JP2016135802A - 創傷治癒のための改善された方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2006年11月15日に出願された、米国仮特許出願第60/859,437号の利益を主張する。その内容は、本明細書中にその全体が参考として援用される。
本分野は、創傷治癒および組織修復、ならびにコネキシン、コネキシンヘミチャネル、およびギャップ結合に関し、本分野には、1つまたは複数の抗コネキシン薬および1つまたは複数の治療薬、創傷治癒に有用な薬剤、および/またはギャップ結合修飾薬を有する組成物、かかる組成物を含む製品、キット、および送達デバイス、かかる組成物を含む処方物、ならびにその全部または一部が急性、遅発性、および不完全型の創傷治癒によって特徴づけられるか組織修復または治癒の改善から恩恵を受ける創傷および疾患、障害または容態の治療方法が含まれる。
以下は、本発明の理解に有用であり得る情報を含む。本明細書中に提供した任意の情報が本明細書中に記載されているか特許請求の範囲に記載されている発明の先行技術であるか関連すること、または具体的または暗に引用された任意の刊行物または書類が先行技術であることを認めない。
本明細書中および特許請求の範囲に記載の発明は、多数の特質および実施形態(本概要に記載または引用された特質および実施形態が含まれるが、これらに限定されない)を有する。これらの特質および実施形態に包括されていることを意図せず、本明細書中および特許請求の範囲に記載の発現は本概要で同定した特徴または実施形態によって制限されないかこれらに制限されてない。例示のみを目的とし、本発明を制限しない。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
治療有効量の創傷治癒の促進または改善に有効な抗コネキシン43薬およびタンパク質またはペプチドを含む組成物の必要とする被験体に投与する工程を含む、治療方法。
(項目2)
前記タンパク質またはペプチドが、創傷治癒の促進または改善に有効な成長因子および創傷治癒の促進または改善に有効なサイトカインからなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記成長因子が、血小板由来成長因子、上皮成長因子、線維芽細胞成長因子、結合組織成長因子、血管内皮成長因子、インスリン様成長因子、またはトランスフォーミング成長因子β3からなる群から選択される、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記サイトカインがIL−7またはIL−10である、項目2に記載の方法。
(項目5)
前記タンパク質またはペプチドがインスリン様成長因子結合タンパク質または分泌性白血球プロテアーゼインヒビターである、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記タンパク質またはペプチドがサイモシンβ4である、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記タンパク質またはペプチドがベクター中で送達される、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記ベクターが血小板由来成長因子Bをコードする配列を含む、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記ベクターがアデノウイルスベクターである、項目8に記載の方法。
(項目10)
治療有効量の第1の創傷治癒化合物および第2の創傷治癒化合物を含む組成物を必要とする被験体に投与する工程を含む治療方法であって、前記第1の化合物が抗コネキシン43薬であり、前記第2の化合物がβアドレナリン作動性アンタゴニスト、インターロイキン−1受容体アンタゴニスト、およびフリーラジカル消去剤からなる群から選択される、方法。
(項目11)
前記βアドレナリン作動性アンタゴニストがチモプティックである、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記インターロイキン−1受容体アンタゴニストがアナキンラである、項目10に記載の方法。
(項目13)
前記フリーラジカル消去剤がN−アセチルシステインである、項目10に記載の方法。
(項目14)
治療有効量の第1の創傷治癒化合物および第2の創傷治癒化合物を含む組成物を必要とする被験体に投与する工程を含む治療方法であって、前記第1の化合物が抗コネキシン43薬であり、前記第2の化合物が抗炎症薬および抗菌薬からなる群から選択される、方法。
(項目15)
前記抗菌薬が、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、またはトリメトプリムである、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記組成物が麻酔薬をさらに含む、項目14または項目15のいずれか1項に記載の方法。
(項目17)
前記麻酔薬がプラモキシンである、項目16に記載の方法。
(項目18)
治療有効量の第1の創傷治癒化合物および第2の創傷治癒化合物を含む組成物を必要とする被験体に投与する工程を含む治療方法であって、前記第1の化合物が抗コネキシン43薬であり、前記第2の化合物がオピオイドである、方法。
(項目19)
前記オピオイドが、モルヒネ、ヒドロモルフォン、またはフェンタニルである、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記オピオイドがヒドロモルフォンである、項目18に記載の方法。
(項目21)
治療有効量の第1の創傷治癒化合物および第2の創傷治癒化合物を含む組成物を必要とする被験体に投与する工程を含む治療方法であって、前記第1の化合物が抗コネキシン43薬であり、前記第2の化合物がコネキシンリン酸化薬である、方法。
(項目22)
前記コネキシンリン酸化薬が、コネキシン43の少なくとも1つのチロシン残基をリン酸化することができる化合物である、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記コネキシンリン酸化薬が、コネキシン43の少なくとも1つのトレオニン残基をリン酸化することができる化合物である、項目21に記載の方法。
(項目24)
前記抗コネキシン43薬がポリヌクレオチドである、項目1、項目10、項目14、項目18、または項目21のいずれか1項に記載の方法。
(項目25)
前記ポリヌクレオチドがアンチセンスポリヌクレオチドである、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記アンチセンスポリヌクレオチドが、配列番号1〜12から選択される配列を含む、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記アンチセンスポリヌクレオチドが、
(項目28)
前記アンチセンスポリヌクレオチドが約15〜約35個のヌクレオチドを有し、生理学的条件下で20℃を超える融点を有する二重鎖を形成するのに十分にコネキシン43mRNAと相補的である、項目25に記載の方法。
(項目29)
前記アンチセンスポリヌクレオチドが約15〜約35個のヌクレオチドを有し、コネキシン43mRNAのアンチセンス配列と少なくとも約70%相同である、項目25に記載の方法。
(項目30)
前記組成物が約0.1〜約1000マイクログラムの前記抗コネキシン43薬を含み、前記抗コネキシン43薬がアンチセンスポリヌクレオチドである、項目1、項目10、項目14、項目18、または項目21のいずれか1項に記載の方法。
(項目31)
前記抗コネキシン43薬がペプチドまたはペプチド模倣物である、項目1、項目10、項目14、項目18、または項目21のいずれか1項に記載の方法。
(項目32)
前記組成物が約0.01〜約100ミリグラムの前記抗コネキシン43ペプチドまたは抗コネキシン43ペプチド模倣物を含む、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記抗コネキシン43薬がRNAiまたはsiRNAポリヌクレオチドである、項目1、項目10、項目14、項目18、または項目21のいずれか1項に記載の方法。
