展開溶媒:超純水)により分取・精製し、凍結乾燥後、下記式(47)で表わされるCy7−PMPCを得た(緑色固体、Mn=58000)。
1H NMR spectrum(500MHz,CD3OD)δ/ppm=7.75−7.91(m),7.50−7.57(m),6.19−6.26(m),4.56−4.59(m),4.32(br),4.21(br),4.07(br),3.74(br),3.16(s)1.75−2.12(br),0.82−1.18(br).
5mLバイアルに上記式(45)で表わされるPMPC−NH2(67.4mg,1.14μmol),近赤外色素であるIRDye(登録商標) 700DX NHS Ester(LI−COR社製)(3.7mg,4.5μmol)と脱水メタノール(和光純薬工業社製)1.0mLを加え、室温遮光下で68時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を超純水で希釈し、溶液をAmicon Ultra限外ろ過フィルターチューブ(分画分子量10K)に移し、30分遠心(5000g)、濃縮した。濃縮溶液に超純水を加え、再度30分遠心(5000g)した。これを2回繰り返し、得られた粗生成物をPD−10カラム(展開溶媒:超純水)により分取・精製し、凍結乾燥後、下記式(48)で表わされる700DX−PMPCを得た(緑色固体、Mn=57000)。
1H NMR spectrum(500MHz,CD3OD)δ/ppm=9.74−9.79(br),9.60−9.63(m),9.40−9.44(m),8.44−8.54(m),8.05−8.09(m),4.33(br),4.22(br),4.07(br),3.74(br),3.32(s)1.75−2.12(br),0.81−1.21(br).
5mLバイアルに上記式(45)で表わされるPMPC−NH2(29.6mg,0.50μmol),近赤外色素であるIRDye 800CW NHS Ester(LI−COR社製)(1.0mg,0.86μmol)と脱水メタノール(和光純薬工業社製)1.0mLを加え、室温遮光下で53時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を超純水で希釈し、溶液をAmicon Ultra限外ろ過フィルターチューブ(分画分子量10K)に移し、20分遠心(5000g)、濃縮した。濃縮溶液に超純水を加え、再度20分遠心(5000g)した。これを2回繰り返し、得られた粗生成物をPD−10カラム(展開溶媒:超純水)により分取・精製し、凍結乾燥後、下記式(49)で表わされる800CW−PMPCを得た(緑色固体、Mn=57000)。
1H NMR spectrum(500MHz,CD3OD)δ/ppm=7.92−8.03(m),7.77−7.88(m),7.35−7.41(m),7.25−7.33(m),7.17−7.22(m), 6.27−6.33(m),6.15−6.23(m),4.33(br),4.22(br),4.07(br),3.74(br),3.30(s)1.72−2.12(br),0.84−1.22(br).
5mLバイアルに上記式(45)で表わされるPMPC−NH2(60.5mg,1.03μmol),近赤外色素IRDye(登録商標) 800RS NHS Ester(LI−COR社製)(2.1mg,2.2μmol)と脱水メタノール(和光純薬工業社製)1.0mLを加え、室温遮光下で51時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を超純水で希釈し、溶液をAmicon Ultra限外ろ過フィルターチューブ(分画分子量10K)に移し、30分遠心(5000g)、濃縮した。濃縮溶液に超純水を加え、再度20分遠心(5000g)した。これを3回繰り返し、得られた粗生成物をPD−10カラム(展開溶媒:超純水)により分取・精製し、凍結乾燥後、下記式(50)で表わされる800RS−PMPCを得た(緑色固体、Mn=57000)。
1H NMR spectrum(500MHz,CD3OD)δ/ppm=7.88−8.00(m),7.83−7.87(m),7.14−7.42(m),6.21−6.26(m),6.11−6.15(m),4.33(br),4.22(br),4.07(br),3.74(br),3.30(s)1.75−2.13(br),0.85−1.22(br).
