JP2018127466A - ケタミン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
Y1は、−C2-6脂肪族C(O)OR1、−C2-6脂肪族OC(O)R1、−C1-6脂肪族C(O)OC1-6脂肪族C(O)OR1、又は−C1-6脂肪族C(O)OC1-6脂肪族OR3であり、ここで、各々の脂肪族は、場合により、1個以上のR2で置換され;
R1は、C1-6脂肪族であり、場合により、1個以上のハロ、CN、NO2、NH2、NHR11、NR11R12、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)NR11R12、SO2R11、OR11、C(O)R11、及びC1-6脂肪族で置換され;
R2は、C1-6脂肪族であり、場合により、1個以上のハロ、OR11、又はCNで置換され;
R3は、水素又はR1であり;
R11及びR12は、各々、独立して、C1-6脂肪族であり;又はR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリール環又はヘテロシクリル環であり;
Y2は、水素又はR2であり;
X1及びX2は、各々、独立して、利用可能な2〜5位のいずれかで、水素、R2、ハロ、NO2、NH2、NHR11、NR11R12、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)NR11R12、SO2R11、OR11、C(O)R11、C1-6脂肪族Y1、OY1、C(O)Y1、SO2Y1、又はC(O)NHY1である。
Y11は、−C1-6脂肪族C(O)OR1、−C1-6脂肪族OC(O)R1、−C1-6脂肪族C(O)OC1-6脂肪族C(O)OR1、又は−C1-6脂肪族C(O)OC1-6脂肪族OR3であり、ここで、各脂肪族は、場合により、1以上のR2で置換され;及び
R1、R2、R3、Y2、X1、及びX2は、式(I)で表される化合物において定義した通りである。
3−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)プロピルアセテート、
エチル 3−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)プロパノエート、
イソ−プロピル 3−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)プロパノエート、
n−プロピル 3−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)プロパノエート、
エチル 4−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)ブタノエート、
イソプロピル 4−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)ブタノエート、
n−プロピル 4−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)ブタノエート、
メチル 5−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)ペンタノエート、
エチル 5−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)ペンタノエート、
イソプロピル 5−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)ペンタノエート、
n−プロピル 5−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)ペンタノエート、
エチル 3−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)(メチル)アミノ)プロパノエート、
エチル 4−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)(メチル)アミノ)ブタノエート、若しくは
メチル 5−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)(メチル)アミノ)ペンタノエート、又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物である。
3−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)プロピルアセテート、
エチル 3−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)プロパノエート、
イソ−プロピル 3−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)プロパノエート、
n−プロピル 3−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)プロパノエート、
エチル 4−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)ブタノエート、
イソプロピル 4−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)ブタノエート、
n−プロピル 4−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)ブタノエート、
メチル 5−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)ペンタノエート、
エチル 5−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)ペンタノエート、
イソプロピル 5−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)ペンタノエート、若しくは
n−プロピル 5−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)ペンタノエート、又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物である。
エチル 3−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)プロパノエート、
イソ−プロピル 3−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)プロパノエート、