(項目34)
前記被験体が哺乳動物である、項目1、項目10、項目14、項目18、または項目21のいずれか1項に記載の方法。
(項目35)
前記哺乳動物がヒトである、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記哺乳動物が、家畜、飼養動物、動物園の動物、競技用動物、およびペットからなる群から選択される、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記動物がウマである、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記動物がイヌまたはネコである、項目36に記載の方法。
(項目39)
前記被験体が創傷を有する、項目1、項目10、項目14、項目18、または項目21のいずれか1項に記載の方法。
(項目40)
第1の創傷治癒組成物および第2の創傷治癒組成物を必要とする被験体に連続的に投与する工程を含む治療方法であって、前記第1の創傷治癒組成物が治療有効量の抗コネキシン43薬を含み、前記第2の創傷治癒組成物が治療有効量の創傷治癒の促進または改善に有効なタンパク質またはペプチドを含む、方法。
(項目41)
前記第1および第2の創傷治癒組成物を、互いに少なくとも約30分以内に投与する、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記第1および第2の創傷治癒組成物を、互いに約1時間以内、互いに約1日以内、または互いに約1週間以内に投与する、項目40に記載の方法。
(項目43)
前記第1の創傷治癒組成物を最初に投与する、項目40に記載の方法。
(項目44)
第3の創傷治癒組成物の投与をさらに含み、前記第3の創傷治癒組成物が抗コネキシン43ペプチドまたはペプチド模倣物を含む、項目40に記載の方法。
(項目45)
前記第3の創傷治癒組成物を最初に投与する、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記創傷治癒の促進または改善に有効なタンパク質またはペプチドが、上皮成長因子、線維芽細胞成長因子、結合組織成長因子、IL−7、分泌性白血球プロテアーゼインヒビター、インスリン様成長因子、およびインスリン様成長因子結合タンパク質からなる群から選択される、項目40に記載の方法。
(項目47)
前記創傷治癒の促進または改善に有効なタンパク質またはペプチドが血小板由来成長因子である、項目40に記載の方法。
(項目48)
前記創傷治癒の促進または改善に有効なタンパク質またはペプチドが血管内皮成長因子である、項目40に記載の方法。
(項目49)
前記創傷治癒の促進または改善に有効なタンパク質またはペプチドがトランスフォーミング成長因子β3である、項目40に記載の方法。
(項目50)
前記創傷治癒の促進または改善に有効なタンパク質またはペプチドがIL−10である、項目40に記載の方法。
(項目51)
前記創傷治癒の促進または改善に有効なタンパク質またはペプチドがサイモシンβ4である、項目40に記載の方法。
(項目52)
前記創傷治癒の促進または改善に有効なタンパク質またはペプチドをベクター中で送達させる、項目40に記載の方法。
(項目53)
前記ベクターが血小板由来成長因子Bをコードする配列を含む、項目52に記載の方法。
(項目54)
前記ベクターがアデノウイルスベクターである、項目53に記載の方法。
(項目55)
項目1〜項目15、項目18〜項目22、または項目23のいずれか1項に記載の組成物の成分を含む薬学的組成物。
(項目56)
前記抗コネキシン43薬がペプチドまたはペプチド模倣物である、項目55に記載の薬学的組成物。
(項目57)
前記組成物が約0.01〜約100ミリグラムの前記抗コネキシンペプチドまたは抗コネキシンペプチド模倣物を含む、項目56に記載の薬学的組成物。
(項目58)
前記抗コネキシン43薬がポリヌクレオチドである、項目55に記載の薬学的組成物。
(項目59)
前記ポリヌクレオチドがアンチセンスポリヌクレオチドである、項目58に記載の薬学的組成物。
(項目60)
前記アンチセンスポリヌクレオチドが配列番号1〜12から選択される配列を含む、項目59に記載の薬学的組成物。
(項目61)
前記アンチセンスポリヌクレオチドが、
(項目62)
前記アンチセンスポリヌクレオチドが約15〜約35個のヌクレオチドを有し、生理学的条件下で20℃を超える融点を有する二重鎖を形成するのに十分にコネキシン43mRNAと相補的である、項目59に記載の薬学的組成物。
(項目63)
前記コネキシン43ポリヌクレオチドが約15〜約35個のヌクレオチドを有し、コネキシン43mRNAのアンチセンス配列と少なくとも約70%相同である、項目59に記載の薬学的組成物。
(項目64)
前記組成物が約0.1〜約1000マイクログラムの抗コネキシン薬を含み、前記抗コネキシン薬がアンチセンスポリヌクレオチドである、項目55に記載の薬学的組成物。
(項目65)
前記抗コネキシン薬がRNAiまたはsiRNAポリヌクレオチドである、項目55に記載の薬学的組成物。
(項目66)
治療有効量の抗コネキシン43薬および創傷治癒の促進または改善に有効なタンパク質またはペプチドを含む、創傷治癒の促進または改善で用いる薬学的組成物。
(項目67)
前記創傷治癒の促進または改善に有効なタンパク質またはペプチドがPDGFである、項目66に記載の薬学的組成物。
(項目68)
前記PDGFタンパク質またはペプチドがベクターの形態で提供される、項目67に記載の薬学的組成物。
(項目69)
前記ベクターがアデノウイルスベクターである、項目68に記載の薬学的組成物。
(項目70)
前記創傷治癒の促進または改善に有効なタンパク質またはペプチドが血管内皮成長因子である、項目66に記載の薬学的組成物。
(項目71)
前記創傷治癒の促進または改善に有効なタンパク質またはペプチドがサイモシンβ4である、項目66に記載の薬学的組成物。
(項目72)
前記創傷治癒の促進または改善に有効なタンパク質またはペプチドがTGF−β3である、項目66に記載の薬学的組成物。
(項目73)
前記創傷治癒の促進または改善に有効なタンパク質またはペプチドがIL−10である、項目66に記載の薬学的組成物。
(項目74)
局所投与のために処方された項目66〜項目72または項目73のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
(項目75)
ゲルとして処方される、項目74に記載の薬学的組成物。
(項目76)
前記ゲルがポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーベースのゲルまたはカルボキシメチルセルロースベースのゲルである、項目75に記載の薬学的組成物。
(項目77)
前記ゲルがプルロニックゲルである、項目76に記載の薬学的組成物。
(項目78)
治療有効量の項目67〜項目70または項目71のいずれか1項に記載の薬学的組成物を必要とする被験体に投与する工程を含む、慢性創傷の治療方法。
(項目79)
前記慢性創傷が糖尿病性潰瘍である、項目78に記載の方法。
(項目80)
前記慢性創傷が静脈性潰瘍である、項目78に記載の方法。
(項目81)
前記慢性創傷が、圧迫潰瘍、血管炎性潰瘍(、または動脈性潰瘍である、項目78に記載の方法。
(項目82)
治療有効量の項目72または項目73のいずれか1項に記載の薬学的組成物を被験体に投与する工程を含む、必要とする被験体の瘢痕形成を減少させる方法。
(項目83)
前記薬学的組成物を局所投与する、項目78に記載の方法。
(項目84)
前記薬学的組成物を局所投与する、項目82に記載の方法。
(項目85)
一定量の第1の創傷治癒組成物および第2の創傷治癒組成物を合わせる工程を含む創傷の治療薬の調製方法であって、前記第1の創傷治癒組成物が有効量の抗コネキシン薬を含み、前記第2の創傷治癒組成物が有効量の被験体の創傷治癒を促進するのに有効なタンパク質またはペプチドを含む、方法。
(項目86)
