JP2015535847A

JP2015535847A - ケタミン誘導体

Info

Publication number: JP2015535847A
Application number: JP2015535162A
Authority: JP
Inventors: ウォレススレイジェイムズ; アレクサンダーデニーウィリアム; ジョセジニー; アクラティヤガメッジスワーナラサ; グレゴリーハーベイマーティン; ジェイムズボスローガン
Original assignee: オークランドユニサービシーズリミティド
Priority date: 2012-10-08
Filing date: 2013-10-08
Publication date: 2015-12-17
Anticipated expiration: 2033-10-08
Also published as: IN2015DN03854A; JP2018127466A; WO2014057414A1; US20190169113A1; CN104837810A; EP2903963A1; KR20150065873A; EP2903963A4; US20170190653A1; CN104837810B; US20150259277A1; US10239825B2; EA201590697A1; WO2014057414A9; AU2013328280B2; BR112015007647A2; JP6309957B2; CA2922340A1; HK1212673A1; AU2013328280A1

Abstract

本発明は、式（Ｉ）で表されるケタミン誘導体、それを含む医薬組成物、及びそれを投与することを含む疼痛を治療する方法、並びに疼痛を治療するための薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。本発明はまた、式（ＩＩ）で表されるケタミン誘導体を投与することを含む、対象を麻酔する方法及び鎮静させる方法に関する。

Description

本発明は、ケタミン誘導体、それらを含む医薬組成物、及び麻酔剤、鎮痛剤、及び鎮静剤としてのそれらの使用に関する。

（２−ｏ−クロロフェニル）−２−メチルアミノ−シクロヘキサノン（ケタミン）は、有効な非オピオイド系麻酔／鎮痛剤［Ｌａｓｋｏｗｓｋｉｅｔａｌ．，ＣａｎＪＡｎｅｓｔｈ２０１１，５８，９１１：Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ＆Ｍｏｌｌｅｒ，ＢｒＪＡｎａｅｓｔｈ．２０１０，１０４，４０１］であり、呼吸抑制又は痛覚過敏効果を示さず、また、耐性の増加及び免疫抑制などの長期的な効果もない点でオピオイドと比較して大きな利点を有する。

ケタミンは、通常、ラセミ体として使用されるが、より最近になって、より大きな活性な（Ｓ）−鏡像異性体が採用され始めている。（Ｓ）−ケタミンは、ラセミ体と類似した薬理学的な鎮痛及び麻酔特性を有するが、効力はほぼ２倍である［Ａｄａｍｓ＆Ｗｅｒｎｅｒ，Ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｓｔ１９９７，４６，１０２６］。

ケタミンの最も重要な悪影響は、幻覚を誘発する特性であり、それは、相対的に長い半減期（２〜３時間）とともに、麻酔後の長期間を制御するために、ミダゾラム及び／又はプロポフォールのような鎮痛剤又は催眠剤と一緒に通常は投与されることを意味する［Ｄｏｍｉｎｏ，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ２０１０，１１３，６７８，Ｃｈｉａｒｅｔｔｉｅｔａｌ．，ＰｅｄｉａｔｒｉｃＢｌｏｏｄ＆Ｃａｎｃｅｒ２０１１，５７，１１６３］。（Ｓ）−ケタミンは幾分、排除がより速いが［Ａｄａｍｓ＆Ｗｅｒｎｅｒ，Ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｓｔ１９９７，４６，１０２６］、鎮静剤／睡眠剤の併用を避けるために、非常に短い半減期を有する類似体がなおも必要とされる。

この必要性に幾分向けて、及び／又は有用な選択肢を公衆に少なくとも提供することが本発明の課題である。

本発明の他の課題は、例としてのみ提供される以下の説明から明らかとなり得る。

本明細書に含まれている文書、行為、資料、デバイス、物品などの任意の議論は、本発明の文脈を照らして提供する目的のためだけである。これらの事項のいずれか又はすべてが、先行技術ベースの一部を形成するか、又は優先日前に存在していたとして、本発明に関連する分野における一般的な常識であったという承認として解釈されるべきではない。

一態様において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。

式中、
Ｙ¹は、−Ｃ_2-6脂肪族Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹、−Ｃ_2-6脂肪族ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹、−Ｃ_1-6脂肪族Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-6脂肪族Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹、又は−Ｃ_1-6脂肪族Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-6脂肪族ＯＲ³であり、ここで、各々の脂肪族は、場合により、１個以上のＲ²で置換され；
Ｒ¹は、Ｃ_1-6脂肪族であり、場合により、１個以上のハロ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＲ¹¹、ＮＲ¹¹Ｒ¹²、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ¹¹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＯＲ¹¹、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹¹、及びＣ_1-6脂肪族で置換され；
Ｒ²は、Ｃ_1-6脂肪族であり、場合により、１個以上のハロ、ＯＲ¹¹、又はＣＮで置換され；
Ｒ³は、水素又はＲ¹であり；
Ｒ¹¹及びＲ¹²は、各々、独立して、Ｃ_1-6脂肪族であり；又はＲ¹¹及びＲ¹²は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリール環又はヘテロシクリル環であり；
Ｙ²は、水素又はＲ²であり；
Ｘ¹及びＸ²は、各々、独立して、利用可能な２〜５位のいずれかで、Ｒ²、ハロ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＲ¹¹、ＮＲ¹¹Ｒ¹²、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ¹¹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＯＲ¹¹、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹¹、Ｃ_1-6脂肪族Ｙ¹、ＯＹ¹、Ｃ（Ｏ）Ｙ¹、ＳＯ₂Ｙ¹、又はＣ（Ｏ）ＮＨＹ¹である。

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物を含む医薬組成物又は医薬として許容される塩若しくは溶媒和物、及び医薬として許容される希釈剤、賦形剤又は担体を含む医薬組成物を提供する。

別の態様において、本発明は、必要とする対象に疼痛を治療するための方法を提供し、該方法は、対象に式（Ｉ）で表される化合物の治療的に有効な量を投与することを含む。

別の態様において、本発明は、疼痛を治療するための医薬の製造における式（Ｉ）で表される化合物の使用を提供する。

別の態様において、本発明は、疼痛を治療するための式（Ｉ）で表される化合物を提供する。

一実施形態において、鎮痛を治療するための方法、医薬又は化合物を提供するためのものである。

別の態様において、本発明は、必要とする対象を麻酔するための方法を提供し、該方法は、式（ＩＩ）で表される化合物、又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物の治療的に有効な量を投与することを含む。

式中、
Ｙ¹¹は、−Ｃ_1-6脂肪族Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹、−Ｃ_1-6脂肪族ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹、−Ｃ_1-6脂肪族Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-6脂肪族Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹、又は−Ｃ_1-6脂肪族Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-6脂肪族ＯＲ³であり、ここで、各脂肪族は、場合により、１以上のＲ²で置換され；及び
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｙ²、Ｘ¹、及びＸ²は、式（Ｉ）で表される化合物において定義した通りである。

一実施形態において、本方法は、外科手術に対する対象を麻酔するためのものである。

いくつかの実施形態において、本方法は、全身麻酔を導入するためのものである。他の実施形態において、本方法は、全身麻酔を導入し、維持するためのものである。

別の態様において、本発明は、麻酔を提供するための医薬の製造における式（ＩＩ）で表される化合物の使用を提供する。

一実施形態において、医薬は、外科手術用に麻酔を提供するためのものである。

いくつかの実施形態において、医薬は、全身麻酔を導入するためのものである。他の実施形態において、医薬は、全身麻酔を導入し、維持するためのものである。

別の態様において、本発明は、麻酔を胎教するために式（ＩＩ）で表される化合物を提供する。

一実施形態において、本発明は、外科手術用に麻酔を提供するためのものである。

いくつかの実施形態において、化合物は、全身麻酔を導入するためのものである。他の実施形態において、化合物は、全身麻酔を導入し、維持するためのものである。

別の態様において、本発明は、必要とする対象を鎮静させるための方法を提供し、該方法は、対象に式（ＩＩ）で表される化合物の治療的に有効な量を投与することを含む。

一実施形態において、本方法は、外科手術用に対象を鎮静させるためのものである。いくつかの実施形態において、本方法は、意識下鎮静を提供するためのものである。

いくつかの実施形態において、本方法は、意識した鎮静を導入するためのものである。他の実施形態において、本方法は、意識下鎮静を導入し、維持するためのものである。

別の態様において、本発明は、鎮静を提供するための医薬の製造における式（ＩＩ）で表される化合物の使用を提供する。

一実施形態において、医薬は、医療処置用に鎮静を提供するためのいくつかの実施形態において、医薬は、意識下鎮静を提供するためのものである。

いくつかの実施形態において、医薬は、意識下鎮静を導入するためのものである。他の実施形態において、医薬は、意識下鎮静を導入し、維持するためのものである。

別の態様において、本発明は、鎮静を提供するための式（ＩＩ）で表される化合物を提供する。

一実施形態において、化合物は、医療処置のためのものである。いくつかの実施形態において、化合物は、意識下鎮静を提供するためのものである。

いくつかの実施形態において、化合物は、意識下鎮静を導入するためのものである。他の実施形態において、化合物は、意識下鎮静を導入し、維持するためのものである。

以下の実施形態は、必要に応じて、式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表される化合物に関する。

一実施形態において、Ｙ¹は、−Ｃ_2-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ¹、−Ｃ_2-6アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ¹、−Ｃ_1-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ_1-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ¹、又は−Ｃ_1-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ_1-6アルキルＯＲ³であり、ここで、各々のアルキルは、場合により置換されている。別の態様において、Ｙ¹は、−Ｃ_2-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ¹又は−Ｃ_1-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ_1-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ¹であり、ここで、各々のアルキルは、場合により置換されている。１つの例示的な実施形態において、Ｙ¹は、−Ｃ_2-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ¹であり、ここで、アルキルは、場合により置換されている。１つの特に意図された実施形態において、Ｙ¹は、−Ｃ_2-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ¹である。

一実施形態において、Ｙ¹¹は、−Ｃ_1-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ¹、−Ｃ_1-6アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ¹、−Ｃ_1-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ_1-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ¹、又は−Ｃ_1-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ_1-6アルキルＯＲ³であり、ここで、各々のアルキルは、場合により置換される。別の実施形態において、Ｙ¹¹は、−Ｃ_1-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ¹又は−Ｃ_1-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ_1-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ¹であり、ここで、各々のアルキルは、場合により置換される。１つの例示的な実施形態において、Ｙ¹¹は、−Ｃ_1-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ¹であり、ここで、各々のアルキルは、場合により置換される。１つの特に意図された実施形態において、Ｙ¹¹は、−Ｃ_1-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ¹である。

いくつかの実施形態において、Ｙ¹又はＹ¹¹における各アルキルは、場合により、１〜３個のＲ²で置換される。特定の実施形態において、Ｙ¹又はＹ¹¹における各アルキルは、場合により、１又は２個のＲ²で置換される。

一実施形態において、Ｒ¹は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、シクロアルキル、又はシクロアルケニルであり、各々のアルキル、アルケニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルは、場合により、１個以上のハロ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＲ¹¹、ＮＲ¹¹Ｒ¹²、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ¹¹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＯＲ¹¹、及びＣ（Ｏ）Ｒ¹¹で置換され；各々のアルキル及びアルケニルは、場合により、１個以上のシクロアルキル又はシクロアルケニルで置換され；各々のシクロアルキル及びシクロアルケニルは、場合により、１個以上のＣ_1-6アルキル又はＣ_2-6アルケニルで置換される。

一実施形態において、Ｒ¹は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、シクロアルキル、又はシクロアルケニルであり、各々のアルキル及びシクロアルキルは、場合により、１個以上のハロ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＲ¹¹、ＮＲ¹¹Ｒ¹²、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ¹¹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＯＲ¹¹、及びＣ（Ｏ）Ｒ¹¹で置換され；各々のアルキルは、場合により、シクロアルキル又はシクロアルケニルで置換され；各々のシクロアルキルは、場合により、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_2-6アルケニルで置換される。

一実施形態において、Ｒ¹は、Ｃ_2-6アルケニル又はシクロアルケニルであり、各々のアルケニル及びシクロアルケニルは、場合により、１個以上のハロ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＲ¹¹、ＮＲ¹¹Ｒ¹²、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ¹¹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＯＲ¹¹、及びＣ（Ｏ）Ｒ¹¹で置換され；各々のアルキルは、場合により、シクロアルキル又はシクロアルケニルで置換され；各々のシクロアルキルは、場合により、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_2-6アルケニルで置換される。

他の実施形態において、Ｒ¹は、Ｃ_1-6アルキル又はシクロアルキルであり、各アルキル及びシクロアルキルは、場合により、置換される。１つの例示的な実施形態において、Ｒ¹は、Ｃ_1-6アルキルであり、各アルキルは、場合により置換される。１つの特に意図された実施形態において、Ｒ¹は、Ｃ_1-6アルキルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ¹における各アルキル又はシクロアルキルは、場合により、１〜３個の任意の置換基で置換される。特定の実施形態において、Ｒ¹における各アルキル又はシクロアルキルは、場合により、１又は２個の任意の置換基で置換される。

いくつかの実施形態において、Ｒ²は、場合により、１個以上のハロ、ＯＲ¹¹、又はＣＮで置換されるＣ_1-6アルキル又はシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ²は、場合により、１個以上のハロ、ＯＲ¹¹、又はＣＮで置換されるＣ_1-6アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ²は、Ｃ_1-6アルキルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、各々、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、シクロアルキル、又はシクロアルケニルであり；あるいは、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリール環又はヘテロシクリル環である。他の実施形態において、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、各々、独立して、Ｃ_1-6アルキル又はシクロアルキルであり；あるいは、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリール環又はヘテロシクリル環である。特定の実施形態において、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、Ｃ_1-6アルキルである。

一実施形態において、Ｙ²は、水素又はＣ_1-6アルキルであり、アルキルは、場合により、置換される。１つの例示的な実施形態において、Ｙ²は、水素又はＣ_1-6アルキルである。１つの特に意図された実施形態において、Ｙ²は、水素である。別の特に意図された実施形態において、Ｙ²は、水素又はメチルである。

いくつかの実施形態において、Ｘ¹及びＸ²は、各々、独立して、利用可能な２〜５位のいずれかで、水素、Ｒ²、ハロ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＲ¹¹、ＮＲ¹¹Ｒ¹²、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ¹¹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＯＲ¹¹、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹¹、Ｃ_1-6アルキルＹ¹、ＯＹ¹、Ｃ（Ｏ）Ｙ¹、ＳＯ₂Ｙ¹、又はＣ（Ｏ）ＮＨＹ¹である。

いくつかの実施形態において、Ｘ¹及びＸ²は、各々、独立して、利用可能な２〜５位のいずれかで、水素、Ｒ²、ハロ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＲ¹¹、ＮＲ¹¹Ｒ¹²、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ¹¹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＯＲ¹¹、又はＣ（Ｏ）Ｒ¹¹である。

いくつかの実施形態において、Ｘ¹及びＸ²は、各々、独立して、利用可能な２〜５位のいずれかで、水素、Ｒ²、ハロ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＲ¹¹、ＮＲ¹¹Ｒ¹²、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ¹¹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＯＲ¹¹、又はＣ（Ｏ）Ｒ¹¹であり；あるいはＸ²は、Ｃ_1-6アルキルＹ¹、ＯＹ¹、Ｃ（Ｏ）Ｙ¹、ＳＯ₂Ｙ¹、又はＣ（Ｏ）ＮＨＹ¹である。

