JP2018528945A5 - - Google Patents
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Claims (14)
- 8〜25連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を含有し、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、miR−17と相補的である、対象の多発性嚢胞腎の処置のための組成物。
- 前記対象が、
a)多発性嚢胞腎を有する、又は
b)多発性嚢胞腎を有すると疑われる、又は
c)前記修飾オリゴヌクレオチドを投与する前に、多発性嚢胞腎を有すると診断されている、
請求項1に記載の組成物。 - a)前記多発性嚢胞腎が、常染色体劣性多発性嚢胞腎または常染色体優性多発性嚢胞腎である、及び/又は
b)前記多発性嚢胞腎が、常染色体優性多発性嚢胞腎である、及び/又は
c)前記対象が、PKD1遺伝子の変異またはPKD2遺伝子の変異から選択される変異を有する、及び/又は
d)前記対象が
i.増加した両腎容積を有する、及び/又は
ii.高血圧を有する、及び/又は
iii.損なわれた腎機能を有する、
請求項1又は2に記載の組成物。 - 前記組成物の投与が、
a)前記対象の腎機能を改善し、
b)前記対象の腎機能の悪化を遅延させ、
c)前記対象の両腎容積を低減させ、
d)前記対象の両腎容積の増加を減速させ、
e)前記対象の嚢胞成長を阻害し、
f)前記対象における嚢胞成長の増加を減速させ、
g)前記対象の腎臓痛を低減させ、
h)前記対象の腎臓痛の増加を減速させ、
i)前記対象の腎臓痛の発症を遅延させ、
j)前記対象の高血圧を低減し、
k)前記対象の高血圧の悪化を減速させ、
l)前記対象の高血圧の発症を遅延させ、
m)前記対象の腎臓の線維化を低減させ、
n)前記対象の前記腎臓における線維化の悪化を減速させ、
o)前記対象の末期腎疾患の発症を遅延させ、
p)前記対象の透析までの時間を遅延させ、
q)前記対象の腎移植までの時間を遅延させ、かつ/または
r)前記対象の平均余命を向上させる、請求項1〜3ののいずれか1項に記載の組成物。 - 前記組成物の投与が、
a)前記対象のアルブミン尿を低減させ、
b)前記対象のアルブミン尿の悪化を減速させ、
c)前記対象のアルブミン尿の発症を遅延させ、
d)前記対象の血尿を低減させ、
e)前記対象の血尿の悪化を減速させ、
f)前記対象の血尿の発症を遅延させ、
g)前記対象の血中尿素窒素を低減させ、
h)前記対象の前記血液中のクレアチニンを低減させ、
i)前記対象のクレアチニンクリアランスを改善し、
j)前記対象のアルブミン:クレアチニン比を低減させ、
k)前記対象の糸球体濾過量を改善し、
l)前記対象の糸球体濾過量の悪化を減速させ、
m)前記対象の前記尿中の好中球ゼラチナーゼ結合性リポカリン(NGAL)タンパク質を低減させ、かつ/または
n)前記対象の前記尿中の腎障害分子−1(KIM−1)タンパク質を低減させる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。 - 前記組成物が以下のa)〜l)の1つ又はそれ以上と組み合わされる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物:
a)前記対象の両腎容積を測定すること、
b)前記対象の高血圧を測定すること、
c)前記対象の腎臓痛を測定すること、
d)前記対象の前記腎臓の線維化を測定すること、
e)前記対象の前記血液中の血中尿素窒素を測定すること、
f)前記対象の前記血液中のクレアチニンを測定すること、
g)前記対象のクレアチニンクリアランスを測定すること、
h)前記対象のアルブミン尿を測定すること、
i)前記対象のアルブミン:クレアチニン比を測定すること、
j)前記対象の糸球体濾過量を測定すること、
k)前記対象の前記尿中の好中球ゼラチナーゼ結合性リポカリン(NGAL)タンパク質を測定すること、及び
l)前記対象の前記尿中の腎障害分子−1(KIM−1)タンパク質を測定すること。 - 前記両腎容積が、身長補正腎容積である、請求項3、4、及び6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が
a)降圧薬である少なくとも1つの追加療法、及び/又は
b)アンギオテンシンII変換酵素(ACE)阻害薬、アンギオテンシンII受容体遮断薬(ARB)、利尿薬、カルシウムチャネル遮断薬、キナーゼ阻害薬、アドレナリン受容体アンタゴニスト、血管拡張薬、ベンゾジアゼピン、レニン阻害薬、アルドステロン受容体アンタゴニスト、エンドセリン受容体遮断薬、哺乳類ラパマイシン標的(mTOR)阻害薬、ホルモンアナログ、バソプレシン受容体2アンタゴニスト、アルドステロン受容体アンタゴニスト、透析、及び腎臓移植から選択される少なくとも1つの追加療法、
と組み合わされて投与される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。 - a)前記アンギオテンシンII変換酵素(ACE)阻害薬が、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ホシノプリル、ラミプリル及びから選択される、又は
b)前記アンギオテンシンII受容体遮断薬(ARB)が、カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、及びエプロサルタンから選択される、又は
c)前記バソプレシン受容体2アンタゴニストが、トルバプタンである、又は
d)前記アルドステロン受容体アンタゴニストが、スピロノラクトンである、又は
e)前記キナーゼ阻害薬が、ボスチニブ及びKD019から選択される、又は
f)前記mTOR阻害薬が、エベロリムス、ラパマイシン、及びシロリムスから選択される、又は
g)前記ホルモンアナログが、ソマトスタチン及び副腎皮質刺激ホルモンから選択される、
請求項8に記載の組成物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、
a)miR−17の前記核酸塩基配列(配列番号1)と、少なくとも90%相補的であり、少なくとも95%相補的であり、または100%相補的である、及び/又は
b)前記核酸塩基配列5′−GCACTTTG−3′(配列番号3)を含み、前記核酸塩基配列中の各Tが独立して、T及びUから選択される、
請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
a)8、9、10、11、または12連結ヌクレオシドからなる、又は
b)12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、または25連結ヌクレオシドからなる、又は
c)15、16、17、18、19、20、21、または22連結ヌクレオシドからなる、又は
d)17、18、19、20、21、22、または23連結ヌクレオシドからなる、
請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
a)少なくとも1つの修飾ヌクレオシドを含み、任意に前記修飾ヌクレオシドが、S−cEtヌクレオシド、2′−O−メトキシエチルヌクレオシド、及びLNAヌクレオシドから選択される、及び/又は
b)少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間連結を含み、任意に前記修飾ヌクレオシド間連結が、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結である、
請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間連結が、修飾ヌクレオシド間結合であり、任意に前記修飾ヌクレオシド間連結が、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の組成物。
- a)前記化合物が、前記修飾オリゴヌクレオチドからなる、及び/又は
b)前記組成物が、治療的有効量の前記化合物として投与される、
請求項1〜13のいずれか1項に記載の組成物。
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