JP2015533791A - 骨髄細胞に発現する誘発性受容体1(trem−1)trem様転写産物1(tlt−1)に由来する阻害ペプチドおよびその使用 - Google Patents
骨髄細胞に発現する誘発性受容体1(trem−1)trem様転写産物1(tlt−1)に由来する阻害ペプチドおよびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015533791A JP2015533791A JP2015530440A JP2015530440A JP2015533791A JP 2015533791 A JP2015533791 A JP 2015533791A JP 2015530440 A JP2015530440 A JP 2015530440A JP 2015530440 A JP2015530440 A JP 2015530440A JP 2015533791 A JP2015533791 A JP 2015533791A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- trem
- seq
- peptide
- tlt
- derived
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 290
- 108010066451 Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells-1 Proteins 0.000 title description 147
- 102000018368 Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells-1 Human genes 0.000 title description 147
- 101000797340 Homo sapiens Trem-like transcript 1 protein Proteins 0.000 title description 109
- 102100032885 Trem-like transcript 1 protein Human genes 0.000 title description 109
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 10
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 title description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 36
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 31
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 48
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 claims description 25
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 16
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 16
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 16
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 15
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 7
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 143
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 50
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 48
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 48
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 48
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 39
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 37
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 34
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 32
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 32
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 24
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 23
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 23
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 20
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 19
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 19
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 19
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 18
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 18
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 16
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 16
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 15
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 14
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 14
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 14
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 13
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 13
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 13
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 12
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 12
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 12
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 11
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 11
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 10
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 10
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 9
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 9
- 210000003975 mesenteric artery Anatomy 0.000 description 9
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 9
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 8
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 8
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 8
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 8
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 8
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 8
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 8
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 210000004925 microvascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 8
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 8
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 7
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 7
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 6
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 6
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 6
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 6
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 6
- 230000005986 heart dysfunction Effects 0.000 description 6
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 6
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 6
- 230000006492 vascular dysfunction Effects 0.000 description 6
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 5
- 102100032366 C-C motif chemokine 7 Human genes 0.000 description 5
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 5
- 102000005353 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 Human genes 0.000 description 5
- 108010031374 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 Proteins 0.000 description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 5
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 5