いくつかの実施形態において、Ｘ¹及びＸ²は、各々、独立して、利用可能な２〜５位のいずれかで、水素、Ｒ²、ハロ、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＯＲ¹¹、又はＣ（Ｏ）Ｒ¹¹であり；あるいはＸ²は、Ｃ_1-6アルキルＹ¹、ＯＹ¹、Ｃ（Ｏ）Ｙ¹、又はＳＯ₂Ｙ¹である。

一実施形態において、Ｘ¹及びＸ²は、各々、独立して、利用可能な２〜５位のいずれかで、水素、Ｒ²、ハロ、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＯＲ¹¹、又はＣ（Ｏ）Ｒ¹¹である。

一実施形態において、Ｘ¹及びＸ²は、各々、独立して、利用可能な２〜５位のいずれかで、水素、Ｒ²、ハロ、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、ＳＯ₂Ｒ¹¹、又はＯＲ¹¹である。

一実施形態において、Ｘ¹は、ハロであり；及びＸ²は、独立して、利用可能な２〜５位のいずれかで、水素、Ｒ²、ハロ、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、ＳＯ₂Ｒ¹¹、又はＯＲ¹¹である。

一実施形態において、Ｘ¹は、２−ハロである。別のＸ¹は、２−クロロである。

一実施形態において、Ｘ¹は、２−クロロであり；及びＸ²は、独立して、利用可能な３〜５位のいずれかで、水素、Ｒ²、ハロ、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、ＳＯ₂Ｒ¹¹、又はＯＲ¹¹である。

いくつかの実施形態において、Ｃ_1-6ハロアルキルは、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、又はＣＨ₂Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｃ_1-6ハロアルキルは、ＣＦ₃である。いくつかの実施形態において、Ｃ_1-6ハロアルコキシは、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、又はＯＣＨ₂Ｆである。特定の実施形態において、Ｃ_1-6ハロアルキルは、ＣＦ₃である。

いくつかの実施形態において、ハロは、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒである。特定の実施形態において、ハロは、Ｆ又はＣｌである。

一実施形態において、Ｙ¹は、−Ｃ_2-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ¹、−Ｃ_2-6アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ¹、−Ｃ_1-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ_1-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ¹、又は−Ｃ_1-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ_1-6アルキルＯＲ³であり、ここで、各々のアルキルは、場合により、１個以上のＲ²で置換され；Ｒ¹は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、シクロアルキル、又はシクロアルケニルであり、各々のアルキル及びシクロアルキルは、場合により、１個以上のハロ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＲ¹¹、ＮＲ¹¹Ｒ¹²、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ¹¹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＯＲ¹¹、及びＣ（Ｏ）Ｒ¹¹で置換され；各々のアルキルは、場合により、シクロアルキル又はシクロアルケニルで置換され；各々のシクロアルキルは、場合により、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_2-6アルケニルで置換され；Ｒ²は、場合により、１個以上のハロ、ＯＲ¹¹、又はＣＮで置換されるＣ_1-6アルキル又はシクロアルキルであり；Ｒ¹¹及びＲ¹²は、各々、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、シクロアルキル、又はシクロアルケニルであり；あるいは、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリール環又はヘテロシクリル環であり；並びにＸ¹及びＸ²は、各々、独立して、利用可能な２〜５位のいずれかで、水素、Ｒ²、ハロ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＲ¹¹、ＮＲ¹¹Ｒ¹²、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ¹¹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＯＲ¹¹、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹¹、Ｃ_1-6アルキルＹ¹、ＯＹ¹、Ｃ（Ｏ）Ｙ¹、ＳＯ₂Ｙ¹、又はＣ（Ｏ）ＮＨＹ¹である。

一実施形態において、Ｙ¹¹は、−Ｃ_1-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ¹、−Ｃ_1-6アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ¹、−Ｃ_1-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ_1-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ¹、又は−Ｃ_1-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ_1-6アルキルＯＲ³であり、ここで、各々のアルキルは、場合により、１個以上のＲ²で置換され；Ｒ¹は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、シクロアルキル、又はシクロアルケニルであり、各々のアルキル及びシクロアルキルは、場合により、１個以上のハロ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＲ¹¹、ＮＲ¹¹Ｒ¹²、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ¹¹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＯＲ¹¹、及びＣ（Ｏ）Ｒ¹¹で置換され；各々のアルキルは、場合により、シクロアルキル又はシクロアルケニルで置換され；各々のシクロアルキルは、場合により、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_2-6アルケニルで置換され；Ｒ²は、場合により、１個以上のハロ、ＯＲ¹¹、又はＣＮで置換されるＣ_1-6アルキル又はシクロアルキルであり；Ｒ¹¹及びＲ¹²は、各々、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、シクロアルキル、又はシクロアルケニルであり；あるいは、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリール環又はヘテロシクリル環であり；並びにＸ¹及びＸ²は、各々、独立して、利用可能な２〜５位のいずれかで、水素、Ｒ²、ハロ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＲ¹¹、ＮＲ¹¹Ｒ¹²、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ¹¹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＯＲ¹¹、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹¹、Ｃ_1-6アルキルＹ¹、ＯＹ¹、Ｃ（Ｏ）Ｙ¹、ＳＯ₂Ｙ¹、又はＣ（Ｏ）ＮＨＹ¹である。

一実施形態において、Ｙ¹は、−（ＣＲ^AＲ^B）_m（ＣＲ^CＲ^D）_nＣ（Ｏ）ＯＲ¹、−（ＣＲ^AＲ^B）_m（ＣＲ^CＲ^D）_nＯＣ（Ｏ）Ｒ¹、−（ＣＲ^AＲ^B）_m-1（ＣＲ^CＲ^D）_nＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ^GＲ^H）_p（ＣＲ^EＲ^F）_oＣ（Ｏ）ＯＲ¹、又は−（ＣＲ^AＲ^B）_m-1（ＣＲ^CＲ^D）_nＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ^GＲ^H）_p（ＣＲ^EＲ^F）_oＯＲ³であり；ｍは、２〜６の整数であり；ｏは、１〜６の整数であり；ｎ及びｐは、各々、独立して、０又は１であり；ｍとｎの合計、及びｏとｐの合計が６以下であり；Ｒ^A、Ｒ^B、Ｒ^C、Ｒ^D、Ｒ^E、Ｒ^F、Ｒ^G、及びＲ^Hは、ｍ、ｎ、ｏ、及びｐの各々の場合で、各々、独立して、水素又はＲ²である。

Ｙ¹は、−（ＣＲ^AＲ^B）_m（ＣＲ^CＲ^D）_nＣ（Ｏ）ＯＲ¹、−（ＣＲ^AＲ^B）_m（ＣＲ^CＲ^D）_nＯＣ（Ｏ）Ｒ¹、−（ＣＲ^AＲ^B）_m（ＣＲ^CＲ^D）_nＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ^GＲ^H）_p（ＣＲ^EＲ^F）_oＣ（Ｏ）ＯＲ¹、又は−（ＣＲ^AＲ^B）_m（ＣＲ^CＲ^D）_nＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ^GＲ^H）_p（ＣＲ^EＲ^F）_oＯＲ³であり；ｍ及びｏは、各々、独立して、１〜６の整数であり；ｎ及びｐは、各々、独立して、０又は１であり；ｍとｎの合計、及びｏとｐの合計が６以下であり；Ｒ^A、Ｒ^B、Ｒ^C、Ｒ^D、Ｒ^E、Ｒ^F、Ｒ^G、及びＲ^Hが、ｍ、ｎ、ｏ、及びｐの各々の場合で、各々、独立して、水素又はＲ²である。

いくつかの実施形態において、Ｙ¹又はＹ¹¹は、−（ＣＲ^AＲ^B）_m（ＣＲ^CＲ^D）_nＣ（Ｏ）ＯＲ¹又は−（ＣＲ^AＲ^B）_m（ＣＲ^CＲ^D）_nＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ^GＲ^H）_p（ＣＲ^EＲ^F）_oＣ（Ｏ）ＯＲ¹である。

いくつかの実施形態において、Ｙ¹又はＹ¹¹は、−（ＣＲ^AＲ^B）_m（ＣＲ^CＲ^D）_nＣ（Ｏ）ＯＲ¹である。

一実施形態において、Ｒ^A、Ｒ^B、Ｒ^E、及びＲ^Fは、ｍ及びｏの各々の場合で、各々、独立して、水素であり；Ｒ^C、Ｒ^D、Ｒ^G、及びＲ^Hは、ｎ及びｐの各々の場合で、各々、独立して、水素又はＲ²である。

１つの例示的な実施形態において、Ｙ¹は、−（ＣＨ₂）_m（ＣＲ^CＲ^D）_nＣ（Ｏ）ＯＲ¹、−（ＣＨ₂）_m（ＣＲ^CＲ^D）_nＯＣ（Ｏ）Ｒ¹、−（ＣＨ₂）_m-1Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ^GＲ^H）_p（ＣＨ₂）_oＣ（Ｏ）ＯＲ¹、又は−（ＣＨ₂）_m-1Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_oＯＲ³である。

別の例示的な実施形態において、Ｙ¹¹は、−（ＣＨ₂）_m（ＣＲ^CＲ^D）_nＣ（Ｏ）ＯＲ¹、−（ＣＨ₂）_m（ＣＲ^CＲ^D）_nＯＣ（Ｏ）Ｒ¹、−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ^GＲ^H）_p（ＣＨ₂）_oＣ（Ｏ）ＯＲ¹、又は−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_oＯＲ³である。

別の例示的な実施形態において、Ｙ¹は、−（ＣＨ₂）_m（ＣＲ^CＲ^D）_nＣ（Ｏ）ＯＲ¹又は−（ＣＨ₂）_m-1Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ^GＲ^H）_p（ＣＨ₂）_oＣ（Ｏ）ＯＲ¹である。

別の例示的な実施形態において、Ｙ¹¹は、−（ＣＨ₂）_m（ＣＲ^CＲ^D）_nＣ（Ｏ）ＯＲ¹又は−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ^GＲ^H）_p（ＣＨ₂）_oＣ（Ｏ）ＯＲ¹である。

１つの特に意図された実施形態において、Ｙ¹は、−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）ＯＲ¹又は−（ＣＨ₂）_m-1Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_oＣ（Ｏ）ＯＲ¹である。

別の特に意図された実施形態において、Ｙ¹¹は、−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）ＯＲ¹又は−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_oＣ（Ｏ）ＯＲ¹である。

別の特に意図された実施形態において、Ｙ¹又はＹ¹¹は、−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）ＯＲ¹である。

１つの例示的な実施形態において、Ｙ¹は、−（ＣＲ^AＲ^B）_m（ＣＲ^CＲ^D）_nＣ（Ｏ）ＯＲ¹、−（ＣＲ^AＲ^B）_m（ＣＲ^CＲ^D）_nＯＣ（Ｏ）Ｒ¹、−（ＣＲ^AＲ^B）_m-1（ＣＲ^CＲ^D）_nＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ^GＲ^H）_p（ＣＲ^EＲ^F）_oＣ（Ｏ）ＯＲ¹、又は−（ＣＲ^AＲ^B）_m-1（ＣＲ^CＲ^D）_nＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ^GＲ^H）_p（ＣＲ^EＲ^F）_oＯＲ³である。

１つの例示的な実施形態において、Ｙ¹¹は、−（ＣＲ^AＲ^B）_m（ＣＲ^CＲ^D）_nＣ（Ｏ）ＯＲ¹、−（ＣＲ^AＲ^B）_m（ＣＲ^CＲ^D）_nＯＣ（Ｏ）Ｒ¹、−（ＣＲ^AＲ^B）_m（ＣＲ^CＲ^D）_nＣ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ^AＲ^B）_m（ＣＲ^CＲ^D）_nＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ^GＲ^H）_p（ＣＲ^EＲ^F）_oＣ（Ｏ）ＯＲ¹、又は−（ＣＲ^AＲ^B）_m（ＣＲ^CＲ^D）_nＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ^GＲ^H）_p（ＣＲ^EＲ^F）_oＯＲ³である。

別の例示的な実施形態において、Ｙ¹は、−（ＣＲ^AＲ^B）_m（ＣＲ^CＲ^D）_nＣ（Ｏ）ＯＲ¹又は−（ＣＲ^AＲ^B）_m-1（ＣＲ^CＲ^D）_nＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ^GＲ^H）_p（ＣＲ^EＲ^F）_oＣ（Ｏ）ＯＲ¹であり；並びにＸ¹及びＸ²は、各々、独立して、利用可能な２〜５位のいずれかで、水素、Ｒ²、ハロ、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＯＲ¹¹、又はＣ（Ｏ）Ｒ¹¹である。

別の例示的な実施形態において、Ｙ¹¹は、−（ＣＲ^AＲ^B）_m（ＣＲ^CＲ^D）_nＣ（Ｏ）ＯＲ¹又は−（ＣＲ^AＲ^B）_m（ＣＲ^CＲ^D）_nＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ^GＲ^H）_p（ＣＲ^EＲ^F）_oＣ（Ｏ）ＯＲ¹であり；並びにＸ¹及びＸ²は、各々、独立して、利用可能な２〜５位のいずれかで、水素、Ｒ²、ハロ、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＯＲ¹¹、又はＣ（Ｏ）Ｒ¹¹である。

特に意図された実施形態において、Ｙ¹又はＹ¹¹は、−（ＣＲ^AＲ^B）_m（ＣＲ^CＲ^D）_nＣ（Ｏ）ＯＲ¹であり；並びにＸ¹及びＸ²は、各々、独立して、利用可能な２〜５位のいずれかで、水素、Ｒ²、ハロ、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、ＳＯ₂Ｒ¹¹、又はＯＲ¹¹である。

別の特に意図された実施形態において、Ｙ¹又はＹ¹¹は、−（ＣＲ^AＲ^B）_m（ＣＲ^CＲ^D）_nＣ（Ｏ）ＯＲ¹であり；Ｘ¹及びＸ²は、各々、独立して、利用可能な２〜５位のいずれかで、水素、Ｒ²、ハロ、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、ＳＯ₂Ｒ¹¹、又はＯＲ¹¹であり；並びにＹ²は、水素又はＣ_1-6アルキルである。

別の特に意図された実施形態において、Ｙ¹又はＹ¹¹は、−（ＣＲ^AＲ^B）_m（ＣＲ^CＲ^D）_nＣ（Ｏ）ＯＲ¹であり；Ｘ¹及びＸ²は、各々、独立して、利用可能な２〜５位のいずれかで、水素、Ｒ²、ハロ、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、ＳＯ₂Ｒ¹¹、又はＯＲ¹¹であり；並びにＹ²は、水素又はメチルである。

別の特に意図された実施形態において、Ｙ¹又はＹ¹¹は、−（ＣＲ^AＲ^B）_m（ＣＲ^CＲ^D）_nＣ（Ｏ）ＯＲ¹であり；Ｘ¹及びＸ²は、各々、独立して、利用可能な２〜５位のいずれかで、水素、Ｒ²、ハロ、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、ＳＯ₂Ｒ¹¹、又はＯＲ¹¹であり；並びにＹ²は、水素である。

