CN102438659A - 光学成像剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种使肿瘤周围的缘体内光学成像的方法，所述缘包含光学成像造影剂。所述光学成像剂包含近红外染料与分子量在15-45kDa范围内的合成聚乙二醇(PEG)聚合物的轭合物。还公开了光学成像造影剂、药用组合物和试剂盒。
Description
发明领域
本发明涉及一种使肿瘤周围的缘体内光学成像的方法，所述缘包含光学成像造影剂。所述光学成像剂包含近红外染料与分子量在15-45kDa范围内的合成聚乙二醇(PEG)聚合物的轭合物。还公开了光学成像造影剂、药用组合物和试剂盒。
发明背景
尽管科学知识和多种治疗方式的发展有了很大的进步，但是对于早期实体瘤，外科手术仍是最常使用的和单一的最有效的治疗。通过物理方法除去肿瘤减少症状，减少癌症扩散的机会，降低身体中的癌症的量并且有助于其他治疗更有效。60-70％的癌症患者仅接受外科手术本身(所有的癌症中40％经过外科手术单独治疗)，或者与其他治疗(通常为放疗或化疗)结合使用。在所有癌症患者的多于90％中，在疾病过程中，外科手术用于诊断、分期、治疗或处理并发症。然而，虽然外科手术是最古老的和最常见形式的癌症治疗，在许多方面，外科手术也是最小标准化的干预，需要新的工具来帮助跟踪患病的器官和区分正常组织和癌性组织。
外科医生在传统上依赖视觉和触觉(望诊和触诊)和任何可用的术前诊断成像信息来定位肿瘤。然而，癌性组织通常难以与正常组织区分，或者太小而不能被检测到(例如，潜隐的肿瘤)。因此，传统的外科技术不能确保所有的癌性组织被找到或除去，因此需要能特异性鉴定癌症组织(特别是肿瘤缘)的具有非常高分辨率和灵敏度的试剂。
Wohrle等人[Makromol.Symp.，59，17-33(1992)]研究了对卟啉感光剂的聚合物-轭合，作为改善体内靶组织中吸收的可能方法，用于癌症的光动力治疗。所研究的聚合物为大鼠血清白蛋白、合成的聚醚和多元醇。Wohrle等人推断，聚合物载体的轭合可改善肿瘤吸收。
US 5,622,685公开了包含卟啉、酞菁或萘酞菁(naphthalocyanine)的聚醚-取代的抗肿瘤剂表现出对体内肿瘤诊断和治疗二者的改善特性。聚醚取代基包含其末端羟基分别被C1-12烷基或C1-12酰基醚化或酯化的聚乙二醇(PEG)。所述烷基最优选为甲基。US 5,622,685教导(第2栏)轭合物的总分子量优选为至少10,000Da(10kDa)。
US 6,083,485及副本公开了使用辛醇-水分配系数为2.0或更低的花青染料来体内近红外(NIR)光学成像的方法。还公开了所述染料与分子量高达30kDa的“生物学检测单元”的轭合物，所述生物学检测单元与特定的细胞群体结合，或者与受体选择性结合，或者在组织或肿瘤中累积。US 6,083,485的染料还可与一定范围的“非选择性结合”大分子轭合，所述大分子为例如聚赖氨酸、葡聚糖、羧基葡聚糖、聚乙二醇、甲氧基聚乙二醇、聚乙烯醇或级联聚合物状结构。已教导轭合物的分子量从100Da至超过100,000Da(O.1至超过100kDa)。未公开特定的染料-大分子轭合物。
US 6,350,431(Nycomed Imaging AS)公开了分子量在500-500,000Da范围内的光成像造影剂，所述造影剂包含具有至少两个与其连接的发色团(即，染料分子)的分子量为60-100,000Da的聚环氧烷(PAO)。已教导聚环氧烷(PAO)部分的优选的分子量在200-100,000Da范围内，更优选250-50,000Da，特别优选250-25,000Da，最优选400-15,000Da。US 6,350,431的造影剂还可包含靶向媒介物。US 6,350,431的实例采用以下PAO聚合物：
(i)PEG-二胺，3,400Da分子量：实施例1、2、6、16、18和25；
(ii)PEG-二胺，5,000Da分子量：实施例3、4和20；
(iii)PEG-二胺，10,000Da分子量：实施例7、15、17和26；
(iv)PEG-二硫醇，3,400Da分子量：实施例12；
(v)PEG-二硫醇，10,000Da分子量：实施例13；
(vi)聚(氧乙烯-co-氧丙烯-co-氧乙烯)嵌段共聚物，平均分子量约14,600：实施例27。
因此，US 6,350,431的实例均在3.4-14.6kDa的分子量范围内。对于单独的PEG聚合物，分子量范围举例为3.4-10kDa。
Yuan等人[Cancer Res.，55，3752-3756(1995)]研究了人肿瘤细胞对染料-标记的大分子的血管渗透性，并且推断肿瘤血管通常更易渗漏并且选择性渗透不如正常细胞。据报道，分子量在25kDa-160kDa范围内的大分子中，肿瘤细胞渗透性有两倍的变化。
Dellian等人[Br.J.Cancer，82(9)，1513-1518(2000)]研究了分子电荷对人肿瘤细胞的血管渗透性的影响。他们推断，与具有类似分子量的中性或带负电荷的化合物相比，带正电荷的分子更快速地外渗至实体瘤中。
Licha等人[SPIE，第3196卷，第98-102页(1998)]公开了用于体内荧光成像的造影剂，所述造影剂包含基于甲氧基聚乙二醇(MPEG)的聚(乙二醇)(PEG)聚合物。因此，该轭合物具有在PEG聚合物的一个末端轭合的七甲川花青染料以及在另一个末端轭合的甲基：
Licha还公开了其中两个MPEG链与单一花青染料(NIR96307，分子量约41kDa)轭合的染料轭合物：
对于NIR96307，未测定n，但是据信该轭合物的平均分子量为41kDa。Licha的聚合物轭合物由相应的MPEG胺(即，H2NCH2[CH2OCH2]nCH2OCH3)合成。