前記抗コネキシン薬がアンチセンスポリヌクレオチドを含む、項目85に記載の方法。
(項目87)
前記薬物を局所投与のために処方する、項目85に記載の方法。
(項目88)
前記薬物を徐放のために処方する、項目51に記載の方法。
(項目89)
創傷治癒または組織修復を促進または改善するために被験体に使用するための、指示書と共に項目55、項目66〜項目72、および項目73のいずれか1項に記載の薬学的組成物を含むパッケージ材料を含む、製品。
(項目90)
抗コネキシン薬および創傷治癒の促進または改善に有効なタンパク質またはペプチドを含む創傷包帯。
定義
本明細書中で使用される場合、「障害」は、創傷治癒を促進し、そして/または腫脹、炎症、および/または瘢痕形成を減少させる薬剤から恩恵を受ける任意の障害、疾患、または容態である。例えば、手術または外傷に起因する創傷、神経障害、虚血、微小血管の病変、骨領域(尾骨(仙骨)、寛骨部(大転子)、臀部(坐骨)、または踵)の圧力、再灌流障害、ならびに弁逆流性疾患および容態に関連する創傷関連異常が含まれる。
1984;1:181−91)が含まれ得る。一定の実施形態では、マトリックス材料に、創傷治癒に有用な薬剤(成長因子または部位特異的放出のための他の創傷治癒促進薬、治療薬、および/またはギャップ結合修飾薬など)を補足することができる。
創傷および創傷の分類
前に提供した定義に加えて、用語「創傷」には、例えば、異なる方法で開始され、種々の特徴を有する皮膚および皮下組織の損傷(例えば、長期の床上安静由来の圧迫性壊死および外傷に誘導された創傷)も含まれ得る。創傷を、創傷の深さに応じて、以下の4つの悪性度のうちの1つに分類することができる:i)悪性度I:上皮に限られた創傷;ii)悪性度II:真皮まで拡大した創傷;iii)悪性度III:皮下組織まで拡大した創傷、;およびiv)悪性度IV(または全層(full−thickness)創傷):骨が露呈した創傷(例えば、大転子または仙骨などの骨圧点)。用語「部分層創傷(partial thickness wound)」は、悪性度I〜IIIを含む創傷をいい、部分層創傷の例には、火傷創、圧迫性壊死、静脈鬱血性潰瘍(venous stasis ulcer)、および糖尿病性潰瘍が含まれる。「深い創傷(deep wound)」は、悪性度IIIおよび悪性度IVの創傷の両方が含まれることを意味する。本発明の組成物および方法は、全創傷型(深い創傷および慢性創傷が含まれる)の治療を意図する。用語「慢性創傷」は、治癒しなかった創傷をいう。好ましくは、慢性創傷は、静脈性潰瘍、圧迫性壊死、血管炎性潰瘍、糖尿病性潰瘍、および褥瘡性潰瘍からなる群から選択される。慢性皮膚創傷には、例えば、圧迫潰瘍、糖尿病性潰瘍、静脈性潰瘍、血管炎性潰瘍、動脈性潰瘍、および混合潰瘍(mixed ulcer)が含まれる。慢性創傷は、完全または部分的な動脈閉塞に起因する潰瘍形成を含む動脈性潰瘍であり得る。慢性創傷は、静脈弁の機能不全に起因する潰瘍形成を含む静脈鬱血性潰瘍および関連脈管疾患であり得る。慢性創傷は、外傷誘導性潰瘍、糖尿病性潰瘍、または血管炎性潰瘍であり得る。
抗コネキシン薬
本明細書中に記載の本発明の抗コネキシン薬は、細胞内および細胞外への分子の輸送を調整するか影響を及ぼすことができる(例えば、遮断、阻害、または下方制御)。したがって、本明細書中に記載の一定の抗コネキシン薬は、細胞連絡(例えば、細胞−細胞)を調整する。一定の抗コネキシン薬は、細胞質と細胞膜周辺腔または細胞外間隙との間の分子の伝達を調整するか影響を及ぼす。かかる抗コネキシン薬は、一般に、コネキシンおよび/またはコネキシンヘミチャネル(コネクソン)をターゲティングする。コネキシンを含むヘミチャネルおよび得られたギャップ結合は、開いたヘミチャネルの場合は細胞質と細胞外間隙または組織との間、開いたギャップ結合の場合は隣接細胞の細胞質の間の小分子の放出または交換に独立して関与する。したがって、本明細書中に提供した抗コネキシン薬は、細胞間のカップリングおよび連絡を直接または間接的に減少させるか、細胞と細胞外間隙または組織との間の連絡(または分子の伝達)を減少または遮断することができ、細胞から細胞外間隙または組織(または細胞外間隙または組織から細胞)または隣接細胞間の分子の輸送の調整は、本発明の抗コネキシン薬および実施形態の範囲内である。
ポリヌクレオチドホモログ
相同性およびホモログを、本明細書中で考察する(例えば、ポリヌクレオチドは、コネキシンmRNA中の配列の相補物のホモログであり得る)。かかるポリヌクレオチドは、典型的には、(相同配列の)例えば少なくとも約15、少なくとも約20、少なくとも約40、少なくとも約100を超える連続ヌクレオチドの領域にわたって、関連配列と少なくとも約70%相同、好ましくは少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約97%、または少なくとも約99%相同である。
結合タンパク質(ペプチド、ペプチド模倣物、抗体、および抗体フラグメントなどが含まれる)はまた、ギャップ結合およびヘミチャネルの適切なモジュレーターである。
治療薬には、既存で公知のものまたはその後に開発されるものを問わず、創傷の治療または創傷治癒の促進で有用な薬学的に許容可能な薬剤が含まれる。治療薬には、例えば、抗感染薬、麻酔薬、鎮痛薬、抗生物質、麻酔剤、およびステロイド性および非ステロイド性抗炎症薬が含まれる。好ましい治療薬には、局所ステロイド性抗炎症薬、抗菌薬、局所および局部麻酔薬、および局所オピオイドが含まれる。一定の実施形態では、1、2、3、4、5、または6つの治療薬を組み合わせて使用することができる。
本明細書中で使用される場合、創傷治癒に有用な薬剤には、1)天然の創傷治癒過程を促進または加速するか、2)不適切または遅発性の創傷治癒に関連する影響(例えば、不都合な炎症、上皮形成、血管形成、およびマトリックス沈着、ならびに瘢痕形成および線維症が含まれる)を軽減する、創傷治癒カスケードの刺激因子、エンハンサー、または正のメディエーターが含まれる。
本明細書中で使用される場合、「ギャップ結合修飾薬」には、ヘミチャネルまたはギャップ結合の活性、機能、または形成を全部または部分的に防止するか、減少するか、または調整する薬剤または化合物が広く含まれ得る。
投薬形態および処方物ならびに投与
治療有効量の各組み合わせパートナー(例えば、抗コネキシン薬および創傷治癒薬)を、同時、個別、連続的且つ任意の順序で投与することができる。薬剤を、個別に投与するか、固定された組み合わせで投与することができる。固定した組み合わせで投与しない場合、好ましい方法は、1つまたは複数の抗コネキシン薬および1つまたは複数の創傷治癒に有用な薬剤の連続投与を含む。そのいずれかまたは両方を、薬剤を単独で投与する場合(すなわち、薬剤を、物理的または創傷治療過程のいずれかで組み合わせて投与しない場合)に使用するよりも少ない量または用量で準備する。投与される薬剤のかかるより少ない量は、典型的には、単独投与の場合の約1/20〜約1/10の薬剤の量であり、単独投与の場合の約1/8の量、約1/6の量、約1/5の量、約1/4の量、約1/3の量、約1/2の量であり得る。好ましくは、薬剤を、互いに少なくとも約30分以内に連続投与する。薬剤を、互いに約1時間以内、互いに約1日〜約1週間以内、その他の適切と見なされる時間内に投与することもできる。好ましくは、抗コネキシン薬を最初に投与する。好ましくは、1つまたは複数の抗コネキシン薬を使用する場合、抗コネキシンペプチドまたは抗コネキシンペプチド模倣物(例えば、ヘミチャネル開口を遮断または減少させることができる抗コネキシン薬)を、例えば、コネキシンタンパク質発現の下方制御によってコネキシン発現またはヘミチャネルもしくはギャップ結合の形成を遮断または減少させる抗コネキシン薬の投与前に投与する。好ましくは、抗コネキシン薬は、抗コネキシン43薬である。
包帯剤およびマトリックス
