JP2015536946A - 分子内環化−脱離による制御されたhno放出 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一部、国立科学財団(NSF:National Science Foundation)によって授与されたCHE−0911305のもとでのアメリカ合衆国政府の支援のもとになされた。アメリカ合衆国政府は本発明において特定の権利を有する。
ならびに薬学的に許容されるその塩および水和物を提供する。
を有する。
ここで、本発明で開示する主題を、本発明で開示する主題のすべてではないが一部の実施形態を示す、添付の実施例を参照して以下でより完全に説明することとする。本発明で開示する主題は多くの異なる形態で具現化することができ、本明細書で示す実施形態に限定されるものと解釈すべきではなく;むしろ、これらの実施形態は、本開示が適用可能な法的要件を満たすように提供される。実際、本明細書で示す本発明で開示する主題の多くの修正形態および他の実施形態は、上記説明および関連する実施例において示された教示の利益を有することを、本発明で開示する主題が関係する当業者に留意させることになろう。したがって、本発明で開示する主題は、開示される特定の実施形態に限定されるものではなく、修正形態および他の実施形態は添付の特許請求の範囲に包含されることを理解すべきである。
スペーサー分子での分子内環化−脱離は、一般に用いられる薬物放出戦略である。分子内環化−脱離経路は、アルコールおよびフェノールのプロドラッグにおいて実証されている。Saari, W. S.ら、J. Med. Chem. 1990, 33, 97〜101頁;Thomsen, K. F.ら、Int. J. Pharm. 1994, 112, 143〜152頁。この戦略は、カルバメートかまたはカーボネート結合を介した、所望のアルコールまたはフェノールのアルキルアミンスペーサーへの連結を含む。Id。溶液中で、アルキルアミンは環化し、アルコールまたはフェノールを放出する(スキーム1)。環化と放出の速度は、トリガー窒素上とカルバメート窒素上の両方の置換基(すなわち、「R」基)によって決定付けられる。Id。
いくつかの実施形態では、本発明で開示する主題は、HNO供与体としてのアルキルアミンスペーサーに連結されたピローティ酸(PA)およびN−ヒドロキシ−2−ブロモベンゼンスルホンアミド(2BrPA)を提供する(スキーム2)。ベンゼンスルホンアミジル−アルキルアミノアルキルカルバメート塩酸塩1からのPAの放出および2−ブロモ−ベンゼンスルホンアミジル−アルキルアミノアルキルカーボネート塩酸塩2からの2BrPAの放出は、アルキルアミンR−置換基およびスペーサー(n)の長さの改変によって調整することができる(スキーム2)。
ベンゼンスルホンアミジル−アルキルアミノエチルカルバメート塩酸塩1
代表的な実施形態では、PA誘導体でのスペーサーの使用が実行可能であるかどうか決定するために、PA/カルバメート連結体1を合成し評価した。このような実施形態では、出発試薬の利用可能性に起因して、PAを試験分子として使用した。放出させるモデル薬物としてのPAの使用は、分解分析のために有利であった。その長い半減期(>1時間)のため、PAは蓄積し、HPLCによって、1の分解の間に観察される(表1)。
供与体2BrPAは、pH7.4で、約2分間の単一の規定された(single defined)半減期を有するHNOを高い収率で生成する。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Toscanoらの米国特許第8,030,356号を参照されたい。2におけるトリガーアミン上の(R)またはスペーサー長さ(n)を変更すると、制御された2BrPA放出によって効果的なHNO生成速度を調整することができる(表2)。2BrPAの半減期より遅い放出速度を有する供与体2は、環化の速度でHNOを生成する。分解生成物、速度およびHNO生成を分析し2BrPAと比較した(表2)。
表2のデータは、アルキルアミントリガーを含む脂肪族誘導体2a、2bおよび2cが、PBS緩衝液中でインキュベートした場合、2BrPAを急速に放出することを表している。2a、2bおよび2cの半減期はそれぞれ1分間未満であった。この観察は、アルキルアミンが良好な求核試薬であること、および5員環の形成し易さと一致する(ステップ(a)、スキーム3)。2dにおけるtert−ブチルアミンの使用は、環化を妨げている(表3)。誘導体2は、47分間の半減期を有しており、2a、2bおよび2cより大幅に長い。2dの分解は、2BrPAから期待されるHNOの量の64%しかもたらさない(表2)。
