JP5911454B2 - 減損した創傷治癒の組成物としての抗コネキシンポリヌクレオチド - Google Patents
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Description
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
期待される速度で治癒しない創傷を有する対象を治療する方法であって、該創傷に対する有効量の抗コネキシン43ポリヌクレオチドの投与を含む方法。
(項目2)
前記抗コネキシン43ポリヌクレオチドがコネキシン43アンチセンスポリヌクレオチドである項目1に記載の方法。
(項目3)
前記抗コネキシン43ポリヌクレオチドがRNAiポリヌクレオチドである項目1に記載の方法。
(項目4)
前記抗コネキシン43ポリヌクレオチドがsiRNAポリヌクレオチドである項目1に記載の方法。
(項目5)
前記抗コネキシン43ポリヌクレオチドが少なくとも約0.5時間、少なくとも約1乃至2時間、少なくとも約2乃至4時間、少なくとも約4乃至6時間又は少なくとも約6乃至8時間投与される項目1に記載の方法。
(項目6)
前記創傷が裂開性創傷である項目1に記載の方法。
(項目7)
前記創傷が治癒遅延性創傷又は治癒不完全性創傷である項目1に記載の方法。
(項目8)
前記創傷が慢性創傷である項目1に記載の方法。
(項目9)
前記創傷が血管炎性潰瘍である項目1に記載の方法。
(項目10)
前記創傷が静脈性潰瘍又は静脈うっ滞性潰瘍である項目1に記載の方法。
(項目11)
前記創傷が動脈性潰瘍である項目1に記載の方法。
(項目12)
前記創傷が圧迫潰瘍又は褥瘡性潰瘍である項目1に記載の方法。
(項目13)
前記創傷が糖尿病性潰瘍である項目1に記載の方法。
(項目14)
前記創傷が外傷から生じる皮膚潰瘍である項目1に記載の方法。
(項目15)
前記創傷が熱傷から生じる皮膚潰瘍である項目1に記載の方法。
(項目16)
前記対象が糖尿病を患っている項目1に記載の方法。
(項目17)
前記対象がヒトである項目1に記載の方法。
(項目18)
前記対象がヒトでない動物である項目1に記載の方法。
(項目19)
前記動物がウマである項目18に記載の方法。
(項目20)
前記動物がイヌである項目18に記載の方法。
(項目21)
前記動物がネコである項目18に記載の方法。
(項目22)
前記抗コネキシン43ポリヌクレオチドが創傷の大きさ1平方センチメートル当たり約1乃至約100μgの量で投与される項目1に記載の方法。
(項目23)
前記抗コネキシン43ポリヌクレオチドの投与が繰り返される項目22に記載の方法。(項目24)
前記抗コネキシン43ポリヌクレオチドの投与が週当たり約1回繰り返されることによって創傷治癒が促進される項目22に記載の方法。
(項目25)
治癒遅延性創傷、治癒不完全性創傷又は慢性創傷を有する対象を治療する方法であって、コネキシン43アンチセンスポリヌクレオチドの該創傷に対する投与によってコネキシン43発現が長時間にわたって下方制御される方法。
(項目26)
コネキシン43発現が少なくとも約0.5時間、少なくとも約1乃至2時間、少なくとも約2乃至4時間、少なくとも約4乃至6時間又は少なくとも約6乃至8時間下方制御される項目25に記載の方法。
(項目27)
治癒遅延性創傷、治癒不完全性創傷又は慢性創傷を有する対象を治療する方法であって、コネキシン43アンチセンスポリヌクレオチドの創傷部位に対する投与によって該創傷部位中のコネキシン43レベルが少なくとも約0.5時間、少なくとも約1乃至2時間、少なくとも約2乃至4時間、少なくとも約4乃至6時間又は少なくとも約6乃至8時間減少する方法。
(項目28)
治癒遅延性創傷、治癒不完全性創傷又は慢性創傷を有する対象において創傷治癒を促進する方法であって、長時間コネキシン43の発現を下方制御するのに有効な治療的有効量のコネキシン43アンチセンスポリヌクレオチドの該創傷への投与を含む方法。
(項目29)
コネキシン43発現が少なくとも約0.5時間、少なくとも約1乃至2時間、少なくとも約2乃至4時間、少なくとも約4乃至6時間又は少なくとも約6乃至8時間下方制御される項目28に記載の方法。
(項目30)
治癒遅延性又は慢性創傷を有する対象において創傷治癒を促進する方法であって、創傷部位において再上皮化速度を増大させるのに有効な治療的有効量のコネキシン43アンチセンスポリヌクレオチドの該創傷部位に対する投与を含む方法。
(項目31)