1つの態様では、1つまたは複数の抗コネキシン薬、1つまたは複数の治療薬、創傷治癒に有用な薬剤および/またはギャップ結合修飾薬を、包帯剤またはマトリックスの形態で提供する。一定の実施形態では、1つまたは複数の本発明の薬剤を、直接適用のための液体組成物、半固体組成物、または固体組成物の形態で提供するか、組成物を、包帯ガーゼまたはマトリックスなどの固体接触層の表面に適用するか組み込む。包帯組成物を、例えば、流動物またはゲルの形態で提供することができる。1つまたは複数の抗コネキシン薬および1つまたは複数の治療薬、創傷治癒に有用な薬剤および/またはギャップ結合修飾薬を、局所投与のための従来の薬学的賦形剤と組み合わせて提供することができる。適切なキャリアには、以下が含まれる:プルロニックゲル、ポロクサマーゲル、セルロース誘導体(ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびその混合物が含まれる)を含むヒドロゲル、ポリアクリル酸を含むヒドロゲル(Carbopols)。適切なキャリアには、局所薬学的調製物のためのクリーム/軟膏(例えば、セトマクロゴール乳化軟膏に基づいたクリーム)も含まれる。上記キャリアには、アルギン酸塩(増粘剤または刺激薬として)、防腐剤(ベンジルアルコールなど)、pHを調節するための緩衝液(リン酸水素二ナトリウム/リン酸二水素ナトリウムなど)、浸透圧を調整するための薬剤(塩化ナトリウムなど)、および安定剤(EDTAなど)が含まれ得る。
1)吸収剤:適切な吸収剤には、高吸収性繊維層(例えば、セルロース、綿、またはレーヨンなど)と組み合わせた半接着性または非接着性の層を供与することができる吸収性包帯剤が含まれ得る。あるいは、吸収剤を、一次または二次包帯剤として使用することができる。
組み合わせ創傷治療
一般的側面
本発明は、組成物が治療有効量の1つまたは複数の抗コネキシン薬および1つまたは複数の治療薬、創傷治癒に有用な薬剤および/またはギャップ結合修飾薬を含む、薬学的組成物およびその使用方法に関する。組成物は、創傷治癒の増強または促進で有用であり、かかる創傷には、従来の創傷治療または創傷治癒促進療法に対して治癒が遅いか難治性であり得る創傷が含まれる。
trauma)、または外科的介入、および慢性創傷の結果のいずれかに関係なく、処方物は、創傷治療で明らかに有益である。
組成物
したがって、1つの態様では、本発明は、治療上の処置で用いる組成物を提供する。この組成物は、以下を含む:少なくとも1つの抗コネキシン薬および少なくとも1つの治療薬、および/または創傷治癒薬および/またはギャップ結合修飾薬。好ましい実施形態では、組成物は、薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルをさらに含む。
本発明の組成物および方法の抗コネキシン薬と創傷治癒薬との例示的組み合わせには、以下が含まれる。
コネキシン43アンチセンスポリヌクレオチド;
コネキシン43アンチセンスODN;
配列番号2を含むポリヌクレオチド;
配列番号2を含むODN;
配列番号1を含むポリヌクレオチド;
配列番号1を含むODN;
コネキシン43RNAiポリヌクレオチド;または
コネキシン43siRNAポリヌクレオチド;および
(b)以下の創傷治癒に有用な薬剤の1つ:
アクチビン;
FGF−2、すなわち線維芽細胞成長因子2;
FGF−1、すなわち線維芽細胞成長因子−1;
VEGF、すなわち血管内皮成長因子;
GM−SF、すなわち顆粒球単球刺激因子;
血小板因子4;
EGF、すなわち上皮成長因子;
TGF、すなわちトランスフォーミング成長因子β(例えば、TGF−1、2、3);
TNFα、すなわち腫瘍壊死因子α;
IL−1 インターロイキン−1;
IL−4 インターロイキン−4;
IL−7 インターロイキン−7;
IL−8 インターロイキン−8;
IL−10 インターロイキン−10;
GMCSF、すなわち顆粒球マクロファージ/コロニー刺激因子;
CTGF、すなわち結合組織成長因子;
サイモシンβ4;
IGF−1、すなわちインスリン様成長因子−1;
PDGF、すなわち血小板由来成長因子;
PDGF−BB、すなわち血小板由来成長因子BB;
マンノース−6−ホスフェート;
(aFGF)酸性線維芽細胞成長因子
(bFGF)塩基性線維芽細胞成長因子
(HB−EGF)ヘパリン結合上皮成長因子
(hGH)ヒト成長ホルモン
(KGF)角化細胞成長因子
(KGF−2)角化細胞成長因子−2
(MMP)マトリックスメタロプロテイナーゼ
(PDECGF)血小板由来内皮細胞成長因子
(PDEGF)血小板由来上皮成長因子
(rbbFGF)組換えウシ塩基性線維芽細胞成長因子
(rhbFGF)組換えヒト塩基性線維芽細胞成長因子
(rhPDGF−BB)組換えヒト血小板由来成長因子(BB−二量体)
(TGF−α)トランスフォーミング成長因子−α
(TGF−β)トランスフォーミング成長因子−β
(TIMP)マトリックスメタロプロテイナーゼの組織インヒビター
(VEGF)血管内皮成長因子
(IGFBP)インスリン様成長因子結合タンパク質(例えば、IGFBP−2、IGFBP−3、IGFBP−4);および
(FGF)、すなわち線維芽細胞成長因子(例えば、FGF−1、FGF−2)。
キット、薬物、および製品
任意選択的に、1つまたは複数の抗コネキシン薬および1つまたは複数の創傷治癒に有用な薬剤、治療薬、および/またはギャップ結合修飾薬(例えば、ペプチド、タンパク質分解インヒビター、細胞外基質成分、フラグメントおよびペプチド、ステロイド、サイトカイン、酸素ドナー、またはビタミン)を、薬物製造で使用することもできる。
治療
本発明の組成物および処方物を、創傷治癒を促進するか、腫脹、炎症、および/または瘢痕形成を軽減するための組成物と併せるか組み合わせて使用することができる。本発明の組成物および処方物を、急性創傷または慢性創傷の治癒を促進および/または改善するための組成物と併せるか組み合わせて使用することもできる。1つの態様では、創傷は、手術または外傷の結果であろう。
創傷治癒を、8週齢マウスの直径1.6mmの全層切開創傷モデルを使用して評価した。その後に、遺伝子発現のRT−PCR分析を使用して免疫組織化学および組織学を行った。
創傷モデルおよびODN処置
雄8週齢ICRマウスを、以下の実験で使用した。全マウスを、University College Londonの環境制御されたクリーンルームにて特定の無病原体条件下で保持し、全実験をUK Home Office規則下で実施した。マウスを、ハロタン吸入によって麻酔した。4つの直径6mmの全層切開創傷を、6mm生検パンチ(Kai Industries)にて背側中線のいずれかの側面の毛を剃った背中に作製した。各創傷対に、氷上で冷却した50μlの1μM Cx43asODN(配列番号2)(Sigma−Genosys)を含む30%プルロニックF−127ゲル(Sigma−Aldrich)を一方に単回局所適用し、1μMセンスコントロールsODNの同一の適用を他方に行った。Cx43asODN適用により、2時間以内に送達部位のCx43タンパク質が有意にノックダウンする(Becker,D.L.,McGonnell,I.,Makarenkova,H.P.,Patel,K.,Tickle,C,Lorimer,J.およびGreen,C.R.(1999)。Roles for alpha 1 connexin in morphogenesis of chick embryos revealed using a novel antisense approach.Dev Genet 24,33−42;McGonnell,I.M.,Green,C.R.,Tickle,C.およびBecker,D.L.(2001)。Connexin 43 gap junction protein plays an essential role in morphogenesis of the embryonic chick face.Dev Dyn 222,420−38;Qiu,C.,Coutinho,P.,Frank,S.,Franke,S.,Law,L.Y.,Martin,P.,Green,C.R.およびBecker,D.L.(2003).Targeting connexin 43 expression accelerates the rate of wound repair.Curr Biol 13,1697−703)。各創傷領域を、表示の時間間隔にてデジタル撮影し、創傷領域を計算した。全創傷領域を、最初の創傷領域の比率として示した。いくつかの一連の実験では、創傷およびその周辺領域(痂皮および上皮の縁が含まれる)を、マウスを過剰量のクロロホルムで死亡させた後の表示の時間間隔で、8mm生検パンチ(Kai Industries)で採取した。各試験ポイントについて最小で8匹のマウスを使用した。