スペーサーを1つのメチレンで延長した場合、半減期はまた大幅に増大する。N−イソプロピル−アミノプロピル誘導体2hは、約0.8分間の半減期を有するそのより短いN−イソプロピル−アミノエチル類似体2cと比較して、18時間の半減期を有する(表2)。放出動力学における差はまた、形成された環のサイズに基づいて一致していた(スキーム3)。アルキルスペーサー上に増大した分枝を用いて、2hの半減期を改変させることができる。分枝を増大させると、トリガーアミンがカーボネート結合に近接している構造にバイアスをかけることができる。この構造は、2hと比較してより速い放出速度をもたらすことになる。同様に、2hのHNO収量は、2BrPAについて観察された収量のわずか30%にすぎなかった。
アミン求核性、および放出速度に対するその効果
トリガーアミン(R)の立体構造およびスペーサーの長さ(n)を変える(スキーム2を参照されたい)ことに加えて、アミントリガーの求核性を検討した。フェニル誘導体2eは、22分間の半減期を有しており、2dを除いたそのアルキルアミン対応物2a、2b、2cより大幅に長い(表2)。アルキルアミンは、アリールアミンと比較して、求核的である。2e、2fおよび2gにおけるアリールアミントリガーの比較は、それぞれ22分間、0.8分間および50分間の半減期を示している(表2)。2fなどの活性化された環系は、置換されていない2eと比較して、2BrPAの放出を加速すると予測され、2gのような不活性化された系は放出を減速すると予測される。この観察は、2BrPAの放出を、アミントリガーの求核性に基づいて調整できることを実証している。2gは、2BrPAから生成されるHNOの69%しかもたらさないことにも注意すべきである。
HNO形成経路から予測される環化した副生成物3が、2dから約60%の収率で生成した(スキーム4)。3の収率は、検出されたHNOの収率(64%)と一致している(表2)。環化生成物5も特定され、約10%の収率で生成した。他の副生成物は約30%の収率で生成した。
本発明で開示する主題は、生理学的条件下、中性のpHで分子内環化−脱離を受けて非酵素的にHNOを放出または供与することができる式(I)の化合物を提供する。したがって、いくつかの実施形態では、本発明で開示する主題は式(I)の化合物:
X1はOおよびNR1からなる群から選択され;
RおよびR1は、それぞれ独立に、H、非置換または置換の直鎖状または分枝状アルキルおよび非置換または置換アリールからなる群から選択され;
X2は、ハロゲンおよびL−Yからなる群から選択される離脱基であり、Lは結合、−SO2−または−O−であり、Yは、W、アルキルまたは単環式、二環式もしくは三環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、置換されていないか、またはWから選択される1つもしくは複数の置換基で置換されており、Wは、置換または非置換の直鎖状または分枝状アルキル、アルコキシル、ペルハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、N−ヒドロキシルスルホンアミジル、カルボキシル、カルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ハロゲン、アミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルコキシル、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、ニトロ、シアノ、ニトリル、アミド、ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、アリールオキシル、置換アリールオキシル、シクロアルキル、アラルキルオキシル、−SO3H、アシル、−COR2、−COOR2、−CONR2R3、−CH(C(O)R2)2、−SO2R2または−COX3からなる群から選択される置換基であり、X3はハロゲンであり、R2およびR3は独立にアルキルまたはアリールであるか、あるいはR2とR3は一緒になって置換もしくは非置換のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成する)
ならびに薬学的に許容されるその塩および水和物を提供する。
から誘導することができる。
mは0、1、2、3、4および5からなる群から選択される整数であり;
各Y1は独立に、置換または非置換の直鎖状または分枝状アルキル、アルコキシル、ペルハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、N−ヒドロキシルスルホンアミジル、カルボキシル、カルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ハロゲン、アミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルコキシル、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、ニトロ、シアノ、ニトリル、アミド、ハロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、アリールオキシル、置換アリールオキシル、シクロアルキル、アラルキルオキシル、−SO3Hおよびアシルからなる群から選択される)
