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Claims (30)
- 修飾オリゴヌクレオチドを含むアルポート症候群を処置するための医薬組成物であり、該医薬組成物はアルポート症候群を有するまたはそれを有する疑いがある被検体に投与され、該修飾オリゴヌクレオチドは12〜25個の連結したヌクレオシドからなり、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列はmiR−21と相補的である、医薬組成物。
- 前記被検体は前記修飾オリゴヌクレオチドを投与する前にアルポート症候群を有すると診断されている、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記被検体は、前記修飾オリゴヌクレオチドの投与の前に、前記被検体の腎臓中、尿中または血液中のmiR−21のレベルが増加していると判定されている、請求項1に記載の医薬組成物。
- a. 腎機能を改善する;
b. 末期腎臓病の発症を遅延させる;
c. 透析までの時間を遅延させる;
d. 腎移植までの時間を遅延させる;および/または
e. 平均余命を改善する
請求項1〜3の何れか一項に記載の医薬組成物。 - a. 血尿を減少させる;
b. 血尿の発症を遅延させる;
c. タンパク尿を減少させる;
d. タンパク尿の発症を遅延させる;
e. 腎線維症を軽減する;
f. 線維症の更なる進行を遅延させる;および/または
g. 線維症の更なる進行を阻止する
請求項1〜4の何れか一項に記載の医薬組成物。 - 前記被検体は、IV型コラーゲンのα3鎖をコードする遺伝子の突然変異、IV型コラーゲンのα4鎖をコードする遺伝子の突然変異、またはIV型コラーゲンのα5鎖をコードする遺伝子の突然変異から選択される突然変異を有する、請求項1〜5の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 前記被検体は男性(雄)である、請求項1〜6の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 前記被検体は女性(雌)である、請求項1〜7の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 前記被検体は血尿および/またはタンパク尿を有すると確認される、請求項1〜8の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 前記被検体は腎機能が低下している、請求項1〜9の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 前記被検体は腎機能の改善を必要としている、請求項1〜10の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 下記a.〜r.の少なくとも1つが行われている、請求項1〜11の何れか一項に記載の医薬組成物:
a. 前記被検体の血液中の血中尿素窒素を測定すること;
b. 前記被検体の血液中のクレアチニンを測定すること;
c. 前記被検体のクレアチニンクリアランスを測定すること;
d. 前記被検体のタンパク尿を測定すること;
e. 前記被検体のアルブミン:クレアチニン比を測定すること;
f. 前記被検体の糸球体濾過量を測定すること;
g. 前記被検体のシスタチンCを測定すること;
h. 前記被検体の血液中のβトレースタンパク質(BTP)を測定すること;
i. 前記被検体の血液中の2−ミクログロブリンを測定すること;
j. 前記被検体の尿中のN−アセチル−β−D−グルコサミニダーゼ(NAG)タンパク質を測定すること;
k. 前記被検体の尿中の好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン(NGAL)タンパク質を測定すること;
l. 前記被検体の尿中の腎臓傷害分子−1(KIM−1)タンパク質を測定すること;
m. 前記被検体の尿中のインターロイキン−18(IL−18)タンパク質を測定すること;
n. 前記被検体の尿中の単球走化性タンパク質(MCP1)レベルを測定すること;
o. 前記被検体の尿中の結合組織増殖因子(CTGF)レベルを測定すること;
p. 前記被検体の尿中のコラーゲンIVフラグメントを測定すること;
q. 前記被検体の尿中のコラーゲンIIIフラグメントを測定すること;および/または
r. 前記被検体の尿中の有足細胞タンパク質レベルを測定することであって、前記有足細胞タンパク質はネフリンおよびポドシンから選択される。 - a. 前記被検体の血中尿素窒素の低下;
b. 前記被検体の血液中のクレアチニンの低下;
c. 前記被検体のクレアチニンクリアランスの改善;
d. 前記被検体のタンパク尿の減少;
e. 前記被検体のアルブミン:クレアチニン比の低下;
f. 前記被検体の糸球体濾過量の改善;
g. 前記被検体の血液中のシスタチンCの低下;
h. 前記被検体の血液中のβトレースタンパク質(BTP)の低下;
i. 被検体の血液中の2−ミクログロブリン(B2M)の低下;
j. 前記被検体の尿中のNAGタンパク質の低下;
k. 前記被検体の尿中のNGALタンパク質の低下;
l. 前記被検体の尿中のKIM−1タンパク質の低下;
m. 前記被検体の尿中のIL−18タンパク質の低下;
n. 前記被検体の尿中の単球走化性タンパク質(MCP1)レベルの低下;
o. 前記被検体の尿中の結合組織増殖因子(CTGF)レベルの低下;