別の特に意図された実施形態において、Ｙ¹又はＹ¹¹は、−（ＣＲ^AＲ^B）_m（ＣＲ^CＲ^D）_nＣ（Ｏ）ＯＲ¹であり；Ｘ¹及びＸ²は、各々、独立して、利用可能な２〜５位のいずれかで、水素、Ｒ²、ハロ、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、ＳＯ₂Ｒ¹¹、又はＯＲ¹¹であり；Ｒ^A及びＲ^Bは、ｍの各々の場合において、水素であり；並びにＹ²は、水素又はＣ_1-6アルキルである。

別の特に意図された実施形態において、Ｙ¹又はＹ¹¹は、−（ＣＲ^AＲ^B）_m（ＣＲ^CＲ^D）_nＣ（Ｏ）ＯＲ¹であり；Ｘ¹及びＸ²は、各々、独立して、利用可能な２〜５位のいずれかで、水素、Ｒ²、ハロ、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、ＳＯ₂Ｒ¹¹、又はＯＲ¹¹であり；Ｒ^A及びＲ^Bは、ｍの各々の場合において、水素であり；並びにＹ²は、水素又はメチルである。

別の特に意図された実施形態において、Ｙ¹又はＹ¹¹は、−（ＣＲ^AＲ^B）_m（ＣＲ^CＲ^D）_nＣ（Ｏ）ＯＲ¹であり；Ｘ¹及びＸ²は、各々、独立して、利用可能な２〜５位のいずれかで、水素、Ｒ²、ハロ、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、ＳＯ₂Ｒ¹¹、又はＯＲ¹¹であり；Ｒ^A及びＲ^Bは、ｍの各々の場合において、水素であり；並びにＹ²は、水素である。

別の特に意図された実施形態において、Ｙ¹又はＹ¹¹は、−（ＣＲ^AＲ^B）_m（ＣＲ^CＲ^D）_nＣ（Ｏ）ＯＲ¹であり；Ｘ¹は、２−クロロであり；Ｘ²は、利用可能な３〜５位のいずれかで、水素、Ｒ²、ハロ、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、ＳＯ₂Ｒ¹¹、又はＯＲ¹¹であり；Ｒ^A及びＲ^Bは、ｍの各々の場合において、水素であり；並びにＹ²は、水素又はＣ_1-6アルキルである。

別の特に意図された実施形態において、Ｙ¹又はＹ¹¹は、−（ＣＲ^AＲ^B）_m（ＣＲ^CＲ^D）_nＣ（Ｏ）ＯＲ¹であり；Ｘ¹は、２−クロロであり；Ｘ²は、利用可能な３〜５位のいずれかで、水素、Ｒ²、ハロ、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、ＳＯ₂Ｒ¹¹、又はＯＲ¹¹であり；Ｒ^A及びＲ^Bは、ｍの各々の場合において、水素であり；並びにＹ²は、水素又はメチルである。

別の特に意図された実施形態において、Ｙ¹又はＹ¹¹は、−（ＣＲ^AＲ^B）_m（ＣＲ^CＲ^D）_nＣ（Ｏ）ＯＲ¹であり；Ｘ¹は、２−クロロであり；Ｘ²は、利用可能な３〜５位のいずれかで、水素、Ｒ²、ハロ、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、ＳＯ₂Ｒ¹¹、又はＯＲ¹¹であり；Ｒ^A及びＲ^Bは、ｍの各々の場合において、水素であり；並びにＹ²は、水素である。

一実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物は、
３−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）プロピルアセテート、
エチル３−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）プロパノエート、
イソ−プロピル３−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）プロパノエート、
ｎ−プロピル３−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）プロパノエート、
エチル４−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）ブタノエート、
イソプロピル４−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）ブタノエート、
ｎ−プロピル４−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）ブタノエート、
メチル４−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）ペンタノエート、
エチル５−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）ペンタノエート、
イソプロピル５−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）ペンタノエート、
ｎ−プロピル５−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）ペンタノエート、
エチル３−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）（メチル）アミノ）プロパノエート、
エチル４−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）（メチル）アミノ）ブタノエート、若しくは
メチル５−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）（メチル）アミノ）ペンタノエート、又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物である。

一実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物は、
３−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）プロピルアセテート、
エチル３−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）プロパノエート、
イソ−プロピル３−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）プロパノエート、
ｎ−プロピル３−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）プロパノエート、
エチル４−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）ブタノエート、
イソプロピル４−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）ブタノエート、
ｎ−プロピル４−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）ブタノエート、
メチル４−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）ペンタノエート、
エチル５−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）ペンタノエート、
イソプロピル５−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）ペンタノエート、若しくは
ｎ−プロピル５−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）ペンタノエート、又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物である。

別の実施形態において、化合物は、
エチル３−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）プロパノエート、
イソ−プロピル３−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）プロパノエート、
ｎ−プロピル３−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）プロパノエート、
エチル４−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）ブタノエート、
イソプロピル４−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）ブタノエート、
ｎ−プロピル４−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）ブタノエート、
メチル４−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）ペンタノエート、
エチル５−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）ペンタノエート、
イソプロピル５−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）ペンタノエート、
ｎ−プロピル５−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）ペンタノエート、
エチル３−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）（メチル）アミノ）プロパノエート、
エチル４−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）（メチル）アミノ）ブタノエート、若しくは
メチル５−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）（メチル）アミノ）ペンタノエート、又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物である。

別の実施形態において、化合物は、
エチル３−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）プロパノエート、
イソ−プロピル３−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）プロパノエート、
ｎ−プロピル３−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）プロパノエート、
エチル４−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）ブタノエート、
イソプロピル４−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）ブタノエート、
ｎ−プロピル４−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）ブタノエート、
メチル４−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）ペンタノエート、
エチル５−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）ペンタノエート、
イソプロピル５−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）ペンタノエート、若しくは
ｎ−プロピル５−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）ペンタノエート、又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物である。

一実施形態において、化合物におけるシクロヘキシル環の２位の立体化学的配置は（Ｓ）である。

いくつかの実施形態において、化合物は、単一の立体異性体の９５％以上を含む。特定の実施形態において、化合物は、立体異性的に純粋である。

一実施形態において、化合物は、医薬として許容される塩である。一実施形態において、塩は塩酸塩である。

一実施形態において、式（ＩＩ）で表される化合物は、第一の態様又は上記の実施形態のいずれかにおいて定義される式（Ｉ）で表される化合物である。

不斉中心は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表される化合物に存在してもよい。不斉中心は、キラル炭素原子で３次元空間内の置換基の配置に依存して、（Ｒ）又は（Ｓ）として指定することができる。ジアステレオマー、鏡像異性体、及びエピマー形態、並びにｄ−異性体及びｌ−異性体、及びその混合物、例えば、鏡像異性的に富み、ジアステレオマー的に富んだ、立体化学的異性体の混合物、を含む化合物のすべての立体異性体形態が本明細書に含まれる。

個々の鏡像異性体は、市販の光学純度の出発材料から合成的に調製され得て、又は鏡像異性体混合物を調製し、個々の鏡像異性体に混合物を分割することによって調製され得る。分割方法には、鏡像異性体混合物をジアステレオマーの混合物に変化し、例えば、再結晶又はクロマトグラフィー、及び当該技術分野において知られている任意の他の適切な方法によるジアステレオマーの分離が含まれる。定義された立体化学の出発物質は、市販のものであり又は作製されてもよく、必要に応じて、当該技術分野において周知の技術によって分割されてもよい。

また、式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表される化合物は、立体配座又は幾何異性体として存在してもよく、ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、及びｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）異性体であってもよい。すべてのこのような異性体及び任意のそれらの混合物は本明細書に含まれる。

化合物の任意の互変異性体又はそれらの混合物も含まれる。当業者によって承認されるように、多種多様な官能基及び他の構造は互変異性を示すことが可能である。例としては、限定されないが、ケト／エノール、イミン／エナミン、及びチオケトン／エンチオールが挙げられる。

式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表される化合物は、同位体置換体（ｉｓｏｔｏｐｏｌｏｇｕｅ）及びアイソトポマーとして存在してもよく、ここで、該化合物中の１以上の原子は、異なる同位体で置換されている。適切な同位体としては、例えば、¹Ｈ、²Ｈ（Ｄ）、³Ｈ（Ｔ）、¹²Ｃ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁶Ｏ、及び¹⁸Ｏが含まれる。本明細書に記載の化合物中にこのような同位体を組み込むための手法は、当業者に明らかである。化合物の同位体置換体及びアイソトポマーは、このようにして、本明細書に含まれる。

また、化合物の医薬として許容される塩及び溶媒和物、例えば水和物も含まれる。このような塩には、酸付加塩、塩基付加塩、及び塩基性窒素含有基の四級塩が含まれる。酸付加塩は、無機酸又は有機酸と遊離塩基の形態で化合物を反応させることによって調製することができる。無機酸の例としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、及びリン酸が挙げられる。有機酸の例としては、限定されないが、ラウリン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、ステアリン酸、サリチル酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イソエソニック（ｉｓｏｅｔｈｏｎｉｃ）酸、スルファニル酸、アジピン酸、酪酸、シュウ酸、及びピバル酸が挙げられる。塩基付加塩は、無機塩基又は有機塩基と、遊離酸の形態で化合物を反応させることによって調製することができる。無機塩基付加塩の例としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、及び他の生理学的に許容される金属塩、例えば、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、又は亜鉛塩が、挙げられる。有機塩基付加塩の例としては、アミン塩、例えば、トリメチルアミン塩、ジエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、及びエチレンジアミンが挙げられる。化合物中の塩基性窒素含有基の四級塩は、ハロゲン化アルキル、例えば、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチル、並びに硫酸ジアルキル、例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル及び硫酸ジアミルと、化合物を反応させることによって調製されてもよい。

本明細書中の式において使用される一般的な化学用語は、それらの通常の意味を有する。

用語「脂肪族」には、飽和及び不飽和の、非芳香族、直鎖、分岐鎖、非環式及び環式炭化水素を含むことが意図される。当業者は、脂肪族基は、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、及びシクロアルケニル基を含むことを承認する。

用語「アルキル」には、直鎖及び分枝鎖アルキル基を含むことが意図される。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜１２個、１〜１０個、１〜８個、１〜６個、又は１〜４個の炭素原子を有する。直鎖アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、及びｎ−オクチルが挙げられる。分岐鎖アルキル基の例としては、限定されないが、イソプロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、及び２，２−ジメチルプロピルが挙げられる。

用語「アルケニル」には、２つの炭素原子間に少なくとも１つの二重結合を有する直鎖及び分岐鎖アルキル基を含むことが意図される。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜１２個、２〜１０個、２〜８個、２〜６個、又は２〜４個の炭素原子を有する。アルケニル基の例としては、限定されないが、ビニル、アリル、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₃）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ₃）₂、−Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨ₂、及び−Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨ（ＣＨ₃）が挙げられる。

用語「アルキニル」には、２つの炭素原子間に少なくとも１つの三重結合を有する直鎖及び分岐鎖アルキル基を含むことが意図される。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２〜１２個、２〜１０個、２〜８個、２〜６個、又は２〜４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、１つ、２つ、又は３つの炭素−炭素三重結合を有する。例としては、限定されないが、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｃ≡ＣＨ₃、及び−Ｃ≡ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂が挙げられる。

用語「シクロアルキル」は、単環式、二環式又は三環式アルキル基を含むことが意図される。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、環（単数又は複数）において、３〜１２個、３〜１０個、３〜８個、３〜６個、３〜５個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５又は６個の環炭素原子を有する。単環式シクロアルキル基の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３〜８個、３〜７個、３〜６個、４〜６個、３〜５個、又は４〜５個の環炭素原子を有する。二環式及び三環式環系は、架橋され、スピロの、及び縮合されたシクロアルキル環系を含む。二環式及び三環式シクロアルキル環系の例としては、限定されないが、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アダマンチル、及びデカリニルが挙げられる。

用語「シクロアルケニル」は、２つの炭素原子間に少なくとも１つの二重結合を有する非芳香族シクロアルキル基を含むことが意図される。いくつかの実施形態において、シクロアルケニル基は、１つ、２つ又は３つの二重結合を有する。いくつかの実施形態において、シクロアルケニル基は、環（単数又は複数）において、４〜１４個、５〜１４個、５〜１０個、５〜８個、又は５〜６個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、シクロアルケニル基は、５個、６個、７個、又は８個の環炭素原子を有する。シクロアルケニル基の例としては、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、及びヘキサジエニルが挙げられる。

用語「アリール」は、任意の環ヘテロ原子を含まない環状芳香族炭化水素基を含むことが意図される。アリール基は、単環式、二環式及び三環式環系を含む。アリール基の例としては、限定されないが、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、フルオレニル、フェナントレニル、アントラセニル、インデニル、インダニル、ペンタレニル、及びナフチルが挙げられる。いくつかの実施形態において、アリール基は、環（単数又は複数）において、６〜１４個、６〜１２個、又は６〜１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アリール基は、フェニル又はナフチルである。アリール基は、芳香族−脂肪族縮合環系を含む。例としては、限定されないが、インダニル及びテトラヒドロナフチルが含まれる。

用語「ヘテロシクリル」は、３つ以上の環原子を含む非芳香族環系を含むことが意図され、そのうち１つ以上はヘテロ原子である。いくつかの実施形態において、ヘテロ原子は、窒素、酸素、又は硫黄である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、１つ、２つ、３つ、又は４つのヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、３〜１６個、３〜１４個、３〜１２個、３〜１０個、３〜８個、又は３〜６個の環原子を有する単環式、二環式及び三環式環を含む。ヘテロシクリル基には、部分的に、不飽和及び飽和環系、例えば、イミダゾリニル及びイミダゾリジニルが含まれる。ヘテロシクリル基には、縮合され、架橋された、ヘテロ原子を含む環系、例えば、キヌクリジルが含まれる。ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アジリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリジニル、及びトリチアニルが挙げられる。

用語「ヘテロアリール」は、５つ以上の環原子を含む芳香族環系を含むことが意図され、そのうち１つ以上はヘテロ原子である。いくつかの実施形態において、ヘテロ原子は、窒素、酸素、又は硫黄である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜１６個、５〜１４個、５〜１２個、５〜１０個、５〜８個、又は５〜６個の環原子を有する単環式、二環式及び三環式環を含む。ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル（ピロロピリジニル）、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニルキサンチニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、及びキナゾリニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、環の全てが芳香族である縮合された環系、例えば、インドリルを含み、唯一の環が芳香族である縮合された環系、例えば、２，３−ジヒドロインドリルを含む。

用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを含むことが意図される。

本明細書で使用するとき、用語「置換された」は、指示された基における１つ以上の水素原子が、１つ以上の、独立して選択される適切な置換基で置換されていることを意味することが意図されるが、ただし、置換基（単数又は複数）によって結合される各原子の通常の原子価は超えておらず、置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。

本明細書で使用するとき、用語「及び／又は」は、「及び」又は「又は」又はそれらの両方を意味する。

用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、本明細書において使用するとき、「少なくとも部分的に〜からなる」を意味する。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」を含む、本明細書中の各記述を解釈するとき、該用語の前置きとなる特徴以外の特徴がまた存在してもよい。関連用語、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、同様に解釈されるべきである。