を有する。
心不全のまとめ
うっ血性心不全(CHF)は一般に、心筋収縮能が低下し、その結果心臓が血液を適切に送り出してもとに戻すことができなくなる進行性の生命にかかわる状態であり、代償不全とも称される。その症状には、息切れ、疲労、脱力、下肢の腫脹および運動不耐性が含まれる。理学的検査(physical examination)で、心不全を有する患者はしばしば、高い心拍数および呼吸数(肺内の流動性の指標(indication of fluid in the lung))、浮腫、頸静脈怒張(jugular venous distension)および肥大心を有する。CHFの最も一般的な原因は、心筋への血流をもたらす冠動脈において閉塞を引き起こすアテローム性動脈硬化症である。最終的に、このような閉塞は、その後に心臓機能の低下および結果として心不全を伴う、心筋梗塞を引き起こす可能性がある。CHFの他の原因には、弁膜心疾患、高血圧、心臓のウイルス感染症、アルコール消費および糖尿病が含まれる。一部の場合、CHFは、明確な病因なしで起こり、これは特発性のCHFと称される。この状態を抱えている対象に対するCHFの影響は致命的である。
虚血は、組織への血液供給の妨害またはその不十分な供給を特徴とする状態であり、罹患組織において酸素欠乏を引き起こす。心筋虚血は、動脈硬化性プラークの閉塞または破裂で起こり得るような、冠動脈の1つもしくは複数の封鎖または狭窄によって引き起こされる状態である。その封鎖または狭窄は、かん流されていない組織の酸素欠乏を引き起こし、これは組織損傷を引き起こす可能性がある。さらに、続く組織の再酸素化での再かん流の際に、血液が再び流れ得るようになるかまたは組織の酸素要求が鎮まったとき、酸化的ストレスによって追加的な損傷が引き起こされる可能性がある。
本明細書で開示する式(I)の化合物および組成物は、ニトロキシル療法に応答する疾患または状態を治療、および/またはその開始および/または進行を防止するために使用することができる。本発明で開示する主題は、個体(このような治療を必要とすると確認された個体を含む)に有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物を投与して所望の効果をもたらす方法を包含する。このような治療を必要とする対象を確認するのは、医師、臨床スタッフ、救急救命士または他の健康管理の専門家の判断であってよく、それは主観的(例えば、意見)であっても客観的(例えば、試験または診断法によって測定可能なもの)であってもよい。
有効量の少なくとも1つのニトロキシル供与化合物を、それを必要とする個体に投与することによって、心不全などの循環器疾患を治療する方法を本明細書で提供する。治療有効用量の少なくとも1つのニトロキシル供与化合物を、少なくとも1つの他の陽性変力剤と併用して、それを必要とする個体に投与する方法も提供する。治療有効量の少なくとも1つのニトロキシル供与化合物を、β−アンタゴニスト療法を受けており、心不全を抱えている個体に投与する方法をさらに提供する。心不全を治療するために、本発明で開示する式(I)の化合物を、β−アドレナリンアゴニストと併用して投与する方法を本明細書で提供する。このようなアゴニストには、ドーパミン、ドブタミンおよびイソプロテレノールならびにこのような化合物の類似体および誘導体が含まれる。ニトロキシル供与体を、プロプラノロール、メトプロロール、ビソプロロール、ブシンドロールおよびカルベジロールなどのβ−拮抗剤で治療を受けている個体に投与する方法も提供する。さらに、クラスHI心不全および急性心不全などの特定の部類の心不全を治療するための方法を本明細書で提供する。
本発明で開示する主題は、虚血/再かん流傷害を治療または防止もしくは防御する方法を包含する。特に、本発明で開示する式(I)の化合物は、虚血イベントの危険性のある個体に有益である。したがって本明細書では、好ましくは虚血の開始前に、有効量の少なくとも1つのニトロキシル供与化合物を個体に投与することによって、虚血/再かん流に伴う損傷を防止または軽減する方法を提供する。本発明で開示する式(I)の化合物は、虚血後であるがしかし再かん流の前に、個体に投与することができる。本発明で開示する式(I)の化合物は、虚血/再かん流後ではあるがその投与がさらなる損傷を防御する場合に、投与することもできる。個体に虚血イベントの危険性があることが実証される方法も提供する。ニトロキシル供与化合物を、移植臓器のレシピエントにおける再かん流の際の臓器組織への虚血/再かん流傷害を軽減するのに効果的な量で、移植されることになる臓器に投与する方法も開示する。