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 5
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 5
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 5
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 5
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 5
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 5
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 5
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 5
- 230000010016 myocardial function Effects 0.000 description 5
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Inorganic materials [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 5
- 210000003291 sinus of valsalva Anatomy 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 5
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101150037123 APOE gene Proteins 0.000 description 4
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 101710155834 C-C motif chemokine 7 Proteins 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 101100216294 Danio rerio apoeb gene Proteins 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 4
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 4
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 4
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 4
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 4
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 3
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 3
- 102000019058 Glycogen Synthase Kinase 3 beta Human genes 0.000 description 3
- 108010051975 Glycogen Synthase Kinase 3 beta Proteins 0.000 description 3
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 3
- 101150101999 IL6 gene Proteins 0.000 description 3
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 3
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 3
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150000187 PTGS2 gene Proteins 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 3
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 3
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 3
- 230000014564 chemokine production Effects 0.000 description 3
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 208000015210 hypertensive heart disease Diseases 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 3
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 3
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 3
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 3
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 3
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 3
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 101150071146 COX2 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100496968 Caenorhabditis elegans ctc-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100114534 Caenorhabditis elegans ctc-2 gene Proteins 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 102100020997 Fractalkine Human genes 0.000 description 2
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 2
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 101000854520 Homo sapiens Fractalkine Proteins 0.000 description 2
- 101000809875 Homo sapiens TYRO protein tyrosine kinase-binding protein Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 206010022680 Intestinal ischaemia Diseases 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 2
- 208000004535 Mesenteric Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 101100221647 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) cox-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 2
- 101150062589 PTGS1 gene Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004792 Prolene Substances 0.000 description 2
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 101150043341 Socs3 gene Proteins 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 102100038717 TYRO protein tyrosine kinase-binding protein Human genes 0.000 description 2
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 2
- 208000033774 Ventricular Remodeling Diseases 0.000 description 2
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 2
- 238000003491 array Methods 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000013599 cloning vector Substances 0.000 description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- ZXQYGBMAQZUVMI-GCMPRSNUSA-N gamma-cyhalothrin Chemical compound CC1(C)[C@@H](\C=C(/Cl)C(F)(F)F)[C@H]1C(=O)O[C@H](C#N)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 ZXQYGBMAQZUVMI-GCMPRSNUSA-N 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 description 2
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000003622 mature neutrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000037891 myocardial injury Diseases 0.000 description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 2
- 244000144985 peep Species 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- -1 phospho Chemical class 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 238000012636 positron electron tomography Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 108700015048 receptor decoy activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPYXMALABCDPGN-HYOZMBHHSA-N (4s)-5-[[(2s)-6-amino-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[2-[[2-[[(1s)-3-amino-1-carboxy-3-oxopropyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]a Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN)CC1=CC=C(O)C=C1 KPYXMALABCDPGN-HYOZMBHHSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ZCXUVYAZINUVJD-AHXZWLDOSA-N 2-deoxy-2-((18)F)fluoro-alpha-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H]([18F])[C@@H](O)[C@@H]1O ZCXUVYAZINUVJD-AHXZWLDOSA-N 0.000 description 1
- QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-anilino-5-sulfonaphthalen-1-yl)diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C=12C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=1N=NC(C1=CC=CC(=C11)S(O)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013607 AAV vector Substances 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000016557 Acute basophilic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 1
- 102000013918 Apolipoproteins E Human genes 0.000 description 1
- 108010025628 Apolipoproteins E Proteins 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- 101710085496 C-X-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 108700012434 CCL3 Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010008089 Cerebral artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 102000000013 Chemokine CCL3 Human genes 0.000 description 1
- 108010078239 Chemokine CX3CL1 Proteins 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000007260 Deoxyribonuclease I Human genes 0.000 description 1
- 108010008532 Deoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 206010053172 Fatal outcomes Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 102000013818 Fractalkine Human genes 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002254 Glycogen Synthase Kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010014905 Glycogen Synthase Kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- 241000175212 Herpesvirales Species 0.000 description 1
- 101000797758 Homo sapiens C-C motif chemokine 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000725401 Homo sapiens Cytochrome c oxidase subunit 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000998146 Homo sapiens Interleukin-17A Proteins 0.000 description 1
- 101000605127 Homo sapiens Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000686031 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000026633 IL6 Human genes 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 1
- 102100033461 Interleukin-17A Human genes 0.000 description 1
- 102100033096 Interleukin-17D Human genes 0.000 description 1
- 108010066979 Interleukin-27 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000001776 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 101150035730 Mmp9 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000713869 Moloney murine leukemia virus Species 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 229920000037 Polyproline Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010026552 Proteome Proteins 0.000 description 1
- 102100023347 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Human genes 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 238000001190 Q-PCR Methods 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- 102000058015 Suppressor of Cytokine Signaling 3 Human genes 0.000 description 1
- 108700027337 Suppressor of Cytokine Signaling 3 Proteins 0.000 description 1
- 241000282894 Sus scrofa domesticus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 102100038138 WD repeat-containing protein 26 Human genes 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 1
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 1
- 108091005764 adaptor proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035181 adaptor proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000012870 ammonium sulfate precipitation Methods 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 210000004507 artificial chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 230000004706 cardiovascular dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000006041 cell recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- YRQNKMKHABXEJZ-UVQQGXFZSA-N chembl176323 Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@]3(C)CC(N=C4C[C@]5(C)CCC6[C@]7(C)CC[C@@H]([C@]7(CC[C@]6(C)[C@@]5(C)CC4=N4)C)CCCCCCCC)=C4C[C@]3(C)CCC2[C@]2(C)CC[C@H](CCCCCCCC)[C@]21C YRQNKMKHABXEJZ-UVQQGXFZSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000035850 clinical syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004882 diastolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229960004887 ferric hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L glutamate group Chemical group N[C@@H](CCC(=O)[O-])C(=O)[O-] WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000013388 immunohistochemistry analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical group 0.000 description 1
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000031261 interleukin-10 production Effects 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[Fe+3] IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004171 ischemic cascade Effects 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000006101 laboratory sample Substances 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 210000005248 left atrial appendage Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N pancuronium Chemical compound C[N+]1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N 0.000 description 1
- 229960005457 pancuronium Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 108010043655 penetratin Proteins 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 108091005981 phosphorylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 108010026466 polyproline Proteins 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002633 protecting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000751 protein extraction Methods 0.000 description 1