前記アンチセンスポリヌクレオチドが徐放性製剤で投与される項目30に記載の方法。(項目32)
前記ポリヌクレオチドが長時間投与される項目30に記載の方法。
(項目33)
前記アンチセンスポリヌクレオチドが少なくとも約0.5時間、少なくとも約1乃至2時間、少なくとも約2乃至4時間、少なくとも約4乃至6時間又は少なくとも約6乃至8時間コネキシン43レベルを減少させるのに有効である項目30に記載の方法。
(項目34)
皮膚創傷の再上皮化を促進する方法であって、治癒遅延性創傷、治癒不完全性創傷又は慢性創傷を有する対象に対して再上皮化を促進するのに有効な量で抗コネキシン43ポリヌクレオチドを投与することを含む方法。
(項目35)
前記抗コネキシン43ポリヌクレオチドがコネキシン43アンチセンスポリヌクレオチドである項目34に記載の方法。
(項目36)
治癒遅延性創傷、治癒不完全性創傷又は慢性創傷を有する対象において創傷治癒を促進する方法であって、コネキシン43アンチセンスポリヌクレオチド及びコネキシン31.1アンチセンスポリヌクレオチドを含む医薬組成物の投与を含む方法。
(項目37)
創傷を有する糖尿病対象において創傷治癒の速度を増大させる方法であって、有効量の抗コネキシン43ポリヌクレオチドを該対象に対して投与することを含む方法。
(項目38)
前記抗コネキシン43ポリヌクレオチドがRNAiポリヌクレオチドである項目37に記載の方法。
(項目39)
前記抗コネキシン43ポリヌクレオチドがsiRNAポリヌクレオチドである項目37に記載の方法。
(項目40)
前記抗コネキシン43ポリヌクレオチドがコネキシン43アンチセンスポリヌクレオチドである項目37に記載の方法。
(項目41)
前記ポリヌクレオチドが約18個乃至約32個のヌクレオチドを有する項目37に記載の方法。
(項目42)
前記ポリヌクレオチドがオリゴデオキシヌクレオチドである項目41に記載の方法。
(項目43)
創傷を有する糖尿病対象において創傷治癒の速度を増大させる方法であって、該創傷又は創傷部位における異常なコネキシン43調節を低下させるのに有効な量の抗コネキシン43ポリヌクレオチドを該対象に対して投与することを含む方法。
(項目44)
前記抗コネキシン43ポリヌクレオチドがRNAiポリヌクレオチドである項目43に記載の方法。
(項目45)
前記抗コネキシン43ポリヌクレオチドがsiRNAポリヌクレオチドである項目43に記載の方法。
(項目46)
前記抗コネキシン43ポリヌクレオチドがコネキシン43アンチセンスポリヌクレオチドである項目43に記載の方法。
(項目47)
前記コネキシン43アンチセンスポリヌクレオチドがコネキシン43オリゴデオキシヌクレオチドである項目46に記載の方法。
(項目48)
前記ポリヌクレオチドが約18個乃至約32個のヌクレオチドを有する項目46に記載の方法。
(項目49)
創傷を有する糖尿病対象において創傷閉鎖を向上させる方法であって、有効量の抗コネキシン43ポリヌクレオチドを該対象に投与することを含む方法。
(項目50)
前記抗コネキシン43ポリヌクレオチドがRNAiポリヌクレオチドである項目49に記載の方法。
(項目51)
前記抗コネキシン43ポリヌクレオチドがsiRNAポリヌクレオチドである項目49に記載の方法。
(項目52)
前記抗コネキシン43ポリヌクレオチドがコネキシン43アンチセンスポリヌクレオチドである項目49に記載の方法。
(項目53)
前記コネキシン43アンチセンスポリヌクレオチドが約18個乃至約32個のヌクレオチドを有する項目49に記載の方法。
(項目54)
前記ポリヌクレオチドがオリゴデオキシヌクレオチドである項目49に記載の方法。
(項目55)
前記アンチセンスポリヌクレオチドが配列番号1又は2から選ばれる配列を含む項目1、25、27、28、30、34、36、37、43及び49のいずれかに記載の方法。(項目56)
前記アンチセンスポリヌクレオチドが配列番号1又は2と少なくとも約70パーセントの相同性を有する項目1、25、27、28、30、34、36、37、43及び49のいずれかに記載の方法。
(項目57)
前記コネキシン43アンチセンスポリヌクレオチドが中〜高ストリンジェンシーの条件下でコネキシン43mRNAとハイブリッドを形成する項目1、25、27、28、30、34、36、37、43及び49のいずれかに記載の方法。
(項目58)
抗コネキシンポリヌクレオチドを含む合成又は天然創傷治癒マトリックス。
(項目59)