本発明で開示する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物を含む薬学的に許容される組成物も含まれ、これらの方法のいずれも、本発明で開示する式(I)の化合物を薬学的に許容される組成物として使用することができる。一般に、本発明で開示する式(I)の化合物は非常に良好な水溶性を示す。この特徴は、水溶性が劣る恐れのある多くのピローティ酸誘導体および多くのアシルオキシニトロソ化合物に優る利点である可能性がある。
本明細書で特定の用語を使用するが、それらは、包括的で記述的な意味だけにおいて使用されるものであり、限定を目的とするものではない。別段の定義のない限り、本明細書で使用するすべての技術的および科学的用語は、本発明で説明する主題が属する技術分野の当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有するものとする。
以下の実施例は、本発明で開示する主題の代表的な実施形態を実行するための当業者への指針を提供するために含めるものである。本開示および当業者の一般的な水準に照らして、当業者は、以下の実施例が例示のために過ぎないことを理解でき、本発明で開示する主題の範囲を逸脱することなく、多くの変更形態、修正形態および改変形態を用いることができる。以下の合成上の説明および具体的な例は、例示の目的のみを意図するものであり、他の方法で本開示の化合物を作製するためのいかなる様式においても限定しようとするものとは解釈されない。
N−アリールアミノエタノールの一般的合成
方法A:2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−エタノール。200mL酢酸エチル中の1当量の4−メトキシアニリン(5g)の溶液に、1当量のHBr(酢酸中に33%の溶液)を加える。得られた沈殿物をろ過する。沈殿物とエチレンカーボネートの純混合物(neat mixture)を、反応混合物の未処理の(crude)1H NMRが、エチレンカーボネートの消費を示すまで、130℃で加熱する。反応物を冷却し、10%NaOH溶液で洗浄する。溶液を酢酸エチルで2回抽出する。有機相を一緒にし、MgSO4で脱水し、溶媒を蒸発させる。
方法A:アルキルアミノアルコールおよび4−メトキシ−フェニルアミノアルコール。ジ−tert−ブチル−ジカーボネート(10g)に、室温で1当量のアミノアルコールを加える。ガス発生による発泡が停止したら、残留物を水でクエンチする。水層をエーテルまたは酢酸エチルで抽出する。有機層をMgSO4で脱水し、溶媒を蒸発させる。収率は概ね定量的であった。
合成は、若干修正された文献の手順を用いた。Kato, S.ら、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1997, 3219〜3226頁。50mLジクロロメタン中の2−(N−tert−ブトキシカルボニル)−N−アルキルアミノ−エタノール(2g)の溶液に、10当量のジメチルスルホキシドおよび2当量のトリエチルアミンを加えた。混合物を15℃に冷却した。分割して、2当量の三酸化硫黄−ピリジン錯体をその溶液に加えた。添加の間、温度を20℃未満に保持するよう注意した。反応物を2時間撹拌した。水を加えて反応混合物をクエンチした。有機層を抽出し、MgSO4で脱水し、溶媒を蒸発させて所望生成物を得た。収率は概ね90〜100%であった。
合成は、若干修正された文献の手順を用いた。Kato, S.ら、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1997, 3219〜3226頁。100mLメタノール中の2−(N−tert−ブトキシカルボニル)−2−N−アルキルアミノ−アセトアルデヒド(1.5g)の溶液に、1当量のアルキルアミンを加える。この溶液に2当量の炭酸カリウムを加える。溶液を還流下で30分間加熱した。溶液を氷浴中で冷却し、2当量のNaBH4を徐々に加えた。添加した後、反応混合物を徐々に室温に上昇させ、2時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物を水とクロロホルムに分配させた。クロロホルム層を分離し、MgSO4で脱水し、溶媒を蒸発させて生成物を得た。収率は概ね30〜40%であった。