本明細書において開示された数値の範囲（例えば、１〜１０）への言及は、その範囲内の全ての有理数（例えば、１、１．１、２、３、３．９、４、５、６、６．５、７、８、９、及び１０）、さらにはその範囲内の有理数の任意の範囲（例えば、２〜８、１．５〜５．５、及び３．１〜４．７）への言及を組み込むことが意図され、したがって、本明細書に明示的に開示されている全ての範囲の全ての部分範囲（ｓｕｂ−ｒａｎｇｅ）は、それにより明示的に開示されている。これらは、具体的に意図された唯一の例であり、列挙された最低値と最高値の間の数値のあらゆる可能な組み合わせは、同様にして、本出願において明示的に記述されるべきものとして考慮されるべきである。

本発明は、上記で幅広く定義されているが、当業者は、本発明は、それに限定されず、また、本発明は、以下の記述が例を提供する実施形態を含むことは当業者に承認される。

ここで、本発明は、図面を参照して説明される。

図１及び図１Ｂは、ケタミン及びｒａｃ−Ｃ２ｎＰｒ（図１Ａ）及びｒａｃ−Ｃ４Ｍｅ（図１Ｂ）を用いた場合の麻酔（立ち直り反射の喪失と回復）に関する時間経過を示すグラフである。グレーパネルは、薬物注入の期間（毎分ごとに測定された）を示す。黒丸：試験化合物。黒四角：ケタミン。図２Ａ及び図２Ｂは、ケタミン及びｒａｃ−Ｃ２ｎＰｒ（図２Ａ）及びｒａｃ−Ｃ４Ｍｅ（図２Ｂ）を用いた場合の鎮痛（足引っ込め反射スコア）に関する時間経過を示すグラフである。グレーパネルは、薬物注入の期間（毎分ごとに測定された）を示す。誤差バーはＳＥＭである。黒丸：試験化合物。黒四角：ケタミン。図３は、ケタミンと本発明の化合物についての有効な効力（ＬＲＲに対する投薬量［ｍｇ／ｋｇ］）対器官（ＲＲＲに対する時間）のプロット（ｌｏｇ１０）である。化合物のアルキル鎖長は、記号：白丸＝Ｃ２；黒丸＝Ｃ３；黒四角＝Ｃ４；黒三角＝ケタミンによって示される。７＝ｒａｃ−Ｃ３ＯＡｃ、７Ｓ＝（Ｓ）−Ｃ３ＯＡＣ、８＝ｒａｃ−Ｃ２Ｅｔ、８Ｓ＝（Ｓ）−Ｃ２Ｅｔ、９＝ｒａｃ−Ｃ２ｉＰｒ、９Ｓ＝（Ｓ）−Ｃ２ｉＰｒ、９Ｒ＝（Ｒ）−Ｃ２ｉＰｒ、１０＝ｒａｃ−Ｃ２ｎＰｒ、１１＝ｒａｃ−Ｃ３Ｅｔ、１２＝ｒａｃ−Ｃ３ｉＰｒ、１３＝ｒａｃ−Ｃ３ｎＰｒ、１４＝ｒａｃ−Ｃ４Ｍｅ、１４Ｓ＝（Ｓ）−Ｃ４Ｍｅ、１５＝ｒａｃ−Ｃ４Ｅｔ、１６＝ｒａｃ−Ｃ４ｉＰｒ、及び１７＝ｒａｃ−Ｃ４ｎＰｒ。

本発明は、概して、ケタミン誘導体、麻酔剤、鎮痛剤、又は鎮静剤としてのそれらの使用に関する。

本出願人は、ケタミンと類似した麻酔剤及び／又は鎮痛剤を提供し得る、上記で定義される式（Ｉ）で表される新規なケタミン誘導体であって、少なくともいくつかの実施形態において、該誘導体の投薬を停止した後の回復期間を短縮するという利点を有する誘導体を想到した。

また、本出願人は、式（ＩＩ）によって包含される特定の既知のケタミン誘導体が、驚くべきことに、麻酔剤として使用可能であり、式（Ｉ）で表される化合物と類似した有利な特性を有し得ることを見出した。

式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物は、当該技術分野において知られている合成法又はそれに類似した方法を用いて調製され得る。

一実施形態において、本方法は、式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｙ²、Ｘ¹、及びＸ²は、上記で定義されている通りである）
で表される化合物と、式Ｙ¹−Ｚ又はＹ¹¹−Ｚ（式中、Ｚは適切な脱離基であり、Ｙ¹及びＹ¹¹は上記で定義されている通りである）で表されるアルキル化剤を反応させて、それぞれ、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物を提供する。

一実施形態において、Ｚはハロである。

いくつかの実施形態において、反応は、塩基の存在下で行われる。特定の実施形態において、反応は、無機塩基、例えば、炭酸塩ベースの存在下で行われる。

いくつかの実施形態において、反応は、適切な溶媒、例えば、非プロトン性溶媒の存在下で行われる。

反応は、任意の適切な温度で行うことができる。いくつかの実施形態では、反応は、還流時に適切な溶媒の存在下で行われる。他の実施形態において、反応は周囲温度で行われる。

いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｘ¹及びＸ²は、上記で定義される通りである）
で表される化合物は、適切な液体反応媒体中で式（ＩＶ）で表される化合物を加熱し、式（ＩＩＩ）（式中、Ｙ２は水素である）で表される化合物を提供することを含む方法によって調製される。

いくつかの実施形態において、本方法は、適切な溶媒中の式（ＩＶ）で表される化合物を加熱することを含む。特定の実施形態において、化合物は、７５、１００、１２５、１５０、１７５、若しくは２００℃又はそれ以上の温度に加熱される。

いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）で表される化合物は、式（Ｖ）：

（式中、Ｘ１及びＸ２は、上記で定義される通りであり、Ｚ１は、ハロである）
で表される化合物をＮＨ₃／ＮＨ₄ＯＨと反応させることを含む方法によって調製される。

いくつかの実施形態において、式（Ｖ）で表される化合物は、式（ＶＩ）：

（式中、Ｘ¹及びＸ²は、上記の通りである）
で表される化合物をハロゲン化剤と反応させることを含む方法によって調製される。

一実施形態において、ハロゲン化剤は、臭化銅（ＩＩ）である。

いくつかの実施形態において、反応は、適切な溶媒において行われる。

以下のスキーム１〜４は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表される化合物特定の化合物の製造を例証する。式中、Ｘ１は、クロロであり、Ｘ２は、（２−ｏ−クロロフェニル）−２−アミノ−シクロヘキサノンからの水素である（ノルケタミン）。

（Ｓ）−ノルケタミン（Ｓ−２４）は、報告されている手法［Ｈｏｎｇ＆Ｄａｖｉｓｓｏｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９８２，７１，９１２］に従って合成される。

市販の（２−クロロフェニル）（シクロペンチル）メタノン（３１）は、ＥｔＯＡｃ中のＣｕＢｒ₂とともに還流することによって臭素化される。臭素化された中間体（２２）は、ＮＨ₃ガスで飽和されたＮＨ₄ＯＨ溶液中で撹拌することによって、対応するイミノシクロペンタノール（２３）に変換される。２００℃でのＤｏｗｔｈｅｒｍＡのイミノシクロペンタノールの塩酸塩の熱転位により、ラセミ体ノルケタミン（ＲＡＣ−２４）を得る。

（ｉ）ＣｕＢｒ₂、ＥｔＯＡｃ、還流、３時間；（ｉｉ）（ａ）ＮＨ₃／ＮＨ₄ＯＨ、２５℃、５日間、（ｂ）ＨＣｌ（ｇ）、イソプロパノール／ジエチルエーテル、０℃、３時間；（ｉｉｉ）ＤｏｗｔｈｅｒｍＡ、２００℃、１２分間。

ノルケタミンの（Ｓ）−鏡像異性体（Ｓ−２４）は、Ｌ−（Ｒ，Ｒ）−（＋）−酒石酸を用いた分割によって得られる。ノルケタミンの（Ｒ）−鏡像異性体（Ｒ−２４）は、Ｄ−（Ｓ，Ｓ）−（−）−酒石酸から類似の方法で得ることができる。

式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物は、Ｙ¹に対応するハロゲン化アルキルを用いて（Ｓ）−ノルケタミンを処理することによって合成される。ノルケタミンのエナンチオピュアな（Ｒ）−ノルケタミン、及びノルケタミンの非ラセミ鏡像異性体混合物がまた使用されてもよい。

化合物は、ＨＣｌガスを用いて塩酸塩に変換されてもよい。

（ｉｖ）３−ブロモプロピルアセテート、ＫＩ、Ｋ₂ＣＯ₃、ＣＨ₃ＣＮ、還流、２４時間；（ｖ）（＋）酒石酸、アセトン、２日間、３×再結晶；（ｖｉ）ＮａＯＨ、ＣＨ₃ＣＮ、２５℃、２時間。

Ｙ¹に対応するハロゲン化アルキルは、市販されているか、又は当該技術分野において知られている方法若しくはそれに類似した方法によって調製されてもよい。

Ｙ²がＲ²である化合物は、Ｒ²に対応するアルキル化剤を用いた処理によって、式（Ｉ）又は（ＩＩ）（式中、Ｙ²は水素である）で表される化合物から調製されてもよい。このような化合物はまた、Ｒ２に対応するアルデヒド（例えば、Ｒ²がメチルである場合はホルムアルデヒド）又はケトンを用いた還元アミノ化によって調製されてもよい。

（ｉ）ＮａＣＮＢＨ₃、ＨＣＨＯ、ＡｃＯＨ、ＭｅＯＨ、２５℃、２４時間。

式（Ｉ）及び（ＩＩ）（式中、フェニル環が異なるＸ¹及びＸ²で置換されている）で表される化合物は、例えば、適切に置換された（フェニル）（シクロペンチル）メタノンを用いて調製されてもよい。

式（ＩＩ）で表される化合物及びそれらを製造する方法は、ＷＯ２００４／０４５６０１に報告されている。

化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を伴う場合がある。保護と脱保護の必要性、及び適当な保護基の選択は、当業者によって容易に決定することができる。保護と脱保護のための保護基及び方法は、当該技術分野において周知である［例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，３^rd Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９９）］。

式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表される化合物は、鎮痛活性、麻酔活性、及び／又は鎮静活性を有し、したがって、疼痛の治療及び／又は対象の麻酔及び／又は鎮静に有用である。

用語「治療」及び関連する用語、例えば、「治療すること」及び「治療する」とは、本明細書で使用するとき、疼痛の治療との関連で、概して、いくつかの所望の治療効果が達成される、ヒト又は非ヒト対象の治療に関する。治療効果は、例えば、疼痛の抑制、減少、改善、停止、又は予防してもよい。

鎮痛は、疼痛感覚の緩和又は排除である。本明細書で使用するとき、用語「疼痛」は、広範囲な臨床症状を包含し、広い意味を有する。疼痛知覚は非常に主観的であり、異なる人々が、様々な方法で、大幅に異なる強度で痛みを経験する。疼痛研究のための国際協会は、実際の又は潜在的な組織損傷に関連したか、又はこのような損傷の観点で説明される、不快感及び感情的な経験として疼痛を定義する。疼痛の非制限的な種類及び原因には、神経痛、筋肉痛、痛覚過敏、痛覚、神経炎、及び神経障害が挙げられる。疼痛はまた、火傷又は外科手術などの物理的外傷によって引き起こされ得る。一実施形態において、疼痛は、オピオイドによる治療に耐性である疼痛である。

用語「麻酔する」及び関連した用語、例えば、「麻酔すること」とは、本明細書で使用するとき、疼痛刺激に対する生体の応答をブロックする、例えば、外科的切開に対する応答を無くす、１以上の薬物の投与によって人工的に生じる生命機能の喪失なしに、感覚及び通常は知覚の喪失を誘導することを意味する。

用語「鎮静」及び関連した用語、例えば、「鎮静している」とは、本明細書で使用するとき、患者又は対象が、気道確保及び通常の呼吸パターンを独立して、連続的に維持する能力、及び物理的刺激と言葉により指示に対して適切かつ合理的に応答する能力を保持する意識低下の状態を誘導することを意味する。鎮静は、例えば、ラムゼイ（Ｒａｍｓａｙ）鎮静スケールを用いて評価することができる。

本発明の方法は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物を対象に投与することを含む。

対象は、ヒト又は非ヒト動物であってもよい。非ヒト動物としては、例えば、生産動物、例えばウシ、ヒツジ、ブタ、シカ、及びヤギ；伴侶動物、例えばイヌ、ネコ、及びウマ；動物園の動物、例えばシマウマ、ゾウ、キリン、及び大きなネコ；研究動物、例えば、マウス、ラット、ウサギ、及びモルモット；毛皮を有する動物、例えばミンク；鳥類、例えばダチョウ、エミュー、メンドリ、ガチョウ、シチメンチョウ、及びアヒル；淡水魚及び海水魚、例えば、マス、サケ、コイ、及びウナギ；並びに爬虫類、例えばトカゲ及びヘビが挙げられる。一実施形態において、対象はヒトである。

方法は、対象に治療的有効量の化合物を投与することを含む。「治療的有効量の」化合物は、単独で又は他の薬物と組み合わせて、所望の治療効果を実証するのに有効な量である。

対象に投与されるべき化合物の治療的に有効な量は、例えば、化合物が投与される目的、投与様式、いずれかの同時投与される化合物の性質及び投薬量、並びに対象の特徴、例えば、一般的な健康状態、他の疾患、年齢、性別、遺伝子型、体重及び薬物耐性に依存する。当業者は、これらの任意の他の関連した要因を考慮して、適切な投薬量を決定することができる。

一実施形態において、投与される投薬量は、体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ（０．０１ｍｇ／ｋｇ）〜約１００ｍｇ／ｋｇである。

化合物は、任意の適切な経路によって投与することができる。経路は、化合物が投与される治療目的に依存してもよい。

１つの例示的な実施形態において、化合物は、静脈内に投与される。

１つの特に意図された実施形態において、化合物は、静脈内ボーラスによって投与される。別の特に意図された実施形態において、化合物は、持続注入によって静脈内に投与される。

特定の実施形態において、化合物は、静脈内ボーラスとして、及び静脈内注入によって投与される。一つの態様において、化合物は、静脈内ボーラスとして、連続的静脈内注入によって投与される。

いくつかの実施形態において、化合物は、体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ（０．０１ｍｇ／ｋｇ）〜約１００ｍｇ／ｋｇの投薬量で静脈内ボーラスとして投与される。

いくつかの実施形態において、化合物は、０．１ｍｇ／ｋｇ／分〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の投薬量で連続的静脈内注入によって投与される。

１つの特に意図された実施形態において、化合物は、体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ（０．０１ｍｇ／ｋｇ）〜約１００ｍｇ／ｋｇの投薬量で静脈内ボーラスとして、及び約０．１ｍｇ／ｋｇ／分〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の投薬量で連続静脈内注入として、麻酔のために投与される。より少ない投薬量は、鎮静及び鎮痛のために使用される。

式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表される化合物は、概して、特定の経路による投与に適した製剤又は医薬組成物において調製される。投与経路の例としては、経皮、経粘膜（例えば、経鼻、経頬、舌下、膣、及び直腸）、経口、肺（例えば、吸入）、及び非経口（例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、脳室内、又は皮下）が挙げられる。