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000019254 respiratory burst Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000036573 scar formation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004873 systolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000000283 vasomotion Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 206010047470 viral myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229940075601 voluven Drugs 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
本明細書全体を通じていくつかの用語が使用され、以下の段落ではこれを定義する。
本発明の第一の態様は、配列番号2のアミノ酸配列から選択される少なくとも6個の連続するアミノ酸を含むペプチドおよび機能保存的変異体に関する。
本発明の第二の態様は、本発明によるペプチドをコードする核酸分子に関する。
本発明の第三の目的は、心血管疾患の治療に使用するための本発明によるペプチドに関する。
ペプチド
GenBank/EMBL/DDBJ(アクセッション番号AY078502、AF534822、AF241219およびAF287008)のTLT−1およびTREM−1の配列に基づいて、TREM−1ペプチドおよびTLT−1ペプチドをその細胞外ドメインの様々な部分(TREM1−LP17、TREM1−LP12、TREM1−LP6−1、TREM1−LP6−2、TREM1−LP6−3、TLT1−LR17、TLT1−LR12、TLT1−LR6−1、TLT1−LR6−2およびTLT1−LR6−3)を模倣して設計した。これらはin vivoアッセイ用にC末端アミド化ペプチドとして化学合成したものである(Pepscan Presto BV、Lelystad、The Netherland)。分取精製後、質量分析および分析逆相高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、正確なペプチドが99%超の収率で得られ、均一であった。これらのペプチドには内毒素が含まれていなかった。対応するスクランブルペプチドを同様に合成し、対照ペプチドとして用いた。
実験方法はすべて、実験動物の管理および使用に関する地方委員会による承認を受け、動物実験に関する国際ガイドラインに従って実施したものである。Charles River社(Strasbourg、France)からマウスおよびラットを入手した。
ペントバルビタールナトリウムの腹腔内注射により動物を麻酔した正中腹部切開を実施し、胸郭を開いて胸部大動脈または腸間膜動脈(ラット)を露出させた。
ワイヤーミオグラフ(EMKA Technologies、France)で大動脈の血管反応性を検討した。この実験は以下の組成の生理食塩水(PSS)中、37℃で常時95%O2/5%CO2を通気しながら実施した:119mmol/L NaCl、4.7mmol/L KCl、14.9mmol/L NaHCO3−、1.2mmol/L MgSO42−、2.5mmol/L CaCl2、1.18mmol/L KH2PO4−および5.5mmol/Lグルコース。至適な受動張力下で平衡化(少なくとも20分間)した後、KCl脱分極(100mM)と10μMフェニレフリン(Phe)(Sigma−Aldrich、Saint Quentin Falavier、France)の組合せに応答した2回の連続した収縮を用いて、血管の最大収縮能を試験した。20分のウォッシュアウト時間の後、この血管収縮薬アゴニストの累積投与(1nM〜100μM)により、PEに対する濃度−応答曲線を求めた。新たな洗浄時間の後、1μMのフェニレフリン(Phe)で予備収縮させてからアセチルコリン(ACh)(1nM〜100μM;Sigma、St Louis、MO、USA)の弛緩効果を試験することにより、内皮依存性の弛緩を評価した。50%を超える弛緩を引き起こすアセチルコリン(1μM)により、機能的な内皮の存在を確認した。
深麻酔(ペントバルビタール)下でマウスを屠殺し、肺および肝臓を採取した。一部修正を加えた既に記載されているプロトコル[Daqingら,1998]に従って、マウス肺および肝臓の微小血管内皮細胞の分離を実施した。簡潔に述べると、臓器を10%FBS−DMEMで洗浄し、1〜2mm四方に細切し、I型コラゲナーゼ(2mg/ml、Gibco)で37℃にて1時間、時折攪拌しながら消化した。細胞消化物を70μmのセルストレーナーでろ過し、1,500rpmで遠心分離し、20%FBS、100μg/ml ECGS(BD Biosciences)および抗生物質を添加したDMEM/F12培地(Gibco)を含むゼラチンコートディッシュに細胞を播いた。第1日、浮遊細胞を除去し、PBSで洗浄し、新鮮な培地を加えた。5日後、CD146 MicroBead Kitを用いて、これらの細胞の1回目の精製を実施した。トリプシン処理後、細胞を成長培地に再懸濁させ、次いで新鮮なゼラチンコートディッシュに播いた。15日後、同じ手順に従って細胞に2回目の精製を実施した。純度(85%超)および内皮細胞の生存率のを確認した。さらに、FACS解析を用いて、フローサイトメトリーによりVEGFR2およびCD146発現を判定し細胞の表現型を評価した。
生体雄ミニブタ(Sus scrofa domestica、ベトナムダルマミニブタ、30〜40kg)をElevage Ferry社(Vosges、France)から購入した。手術前、ミニブタに水を自由摂取させて一晩絶食させた。ケタミン(10mg/kg)およびミダゾラム(0.1mg/kg)の筋肉内投与により前麻酔を実施した。静脈内ペントバルビタール(10mg/kgの初期ボーラス投与および6〜8mg/(kg・時)の持続投与)により麻酔を誘導および維持し、必要に応じてスフェンタニル(10μg)およびパンクロニウム(4mg)を間欠的に用いた。ミニブタに機械的換気を施行した(炭酸正常状態が維持されるよう1回換気量8ml/kg、PEEP 5cm H2O、FiO2 0.21、呼吸数14〜16回/分に調節した)。左頸静脈を露出させ、トリプルルーメンラインを挿入した。右頸静脈にもカテーテルを挿入し、心拍出量、SvO2、右心房圧および肺動脈圧が連続的に記録できるようSwan−Ganzカテーテルを配置した。動脈圧の連続測定のために右頸動脈カテーテルを挿入した。膀胱内のカテーテルにより尿の採取を可能にした。
i)血行動態に関する目標:主な目的は平均動脈圧(MAP)を85mmHg超に維持することとした。この目的を達成するため、0.9%NaClの維持投与(7mL/(kg・時))に加えて、中心静脈圧(CVP)および肺動脈楔入圧(PAOP)が18mmHg未満の場合に限りヒドロキシエチルデンプン(試験期間全体で最大20mL/kg)(HES130/0.4、Voluven(登録商標)、Fresenius)の投与を認めた。ヒドロキシエチルデンプンが最大体積に達した場合、最大10μg/(kg・分)のノルエピネフリンの持続注入を開始した。
ii)呼吸に関する目標:主な目的はPaO2/FiO2比を300超、動脈PaCO2を35〜45mmHgに維持することとした。したがって、吸気/呼気の比を1:1付近、PEEPを最大15cmH2O、呼吸数を最大30回/分に増大させることによって、人工呼吸器の設定を修正できるようにした。
iii)加温パッドまたは冷却を用いて体温を一定(±1℃)に維持するものとした。
iv)血糖を5〜7mmol/Lに維持する必要がある場合、静脈内グルコース注入を実施するものとした。
MAP、平均肺動脈圧(MPAP)、右心房圧(RAP)、心拍出量(CO)、心係数(CI)およびSvO2を含めた血行動態パラメータを常時モニターした。Swan−Ganzのモニタリングにより全身酸素運搬量(DO2)および全身酸素消費量(VO2)を計算した。心拍出力係数(W/m2)をMAP×CI/451として計算した(24)。
雄カニクイザル(Macaca fascicularis)(2.8〜3.5kg、24か月齢、Le Tamarinier、La Route Royale、Tamarin、Mauritius)を用いた。LPS抗原投与前日にカニクイザルを絶食させたが、水は常時摂取とした。CIToxLABフランス倫理委員会(CIToxLAB France Ethical Committee)(CEC)が全試験計画を審査し承認した(Nr CEC:02221)。
全処置を6〜8週齢のマウス雄C57BL/Cに実施した。キシラジン(60mg/kg)の腹腔内注射によりマウスを麻酔し、背臥位に固定した。気管に挿管して換気した(1回換気量を200μl/25g、呼吸数を120回/分とした)。左側開胸術を施行後、左冠動脈を確認し、左心耳の先端から1.0mmの遠位部を8−0プロレン縫合糸で結紮した。虚血領域(左心室)の心筋の色が赤色から白色に変化したことによりLAD梗塞を確認した。胸部を閉じ、6−0絹糸で皮膚を縫合した。マウスをケージに戻し、完全に回復するまで監視した。
健常C57BL/6マウスおよび敗血症(CLP)マウスの微小血管内皮細胞(MEC)を記載される通りに分離し、FITCおよびPEとコンジュゲートした抗マウスVEGFR2および抗TREM−1と4℃で20分間インキュベートした。細胞をPBSで2回洗浄し、0.1%ホルムアルデヒドで固定した後、フローサイトメータで分析した。対照としてマウスIgG2aアイソタイプを同じ濃度で使用した。
RNeasy Plus Mini Kit(Qiagen、Courtaboeuf、France)を用いて細胞または虚血領域および非虚血領域から全RNAを抽出しNanoDrop(ThermoScientific)で定量化した後、iScript cDNA合成キット(BioRad)を用いてレトロ転写し、Qiagen社から入手可能なプローブ(Quantitect Primers)を用いて、mTREM−1、mTNF−α、mIL−6、mMMP−9、mTIMP−1およびmActBについて定量的PCRにより定量化した。あるいは、PCRアレイ(Mouse Innate Immune/Endothelial Cells RT2 Profiler PCR Arrays、SABiosciences)用に全RNAをRT2 First Strand Kit(SABiosciences、Tebu−bio、Le Perray−en−Yvelines、France)でレトロ転写した。PCRはすべてMyiQ Thermal Cyclerで実施し、iQ5ソフトウェア(Qiagen)により定量化した。遺伝子発現をActBで正規化した。
虚血領域および非虚血領域の組織またはMECをPhosphoSafe Extraction Reagent(Novagen)で溶解し、4℃で5分間、16,000gで遠心分離し、上清を収集した。ブラッドフォード法(Pierce)によりタンパク質濃度を求めた。次いで、溶解物をウエスタンブロット(Criterion XT Bis−Tris Gel、4〜12%、BioRadおよびPVDF膜、Millipore)で分析し、抗ホスホ−p38,抗−pERK1/2,抗−pAKT,抗−pGSK3β,抗−iNOS,抗−COX2,抗−SOCS3,抗−TREM−1および西洋ワサビペルオキシダーゼとコンジュゲートした対応する二次抗体(Cell Signaling)ならびにSuperSignal West Femto Substrate(Pierce)で発色させた。抗p38,抗−ERK1/2,抗−AKT,抗−GSK3βまたは抗−チューブリンを正規化に用いた。このほか、免疫ブロット(Phospho−Kinase Array;R&D Systems)により複数のリン酸化タンパク質のパネルを検討した。LAS−4000イメージャーおよびMulti−Gaugeソフトウェア(Fujifilm)により捕捉および定量的シグナル密度分析を実施した。
ELISA(Mouse Quantikine ELISAキット、R&Dsystems)およびサイトカインパネルアッセイ(Proteome Profiler Mouse Cytokine Array Kit、Panel A、R&Dsystems)により製造業者の推奨に従って、心筋溶解物(虚血領域および非虚血性領域)およびMEC上清中のサイトカインを測定した。