20mLジクロロメタン中のN−(tert−ブトキシカルボニル)−アルキルアミノアルコール(N−Boc)(0.5g)に0.35当量のトリホスゲンを加える。この溶液に1当量のピリジンを滴下添加する。この溶液に、1当量のN−Bocヒドロキシルアミンを加え、続いて1当量のピリジンを加える。溶液を5分間撹拌し、反応物全体を短いシリカ充填物でろ過する。この充填物をジクロロメタンで洗浄し、ろ液を蒸発させた。収率は概ね90〜100%であった。
20mLジクロロメタン中のN−Bocヒドロキシルアミン(0.5g)に、0.35当量のトリホスゲンを加える。この溶液に1当量のピリジンを滴下添加する。この溶液に1当量のN−(tert−ブトキシカルボニル)−N−アルキル−N’−アルキルエチレン−ジアミンを加え、続いて2当量のトリエチルアミンを加える。溶液を5分間撹拌し、反応物全体を10%HClで洗浄する。有機層を分離し、MgSO4で脱水し、蒸発させる。
20mLジクロロメタン中のN−(tert−ブトキシカルボニル)−N−アルキルアミノ−アルキル(カルボニル/カルバモイル)結合N’−(tert−ブトキシカルボニル)−ヒドロキシルアミン(1g)の溶液に、1当量のアリールスルホニルクロリドおよび0.10当量のDMAPを加える。この混合物に1当量のトリエチルアミンを加える。反応物を、TLCによって完了が示されるまで撹拌する。反応溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。精製の前に、シリカをトリエチルアミンで予め不活性化させておくことが重要である。収率は概ね60%である。
ドライアイス/アセトン浴中で冷却した50mLメタノール中のN−(tert−ブトキシカルボニル)−N−アルキルアミノ(カルボニル/カルバモイル)結合N’−(tert−ブトキシカルボニル)−N’アレーンスルホンアミド(1g)の溶液に、無水HClを20分間にわたってバブリングさせる。バブリングした後、反応混合物を室温で2時間撹拌する。混合物を蒸発させ、得られた化合物をエーテルで数回洗浄する。洗浄した後、この塩を真空ポンプで数時間乾燥する。収率は概ね90〜100%である。
2−ブロモ−ベンゼンスルホンアミジル−2−(ベンジルアミノ)−エチルカーボネート塩酸塩(5b)1H NMR (400 MHz, δ) 2.02 (2H, m), 2.93 (2H, m), 4.11 (2H, t), 4.26 (2H, t), 7.41-7.56 (5H, m), 7.66 (2H, m), 7.92 (1H, d), 8.01 (1H, d), 9.43 (2H, brs), 12.05 (1H, brs); 13C NMR (100 MHz, δ) 24.72, 43.23, 49.93, 120.16, 128.46, 128.63, 128.90, 130.06, 131.50, 132.00, 135.43, 135.87, 136.25, 153.10; FAB-MS 429.01181 (M+H 79Br) (429.01198計算値), 431.00911 (M+H 81Br) (431.00993計算値)
2−ブロモ−ベンゼンスルホンアミジル−2−(イソ−プロピルアミノ)−エチルカーボネート塩酸塩(5c)1H NMR (400 MHz, δ) 1.22 (6H, d), 3.20 (1H, m) 3.20 (2H, m) 4.48 (2H, t) 7.66 (2H, m), 7.92 (1H, d), 8.05 (1H, d), 9.25 (2H, brs), 12.26 (1H, brs); 13C NMR (100 MHz, δ) 18.86, 42.63, 50.35, 65.67, 120.57, 128.87, 131.93, 135.86, 136.30, 136.78, 153.33; FAB-MS 381.01203 (M+H 79Br) (381.01198計算値), 383.00981 (M+H 81Br) (383.00993計算値)
2−ブロモ−ベンゼンスルホンアミジル−2−(tert−ブチルアミノ)−エチルカーボネート塩酸塩(5d)1H NMR (400 MHz, δ) 1.26 (9H, s), 3.16 (2H, brs), 4.49 (2H, t), 7.64 (2H, m), 7.91 (1H, d), 8.06 (1H, d), 9.31 (2H, brs), 12.28 (1H, brs); 13C NMR (100 MHz, δ) 24.89, 56.48, 65.25, 120.11, 128.39, 131.47, 135.37, 135.82, 136.34, 152.87; FAB-MS 395.02744 (M+H 79Br) (395.02763計算値), 397.02573 (M+H 81Br) (397.02558計算値)