製剤は、概して、医薬として許容される希釈剤、賦形剤、又は担体を含む。任意の適当な希釈剤、賦形剤、又は担体は、無毒性であり、組成物の他の成分と適合性であることを条件に使用することができる。使用される希釈剤、賦形剤、又は担体は、投与の意図された経路に依存する。

製剤又は医薬組成物は、当該技術分野において知られている任意の方法、例えば、従来の混合、溶解、造粒、研和、乳化、カプセル化、封入、又は圧搾することによって製造することができる。医薬組成物を調製するための多数の希釈剤、賦形剤、担体及び方法は、当該技術分野において知られている［例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，（２０００）参照］。

化合物を投与するための適した製剤としては、例えば、錠剤、カプセル、坐剤、溶液、及び粉末などが挙げられる。

医薬として許容される活性な化合物（単数又は複数）の含有量は、典型的には、組成物全体の０．０５〜９０重量％の範囲である。一実施形態において、含有量は、組成物全体の０．１〜５０重量％である。

適切な組成物としては、例えば、錠剤、カプセル、坐剤、液体及び粉末などが挙げられる。錠剤は、固体担体又は希釈剤を含んでもよい。液体医薬組成物は、液体担体、例えば、水、石油、動物油若しくは植物油、鉱油又は合成油を含むことができる。液体組成物はまた、生理食塩水、デキストロース又は他の糖質溶液、グリコール、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール若しくはポリエチレングリコールなどを含んでもよい。カプセルは、固体担体、例えばゼラチンを含んでもよい。このような製剤は、当業者に周知である。

医薬組成物は、静脈内、皮膚又は皮下注射用に製剤化され得る。活性成分は、概して、発熱物質を含まず、適したｐＨ、等張性及び安定性を有する、非経口的に許容される水溶液の形態である。当業者は、適切な溶液を調製することができる。溶液としては、等張性ビヒクル、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液などを含んでもよい。保存剤、安定剤、緩衝剤、酸化防止剤及び／又は他の適切な添加剤は、必要に応じて含まれてもよい。

本発明の組成物は、式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物、及び医薬として許容される希釈剤、賦形剤、又は担体を含む。組成物は、上記のように製剤化することができる。

製剤は、１以上の追加の治療薬、例えば、アルファ−２アドレナリン作動薬、例えば、クロニジン又はデクスメデトミジンを含み、又はそれらと併用して、例えば、連続的に又は同時に、使用され又は投与されてもよい。

一実施形態において、組成物は、緩衝剤、安定化剤、又はアジュバントをさらに含む。

本発明の使用は、医薬の製造を伴う。医薬はまた、上記される通りに製剤化される。

以下の非制限的実施例は、本発明を例証するために提供され、決してその範囲を制限するものではない。

本発明の代表的な選択された化合物の構造及び物理化学的特性を表１に示す。

親油性（ｃｌｏｇＰ）は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗｖ１２．０２（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ，ＵＫ）を用いて計算された。ｐＫａは、ＡＣＤ／ＰｈｙｓＣｈｅｍＳｕｉｔｅｖ１２（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｃａｎａｄａ）を用いて計算された。

表１．代表的な化合物の詳細

^a逆相ＨＰＬＣによる純度；^bＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗＵｌｔｒａｖ１２．０２を用いて計算されたｂＣｌｏｇＰ；^cＡＣＤ／ＰｈｙｓＣｈｅｍＳｕｉｔｅｖ１２を用いて計算されたｐＫａ。

ケタミンは、測定された（Ｖｏｌｇｙｉ，Ｇ．ｅｔａｌ．Ａｎａｌ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ２００７，５８３，４１８−４２８）含水ｐＫａが７．４９であり、計算されたｃｌｏｇＰが２．２２である。これに最も近い合致するものは酢酸塩（ｒａｃ−Ｃ３ＯＡｃ及び（Ｓ）−Ｃ３ＯＡｃ）であった。次に物理化学的特性において最も近いものはＣ４メチルエステル（ｒａｃ−Ｃ４Ｍｅ及び（Ｓ）−Ｃ４Ｍｅ）であった。エステル全体は、ｐＫａ値（４．３５〜６．２９）と親油性（２．７７〜３．９２）の範囲を示した。

一般的な詳細
すべての試薬及び溶媒は、商業的供給業者から得られ、特に明記しない限り、さらに精製することなく使用された。無水条件を必要とする反応は、窒素雰囲気下で行った。反応は、ＵＶインジケーター付きプレロードシリカゲルＦ２５４プレート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）上の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターされた。カラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ２３０−４００メッシュのシリカゲルを用いて行われた。¹Ｈ及び¹³ＣＮＭＲスペクトルは、¹Ｈスペクトルについて４００ＭＨｚ及び¹³Ｃスペクトルについて１００ＭＨｚにて、ＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅ４００分光計を用いて得られた。スペクトルをＣＤＣｌ₃又は（ＣＤ₃）₂ＳＯにおいて得た。化学シフトは、内部標準としてテトラメチルシラン（ＳｉＭｅ₄）を使用して、１００万分の１（δ）のダウンフィールドにおいて報告される。スピン多重度は、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｄｄ（二重二重項）、ｂｒ（ブロード）、ｍ（多重項）、及びｑ（四重項）として与えられる。カップリング定数（Ｊ値）はヘルツ（Ｈｚ）で測定された。すべてのＬＣ／ＭＳデータは、５０Ｖのコロナ電圧と４００℃の供給温度を有する大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）を使用して、ＳｕｒｖｅｒｏｒＭＳＱ質量分析計へのメタノール性溶液を直接注入することによって回収された。ダイオードアレイ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔＨＰ１１００を用いて、最終生成物を、逆相ＨＰＬＣ（ＡｌｌｔｉｍａＣ１８５μｍカラム、１５０ｍｍ×３．２ｍｍ；ＡｌｌｔｅｃｈＡｓｓｏｃｉａｔｅｄ，Ｉｎｃ．，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，ＩＬ）によって分析された。移動相は、４５ｍＭＨＣＯ₂ＮＨ₄中の８０％ＣＨ₃ＣＮ／２０％Ｈ₂Ｏ（ｖ／ｖ）であり、ｐＨは３．５であり、０．５ｍＬ／分であった。純度は、２７２ｎｍでモニターすることによって決定され、最終製造物について特に明記しない限り９５％以上であった。エナンチオマー純度は、キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＪ−Ｈカラム、０．４６ｃｍ×４５ｃｍ）によって分析された。移動相は、０．６ｍＬ／分の流速で、８５％ヘキサン／１５％ＥｔＯＨであった。純度は、２５４及び２８０ｎｍでモニターすることによって決定され、特に断りのない限り９５％以上であった。最終製造物の純度は、ＣａｍｐｂｅｌｌＭｉｃｒｏａｎａｌｙｔｉｃａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＯｔａｇｏ（Ｄｕｎｅｄｉｎ，ＮｅｗＺｅａｌａｎｄ）において実施された燃焼分析によって評価された。融点は、電熱２３００融点装置で決定され、補正されなかった。ＤＣＭはジクロロメタンを意味し、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを意味し、ＥｔＯＨはエタノールを意味する。

実施例１
ｒａｃ−３−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）プロピルアセテート塩酸塩（ｒａｃ−Ｃ３ＯＡｃ）（スキーム２）
（２−クロロフェニル）（シクロペンチル）メタノン［ＵＳ２００８０２６８０７１（２１）（１０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、続いて、Ｃｕ（ＩＩ）のＢｒ₂（２７ｇ、１２０．９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２．５時間還流し、２５℃に冷却した。固体を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。いくらかの固体が減圧下で溶媒の蒸発中に形成し始めた。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を形成した固定に添加し、溶液を氷浴で０℃に冷却した。１０分間放置した後、溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、黄色油状物として（１−ブロモシクロフェニル）（２−クロロフェニル）メタノン（２２）（１２．３ｇ、８９％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.70 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.37 (td, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 2.45−2.27 (m, 4H), 2.09−2.01 (m, 2H), 1.89−1.82 (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 199.47, 138.87, 130.83, 130.55, 130.16, 128.33, 126.49, 74.29, 40.42, 23.26. MS m/z 289.3 (M2H⁺, 24 %) 207.4 (M−Br^-, 100 %)。

水酸化アンモニウム（２００ｍＬ）を氷浴で０℃に冷却し、５分間、ＮＨ₃ガスで飽和した。該溶液を、２２（１２．７４ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）を含むフラスコに添加し、５日間２５℃で激しく撹拌した。形成された褐色の塊を溶媒から分離し、ヘキサン（１５０ｍＬ）に再懸濁した。４時間撹拌した後、形成した沈殿物を濾過し、乾燥させて、淡黄色固体として２３（８．１５ｇ、８１％）を得た。これを８ｍＬの２−プロパノールに懸濁し、氷浴中で０℃に冷却した。ＨＣｌガスを２分間、該溶液を通過させてバブリングし、ジエチルエーテル（１６ｍＬ）を添加した。０℃で３時間放置し、形成した淡黄色沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させた、１−（（２−クロロフェニル）（イミノ）メチル）シクロペンタノール塩酸塩（２３−塩酸）［Ｐａｒｃｅｌｌ，Ｒ．Ｆ．＆Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｊ．Ｐ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８１，４６，５０５５］（７．２１ｇ）を得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 14.05 (br, 1H), 12.28 (br, 1H), 7.61 - 7.32 (m, 4H), 2.23 (br, 2H), 1.98 (m, 4H), 1.69 (br, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 195.76, 132.74, 131.42, 130.57, 128.99, 128.85, 126.82, 85.56, 39.47, 38.78, 24.46, 23.85. MS m/z 224.4 (MH⁺)。

２００℃に加熱したダウサームＡ（１４２ｍＬ）に２３（１８ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）を分けて添加した。加熱を１２分間続け、氷浴中で０℃に冷却した。形成した沈殿物と一緒に反応混合物をジエチルエーテル（５００ｍＬ）に注ぎ、一晩放置した。形成した白色沈殿物を濾過し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。沈殿物を水（２００ｍＬ）に溶解し、２ＮＮａＯＨで中和した。水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣物をＤＣＭ（１００％）から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する短いシリカゲルカラムを通過させて生成し、ラセミ体２−アミノ−２−（２−クロロフェニル）シクロヘキサノン（ノルケタミン）（ｒａｃ−２４）［Ｐａｒｃｅｌｌ，Ｒ．Ｆ．＆Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｊ．Ｐ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８１，４６，５０５５］（９．２ｇ、５９％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.69 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz 1H), 7.39−7.33 (m, 2H), 7.26 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 2.79−2.72 (m, 1H), 2.63−2.56 (m, 1H), 2.51−2.43 (m, 1H), 2.08−2.0 (m, 1H), 1.88 (br, 1H), 1.81−1.75 (m, 2H), 1.72−1.63 (m, 1H)。

ｒａｃ−２４（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロピルアセテート［Ｄｅｍｋｏ，Ｚ．Ｐ．＆ＳｈａｒｐｌｅｓｓＫ．Ｂ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００１，３，４０９１］（１９４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＫＩ（４５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（３７１ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液をＣＨ₃ＣＮ（５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を２４時間加熱還流した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をヘキサン（１００％）、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４０％）を用いて溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、黄色油状物（１７３ｍｇ、５９％）として所望の製造物を得た。黄色油状物をジエチルエーテル（５ｍＬ）に溶解し、氷浴中で０℃に冷却した。乾燥ＨＣｌガスを２分間０℃で溶液を通過させバブリングした。溶媒を減圧下で蒸発させ、黄色固体を得た。黄色固体をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）に溶解し、２分間２５℃で超音波処理した。形成された白色沈殿物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥させて、ｒａｃ−Ｃ３ＯＡｃ．ＨＣｌ（１０７ｍｇ、３３％）、ｍｐ１８０−１８３℃を得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.71 (br, 1H), 8.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.09 (br, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.46 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.81 (dm, J = 12.0 Hz, 1H), 3.19 (br, 1H), 2.74 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.68−2.60 (m, 2H), 2.47 (br, 1H), 2.28 (t, J = 14 Hz, 1H), 2.12 (br, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.84 (br, 2H), 1.54 (br, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 206.20, 171.04, 135.14, 132.56, 132.34, 131.79, 129.16, 128.92, 77.49, 62.22, 41.87, 40.63, 40.01, 29.91, 25.84, 21.82, 21.02. MS m/z 324.2 (MH⁺). MS m/z 324.2 (MH⁺). 分析、計算値C₁₇H₂₃Cl₂NO₃: C, 56.67; H, 6.43; N, 3.89; Cl, 19.68. 実測値: C, 56.49; H, 6.61; N, 3.69。

実施例２：
（Ｓ）−３−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）プロピルアセテート塩酸塩［（Ｓ）−Ｃ３ＯＡｃ］（スキーム２）
ノルケタミンの分割は、以下の公開されている手法［Ｈｏｎｇ＆Ｄａｖｉｓｓｏｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９８２，７１，９１２］によって達成された。ＭｅＯＨ（３３ｍＬ）中のｒａｃ−２４（１３．２ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（１１８ｍＬ）中のＬ−（Ｒ，Ｒ）−（＋）−酒石酸（８．９ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２５℃で一晩撹拌し、いずれもの固体不純物を除去するために濾過した。濾液を蒸発させ、得られた白色固体を２−ブタノン（２６４ｍＬ）で洗浄した。白色固体をアセトン（１７５０ｍＬ）に懸濁させ、大部分の固体が溶解するまで加熱還流した。溶液を室温に冷却し、２日間放置した。形成した結晶を濾過し、アセトン中でさらに２回再結晶させ（それぞれ、１７５０ｍＬ及び８００ｍＬ）、酒石酸塩として、（Ｓ）−２−アミノ−２−（２−クロロフェニル）シクロヘキサン、（Ｓ）−ノルケタミン［（Ｓ）−２４］を得た。

¹H NMR (400 MHz, DMSO−d₆) δ 7.85 (d, J = 7.8 Hz), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 2.78−2.70 (m, 1H), 2.32 (dt, J = 15.1, 4.4 Hz, 1H), 1.96−1.81 (m, 3H), 1.73−1.60 (m, 2H), DMSO−d₆ピークとともに沈んだ１プロトン; ¹³C NMR (101 MHz, DMSO−d₆) δ 208.6, 173.320, 131.96, 130.28, 129.1 (2), 128.93, 127.09, 71.93, 64.84, 38.31, 37.5, 25.79, 20.84. MS m/z 224.2 (MH⁺). Mp: 190−191 ^oC。

（Ｓ）−ノルケタミン酒石酸塩を水（２００ｍＬ）に溶解し、２ＮＮａＯＨで中和した。水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、淡黄色粘性油状物として（Ｓ）−ノルケタミン遊離塩基［（Ｓ）−２４］（４．９６ｇ）を得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.70 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 7.38−7.31 (m, 2H), 7.28−7.23 (m, 1H), 2.79−2.71 (m, 1H), 2.63−2.56 (m, 1H), 2.51−2.43 (m, 1H), 2.08−2.02 (m, 1H), 1.89−1.74 (m, 3H), 1.71−1.63 (m, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 212.75, 140.49, 133.02, 131.0, 128.97, 128.32, 127.20, 66.42, 41.25, 38.98, 28.32, 22.16. MS m/z 224.2 (MH⁺)。