在相关的出版物[Licha等人，SPIE，第3196卷，第103-110页(1998)]描述了使用上述MPEG轭合物在动物中的肿瘤检测。具体地，关注PEG轭合物的分子量对以下的影响：(i)它们的耐受性；(ii)药代动力学行为；和(iii)恶性组织和正常组织之间的对比度。他们观察到，增加分子量延长体内血液循环时间。他们推断，对于分子量超过6kDa的染料-MPEG轭合物，在晚些时候可观察到在肿瘤环境中提高的保持力和改善的肿瘤对比度。
Montet等人[Radiology，242(3)，751-758(2007)]报道了使用近红外探头AngioSense 680和AngioSense 750，血管生成的荧光分子断层X射线照相法(FMT)。这些物质描述为含有非淬灭优化的吲哚菁-类型荧光团的高分子量(250kDa)聚乙二醇化的接枝共聚物。所述试剂含有与聚赖氨酸骨架连接的MPEG。Montet等人报道，该试剂表现出延长的血液半衰期(多于5小时)，在给予后长达30分钟没有肿瘤外渗，但是随后随着时间的过去肿瘤吸收提高(并因此提高成像亮度)。
Sadd等人[J.Control.Rel.，130，107-114(2008)]研究了3种不同的纳米载体(线性聚合物；树状聚合物和脂质体)对于化疗的疗效以及体外和体内成像的特性。所研究的线性聚合物包含以下类型的靶向PEG聚合物：
[LHRH]-[PEG聚合物]-Cy5.5
其中，LHRH为促黄体激素-释放肽的合成类似物；
Cy5.5为特定的花青染料。
所用的PEG聚合物的分子量为约3kDa。Sadd等人的图4(第111页)比较了上述轭合物与非靶向类似物PEG-Cy5.5的肿瘤吸收。Sadd等人推断，与非靶向类似物相比，LHRH靶向聚合物轭合物表现出在癌症细胞中增强的累积。
关键的是，有疗效的外科手术不留下任何肿瘤，即使是具有微观尺寸的肿瘤。在最初的外科手术期间不能检测到的残余的和潜隐的肿瘤组织可能发展成为癌症复发。这就是为什么外科医生必须确保没有肿瘤被留下并且被切除的肿瘤周围的“缘”为阴性的。“缘”，也称为“切除的缘”，是指肿瘤和随之一起被除去的周围组织的边缘之间的距离。随后通过体外病理学检验被切除的肿瘤和周围组织。使它们在专门的油墨中滚动，使得在显微镜下该缘可以清楚地看到。在临床实践中，在外科手术-切除的肿瘤周围的缘如下描述：
(i)阳性缘：癌症细胞延伸出油墨所在的组织的边缘；
(ii)阴性缘：在油墨中未发现癌症细胞；
(iii)接近缘：落入阳性和阴性之间的任何情况认为是“接近”。
已知癌症细胞与被切除的组织的边缘如何接近有助于对患者做出治疗决定。如果缘为阳性，则需要另外的外科手术。如果缘为接近的，则可能需要外科手术或可能不需要外科手术，或者可能需要更多的外科手术以及增加放疗或化疗。如果缘为阴性的，则外科手术已经足够。“阴性缘”的定义在各个医院之间不同。在一些地方，如果在油墨和癌症细胞之间存在即使一个正常的细胞，也认为是阴性缘。在其他地方，病理学需要在油墨和肿瘤之间至少2毫米的组织没有癌症细胞才能使用“阴性缘”分类。通常，在外科手术完成后进行该分析，因此，在患者离开手术台之前进行“阴性缘”的鉴定将具有重大益处。
本发明
本发明提供了一种使用光学成像造影剂使肿瘤周围的缘体内光学成像的方法。所述光学成像剂包含近红外染料与分子量在15-45kDa范围内的合成聚乙二醇(PEG)聚合物的轭合物。还公开了光学成像造影剂、药用组合物和试剂盒。
使用MatBIII常位大鼠乳腺癌模型和原型荧光图像引导的外科系统，测定本发明的试剂在高亮的肿瘤缘中的效力。通过缘与周围皮肤的比率(MSR)实现定量。与活性靶向试剂相比，大分子被动靶向试剂得到改善的结果。
本发明提供了能在剖面水平检测亚毫米(低至0.2-0.3mm)的疾病病灶的成像剂。因此，可通过外科医生在手术中实现癌症病灶的检测。该试剂提供外科指导和/或鉴定残余的疾病。这种成像剂有助于使外科手术标准化，与外科医生进行手术的癌症患者的体积和/或病理学的经验无关。该试剂有助于改善肿瘤外科手术的效率，使“阴性缘”(如上所定义)最大化，同时使对患者的正常组织的不必要的切除最小化。
发明详述
在第一方面，本发明提供了一种使有生命的受试者的肿瘤的肿瘤缘体内光学成像的方法，所述受试者已知具有至少一种该肿瘤，所述方法包括：
(i)提供适用于体内成像的光学成像造影剂，所述造影剂包含分子量为15-45kDa的合成聚乙二醇聚合物的轭合物，具有一个或两个基团OptR；
(ii)使已给予所述造影剂的所述受试者的目标区产生光学图像，所述目标区包含所述肿瘤和肿瘤缘；
其中OptR各自独立地为使用波长为600-850nm的光能在光学成像程序中直接或间接检测的生物相容的光学报道基团。
术语“光学成像”是指形成图像的任何方法，用于检测、分级或诊断疾病，基于与在绿色至近红外区(波长500-1200nm)的光的相互作用，用于追查疾病发展或追查疾病治疗。光学成像还包括未使用任何装置得自直接目测以及涉及使用装置的所有的方法，所述装置例如各种镜、导管和光学成像设备，例如，用于断层X射线照相呈现的计算机辅助硬件。形式和测定技术包括但不限于：发光成像；内窥镜检查；荧光内窥镜检查；光学相干断层X射线照相法；透射成像；时间分辨透射成像；共焦成像；非线性显微术；光声成像；声-光学成像；分光镜检查；发射分光镜检查；干涉测量；相干干涉测量；扩散光学断层X射线照相法和荧光介导的扩散光学断层X射线照相法(连续波、时域和频域系统)、以及光散射、吸收、偏振化、发光、荧光寿命、量子产量和淬灭的测定。这些技术的更多细节提供于：(TuanVo-Dinh(编辑)：“Biomedical Photonics Handbook”(2003)，CRC PressLCC；Mycek & Pogue(编辑)：“Handbook of Biomedical Fluorescence”(2003)，Marcel Dekker，Inc.；Splinter & Hopper：“An Introduction toBiomedical Optics”(2007)，CRC Press LCC。