前記抗コネキシンポリヌクレオチドがコネキシン43アンチセンスポリヌクレオチドである項目58に記載の創傷治癒マトリックス。
(項目60)
前記抗コネキシンポリヌクレオチドがオリゴデオキシヌクレオチドである項目58に記載の創傷治癒マトリックス。
(項目61)
前記抗コネキシンオリゴデオキシヌクレオチドがコネキシン43アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドである項目60に記載の創傷治癒マトリックス。
本明細書で用いている「疾病(disorder)」とは、創傷治癒を促進し、及び/又は瘢痕形成を低下させる薬剤が有効であると思われる任意の疾病、疾患又は異常状態である。例えば、神経障害性、虚血性及び微小血管病変;骨部位[尾骨(仙骨)、股関節部(大転子)、臀部(坐骨)又は足の踵]に対する圧迫;再灌流障害;並びに弁逆流の原因に関連する異常状態及びその関連疾患に伴う創傷関連異常が含まれる。
抗コネキシンポリヌクレオチドとしては、コネキシンアンチセンスポリヌクレオチド及びコネキシンの発現が(例えば、mRNAの転写もしくは翻訳を下方制御することにより)下方制御されることを可能にする機能性を有するポリヌクレオチドが挙げられる。下方制御の場合、これは、コネキシンの発現が下方制御される部位のギャップ結合による直接的な細胞間連絡を低下させる効果を有することになる。
本明細書に相同性及び相同体を記載している(例えば、上記ポリヌクレオチドはコネキシンmRNA中のある配列に対する相補体の相同体とすることができる)。通常、このようなポリヌクレオチドは、例えば(この相同配列の)少なくとも約15個、少なくとも約20個、少なくとも約40個、少なくとも約100個以上の連続するヌクレオチドの領域にわたって、この関連配列と少なくとも約70%の相同性、好ましくは少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約97%又は少なくとも約99%の相同性を有する。
PackageからBESTFITプログラムが得られ、これを用いて相同性を計算することができる(例えば、そのデフォルト設定で用いる)(Devereuxほか、(1984年)Nucleic Acids Research 12:p387−395)。例えば、Altschul S.F.(1993年) JMoI Evol 36:p.290−300;Altschul, S, Fほか、(1990年) J Mol Biol 215:p.403−10に報告されているように、PILEUP及びBLASTアルゴリズムを用いることによって(通常、これらのデフォルト設定で)相同性を計算し、又は配列を整列させることができる。
本発明の薬剤は、本明細書に記載した各種創傷のいずれかを有する対象などの治療を必要としている対象に投与することができる。従って、この対象の状態を改善させることができる。上記抗コネキシンポリヌクレオチドは、治療による対象の身体の処置に用いることができる。上記薬剤は本明細書に記載した各種創傷のいずれかを治療するための医薬品の製造に用いることができる。
一態様において、上記1種以上の抗コネキシンポリヌクレオチドは包帯又はマトリックスの形で提供される。特定の実施態様では、本発明の1種以上の薬剤は液状、半固体状もしくは固体状組成物の形で提供されてそのまま適用され、又は、こうした組成物は包帯ガーゼもしくはマトリックスのような固体接触層の表面に適用もしくは内部に添合する。この包帯組成物は、例えば、流体又はゲルとして提供することができる。上記1種以上の抗コネキシンポリヌクレオチドは局所適用用の通常の医薬品賦形剤との組合せで提供することができる。好適な担体としては、Pluronic(登録商標)ゲル類、Polaxamerゲル類、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びこれらの混合物を含むセルロース誘導体含有Hydrogel類;並びにポリアクリル酸含有ヒドロゲル類(Carbopol類)が挙げられる。また、好適な担体としては、局所用医薬製剤に用いるクリーム/軟膏、例えば、セトマクロゴール乳化軟膏をベースとしたクリームが挙げられる。上記担体としては、(増粘剤又は賦活剤としての)アルギナート、ベンジルアルコールなどの防腐剤、リン酸水素二ナトリウム/リン酸二水素ナトリウムなどのpH調節のための緩衝剤、塩化ナトリウムなどのオスモル濃度調整剤、及びEDTAなどの安定剤を挙げることができる。