（Ｓ）−２４（１ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロピルアセテート［Ｄｅｍｋｏ，Ｚ．Ｐ．＆ＳｈａｒｐｌｅｓｓＫ．Ｂ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００１，３，４０９１］（９７１ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２２３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（１．８５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液をＣＨ₃ＣＮ（１２ｍＬ）に溶解した。反応混合物を２４時間加熱還流した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン（１００％）、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４０％）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、黄色油状物として所望の製造物（６９５ｍｇ、４８％）を得た。黄色油状物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で０℃に冷却した。乾燥ＨＣｌガスを２分間０℃で溶液に通過させてバブリングした。形成した白色沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に再懸濁し、室温で１０分間撹拌した。白色沈殿物を濾過して、（Ｓ）−Ｃ３ＯＡｃ塩酸塩（５１２ｍｇ、２９％）、ｍｐ１６９−１７２℃を得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.87 (br, 1H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62−7.54 (m, 1H), 7.48 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 7.39 (br, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (dm, J = 14.4 Hz, 1H), 3.11−3.02 (m, 1H), 2.75 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.70−2.61 (m, 1H), 2.51 (br, 1H), 2.32 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.05 (br, 1H), 1.99−1.88 (m, 2H), 1.83 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 1.76−1.61 (m, 3H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 205.41, 173.07, 135.21, 132.58, 132.06, 131.67, 129.34, 128.99, 73.20, 60.57, 43.59, 40.82, 39.62, 33.65, 29.68, 26.07, 22.27, 21.77, 14.31. MS m/z 352.2 (MH⁺). 分析、計算値C₁₉H₂₇Cl₂NO₃: C, 58.77; H, 7.01; N, 3.61; Cl, 18.26. 実測値: C, 58.81; H, 7.1, N, 3.51; Cl, 18.31。

Ｎ−アルキル化されたノルケタミンエステルを合成するための一般的手法（スキーム３）
ｒａｃ−２４又は（Ｓ）−２４（１当量）、適切なハロゲン化アルキル（１．２当量又はエチル３−ブロモプロピオネートの場合は６当量）、ＫＩ（０．３当量）及びＫ₂ＣＯ₃（３当量）の溶液をＣＨ₃ＣＮ（４．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した。溶液を２４時間（エチル−３−ブロモプロピオネートの場合は７２時間）、密閉管中で８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を、ヘキサン（１００％）、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０−３５％）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、黄色油状物として所望の製造物を得た。これをジエチルエーテル（５ｍＬ）に溶解し、氷浴中で０℃に冷却した。乾燥ＨＣｌガスを２分間０℃で溶液に通過させてバブリングした。溶媒を減圧下で蒸発させ、黄色固体を得た。黄色固体をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解し、２分間２５℃で超音波処理した。形成した白色沈殿物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥させ、塩酸塩として製造物を得た。

この一般的な手法に従って、以下の化合物を調製した。

実施例３
エチル３−（（１−（２−シクロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）プロパノエート塩酸塩（ｒａｃ−Ｃ２Ｅｔ）
ｒａｃ−２４及びエチル３−ブロモプロピオネート（収率３３％）、ｍｐ１９９−２０２℃から得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.24 (br, 1H, NH₂), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH, NH₂), 7.61−7.54 (m, 1H, ArH), 7.49 (d, J = 3.8 Hz, 2H,), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.78 (dm, J = 14.3 Hz, 1H), 3.59−3.45 (m, 1H), 3.25 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 2.73 (br, 2H), 2.68−2.54 (m, 2H), 2.23 (td, J = 13.7, 2.5 Hz, 1H), 2.14−2.02 (m, 1H), 1.89−1.82 (m, 2H), 1.65−1.59 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H,CH₂CH₃); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 206.10, 171.94, 135.27, 132.57, 132.40, 131.85, 129.05, 128. 57, 73.42, 61.67, 40.30, 39.71, 39.63, 30.38, 29.93, 21.86, 14.18; MS m/z 324.2 (MH⁺)。分析、計算値C₁₇H₂₃Cl₂NO₃: C, 56.67; H, 6.43; N, 3.89; Cl, 19.68、実測値: C, 56.65; H, 6.57; N, 3.89; Cl, 19.90。

実施例３Ａ
（Ｓ）−エチル３−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）プロパノエート塩酸塩［（Ｓ）−Ｃ２Ｅｔ］
（Ｓ）−２４及びエチル３−ブロモプロパノエート（５４％）、ｍｐ２０８−２１０℃を得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.08 (br, 1H), 8.25 (br, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61−7.56 (m, 1H), 7.49 (br, 2H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76 (dm, J = 14.3, 3.2 Hz, 1H), 3.55−3.46 (m, 1H), 3.28 (q, J = 9.97 Hz, 1H), 2.75−2.56 (m, 4H), 2.26 (td, J = 14.14 Hz, 1H), 2.08 (br, 1H), 1.90−1.78 (m, 2H), 1.61 (br, 1H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 206.35, 172.38, 135.08, 132.39, 132.33, 131.71, 128.91, 128.27, 73.32, 61.75, 40.08, 39.57, 29.91, 29.89, 21.69, 14.02 (1C overlapping). MS m/z 324.2 (MH⁺). HRMS、計算値C₁₇H₂₃ClNO₃ (MH⁺) 324.1361、実測値324.1370。

実施例４
イソ−プロピル３−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）プロパノエート塩酸塩（ｒａｃ−Ｃ２ｉＰｒ）
ｒａｃ−２４及びイソプロピル３−ブロモプロパノエート（４８％）、ｍｐ２０３−２０５℃を得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.0 (br, 1H), 8.27 (br, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61−7.55 (m, 1H), 7.49 (br, 2H), 5.13−5.04 (m, 1H), 3.79 (dm, J = 14.3 Hz, 1H), 3.52−3.44 (m, 1H), 3.28 (br, 1H), 2.74 (br, 2H), 2.65−2.56 (m, 2H), 2.24 (td, J = 13.8 Hz, 3.2Hz, 1H), 2.07 (br, 1H), 1.89−1.78 (m, 2H), 1.65−1.62 (m, 1H), 1.26 (d, J = 5.01 Hz, 6H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 206.57, 172.2, 135.23, 132.63, 132.49, 131.84, 129.07, 129.03, 73.51, 69.86, 40.23, 39.85, 30.27, 30.08, 21.93, 21.84. MS m/z 338.2 (MH⁺). HRMS、計算値338.1517、実測値338.1529。

実施例４Ａ
（Ｓ）−イソプロピル３−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）プロパノエート塩酸塩［（Ｓ）−Ｃ２ｉＰｒ］
（Ｓ）−２４及びイソプロピル３−ブロモプロパノエート（２９％）、ｍｐ２０８−２１１℃を得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.22 (br, 1H), 8.14 (dbr, J = 8.1 Hz, 2H), 7.61−7.55 (m, 1H), 7.49 (br, 2H), 5.12−5.06 (m, 1H), 3.79 (dm, J = 14.4 Hz, 1H), 3.52−3.43 (m, 1 H), 3.26 (q, J = 11.9 Hz, 1H), 2.71 (br, 2H), 2.67−2.55 (m, 2H), 2.21 (td, J = 14.1, 3.3 Hz, 1H), 2.07 (br, 1H), 1.89−1.78 (m, 2H), 1.63 (br, 1H), 1.27 (app. dd, J = 4.93, 1.25 Hz, 6H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 206.62, 172.23, 135.24, 132.62, 132.48, 131.84, 129.08, 128.42, 73.48, 69.86, 40.24, 39.87, 30.28, 30.09, 21.93, 21.87, 21.84. MS m/z 338.2 (MH⁺). HRMS、計算値C₁₈H₂₅ClNO₃ (MH⁺) 338.1517、実測値338.1524。

実施例４Ｂ
（Ｒ）−イソプロピル３−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）プロパノエート塩酸塩［（Ｒ）−Ｃ２ｉＰｒ］
（Ｒ）−２４及びイソプロピル３−ブロモプロパノエート（２９％）、ｍｐ２１６−２１９℃から得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.20 (br, 1H), 8.14 (dbr, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60−7.56 (m, 1H), 7.49 (br, 2H), 5.14−5.04 (m, 1H), 3.80 (dm, J = 13.6 Hz, 1H), 3.51−3.44 (m, 1H), 3.26 (br, 1H), 2.73 (br, 2H), 2.64−2.56 (m, 2H), 2.21 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 2.06 (br, 1H), 1.89−1.79 (m, 2H), 1.64 (br, 1H), 1.26 (app. dd, J = 4.81, 1.40 Hz, 6H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 206.71, 172.36, 135.23, 132.67, 132.51, 131.85, 129.11, 128.39, 73.5, 69.94, 40.24, 39.95, 30.26, 30.13, 21.95, 21.89, 21.85. MS m/z (MH⁺). HRMS、計算値C₁₈H₂₅ClNO₃ (MH⁺) 338.1517、実測値338.1521。

（Ｒ）−２４は、Ｌ−（Ｒ，Ｒ）−（＋）−酒石酸というよりはむしろＤ−（Ｓ，Ｓ）−（−）−酒石酸を用いて、（Ｓ）−２４の調製のための上記の手法に類似した手法によって調製された。

実施例５
ｎ−プロピル３−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）プロパノエート塩酸塩（ｒａｃ−Ｃ２ｎＰｒ）。
ｒａｃ−２４及びプロピル３−ブロモプロパノエート（４４％）ｍｐ１６３−１６５℃から得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.68 (br, 1H), 8.69 (br, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61−7.54 (m, 1H), 7.49 (br, 2H), 4.07 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.74 (dm, J = 14.3 Hz, 1H), 3.53−3.43 (m, 1H), 3.38 (br, 1H), 2.81−2.71 (m, 3H), 2.64−2.57 (m, 1H), 2.35 (td, J = 13.8, 3.2 Hz, 1H), 2.07 (br, 1H), 1.92−1.80 (m, 2H), 1.68−1.54 (m, 3H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 206.03, 172.0, 135.28, 132.48, 132.37, 131.84, 128.99, 128.6, 73.4, 67.22, 40.31, 39.57, 30.28, 29.9, 21.9, 21.81, 10.42. MS m/z 338.2 (MH⁺). HRMS、計算値338.1517, 実測値338.1526。

実施例６
エチル４−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）ブタノエート塩酸塩（ｒａｃ−Ｃ３Ｅｔ）
ｒａｃ−２４及びエチル４−ブロモブタノエート（収率３７％）、ｍｐ１８６−１８９℃。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.14 (br, 1H, NH₂), 9.14 (br, 1H, NH₂), 8.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62−7.49 (m, 1H), 7.45 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.75 (dm, J = 14.4 Hz, 1H), 3.38−3.26 (m, 1H), 2.75−2.64 (m, 2H), 2.64−2.58 (m, 1H), 2.43−2.26 (m, 2H), 2.45−2.28 (m, 2H), 2.14−2.07 (m, 1H), 1.98(br, 2H), 1−91−1.79 (m, 1H), 1.58−1.44 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 206.03, 173.16, 135.11, 132.76, 132.08, 131.61, 129.19, 129.02, 73.17, 61.04, 43.54, 40.86, 40.00, 32.24, 29.72, 21.64, 14.27. MS m/z 338.2 (MH⁺). 分析、計算値C₁₈H₂₅Cl₂NO₃: C, 57.76; H, 6.73; N, 3.74; Cl, 18.94. 実測値: C, 57.55; H, 6.92; N, 3.64; Cl, 18.73.

実施例７
イソプロピル４−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）ブタノエート塩酸塩（ｒａｃ−Ｃ３ｉＰｒ）
ｒａｃ−２４及びイソプロピル４−ブロモブタノエート［Ｆｏｘ，Ｍ．Ｅ．，ｅｔａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５，７０，１２２７］（収率２４％）、ｍｐ１６７−１６９℃。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.41 (br, 1H), 8.94 (br, 1H), 8.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68−7.50 (m, 1H), 7.45 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.99 (m, 1H), 3.79 (dm, J = 14.4 Hz, 1H), 3.31−3.21 (m, 1H), 2.75−2.68 (m, 1H), 2.66−2.59 (m, 2H), 2.58−2.49 (m, 1H), 2.42−2.48 (m, 1H), 2.34 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.11−1.98 (m, 2H), 1.84 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.58−1.46 (m, 1H), 1.22 (dd, J = 6.28, 2.2 Hz, 6H) ; ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 206.29, 173.46, 135.04, 132.84, 132.13, 131.62, 129.08, 129.06, 73.11, 68.81, 43.70, 40.84, 40.21, 32.79, 29.90, 21.91, 21.68. MS m/z 352.2 (MH⁺). 分析、計算値C₁₉H₂₇Cl₂NO₃: C, 58.77; H, 7.01; N, 3.61. 実測値: C, 58.57; H, 7.2; N, 3.54。

実施例８
ｎ−プロピル４−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）ブタノエート塩酸塩（ｒａｃ−Ｃ３ｎＰｒ）
ｒａｃ−２４及びｎ−プロピル４−ブロモブタノエート（１９％）、ｍｐ１６０−１６１℃。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.10 (br, 1H), 9.23 (br, 1H), 8.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59−7.52 (m, 1H), 7.44 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.76 (dm, J = 14.4 Hz,1H), 3.39−3.28 (m, 1H), 2.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.62−2.54 (m, 1H), 2.51 (td, J = 7.0, 2.8 Hz, 2H), 2.47−2.41 (m, 1H), 2.39−2.30 (m, 1H), 2.15−2.06 (m, 1H), 2.0 (br, 1H), 1.85 (td, J = 8.0, 3.9 Hz, 2H), 1.57−1.66 (m, 2H), 1.50 (q, J = 14.4Hz, 1H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 205.92, 173.47, 135.12, 132.78, 132.05, 131.59, 129.23, 129.0, 73.16, 66.62, 43.54, 40.86, 39.99, 32.19, 29.77, 22.0, 21.78, 21.70, 10.48. MS m/z 352.2 (MH⁺).