n−プロピル 3−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)プロパノエート、
エチル 4−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)ブタノエート、
イソプロピル 4−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)ブタノエート、
n−プロピル 4−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)ブタノエート、
メチル 5−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)ペンタノエート、
エチル 5−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)ペンタノエート、
イソプロピル 5−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)ペンタノエート、
n−プロピル 5−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)ペンタノエート、
エチル 3−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)(メチル)アミノ)プロパノエート、
エチル 4−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)(メチル)アミノ)ブタノエート、若しくは
メチル 5−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)(メチル)アミノ)ペンタノエート、又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物である。
エチル 3−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)プロパノエート、
イソ−プロピル 3−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)プロパノエート、
n−プロピル 3−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)プロパノエート、
エチル 4−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)ブタノエート、
イソプロピル 4−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)ブタノエート、
n−プロピル 4−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)ブタノエート、
メチル 5−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)ペンタノエート、
エチル 5−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)ペンタノエート、
イソプロピル 5−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)ペンタノエート、若しくは
n−プロピル 5−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)ペンタノエート、又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物である。
で表される化合物と、式Y1−Z又はY11−Z(式中、Zは適切な脱離基であり、Y1及びY11は上記で定義されている通りである)で表されるアルキル化剤を反応させて、それぞれ、式(I)又は(II)で表される化合物を提供する。
で表される化合物は、適切な液体反応媒体中で式(IV)で表される化合物を加熱し、式(III)(式中、Y2は水素である)で表される化合物を提供することを含む方法によって調製される。
で表される化合物をNH3/NH4OHと反応させることを含む方法によって調製される。
で表される化合物をハロゲン化剤と反応させることを含む方法によって調製される。
すべての試薬及び溶媒は、商業的供給業者から得られ、特に明記しない限り、さらに精製することなく使用された。無水条件を必要とする反応は、窒素雰囲気下で行った。反応は、UVインジケーター付きプレロードシリカゲルF254プレート(Sigma−Aldrich)上の薄層クロマトグラフィー(TLC)によってモニターされた。カラムクロマトグラフィーは、Merck 230−400メッシュのシリカゲルを用いて行われた。1H及び13C NMRスペクトルは、1Hスペクトルについて400MHz及び13Cスペクトルについて100MHzにて、Bruker Avance 400分光計を用いて得られた。スペクトルをCDCl3又は(CD3)2SOにおいて得た。化学シフトは、内部標準としてテトラメチルシラン(SiMe4)を使用して、100万分の1(δ)のダウンフィールドにおいて報告される。スピン多重度は、s(一重項)、d(二重項)、dd(二重二重項)、br(ブロード)、m(多重項)、及びq(四重項)として与えられる。カップリング定数(J値)はヘルツ(Hz)で測定された。すべてのLC/MSデータは、50Vのコロナ電圧と400℃の供給温度を有する大気圧化学イオン化(APCI)を使用して、Surveror MSQ質量分析計へのメタノール性溶液を直接注入することによって回収された。ダイオードアレイ検出器を備えたAgilent HP1100を用いて、最終生成物を、逆相HPLC(Alltima C185μmカラム、150mm×3.2mm;Alltech Associated,Inc.,Deerfield,IL)によって分析された。移動相は、45mM HCO2NH4中の80%CH3CN/20%H2O(v/v)であり、pHは3.5であり、0.5mL/分であった。純度は、272nmでモニターすることによって決定され、最終製造物について特に明記しない限り95%以上であった。エナンチオマー純度は、キラルHPLC(Chiralcel OJ−Hカラム、0.46cm×45cm)によって分析された。移動相は、0.6mL/分の流速で、85%ヘキサン/15%EtOHであった。純度は、254及び280nmでモニターすることによって決定され、特に断りのない限り95%以上であった。最終製造物の純度は、Campbell Micro analytical Laboratory,University of Otago(Dunedin,New Zealand)において実施された燃焼分析によって評価された。融点は、電熱2300融点装置で決定され、補正されなかった。DCMはジクロロメタンを意味し、DMFはN,N−ジメチルホルムアミドを意味し、EtOAcは酢酸エチルを意味し、EtOHはエタノールを意味する。