組織学および免疫染色
創傷組織を、PBSで緩衝化した4%ホルムアルデヒド中で固定し、パラフィン中に包埋した。切片(厚さ6μm)を、ヘマトキシリンおよびエオシン染色または免疫染色に供した。H&E中の肉芽組織領域の測定を、Improvision Openlab(商標)4.0.2ソフトウェア(Improvision)を使用して行った。免疫組織化学のために、脱パラフィン処理した切片を、内因性ペルオキシダーゼ遮断試薬(Dako Cytomation A/S)およびプロテイナーゼK(Dako Cytomation A/S)にて室温でそれぞれ20分間および6分間処理した。次いで、15%脱脂粉乳での室温で1時間のブロッキング後、これらをウサギ抗ミエロペルオキシダーゼ(MPO)ポリクローナル抗体(NeoMarkers)(200倍希釈)、ラット抗マウスF4/80 モノクローナル抗体(mAb)(Abcom Limited)(400倍希釈)、またはラット抗マウスCD31(血小板内皮細胞接着分子1、PECAM−1)mAb(PharMingen)もしくはウサギ抗マウスTGF−β1ポリクローナル抗体(Santa Cruz Biotechnology,Inc)(共に200倍希釈)と4℃で一晩インキュベートした。さらに、いくつかの切片を、ファロイジン−テトラメチルローダミンBイソチオシアナート(Sigma−Aldrich)(500倍希釈)と室温で1時間反応させた。抗体を、バックグラウンド減少成分(Dako Cytomation A/S)を含む抗体希釈物中で適切に希釈した。抗MPO抗体および抗TGF−β1抗体と反応させた切片を、製造者の指示書にしたがってEnVision+(商標)(Dako Cytomation A/S)で染色してシグナルを増強した。抗F4/80および抗CD31抗体と反応させた切片を、ビオチン化ウサギ抗ラット免疫グロブリン(Dako Cytomation A/S)(200倍希釈)と37℃で1時間インキュベートした。次いで、製造者の指示書にしたがってCatalyzed Signal Amplification System(登録商標)(Dako Cytomation A/S)を使用してシグナルを増強した。その後、メチルグリーン(Dako Cytomation A/S)およびその後のMPO、TGF−β1、F4/80、およびCD31染色または4’、6−ジアミジノ−2−フェニルインドール(DAPI)およびその後のファロイジン染色を使用して対比染色を行った。
TUNEL染色
創傷組織を、PBSで緩衝化した4%ホルムアルデヒド中で固定し、パラフィン中に包埋し、切片にした。脱パラフィン処理した切片を、プロテイナーゼK(Dako Cytomation A/S)にて室温で5分間処理した。次いで、これらを、製造者の指示書にしたがってIn Situ細胞死検出キット(Roche)を使用して染色した。その後、4’,6−ジアミジノ−2−フェニルインドール(DAPI)を使用して対比染色を行った。TUNEL染色切片を画像化し、3つの無作為な視野中(各創傷の2つの側面および中央(各視野は0.332mm2であった))の肉芽組織中の陽性細胞を計数した。
5’−ブロモ−2’−デオキシウリジン(BrdU)での標識による増殖細胞の検出
別の実験では、1、2、および7日目の採取の2時間前に、創傷マウスに1mlのBrdU(Sigma)を含むPBS溶液(1mg/ml)を腹腔内注射した。創傷組織を、PBSで緩衝化した4%ホルムアルデヒド中で固定し、パラフィン中に包埋した。脱パラフィン処理した切片(厚さ6μm)を、製造者の指示書にしたがってHistoMouse(商標)−Plusキット(ZYMED Laboratories,Inc)で処理して、バックグラウンドシグナルを減少させた。切片を、製造者の指示書にしたがってBrdU検出キット(BD Bioscience Pharmingen)で染色した。その後、メチルグリーン(Dako Cytomation A/S)を使用して対比染色を行った。好中球,マクロファージ、線維芽細胞、BrdU陽性細胞、および血管形成の測定
処置盲検化された観察者は、0.332mm2の3つの無作為な高倍率視野での創傷床(創傷形成していない皮膚、筋膜、再生表皮,および乾燥痂皮)中のMPO陽性好中球およびF4/80陽性マクロファージを計数した。免疫組織化学的に染色された各切片の創傷縁部および初期表皮(nascent epidermis)領域中のBrdU陽性細胞を、前に記載のように計数し、100μmの表皮あたりで示した(Mori,R.,Kondo,T.,Nishie,T.,Ohshima,T.およびAsano,M.(2004).Impairment of skin wound healing in beta−1,4−galactosyltransferase−deficient mice with reduced leukocyte recruitment.Am J Pathol 164,1303−14)。高倍率視野中の創傷縁部の線維芽細胞様細胞(紡錘形のファロイジン陽性細胞)の数も、計数した(各視野は0.332mm2であった)。創傷後5、7、10、および14日目の内皮細胞のフォンウィルブランド因子蛍光染色を使用して新血管新生を追跡した。筋線維芽細胞を、抗α平滑筋アクチン染色によって同定した。両蛍光染色の定量のために、共焦点顕微鏡を使用して、測定点あたり最小で6匹の動物由来の類似の領域から1切片の画像を撮影した。比較できるように画像収集の全パラメータを一定に保持した。画像を標準的閾値で2値画像にし、ポジティブピクセルをImage J(NIH Image)を使用して計数した。
ヒドロキシプロリン分析
創傷領域のコラーゲン含有量を、ヒドロキシプロリン(HP)(コラーゲンの主成分)量の決定によって評価した。サンプルを、Halt(商標)プロテアーゼインヒビターカクテル(無EDTA)(PIERCE Biotechnology Inc.)を含む1mlのT−PER(登録商標)組織タンパク質抽出試薬(PIERCE Biotechnology Inc.)中で均一化し、15,000rpmにて4℃で20分間遠心分離してデブリを除去した。タンパク質濃度を、BCA(商標)タンパク質アッセイキット(PIERCE Biotechnology Inc.)を使用して測定し、HP量を、Sircol(商標)可溶性コラーゲンアッセイキット(Biocolor Ltd.)を使用して決定した。データを、各サンプルについてのHP量/総タンパク質(ng/μg)として示した。
細胞培養
Swiss3T3 線維芽細胞を、10%ウシ胎児血清(Labtech)および1%ペニシリンストレプトマイシン溶液(Sigma,Poole)を補足したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM;Gibco)中にて、37℃の5%CO2インキュベーター中で成長させた。他で記載しない限り、細胞を、ほとんどの実験についてこの培地中で維持した。細胞を、トリプシン処理によって継代し、集密度約90%の6〜10継代目を使用した。細胞を、24ウェル皿(Nunc)中の13mmガラスカバースリップ上に、1ml培地を含むウェルあたり4〜5×105細胞をプレートした。細胞は、72時間後にコンフルエンシーに到達し、これを実験に使用した。
創傷形成による細胞移動アッセイ
線維芽細胞アッセイは、線維芽細胞のコンフルエントな単層中の「創傷」の形成を含んでいた。この広く使用されているin vitro技術は、in vivoでの移動細胞の挙動を模倣している(Lampugnani,M.G.(1999)Cell Migration into a wounded area in vitro.Methods Mol Biol 96:177−182)。微小電極をカバースリップを横切って引き、標準的な幅の損傷を作製することによって創傷形成を行った。37℃で5%CO2のインキュベーションチャンバーを備えた5倍の対物レンズを使用したZeiss倒立顕微鏡によって位相差画像を得た。カバースリップ縁部の規定領域の画像を創傷形成の直後に撮影し、同一領域のさらなる画像を4時間後(移動が明らか起こったことが認められた時間)に撮影した(図7E、7F)。各コントロール群および処置群において最小限の8つのカバースリップを画像化した。移動を、Image Jソフトウェア(NIH)を使用して創傷領域の変化(ピクセル)を測定する画像分析によって定量した。