組織抽出物のMMP−9酵素活性をSDS−PAGEゼラチン酵素電気泳動により判定した。組織抽出物中に存在するMMP−9がゼラチン基質を分解し、ゲルをタンパク質について染色すると明瞭なバンドが残る。簡潔に述べると、ホモゲナイズし標準化した組織試料に還元剤を加えずに変性させ、ゼラチンを含有する7.5%SDS−PAGEゲルでの電気泳動により分離した。次いで、10mM CaCl2、0.15M NaClおよび50mMトリス(pH7.5)を含有する緩衝液中、ゲルをTriton x−100(タンパク質を再生させる)の存在下、室温で2時間、次いで37℃で一晩インキュベートした。その後、ゲルを0.25%クーマシーブルーで染色した。デンシトメトリーによりバンドの分析および定量化を実施した。
成体雄Wistarラット(360〜380g)を用いた。全ラットをケタミン(100mg/kg、筋肉内)で麻酔し、機械的換気を施行した。左側開胸術を施行後、左冠動脈を確認し、8−0プロレン縫合糸で結紮した。虚血領域(左心室)の心筋の色が赤色から白色に変化したことによりLAD梗塞を確認した。胸部を閉じ、6−0絹糸で皮膚を縫合した。ラットをケージに戻し、完全に回復するまで監視した。全ラットの術後死亡率は20%であった。
虚血60分後にLAD結紮を解除することにより虚血領域を再灌流したことを除いて、永久虚血の場合と同じ手術を施行した。次いで、上記プロトコルと同じプロトコルを適用した。
最初のPET記録の60分前、全個体に対し、約70MBqの18F−FDG(体積0.3〜0.5ml)を静脈内注射し、短時間麻酔下(1.5〜2.5%のイソフルラン吸入)に置いた。イソフルランによる持続麻酔下、専用の小動物PETシステム(Inveon、Siemens、Knoxville、TN、USA)を用いてリストモードで記録を得た。ラットを腹臥位にして加温パッドの上に置き、体温を正常範囲内に維持した。四肢の内表面に装着した3つの電極により、ラットと標準的なECGモニターとを接続した。記録時間は18F放射を20分間、57Co透過を6分間とした。同時計数タイミングウィンドウを3.4nsに設定し、エネルギーウィンドウを350〜650keVに設定した。16の心拍間隔で画像を再構築し、通常の心拍数値に対して11〜15msの時間分離能を得た。これらの条件下で軸空間分解能は1.5mm未満であった。さらに、ステレオリソグラフィー工程で得られたLVラットファントムでは、FDG PET画像により実際の内腔容積が高精度に決定され、成体のLV収縮終期容積の下限に相当する100μlのレベルを上回るものであった。
ラットをイソフルランで麻酔し、2F高忠実度マイクロメートルカテーテル(SPR−407、Millar Institute、Houston、TX、USA)を右頸動脈からLV内に挿入した。Millarカテーテルと、AcqKnowledge IIIソフトウェア(ACQ3.2)を備えたPCと連動させたHarvard Data Acquisition Systemとを連結した。
12週齢の雄ApoE−/−マウスに脂肪食(脂質15%、コレステロール1.25%、コール酸無添加)の食餌を与え、ペプチド(100μg/日)またはPBSの連日腹腔内注射により処置した。脂肪食の4週間後、マウスを分析用に屠殺した。
1.TREM−1由来ペプチドおよびTLT−1由来ペプチドは大動脈のLPS誘導性収縮および内皮機能不全を改善する:
TREM−1調節が内皮血管運動に直接影響を及ぼし得るかどうかを検討するため、本発明者らは、正常ラットから切離した血管または内皮剥離血管をLPS、αTREM−1(TREM−1のアゴニスト)、TREM−1−およびTLT−1−由来ペプチドならびに対照ペプチドLR12スクランブルでex vivo刺激した。最初に、LPSおよびαTREM−1が血管運動障害を誘発した(図1Aおよび1C)。次いで、TREM−1由来ペプチドおよびTLT−1由来ペプチドがLPSによる血管運動障害を正常に戻した(図1Bおよび1C)。最後に、TREM−1由来ペプチドおよびTLT−1由来ペプチドはすべて、内皮を除去するとその有益な効果が消失した(図1B)。
TREM−1がマウス大動脈およびラット腸間膜動脈由来の内皮細胞に発現するかどうかを明らかにするため、本発明者らは、血管(内皮を有するものまたは有さないもの)をLPSで6時間刺激した(100ng/ml)。マウス大動脈(図2A)およびラット腸間膜動脈(図2B)とも、内皮が存在する場合のみLPS刺激によりTrem−1発現がアップレギュレートされた。
TREM−1は肺および肝臓の微小血管内皮細胞に構成的に発現し、その発現は敗血症時およびLPS刺激によってアップレギュレートされる(図3)。これらの結果はリアルタイムRT−PCRによってさらに裏付けられた(図3C)。
マウスモデル:本発明者らは、TREM−1由来ペプチドおよびTLT−1由来ペプチドの投与がマウスの敗血症性ショック時に平均動脈圧を維持し、乳酸アシドーシスを抑制することを観察した。血管シグナル伝達の検討では、敗血症時にはAkt経路の阻害のほか、Cox−2およびiNOSのアップレギュレーションと同時にCox−1の発現が示された。血管機能不全の証拠となるこれらの要素はTREM−1調節によって正常に戻る(図6)。
TREM−1が心臓組織に発現するかどうかを明らかにするため、冠動脈結紮の前および心筋梗塞(MI)の6時間後、24時間後および96時間後に、マウスの健常領域および梗塞領域の両方から心筋を採取した。ベースライン時のtrem−1発現は極めて低かったのに対して、虚血によりその発現のアップレギュレーションが徐々に誘導され、MIの24時間後に最高レベルに達した(図10A)。ウエスタンブロットによりタンパク質レベルでも同じ動態が観察された(図10B)。これに対して、非梗塞(「健常」)領域ではTREM−1発現は常に低い状態であった(データ不掲載)。
マウスには、またおそらくヒトにも、2つ異なる単球サブタイプが存在し、Ly−6Chigh単球が強力な炎症性メディエーターであるのに対して、Ly−6Clow単球はその逆の作用を有する[NAHRENDORFら,2007]。TREM−1由来ペプチドおよびTLT−1由来ペプチドによるTrem−1調節によって、梗塞を起こした心筋へのLy−6Chigh単球の浸潤が完全に抑制されたのに対して、Ly−6Clow単球の動員は一時的に増大した。このほか、LR12処置によってPMN浸潤がブロックされた(図11A)。TREM−1はリンパ球によって発現されないが、Trem−1調節がB細胞およびT細胞の動員に影響を及ぼした。すなわち、LR12処置マウスでBリンパ球およびCD8+リンパ球の浸潤が減少したのに対して、CD4+細胞の動員が増加した。
本発明者らは次に、TREM−1由来ペプチドおよびTLT−1由来ペプチドによるTREM−1調節が浸潤性炎症性細胞の活性化を制御し得るかどうかを検討した。MI後迅速に心筋に侵入する炎症性細胞は、p38MAPKおよびERK1/2のリン酸化ならびにiNOSおよびCOX2発現のアップレギュレーションにより活性化する。この活性化はTREM−1由来ペプチドおよびTLT−1由来ペプチドによって部分的に抑制される(図12)。本発明者らがこれらのタンパク質のリン酸化/発現の動態を解析したところ、ペプチドのレベルは常に低下する(不掲載)。これに対して、生存に関与するタンパク質(AKT)または拡張を抑制することが知られているタンパク質(SOCS3)のいくつかが、いずれのペプチドによってもアップレギュレートされた。例えば、グリコーゲン合成酵素キナーゼ3(GSK3β)は炎症性サイトカインおよび抗炎症性サイトカインの産生の制御に極めて重要な役割を果たす。自然免疫細胞では、GSK3β不活性化(リン酸化を介するもの)がサイトカインの産生を抑制し、心筋細胞生存率を改善することが知られている。本発明者らは今回、TREM−1由来ペプチドおよびTLT−1由来ペプチドによってGSK3βのリン酸化が対照に比して増大することを観察した。
梗塞を起こした心筋では浸潤性の好中球およびマクロファージがマトリックスメタロプロテイナーゼ9(Mmp−9)を発現する。Mmp−9の活性は組織メタロプロテアーゼ阻害物質−1(Timp−1)によりバランスが保たれている。この2つのタンパク質の微妙なバランスを維持することが、心不全を引き起こす心室リモデリングの予防に極めて重要な役割を果たす。本発明者らは今回、対照マウスの梗塞領域でMmp−9およびTimp−1のmRNA発現が増大することを観察した。これとは対照的に、TREM−1由来ペプチドおよびTLT−1由来ペプチドで処置した個体では、Mmp−9発現が低い状態で維持されたのに対して、Timp−1が著しくアップレギュレートされた(図14A、B)。したがって、Mmp−9/Timp−1比は対照マウスの方が常に高い値を示した。梗塞領域のMmp−9ゼラチナーゼ活性は、TREM−1由来ペプチドおよびTLT−1由来ペプチドで処置したマウスよりも対照マウスの方が常に高い値を示した(図14C)。
本発明者らは次に、TREM−1由来ペプチドおよびTLT−1由来ペプチドの投与がMI時に何らかの保護効果をもたらし得るかどうかを明らかにしようと考えた。成体雄Balb/cマウスの腹腔内にTREM−1由来ペプチドおよびTLT−1由来ペプチドまたはLR12スクランブルの反復投与(連日100μgで5日間)を永久的な冠動脈結紮の60分後から始めて無作為に実施した。LR12処置した個体が1個体以外すべて生き延びた(図15)のに対して、対照マウスの40%が死亡した(ログランク検定;p<0.01)。他のTREM−1由来ペプチドおよびTLT−1由来ペプチドでもほぼ同じ結果が得られた。
より重要なMIモデルにおけるTREM−1由来ペプチドおよびTLT−1由来ペプチドの役割を検討するため、本発明者らは、ラットに一時的な冠動脈結紮(虚血−再灌流モデル:IR)を実施した。ラットを無作為に割り付けた後、麻酔下で撮像(マイクロTEP)し、TREM−1由来ペプチドおよびTLT−1由来ペプチド(連日3mg/kgで5日間、腹腔内投与)またはLR12スクランブルペプチドを投与した。次いで、6週間後に再び撮像した後、コンダクタンスカテーテル(Millar)を用いて心機能を検討した。
本発明者らは最後に、TREM−1由来ペプチドおよびTLT−1由来ペプチドによってもたらされる炎症性応答の調節が、重症MI後の心機能改善につながり得るかどうかを検討した。本発明者らは、ラットに永久的な冠動脈結紮を実施した後、上記の通りに無作為に割り付けて撮像した。
Red Oilを用いて大動脈洞内のアテローム性動脈硬化プラークを染色し定量化した。興味深いことに、TREM−1由来ペプチドおよびTLT−1由来ペプチドによって処置すると、大動脈洞内の病巣の大きさが有意に30%減少した(146736μm2に対して103318μm2、P=0.02)(図18)。この結果は第二の一連の実験で確認された。
本発明者らは、免疫蛍光染色および免疫組織化学法を用いて、プラーク組成を分析した。リンパ球浸潤(抗CD3抗体)およびコラーゲン蓄積(Sirius Red)に群間差は観察されなかった。しかし、TREM−1由来ペプチドおよびTLT−1由来ペプチドで処置したマウスのアテローム性動脈硬化病巣内のマクロファージ浸潤が有意に27%減少していることがわかった(図19)。
本発明者らは、フローサイトメトリーを用いて血中白血球集団を分析した。古典的単球はCD115+Gr1highであり、非古典的単球はCD115+Gr1lowであった。固形飼料で飼育したapoE−/−マウスでは、非古典的単球のみがTREMを発現した。興味深いことに、高脂肪食により非古典的単球でのTREM−1発現が増大した(データ不掲載)。
最後に、本発明者らは、TREM−1由来ペプチドおよびTLT−1由来ペプチドによる処置がアテローム性動脈硬化プラークへの単球動員に対する効果を検討した。本発明者らは、Potteauxらによって開発されたパルス染色法を用いた。簡潔に述べると、無菌PBSで1:4に希釈した1μmのFluoresbriteグリーン蛍光プレーンマイクロスフェアを後眼窩静脈内に注射することにより、単球をin vivoで標識した[Ait−Oufella H.ら,2011]。病巣内の蛍光ビーズの数が単球動員を反映する。ビーズを注射した24時間後、処置apoE−/−マウスを屠殺した。興味深いことに、TREM−1由来ペプチドおよびTLT−1由来ペプチドで処置したグループに対照群に比して単球浸潤の有意な減少がみられた(図22)。
本願全体を通じて、様々な文献に本発明と関連のある最新技術が記載されている。これらの文献の開示は参照により本開示に組み込まれる。
Throughout this application,various references describe the state of the art to which this invention pertains.The disclosures of these references are hereby incorporated by reference into the present disclosure.