rac−3−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)プロピルアセテート塩酸塩(rac−C3OAc)(スキーム2)
(2−クロロフェニル)(シクロペンチル)メタノン[US20080268071(21)(10g、48.0mmol)を酢酸エチル(100mL)に溶解し、続いて、Cu(II)のBr2(27g、120.9mmol)を添加した。溶液を2.5時間還流し、25℃に冷却した。固体を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。いくらかの固体が減圧下で溶媒の蒸発中に形成し始めた。DCM(100mL)を形成した固定に添加し、溶液を氷浴で0℃に冷却した。10分間放置した後、溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、黄色油状物として(1−ブロモシクロフェニル)(2−クロロフェニル)メタノン(22)(12.3g、89%)を得た。
(S)−3−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)プロピルアセテート塩酸塩[(S)−C3OAc](スキーム2)
ノルケタミンの分割は、以下の公開されている手法[Hong & Davisson.J.Pharm.Sci.,1982,71,912]によって達成された。MeOH(33mL)中のrac−24(13.2g、59.1mmol)の溶液を、MeOH(118mL)中のL−(R,R)−(+)−酒石酸(8.9g、59.1mmol)で処理した。反応混合物を25℃で一晩撹拌し、いずれもの固体不純物を除去するために濾過した。濾液を蒸発させ、得られた白色固体を2−ブタノン(264mL)で洗浄した。白色固体をアセトン(1750mL)に懸濁させ、大部分の固体が溶解するまで加熱還流した。溶液を室温に冷却し、2日間放置した。形成した結晶を濾過し、アセトン中でさらに2回再結晶させ(それぞれ、1750mL及び800mL)、酒石酸塩として、(S)−2−アミノ−2−(2−クロロフェニル)シクロヘキサン、(S)−ノルケタミン[(S)−24]を得た。
rac−24又は(S)−24(1当量)、適切なハロゲン化アルキル(1.2当量又はエチル3−ブロモプロピオネートの場合は6当量)、KI(0.3当量)及びK2CO3(3当量)の溶液をCH3CN(4.5mL/mmol)中に溶解した。溶液を24時間(エチル−3−ブロモプロピオネートの場合は72時間)、密閉管中で80℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を、ヘキサン(100%)、EtOAc/ヘキサン(20−35%)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、黄色油状物として所望の製造物を得た。これをジエチルエーテル(5mL)に溶解し、氷浴中で0℃に冷却した。乾燥HClガスを2分間0℃で溶液に通過させてバブリングした。溶媒を減圧下で蒸発させ、黄色固体を得た。黄色固体をEtOAc(2mL)に溶解し、2分間25℃で超音波処理した。形成した白色沈殿物をEtOAc(10mL)で希釈し、濾過し、EtOAcで洗浄し、真空下で乾燥させ、塩酸塩として製造物を得た。
エチル 3−((1−(2−シクロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)プロパノエート塩酸塩(rac−C2Et)
rac−24及びエチル 3−ブロモプロピオネート(収率33%)、mp199−202℃から得た。
(S)−エチル 3−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)プロパノエート塩酸塩[(S)−C2Et]
(S)−24及びエチル 3−ブロモプロパノエート(54%)、mp208−210℃を得た。
イソ−プロピル 3−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)プロパノエート塩酸塩(rac−C2iPr)
rac−24及びイソプロピル 3−ブロモプロパノエート(48%)、mp203−205℃を得た。
(S)−イソプロピル 3−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)プロパノエート塩酸塩[(S)−C2iPr]
(S)−24及びイソプロピル 3−ブロモプロパノエート(29%)、mp208−211℃を得た。
(R)−イソプロピル 3−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)プロパノエート塩酸塩[(R)−C2iPr]
(R)−24及びイソプロピル 3−ブロモプロパノエート(29%)、mp216−219℃から得た。
n−プロピル 3−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)プロパノエート塩酸塩(rac−C2nPr)。
rac−24及びプロピル 3−ブロモプロパノエート(44%)mp163−165℃から得た。
エチル 4−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)ブタノエート塩酸塩(rac−C3Et)
rac−24及びエチル 4−ブロモブタノエート(収率37%)、mp186−189℃。
イソプロピル 4−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)ブタノエート塩酸塩(rac−C3iPr)
rac−24及びイソプロピル 4−ブロモブタノエート[Fox,M.E.,et al.J.Org.Chem.2005,70,1227](収率24%)、mp167−169℃。
n−プロピル 4−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)ブタノエート塩酸塩(rac−C3nPr)
rac−24及びn−プロピル 4−ブロモブタノエート(19%)、mp160−161℃。
rac−メチル 5−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)ペンタノエート塩酸塩(rac−C4Me)
rac−24及びエチル 5−ブロモブタノエートから得て、続いて、調製用HPLCによって精製した(41%)。