2−ブロモ−ベンゼンスルホンアミジル−2−(フェニルアミノ)−エチルカーボネート塩酸塩(5e)1H NMR (400 MHz, δ) 3.52 (2H, t), 4.43 (2H, t), 7.20-7.36 (5H, m), 7.64 (2H, m), 7.91 (1H, d), 8.04 (1H, d), 9.90 (2H, brs), 12.13 (1H, brs); 13C NMR (100 MHz, δ) 64.96, 65.71, 118.01, 119.79, 120.16, 128.43, 128.91, 129.64, 131.57, 135.41, 135.86, 136.30, 153.05; FAB-MS 414.99567(M+H 79Br) (414.99633計算値), 416.99335 (M+H 81Br) (416.99428計算値)
2−ブロモ−ベンゼンスルホンアミジル−2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−エチルカーボネート塩酸塩(5f)1H NMR (400 MHz, δ) 3.54 (2H, t), 3.76 (3H, s), 4.46 (2H, t), 7.01 (2H, m), 7.37 (2H, m), 7.66 (2H, m), 7.93 (1H, d), 8.04 (1H, d); 13C NMR (100 MHz, δ) 55.51, 61.35, 64.98, 114.05, 114.95, 119.99, 120.17, 128.41, 131.55, 131.75, 135.42, 135.87, 136.28, 152.89; FAB-MS 445.00601 (M+H 79Br) (445.00684計算値), 447.00464 (M+H 81Br) (447.00485計算値)
2−ブロモ−ベンゼンスルホンアミジル−2−(4−クロロ−フェニルアミノ)−エチルカーボネート塩酸塩(5g)1H NMR (400 MHz, δ) 3.35 (2H, t), 4.31 (2H, 5), 6.80 (2H, m), 7.18 (2H, m), 7.63 (2H, m), 7.90 (1H, d), 8.01 (1H, d), 8.90 (2H, brs), 12.04 (1H, brs); 13C NMR (100 MHz, δ) 65.01, 67.40, 120.17, 122.30, 128.43, 128.94, 129.71, 131.56, 135.41, 135.87, 136.30, 153.28; FAB-MS 447.95076 (M+H 35Cl79Br) (447.94953計算値)
2−ブロモ−ベンゼンスルホンアミジル−3−(イソ−プロピルアミノ)−プロピルカーボネート塩酸塩(5h)1H NMR (400 MHz, δ) 1.21 (6H, m), 2.01 (2H, brs), 2.89 (2H, brs), 3.22 (1H, brs), 4.27 (2H, brs), 7.64 (2H, m), 7.90 (1H, m), 8.04 (1H, m), 9.14 (2H, brs), 12.14 (1H, brs); 13C NMR (100 MHz, δ) 18.48, 25.00, 40.49, 49.40, 66.97, 120.15, 128.44, 131.50, 135.39, 135.82, 136.23, 153.12; FAB-MS 395.02704(M+H 79Br) (395.02763計算値), 397.02519 (M+H 81Br) (397.02558計算値)
本明細書で挙げたすべての出版物、特許出願、特許および他の文献は、本発明で開示する主題が関係する当業者の水準を示すものである。すべての出版物、特許出願、特許および他の文献を、それぞれ個別の出版物、特許出願、特許および他の文献があたかも、参照により組み込まれていると具体的にかつ個別的に示されているかのようにそれと同じ程度に参照により本明細書に組み込む。多くの特許出願、特許および他の文献を本明細書で参照するが、このような参照は、これらの文書のいずれかが、当分野における普通の一般知識の一部を形成するという承認を構成するものではないことが理解されよう。
(参考文献)
Saari, W. S.; Schwering, J. E.; Lyle, P. A.; Smith, S. J.; Engelhardt, E. L. J. Med. Chem. 1990, 33, 97-101.
Thomsen, K. F.; Strom, F.; Sforzini, B. V.; Begtrup, M.; Mork, N. Int. J. Pharm. 1994, 112, 143-152.
Toscano, J. P.; Brookfield, F. A.; Cohen, A. D.; Courtney, S. M.; Frost, L. M.; Kalish, V. J. In U.S. Patent 8,030,356, 2011.
Kato, S.; Harada, H.; Morie, T. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1997, 3219-3226.
Claims (18)
- 式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物。
nは1、2または3からなる群から選択される整数であり、
X1はOおよびNR1からなる群から選択され、
RおよびR1は、それぞれ独立に、H、非置換または置換直鎖状アルキル、非置換または置換分枝状アルキル、および非置換または置換アリールからなる群から選択され、
X2は、ハロゲンおよびL−Yからなる群から選択される離脱基であり、
Lは結合、−SO2−または−O−であり、
Yは、W、アルキル、単環式シクロアルキル、二環式シクロアルキル、三環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、それぞれが置換されていないかまたはWから選択される1つもしくは複数の置換基で置換されており、
Wは、非置換または置換直鎖状アルキル、非置換または置換分枝状アルキル、アルコキシル、ペルハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、N−ヒドロキシルスルホンアミジル、カルボキシル、カルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ハロゲン、アミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルコキシル、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、ニトロ、シアノ、ニトリル、アミド、ハロアルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキル、非置換または置換アリール、アリールオキシル、置換アリールオキシル、シクロアルキル、アラルキルオキシル、−SO3H、アシル、−COR2、−COOR2、−CONR2R3、−CH(C(O)R2)2、−SO2R2および−COX3からなる群から選択される置換基であり、
X3はハロゲンであり、
R2およびR3は独立にアルキルもしくはアリールである、またはR2とR3は一緒になって非置換もしくは置換シクロアルキル、または非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルを形成する) - 式(I)の化合物が以下の構造:
mは0、1、2、3、4および5からなる群から選択される整数であり、
各Y1は独立に、非置換または置換直鎖状アルキル、非置換または置換分枝状アルキル、アルコキシル、ペルハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、N−ヒドロキシルスルホンアミジル、カルボキシル、カルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ハロゲン、アミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルコキシル、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、ニトロ、シアノ、ニトリル、アミド、ハロアルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキル、非置換または置換アリール、アリールオキシル、置換アリールオキシル、シクロアルキル、アラルキルオキシル、−SO3Hおよびアシルからなる群から選択される)
を有する、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 式(I)の化合物が以下の構造:
- Rが、メチル、イソ−プロピル、ベンジルおよびフェニルからなる群から選択される、請求項3に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R1が、メチル、エチル、sec−ブチルおよびベンジルからなる群から選択される、請求項3に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 式(I)の化合物が以下の構造:
- Rが、メチル、イソ−プロピル、tert−ブチル、ベンジル、フェニル、4−クロロフェニルおよび4−メトキシフェニルからなる群から選択される、請求項6に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 生理学的条件下、中性のpHで分子内環化−脱離を受けて非酵素的にHNOを放出または供与することができる、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 次の構造の化合物。
Rはベンジルであり、R’はメチルであり、
Rはイソ−プロピルであり、R’はメチルであり、
Rはフェニルであり、R’はメチルであり、
Rはメチルであり、R’はエチルであり、
Rはメチルであり、R’はベンジルである、または
Rはメチルであり、R’はsec−ブチルである) - 2−ブロモ−ベンゼンスルホンアミジル−2−(メチルアミノ)−エチルカーボネート塩酸塩、
2−ブロモ−ベンゼンスルホンアミジル−2−(ベンジルアミノ)−エチルカーボネート塩酸塩、
2−ブロモ−ベンゼンスルホンアミジル−2−(イソ−プロピルアミノ)−エチルカーボネート塩酸塩、
2−ブロモ−ベンゼンスルホンアミジル−2−(tert−ブチルアミノ)−エチルカーボネート塩酸塩、
2−ブロモ−ベンゼンスルホンアミジル−2−(フェニルアミノ)−エチルカーボネート塩酸塩、
2−ブロモ−ベンゼンスルホンアミジル−2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−エチルカーボネート塩酸塩、
2−ブロモ−ベンゼンスルホンアミジル−2−(4−クロロ−フェニルアミノ)−エチルカーボネート塩酸塩、または
2−ブロモ−ベンゼンスルホンアミジル−3−(イソ−プロピルアミノ)−プロピルカーボネート塩酸塩
である化合物。 - それを必要とする対象におけるインビボでのニトロキシルのレベルを調節する方法であって、対象に請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、インビボでのニトロキシルのレベルを調節するのに有効な量で投与するステップを含む方法。
- ニトロキシル療法に応答する疾患または状態を治療するまたはその開始もしくは進行を防止するまたは遅延させる方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法。
- 請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と併用して、対象に、アンジオテンシンI−変換酵素阻害剤、α−アドレナリン遮断薬、中枢性アドレナリン阻害剤、β−アドレナリン遮断薬、アンジオテンシンII受容体遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、血管拡張剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、コレステロール降下剤、抗不整脈剤、ジギタリス製剤、硝酸塩、利尿剤、抗凝固剤、抗血小板剤、血栓溶解剤、抗酸化剤およびその組合せからなる群から選択される第2の治療剤を投与するステップをさらに含む請求項12に記載の方法。
- 抗酸化剤がエダラボンを含む、請求項13に記載の方法。
- 疾患または状態が、循環器疾患、うっ血性心不全および心筋虚血/再かん流傷害からなる群から選択される、請求項12に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含むキット。
- ニトロキシル療法に応答する疾患または状態の治療において使用するための指示書をさらに含む、請求項17に記載のキット。
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US8277639B2 (en) | 2005-09-20 | 2012-10-02 | Exxonmobil Chemical Patents Inc. | Steam cracking of high TAN crudes |
EP3124471B1 (en) | 2006-03-17 | 2020-06-03 | The Johns Hopkins University | N-hydroxylsulfonamide derivatives as new physiologically useful nitroxyl donors |
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CA2782110A1 (en) * | 2009-12-07 | 2011-06-16 | Johns Hopkins University | N-acyloxysulfonamide and n-hydroxy-n-acylsulfonamide derivatives |
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-
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