Ait−Oufella H,Taleb S,Mallat Z,Tedgui A.Recent advances on the role of cytokines in atherosclerosis.Arterioscler Thromb Vasc Biol 31(5):969−979(2011).
Bjorkbacka H,Kunjathoor VV,Moore KJ,Koehn S,Ordija CM,Lee MA,Means T,Halmen K.,Luster AD.,Golenbock DT.,Freeman MW.Reduced atherosclerosis in MyD88−null mice links elevated serum cholesterol levels to activation of innate immunity signaling pathways.Nat Med 10(4):416−421(2004).
Daqing W.Hartwell.,Tanya N.Mayadas.,Gaetan Berger.(「e」にウムラウト有り),Paul S.Frenette.,Helen Rayburn.,Richard O.Hynes.,Denisa D.Wagner.Role of P−selectin cytoplasmic domain in granular targeting in vivo and in early inflammatory responses.Journal of Cell Biology;143 4:1129 1141(1998).
Derive M,Bouazza Y,Sennoun N,Marchionni S,Quigley L,Washington V,Massin F,Max JP,Ford J,Alauzet C,Levy B,McVicar DW,Gibot S.Soluble TREM−like transcript−1 regulates leukocyte activation and controls microbial sepsis.J Immunol.2012 Jun 1;188(11):5585−92.Epub 2012 May 2.
Entman M.L.,Smith C.W.Postreperfusion inflammation.A model for reaction to injury in cardiovascular disease.Cardiovasc Res 9:1301−1311(1994).
Hara H,Saito T.CARD9 versus CARMA1 in innate and adaptive immunity.Trends in Immunology;30:234−242(2009).
Harjot K Saini.,Yan−Jun Xu.,Ming Zhang.,Peter P Liu.,Lorrie A Kirshenbaum.,Naranjan SDhalla.Role of tumour necrosis factor−alpha and other cytokines in ischemia−reperfusion−induced injury in the heart.Exp Clin Cardiol.2005 Winter;10(4):213−222.
Libby P.Inflammation in atherosclerosis.Nature 420(6917):868−874(2002).
Mehta J.L.,Li D.Y.Inflammation in ischemic heart disease:response to tissue injury or a pathogenetic villain.Cardiovasc Res;2:291−299(1999).
Nahrendorf M,Swirski FK,Aikawa E,Stangenberg L,Wurdinger T,Figueiredo JL,Libby P,Weissleder R,Pittet MJ.The healing myocardium sequentially mobilizes two monocyte subsets with divergent and complementary functions.J Exp Med 204,3037−3047(2007).
Potteaux S,Gautier EL,Hutchison SB,van Rooijen N,Rader DJ,Thomas MJ,Sorci−Thomas MG,Randolph GJ Suppressed monocyte recruitment drives macrophage removal from atherosclerotic plaques of Apoe−/−mice during disease regression.J Clin Invest 121(5):2025−2036(2011).doi:43802[pii]10.1172/JCI43802.
Radsak MP,Salih HR,Rammensee H,Schild H.Triggering receptor expressed on myeloid cells−1 in neutrophil inflammatory responses:differential regulation of activation and survival.J.Immunol;172:4956−4963(2004).
Swirski FK,Nahrendorf M,Etzrodt M,Wildgruber M,Cortez−Retamozo V,Panizzi P,Figueiredo JL,Kohler RH,Chudnovskiy A,Waterman P,Aikawa E,Mempel TR,Libby P,Weissleder R,Pittet MJ.Identification of splenic reservoir monocytes and their deployment to inflammatory sites.Science 325,612−616(2009).
Washington AV,Gibot S,Acevedo I,Gattis J,Quigley L,Feltz R,De La Mota A,Schubert RL,Gomez−Rodriguez J,Cheng J,Dutra A,Pak E,Chertov O,Rivera L,Morales J,Lubkowski J,Hunter R,Schwartzberg PL,McVicar DW.TREM−like transcript−1 protects against inflammation−associated hemorrhage by facilitating platelet aggregation in mice and humans.J Clin Invest.2009 Jun;119(6):1489−501.