(S)−メチル 5−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)ペンタノエート塩酸塩[(S)−C4Me]
(S)−24及びエチル 5−ブロモペンタノエートから得た(42%)。
rac−エチル 5−((1−(2−シクロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)ペンタノエート塩酸塩(rac−C4Et)
rac−24及びエチル 5−ブロモペンタノエートから得た(29%)。
イソプロピル 5−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)ペンタノエート塩酸塩(rac−C4iPr)
rac−24及びイソプロピル 5−ブロモバレレートから得た(40%)。
n−プロピル 5−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)ペンタノエート塩酸塩(rac−C4nPr)
rac−24及びプロピル 5−ブロモペンタノエート(45%)。
ノルケタミンエステル(0.9mmol)をMeOH(20mL)に溶解し、氷浴中で0℃に冷却した。酢酸(0.2mL、3.6mmol)及びNaCNBH3(112mg、1.8mmol)を上記の溶液に添加し、5分間0℃で撹拌した。ホルムアルデヒド(H2O中37%、2.2mmol)を0℃で添加し、反応混合物を24時間25℃で撹拌した。反応混合物をNaHCO3でクエンチし、水で希釈した。水層をCH2Cl2(3×20mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、黄色油状物として製造物を得た。黄色油状物をEt2O(5mL)に溶解し、氷浴中で0℃に冷却し、1分間、HClガスで処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc(2mL)中に再懸濁し、超音波処理した。形成した沈殿物をEtOAc(10mL)で希釈し、濾過し、乾燥させて、HCl塩として製造物を得た。
エチル 3−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)(メチル)アミノ)プロパノエート(19)
rac−C2Etの還元的メチル化から得た(97%)。
エチル 4−((1−(2−シクロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)(メチルm)アミノ)ブタノエート塩酸塩(20)
rac−C3Etの還元的メチル化から得た(97%)。回転異性体の混合物。
メチル 5−((1−(2−シクロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)(メチル)アミノ)ペンタノエート(21)
rac−C4Meの還元的メチル化から得た(97%)。
全ての動物実験は、Ruakura動物倫理委員会によって審査され、承認された実験プロトコルを使用して、Ruakura Research Centre、Hamilton、New Zealandで行われた(倫理参照番号12604)。
酢酸塩(S)−C3OAcは、化合物のうちも最も高い効力(ケタミンとほぼ同程度の効力)であったが、ケタミン自体よりもほんの適度に速い回復(1.5〜2倍)を示した。理論に拘束されることを望まないが、本出願人は、これは、ゆっくりとした酢酸塩の加水分解に起因しているのではないが、対応するアルコール製造物自体が強力な催眠薬/鎮痛剤であるという事実に起因している可能性が大部分であると考えている。
Claims (47)
- 式(I):
Y1は、−C2-6脂肪族C(O)OR1、−C2-6脂肪族OC(O)R1、−C1-6脂肪族C(O)OC1-6脂肪族C(O)OR1、又は−C1-6脂肪族C(O)OC1-6脂肪族OR3であり、ここで、各々の脂肪族は、場合により、1個以上のR2で置換され;
R1は、C1-6脂肪族であり、場合により、1個以上のハロ、CN、NO2、NH2、NHR11、NR11R12、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)NR11R12、SO2R11、OR11、C(O)R11、及びC1-6脂肪族で置換され;
R2は、C1-6脂肪族であり、場合により、1個以上のハロ、OR11、又はCNで置換され;
R3は、水素又はR1であり;
R11及びR12は、各々、独立して、C1-6脂肪族であり;又はR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリール環又はヘテロシクリル環であり;
Y2は、水素又はR2であり;
X1及びX2は、各々、独立して、利用可能な2〜5位のいずれかで、水素、R2、ハロ、NO2、NH2、NHR11、NR11R12、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)NR11R12、SO2R11、OR11、C(O)R11、C1-6脂肪族Y1、OY1、C(O)Y1、SO2Y1、又はC(O)NHY1である)
で表される化合物、又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物。 - Y1が、−C2-6アルキルC(O)OR1、−C2-6アルキルOC(O)R1、−C1-6アルキルC(O)OC1-6アルキルC(O)OR1、又は−C1-6アルキルC(O)OC1-6アルキルOR3であり、ここで、各々のアルキルは、場合により置換されている、請求項1に記載の化合物。
- Y1が、−C2-6アルキルC(O)OR1又は−C1-6アルキルC(O)OC1-6アルキルC(O)OR1であり、ここで、各々のアルキルは、場合により置換されている、請求項1又は2に記載の化合物。
- Y1が、−C2-6アルキルC(O)OR1であり、ここで、アルキルは、場合により置換されている、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、シクロアルキル、又はシクロアルケニルであり、各々のアルキル及びシクロアルキルは、場合により、1個以上のハロ、CN、NO2、NH2、NHR11、NR11R12、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)NR11R12、SO2R11、OR11、及びC(O)R11で置換され;各々のアルキルは、場合により、シクロアルキル又はシクロアルケニルで置換され;各々のシクロアルキルは、場合により、C1-6アルキル又はC2-6アルケニルで置換される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、C1-6アルキル又はシクロアルキルであり、各々のアルキル及びシクロアルキルが、場合により、置換される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、C1-6アルキルであり、各々のアルキルが、場合により、置換される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、場合により、1個以上のハロ、OR11、又はCNで置換されるC1-6アルキル又はシクロアルキルである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、場合により、1個以上のハロ、OR11、又はCNで置換されるC1-6アルキルである、請求項8に記載の化合物。