一実施態様では、1種以上の抗コネキシンポリヌクレオチド、例えば、コネキシン43アンチセンスポリヌクレオチド、好ましくはコネキシン43アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドを天然又は合成マトリックスに含ませて投与する。
組織傷害(特に、治癒遅延性創傷及び慢性創傷を特徴とする創傷を有する傷害)の場合、本発明の製剤は、創傷治癒過程を促進して炎症を低減させ、瘢痕組織形成を最小限に抑えるのに有効であることが分かっている。従って、外傷の結果、病状の結果(糖尿病性潰瘍など)、異常状態の結果(静脈性潰瘍、動脈性潰瘍、血管炎性潰瘍など)又は物理過程の結果(圧迫潰瘍など)のいずれであろうと、期待される速度で治癒しない創傷の治療においてこうした製剤は明らかに恩恵をもたらす。
本発明は、医薬組成物、製剤並びにそれらの製造及び使用の方法であって、(但し、この組成物は例えば、コネキシンアンチセンスポリヌクレオチドを含む抗コネキシンポリヌクレオチドを治療的有効量で含む)を提供する。こうした組成物は治癒が遅い、又は通常の創傷治療もしくは創傷治癒促進療法に対して難治性であると思われる創傷を含む、期待される速度で治癒しない創傷の治癒を向上又は促進するのに有用である。
この医薬品の製造には、任意選択的に、1種以上の抗コネキシンポリヌクレオチドを用いることもできる。一実施態様において、この医薬品は治療的有効量の抗コネキシンポリヌクレオチド、好ましくは抗コネキシン43ポリヌクレオチド及び医薬用として許容可能な担体を含む。
以下の配列を有するオリゴデオキシヌクレオチドを調製した:
Res.47:p.108−115と同様にして染色を定量した。
(Sigma社)の4%溶液を新鮮全層皮膚切開部に適用することにより評価した。色素を5分間移行させた後、上記ゲルフォームを除去し組織を固定した。損傷細胞には入るがギャップ結合を通過しない10kD Kd FITC−デキストランを対照して用いた。組織を凍結切片化し、Leica SP2UV (Leica社、Milton Keynes、UK)を用いて共焦点顕微鏡法により撮像した(N=4(糖尿病)、4(対照))。
Wound Repair Regen.11:p.198−203)。従って、2週以内にこれらの実験で認められた変化は、長期の糖尿病合併症の二次的な結果ではなく、糖尿病状態の直接的な結果である可能性が高い。
(実施例2)
例外的使用の許可を受けて本発明を用い、大きな慢性創傷、この場合血管炎性潰瘍、を有するヒト対象を治療するのに成功した。
(実施例3)
本発明を用い、静脈性慢性創傷を有するヒト対象を治療するのに成功した。基礎疾患に末梢浮腫を有し、発症後5ヶ月の非治癒性慢性静脈性潰瘍を合併した86歳の男性が治療対象として現れた。この期間の間、その創傷はそのコミュニティのあらゆる形態の従来治療に不応性であった。患者に対して創傷治癒の試みとして抗菌剤及び浮腫緩和のための圧迫バンデージの適用を含む複数種の局所治療が行われた。この期間中、創傷は大きくなり続けた。この患者は膝置換手術を受けることになっていたが、開口慢性創傷があると手術を進めることはできないと告げられた。
Claims (24)
- Pluronic(登録商標) F−127および抗コネキシン43ポリヌクレオチドを含む組成物を含む容器を含む製品であって、体重1kgあたり0.001mg〜1mgの範囲の該抗コネキシン43ポリヌクレオチドの量が慢性皮膚創傷に投与されるように、該組成物が該創傷を有する被験体に投与されることで特徴付けられる、製品。
- Pluronic(登録商標) F−127および抗コネキシン43ポリヌクレオチドを含む組成物を含む容器を含む製品であって、体重1kgあたり0.01mg〜10mgの範囲の該抗コネキシン43ポリヌクレオチドの量が慢性皮膚創傷に投与されるように、該組成物が該創傷を有する被験体に投与されることで特徴付けられる、製品。
- Pluronic(登録商標) F−127および抗コネキシン43ポリヌクレオチドを含む組成物を含む容器を含む製品であって、1本鎖抗コネキシン43オリゴデオキシヌクレオチドが1mlあたり0.5〜40.0mgの濃度で提供されるように、該組成物が慢性皮膚創傷に投与されることで特徴付けられる、製品。
- (a)1%〜50%の、治療有効用量濃度の抗コネキシン43ポリヌクレオチド、および、(b)Pluronic(登録商標) F−127を含む組成物の1以上の用量を含む容器を含む製品であって、該組成物が、1mlあたり0.5〜40.0mgの濃度で存在する1本鎖抗コネキシン43オリゴデオキシヌクレオチドを含み、かつ、該組成物が単回投与または分割投与で慢性皮膚創傷に投与されることで特徴付けられる、製品。