术语“光学成像造影剂”是指适用于整个(即，完整的)哺乳动物身体的目标区体内光学成像的化合物。优选，哺乳动物为活的人受试者。成像可为侵入性的(例如，手术中或内视镜)或非侵入性的。成像用于通过肿瘤缘鉴定促进肿瘤切除(即，在手术操作期间)。
术语“肿瘤缘”是指在新的肿瘤血管的管腔与肿瘤和肿瘤主体周围的正常细胞之间，在肿瘤外周上的空隙空间，其中新的肿瘤血管的泄漏性允许更大的大分子从血液外渗并在该空隙区域中被捕获或被暂时浓缩。这种现象称为增强的渗透性和保持力(EPR)。因此，癌症细胞需要另外的营养物质来维持其增大的生长速率，并且通过血管生成实现这一点。血管生成为新的血管形成的过程。这些新的血管还往往具有比已建立的血管更少的结构，并且有时称为“渗漏的”脉管系统，在于这些血管衬里的内皮细胞之间的连接不如已建立的血管那样密封和具有刚性。渗漏的微脉管系统的血管形成发展对于所有的实体瘤是共同的[Folkman，Semin.Cancer Biol.，3，65-71(1992)和Folkman，Nature Med.，1，27-31(1995)]。
术语“有生命的受试者”是指活的哺乳动物患者，优选活的人受试者。
术语“合成的”具有其常规的含义，即，人造的，与从天然来源分离的相反。这种化合物具有其制备和杂质特性可完全控制的优点。
术语“聚乙二醇聚合物”或“PEG”具有其常规的含义，例如描述于“The Merck Index”，第14版，条目7568，即，具有通式H(OCH2CH2)nOH的液体或固体聚合物，其中n为大于或等于4的整数。本发明的聚乙二醇聚合物可为线性或支化的(即，树枝状)，但优选为线性的。聚乙二醇聚合物适宜为多分散的。术语“聚合物末端”是指形成PEG聚合物链的聚醚链的末端的官能团，在上述通式中，为两个羟基(-OH)基团。
术语“轭合物”是指其中“光学报道分子”(OptR)与聚乙二醇聚合物共价键合的衍生物。
术语“生物相容的”是指非毒性并因此适用于给予哺乳动物身体，特别是人身体，在给予时不会有不利的反应、疼痛或不适。
术语“光学报道分子”(即，OptR)是指使用波长为600-850nm的光能在光学成像程序中直接或间接检测的荧光染料或发色团。由于光学报道分子必须适用于使哺乳动物身体体内成像，它还必须是生物相容的。优选OptR具有荧光特性，并且优选它包含发荧光的生物相容的染料。
术语“目标区”或ROI具有其在体内医学成像领域常规的含义。
优选的特征
聚乙二醇聚合物的分子量优选为20-43kDa，更优选为22-40kDa，最优选为25-38kDa，其中27-35kDa是理想的。聚乙二醇聚合物优选为线性聚合物。
优选聚乙二醇聚合物仅与OptR基团轭合。因此，优选该聚合物不与生物学靶向分子或其他聚合物轭合。术语“生物学靶向部分”是指在给予后被选择性吸收或位于哺乳动物身体的特定部位的化合物。这种部位可例如牵连特定的疾病状态，指示器官或代谢过程的功能如何。生物学靶向部分通常包含：3-100mer肽、肽类似物、可为线性肽或环状肽或它们的组合的类肽或肽模拟物；或酶底物、酶拮抗剂或酶抑制剂；合成的受体-结合化合物；低聚核苷酸、低聚-DNA或低聚-RNA片段。
第一方面的轭合物优选为式I：
Y1-Xa-[聚合物]-Xb-Y2 (I)
其中
[聚合物]为合成的聚乙二醇聚合物；
Xa和Xb在所述聚乙二醇聚合物的末端连接，并且独立地为键或L基团；
其中L为式-(A)m-的连接基，其中A各自独立地为-CR2-、-CR＝CR-、-C≡C-、-CR2CO2-、-CO2CR2-、-NRCO-、-CONR-、-NR(C＝O)NR-、-NR(C＝S)NR-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CR2OCR2-、-CR2SCR2-、-CR2NRCR2-、C4-8亚环杂烷基、C4-8亚环烷基、C5-12亚芳基、C3-12亚杂芳基、氨基酸或糖；
其中R各自独立地选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基烷基或C1-4羟基烷基；
m为1-20的整数值；
Y1和Y2独立地为OptR或选自-OH；-O(C1-10烷基)；-NH2或-NH(CO)(C1-10烷基)的官能团；
其中OptR如上定义；
条件是Y1和Y2中至少一个为OptR。
术语“氨基酸”是指L-氨基酸或D-氨基酸、氨基酸类似物(例如，萘基丙氨酸)或氨基酸模拟物，其可为天然存在的或纯合成来源的，并且可为光学纯的(即，单个对映异构体并因此具有手性)或为对映异构体的混合物。
术语“糖”是指单糖、二糖或三糖。合适的糖包括：葡萄糖、半乳糖、麦芽糖、甘露糖和乳糖。任选，糖可被官能化，以容易与氨基酸偶联。因此，例如，氨基酸的葡糖胺衍生物可通过肽键与其他氨基酸轭合。天冬酰胺的葡糖胺衍生物(市售购自NovaBiochem)为这种情况的一个实例：
在式I中，当Y1和Y2中仅一个为OptR时，另一个优选为选自-OH和-NH2的官能团，更优选-OH。
在式I中，优选Y1和Y2中的每一个为OptR。在该情况下，X和X′优选选择为-NHCO-或-CONH-，使得轭合物由二氨基-PEG或二羧基-PEG聚合物制备。因此，这种PEG聚合物分别相应于H2N-[聚合物]-NH2或HOOC-[聚合物]-COOH，其中OptR的生物相容的染料通过酰胺键在每一个末端与聚合物轭合。
当Y1和Y2中的每一个为OptR时，优选Y1和Y2的OptR基团各自包含相同的生物相容的报道分子。这样具有三个优点。首先，当生物相容的报道分子的两个发色团相同时，造影剂表现出增强的荧光信号，使得相同的分子量更有效(由于报道分子的分子量远低于聚合物的分子量)。其次，避免来自两个不同的生物相容的报道分子的信号之间的可能不希望的荧光干涉和/或淬灭。第三，对称的双官能的-PEG容易合成。