- R11及びR12が、各々、独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、シクロアルキル、又はシクロアルケニルであり;あるいは、R11及びR12が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリール環又はヘテロシクリル環である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R11及びR12が、各々、独立して、C1-6アルキル又はシクロアルキルであり;あるいは、R11及びR12が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリール環又はヘテロシクリル環である、請求項10に記載の化合物。
- R11及びR12が、C1-6アルキルである、請求項10又は11に記載の化合物。
- Y2が、水素又はC1-6アルキルであり、アルキルは、場合により、置換される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- X1及びX2が、各々、独立して、利用可能な2〜5位のいずれかで、水素、R2、ハロ、NO2、NH2、NHR11、NR11R12、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)NR11R12、SO2R11、OR11、C(O)R11、C1-6アルキルY1、OY1、C(O)Y1、SO2Y1、又はC(O)NHY1である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- X1及びX2が、各々、独立して、利用可能な2〜5位のいずれかで、水素、R2、ハロ、NO2、NH2、NHR11、NR11R12、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)NR11R12、SO2R11、OR11、又はC(O)R11であり;あるいは、X2は、C1-6アルキルY1、OY1、C(O)Y1、SO2Y1、又はC(O)NHY1である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- X1及びX2が、各々、独立して、利用可能な2〜5位のいずれかで、水素、R2、ハロ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、SO2R11、OR11、又はC(O)R11であり;あるいは、X2は、C1-6アルキルY1、OY1、C(O)Y1、又はSO2Y1である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- X1及びX2が、各々、独立して、利用可能な2〜5位のいずれかで、水素、R2、ハロ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、SO2R11、又はOR11である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- X1が、ハロであり;X2が、独立して、利用可能な2〜5位のいずれかで、水素、R2、ハロ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、SO2R11、又はOR11である、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- X1が、2−クロロであり;X2が、3〜5位のいずれかで、水素、R2、ハロ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、SO2R11、又はOR11である、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- Y1が、−(CRARB)m(CRCRD)nC(O)OR1、−(CRARB)m(CRCRD)nOC(O)R1、−(CRARB)m-1(CRCRD)nC(O)O(CRGRH)p(CRERF)oC(O)OR1、又は−(CRARB)m-1(CRCRD)nC(O)O(CRGRH)p(CRERF)oOR3であり;mが、2〜6の整数であり;oは、1〜6の整数であり;n及びpが、各々、独立して、0又は1であり;mとnの合計、及びoとpの合計が6以下であり;RA、RB、RC、RD、RE、RF、RG、及びRHが、m、n、o、及びpの各々の場合で、各々、独立して、水素又はR2である、請求項5〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- Y1が、−(CRARB)m(CRCRD)nC(O)OR1又は−(CRARB)m(CRCRD)nC(O)O(CRGRH)p(CRERF)oC(O)OR1である、請求項20に記載の化合物。
- Y1が、−(CRARB)m(CRCRD)nC(O)OR1である、請求項20又は21に記載の化合物。
- m及びoの各々の場合でのRA、RB、RE、及びRFが、各々、独立して、水素であり;n及びpの各々の場合でのRC、RD、RG、及びRHが、各々、独立して、水素又はR2である、請求項20〜22のいずれか1項に記載の化合物。
- 化合物が、
3−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)プロピルアセテート、
エチル 3−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)プロパノエート、
イソプロピル 3−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)プロパノエート、
n−プロピル 3−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)プロパノエート、