実施例22、23、24、25で得られた、上記式(47)で表わされるCy7−PMPC(58k)、上記式(48)で表わされる700DX−PMPC(57k)、上記式(49)で表わされる800CW−PMPC(57k)、上記式(50)で表わされる800RS−PMPC(57k)の水溶液(1mg/mL)の動的光散乱測定(測定装置:マルバーン社製ゼータサイザーナノ)を試みたが、測定不可能であった。一方、塩酸水溶液中(pH 0.46)Cy7−PMPC(58k)の動的光散乱測定を行った結果、Z平均粒子径は平均12.3nmであった。
実施例22、23、24、25で得られた、上記式(47)で表わされるCy7−PMPC(58k)、上記式(48)で表わされる700DX−PMPC(57k)、上記式(49)で表わされる800CW−PMPC(57k)、上記式(50)で表わされる800RS−PMPC(57k)の水溶液(2μM)の吸収スペクトル測定(測定装置:株式会社日立製作所製 U−3010 Spectrophotometer)の結果、それぞれ753nm、689nm、777nm、771nmに最大吸収波長を有することがわかった。
実施例22、23、24、25で得られた、上記式(47)で表わされるCy7−PMPC(58k)、上記式(48)で表わされる700DX−PMPC(57k)、上記式(49)で表わされる800CW−PMPC(57k)、上記式(50)で表わされる800RS−PMPC(57k)、ならびに実施例12に記載の式(46)で表わされる分子量が48kのICG−PMPC(以後、ICG−PMPC(48k)と略す)について、実施例4の記載の方法に従って、蛍光イメージングによる腫瘍造影能を評価した。各化合物の投与量はマウス当たり、色素量として、50nmolとして、約100μLのPBS溶液としてマウス尾静脈に注射した。実施例4に記載の方法に従って、本発明の色素結合型PMPCの投与後24時間目のマウスの蛍光イメージから、腫瘍部位と正常部位の蛍光強度を定量化した。蛍光イメージングにおいて、700DX−PMPC(57k)では、励起フィルター675nm、蛍光フィルター720nmを、Cy7−PMPC(58k)、800CW−PMPC(57k)、800RS−PMPC(57k)では、励起フィルター745nm、蛍光フィルター800nmを、ICG−PMPC(48k)では、励起フィルター745nm、蛍光フィルター840nmを使用した。
実施例28で得られた蛍光イメージングデータから、Cy7−PMPC(58k)、700DX−PMPC(57k)、800CW−PMPC(57k)、800RS−PMPC(57k)、ならびにICG−PMPC(48k)の腫瘍肝臓比(Tumor/Liver)を算出した。腫瘍肝臓比は、腫瘍の蛍光強度と肝臓の蛍光強度(計測面積:0.2cm2)の比で表わされ、色素結合型PMPCの腫瘍選択性の指標の一つである。
実施例28で実施した腫瘍造影実験のマウスの腫瘍中色素量と血中色素量を定量し、Cy7−PMPC(58k)、700DX−PMPC(57k)、800CW−PMPC(57k)、800RS−PMPC(57k)、ならびにICG−PMPC(48k)の腫瘍集積性、血中残存率、ならびに腫瘍血中比を、実施例5に記載の方法に従って、評価した。
色素結合型PMPCの体内分布を調べるために、実施例28で実施した腫瘍造影実験のマウスの組織を摘出し、実施例30で摘出した腫瘍組織と合わせて、その蛍光量を測定した。具体的には、各組織の規格化蛍光強度を測定した。ここで規格化蛍光強度とは、蛍光イメージング装置に付属の解析ソフトを用いて定量された平均放射効率(Average Radiant Efficiency、[p/s/cm2/sr]/[μW/cm2])である。平均放射効率は、計測面積と照射励起光量で規格化された発光量である。また、腫瘍と各組織の蛍光強度比(腫瘍/正常組織と略す)も算出した。腫瘍/正常組織は、色素結合型PMPCの腫瘍選択性を表す指標の一つであり、この値が高いと腫瘍への選択性が高いことになる。
実施例22、23、24、25で得られた、上記式(47)で表わされるCy7−PMPC(58k)、上記式(48)で表わされる700DX−PMPC(57k)、上記式(49)で表わされる800CW−PMPC(57k)、上記式(50)で表わされる800RS−PMPC(57k)、ならびに実施例12に記載の式(46)で表わされるICG−PMPC(48k)について、それぞれの色素結合型PMPCの濃度を、最大吸収波長における吸光度が0.15になる様、調製した2.0mLのサンプルを準備した。比較例としてのICG単独のサンプルも準備した。なお、PAT装置を用いる近赤外パルスレーザー光の照射波長、および蛍光スペクトル測定における励起波長は、それぞれの色素結合型PMPCならびにICGの最大吸収波長に設定した。なお、色素結合型PMPCならびにICGの励起波長と蛍光発光波長を図16にまとめた。近赤外パルスレーザー光を各波長において8〜9mJに設定し、20回ごとに120点(detector位置)での照射を一回として、最大4回照射した。各照射後に150μLずつサンプリングした。それらを100μLキュベットに入れ、蛍光スペクトル(日本分光(株)社製 FP−6300)を測定し、光褪色について検討した。結果を図17に示す。最も光褪色が起こらなかった安定な色素結合型PMPCは、近赤外蛍光色素としてシリコンフタロシアニン骨格を有する700DX−PMPC(57k)であった。一方、他のシアニン系色素を有する色素結合型PMPCでは、明確な光褪色が観測され、その安定性は、