在式I中，L基团的m优选为1-5的整数值，最优选1-3。
优选OptR包含生物相容的染料，使用波长610-800nm，更优选700-780nm，最优选730-770nm的光，能在光学成像程序中直接或间接检测到该生物相容的染料。优选OptR的生物相容的染料具有荧光特性。这种染料的具体实例包括：吲哚菁绿、花青染料Cy5、Cy5.5、Cy7、以及Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 647、Alexa Fluor 660、AlexaFluor 680、Alexa Fluor 700和Alexa Fluor 750。
所述生物相容的染料优选为花青染料或苯并吡喃
染料，最优选花青染料。为荧光团的优选的花青染料具有式II：
其中
X′各自独立地选自：-C(CH3)2、-S-、-O-或-C[(CH2)aCH3][(CH2)bM]-，其中a为0-5的整数值，b为1-5的整数值，并且M为基团G或选自SO3M1或H；
Y′各自独立地表示1-4个选自以下的基团：H、-CH2NH2、-SO3M1、-CH2COOM1、-NCS、F和基团G，并且其中Y′基团放置在芳环的任何位置中；
Q′独立地选自：H、SO3M1、NH2、COOM1、铵、酯基、苄基和基团G；
M1为H或Bc；其中Bc为生物相容的阳离子；
z为2或3的整数值；
并且m为1-5的整数值；
其中X′、Y′和Q′中至少一个包含基团G；
G为适用于与PEG聚合物连接的反应性基团或官能团。
术语“生物相容的阳离子”(Bc)是指与电离的带负电荷的基团形成盐的带正电荷的反荷离子，其中所述带正电荷的反荷离子也是非毒性的，因此适用于给予哺乳动物身体，特别人身体。合适的生物相容的阳离子的实例包括：碱金属钠或钾；碱土金属钙和镁；和铵离子。优选的生物相容的阳离子为钠和钾，最优选钠。
基团G与PEG聚合物的互补基团反应，在花青染料荧光团和聚合物之间形成共价键。基团G在式II中的位置，使得PEG可适宜在Q′、X′或Y′位置轭合。G可为可与PEG的互补官能团反应的反应性基团，或者可包括可与PEG的反应性基团反应的官能团。反应性基团和官能团的实例包括：活性酯；异硫氰酸酯；马来酰亚胺；卤代乙酰胺；酰卤；酰肼；乙烯基砜；二氯三嗪；氨基亚磷酸酯；羟基；氨基；巯基；羰基；羧酸和硫代磷酸酯。优选G为活性酯。
术语“活化的酯”或“活性酯”是指相关的羧酸的酯衍生物，设计其为更好的离去基团，并因此使得更容易与亲核试剂(例如胺)反应。合适的活性酯的实例为：N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、磺基-琥珀酰亚氨基酯、五氟苯酚、五氟苯硫酚、对硝基苯酚、羟基苯并三唑和PyBOP(即，苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷-1-基磷
六氟磷酸盐)。优选的活性酯为N-羟基琥珀酰亚胺或五氟苯酚酯，特别是N-羟基琥珀酰亚胺酯。
花青染料的优选特征
基于式II的优选的花青染料如在式IIa中所定义：
其中
Y3和Y4独立地为-O-、-S-、-NR5-或-CR6R7-，并且选择，使得Y3和Y4中至少一个为-CR6R7-；
R1和R2独立地为H、-SO3M1或Ra；
R3-R5独立地为C1-5烷基、C1-6羧基烷基或Ra；
R6为H或C1-3烷基；
R7为Ra或C1-6羧基烷基；
Ra独立地为C1-4磺基烷基；
其中M1和z如在式II中所定义；
条件是式IIa的花青染料包含至少一个Ra基团以及来自R1、R2和Ra基团的共1-6个磺酸取代基。
术语“磺酸取代基”是指式-SO3M1的取代基，其中M1如上定义。式IIa的优选的染料中z＝3。优选的这种染料还具有2-6个磺酸取代基。-SO3M1取代基与碳原子共价键合，并且该碳原子可为芳基(例如R1或R2基团)或烷基(即，Ra基团)。在式IIa中，Ra基团优选具有式-(CH2)kSO3M1，其中M1如上定义，并且k为1-4的整数值，k优选为3或4。在式IIa中更优选的花青染料中z＝3，即，为七甲川花青染料。
特别优选的花青染料具有式IIb：
其中
R9和R10独立地为H或SO3M1，并且R9和R10中至少一个为SO3M1；
R11和R12独立地为C1-4烷基或C1-6羧基烷基；
R13、R14、R15和R16独立地为Rb基团；
其中Rb为C1-4烷基、C1-6羧基烷基或-(CH2)qSO3M1；
其中q为3或4的整数值；
其中M1如式II和IIa所定义；
条件是花青染料在R9、R10和Rb基团中共具有1-4个SO3M1取代基。
选择式IIb的优选的花青染料包含至少一个C1-6羧基烷基或其活化的酯，以便促进与PEG聚合物轭合。特别优选的这种式IIb的染料为Cy7：
术语“苯并吡喃染料”具有其常规的含义。本发明的合适的苯并吡喃
染料用BzpM表示，并且具有式III：
其中
Y5为式Ya或Yb的基团
X为-CR34R35-、-O-、-S-、-Se-、-NR36-或-CH＝CH-，其中R34-R36独立地为Rg基团；
R21-R24和R29-R33独立地选自H、-SO3M1、Hal、Rg或C3-12芳基；
R25为H、C1-4烷基、C1-6羧基烷基、C3-12芳基磺酰基、Cl，或者R25与R26、R34、R35或R36中的一个共同可任选形成5-元或6-元不饱和的脂族、不饱和的杂脂族或芳族环；
R26和R36独立地为Rg基团；
R27和R28独立地为C1-4烷基、C1-4磺基烷基或C1-6羟基烷基，或者Ya可任选与R29和/或R30中的一个或二者一起可形成5-元或6-元含N的杂环或杂芳基环，或者Yb可任选与R30和/或R30中的一个或二者一起可形成5-元或6-元含N的杂环或杂芳基环；
Rg为C1-4烷基、C1-4磺基烷基、C1-6羧基烷基或C1-6羟基烷基；
w为1或2；
J为生物相容的阴离子；
其中M1如式II所定义；
条件是BzpM包含至少一个选自R21-R36基团个磺酸取代基。
术语“生物相容的阴离子”(J)是指与电离的带正电荷的基团(在这种情况下，为二氢吲哚基团)形成盐的带负电荷的反荷离子，其中所述带负电荷的反荷离子也是非毒性的，因此适用于给予哺乳动物身体，特别人身体。反荷离子(J-)表示用摩尔当量表示的阴离子，因此平衡BzpM染料上的正电荷。阴离子(J)适宜带单一电荷或者带多个电荷，只要存在电荷-平衡量即可。阴离子适宜衍生自无机或有机酸。合适的阴离子的实例包括：卤离子，例如氯离子或溴离子；硫酸根；硝酸根；柠檬酸根；乙酸根；磷酸根和硼酸根。优选的这种阴离子为氯离子。
本发明的合适的造影剂为其中BzpM具有式IIIa或IIIb的那些：
(IIIb)
其中X、w、J和R21-R33如式III所定义。
当R25与R26/R34-R36中的一个共同形成5-元或6-元不饱和的脂族、不饱和的杂脂族或芳族环时，合适的这种芳族环包括：苯基、呋喃、噻唑、吡啶基、吡咯或吡唑环。合适的不饱和的环包括至少与R25连接的C＝C。
当R27和/或R28与R29、R30或R31(根据Y1是否为如上所述的Ya或Yb)中的至少一个共同形成5-元或6-元含N的杂环或杂芳基环，合适的这种环包括：噻唑、吡啶基、吡咯或吡唑环或其部分氢化的变体。优选吡啶基或二氢吡啶基。
苯并吡喃
染料的优选特征
PEG聚合物优选在式III的BzpM的R25、R26、R34、R35或R36位置连接，更优选在R26、R34、R35或R36位置，最优选在R26、R34或R35位置。为了促进相关的R25、R26、R34、R35或R36取代基的连接，优选包含C1-6羧基烷基，更优选C3-6羧基烷基。
优选苯并吡喃
染料(BzpM)具有至少2个磺酸取代基，更优选2-6个磺酸取代基，最优选2-4个磺酸取代基。优选，磺酸取代基中至少一个为C1-4磺基烷基。这种磺基烷基优选位于R26、R27、R28、R34、R35或R36位置；更优选在R26、R27、R28、R34或R35位置；最优选与式III的R27和R28中的一个或二者共同位于R26位置。式III的磺基烷基优选具有式-(CH2)kSO3M1，其中M1为H或Bc，k为1-4的整数值，并且Bc为生物相容的阳离子(如上定义)。k优选为3或4。
在式III中，w优选为2。R25优选为H或C1-4羧基烷基，最优选为H。X优选为-CR34R35-或-NR36-，最优选-CR34R35。其中w＝2的特别优选的苯并吡喃
染料为DY-750和DY-752，均市售购自DyomicsGmbH。
在第一方面的方法中，优选造影剂包含轭合物以及生物相容的载体的药用组合物。这种药用组合物在第三方面(以下)描述。
第一方面的方法优选在手术中进行，以帮助外科医生从所述受试者中切除肿瘤。第六方面的优选的光学成像方法为荧光反射成像(FRI)。在FRI中，将本发明的造影剂给予受试者用于诊断，随后使用激发光照射受试者的组织表面，该激发光通常为连续波(CW)激发。光激发造影剂的OptR。使用荧光检测器检测通过激发光产生的来自造影剂的荧光。优选将返回的光滤光，以分离出荧光组分(唯一地或部分地)。由荧光形成图像。通常进行最小的处理(没有处理器用于计算光学参数，例如寿命、量子产量等)，并且图像将荧光强度绘图。设计造影剂在疾病区域浓缩，以产生更高的荧光强度。因此，患病的区域在荧光强度图像中产生阳性对比度。优选使用CCD照相机或芯片得到图像，使得实时成像成为可能。
用于激发的波长根据所用的具体的染料而变。用于产生激发光的装置可为常规的激发光源，例如：激光(例如，离子激光、染料激光或半导体激光)；LED的阵列；卤素光源或氙光源。多种光学滤光器可任选用于得到优化的激发波长。
在第一实施方案中，优选的FRI方法包括以下步骤：
(i)使用激发光照射包含在有生命的受试者内的目标区的组织表面；
(ii)使用荧光检测器检测通过激发OptR而产生的来自造影剂的荧光；
(iii)将通过荧光检测器检测到的光任选滤光以分离出荧光组分；
(iv)由步骤(ii)或(iii)的荧光形成所述组织表面的图像。
在包括步骤(i)-(iv)的方法中，步骤(i)的激发光优选在性质上为连续波(CW)。
在第二实施方案中，优选光学成像包括FDPM(频域光子迁移)。当在组织内对染料更深度的检测是重要的时，这具有超过连续-波(CW)方法的优点[Sevick-Muraca等人，Curr.Opin.Chem.Biol.，6，642-650(2002)]。对于这种频率/时域成像，如果OptR具有可根据待成像伤口的组织深度以及采用的仪器类型来调节的荧光特性，则是有利的。优选的FDPM方法包括以下步骤：
(a)将具有不均匀组成的光-散射生物组织暴露于来自具有预定的时间变化强度的光源的光，以激发造影剂，所述组织形成所述有生命的受试者的目标区，所述组织多重-散射所述激发光；
(b)响应所述暴露，检测来自所述组织的多重-散射的光发射；
(c)通过使用处理器建立许多值，在整个组织中定量来自发射的荧光特性，所述值各自相应于在组织内的不同位置处的荧光特性的水平，荧光特性的水平随着组织的不均匀组成而变化；和
(d)通过根据步骤(c)的所述值绘制组织的不均匀组成来产生组织的图像。
步骤(c)的荧光特性优选相应于造影剂的吸收，并优选还包括相应于在给予所述造影剂之前组织的吸附和散射系数绘制多个量。优选步骤(c)的荧光特性相应于荧光寿命、荧光量子效率、荧光产率和造影剂吸收中的至少一个。优选荧光特性独立于发射的强度并且独立于造影剂浓度。
优选步骤(c)的定量包括：(i)建立各值的估计值，(ii)作为估计值的函数，确定计算的发射，(iii)比较计算的发射与所述检测的发射以确定误差，(iv)作为误差的函数，提供荧光特性的修改估计值。优选定量包括由数学关系模型化组织的多个光-散射行为来确定所述值。第一个选项的方法优选还包括通过检测所述荧光特性的变化来监测组织的体内代谢性质。