RNAの単離およびリアルタイムPCRを使用した定量的遺伝子発現レベル
製造者の指示書にしたがってTRIzol試薬(Invitrogen)を使用して、総RNAを皮膚創傷サンプルから抽出した。SuperScript First−Strand Synthesis System for RT−PCR(Invitrogen)を使用して、10マイクログラムの総RNAをcDNAに逆転写した。
統計分析
統計的相違を、必要に応じて、対応のないスチューデントt検定またはマン・ホイットニーU検定を使用して決定した。全データを、平均±s.e.mで示す。各試験についての基準レベルを、結果に示す。
Cx43 asODNを使用した創傷部位でのCx43の下方制御
Cx43は、表皮の下部および中間の有棘細胞層ならびに線維芽細胞、血管、およびインタクトな皮膚の皮膚付属器中に主に発現することが見出された。損傷から6時間後、Cx43は高増殖性表皮中で発現したが、先端角化細胞中で下方制御され始めた。損傷時間由来のCx43asODNの送達により、処置から2時間以内の表皮および真皮中のCx43のタンパク質レベルは顕著に減少した。Cx43タンパク質は、急速に、時折、1.5〜2時間以内に代謝回転するので、かかる急速なノックダウンが可能である。Cx43タンパク質およびmRNAノックダウン、およびasODN処置後の回復をより正確に定量するために、本発明者らは、リアルタイムPCRを使用して、処置創傷部位と非処置創傷部位の間でCx43mRNAの発現レベルを比較した(RT−PCR;図1)。損傷1日後に、Cx43asODN処置創傷でのCx43 mRNAの発現は、コントロールsODN処置創傷と比較して有意に減少した(それぞれ、2.95対4.7単位、37%減少;P<0.05)。しかし、損傷7日後までに、発現レベルは、2つの創傷レジメで類似した(asODNおよびコントロールsODN処置について、それぞれ、4.6対5.2単位)。創傷1日後、2日後、および7日後のCx43についての創傷の免疫染色により、コントロールと比較して、1日目のCx43asODN処置創傷縁の表皮および真皮中のCx43タンパク質レベルは非常に低いことが明らかとなった(図1)。2日目までに、いくつかのCx43染色は、Cx43asODN処置創傷の真皮まで回復したが、このレベルは表皮では依然として非常に低かった。7日目までに、RT−PCRの所見と一致して、処置および非処置の間でCx43染色の明らかな相違は認められなかった。これらの結果は、このCx43asODNが、プルロニックゲルによって送達された場合、創傷後の初期にCx43mRNAの発現を実際に阻害することが確認された。
Cx43asODN処置創傷における閉鎖の加速および増殖の増加
創傷を完全に同一に巨視的に撮影し、その領域をデジタルで測定した。以前に報告されているように(Qiu,C,Coutinho,P.,Frank,S.,Franke,S.,Law,L.Y.,Martin,P.,Green,C.R.およびBecker,D.L.(2003).Targeting connexin 43 expression accelerates the rate of wound repair.Curr Biol 13,1697−703)、Cx43asODN処置創傷は、1日目および2日目に、コントロール創傷よりも有意に小さく、乾燥し、炎症が小さく、より速く閉鎖した。7日目までに、痂皮が創傷を覆い、創傷閉鎖の正確な測定が不可能になった。創傷縁からの再上皮形成は、裸になった部位を覆うために損傷直後から開始された。切除創傷および切開創傷の両方のCx43asODN処置により、コントロールODN処置創傷よりもさらに迅速に創傷が再上皮形成する。したがって、本発明者らは、これがCx43asODN処置創傷の治癒皮膚中の角化細胞および線維芽細胞の増殖の増強に一部起因するかどうかを試験した(図2A〜2H)。上皮創傷縁部中の角化細胞増殖は、コントロール群と処置群との間でほとんど相違しなかった一方で(図2E)、本発明者らは、実際に、2日後および7日後の両方でのCx43asODN処置創傷の初期表記中のBrdU陽性細胞数は有意に増加することを示す(図2F)。同様に、皮膚創傷縁部中のBrdU陽性細胞数により、1日目および2日目に、asODN処置後に細胞数がわずかに増加し、肉芽組織中で有意に増加することが明らかとなった(図2Gおよび2H)。これらの結果は、本発明の巨視的顕微鏡による所見と一致し、創傷部位におけるCx43の急速な下方制御によって創傷先端角化細胞が急増し、これが創傷を再上皮形成するにつれて持続することが示唆される。この増殖の増強は、asODN処置創傷における再上皮形成の加速および肉芽組織の成熟の増強に寄与し得る。
Cx43asODN処置創傷における炎症細胞流入の減少−好中球およびマクロファージ
いくつかの白血球細胞系は、組織損傷に対する炎症反応中の種々の経過時間で創傷部位を浸潤する。2つの初代細胞系は好中球およびマクロファージであり、これらは共に修復過程の種々の局面に計り知れない影響を及ぼし得る。本発明者らは、Cx43asODN処置創傷における好中球流入を前に評価しており、ここでは、本発明者らは、抗MPO抗体を使用して、好中球数がコントロール処置創傷において好中球数がピークになる段階で、1日目、2日目にその数が有意に減少することを確認する(図3)。創傷部位でのマクロファージ流入が創傷部位での再上皮形成速度に関与し、最終的に瘢痕形成範囲に関与し得ることがここで明確に証明される。したがって、本発明者らは、F4/80免疫組織化学を使用してマクロファージ数を調査した(図4A〜4C)。Cx43asODN処置創傷部位でのマクロファージ数がコントロールsODN処置創傷と比較して損傷の2日後および7日後に有意に減少することが見出され、この減少は、2日目で33%であり、7日目で32%である(図4C)。これらのデータは、創傷時のCx43の急速なノックダウンによって初期の好中球および後期のマクロファージならびに炎症期の両方でその後に劇的に減少することを明確に示す。
Cx43asODN処置創傷におけるCcl2およびTNF−αの発現の減少
創傷部位中の好中球およびマクロファージは、多種多様の炎症誘発性サイトカインおよびケモカインを放出する。これらは、創傷部位上の細胞(角化細胞、線維芽細胞、内皮細胞)に直接作用して、創傷の炎症反応を増幅させる。どのようにして炎症細胞の流入の減少がCx43ノックダウン後にこれらのシグナルのレベルに影響を及ぼすのかを試験するために、本発明者らは、それぞれ、代表的なケモカインおよびサイトカインとしてCcl2およびTNF−αを分析した。Ccl2およびTNF−αの発現レベルを定量するために、本発明者らは、1、2、および7日目の創傷組織にRT−PCR分析を行った(図5Aおよび5B)。両mRNAは、1日目のコントロールsODN処置創傷部位で強く上方制御され、共に2日目に発現がピークに達し、その後そのレベルは減少した。比較により、Cx43asODN処置創傷におけるCcl2およびTNF−αの発現レベルは、2日目(Ccl2)および7日目(TNF−α)に有意に(P<0.05)減少した。これらの結果は、Cx43asODN処置創傷における好中球およびマクロファージの動員の減少が、他の細胞型によって補われることなくこれらのシグナル伝達分子の発現の減少に伴って確かに起こったことを示す。
Cx43asODN処置創傷部位でのTGF−β1発現の増加