p. 前記被検体の尿中のコラーゲンIVフラグメントの低下;
q. 前記被検体の尿中のコラーゲンIIIフラグメントの低下;および/または
r. 前記被検体の尿中の有足細胞タンパク質レベルの低下であって、前記有足細胞タンパク質はネフリンおよびポドシンから選択される、
から選択される前記被検体の腎機能の1つまたは複数のマーカーを改善する、請求項1〜12の何れか一項に記載の医薬組成物。 - 前記タンパク尿はアルブミン尿である、請求項5、9、12または13に記載の医薬組成物。
- 前記アルブミン尿は正常高値アルブミン尿、微量アルブミン尿または顕性アルブミン尿である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記アルポート症候群はX連鎖型アルポート症候群である、請求項1〜15の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 前記アルポート症候群は常染色体性型のアルポート症候群である、請求項1〜16の何れか一項に記載の医薬組成物。
- アンジオテンシンII変換酵素(ACE)阻害剤、アンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)、降圧薬、ビタミンDアナログ、経口リン吸着薬、透析および腎臓移植から選択される少なくとも1つの追加治療が該被験者に行われる、請求項1〜17の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 前記アンジオテンシンII変換酵素(ACE)阻害剤はカプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ホシノプリルおよびラミプリルから選択される、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記アンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)はカンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタンおよびエプロサルタンから選択される、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列はmiR−21の核酸塩基配列(配列番号1)と少なくとも90%相補的、少なくとも95%相補的または100%相補的である、請求項1〜20の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは15〜25個の連結したヌクレオシドからなる、請求項1〜21の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個または22個の連結したヌクレオシドからなる、請求項1〜22の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは少なくとも1個の修飾ヌクレオシドを含む、請求項1〜23の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 前記修飾ヌクレオシドはS−cEtヌクレオシド、2’−O−メトキシエチルヌクレオシドおよびLNAヌクレオシドから選択される、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、請求項1〜25の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は各々、修飾ヌクレオシド間結合である、請求項1〜26の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 前記修飾ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項26または27に記載の医薬組成物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは構造5’−AECSATCSAGTCSTGAUSAAGCSTAE−3’を有し、ここで後に下付き文字がないヌクレオシドはβ−D−デオキシリボヌクレオシドを示し;後に下付き文字「E」があるヌクレオシドは2’−MOEヌクレオシドを示し;後に下付き文字「S」があるヌクレオシドはS−cEtヌクレオシドを示し、ヌクレオシド間結合は各々、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項1〜28の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 構造5’−A E C S ATC S AGTC S TGAU S AAGC S TA E −3’を有する修飾オリゴヌクレオチドを含むアルポート症候群の処置のための医薬組成物であって、該医薬組成物はアルポート症候群を有するまたはそれを有する疑いがある被検体に投与され、ここで後に下付き文字がないヌクレオシドはβ−D−デオキシリボヌクレオシドを示し;後に下付き文字「E」があるヌクレオシドは2’−MOEヌクレオシドを示し;後に下付き文字「S」があるヌクレオシドはS−cEtヌクレオシドを示し、ヌクレオシド間結合は各々、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、医薬組成物。
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