実施例９
ｒａｃ−メチル４−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）ペンタノエート塩酸塩（ｒａｃ−Ｃ４Ｍｅ）
ｒａｃ−２４及びエチル５−ブロモブタノエートから得て、続いて、調製用ＨＰＬＣによって精製した（４１％）。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.53 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.31 (dt, J = 7.8, 7.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.25−7.21 (m, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 2.77−2.69 (m, 1 H), 2.55−2.42 (m, 2 H), 2.36−2.30 (m. 1 H), 2.26 (t, J = 7.4 H, 2 H), 2.09−1.73 (m, 7 H), 1.66−1.58 (m, 2 H), 1.55−1.40 (m, 2 H). HPLC 99%。

実施例１０
（Ｓ）−メチル４−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）ペンタノエート塩酸塩［（Ｓ）−Ｃ４Ｍｅ］
（Ｓ）−２４及びエチル５−ブロモペンタノエートから得た（４２％）。

mp (MeOH/EtOAc) 188−191 °C, ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.52 (dd, J = 7.82, 1.68 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.31 (dt, J = 7.8, 7.60, 1.45 Hz, 1 H), 7.23 (dt, J = 8.0; 1.7 Hz, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 2.76−2.68 (m, 1 H), 2.55−2.42 (m, 2 H), 2.36−2.30 (m, 1 H), 2.26 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.08−1.74 (m, 7 H), 1.66−1.58 (M, 2 H), 1.57−1.37 (m, 3 H), 分析、計算値C₁₈H₂₅Cl₂NO₃: C, 57.8; H, 6.7, Cl, 18.9, N, 3.7; 実測値, 57.7, H, 6.8 Cl, 18.9 N, 3.7。

実施例１１
ｒａｃ−エチル５−（（１−（２−シクロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）ペンタノエート塩酸塩（ｒａｃ−Ｃ４Ｅｔ）
ｒａｃ−２４及びエチル５−ブロモペンタノエートから得た（２９％）。

mp 169−172 ^oC. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.87 (br, 1H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62−7.54 (m, 1H), 7.48 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 7.39 (br, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (dm, J = 14.4 Hz, 1H), 3.11−3.02 (m, 1H), 2.75 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.70−2.61 (m, 1H), 2.51 (br, 1H), 2.32 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.05 (br, 1H), 1.99−1.88 (m, 2H), 1.83 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 1.76−1.61 (m, 3H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 205.41, 173.07, 135.21, 132.58, 132.06, 131.67, 129.34, 128.99, 73.20, 60.57, 43.59, 40.82, 39.62, 33.65, 29.68, 26.07, 22.27, 21.77, 14.31. MS m/z 352.2 (MH⁺). 分析、計算値C₁₉H₂₇Cl₂NO₃: C, 58.77; H, 7.01; N, 3.61; Cl, 18.26. 実測値C, 58.81; H, 7.1, N, 3.51; Cl, 18.31。

実施例１２
イソプロピル５−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）ペンタノエート塩酸塩（ｒａｃ−Ｃ４ｉＰｒ）
ｒａｃ−２４及びイソプロピル５−ブロモバレレートから得た（４０％）。

mp 161−163 ^oC. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.04 (br, 1H), 8.78 (br, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59−7.53 (m, 1H), 7.47 (br, 2H), 5.01−4.92 (m, 1H), 3.74 (dm, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29−3.21 (m, 1H), 2.73 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.64 (td, J = 13.3 Hz, 6.3, 1H), 2.54−2.42 (m, 2H), 2.26−2.21 (m, 2H), 2.10−1.99 (m, 2H), 1.94−1.83 (m, 2H), 1.78 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 1.71−1.47 (m, 3H), 1.20 (dd, J = 6.3, 1.2 Hz, 6H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 205.7, 172.68, 135.18, 132.61, 132.13, 131.72, 129.26, 129.04, 73.25, 67.95, 43.66, 40.80, 39.76, 33.95, 29.78, 26.12, 22.25, 21.97, 21.8. MS m/z 366.2 (MH⁺). HRMS、計算値366.1830, 実測値366.1842。

実施例１３
ｎ−プロピル５−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）ペンタノエート塩酸塩（ｒａｃ−Ｃ４ｎＰｒ）
ｒａｃ−２４及びプロピル５−ブロモペンタノエート（４５％）。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.23 (br, 1H), 8.49 (br, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 −7.52 (m, 1H), 7.46 (br, 2H), 4.0 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.76 (dm, J = 14.3 Hz, 1H), 3.24−3.18 (m, 1H), 2.74 (br, 1H), 2.69−2.61 (m, 1H), 2.46 (t, J = 14.0 Hz, 2H), 2.29 (td, J = 7.5, 2.9 Hz, 2H), 2.04−1.95 (m, 1H), 1.92−1.89 (m, 1H), 1.87−1.83 (m, 1H), 1.79 (dbr, J = 15.3 Hz, 1H), 1.73−1.57 (m, 5H), 1.54−1.47 (m, 1H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 205.98, 173. 29, 135.14, 132. 6, 132.19, 131.74, 129.17, 129.08, 73.28, 66.31, 43.68, 40.77, 39.88, 33.58, 29.85, 26.16, 22.16, 22.06, 21.81, 10.5. MS m/z 366.2 (MH⁺). HRMS、計算値366.1830, 実測値366.1839。

Ｎ−アルキル化されたノルケタミンエステルの還元的メチル化するための一般的手法（スキーム４）
ノルケタミンエステル（０．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で０℃に冷却した。酢酸（０．２ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮＢＨ₃（１１２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を上記の溶液に添加し、５分間０℃で撹拌した。ホルムアルデヒド（Ｈ₂Ｏ中３７％、２．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を２４時間２５℃で撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ₃でクエンチし、水で希釈した。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×２０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、黄色油状物として製造物を得た。黄色油状物をＥｔ₂Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、氷浴中で０℃に冷却し、１分間、ＨＣｌガスで処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中に再懸濁し、超音波処理した。形成した沈殿物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、乾燥させて、ＨＣｌ塩として製造物を得た。

実施例１４
エチル３−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）（メチル）アミノ）プロパノエート（１９）
ｒａｃ−Ｃ２Ｅｔの還元的メチル化から得た（９７％）。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.38 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.36−7.33 (m, 1H), 7.30 (td, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.25−7.21 (m, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.11−3.04 (m, 1H), 2.97−2.90 (m, 1H), 2.80−2.73 (m, 1H), 2.58 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.49−2.45 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.05−1.91 (m, 2H), 1.89− 1.72 (m, 2H), 1.65−1.56 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 208.1, 172.7, 138.0, 134.07, 131.68, 129.86, 18.64, 126.65, 74.58, 60.37, 47.76, 41.19, 36.97, 36.14, 34.73, 27.28, 22.33, 14.27. MS m/z 338.5 (MH⁺). HRMS、計算値C₁₈H₂₅ClNO₃ (MH⁺) 338.1517, 実測値338.1514。

実施例１５
エチル４−（（１−（２−シクロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）（メチルｍ）アミノ）ブタノエート塩酸塩（２０）
ｒａｃ−Ｃ３Ｅｔの還元的メチル化から得た（９７％）。回転異性体の混合物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.97 (br, 1H), 11.79 (br, 1H), 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64− 7.46 (m, 6H), 4.12−4.04 (m, 4H), 3.96 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.47 (1H), 3.25 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.78 (br, 6H), 2.69−2.55 (m, 5H), 2.48−2.34 (m, 3H), 2.14 (br, 3H), 1.97 (br, 3H), 1.84 (br, 5), 1.48−1.39 (m, 2 H), 1.31−1.19 (m, 6H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 205.26, 204.28, 172, 136.05, 135.91, 133.57, 132.87, 132. 77, 132.65, 132.55, 132.11, 129.2, 128.53, 127.69, 60.85, 53.32, 52.16, 42.65, 41.99, 37.37, 37.17, 36.59, 35.39, 31.49, 29.16, 22.22, 22.13, 20.64, 20.55, 14.3 (いくつかのＣは両方の回転異性体について観察されなかった). MS m/z 352.2 (MH⁺). HRMS、計算値 C₁₉H₂₇ClNO₃ (MH⁺) 352.1674, 実測値352.1687。

実測値１６
メチル５−（（１−（２−シクロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）（メチル）アミノ）ペンタノエート（２１）
ｒａｃ−Ｃ４Ｍｅの還元的メチル化から得た（９７％）。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.38−7.29 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.83 (br, 2H), 2.61−2.57 (m, 3H), 2.49 (br, 3H), 2.30 (t, J = 7.1Hz, 2H), 2.10−1.94 (m, 3H), 1.88−1.77 (m, 3H), 1.62−1.59 (m, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 206.75, 173.94, 134.77, 133.19, 132.01, 131.14, 130.12, 127.44, 52.02, 51.62, 41. 63, 37.0, 35.86, 33.66, 28.04, 27.07, 22.58, 22.27 (1C overlapping). MS m/z 352.2 (MH⁺). HRMS、計算値C₁₉H₂₇ClNO₃ (MH⁺) 352.1674, 実測値352.1683。

生物学的活性
全ての動物実験は、Ｒｕａｋｕｒａ動物倫理委員会によって審査され、承認された実験プロトコルを使用して、ＲｕａｋｕｒａＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｒｅ、Ｈａｍｉｌｔｏｎ、ＮｅｗＺｅａｌａｎｄで行われた（倫理参照番号１２６０４）。

ベースライン生理学的パラメータ（心拍数、呼吸数、ＰＷＲ、及び立ち直り反射（ＲＲ））の獲得後、約３５０〜４５０ｇの成体雌性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを非外傷性拘束下に置き、尾の辺縁静脈にカニューレした。ケタミン又は本発明の化合物（１０ｍｇ／ｍｌ）は、適切に尾に固定されたミニボア（ｍｉｎｉｂｏｒｅ）延長管を介して投与された。注入は、一定速度（調整された重量）で開始され、初期には２０ｍｇ／ｋｇ／分で送達され（足引っ込み反射スコアＰＷＲ＝１になるまで）、次に、６．７ｍｇ／ｋｇ／分の速度に低下させた。その後、注入速度は、上下させて滴定され、背臥位に維持され、停止前にＰＷＲ＝１〜１０分を維持した。３匹のラットをそれぞれの研究に使用し、また、ラットの各グループは、独自のケタミン対照としての機能を果たした。治験薬投与の順序は、従前の奇数／偶数ランダム化によって決定され、少なくとも１時間の回復間隔が実験間に設けられた。ＰＷＲ及びＲＲは、全体で１分の間隔で記録された。注入の停止からの立ち直り反射（ＲＲＲ）の戻りまでの時間、及び注入からの独立した運動（歩き）を示す動物までの時間を記録した。

結果を以下の表２及び３に示す。

足引っ込み反射（ＰＷＲ）得点：動物における侵害受容性試験は、動物の前足の上に一定の圧力（強い指圧）の１秒の適用を介して行われた。足引っ込み反射テストは、主に鎮痛効果を評価するために使用され、応答がそれに応じて段階的なされる：０、なし；１、ピクピク；２、中程度の引っ込み；３、速い引っ込み；４、鳴き声／先行する無呼吸を伴う速い引っ込み（Ｂｕｉｔｒａｇｏ，Ｓ．ｅｔａｌ．Ｊ．Ａｍｅｒ．Ａｓｓｏｃ．Ｌａｂ．Ａｎｉｍａｌ．Ｓｃｉ．２００８，４７，１１−１７空の改変）。

立ち直り反射（ＬＲＲ）の損失：これは、主に、麻酔催眠効果を評価するために使用される。立ち直り反射は、ラットが、迅速に連続して行われる３つの試みについて、背側横臥位から胸骨横臥位の位置に正せない場合に無しと判断される。ＬＲＲへの投与量は、効果的な効力と呼ばれる。

^aＬＲＲ（立ち直り反射の消失）は、麻酔効果を評価する。立ち直り反射は、動物が、迅速に連続して行われる３つの試みについて、背側横臥位から胸骨横臥位の位置に正せない場合に無しと考えられる。^bＰＷＲ（足引っ込み反射）は、剤鎮痛効果を評価し、動物の前足の上に強い一定の圧力（ラットについては、強い指圧）の１秒の適用によって行われる。ＰＷＲ＝１（応答のピクピクの動き）は、鎮痛（痛覚）の満足できるレベルを示す。^cＲＲＲ（立ち直り反射の回復；背側横臥位から正す能力）。^dＷａｌｋ（独立運動を維持する能力）。^eＴＩＭＥ：ＬＲＲ若しくはＰＷＲ＝１を達成するための薬物注入の開始からの時間、又はＲＲＲ若しくはＷａｌｋを達成するための薬物注入の開始からの時間。^fＤｏｓｅ：ＬＲＲ又はＰＷＲ＝１を達成するために投与される全薬剤。エラーが与えられていない場合は、結果は、１匹の動物からのものである。

^a-f表２の通り。^gＮＡ：活性でない。^hＮＣ：計算できない。

表２及び表３の結果は、本発明の化合物が、同様に迅速な開始及び効力を有するケタミン様麻酔効果を示すが、注入の中止後に非常に迅速（ケタミンと比較して最大１０倍速い）な回復を有することを明確に示す。

様々な実験全体でケタミンの標準について測定されたパラメータの平均値を以下の表４に示す。実験プロトコルの複雑さを考慮すると、鎮静前データ（ＬＲＲに関する時間と全投薬量；表２）は非常に一貫していて、わずか１．５倍の範囲にある。鎮静後回復時間の一貫性は、予測通りに低く、約２．５倍の範囲内である。

ケタミンと比較した本発明の２つの代表的な化合物の性能の代表的なプロットを図１及び２に示す。ｒａｃ−Ｃ２ｎＰｒ及びｒａｃ−Ｃ４Ｍｅについての立ち直りの喪失（麻酔）をそれぞれ図１Ａ及び図１Ｂに示し、足引っ込みスコアを図２Ａ及び図２Ｂに示す。

図３は、ケタミンと本発明の代表的な化合物についての効果的な効力（立ち直り反射の喪失に対する投薬量［ｍｇ／ｋｇ］）対期間（立ち直り反射の回復時間）のスキャッタープロットを示す。

検討
酢酸塩（Ｓ）−Ｃ３ＯＡｃは、化合物のうちも最も高い効力（ケタミンとほぼ同程度の効力）であったが、ケタミン自体よりもほんの適度に速い回復（１．５〜２倍）を示した。理論に拘束されることを望まないが、本出願人は、これは、ゆっくりとした酢酸塩の加水分解に起因しているのではないが、対応するアルコール製造物自体が強力な催眠薬／鎮痛剤であるという事実に起因している可能性が大部分であると考えている。

残りのノルケタミンエステルのうち、より強力な化合物（ケタミン自体と比較して最大２倍少ない投薬量の効力である）ｒａｃ−Ｃ２Ｅｔ、ｒａｃ−Ｃ２ｉＰｒ、ｒａｃ−Ｃ３Ｅｔ、ｒａｃ−Ｃ３ｉＰｒ、ｒａｃ−Ｃ４Ｍｅ、ｒａｃ−Ｃ４Ｅｔ及びｒａｃ−Ｃ４ｉＰｒは、鎖（即ち、ｐＫａの範囲）長の混合物と様々なＭｅ、Ｅｔ及びｉＰｒエステルを構成した。

少ない投薬量の強力な化合物（ケタミンと比較して２〜６倍少ない）ｒａｃ−Ｃ２ｎＰｒ、ｒａｃ−Ｃ３ｎＰｒ及びｒａｃ−Ｃ４ｎＰｒはまた鎖長の混合物であるが、すべてｎ−Ｐｒエステルであり、親油性範囲の最高点であった。ＬＲＲとＰＷＲの両方からの回復の投薬量の効力及び迅速性が広く逆数であるため、これらの少ない強力な化合物は、最速の回復（ケタミンと比較して２０〜２５倍速い）をもたしたことは驚くべきことではない。

ノルケタミンエステルの大部分はラセミであるが、（Ｓ）−ケタミンがそのラセミ体と同様の活性を有するが、効力がほぼ２倍であることが知られているため、いくつかの鏡像異性体が評価された。Ｓ−鏡像異性体のうちの２つ（（Ｓ）−Ｃ２Ｅｔ、（Ｓ）−Ｃ２ｉＰｒ）は、活性であるが、効力はたった半分であり、Ｓ−鏡像異性体エステルのより迅速な加水分解を示唆し、対応するラセミ体よりも速い回復を示した。（Ｒ）−Ｃ２ｉＰｒ鏡像異性体は、（Ｓ）−Ｃ２ｉＰｒと同様の効力と回復の反応速度論を有した。ｒａｃ−Ｃ４Ｍｅ及び鏡像異性体（Ｓ）−Ｃ４Ｍｅは広く同等の特性を有した。