第一方面的造影剂可如下所述制备：
为了促进OptR与PEG聚合物轭合，OptR的染料适宜与反应性官能团(Qa)连接。设计Qa基团与聚合物的互补官能团反应，因此在染料和聚合物之间形成共价键。合适的Qa基团可选自：羧基；活化的酯；异硫氰酸酯；马来酰亚胺；卤代乙酰胺；酰肼；乙烯基砜，二氯三嗪和氨基亚磷酸酯。优选Qa为：羧酸的活化的酯；异硫氰酸酯；马来酰亚胺；或卤代乙酰胺。最优选Qa为活化的酯。这种活化的酯的优选的方面如上所述。
花青染料与生物学分子轭合的通用方法由Licha等人[TopicsCurr.Chem.，222，1-29(2002)；Adv.Drug Deliv.Rev.，57，1087-1108(2005)]描述。花青染料与PEG聚合物轭合的方法由Licha等人[SPIE，第3196卷，第98-102页(1998)]教导。
当轭合物包含两个OptR基团时，一个在PEG聚合物的每一个末端，优选的原料为二氨基-PEG。如Elbert等人[Elbert & Hubbell；Biomacromol.，2，430-441(2001)]所述，这种二氨基-PEG材料可以具有低纯度。对于本发明的轭合物，优选PEG-二胺为大于90％纯度，更优选超过95％纯度，最优选超过99％纯度。由Elbert描述的合成提供具有所需纯度的PEG-二胺。实施例1提供了其他细节。
被官能化以适用于与肽轭合的花青染料可市售购自GEHealthcare Limited，Atto-Tec，Dyomics，Molecular Probes以及其他供应商。大多数这种染料以NHS酯得到。连接基(L)与聚合物轭合的方法采用与单独的染料(如上所述)类似的化学方法，并且为本领域已知的。苯并吡喃
染料可市售购自Dyomics GmbH，Winzerlaer Str.2A，D-07745 Jena，Germany；(www.dyomics.com)。
在第二方面，本发明提供了适用于哺乳动物身体体内光学成像的造影剂，所述造影剂包含在第一方面所定义的轭合物。在所述造影剂中的轭合物的优选的实施方案如第一方面所述。
在第三方面，本发明提供了一种药用组合物，所述组合物包含在第一方面所定义的轭合物以及生物相容的载体。在所述药用组合物中的轭合物的优选的实施方案如第一方面所述。
“生物相容的载体”为流体，特别是液体，成像剂可在其中悬浮或溶解，使得组合物在生理学上可耐受，即，可给予哺乳动物身体，而没有毒性或过度不适。生物相容的载体适宜为可注射的载体液体，例如用于注射的无菌的无热原的水；含水溶液，例如盐水(其可有利地平衡，使得用于注射的最终的产品为等渗的)；一种或多种张力-调节物质的含水溶液(例如，等离子体阳离子与生物相容的反荷离子的盐)、糖(例如，葡萄糖或蔗糖)、糖醇(例如，山梨糖醇或甘露糖醇)、二醇(例如，甘油)或其他非离子多元醇材料(例如，聚乙二醇、丙二醇等)。当使用大分子多元醇时，适宜分子量最高不多于10kDa，优选低于5kDa，这是由于较高的分子量类物质可能与本发明的造影剂竞争。优选，生物相容的载体为用于注射的无热原的水或等渗的盐水。
所述造影剂和生物相容的载体各自在合适的小瓶或包含密封容器的容器中提供，以允许保持无菌完整性和/或放射安全性，再加上任选的惰性顶部空间气体(例如，氮气或氩气)，同时允许通过注射器或套管加入和取出溶液。优选的这种容器为隔膜-密封的小瓶，其中气体密封闭合卷曲，上面加顶部密封(通常由铝制成)。闭合适用于使用皮下注射针单次或多次刺穿(例如，在隔膜密封闭合上卷曲)，同时保持无菌完整性。这种容器另外的优点在于，闭合可承受真空(如果需要)(例如，用于改变顶部空间气体或脱气溶液)，并且可承受压力变化，例如压力下降，而不会允许外部气氛气体(例如氧气或水蒸汽)进入。
优选的多剂量容器包括含有多个患者剂量的单个本体小瓶(例如，10-30cm3体积)，因此可在制剂的可用的寿命期间，在不同的时间间隔下，将单个患者剂量取出至临床级别注射器中，以适应临床状况。预填充的注射器设计成含有单人剂量或“单位剂量”，因此优选为适用于临床使用的一次性注射器或其他注射器。优选本发明的药用组合物具有适用于单个患者的剂量，并且在合适的注射器或容器中提供，如上所述。
所述药用组合物可任选含有另外的赋形剂，例如抗微生物防腐剂、pH-调节剂、填料、稳定剂或摩尔渗透压浓度调节剂。术语“抗微生物防腐剂”是指抑制可能有害的微生物(例如细菌、酵母或霉菌)的生长的试剂。根据采用的剂量，抗微生物防腐剂还可表现出一些杀菌特性。本发明的抗微生物防腐剂的主要作用是抑制在药用组合物中的任何这种微生物的生长。然而，抗微生物防腐剂还可任选用于抑制在给予前在用于制备所述组合物的试剂盒的一种或多种组分中的可能有害的微生物的生长。合适的抗微生物防腐剂包括：尼泊金酯类，即，尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯或尼泊金丁酯或它们的混合物；苯甲醇；苯酚；甲酚；西曲溴铵和硫柳汞。优选的抗微生物防腐剂为尼泊金酯。
术语“pH-调节剂”是指可用于确保组合物的pH在人或哺乳动物给予可接受的限度(pH约为4.0-10.5)内的化合物或化合物的混合物。合适的这种pH-调节剂包括药学上可接受的缓冲剂，例如N-(羟甲基)甲基甘氨酸、磷酸盐或TRIS[即，三(羟基甲基)氨基甲烷]，以及药学上可接受的碱，例如碳酸钠、碳酸氢钠或它们的混合物。当组合物采用试剂盒形式时，pH调节剂可任选在单独的小瓶或容器中提供，使得试剂盒的使用者可作为多步程序的一部分来调节pH。
术语“填料”是指在生产和冻干期间可促进材料处理的药学上可接受的填充剂。合适的填料包括无机盐(例如氯化钠)和水溶性糖或糖醇(例如蔗糖、麦芽糖、甘露糖醇或海藻糖)。
所述药用组合物可在无菌制备(即，净房)条件下制备，以得到期望的无菌的无热原产品。优选主要组分，特别相关的试剂加上与成像剂接触的装置的那些部分(例如，小瓶)为无菌的。各组分和试剂可通过本领域已知的方法来灭菌，包括：无菌过滤，终端灭菌，例如使用，γ-辐射、高压灭菌、干燥加热或化学处理(例如，使用环氧乙烷)。优选将一些组分事先灭菌，使得需要进行的处理数量最少。然而，作为预防，优选包括至少一个无菌过滤步骤作为制备药用组合物的最终的步骤。
所述药用组合物优选由试剂盒制备，如以下第四方面所述。
在第四方面，本发明提供了一种用于制备第二方面的药用组合物的试剂盒，所述试剂盒包含无菌固体形式的的第一方面的造影剂，使得当用当生物相容的载体(如第三方面所述)的无菌供应品再组成时，发生溶解，以得到期望的药用组合物。
在该情况下，造影剂加上如上所述的其他任选的赋形剂可作为冻干的粉末在合适的小瓶或容器中提供。随后将该试剂设计成用期望的生物相容的载体再组成，以得到可用于哺乳动物给予的无菌的无热原形式的药用组合物。
造影剂的优选的无菌的固体形式为冻干的固体。无菌的固体形式优选在药物级别容器中提供，如对药用组合物(上述)所述。当将试剂盒冻干时，制剂可任选包含选自糖(优选甘露糖醇、麦芽糖)或N-(羟甲基)甲基甘氨酸的防冻剂。
通过以下详述的非限制性实施例来举例说明本发明。实施例1提供了本发明的PEG-双(染料)轭合物的合成。实施例2提供了本发明的其他PEG-染料轭合物的合成。实施例3提供了所用的生物学筛选模型。结果示于图1。由于较早的时间点与临床状况更相关，认为较早的时间点稍微更重要。PEG3.4k轭合物在所有的时间具有显著劣等的MSR值。PEG30k轭合物优良，在所有的时间点表现出良好的MSR值。PEG20k和PEG43k轭合物在较早的时间表现出良好的MSR值，但是在24小时时表现劣等。
实施例4检验染料从Cy5范围(激发：650nm，发射：670nm)到Cy7(激发：743nm，发射：767nm)改变的影响。对于Cy7轭合物，MSR分数增大或类似。与Cy7相比，对得自Dyomics的市售可得的Cy7-类似物染料(DY752和DY750)的其他评价显示显著类似的MSR分数。
缩写
使用常规的3字母和单字母氨基酸缩写。
Acm：乙酰氨基甲基
ACN：乙腈
Boc：叔丁氧基羰基
DMF：N，N′-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
GFC：凝胶过滤光谱
HCl：盐酸
HPLC：高效液相色谱
MALDI：基质辅助的激光解吸电离
MSR：缘与周围皮肤的比率
NHS：N-羟基-琥珀酰亚胺
PBS：磷酸盐-缓冲盐水
TFA：三氟乙酸
实施例1：双-Cy7 PEG-31k轭合物(化合物1)的合成
二氨基-PEG购自供应商LaysanBio。其使用Elbert等人[Biomacromolecules，2，第430-441页(2001)]的方法，由相应的PEG-二醇(Sigma/Aldrich)合成。二胺-PEG的平均质量为～31kDa(通过GFC测定)和～35kDa(通过MALDI测定)。胺取代为约100％，通过质子NMR没有可检测到的其他杂质，特别是没有观察到CH2-OMs或CH2-OH质子。
荧光染料Cy7-NHS得自GE Healthcare。其活性酯含量为81.3％。该轭合物如下所述制备：
(i)将二氨基-PEG-31k(10mg/ml)溶解于0.1M NaHCO3缓冲液中。使用1M NaOH将pH调节至8.5-8.8；
(ii)加入3当量Cy7-NHS溶液(约1mg/100μL在DMSO中)，在使用前通过UV/VIS测定浓度。于室温下搅拌过夜；
(iii)使用AKTA纯化器进行制备型RP-LC；
(iv)于室温下真空浓缩，接着与水(3次)共蒸发至干，或冻干；
(v)以75μM的浓度在PBS中配制。
采用类似的方式制备Cy5轭合物以及含有苯并吡喃染料Dy750和Dy752(Dyomics GmbH，D-07745，Jena，Germany)的轭合物。
实施例2：其他PEG-染料轭合物的合成
使用适当的PEG-单胺与染料活性酯(～1.2-1.5当量)，采用与实施例1类似的方式合成被单一染料分子官能化的PEG。
通过单-氨基PEG20K与双官能的染料(Cy5-双NHS酯)以3.33∶1的摩尔比反应，来制备PEG 43kDa轭合物。因此，PEG20K(100mg)与无水DMF(3次)共蒸发，并再次溶解于无水DMF(5ml)中。向该溶液中加入N-甲基吗啉(4μl)，接着加入Cy5-双NHS(0.3当量，在146μl DMSO中)的溶液。将混合物在暗处搅拌过夜，随后通过HPLC纯化。使用Amicon 5K MWCO过滤器浓缩纯的馏分。
实施例3：筛选模型
所有的细胞系得自美国典型培养物保藏中心(American TypeCulture Collection)(ATCC，Manassas，VA)，并按照推荐的进行培养。将13762Mat B III(大鼠乳腺癌；ATCC#CRL-1666)细胞系在含有10％FBS和1％Pen/Strep的DMEM(Gibco#10564-011)中培养。将细胞在空气∶CO2(95％∶5％)的混合物中于37℃下温育。在细胞达到多于80％融合后，收集细胞，计数，并浓缩至10×106细胞/mL培养基用于注射。
动物和体内肿瘤模型
对雌性Fischer 344大鼠或严重联合免疫缺陷(SCID)小鼠进行体内研究，每一只鼠的年龄在4-8周。将动物收纳，供给非荧光食物(Harlan Labs，编号#TD.97184)，水任意饮用，以及标准12小时白天-夜晚照明循环。使用27号针注射1×106细胞(100uL)，直接同位注射至动物的乳房脂肪垫。经7天MatBIII肿瘤生长(直径～1cm)后，对动物注射测试物质并成像。