エチル 4−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)ブタノエート、
イソプロピル 4−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)ブタノエート、
n−プロピル 4−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)ブタノエート、
メチル 4−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)ペンタノエート、
エチル 5−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)ペンタノエート、
イソプロピル 5−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)ペンタノエート、
n−プロピル 5−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)アミノ)ペンタノエート、
エチル 3−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)(メチル)アミノ)プロパノエート、
エチル 4−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)(メチル)アミノ)ブタノエート、若しくは
メチル 5−((1−(2−クロロフェニル)−2−オキソシクロヘキシル)(メチル)アミノ)ペンタノエート
である、請求項1に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物。 - 請求項1〜24のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物、及び医薬として許容される希釈物、賦形剤、又は担体を含む医薬組成物。
- 必要とする対象における疼痛を治療するための方法であって、該方法は、請求項1〜24のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物の治療的有効量を対象に投与することを含む。
- 鎮痛を与えるための、請求項26に記載の方法。
- 必要とする対象を麻酔するための方法であって、該方法は、式(II):
Y11は、−C1-6脂肪族C(O)OR1、−C1-6脂肪族OC(O)R1、−C1-6脂肪族C(O)OC1-6脂肪族C(O)OR1、又は−C1-6脂肪族C(O)OC1-6脂肪族OR3であり、ここで、各脂肪族は、場合により、1以上のR2で置換され;及び
R1、R2、R3、Y2、X1、及びX2は、請求項1に記載の式(I)で表される化合物において定義した通りである)
で表される化合物、又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物の治療的有効量を投与することを含む方法。 - Y11が、−C1-6アルキルC(O)OR1、−C1-6アルキルOC(O)R1、−C1-6アルキルC(O)OC1-6アルキルC(O)OR1、又は−C1-6アルキルC(O)OC1-6アルキルOR3であり、ここで、各々のアルキルは、場合により置換される、請求項28に記載の方法。
- Y11が、−C1-6アルキルC(O)OR1又は−C1-6アルキルC(O)OC1-6アルキルC(O)OR1であり、ここで、各々のアルキルは、場合により置換される、請求項28又は29に記載の方法。
- Y11が、−C1-6アルキルC(O)OR1であり、ここで、各々のアルキルは、場合により置換される、請求項28〜30のいずれか1項に記載の方法。
- R1が、請求項5〜7のいずれか1項において定義した通りである、請求項28〜31のいずれか1項に記載の方法。
- R2が、請求項8又は9において定義した通りである、請求項28〜32のいずれか1項に記載の方法。
- R11及びR12が、請求項10〜12のいずれか1項において定義した通りである、請求項28〜33のいずれか1項に記載の方法。
- Y2が、請求項13において定義した通りである、請求項28〜34のいずれか1項に記載の方法。
- X1及びX2が、請求項14〜19のいずれか1項において定義した通りである、請求項29〜35のいずれか1項に記載の方法。
- Y11が、−(CRARB)m(CRCRD)nC(O)OR1、−(CRARB)m(CRCRD)nOC(O)R1、−(CRARB)m(CRCRD)nC(O)O(CRGRH)p(CRERF)oC(O)OR1、又は−(CRARB)m(CRCRD)nC(O)O(CRGRH)p(CRERF)oOR3であり;m及びoが、各々、独立して、1〜6の整数であり;n及びpが、各々、独立して、0又は1であり;mとnの合計、及びoとpの合計が6以下であり;RA、RB、RC、RD、RE、RF、RG、及びRHが、m、n、o、及びpの各々の場合で、各々、独立して、水素又はR2である、請求項28及び32〜36のいずれか1項に記載の方法。
- Y11が、−(CRARB)m(CRCRD)nC(O)OR1又は−(CRARB)m(CRCRD)nC(O)O(CRGRH)p(CRERF)oC(O)OR1である、請求項37に記載の方法。
- Y11が、−(CRARB)m(CRCRD)nC(O)OR1である、請求項37又は38に記載の方法。
- m及びoの各々の場合でのRA、RB、RE、及びRFが、各々、独立して、水素であり;n及びpの各々の場合でのRC、RD、RG、及びRHが、各々、独立して、水素又はR2である、請求項37〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 式(II)で表される化合物が、請求項1〜24のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物である、請求項28に記載の方法。
- 外科手術に対する対象を麻酔するための、請求項28〜41に記載の方法。
- 全身麻酔を導入及び維持するための、請求項28〜42に記載の方法。
- 請求項28〜41のいずれか1項において定義した通りである式(II)で表される化合物の治療的有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする対象を鎮静させる方法。
- 医療処置に対する対象を鎮静させるための、請求項44に記載の方法。
- 意識下鎮静を提供するための、請求項44又は45に記載の方法。
- 意識下鎮静を誘導及び維持するための、請求項44〜46のいずれか1項に記載の方法。
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