探索的研究では、ケタミンエステル１９〜２１を用いて行われた（主に単一の動物の評価）。ラセミ体Ｃ２エチルエステル１９は、ｎ−Ｐｒノルケタミンエステルとほぼ同程度に強力であるが、非常に弱い鎮静効果を有し、非常に迅速な回復をもたらした。より長い鎖長のＣ３エチルとＣ４メチルエステル２０及び２１は、少ない効力を有し、弱い鎮静活性であった。

麻酔活性におけるｐＫａの明確な効果はないが、最も弱い塩基は、効力が最小であるエステル中にあった。

要約すると、上記の結果は、ケタミンの短鎖脂肪族エステル類似体は、その所望の麻酔活性及び鎮痛活性を広く保持するが、この能力におけるケタミン自体の欠点を最小限にするのに十分に迅速に、強力かつ不活性な酸に代謝される。

本発明は、例として、かつ特定の実施形態を参照して説明されたが、本発明の範囲から逸脱せずに、修飾及び／又は改変がなされてもよいことは理解されるべきである。

本明細書において引用されている全ての刊行物は、それらが全体として本明細書に援用される。

Claims

式（Ｉ）：
（式中、
Ｙ¹は、−Ｃ_2-6脂肪族Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹、−Ｃ_2-6脂肪族ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹、−Ｃ_1-6脂肪族Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-6脂肪族Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹、又は−Ｃ_1-6脂肪族Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-6脂肪族ＯＲ³であり、ここで、各々の脂肪族は、場合により、１個以上のＲ²で置換され；
Ｒ¹は、Ｃ_1-6脂肪族であり、場合により、１個以上のハロ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＲ¹¹、ＮＲ¹¹Ｒ¹²、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ¹¹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＯＲ¹¹、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹¹、及びＣ_1-6脂肪族で置換され；
Ｒ²は、Ｃ_1-6脂肪族であり、場合により、１個以上のハロ、ＯＲ¹¹、又はＣＮで置換され；
Ｒ³は、水素又はＲ¹であり；
Ｒ¹¹及びＲ¹²は、各々、独立して、Ｃ_1-6脂肪族であり；又はＲ¹¹及びＲ¹²は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリール環又はヘテロシクリル環であり；
Ｙ²は、水素又はＲ²であり；
Ｘ¹及びＸ²は、各々、独立して、利用可能な２〜５位のいずれかで、Ｒ²、ハロ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＲ¹¹、ＮＲ¹¹Ｒ¹²、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ¹¹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＯＲ¹¹、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹¹、Ｃ_1-6脂肪族Ｙ¹、ＯＹ¹、Ｃ（Ｏ）Ｙ¹、ＳＯ₂Ｙ¹、又はＣ（Ｏ）ＮＨＹ¹である）
で表される化合物、又は医薬として許容される塩若しくは溶媒和物。
Ｙ¹が、−Ｃ_2-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ¹、−Ｃ_2-6アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ¹、−Ｃ_1-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ_1-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ¹、又は−Ｃ_1-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ_1-6アルキルＯＲ³であり、ここで、各々のアルキルは、場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
Ｙ¹が、−Ｃ_2-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ¹又は−Ｃ_1-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ_1-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ¹であり、ここで、各々のアルキルは、場合により置換されている、請求項１又は２に記載の化合物。
Ｙ¹が、−Ｃ_2-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ¹であり、ここで、アルキルは、場合により置換されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ¹が、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、シクロアルキル、又はシクロアルケニルであり、各々のアルキル及びシクロアルキルは、場合により、１個以上のハロ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＲ¹¹、ＮＲ¹¹Ｒ¹²、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ¹¹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＯＲ¹¹、及びＣ（Ｏ）Ｒ¹¹で置換され；各々のアルキルは、場合により、シクロアルキル又はシクロアルケニルで置換され；各々のシクロアルキルは、場合により、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_2-6アルケニルで置換される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ¹が、Ｃ_1-6アルキル又はシクロアルキルであり、各々のアルキル及びシクロアルキルが、場合により、置換される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ¹が、Ｃ_1-6アルキルであり、各々のアルキルが、場合により、置換される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ²が、場合により、１個以上のハロ、ＯＲ¹¹、又はＣＮで置換されるＣ_1-6アルキル又はシクロアルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ²が、場合により、１個以上のハロ、ＯＲ¹¹、又はＣＮで置換されるＣ_1-6アルキルである、請求項８に記載の化合物。
Ｒ¹¹及びＲ¹²が、各々、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、シクロアルキル、又はシクロアルケニルであり；あるいは、Ｒ¹¹及びＲ¹²が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリール環又はヘテロシクリル環である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ¹¹及びＲ¹²が、各々、独立して、Ｃ_1-6アルキル又はシクロアルキルであり；あるいは、Ｒ¹¹及びＲ¹²が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリール環又はヘテロシクリル環である、請求項１０に記載の化合物。
Ｒ¹¹及びＲ¹²が、Ｃ_1-6アルキルである、請求項１０又は１１に記載の化合物。
Ｙ²が、水素又はＣ_1-6アルキルであり、アルキルは、場合により、置換される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
Ｘ¹及びＸ²が、各々、独立して、利用可能な２〜５位のいずれかで、水素、Ｒ²、ハロ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＲ¹¹、ＮＲ¹¹Ｒ¹²、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ¹¹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＯＲ¹¹、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹¹、Ｃ_1-6アルキルＹ¹、ＯＹ¹、Ｃ（Ｏ）Ｙ¹、ＳＯ₂Ｙ¹、又はＣ（Ｏ）ＮＨＹ¹である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｘ¹及びＸ²が、各々、独立して、利用可能な２〜５位のいずれかで、水素、Ｒ²、ハロ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＲ¹¹、ＮＲ¹¹Ｒ¹²、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ¹¹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＯＲ¹¹、又はＣ（Ｏ）Ｒ¹¹であり；あるいは、Ｘ²は、Ｃ_1-6アルキルＹ¹、ＯＹ¹、Ｃ（Ｏ）Ｙ¹、ＳＯ₂Ｙ¹、又はＣ（Ｏ）ＮＨＹ¹である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｘ¹及びＸ²が、各々、独立して、利用可能な２〜５位のいずれかで、水素、Ｒ²、ハロ、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＯＲ¹¹、又はＣ（Ｏ）Ｒ¹¹であり；あるいは、Ｘ²は、Ｃ_1-6アルキルＹ¹、ＯＹ¹、Ｃ（Ｏ）Ｙ¹、又はＳＯ₂Ｙ¹である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｘ¹及びＸ²が、各々、独立して、利用可能な２〜５位のいずれかで、水素、Ｒ²、ハロ、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、ＳＯ₂Ｒ¹¹、又はＯＲ¹¹である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
Ｘ¹が、ハロであり；Ｘ²が、独立して、利用可能な２〜５位のいずれかで、水素、Ｒ²、ハロ、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、ＳＯ₂Ｒ¹¹、又はＯＲ¹¹である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
Ｘ¹が、２−クロロであり；Ｘ²が、３〜５位のいずれかで、水素、Ｒ²、ハロ、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、ＳＯ₂Ｒ¹¹、又はＯＲ¹¹である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
Ｙ¹が、−（ＣＲ^AＲ^B）_m（ＣＲ^CＲ^D）_nＣ（Ｏ）ＯＲ¹、−（ＣＲ^AＲ^B）_m（ＣＲ^CＲ^D）_nＯＣ（Ｏ）Ｒ¹、−（ＣＲ^AＲ^B）_m-1（ＣＲ^CＲ^D）_nＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ^GＲ^H）_p（ＣＲ^EＲ^F）_oＣ（Ｏ）ＯＲ¹、又は−（ＣＲ^AＲ^B）_m-1（ＣＲ^CＲ^D）_nＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ^GＲ^H）_p（ＣＲ^EＲ^F）_oＯＲ³であり；ｍが、２〜６の整数であり；ｏは、１〜６の整数であり；ｎ及びｐが、各々、独立して、０又は１であり；ｍとｎの合計、及びｏとｐの合計が６以下であり；Ｒ^A、Ｒ^B、Ｒ^C、Ｒ^D、Ｒ^E、Ｒ^F、Ｒ^G、及びＲ^Hが、ｍ、ｎ、ｏ、及びｐの各々の場合で、各々、独立して、水素又はＲ²である、請求項５〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
Ｙ¹が、−（ＣＲ^AＲ^B）_m（ＣＲ^CＲ^D）_nＣ（Ｏ）ＯＲ¹又は−（ＣＲ^AＲ^B）_m（ＣＲ^CＲ^D）_nＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ^GＲ^H）_p（ＣＲ^EＲ^F）_oＣ（Ｏ）ＯＲ¹である、請求項２０に記載の化合物。
Ｙ¹が、−（ＣＲ^AＲ^B）_m（ＣＲ^CＲ^D）_nＣ（Ｏ）ＯＲ¹である、請求項２０又は２１に記載の化合物。
ｍ及びｏの各々の場合でのＲ^A、Ｒ^B、Ｒ^E、及びＲ^Fが、各々、独立して、水素であり；ｎ及びｐの各々の場合でのＲ^C、Ｒ^D、Ｒ^G、及びＲ^Hが、各々、独立して、水素又はＲ²である、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
化合物が、
３−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）プロピルアセテート、
エチル３−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）プロパノエート、
イソプロピル３−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）プロパノエート、
ｎ−プロピル３−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）プロパノエート、
エチル４−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）ブタノエート、
イソプロピル４−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）ブタノエート、
ｎ−プロピル４−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）ブタノエート、
メチル４−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）ペンタノエート、
エチル５−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）ペンタノエート、
イソプロピル５−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）ペンタノエート、
ｎ−プロピル５−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）アミノ）ペンタノエート、
エチル３−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）（メチル）アミノ）プロパノエート、
エチル４−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）（メチル）アミノ）ブタノエート、若しくは
メチル５−（（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）（メチル）アミノ）ペンタノエート
である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物。
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物、及び医薬として許容される希釈物、賦形剤、又は担体を含む医薬組成物。
必要とする対象における疼痛を治療するための方法であって、該方法は、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物の治療的有効量を対象に投与することを含む。
鎮痛を与えるための、請求項２６に記載の方法。
必要とする対象を麻酔するための方法であって、該方法は、式（ＩＩ）：
（式中、
Ｙ¹¹は、−Ｃ_1-6脂肪族Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹、−Ｃ_1-6脂肪族ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹、−Ｃ_1-6脂肪族Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-6脂肪族Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹、又は−Ｃ_1-6脂肪族Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-6脂肪族ＯＲ³であり、ここで、各脂肪族は、場合により、１以上のＲ²で置換され；及び
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｙ²、Ｘ¹、及びＸ²は、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物において定義した通りである）
で表される化合物、又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物の治療的有効量を投与することを含む方法。
Ｙ¹¹が、−Ｃ_1-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ¹、−Ｃ_1-6アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ¹、−Ｃ_1-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ_1-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ¹、又は−Ｃ_1-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ_1-6アルキルＯＲ³であり、ここで、各々のアルキルは、場合により置換される、請求項２８に記載の方法。
Ｙ¹¹が、−Ｃ_1-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ¹又は−Ｃ_1-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ_1-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ¹であり、ここで、各々のアルキルは、場合により置換される、請求項２８又は２９に記載の方法。
Ｙ¹¹が、−Ｃ_1-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ¹であり、ここで、各々のアルキルは、場合により置換される、請求項２８〜３０のいずれか１項に記載の方法。
Ｒ¹が、請求項５〜７のいずれか１項において定義した通りである、請求項２８〜３１のいずれか１項に記載の方法。
Ｒ²が、請求項８又は９において定義した通りである、請求項２８〜３２のいずれか１項に記載の方法。
Ｒ¹¹及びＲ¹²が、請求項１０〜１２のいずれか１項において定義した通りである、請求項２８〜３３のいずれか１項に記載の方法。
Ｙ²が、請求項１３において定義した通りである、請求項２８〜３４のいずれか１項に記載の方法。
Ｘ¹及びＸ²が、請求項１４〜１９のいずれか１項において定義した通りである、請求項２９〜３５のいずれか１項に記載の方法。
Ｙ¹¹が、−（ＣＲ^AＲ^B）_m（ＣＲ^CＲ^D）_nＣ（Ｏ）ＯＲ¹、−（ＣＲ^AＲ^B）_m（ＣＲ^CＲ^D）_nＯＣ（Ｏ）Ｒ¹、−（ＣＲ^AＲ^B）_m（ＣＲ^CＲ^D）_nＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ^GＲ^H）_p（ＣＲ^EＲ^F）_oＣ（Ｏ）ＯＲ¹、又は−（ＣＲ^AＲ^B）_m（ＣＲ^CＲ^D）_nＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ^GＲ^H）_p（ＣＲ^EＲ^F）_oＯＲ³であり；ｍ及びｏが、各々、独立して、１〜６の整数であり；ｎ及びｐが、各々、独立して、０又は１であり；ｍとｎの合計、及びｏとｐの合計が６以下であり；Ｒ^A、Ｒ^B、Ｒ^C、Ｒ^D、Ｒ^E、Ｒ^F、Ｒ^G、及びＲ^Hが、ｍ、ｎ、ｏ、及びｐの各々の場合で、各々、独立して、水素又はＲ²である、請求項２８及び３２〜３６のいずれか１項に記載の方法。
Ｙ¹¹が、−（ＣＲ^AＲ^B）_m（ＣＲ^CＲ^D）_nＣ（Ｏ）ＯＲ¹又は−（ＣＲ^AＲ^B）_m（ＣＲ^CＲ^D）_nＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ^GＲ^H）_p（ＣＲ^EＲ^F）_oＣ（Ｏ）ＯＲ¹である、請求項３７に記載の方法。
Ｙ¹¹が、−（ＣＲ^AＲ^B）_m（ＣＲ^CＲ^D）_nＣ（Ｏ）ＯＲ¹である、請求項３７又は３８に記載の方法。
ｍ及びｏの各々の場合でのＲ^A、Ｒ^B、Ｒ^E、及びＲ^Fが、各々、独立して、水素であり；ｎ及びｐの各々の場合でのＲ^C、Ｒ^D、Ｒ^G、及びＲ^Hが、各々、独立して、水素又はＲ²である、請求項３７〜３９のいずれか１項に記載の方法。
式（ＩＩ）で表される化合物が、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物である、請求項２８に記載の方法。
外科手術に対する対象を麻酔するための、請求項２８〜４１に記載の方法。
全身麻酔を導入及び維持するための、請求項２８〜４２に記載の方法。
請求項２８〜４１のいずれか１項において定義した通りである式（ＩＩ）で表される化合物の治療的有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする対象を鎮静させる方法。
医療処置に対する対象を鎮静させるための、請求項４４に記載の方法。
意識下鎮静を提供するための、請求項４４又は４５に記載の方法。
意識下鎮静を誘導及び維持するための、請求項４４〜４６のいずれか１項に記載の方法。