創傷関連成長因子であるTGF−β1は、創傷治癒過程の多数の段階で広範な種々の役割を果たすことが報告されている。したがって、本発明者らは、創傷から1日後、2日後、および7日後にRT−PCRを使用して、コントロールsODNおよびCx43asODN処置創傷部位でのTGF−β1の発現レベルを分析した(図6)。TGF−β1は、1日目および7日目で低レベルであり、コントロールと処置創傷との間に相違はなかった。しかし、創傷2日後に、asODN処置創傷におけるTGF−β1発現は、コントロールsODN処置創傷と比較して有意に(P<0.05)増加した。2日目のTGF−β1の免疫染色により、創傷部位および隣接組織の両方において真皮中にTGF−β1陽性細胞が明らかとなった。ほとんどの細胞は丸く、白血球の外観を有していた。しかし、Cx43asODN処置組織では、創傷の皮膚縁部にさらなるTGF−β1陽性細胞型が数多く認められた。これらの細胞は、その形状が細長く、線維芽細胞により類似しているようであった。興味深いことに、Cx43asODN処置創傷の表皮では、TGF−β1はコントロール創傷表皮よりもさらにより強く染色されるようであった(図6)。これらの結果は、TGF−β1発現の増加がCx43asODN処置後の創傷治癒で本発明者らが認めた変化のいくつかに寄与するかもしれないという可能性が挙げられる。
結合組織の創傷収縮は、皮膚修復過程の重要な要素であるといわれている。この工程は、線維芽細胞の創傷床への移動ならびに収縮性筋線維芽細胞への分化およびその後の喪失と密接に関連している(Martin,P.(1997).Science 276,75−81)。DAPI核対比染色と組み合わせたローダミンファロイジンを使用して、コントロール創傷と比較して、2日目のCx43asODN処置創傷の縁部の細長い線維芽細胞様細胞数の有意な増加(平均は、コントロールで39.4、asODNで99.2;P<0.01)が認められた(図7AおよびB)。これらのデータにより、線維芽細胞の流入による創傷肉芽組織の形成は、Cx43タンパク質が減少した創傷で増強されることが示唆される。これは、asODN処置創傷の肉芽組織で認められた移動の増強および有意に高い細胞増殖の両方に起因し得る。
線維芽細胞の流入に加えて、創傷肉芽組織の他の主な細胞成分は、新規の血管の内皮細胞である。したがって、本発明者らは、抗CD31およびフォンウィルブランド因子抗体またはイソレクチンB−FITCを使用して免疫組織化学染色を行い、創傷から5、7、10、および14日後の処置創傷における血管形成を評価した(図12A〜12H)。5日目に、コントロール創傷の肉芽組織中に血管染色は認められなかったのに対して、全てのCx43asODN処置創傷の肉芽組織の先端に染色が認められた。7日目に、6つのCx43asODN処置創傷のうちの5つにおいて全肉芽組織の全体に細い血管が見出されたが、この細い血管はコントロールの肉芽組織の先端に辛うじて侵入し始めただけであった。しかし、asODN処置創傷の血管がより広範囲であった一方で、血管は、この時点でのコントロールの血管より有意に小さいか薄いようであった(図12A)。これは、血管染色を7日目および10日目に定量した場合、血管がより巨大なコントロールで有意により染色された(7日目はP=0.0019;10日目はP=0.015)ことを意味する。14日目に、血管のサイズおよび染色範囲は、処置群およびコントロール群の両方で非常に類似していた(図12E、12F)。これらの所見により、血管形成がCx43asODN処置後により早く起こることが示唆される。肉芽組織成熟に関する本発明者らの他の所見と考え合わせると、2〜3日目までに処置によって創傷成熟速度が増強されるようである。
創傷に対する最初の応答は、典型的には、血餅形成である。血餅形成は、局所損傷組織と共に、炎症誘発性シグナルを放出し、好中球の形態、その後にマクロファージの形態での創傷部位への炎症細胞の浸潤を誘発する。これらのシグナルおよび侵入炎症細胞由来のシグナルは、創傷の再上皮形成および結合組織収縮の両方に影響を及ぼす(Martin、P.(1997).Science 276、75−81)。炎症細胞の創傷への移動および浸潤は、細胞−細胞相互作用および細胞−マトリックス相互作用ならびに創傷付近の血管の血管拡張に関連する。Cx43が、活性化白血球中、ならびに炎症条件下でのその管外遊出中の白血球−白血球および白血球−内皮細胞接触部位で発現され、機能的Cx43チャネルがサイトカインおよび免疫グロブリンの放出に関与することが最近報告されている(Oviedo−Orta,E.およびEvans,W.H.(2004).Biochim Biophys Acta 1662,102−12に概説)。好中球およびマクロファージの両方の数がCx43asODN処置創傷で有意に減少し、これが好中球の管外遊出および炎症誘発性サイトカインの放出にCx43発現が必要であることと一致することを示す結果をここに報告する。さらに、結果は、好中球および単球/マクロファージの化学誘引物質であることが報告されているケモカインCcl2およびサイトカインTNF−α(Rossi,D.およびZlotnik,A.(2000).Annu Rev Immunol 18,217−42)の両方も、それぞれ2日目および7日目のCx43asODN処置後に減少することを示す。明確に、創傷部位におけるこれらおよび他の成長因子、ケモカイン、およびサイトカインのレベルの減少は、創傷治癒に有用なこれらの薬剤が好中球および他の炎症細胞の流入の減少の重要なメディエーター(上流および下流の両方)であることを示す。
TGF−β1
Cx43asODN処置創傷では、本発明者らは、TGF−β1のmRNAがコントロールと比較して2日目に有意に増加するが、1日目および7日目の処置創傷およびコントロール創傷の両方で比較的低レベルで見出されることを見出した。TGF−β1の発現は、創傷治癒過程で多数の重要な事象と関連することが報告されている。その報告された活性には、免疫抑制性を示すこと、線維芽細胞移動および増殖の促進、創傷収縮の増強、肉芽組織形成の増強、コラーゲン合成および沈着の増強、血管形成の刺激、および再上皮形成の促進が含まれる。創傷に及ぼすTGF−β1の影響は、投薬量および創傷形成モデルにいくらか依存すると報告されている。種々の結果も、TGF−β1シグナル伝達経路の異なる部分の撹乱および遺伝子修飾物を使用した実験に基づいて報告されている。例えば、T細胞およびB細胞が欠損したTGF−β1ノックアウトマウス(Scid−/−マウス)では、創傷治癒は遅延する(Crowe,M.J.,Doetschman,T.およびGreenhalgh,D.G.(2000)J.Invest.Dermatol 115:3−11)。しかし、Smad3ノックアウトマウスのようにTGF−β1シグナル伝達経路が破壊される場合、創傷治癒は加速される(Ashcroft,G.S.,Yang,X,Glick,A.B.,Weinstein,M.,Letterio,J.L.,Mizel,D.E.,Anzano,M.,Greenwell−Wild,T.,Wahl,S.M.,Deng,C.およびRoberts,A.B.(1999)Nat Cell Biol.1:260−6)。同様に、角化細胞中のドミナントネガティブII型TGF−β受容体は再上皮形成を再度加速させる。TGF−β1が過剰発現するトランスジェニックマウスは、瘢痕形成が減少したより質の良い創傷治癒を示す(Shah,M.,Revis,D.,Herrick,S.,Baillie,R.,Thorgeirson,S.,Ferguson,M.およびRoberts,A.(1999)Am.J.Pathol.154:1115−24)。同様に、β3インテグリンを欠くトランスジェニックマウスは、TGF−β1レベルの上昇を示し、これは、治癒の増強および線維芽細胞の創傷へのより迅速な移動に関連する(Reynolds,L.E.,Conti,F.J.,Lucas,M.,Grose,R.,Robinson,S.,Stone,M.,Saunders,G.,Dickson,C.,Hynes,R.O.,Lacy−Hulbert,A.およびHodivala−Dilke,K.(2005)Nat.Med.11:167−74)。CD18ノックアウトマウスは、TGF−β1発現が減少し、創傷治癒が遅延したが、これをTGF−β1の創傷縁部への注射によって救出することができる(Peters,T.,Sindrilaru,A.,Hinz,B.,Hinrichs,R.,Menke,A.,Al−Azzeh,E.A.,Holzwarth,K.,Oreshkova,T.,Wang,H.,Kess,D.,Walzog,B.,Sulyok,S.,Sunderkotter,C.,Friedrich,W.,Wlaschek,M.,Krieg,T.およびScharffetter−Kochanek,K.(2005)EMBO J.24:3400−10)。
線維芽細胞および角化細胞の移動および増殖は、創傷収縮および創傷閉鎖の両方に寄与する皮膚創傷治癒に必須である。本研究では、本発明者らは、Cx43asODN処置後の創傷部位への線維芽細胞の移動の増強およびより迅速な再上皮形成を示す。これらの結果は、Cx43が細胞移動の調整で重要な役割を果たし得ることを示す。細胞移動におけるCx43の役割に関して矛盾した結果が報告されている。他者は、胚発生においてCx43欠損前心外膜細胞がCx43を発現する細胞よりも迅速に移動するという報告をしている(Li,W.E.,Waldo,K.,Linask,K.L.,Chen,T.,Wessels,A.,Parmacek,M.S.,Kirby,M.L.およびLo,C.W.(2002).Development 129,2031−42)。しかし、同グループは、Cx43欠損神経堤細胞が移動速度の減少を示したということも以前に報告している(Huang,G.Y.,Cooper,E.S.,Waldo,K.,Kirby,M.L.,Gilula,N.B.およびLo,C.W.(1998).J Cell Biol 143,1725−34)。この後者の所見は、連絡が撹乱したがCx43発現が減少した網膜神経上皮細胞の移動速度の遅延と一致する(Pearson R.,Luneborg,N.,Becker,D.L.およびMobbs P.(2005)J.Neurosci 25(46),10803−10814)。移動に及ぼす連絡の影響のこれらの相違は、おそらく、関与する異なる細胞型および細胞が独立してか連絡群で移動するかどうかを反映し得る。
血管形成は、肉芽組織の形成および成熟(侵入、拡大、およびその後の再造形)の別の中心的な特徴である。本研究では、Cx43asODN処置創傷肉芽組織に成長する血管は、コントロールよりもさらに進行した。5日目に、全ての処置創傷の肉芽組織に侵入する細い血管が認められたが、この血管は、いかなるコントロール肉芽組織においても認められなかった。7日目までに、細い血管は、処置創傷の大部分の肉芽組織全体に認められたが、コントロール創傷では先端のみに認められた。興味深いことに、コントロール創傷中の血管は、これらの初期段階でより厚いようであり、それにより、7日目および10日目の染色領域は有意に広かった。14日目までに、処置創傷中の血管はより大きなサイズに発達し、コントロールと非常に類似するようであった。Cx43は、冠状動脈の脈管形成および血管形成に関与することが公知である(Walker,D.L.,Vacha,S.J.,Kirby,M.L.およびLo,C.W.(2005).Dev Biol 284,479−98)。しかし、Cx43タンパク質レベルが損傷7日後までコントロールおよび処置創傷と類似するという所見により、この段階でのCx43asODN処置創傷における血管形成が、初期段階で本発明者らが認めたアンチセンス媒介性の変化に間接的に影響を及ぼされる可能性が最も高いことが示唆される。この成長因子は血管形成を促進することが報告されているので、血管形成がTGF−β1の初期の上昇によって促進される可能性があるが(Roberts,A.B.,Sporn,M.B.,Assoian,R.K.,Smith,J.M.,Roche,N.S.,Wakefield,L.M.,Heine,U.I.,Liotta,L.A.,Falanga,V.,Kehrl,J.H.ら(1986).Proc Natl Acad Sci U S A 83,4167−71)、これについての時間枠は適合しない。
Cx43asODN処置後の肉芽組織領域は、コントロール創傷よりも一貫して小さい。これは、いくつかの要因に起因する可能性が高い。炎症反応の減少は、次の治癒過程段階にいくつかのノックオン効果がある。好中球侵入の減少により、周辺組織の損傷が減少し、ほとんどの切除創傷が炎症過程の開始として治癒の最初の数日間にわたってサイズが拡大するのに対して、処置創傷は同一期間に劇的に収縮する。したがって、炎症の減少により、線維芽細胞が充填される領域が有意により小さくなると予想されるであろう。本発明者らが認めた他の重要な影響の1つが線維芽細胞の増殖および移動の増強であるので、創傷が小さいほどより迅速に充填することができ、肉芽組織が有意により迅速に成熟し始めることができる。
細胞剥離(cell denuded)ブタ間質キメラを2週間培養し、次いで、成長因子/サイトカイン抗体アレイ(120種の異なる成長因子/サイトカインのタンパク質レベルを測定する)を使用して評価した。
II度の火傷を、抗コネキシン薬、10ug/mlのKGF、30ng/mlのPDGFイソ型、10ng/ml IGF−I、および30ng/mlのIGFBP−Iを含む噴霧処方物で処置した。噴霧は、大気中で乾燥する。2時間毎の再適用が示唆される。
縫合創傷を閉鎖し、抗コネキシン薬、10%KGFおよび/または5%PDGFから構成された局所蝋膏を縫合部分に適用し、その後に包帯を巻いた。蝋膏を再適用して、創傷治癒を容易にするか改善することができる(例えば、必要に応じて、1日に2〜3回を4〜7日間)。
抗コネキシン薬および1つまたは複数の5%KGF、2.5%PDGF、10%IGFBPを含む20%酸化亜鉛処方物を、創傷のより迅速な治癒のために、小さな掻爬(minor abrasion)、日光皮膚炎、および摩擦に適用する。
(実施例6)
抗コネキシン薬および1つまたは複数の活性抗生物質成分(例えば、1つまたは複数のバシトラシン、ネオマイシン、およびポリミキシン)を含む処方物を調製する。1つのかかる処方物では、1gあたり、硫酸ポリミキシンB(5,000単位)、バシトラシン亜鉛(400単位),および/またはネオマイシン(3.5mg)を含む。処方物の非活性成分には、所望の量のカカオバター、綿実油、オリーブ油、ピルビン酸ナトリム、トコフェリルアセタート、および白色ワセリンが含まれ得る。好ましくは、抗コネキシン薬は抗コネキシン43薬である。かかる処方物を、例えば、創傷のより迅速な/改善された治癒のために、小さな切傷、掻爬、日光皮膚炎、および摩擦に適用する。
局所鎮痛薬(例えば、プラモキシン)も含む実施例6で準備した抗コネキシン薬を含む処方物を調製する。
実施例6および実施例7で準備した抗コネキシン薬を含む処方物を、グラミシジンを含むように調製する。
抗コネキシン薬および1つまたは複数の活性抗菌成分(例えば、硝酸ミコナゾール)を含む処方物を調製する。1つのかかる処方物は、2%硝酸ミコナゾールを含む。非活性成分には、プロピレングリコール300、ポリソルベート20(and)、SDアルコール4OBが含まれ得る。生成物を、クリーム、ゲル、噴霧、または液体として処方することができる。噴霧処方物に適切な噴射剤には、ジメチルエーテルが含まれる。好ましくは、抗コネキシン薬は抗コネキシン43薬である。かかる処方物を、例えば、水虫、たむし、および白癬治療のために適用する。
本実施例は、角膜モデルを使用した創傷治療で有用な潜在的サイトカインの同定方法を示す。角膜は、ランゲルハンス細胞(創傷応答で活性化する)として公知の樹状細胞を含む。次いで、さらなる炎症細胞は、角膜輪部の血管から動員される。本発明者らのモデル角膜を輸血用血液由来の単離物中で培養する。したがって、マクロファージ、T細胞、および多形核細胞の動員は不可能である。
本実施例は、治療用のサイトカインの決定方法を示す。サイトカインを、Cx43AsODN処置によって誘導されるその変化したレベルに基づいて本明細書中の使用のために選択することができる。これらのサイトカインは、例えば、サイトカインを創傷治癒の角膜移植モデルに外因的に投与した場合の角膜創傷治癒に影響を及ぼし得る。
Claims (1)
- 創傷治癒のための改善された方法および組成物など。
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