- 前記ポリヌクレオチドが、非修飾オリゴデオキシヌクレオチドである、請求項1〜3または4のいずれか1項に記載の製品。
- 前記慢性皮膚創傷が静脈性潰瘍である、請求項1〜4または5のいずれかに記載の製品。
- 前記慢性皮膚創傷が静脈うっ滞性潰瘍である、請求項1〜4または5のいずれかに記載の製品。
- 前記慢性皮膚創傷が糖尿病性潰瘍である、請求項1〜4または5のいずれかに記載の製品。
- 前記慢性皮膚創傷が糖尿病性足部潰瘍である、請求項1〜4または5のいずれかに記載の製品。
- Pluronic(登録商標) F−127および慢性皮膚創傷を有する被験体の体重1kgあたり0.001mg〜1mgの局所投与のための抗コネキシン43ポリヌクレオチドを含む組成物を1以上含む、キット。
- Pluronic(登録商標) F−127および慢性皮膚創傷を有する被験体の体重1kgあたり0.01mg〜10mgの局所投与のための抗コネキシン43ポリヌクレオチドを含む組成物を1以上含む、キット。
- Pluronic(登録商標) F−127、および抗コネキシン43ポリヌクレオチドを含む組成物を1以上含む慢性皮膚創傷への投与のためのキットであって、該組成物が、1mlあたり0.5〜40.0mgの濃度で1本鎖抗コネキシン43ポリヌクレオチドを含むことで特徴付けられる、キット。
- Pluronic(登録商標) F−127、および、0.5〜1.0mgの抗コネキシン43ポリヌクレオチドを含む、25〜100μLの範囲の投与容量で存在する組成物を1以上含む、該組成物の慢性皮膚創傷への局所投与のための、キット。
- Pluronic(登録商標) F−127、および、0.5〜1.0mgの抗コネキシン43ポリヌクレオチドを含む、100〜200μLの範囲の投与容量で存在する組成物を1以上含む、該組成物の慢性皮膚創傷への局所投与のための、キット。
- Pluronic(登録商標) F−127、および、0.5〜1.0mgの抗コネキシン43ポリヌクレオチドを含む、200〜500μLの範囲の投与容量で存在する組成物を1以上含む、該組成物の慢性皮膚創傷への局所投与のための、キット。
- Pluronic(登録商標) F−127、および、0.5〜1.0mgの抗コネキシン43ポリヌクレオチドを含む、500〜1000μLの範囲の投与容量で存在する組成物を1以上含むキットであって、該組成物が慢性皮膚創傷へ局所投与されることで特徴付けられる、キット。
- (a)1%〜50%の、治療有効用量濃度の抗コネキシン43ポリヌクレオチド、および、(b)Pluronic(登録商標) F−127を含む組成物を含む、単回投与または分割投与での該組成物の慢性皮膚創傷への局所投与のためのキットであって、該組成物が、1mlあたり0.5〜40.0mgの濃度で1本鎖抗コネキシン43オリゴデオキシヌクレオチドを含むことで特徴付けられる、キット。
- Pluronic(登録商標) F−127、および、1%〜50%の抗コネキシン43ポリヌクレオチドを含む、慢性皮膚創傷の治療のための抗コネキシンポリヌクレオチドの治療有効用量濃度を含むキットであって、体重1kgあたり0.01mg〜10mgの範囲の該抗コネキシン43ポリヌクレオチドの量が慢性皮膚創傷に投与されるように、組成物が該創傷を有する被験体に投与されることで特徴付けられる、キット。
- Pluronic(登録商標) F−127、および、慢性皮膚創傷を治療するために有効な用量濃度の、1%〜50%の抗コネキシン43ポリヌクレオチドを含むゲルを含むキットであって、体重1kgあたり0.001mg〜10mgの範囲の該抗コネキシン43ポリヌクレオチドの量が該慢性皮膚創傷に投与されるように、組成物が該創傷に投与されることで特徴付けられる、キット。
- 前記ポリヌクレオチドが非修飾オリゴデオキシヌクレオチドである、請求項10〜19のいずれかに記載のキット。
- 前記慢性皮膚創傷が静脈性潰瘍である、請求項10〜19のいずれかに記載のキット。
- 前記慢性皮膚創傷が静脈うっ滞性潰瘍である、請求項10〜19のいずれかに記載のキット。
- 前記慢性皮膚創傷が糖尿病性潰瘍である、請求項10〜19のいずれかに記載のキット。
- 前記慢性皮膚創傷が糖尿病性足部潰瘍である、請求項10〜19のいずれかに記載のキット。
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