Claims (12)
- 心血管疾患の治療に使用するための、配列番号1または配列番号2のアミノ酸配列から選択される少なくとも6個の連続するアミノ酸を含むペプチドおよび機能保存的変異体。
- 心血管疾患の治療に使用するための、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11または配列番号12からなる群より選択される6個の連続するアミノ酸配列含む、請求項1に記載のペプチド。
- 前記心血管疾患が心筋梗塞である、請求項1または2に記載の使用するためのペプチド。
- 前記心血管疾患がアテローム性動脈硬化症(artherosclerosis)である、請求項1または2に記載の使用するためのペプチド。
- 配列番号2のアミノ酸配列から選択される少なくとも6個の連続するアミノを含むおよび機能保存的変異体。
- 配列番号10、配列番号11または配列番号12からなる群より選択される6個の連続するアミノ酸配列を含む、請求項5に記載のペプチド。
- 配列番号または配列番号9に示されるアミノ酸配列を含む、請求項5に記載のペプチド。
- 配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11または配列番号12に示されるアミノ酸配列からなる、請求項5に記載のペプチド。
- 請求項5〜8に記載のペプチドをコードする、単離核酸配列。
- 請求項9に記載の核酸配列を含む、発現ベクター。
- 請求項10に記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
- 治療有効量の請求項5〜8に記載の少なくとも1つのペプチド、請求項9に記載の核酸、請求項10に記載の発現ベクターまたは請求項11に記載の宿主細胞を、少なくとも1つの薬学的に許容される添加剤とともに含む、医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP12306079.0 | 2012-09-07 | ||
EP12306079 | 2012-09-07 | ||
PCT/EP2013/068628 WO2014037565A2 (en) | 2012-09-07 | 2013-09-09 | Inhibiting peptides derived from triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (trem-1) trem-like transcript 1 (tlt-1) and uses thereof |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015533791A true JP2015533791A (ja) | 2015-11-26 |
JP2015533791A5 JP2015533791A5 (ja) | 2016-06-02 |
JP6307080B2 JP6307080B2 (ja) | 2018-04-04 |
Family
ID=46826397
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015530440A Active JP6307080B2 (ja) | 2012-09-07 | 2013-09-09 | 骨髄細胞に発現する誘発性受容体1(trem−1)trem様転写産物1(tlt−1)に由来する阻害ペプチドおよびその使用 |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9657081B2 (ja) |
EP (1) | EP2892920B1 (ja) |
JP (1) | JP6307080B2 (ja) |
KR (1) | KR102181384B1 (ja) |
CN (1) | CN104837865B (ja) |
AU (1) | AU2013311606B2 (ja) |
CA (1) | CA2884121C (ja) |
CY (1) | CY1123014T1 (ja) |
DK (1) | DK2892920T3 (ja) |
ES (1) | ES2797625T3 (ja) |
HK (1) | HK1212360A1 (ja) |
HR (1) | HRP20200875T8 (ja) |
HU (1) | HUE051557T2 (ja) |
IL (1) | IL237615B (ja) |
LT (1) | LT2892920T (ja) |
MX (1) | MX2015002994A (ja) |
NZ (1) | NZ705899A (ja) |
PL (1) | PL2892920T3 (ja) |
PT (1) | PT2892920T (ja) |
RS (1) | RS60421B1 (ja) |
RU (1) | RU2672341C2 (ja) |
SI (1) | SI2892920T1 (ja) |
WO (1) | WO2014037565A2 (ja) |
ZA (1) | ZA201501779B (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018524299A (ja) * | 2015-06-12 | 2018-08-30 | マッカイ メディカル ファンデーション ザ プレスビュテロス チャーチ イン タイワン マッカイ メモリアル ホスピタル | 免疫応答を調節するための方法およびポリペプチド |
US11472877B2 (en) | 2016-03-04 | 2022-10-18 | Alector Llc | Anti-TREM1 antibodies and methods of use thereof |
JOP20190248A1 (ar) | 2017-04-21 | 2019-10-20 | Amgen Inc | بروتينات ربط مولد ضد trem2 واستخداماته |
WO2020036987A1 (en) | 2018-08-13 | 2020-02-20 | Signablok, Inc. | Peptides and compositions for targeted treatment and imaging |
EP4065152A1 (en) | 2019-11-25 | 2022-10-05 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Trem-1 inhibitors for the treatment of vaso-occlusions and tissue injuries in patients suffering from sickle cell disease |
JP2023529089A (ja) * | 2020-06-05 | 2023-07-07 | イノトレム | コロナウイルス感染症に罹患した対象の治療に使用するためのtrem-1阻害剤 |
CN116209459A (zh) | 2020-06-26 | 2023-06-02 | 美国安进公司 | Il-10突变蛋白及其融合蛋白 |
EP4304626A1 (en) | 2021-03-12 | 2024-01-17 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Trem-1 inhibitors for the treatment of marfan syndrome |
WO2022272018A1 (en) | 2021-06-25 | 2022-12-29 | Amgen Inc. | Treatment of cardiovascular disease with trem-1 antigen binding proteins |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040180409A1 (en) * | 2003-03-16 | 2004-09-16 | Mcvicar Daniel | TLT-1, a novel platelet-associated receptor and uses therefor |
JP2006149365A (ja) * | 2004-11-29 | 2006-06-15 | Bioxell Spa | 治療用ペプチド及びその使用方法 |
JP2011068627A (ja) * | 2009-09-28 | 2011-04-07 | Okayama Univ | アテローム動脈硬化抑制剤 |
WO2011124685A1 (en) * | 2010-04-08 | 2011-10-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Inhibiting peptides derived from trem-like transcript 1 (tlt-1) and uses thereof |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4861719A (en) | 1986-04-25 | 1989-08-29 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | DNA constructs for retrovirus packaging cell lines |
US5278056A (en) | 1988-02-05 | 1994-01-11 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Retroviral packaging cell lines and process of using same |
US5670488A (en) | 1992-12-03 | 1997-09-23 | Genzyme Corporation | Adenovirus vector for gene therapy |
EP0689601B1 (en) | 1993-02-22 | 2006-10-04 | The Rockefeller University | Production of high titer helper-free retroviruses by transient transfection |
FR2712812B1 (fr) | 1993-11-23 | 1996-02-09 | Centre Nat Rech Scient | Composition pour la production de produits thérapeutiques in vivo. |
NZ293261A (en) | 1994-09-12 | 1998-11-25 | Schering Ag | Recombinant pallidipin protein, asp-pallidipin, which inhibits collagen induced platelet aggregation inhibitor |
IL116816A (en) | 1995-01-20 | 2003-05-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Cell for the production of a defective recombinant adenovirus or an adeno-associated virus and the various uses thereof |
US6013516A (en) | 1995-10-06 | 2000-01-11 | The Salk Institute For Biological Studies | Vector and method of use for nucleic acid delivery to non-dividing cells |