実施例22、23、24、25で得られた、上記式(47)で表わされるCy7−PMPC(58k)、上記式(48)で表わされる700DX−PMPC(57k)、上記式(49)で表わされる800CW−PMPC(57k)、上記式(50)で表わされる800RS−PMPC(57k)、ならびに実施例12に記載の式(46)で表わされるICG−PMPC(48k)について、それぞれの色素結合型PMPCの濃度を、最大吸収波長における吸光度が0.15になる様、調製した2.0mLのサンプルを準備した。次に、1.0mMに調製したSinglet Oxygen Sensor Green Reagent(Molecular PROBES 社製)の水溶液を2.0μLずつ、色素結合型PMPC水溶液に加え、実施例32と同様にPAT装置を用い、近赤外パルスレーザー光を最大4回照射し、各照射後に150μLずつサンプリングした。それらを100μLキュベットに入れ、蛍光スペクトル(日本分光(株)社製FP−6300)を測定し、一重項酸素の生成量を明らかにした。なお、一重項酸素が存在しない場合のSinglet Oxygen Sensor Green Reagentは、弱い青色の蛍光を示すが(Ex:372and393nm;Em:395and416nm)、一重項酸素が存在する場合には、緑色の蛍光(Ex:〜504nm;Em:525nm)を示す。
Claims (18)
- 下記式(P2)で表わされる重合体、
- 前記Aが、下記式(m1)乃至(m3)のいずれかで表わされる構造である請求項1に記載の重合体。
- 前記Aが下記式(m1−1)で表わされる構造である請求項1または2に記載の重合体。
- 前記Bが下記式(s1−1)で表わされる請求項1乃至3のいずれか一項に記載の重合体。
- 前記式(P2)中のL2−Bが下記式(s1−2)で表わされる請求項1乃至4のいずれか一項に記載の重合体。
- 前記式(P2)中の
- 前記式(P2)中の
- 前記Dが下記式(d1)乃至(d4)のいずれかで表わされる請求項1乃至7のいずれか一項に記載の重合体。
上記式(d2)において、L101、L102、L103、L104、L105、L106、L107は各々が同一でも異なっていてもよく、CH又はCR105を表しR105は、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキル基を表す。L101、L102、L103、L104、L105、L106、L107は互いに4員環乃至6員環を形成していてもよい。R101、R102、R103、R104は各々が同一でも異なっていてもよく、水素原子、または、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキル基、−RD11−SO3 −、−RE11−SO3X101を表す。RD11、RE11は、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキレン基を表す。X101は、水素原子、ナトリウム原子、カリウム原子、あるいはアンモニウム、トリエチルアンモニウム、リジン、またはアルギニンに由来する陽イオンのいずれかを表す。RA11は、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキル基、−RC11−SO3 −、−RG11−SO3X105、または、−RF1−CO2X104を表す。X104、X105は、水素原子、ナトリウム原子、カリウム原子、あるいはアンモニウム、トリエチルアンモニウム、リジン、またはアルギニンに由来する陽イオンのいずれかを表す。RC11、RF11、RG11は、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキレン基を表す。RA11が、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキル基の場合、ハロゲンイオン、または有機酸イオンが対イオンとして含まれていて良い。また、本色素骨格Dは、RA11を介して、式(P2)における繰り返し単位の末端の炭素原子、または、リンカーL1に結合していても良い。RB11は、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキレン基を表す。Z101は水素原子、−SO3X102、またはZ101に結合したインドール環と共にベンズ[e]インドール環、ベンズ[f]インドール環、またはベンズ[g]インドール環からなる環状芳香族環を形成し、さらに該環状芳香族環の水素原子は、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキル基、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルコキシ基、−SO3X103で置換されていてよい。X102、X103は、水素原子、ナトリウム原子、カリウム原子、あるいはアンモニウム、トリエチルアンモニウム、リジン、またはアルギニンに由来する陽イオンのいずれかであり、*はL1に結合する、または重合体がL1を含まない場合は、式(P2)における繰り返し単位の末端の炭素原子に結合することを示す。
上記式(d3)において、R201乃至R212は各々が同一でも異なっていてもよく、水素原子、または、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキル基、−SO3X24を表す。X24は、水素原子、ナトリウム原子、カリウム原子、あるいはアンモニウム、トリエチルアンモニウム、リジン、またはアルギニンに由来する陽イオンのいずれかを表す。L21、L22、L23、L24、L25は各々が同一でも異なっていてもよく、CH又はCR25を表し、R25は、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキル基を表す。L21、L22、L23、L24、L25は互いに4員環乃至6員環を形成していてもよい。R21、R22、R23、R24は各々が同一でも異なっていてもよく、水素原子、または、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキル基、−RD2−SO3 −、−RE2−SO3X21を表す。RD2、RE2は、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキレン基を表す。X21は、水素原子、ナトリウム原子、カリウム原子、あるいはアンモニウム、トリエチルアンモニウム、リジン、またはアルギニンに由来する陽イオンのいずれかを表す。RA2は、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキル基、−RC2−SO3 −、−RG2−SO3X25、または、−RF2−CO2X24を表す。X24、X25は、水素原子、ナトリウム原子、カリウム原子、あるいはアンモニウム、トリエチルアンモニウム、リジン、またはアルギニンに由来する陽イオンのいずれかを表す。RC2、RF2、RG2は、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキレン基を表す。RA2が、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキル基の場合、ハロゲンイオン、または有機酸イオンが対イオンとして含まれていて良い。また、本色素骨格Dは、RA2を介して、式(P2)における、繰り返し単位の末端の炭素原子、または、リンカーL1に結合していても良い。RB2は、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキレン基を表す。*はL1に結合する、または重合体がL1を含まない場合は、式(P2)における繰り返し単位の末端の炭素原子に結合することを示す。
上記式(d4)において、R301乃至R312は各々が同一でも異なっていてもよく、水素原子、または、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキル基、−SO3X34を表す。X34は、水素原子、ナトリウム原子、カリウム原子、あるいはアンモニウム、トリエチルアンモニウム、リジン、またはアルギニンに由来する陽イオンのいずれかを表す。L31、L32、L33、L34、L35、L36、L37は各々が同一でも異なっていてもよく、CH又はCR35を表しR35は、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキル基を表す。L31、L32、L33、L34、L35、L36、L37は互いに4員環乃至6員環を形成していてもよい。R31、R32、R33、R34は各々が同一でも異なっていてもよく、水素原子、または、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキル基、−RD3−SO3 −、−RE3−SO3X31を表す。RD3、RE3は、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキレン基を表す。X31は、水素原子、ナトリウム原子、カリウム原子、あるいはアンモニウム、トリエチルアンモニウム、リジン、またはアルギニンに由来する陽イオンのいずれかを表す。RA3は、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキル基、−RC3−SO3 −、−RG3−SO3X35、または、−RF3−CO2X34を表す。X34、X35は、水素原子、ナトリウム原子、カリウム原子、あるいはアンモニウム、トリエチルアンモニウム、リジン、またはアルギニンに由来する陽イオンのいずれかを表す。RC3、RF3、RG3は、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキレン基を表す。RA3が、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキル基の場合、ハロゲンイオン、または有機酸イオンが対イオンとして含まれていて良い。また、本色素骨格Dは、RA3を介して、式(P2)における、繰り返し単位の末端の炭素原子、または、リンカーL1に結合していても良い。RB3は、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキレン基を表す。*はL1に結合する、または重合体がL1を含まない場合は、式(P2)における繰り返し単位の末端の炭素原子に結合することを示す。] - 前記Dが下記式(d1−1)乃至(d1−6)のいずれかで表わされる請求項1乃至8のいずれか一項に記載の重合体。
上記式(d1−2)において、Y−はハロゲンイオン、または有機酸イオンのいずれかである。] - 前記Dが下記式(d2−1)〜(d2−7)で表わされる請求項1乃至7のいずれか一項に記載の重合体。
- 前記L1が下記式(l1)乃至(l21)のいずれかである請求項1乃至10のいずれか一項に記載の重合体。
- 前記L2が下記式(l1)乃至(l21)のいずれかである請求項1乃至11のいずれか一項に記載の重合体。
- 前記Eがハロゲン、低分子化合物、色素、レポーター分子、標的結合性分子、重合体のいずれかから選ばれる請求項1乃至12のいずれか一項に記載の重合体。
- 下記式(1)〜(7)のいずれかで表わされる重合体。
- 前記重合体の数平均分子量が5000以上で100000以下である請求項1乃至14のいずれか一項に記載の重合体。
- 前記重合体の数平均分子量が9000以上で50000以下である請求項1乃至15のいずれか一項に記載の重合体。
- 前記重合体の数平均分子量が16000以上で20000以下である請求項1乃至16のいずれか一項に記載の重合体。
- 請求項1乃至17のいずれかに記載の重合体と分散媒とを含む光音響イメージング用造影剤。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2014217451 | 2014-10-24 | ||
JP2014217451 | 2014-10-24 | ||
JP2015047073 | 2015-03-10 | ||
JP2015047073 | 2015-03-10 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016169361A true JP2016169361A (ja) | 2016-09-23 |
JP6736278B2 JP6736278B2 (ja) | 2020-08-05 |
Family
ID=54540142
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015201571A Active JP6736278B2 (ja) | 2014-10-24 | 2015-10-09 | 重合体、前記重合体を有する光音響イメージング用造影剤 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10398788B2 (ja) |
EP (1) | EP3188764B1 (ja) |
JP (1) | JP6736278B2 (ja) |
WO (1) | WO2016063817A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2022163807A1 (ja) * | 2021-01-29 | 2022-08-04 | 国立大学法人北海道大学 | 光音響イメージング剤 |
WO2023013175A1 (ja) * | 2021-08-03 | 2023-02-09 | 国立研究開発法人物質・材料研究機構 | ポルフィリンを含むカチオンポリマーおよびそれを含む組織マーキング剤、および光増感剤 |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11027026B2 (en) | 2014-10-16 | 2021-06-08 | Canon Kabushiki Kaisha | Polymer, and contrast agent for photoacoustic imaging, including the polymer |
JP6789636B2 (ja) | 2015-09-30 | 2020-11-25 | キヤノン株式会社 | 重合体、前記重合体を有する光音響イメージング用造影剤 |
KR20180075223A (ko) * | 2016-12-26 | 2018-07-04 | 삼성메디슨 주식회사 | 광 음향 영상 진단 장치 및 제어방법 |
WO2022258455A1 (en) * | 2021-06-07 | 2022-12-15 | Surgvision Gmbh | Stable liquid phantom for near-infrared fluorescence verification |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20110319569A1 (en) * | 2008-12-12 | 2011-12-29 | University Of Massachusetts | Zwitterionic polymers with therapeutic moieties |
JP2013515099A (ja) * | 2009-12-18 | 2013-05-02 | オリガシス | 多機能性の双性イオン重合体コンジュゲート |
JP2013534931A (ja) * | 2010-04-15 | 2013-09-09 | オリガシス | 高分子量双性イオン含有重合体 |
JP2014001371A (ja) * | 2012-05-23 | 2014-01-09 | Kyoto Univ | 重合体、前記重合体を用いた核磁気共鳴分析用または磁気共鳴イメージング用の造影剤、化合物、前記重合体を用いた核磁気共鳴分析方法および磁気共鳴イメージング方法 |
JP2015081230A (ja) * | 2013-10-21 | 2015-04-27 | キヤノン株式会社 | 色素複合体を利用したpH勾配法、および色素内包リポソーム |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9712524D0 (en) | 1997-06-16 | 1997-08-20 | Nycomed Imaging As | Method |
JP2009286968A (ja) | 2008-05-30 | 2009-12-10 | Canon Inc | グラフトポリマー含有基体、その製造方法および磁気バイオセンサ |
GB0823315D0 (en) * | 2008-12-22 | 2009-01-28 | Ge Healthcare As | Fluorescent Probes |
CN102438659A (zh) | 2009-03-19 | 2012-05-02 | 通用电气公司 | 光学成像剂 |
US8753608B2 (en) | 2010-08-24 | 2014-06-17 | Canon Kabushiki Kaisha | Complex and contrast agent for photoimaging using the same |
US9138492B2 (en) | 2012-02-23 | 2015-09-22 | Canon Kabushiki Kaisha | Particle containing hydrophobic dye having cyanine structure, and contrast agent containing the particle |
JP2014129318A (ja) | 2012-02-23 | 2014-07-10 | Canon Inc | インドシアニングリーン含有粒子、およびそれを有する光音響イメージング用造影剤 |
WO2014013732A1 (en) * | 2012-07-20 | 2014-01-23 | Canon Kabushiki Kaisha | Compound and photoacoustic imaging contrast medium containing the compound |
US9675715B2 (en) | 2012-07-20 | 2017-06-13 | Canon Kabushiki Kaisha | Contrast agent for photoacoustic imaging |
WO2014013730A1 (en) * | 2012-07-20 | 2014-01-23 | Canon Kabushiki Kaisha | Compound and photoacoustic imaging contrast medium containing the compound |
EP2958946B1 (en) | 2013-02-22 | 2020-09-09 | Canon Kabushiki Kaisha | Near-infrared dye-conjugated hyaluronic acid derivative and contrast agent for optical imaging including them |
US10245329B2 (en) | 2014-09-08 | 2019-04-02 | Canon Kabushiki Kaisha | Composition having dye and conjugate of polyethyleneglycol and additive and contrast agent for photoacoustic imaging having the same |
US11027026B2 (en) | 2014-10-16 | 2021-06-08 | Canon Kabushiki Kaisha | Polymer, and contrast agent for photoacoustic imaging, including the polymer |
JP6552236B2 (ja) | 2015-03-23 | 2019-07-31 | キヤノン株式会社 | 近赤外色素結合トランスフェリン、前記近赤外色素結合トランスフェリンを有する光音響イメージング用造影剤 |
-
2015
- 2015-10-09 JP JP2015201571A patent/JP6736278B2/ja active Active
- 2015-10-09 WO PCT/JP2015/079388 patent/WO2016063817A1/en active Application Filing
- 2015-10-09 US US15/513,035 patent/US10398788B2/en active Active
- 2015-10-09 EP EP15793918.2A patent/EP3188764B1/en active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20110319569A1 (en) * | 2008-12-12 | 2011-12-29 | University Of Massachusetts | Zwitterionic polymers with therapeutic moieties |
JP2013515099A (ja) * | 2009-12-18 | 2013-05-02 | オリガシス | 多機能性の双性イオン重合体コンジュゲート |
US20150004128A1 (en) * | 2009-12-18 | 2015-01-01 | Oligasis, Llc | Targeted drug phosphorylcholine polymer conjugates |
JP2013534931A (ja) * | 2010-04-15 | 2013-09-09 | オリガシス | 高分子量双性イオン含有重合体 |
JP2014001371A (ja) * | 2012-05-23 | 2014-01-09 | Kyoto Univ | 重合体、前記重合体を用いた核磁気共鳴分析用または磁気共鳴イメージング用の造影剤、化合物、前記重合体を用いた核磁気共鳴分析方法および磁気共鳴イメージング方法 |
JP2015081230A (ja) * | 2013-10-21 | 2015-04-27 | キヤノン株式会社 | 色素複合体を利用したpH勾配法、および色素内包リポソーム |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
"Nile Blue A *Fluorescence Reference Standard*", コスモ・バイオ株式会社ホームページ, JPN6019038726, ISSN: 0004190142 * |
J. MADSEN: "Nile Blue-Based Nanosized pH Sensors for Simultaneous Far-Red and Near-Infrared Live Bioimaging", JOURNAL OF AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 135, JPN6019038724, 3 September 2013 (2013-09-03), US, pages 14863 - 14870, ISSN: 0004190141 * |
J. MADSEN: "Synthesis of Rhodamine 6G-Based Compounds for the ATRP Synthesis of Fluorescently Labeled Biocompati", BIOMACROMOLECULES, vol. 12, no. 6, JPN6019038723, 11 April 2011 (2011-04-11), US, pages 2225 - 2234, XP055201166, ISSN: 0004190143, DOI: 10.1021/bm200311s * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2022163807A1 (ja) * | 2021-01-29 | 2022-08-04 | 国立大学法人北海道大学 | 光音響イメージング剤 |
WO2023013175A1 (ja) * | 2021-08-03 | 2023-02-09 | 国立研究開発法人物質・材料研究機構 | ポルフィリンを含むカチオンポリマーおよびそれを含む組織マーキング剤、および光増感剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3188764A1 (en) | 2017-07-12 |
WO2016063817A1 (en) | 2016-04-28 |
US20170333575A1 (en) | 2017-11-23 |
US10398788B2 (en) | 2019-09-03 |
JP6736278B2 (ja) | 2020-08-05 |
EP3188764B1 (en) | 2023-08-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6736278B2 (ja) | 重合体、前記重合体を有する光音響イメージング用造影剤 | |
US10946109B2 (en) | Polymer-type fluorescent molecule probe | |
Xu et al. | Long circulating reduced graphene oxide–iron oxide nanoparticles for efficient tumor targeting and multimodality imaging | |
EP2863957B1 (en) | Compound and photoacoustic imaging contrast medium containing the compound | |
US9517278B2 (en) | Compound and photoacoustic imaging contrast medium containing the compound | |
JP6230443B2 (ja) | 近赤外色素結合ヒアルロン酸誘導体およびそれを有する光イメージング用造影剤 | |
EP3072530B1 (en) | Near-infrared dye-bound transferrin, and contrast agent for photoacoustic imaging, including the near-infrared dye-bound transferrin | |
JP6288970B2 (ja) | 化合物、および、前記化合物を有する光音響イメージング用造影剤 | |
JP6652808B2 (ja) | 重合体、前記重合体を有する光音響イメージング用造影剤 | |
US10828380B2 (en) | Conjugate of polysarcosine and NIR contrast agent for photoacoustic imaging | |
JP6752582B2 (ja) | 光音響イメージング用造影剤 | |
JP6300460B2 (ja) | 化合物、および前記化合物を有する光音響イメージング用造影剤 | |
Reichel et al. | Polymer nanoassemblies with solvato-and halo-fluorochromism for drug release monitoring and metastasis imaging | |
WO2017057653A1 (en) | Conjugate of polysarcosine and nir contrast agent for photoacoustic imaging | |
Huang | Development of Polymeric Porphyrin Imaging Contrast Agents | |
Guerrero | Virus-Resembling Nano-Structures for Fluorescence Imaging of Ovarian Cancer |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
AA64 | Notification of invalidation of claim of internal priority (with term) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A241764 Effective date: 20151022 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151104 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20161115 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20161115 |
|
RD05 | Notification of revocation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7425 Effective date: 20171214 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20180126 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20181005 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20190925 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20191008 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20191209 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200109 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200226 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200616 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200715 |
|
R151 | Written notification of patent or utility model registration |
Ref document number: 6736278 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R151 |