成像
在60毫秒的最短的暴露时间时拍照动物的图像，使得移动的人为现象最小化，其增量为250。使用分析软件来分析图像。自动化选择缘并且使缘外面的41像素的缘区域高亮。由图像的背景识别缘和肿瘤的结果。使用以下方程式来计算缘与皮肤的比率(MSR)：
图1显示具有不同分子量的PEG的影响。每一个PEG的数字表示试剂的分子量(即，PEG30K的MW为30kDa)。
实施例4：染料的影响
将具有较长激发和发射波长的不同的染料与如实施例1所述的双-二氨基-PEG31K骨架轭合。MSR结果示于图2。
Claims (19)
1.一种在已知具有至少一种肿瘤的有生命的受试者中，使该肿瘤的肿瘤缘体内光学成像的方法，所述方法包括：
(i)提供适用于体内成像的光学成像造影剂，所述造影剂包含分子量为15-45kDa的合成的聚乙二醇聚合物的轭合物，该轭合物具有一个或两个基团OptR；
(ii)产生所述受试者目标区的光学图像，所述造影剂已给予所述受试者，所述目标区包含所述肿瘤；
其中OptR各自独立地为使用波长为600-850nm的光，能在光学成像程序中直接或间接检测的生物相容的光学报道基团。
2.权利要求1的方法，其中所述聚合物仅与OptR基团轭合。
3.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述轭合物具有式I：
Y1-Xa[聚合物]-Xb-Y2
(I)
其中：
[聚合物]为合成的聚乙二醇聚合物；
Xa和Xb在所述聚乙二醇聚合物的末端连接，并且独立地为键或L基团；
其中L为式-(A)m-的连接基，其中A各自独立地为-CR2-、-CR＝CR-、-C≡C-、-CR2CO2-、-CO2CR2-、-NRCO-、-CONR-、-NR(C＝O)NR-、-NR(C＝S)NR-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CR2OCR2-、-CR2SCR2-、-CR2NRCR2-、C4-8亚环杂烷基、C4-8亚环烷基、C5-12亚芳基、C3-12亚杂芳基、氨基酸或糖；
其中R各自独立地选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基烷基或C1-4羟基烷基；
m为1-20的整数值；
Y1和Y2独立地为OptR或选自-OH；-O(C1-10烷基)；-NH2或-NH(CO)(C1-10烷基)的官能团；
其中OptR如权利要求1所定义；
条件是Y1和Y2中至少一个为OptR。
4.权利要求3的方法，其中Y1和Y2中的每一个为OptR。
5.权利要求4的方法，其中Y1和Y2的OptR基团各自包含相同的生物相容的光学报道分子。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述生物相容的光学报道分子为花青染料。
7.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述生物相容的光学报道基团为苯并吡喃
染料。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述聚乙二醇聚合物的分子量为22-40kDa。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其中所述聚乙二醇聚合物为线性聚合物。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其中所述造影剂包含权利要求1-9中任一项所定义的轭合物以及生物相容的载体的药用组合物。
11.权利要求1-10中任一项的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)使用激发光照射权利要求1所定义的包含在有生命的受试者内的目标区的组织表面；
(ii)使用荧光检测器检测通过OptR的激发而产生的来自造影剂的荧光；
(iii)将通过荧光检测器检测到的光任选滤光以分离出荧光组分；
(iv)由步骤(ii)或(iii)的荧光形成所述组织表面的图像。
12.权利要求11的方法，其中步骤(i)的激发光在性质上为连续波(CW)。
13.权利要求1-10中任一项的方法，所述方法包括：
(a)将具有不均匀组成的光-散射生物组织暴露于来自具有预定的时间变化强度的光源的光，以激发造影剂，所述组织形成所述有生命的受试者的目标区，所述组织多重-散射所述激发光；
(b)响应所述暴露，检测来自所述组织的多重-散射的光发射；
(c)通过使用处理器建立许多值，在整个组织中定量来自发射的荧光特性，所述值各自相应于在组织内的不同位置处的荧光特性的水平，荧光特性的水平随着组织的不均匀组成而变化；和
(d)通过根据步骤(c)的所述值绘制组织的不均匀组成来产生组织的图像。
14.权利要求1-13中任一项的方法，其中在手术中进行所述光学成像，以帮助外科医生从所述受试者中切除肿瘤。
15.一种适用于哺乳动物身体体内光学成像的造影剂，所述造影剂包含权利要求1-9中任一项所定义的轭合物。
16.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1-9中任一项所定义的轭合物以及生物相容的载体。
17.权利要求16的药用组合物，所述组合物具有适用于单个患者的剂量，并且在合适的注射器或容器中提供。
18.一种试剂盒，所述试剂盒用于制备权利要求16或权利要求17的药用组合物，所述组合物包含无菌、固体形式的权利要求1-9中任一项所定义的轭合物，使得当用生物相容的载体的无菌供应品再组成时，发生溶解，以得到期望的药用组合物。
19.权利要求18的试剂盒，其中所述无菌、固体形式为冻干的固体。
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