EP1311547A2 (en) * | 2000-08-22 | 2003-05-21 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Diagnosis and treatment of cardiovascular conditions |
US7553936B2 (en) * | 2006-12-04 | 2009-06-30 | The United States of America as represented by Secretary Department of Health and Human Services | Anti-TREM-like transcript-1 (TLT-1) antibodies and compositions |
WO2009013319A1 (en) | 2007-07-23 | 2009-01-29 | Bioxell Spa | Screening, therapy and diagnosis |
DE102009018620A1 (de) | 2009-04-27 | 2010-10-28 | Carefusion Germany 234 Gmbh | Ansteuer- und Auswerteschaltung, Messgerät sowie Verfahren zum Messen der Konzentration eines Gases |
-
2013
- 2013-09-09 CN CN201380058170.9A patent/CN104837865B/zh active Active
- 2013-09-09 MX MX2015002994A patent/MX2015002994A/es unknown
- 2013-09-09 PT PT137592341T patent/PT2892920T/pt unknown
- 2013-09-09 HU HUE13759234A patent/HUE051557T2/hu unknown
- 2013-09-09 JP JP2015530440A patent/JP6307080B2/ja active Active
- 2013-09-09 CA CA2884121A patent/CA2884121C/en active Active
- 2013-09-09 NZ NZ705899A patent/NZ705899A/en unknown
- 2013-09-09 DK DK13759234.1T patent/DK2892920T3/da active
- 2013-09-09 RS RS20200634A patent/RS60421B1/sr unknown
- 2013-09-09 KR KR1020157008973A patent/KR102181384B1/ko active IP Right Grant
- 2013-09-09 PL PL13759234T patent/PL2892920T3/pl unknown
- 2013-09-09 US US14/426,562 patent/US9657081B2/en active Active
- 2013-09-09 AU AU2013311606A patent/AU2013311606B2/en active Active
- 2013-09-09 SI SI201331729T patent/SI2892920T1/sl unknown
- 2013-09-09 WO PCT/EP2013/068628 patent/WO2014037565A2/en active Application Filing
- 2013-09-09 ES ES13759234T patent/ES2797625T3/es active Active
- 2013-09-09 EP EP13759234.1A patent/EP2892920B1/en active Active
- 2013-09-09 RU RU2015112625A patent/RU2672341C2/ru not_active Application Discontinuation
- 2013-09-09 LT LTEP13759234.1T patent/LT2892920T/lt unknown
-
2015
- 2015-03-08 IL IL237615A patent/IL237615B/en active IP Right Grant
- 2015-03-16 ZA ZA2015/01779A patent/ZA201501779B/en unknown
-
2016
- 2016-01-08 HK HK16100154.4A patent/HK1212360A1/xx unknown
-
2020
- 2020-06-02 HR HRP20200875TT patent/HRP20200875T8/hr unknown
- 2020-06-02 CY CY20201100521T patent/CY1123014T1/el unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040180409A1 (en) * | 2003-03-16 | 2004-09-16 | Mcvicar Daniel | TLT-1, a novel platelet-associated receptor and uses therefor |
JP2006149365A (ja) * | 2004-11-29 | 2006-06-15 | Bioxell Spa | 治療用ペプチド及びその使用方法 |
JP2011068627A (ja) * | 2009-09-28 | 2011-04-07 | Okayama Univ | アテローム動脈硬化抑制剤 |
WO2011124685A1 (en) * | 2010-04-08 | 2011-10-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Inhibiting peptides derived from trem-like transcript 1 (tlt-1) and uses thereof |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
GIBOT SEBASTIEN: "EFFECTS OF THE TREM-1 PATHWAY MODULATION 以下省略", CRITICAL CARE MEDICINE, vol. V36 N2, JPN5015009678, February 2008 (2008-02-01), US, pages 04 - 510 * |
MARC DERIVE, THE JOURNAL OF IMMUNOLOGY, vol. V188 N11, JPN5015009680, 1 June 2012 (2012-06-01), pages 585 - 5592 * |
高山昭三 他: "炎症と動脈硬化症発生の関連", モダンメディア, vol. 51巻2号, JPN6017006878, 2005, pages 第15〜17頁 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6307080B2 (ja) | 骨髄細胞に発現する誘発性受容体1(trem−1)trem様転写産物1(tlt−1)に由来する阻害ペプチドおよびその使用 | |
JP5918750B2 (ja) | Trem様転写物1(tlt−1)から誘導された阻害性ペプチドおよびその使用 | |
Zhu et al. | Interleukin‐37 and dendritic cells treated with interleukin‐37 plus troponin I ameliorate cardiac remodeling after myocardial infarction | |
AU2017377124B2 (en) | HMGB1 mutants | |
WO2019213686A1 (en) | Therapeutic compositions and uses therefor | |
JP5467313B2 (ja) | アテローム動脈硬化抑制剤 | |
JP6288815B2 (ja) | 肺炎等を治療するための医薬組成物 | |
TW200418876A (en) | Methods of modulating inflammation by administration of interleukin-19 and inhibitors of il-19 binding | |
WO2016060158A1 (ja) | 細胞障害抑制剤、前記細胞障害抑制剤を含む低酸素血症によって生じる臓器障害の予防又は治療用医薬組成物、及び前記細胞障害抑制剤を含む虚血性脳血管障害の予防又は治療用医薬組成物 | |
US20240226306A1 (en) | Trem-2/dap-12 inhibitors for treating lung disease and injury and combinations thereof | |
RU2772733C2 (ru) | Hmgb1 мутанты | |
JP2024510757A (ja) | 炎症細胞または活性化細胞を標的とし、炎症性の状態および疼痛を処置するかまたは改善するための組成物および方法 | |
US20120076754A1 (en) | Use of IL-17 Polypeptides for Use in the Prevention or Treatment of Atherosclerosis | |
AU2015202354A1 (en) | Inhibiting peptides derived from TREM-like transcript 1 (TLT-1) and uses thereof | |
JP2008179604A (ja) | 筋ジストロフィ治療薬 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160408 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160408 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20170221 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170228 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170525 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170727 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20170727 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20171031 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180131 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180213 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180309 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6307080 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |