JP2015516154A - 病理学的状態または生理学的状態に対するInvitroモデル - Google Patents
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Abstract
Description
薬物または化合物が、健常な肝臓に対する効果について検証される場合、因子にはインスリンおよびグルコースが含まれ、肝細胞は細胞培養容器内の面におかれ、およびせん断力は当該プレーティングされた肝細胞に間接的に適用される。
病理学的状態には、限定されないが、進行性炎症、アテローム性動脈硬化、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、高血圧、高血圧性脳障害、高血圧性網膜症、脂肪性肝疾患、高血圧、心不全、脳卒中、マルファン症候群、頸動脈内膜中膜肥厚、心房細動、腎疾患、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、アテローム性粥腫崩壊、アテローム性粥腫浸食、胸部大動脈瘤、脳動脈瘤、腹部大動脈瘤、脳動脈瘤、肺動脈疾患、肺高血圧症、末梢動脈疾患、動脈血栓症、静脈血栓症(たとえば、深部静脈血栓症)、血管再狭窄、血管石灰化、心筋梗塞、肥満、高中性脂肪血症、低αリポ蛋白血症、脂肪性肝疾患、C型肝炎、B型肝炎、肝線維症、細菌感染、ウイルス感染、肝硬変、肝線維症、およびアルコール誘導性肝疾患が含まれる。
本発明の方法で模倣することが出来る生理学的状態には、本明細書に記述される病理学的状態のような、対象の任意の病理学的状態に相当する生理学的状態が含まれる。たとえば、脂肪性肝疾患に相当する病理学的状態は、健常な肝臓の状態であっても良く、およびアテローム性動脈硬化症に相当する生理学的状態は、アテローム保護的な状態であっても良い。
せん断力を、培養培地に流れを誘導することができる適切なフローデバイスを用いて適用しても良く、ここで、当該流れは、病理学的状態または生理学的状態において、培養される細胞型(複数含む)がin vivoで曝される流れを模倣する。たとえば、フローデバイスは、コーンアンドプレートデバイスまたは、並行プレートフローデバイスであっても良い。
血流力学的パターンは、病理学的状態または疾患促進状態を有する対象(複数含む)から誘導されても良い。疾患促進状態には、萎縮、結石、分離腫、病理学的な収縮、病理学的な拡張、憩室、肥大、ポリープ、脱出、裂傷、動静脈瘻、または付属物(たとえば、左心耳)が含まれても良い。
本発明の方法において用いるための細胞型には、初代細胞および不死化細胞が含まれる。初代細胞または不死化細胞には、病理学的状態または生理学的状態を有する少なくとも1つの対象から単離された細胞、病理学的状態に対するリスク因子を有する少なくとも1つの対象から単離された細胞、病理学的状態に関連した一塩基多型を有する少なくとも1つの対象から単離された細胞、薬物毒性に関連した特定の遺伝子型を有する少なくとも1つの対象から単離された細胞、または、薬物毒性に関連した一塩基多型を有する少なくとも1つの対象から単離された細胞、が含まれても良い。
標準的な細胞培養培地を、本発明の方法において用いても良い。
細胞培養培地に添加されうる因子を、関連病理学的状態または生理学的状態と併せて、明細書に記述する。
因子の生理学的なin vivo濃度は、これらin vivo濃度の測定法が公知であるように、当分野に公知である。たとえば、健常な人およびアテローム性動脈硬化症を有するヒトにおけるHDLの各in vivo濃度は、30mg/dl超〜200mg/dl、および30mg/dl未満である(全血から測定)。因子のin vivo濃度測定法は、United States Pharmacopeiaおよび他の文献で入手可能である。
細胞外マトリクス成分
本発明の方法に用いるための細胞外マトリクス成分は、硫酸ヘパラン、硫酸コンドロイチン、硫酸ケラタン、ヒアルロン酸、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、ラミニン、ビトロネクチン、またはそれらの組み合わせを含んでも良い。コラーゲンは好ましい細胞外マトリクス成分であり、特定の病理学的状態または生理学的状態に対してプレーティングされた細胞型(複数含む)のin vivo環境において存在するコラーゲンの型が好ましい。
薬物または化合物は、抗炎症剤、抗新生物剤、抗糖尿病剤、タンパク質キナーゼ阻害物質、抗血栓剤、血栓溶解剤、抗血小板剤、抗凝固物質、カルシウムチャンネルブロッカー、キレート剤、rhoキナーゼ阻害物質、抗高脂血剤、HDL上昇剤、抗再狭窄剤、抗生物質、免疫抑制物質、抗高血圧剤、利尿薬、食欲抑制物質、食欲抑制剤、抗うつ剤、抗精神病剤、避妊薬、カルシウム受容体刺激物質、生物学的医薬品、多発性硬化症治療、鎮痛剤、ホルモン補充療法、抗痙攣薬、またはそれらの組み合わせであっても良い。
培養培地に因子を添加すること、または培養培地に薬物または化合物を添加することを含む、本明細書に記述される任意の方法において、当該培養培地に因子を添加する工程、または当該培養培地に薬物または化合物を添加する工程は、培養培地に対象由来の血清を添加する工程を含むことができ、ここで、当該血清は、因子、薬物、または化合物を含有する。
効果について薬物または化合物を検証する方法において、当該効果には、生理学的状態または病理学的状態に対する効果が含まれても良い。たとえば、生理学的状態または病理学的状態に対する効果は、毒性効果、防御的効果、病理的効果、疾患促進効果、炎症効果、酸化効果、小胞体ストレス効果、ミトコンドリアストレス効果、アポトーシス効果、ネクローシス効果、組織修復効果、増殖効果、タンパク質活性に対する効果(たとえば、タンパク質の阻害またはタンパク質の活性化等)、または遺伝子発現に対する効果(たとえば、遺伝子発現の増加または遺伝子発現の減少)であっても良い。
本発明の方法にはさらに、培養培地、因子、薬物または化合物を細胞容器の内外に灌流することが含まれても良い。
本明細書に記述される本発明の目的に対し、「疾患促進状態」という用語は、疾患状態に寄与しうる、異常な身体的状態(すなわち、医学的に受容できる正常な生体構造から明らかに外れている脈管系の構造)を意味する。
本発明の方法を用いて、in vitroで血栓症をモデル化することができる。凝固カスケードにおいて、トロンビンはフィブリノーゲンをフィブリンへと転換し、それは血管の表面に沈着して、血栓形成が開始される(血栓症)。TNFαは、強力な炎症性サイトカインである。TNFαおよび他のサイトカインは、in vitroで内皮細胞および平滑筋細胞由来組織因子の強力なメディエーターであることが示されており、それらは、血管壁へのフィブリンの沈着を調節する。心血管系疾患を有するヒトで検出される循環TNFαのレベルは、約0.01ng/ml〜約0.1ng/mlである。健常な個人では、循環TNFαのレベルはずっと低いか、検出限界以下である(たとえば、約0ng/ml〜約0.001ng/ml)。
また、本発明を用いて、in vitroでアテローム性動脈硬化症をモデル化することができる。アテローム性動脈硬化症は、低く、振動性のせん断応力(アテローム易発性のせん断応力)が内皮細胞に炎症性応答を「プライムする(prime)」、血管系領域内での炎症性シグナル伝達により特徴付けられる局所性の炎症性疾患である。炎症性応答の重要なメディエーターは、転写因子NFκBであり、in vitroおよびin vivoで、アテローム易発性のせん断応力により活性化される。酸化低密度リポタンパク質(oxLDL)は、進行性アテローム動脈硬化症の特徴であり、アテローム動脈硬化症の病変部位で見いだされ、心血管系の合併症を有する患者の循環血液中で増加する。oxLDLの主要成分である、酸化1−パルミトイル−2−アラキドノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(oxPAPC)は、標準的なNFκB経路を介して作用することは示されておらず、そして、oxLDLはin vitroの静的な単一培養においてNFκB依存性遺伝子の発現を増加させることができるが、多くの場合、これには、心血管系疾患を有する個人においてin vivoで観察されるよりも高い濃度のoxLDL(>100μg/ml)が必要となる。健常な患者においては、oxLDLの血漿濃度は、平均7μg/mlである一方で、心筋梗塞を有する患者の平均血漿濃度は、約28〜約34μg/mlであり、一部の患者は約60μg/mlのレベルである。TNFαもまた、進行性アテローム性動脈硬化症の病変部位で分泌されており、心筋梗塞を経験したことのある患者の循環血液中で上昇している。TNFαは強力な、炎症促進性サイトカインであり、高濃度(>1ng/ml)でNFκBのシグナル伝達を活性化することができる。
本発明の方法はまた、in vitroで高血圧をモデル化するために用いることができる。アンギオテンシンII(ANG2)のレベルは、心血管系の合併症(たとえば、アテローム性動脈硬化症、糖尿病または高血圧)を有する患者において増加している。健常な患者において、標準的なANG2の濃度は、約1nM〜約5nMの範囲であり、高血圧の患者においては、約6nM〜約20nM超の範囲である。さらに、アルドステロンは、レニン−アンギオテンシン系における下流の、ANG2の重要なシグナル伝達ホルモンである。そのレベルは、多くの病態(アテローム性動脈硬化症、糖尿病および高血圧を含む)の下で変化しうる。健常な個人におけるアルドステロンの濃度は、約0.3mMである。高アルドステロン症を有する個人におけるアルドステロンの濃度は、約0.8mM〜約1mMの範囲である。
本発明はまた、肝臓の生理学的なin vitroモデルを作製するために用いることができる。そのような方法において、幹細胞は細胞培養容器内の面にプレーティングされ、せん断力は、当該プレーティングされた肝細胞に間接的に適用される。たとえば、幹細胞は、多孔膜の第一の面に適切にプレーティングされ、ここで、当該多孔膜は、当該第一の面が、当該細胞培養容器の底面に対し近位および空間的な関係となるように、当該細胞培養容器内に吊るされ、それにより、当該細胞培養培地内で、下層には肝細胞が含まれ、上層には多孔膜の第二の面が含まれるよう規定される。せん断力は、当該容器の上層の多孔膜の第二の面に適用される。ゆえに、デバイス内の細胞の構成(図15C)は、肝小葉のin vivo微細構造に基づいている(図15A)。
本明細書に記述される方法を用いて、脂肪性肝疾患のin vitroモデルを作製することもできる。肝細胞内の脂質制御は、複雑で、ダイナミックなプロセスである。トリグリセリドの蓄積は、高脂肪食からの脂肪酸取込の増加、末梢での脂肪分解の増加、またはde novoの脂質生成の増加の結果として発生しうる。インスリンおよびグルコースは、de novoの脂質生成の重要なレギュレーターであり、トリグリセリド合成の刺激ならびにβ酸化による脂肪酸代謝の阻害による、肝細胞内のトリグリセリド含量の増加に寄与する。
凝固カスケードにおいて、トロンビンは、フィブリノーゲンをフィブリンへと転換し、血管の表面に沈着して、血栓の形成が開始される(血栓症)。TNFαは、強力な炎症性サイトカインである。TNFαおよび他のサイトカインは、in vitroで内皮および平滑筋誘導性組織因子の強力なメディエーター(血管壁におけるフィブリン沈着を調節する)であることが示されている。心血管系疾患を有するヒトで検出されるTNFαの循環レベルは、約0.01ng/ml〜約0.1ng/mlである。健常な個人においては、TNFαの循環レベルはずっと低いか検出限界以下であり、たとえば、約0ng/ml〜約0.001ng/mlである。
ヒト内皮細胞を、ヒト由来の、領域特異的な血流力学の存在下、または非存在下で、平滑筋細胞と共に、または平滑筋細胞は伴わずに、共培養した。内皮細胞を、様々な濃度のTNFαに曝露させ、ヒト血小板フリーの血漿(ALEXA FLUOR 488(A488、蛍光色素)標識化フィブリノーゲンを補充)中でインキュベートした。A488フィブリノーゲンの、A488への転換、および内皮への沈着は、共焦点顕微鏡で定量化した。
内皮細胞の静的な単一培養のために、内皮細胞を、100,000細胞/cm2でカバースリップにプレーティングし、24時間、接着させた。24時間後、培地を、0ng/ml、1ng/ml、10ng/ml、または20ng/mlのTNFαを含有する培地と交換した。細胞を、4時間、37℃でインキュベートした。インキュベートの後、培地を除去し、細胞を、PBSで2回洗浄した。次いで、細胞をさらに15分間、37℃で、ヒト血小板フリー血漿(PFP)(37.5μg/mL ALEXA−488ヒトフィブリノーゲン、20μg/mLコーン(corn)トリプシン阻害物質、および10mMカルシウムを補充)と共にインキュベートした。このプロトコールを、図1Aに示す。15分後、細胞を4%パラホルムアルデヒド(PFA)で固定し、10mM Tris、1mM EDTA緩衝液に溶解した0.5nM SYTO83(蛍光核酸染色)で、45分間、染色した。カバースリップを、FLUOROMOUNT−G(封入剤)を用いてカバーグラスに乗せ、画像撮影した。
内皮細胞を、TRANSWELL(ポリカーボネート、10μmの厚さ、および、0.4μmの孔直径、no.3419、Corning)の多孔膜に100,000細胞/cm2の密度でプレーティングし、コーンアンドプレート(cone−and−plate)デバイスを用いて、アテローム易発性(atheroprone)またはアテローム保護的(atheroprotective)な血流力学的パターンに供した。
平滑筋細胞を、20,000細胞/cm2の密度で、TRANSWELLの多孔膜の第一の面にプレーティングし、2時間、膜に接着させた。次いで、TRANSWELLを反転させ、細胞を、血清を減らした増殖培地(2%のFBS、2mMのL−グルタミンおよび、100U/mlのペニシリン−ストレプトマイシンを補充したM199)中で48時間、インキュベートした。次いで、内皮細胞を、同じ培地条件の下、100,000細胞/cm2の密度で、TRANSWELL多孔膜の第二の面にプレーティングし、せん断力を適用する前に、さらに24時間、インキュベートした。
平滑筋細胞および内皮細胞をプレーティングし、アテローム易発性またはアテローム保護的なせん断力に供し、プロトコールAについての上述のようにTNFαで処置した。PFP(37.5μg/mLのALEXA−488ヒトフィブリノーゲン、20μg/mLのコーントリプシン阻害物質を補充)を、上層に添加して、およそ27%の最終濃度のPFPを作製した。PFP/培地の組み合わせ中、最終濃度が10mMのカルシウムとなるよう、PFPにカルシウムをさらに補充した。次いで、内皮細胞をさらに15分間、37℃でインキュベートし、上述のように固定および画像撮影した。
平滑筋細胞および内皮細胞をプレーティングし、アテローム易発性またはアテローム保護的なせん断力に供し、プロトコールAについての上述のようにTNFαで処置した。次いで、コーンアンドプレートデバイスのコーンを、約2mmまで上げて、流入/流出クリップを除去した。次いで、コーンを元の操作する高さまで下げた。PFP(37.5μg/mLのALEXA−488ヒトフィブリノーゲン、20μg/mLのコーントリプシン阻害物質を補充)を、上層に添加し、およそ27%の最終濃度のPFPを作製した。PFP/培地の組み合わせ中、最終濃度が10mMのカルシウムとなるよう、PFPにカルシウムをさらに補充した。次いで、アテローム易発性またはアテローム保護的なせん断力を適用させ、さらに30分間、共培養物をインキュベートした(図4Aに示す)。30分後、細胞培養ディッシュをデバイスから取り除き、培地を低層から取り除いた。次いで、内皮細胞を上述のように固定し、画像撮影を行った。
(i)静的な内皮細胞の単一培養
静的な状態の下で24時間培養し、4時間、TNFαで処理した内皮細胞の培養物において、1ng/mlのTNFαで処理された試料は、最小のフィブリン沈着を示した一方、10ngまたは20ng/mlで処理された試料は、濃いフィブリンネットワークを示した(1.17e5 対 2.69e7 対 3.61e7 各々、平均蛍光強度)(図1B、流入口はカラー画像)。血栓の断面図(左から右に向かう「x軸」および、上下に向かう「z軸」)は、面の上にある血栓の高さ(z軸)を測定するために、積み重ねた状態でイメージ化された(図1Bの下の真ん中のパネルに示される)。平均グレー値は、細胞表面の上の、指定された高さでの積み重ねの各画像の蛍光強度である(図1Bの下にある一番右のパネル)。
図2Bにおいて、血栓症に関連したいくつかの遺伝子の、内皮細胞および平滑筋細胞(アテローム易発性またはアテローム保護的な状態で増殖された)における相対遺伝子発現のヒートマップを示す(図2A)。組織因子(F3)およびトロンボモジュリン(THBD)の遺伝子発現における相対変化を、ヒートマップの下に示す。アテローム易発性の血流力学は、アテローム保護的なせん断力と比較して、組織因子(F3)をアップレギュレートする。さらに、トロンビンに結合し、凝固カスケードを阻害するトロンボモジュリンは、ダウンレギュレートされた。さらに、TNFα刺激により、内皮細胞および平滑筋細胞の両方における、組織因子経路阻害物質(TFPI)が減少する。
内皮細胞の静的な単一細胞には、フィブリン沈着を誘導するために、ヒト循環血液濃度とは関連しない、著しく高いレベルのTNFαが必要とされる。アテローム易発性の血流力学的状態は、アテローム保護的な血流力学的状態と比較して、凝固因子をアップレギュレートし、凝固阻害物質をダウンレギュレートする。in vitroにおける内皮細胞の血流力学的状態によるプライミングによって、TNFαに応答する用量依存性のフィブリン沈着を、心血管系疾患を有するヒトにおいて見られるTNFαの循環レベルに類似した範囲の濃度へと変換する(静的な内皮細胞培養でフィブリン沈着を誘導するために必要とされるものよりも2桁分低い)。
(i)血流力学環境における、oxLDLの効果
(a)方法
LDLを酸化するために、天然型LDL(nLDL)を、24時間、PBSで透析して、EDTAを取り除いた。次いで、LDLを、13.8μMのCuSO4を含有数PBS中で、3日間、透析した。次いで、LDLを、50μM EDTAを含有するPBSで、さらに24時間、透析した。相対電気泳動数を用いて、各バッチの酸化レベルを確認した。酸化が完了した時点で、oxLDLを、使用するときまで、4℃、窒素雰囲気下で保存した。
図6に示されるように、遺伝子発現に対する異なる濃度のoxLDLの効果を、アテローム易発性の血流環境と、従来的な静的培養の間で比較した。これらのデータをさらに、oxLDLを伴わない「健常な」血流力学状態と比較した。(図6において、「健常な」とは、アテローム保護的な血流力学の適用を示し、「アテローム易発性」とは、アテローム易発性の血流力学の適用を示す;「従来的な」とは、静的な培養条件の適用を示す。平均±SE,n=4、*p<0.05、t検定)。血流力学的環境は明らかに多くの炎症促進性遺伝子および抗炎症性遺伝子(IL8、E−セレクチン(SELE)、KLF2、eNOS)を制御していた。nLDLと比較して、oxLDLの添加に対する反応によって、血流力学的な環境に依存した、遺伝子発現における用量依存性の変化が生じた。
(a)方法
TNFαは強力な炎症性サイトカインである。TNFαの濃度は、慢性心疾患を有する患者の重篤度により、約0.02ng/mlのレベルまで調節される一方、健常な個人においては、TNFαは通常、もっと低いか、または検出限界以下である。上記のように、心血管系疾患を有するヒトにおいて検出される循環TNFαレベルは、約0.01ng/ml〜約0.1ng/mlである。健常な個人において、循環TNFαのレベルはもっと低いか、または検出限界以下であり、たとえば、約0ng/ml〜約0.001ng/mlである。比較すると、静的なin vitro実験では通常、1〜10ng/mlの濃度のTNFαを用いる。
図10に示すように、18〜24時間の血流力学的プライミングにより、従来の静的培養と比較して、内皮細胞および平滑筋細胞がより低いレベルのTNFαに対し感受性となることが判明した。内皮細胞を0.1〜1ng/mlのTNFαで処置することにより、アテローム易発性の血流力学的応力を適用した培養において、E−セレクチン、ICAM、VCAM、およびIL8の発現が増加したことにより示されるように、炎症反応を誘導した。(静的培養では同レベルで炎症反応は見られない)。図10において、「従来法」とは、細胞が静的培養の下で培養されたことを示し、「病的」とは、細胞に、アテローム易発性の血流力学的応力を適用したことを示す。図10において、データは、平均±SE、n=4、*p<0.05、t検定として示されている。
(a)方法
アテローム性動脈硬化症の炎症ステージをより模倣するためには、複数の循環因子を組み合わせ、ヒト血管内に存在する複雑性をより良く模倣することが望ましい。これらの実験のために、内皮細胞および平滑筋細胞を、上述と同じ様式でプレーティングし、18〜24時間、アテローム易発性のせん断応力の前調整を行った。次いで、上層の培地を、0.05ng/ml TNFαおよび、50μg/mlのoxLDLを含有する培地と交換した。50μg/mlのnLDLのみを含有する培地を、対照として使用した。
これらの因子(oxLDLおよびTNFα)の組み合わせは、遺伝子およびタンパク質発現の両方の相乗的増加を示し、また、oxLDLまたはTNFα単独のいずれかよりも、広くシグナル伝達の活性化をもたらした。図11Aにおいて、炎症促進性接着分子であるE−セレクチン(SELE)が、oxLDL単独と比較して、遺伝子発現が増加したことを示す。ゆえに、図6に示す結果と同様、oxLDLは、nLDLで処置した対照よりも、高いレベルのE−セレクチン遺伝子発現をもたらした。oxLDLとTNFαの添加により、さらに高いレベルの炎症性遺伝子発現がもたらされた。
(a)方法
nLDLまたはoxLDLとは明確に異なる血漿コレステロールの追加成分は、HDLである。血流力学的環境における、HDLの効果を分析するために、内皮細胞および平滑筋細胞を上述のようにプレーティングし、24時間、アテローム易発性のせん断応力の前調整を行った。次いで、上層に45〜1,000μg/mlの濃度でHDLを添加した。この広範な範囲は、ヒト患者内に存在しうるHDL濃度の広範な範囲を反映している。血管系疾患に対するリスクがある個人におけるHDLの濃度は、通常、約300μg/ml未満である一方、健常な個人におけるHDL濃度は、約300μg/ml〜約2,000μg/ml超(健常な運動をしている患者)の範囲にある。
45μg/mlまたは90μg/mlでHDLを添加することにより、多くのアテローム防御性の遺伝子が活性化される一方、炎症促進性遺伝子およびタンパク質の活性化が阻害される。
トリグリセリド(TG)は、心血管系疾患の重要なバイオマーカーである。極低密度リポタンパク質(vLDL)およびvLDL残余物、ならびにカイロミクロン(CM)残余物を含有する、いくつかの種のトリグリセリド富化リポタンパク質(TRL)は、LDLとは無関係にアテローム発生を促進するようである。健常な患者におけるTGレベルは、約40〜約150mg/dLの範囲である。高トリグリセリド血症を有する患者においては、TGレベルは、約200mg/dL〜約1,500mg/dL超の範囲にある。
(a)方法
糖尿病は、インスリンおよびグルコースのホメオスタシスが変化した特徴を有する疾患である。健常人においては、血中グルコース濃度は約5〜10mMである一方、糖尿病の場合には、血中グルコース濃度は、約10mM〜約20mM超の範囲にある。糖尿病および関連グルコースレベルの上昇は、アテローム性動脈硬化症のリスク因子である。
血流力学実験に供する前に、細胞を、増加したレベルのグルコースに慢性的に曝した。図12に示される実験について、内皮細胞は、残りの実験に対し、増加グルコースの存在下で、アテローム易発性の血流力を用いて前調整した。実験の最後で、遺伝子発現およびNFκB活性を、TNFαと組み合わせたグルコース処置の作用として分析した。
(i)アンギオテンシンII(ANG2)
アンギオテンシンII(ANG2)レベルは、心血管系合併症(たとえば、アテローム性動脈硬化症、糖尿病または高血圧)を有する患者において増加している。典型的なANG2の濃度は、健常な患者において約1nM〜約5nMの範囲であり、高血圧患者においては、約6nM〜約20nM超である。
アルドステロンはレニン−アンギオテンシン型において、ANG2の下流にある重要なシグナル伝達ホルモンである。そのレベルは多くの病状(アテローム性動脈硬化症、糖尿病および高血圧を含む)の存在の下で変化しうる。健常な個人におけるアルドステロンの濃度は約0.3mMである。高アルドステロン症を有する個人におけるアルドステロンの濃度は、約0.8mM〜約1mMの範囲である。
一つには、長い間、in vivoで代謝表現型を維持する生理学的なパラメーターが無いために、静的肝細胞培養法では、in vitroとin vivoの間にはほとんど相関関係が無い。発明者らは、生理学的な血流力学的状態および輸送を復活させることにより、標準的な静的肝細胞コラーゲンゲル構造と比較して、肝細胞の表現型および機能をin vitroで維持できることを発見した。
(i)動物の外科的手術および肝細胞単離
本実験に用いられた全ての動物は、HemoShear’s Animal Care & Use Committeeにより承認されたプロトコールに従って処置された。肝細胞は、20mL/分の流速を用いたSeglenの2ステップコラゲナーゼ灌流法(Seglen, Hepatocyte Suspensions and Cultures as Tools in Experimental Carcinogegnesis, J. Toxicology & Environmental Health, 5(2-3): 551-560 (1979)(参照によりその内容は本明細書に援用される)の改変法により、オスのFischerラット(250〜350g)から単離された。簡潔に述べると、ラットをイソフルランで麻酔し、その後、腹腔を切開し、流出肝門脈を切除しながら、下大静脈にカニューレ挿管した。肝臓を2ステップで潅流した(最初は血液をフラッシュアウトし細胞間結合を破壊するためのCa++フリー緩衝液、次いで、細胞外コラーゲンマトリクスを消化するためのCa++含有緩衝液に溶解したコラゲナーゼ)。肝臓を適切に灌流した後、摘出し、滅菌フード下で、ペトリディッシュのカプセルから解放させた。富化された肝細胞群(約95%の純度)を、2つの連続的な65gの遠心および10分間の洗浄サイクル(各々は、その後、90%PERCOLL(ポリビニルピロリドン(PVP)でコートされた直径15〜30nmのコロイドシリカ粒子(水中23重量%)。細胞単離に用いられる密度勾配を作製するために用いられた)での10分のスピンが続く)により得た。肝細胞の活性は、トリパンブルー排出テストにより測定され、85%を超える活性を有する細胞を用いた。
肝細胞培養培地:図16〜20に示されるデータについて、高グルコース(17.5mM)を含有し、ウシ胎児血清(細胞をプレーティングする際には10%、24時間後の維持の際には2%まで減少)を補充したDMEM/F12の基準培地が、ラット肝細胞培養培地に含まれた。また、当該培地には、ゲンタマイシン(50μg/ml)、ITS(インスリン濃度 2μMol)、1% NEAA、1% GLUTAMAX、およびデキサメタゾン(細胞をプレーティングする際には1μM、24時間後の維持の際には250nM)が含有された。
RT−PCR:代謝、毒性およびインスリン/グルコース/脂質経路の遺伝子における変化を、培養期間(7または14日)の最後で、健常状態および脂質浸潤状態下で稼働されたデバイス由来の肝細胞からRNAを抽出し、このRNAでRT−PCRを実施することにより評価した。TRANSWELLSをデバイスから取り出し、細胞を多孔膜からはがし取る前に、PBSで洗浄した。総RNAをPURELINK RNA Mini Kit(細胞からの総RNA精製のためのキット)を用いて単離し、ISCRIPT cDNA Synthesis Kit(cDNA合成キット)を用いてcDNAへ逆転写した。プライマーは、代謝遺伝子CYP1A1、CYP1A2、CYP3A2、MDRおよびGST、ならびに、インスリン/グルコース/脂質経路遺伝子GPAT、ACC1、IRS−2、PPAR−γ、SREBP、ChREBP、LXR、CD1、CPT1に対して設計した。プライマー配列を以下の表1に示す。
表1:ラットプライマー配列
表2:ヒトプライマー配列
(i)管理された血流力学的状態により、従来の静的単一培養の状態と比較して、肝細胞の表現型、分極形態、および輸送局在性が維持される。
単離されたばかりのラット初代肝細胞を得て、多孔膜上のコラーゲンゲルサンドイッチ内に置いた。1日後、CO2インキュベーター、37℃で標準的な静的状態の下で培養が継続されるか、または血流力学的な流れ技術を導入して、あらかじめ決められた間接的なせん断率(0.6ダイン/cm2)で管理された血流力学的な状態の下のいずれかで培養が維持された。静的な培養状態においては、培地は48時間毎に変え、デバイスにおいては、継続的に灌流した。7日後、培養物を取り出し、4%パラホルムアルデヒドで固定し、肝細胞分化マーカー(E−カドヘリンおよびHNF−4α)に対する抗体で免疫染色し、共焦点顕微鏡で可視化した。コラーゲンゲルサンドイッチ静的培養におけるE−カドヘリン染色パターン(図16A)は、形態学的分析により、高レベルの細胞質E−カドヘリンが確認および定量され(隣接したグラフ)、および、周辺膜分布を妨害した。管理された血流力学的状態の下では(図16B)、肝細胞は、E−カドヘリンのはっきりとした周辺膜局在およびより低レベルの細胞質E−カドヘリンにより特徴付けられる、より分化した形態を示した。HNF4αの染色パターンは、局在性のパターンにおいて明白な差を示し、静的培養状態におかれた細胞は7日目まで散漫な染色パターン(図16C)であった一方、管理された血流力学的状態におかれた細胞は、核に限定された染色を維持していた(図16D)(in vivoにおいて見られるものと類似)。分極形態および、コラーゲンゲルサンドイッチ培養の5〜7日後に現れるtransporter multi drug resistant protein−2(MRP−2)の毛細胆管局在は、静的培養では14日までに消失した(図16E)が、管理された血流力学的状態の下では毛細胆管ネットワークパターンは安定し、広範囲にわたっている(図16F)。管理された血流力学的状態の下で維持された14日目の培養を、MRP−2およびHNF−4αで共染色(図17A)し、それと同時に、ラットのin vivo肝臓由来の切片も共染色した(図17B)ところ、非常に類似した染色パターンを示した。管理された血流力学的状態の下での7日目の培養物の透過型電子顕微鏡画像(図17C)では、たとえば滑面小胞体および粗面小胞体、並びにミトコンドリア等の細胞内成分の保持が示され、加えて、毛細胆管およびタイトジャンクションの存在も確認された。
肝細胞を静的または管理された血流力学的状態(0.6ダイン/cm2)の下で2週間培養し、4、7、11、および14日目で培地から試料採取した。尿素およびアルブミンに対するアッセイを培地に対して行い、値は、最初にプレーティングされた細胞数に基づき、100万細胞毎に、24時間の産生率に対して正規化された。肝細胞機能は、14日間の様々な時点での培地試料から推定される分泌アルブミンにより示され、μg/プレーティングされた肝細胞数106/日として表されている(図18A)。静的な培養(点線)と比較して、管理された血流力学的状態の下(実線)では、有意に高いレベル(3〜4倍)が示された(7日目:97.96±11.34対25.84±8.22、p=0.00001;14日目:87.80±8.62対33.93±4.39、p=0.0001)。肝細胞による尿素分泌(図18B)は、μg/プレーティングされた肝細胞数106/日として表され、管理された血流力学的状態の下(実線)では、静的な培養(点線)よりも4〜5倍高いレベルであり、2週間にわたる培養において一定していたことが判明した(7日目:622.78±33.96対139.76±13.37、p=2.7x10−9;14日目:667.71±84.37対178.68±6.13、p=1x10−6)。
肝細胞を、静的または管理された血流力学的状態(0.6ダイン/cm2)の下で7日間培養した。これらの条件からの7日目のRNA試料に対して、QRT−PCRを選択された代謝遺伝子(表1)に対して行った。全ての値は、7日目の静的培養に対して正規化された。管理された血流力学的状態の下で培養された肝細胞は、静的培養よりも一定して高い遺伝子発現レベルであり(n=11、静的培養と比較した倍数変化:Cyp1A1〜54、p=0.0003;Cyp1A2〜64、p=0.005、Cyp2B1〜15、p=0.001:図19A、Cyp2B2〜2.7、p=0.09およびCyp3A2〜4、p=0.075:図19B)、in vivoレベルに近いものであった。興味深いことに、フェーズII酵素GSTのPiサブユニットの遺伝子(静的培養において時間と共に増加することが知られている)の発現レベルは、in vivoの肝臓(−4.9倍、p=0.152)および管理された血流力学的状態の下で培養された肝細胞(−2.3倍、p=0.025)の両方において、静的培養と比較し、低かった(図19C)。
代謝活性における変化に対して翻訳される代謝遺伝子およびタンパク質の増加を立証するために、初代ラット肝細胞を、管理された血流力学的状態の下(0.6ダイン/cm2)でのコーンアンドプレートデバイスにおいて、または静的なコラーゲンゲル培養でのいずれかで、上述のように培養した。5日後、0.1%DMSO、1A/1B誘導物質3−メチルコラントレン(3−MC、静的状態では1μM、管理された血流力学的状態の下では0.1μM)、または3A誘導物質デキサメタゾン(静的状態では50μM、管理された血流力学的状態の下では02.5μM)でそれらを処置し、または処置せずにおいた。48時間後、7日目に、管理された血流力学的状態の下で培養された肝細胞を含むデバイス由来の多孔膜(およそ2.0cm2の面積)の断片を摘出し、標準的な24ウェルのプレートに移し、対応する静的培養(異なる剤で処置)と並行して、Cyp p450酵素に対する基質で処置した。チトクロームp450アッセイを、市販のp450−GLOキットを用いて7日目に行った。4時間後、培地を96ウェルプレートに移し、チトクロームp450活性を反映する発光性代謝物を分析した。値は、CELLTITER−GLOにより分析された細胞のATP含量に対して正規化され、生細胞の正確な提示を得て、総タンパク質計測に対するコラーゲンゲルの交絡効果を回避した。
上述のように単離され、プレーティングされた初代ラット肝細胞を、管理された血流力学的状態の下、コーンアンドプレートデバイスで7日間、培養し、その後、PBSで洗浄し、制御ホルモンであるインスリン(2nM)またはグルカゴン(100nM)の存在下、または非存在下で、基質のグリセロール(2mM)または乳酸塩(20mM)およびピルビン酸(2mM)と共にインキュベートした。AMPLEX REDアッセイにより測定された、4時間後の上清中のグルコースレベルから、基質の非存在下では、インスリンはグルコースレベルを27%まで減少させた一方、グルカゴンは51%まで上昇させたことが示された。基質のグリセロールの存在下では、肝細胞により産生されたグルコースは、67%まで増加した。グルカゴンの添加により、グルコースレベルはさらに15%まで上昇した一方、インスリンはグルコースレベルを38%まで減少させた。乳酸塩およびピルビン酸を基質として使用した場合には、肝細胞から産生されたグルコースは、グルカゴンの存在下で80%まで増加した一方、インスリンは25%までグルコースレベルを減少させた。これらのデータを表4にまとめる。
ヒト肝細胞を、7日間、上述の操作条件の下、管理された血流力学的状態の下で、コーンアンドプレートデバイス中で培養し、または、静的な状態(対照)の下で培養し、公知のCYP誘導剤であるフェノバルビタール(静的状態に対しては500μM、管理された血流力学的状態に対しては50μM)またはリファンピシン(静的状態に対しては25μM、管理された血流力学的状態に対しては2.5μM)に72時間、曝した。次いで、肝細胞をPBSで洗浄し、CYP基質(上述)のカクテルを含有する培地で4時間、インキュベートした。次いで、培養上清を回収し、代謝物形成を分析して、特定のCYP酵素の特異的活性を評価した。結果は、細胞のタンパク質含量に対して正規化され、pmol/分/タンパク質mgとして表した。DMSO0.1%でビヒクル処理された対照は、静的な状態と比較し、管理された血流力学的状態の下で、高レベルのCYP2B6、CYP2C9およびCYP3A4を示した(それぞれ、7.7対4.6、4.6対0.5、および7.6対0.7pmol/分/タンパク質mg)。また、管理された血流力学的状態の下での低い濃度(50uM)でのフェノバルビタール処理は、静的な状態での高い濃度(500μM)と比較して、同等な、または高いレベルのCYP2B6、CYP2C9およびCYP3A4の酵素活性をもたらした(それぞれ、45.9対34.3、16.3対0.9および、16.3対3.8pmol/分/タンパク質mg)。同様に、管理された血流力学的状態の下での低い濃度(2.5μM)でのリファンピシン処理は、静的な状態での高い濃度(25μM)と比較して、同等の、または高いレベルのCYP2B6、CYP2C9および、CYP3A4の酵素活性をもたらした(それぞれ、87.3対131.1、1.4対16.0、および11.5対23.1pmol/分/タンパク質mg)。これらの結果を図33に図示する。
凍結保存された初代ヒト肝細胞を溶解し、上述のようにプレーティングし、そして管理された血流力学的状態の下、コーンアンドプレートデバイス中で、または、静的な状態の下(対照)で、7日間培養し、異なる濃度のクロルプロマジン(0.1μM、1μM、および10μM)、またはビヒクル対照に、72時間曝した。生死染色は、肝細胞に対しエチジウム−カルセイン染色で実施した。また肝細胞を、MTT試薬と1時間インキュベートし、活性を分析した。RNAを追加断片から抽出し、RT−PCRを行って、選択毒性および代謝遺伝子を分析した。静的状態の下での肝細胞培養は、検証された全ての濃度で何の毒性も示さなかった。しかし、管理された血流力学的状態の下で培養された肝細胞は用量依存性の毒性を示した(1μMで30.3%の毒性、10μMで46.4%の毒性)(図34の右パネル)。1μMでは、管理された血流力学的状態のデバイスで培養された肝細胞に対する毒性は、生死染色でも検出された(図34の左パネル)。
上述のように単離およびプレーティングされた初代ラット肝細胞を、管理された血流力学的状態の下、コーンアンドプレートデバイス中で、または静的状態(対照)の下、7日間、培養した。肝細胞をPBSで洗浄し、ただちにビヒクル(蒸留水)またはクロルプロマジン(1μM)のいずれかと4時間、インキュベートした。上清を回収し、miRNA122のレベルを上述のように測定した。静的状態の下では、1μMのクロルプロマジンは、ビヒクル対照と比較し、上清におけるmiRNA122のレベルには何の変化も起こらなかった。対照的に、管理された血流力学的状態の下で培養され、クロルプロマジン(1μM)と4時間インキュベートされた肝細胞は、有意に高いレベルでmiRNAを放出した(ビヒクル対照と比較して6倍)。これらの結果を図36に示す。
上述のように単離およびプレーティングされた初代ラット肝細胞を、管理された血流力学的状態の下、コーンアンドプレートデバイス中で5日間、培養し、4μM〜40μMのトログリタゾンに48時間、曝露した。肝細胞をPBSで洗浄し、ただちに基質の10uM カルボキシ−2,7−ジクロロフルオロセリン ジアセテート(CDFDA)とインキュベートした。細胞を、非蛍光性の基質CDFDAに曝露させ、基質が高度に蛍光性のMrp−2基質カルボキシ−2,7−ジクロロフルオレセイン(CDF)へと加水分解され、毛細胆管構造内へと能動分泌される20分間の間、共焦点顕微鏡により画像撮影した。4uMでは、トリグリタゾンは、毛細胆管パターンに、明白な毛細胆管構造の拡張を伴う変化を引き起こすことが判明した。これらの変化は、40uMのトログリタゾンで、より顕著で広範囲にわたっていた(図37)。管理された血流力学的状態の下で培養された際の、in vivo/臨床血漿Cmax濃度での、ラット肝細胞のトログリタゾンへの毒性応答は、酸化ストレス関連遺伝子のアップレギュレーション、およびMRP3およびMRP4遺伝子の代償性アップレギュレーションと関連していた(図38)。
単離されたばかりのイヌ肝細胞を、ヒト肝細胞に対する上述の方法と類似の操作条件で、管理された血流力学的状態の下、コーンアンドプレートデバイス中で培養し、または、静的状態(対照)の下で培養した。7日後、培養物を固定し、ファロイジンおよびDraq5(それぞれ、アクチン細胞骨格および核に対する)で染色した。RNAを細胞から採取し、RT−PCRを、特定の代謝遺伝子に対して実施した。イヌ肝細胞は、7日目で、多角形の分極形態を保持し、そして、静的状態の対照よりも有意に高くCYP1A1およびCYP3A12を発現していることが確認された(それぞれ6.7倍および7.4倍)。これらの結果を図39に示す。
非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)は、肝機能障害のもっとも多い原因であり、肥満、インスリン抵抗性および2型糖尿病と関連している。脂肪性肝における変化は、肝細胞内の脂肪小胞の早期の蓄積(肝脂質浸潤(steatosis))から、それに引き続き肝臓の代謝機能の消失、炎症性変化、最終的には線維症および肝硬変へと進行する。脂肪性肝疾患の動物in vivoモデルは、トリグリセリドの集積を誘導する糖尿病性環境の反映である、高血糖症および高インスリン血症を誘導する、高脂肪食または低脂肪・高炭水化物食のいずれかをうまく用いている。しかしながら、in vitroモデルは多くの場合、脂質変化を誘導するために遊離脂肪酸(オレイン酸、パルミチン酸またはリノール酸)の過負荷のみを用いており、おそらく疾患の発症機序において重要な役割を果たしうる高レベルのグルコースおよびインスリンに対するde novoの肝細胞応答を捉えていない。静的な肝細胞培養もまた、インスリン応答が著しく減少することが知られており、通常、必要最小限の肝細胞の生存および機能のために、生理学的なレベルではない高レベルのホルモンが、標準的な培養培地に必要となる。対照的に、本明細書に記述されるモデルは、薬物およびホルモンに対する生理学的な肝細胞応答をより保持しており、in vivoレベルにより近いグルコースおよびインスリンの濃度で、基本的な肝臓の機能を維持することができ(実施例4に上述)、さらに、高グルコースおよびインスリンレベルにより特徴付けられる糖尿病様環境を作り出すことにより、脂肪性肝において見られる病的な応答を引き起こすこともできる。
(i)動物の外科手術および肝細胞の単離
動物の外科手術および肝細胞の単離は実施例4に上述のように行った。
健常な肝細胞培養培地:健常な肝細胞培養培地は、ウシ胎児血清(プレーティングする際には10%、24時間後の維持に対しては2%まで減少)を補充した、低グルコース(5.5mM)を含有するDMEM/F12基礎培地を含有した。さらに培地にはゲンタマイシン(50μg/ml)、ITS(インスリン、トランスフェリン、およびセレニウム;インスリン濃度は2nM)、1%非必須アミノ酸(NEAA)、1%GLUTAMAX(L−アラニル−L−グルタミン含有培地補充剤)、およびデキサメタゾン(図21および22に示すデータに対しては、プレーティングする際には1μM、24時間後の維持の際には250nM;図25〜32に示すデータに対しては、実験を通して100nM)を含有した。
健常な対照と比較し、脂肪性肝モデルにおいて発生する変化を検証するために、以下を評価した:
(a)代謝遺伝子およびインスリン/グルコース脂質経路遺伝子における変化(RT−PCR)
(b)オイルレッドOアッセイ、ナイルレッド染色、および総トリグリセリド測定による、肝細胞内の細胞内脂質の蓄積、
(c)肝細胞の分化した機能における変化(尿素およびアルブミン分泌)
(d)代謝活性における変化(チトクロームp450アッセイ);および、
(e)透過型電子顕微鏡(TEM)による肝細胞内の形態変化
ナイルレッド染色:図25AおよびBにおいて、健常培地(図25A)または脂質性肝培地(図25B)中でナイルレッド、ファロイジンおよびDRAQ5と共に培養した肝細胞の染色を示す。図25Bに見られるように、脂肪性肝培地(高濃度のグルコースおよびインスリンを含有)中で培養した肝細胞は多量の脂質滴を蓄積している。
要約すると、高グルコース/インスリン環境の存在下で、病的な脂質浸潤変化を誘導することにより、肝脂質浸潤のモデルを作製するための、in vivo様の肝臓の表現型および応答を保存するシステムが開発された。管理された血流力学的状態の下でのラット肝細胞は、インスリンおよびグルコースに対する応答を保持しており、管理された流れの下で培養された肝細胞は、高グルコースおよびインスリン(病的)状態で培養された際に脂質浸潤変化を発現する。脂質浸潤は、2つの重要な遺伝子(SREBPおよびGPAT)のアップレギュレーションを伴うde novo脂質生成を介して介在され、脂質蓄積およびトリグリセリド含量の増加は、代謝遺伝子の発現および活性の減少が付随して同時に発生する。PPAR−γアゴニストのピオグリタゾンの処置により、高グルコースおよびインスリン状態下での脂質蓄積の阻害および代謝活性消失の阻害が促進される。これらのデータにより、現時点では存在していない、新規で、食事誘導性非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)の重要な新しいin vitroモデルが示される。
人工多分化能性幹細胞(iPSC)由来の肝細胞は、変動を排除し、薬物応答における遺伝子変異を研究するための有望な解決策を提示するが、標準的な、静的培養システムにおいてそれらが示す、胎児性の表現型および不十分な代謝プロファイルのために、広く受け入れられてはいない。上述の実施例4に記述されるデータから、静的培養状態の下では急速に脱分化することが知られている初代ラット肝細胞および初代ヒト肝細胞が、管理された血流力学的状態の下で培養された場合には、成熟した分化表現型を安定的に維持し、より生理学的な薬物応答およびホルモン応答を生じさせることが示される。本発明者らは、たとえば流れ、血流力学的状態および輸送等の生理学的特性が維持される場合、iPSCは同様に応答し、分化した肝臓の表現型、および、in vivoで示す薬物応答を示すことを見出した。
(i)iPSC由来肝細胞
iPSC由来肝細胞を、Cellular Dynamics Internationalから購入した。
静的培養に対しては、iPSC由来肝細胞培地は、ベンダーの推奨に従った。コーンアンドプレートデバイス中で管理された血流力学的状態の下で培養された細胞に対しては、ウシ胎児血清(10%)およびデキサメタゾン(1μM)を細胞をプレーティングする際に補充したWilliams E培地の基礎培地を使用した。維持培地は24時間後から使用し、FBSを含まないが、ウシ血清アルブミン(0.125%)を補充した。また培地は、ゲンタマイシン(25μg/ml)、ITS(インスリン濃度2nMol)、1% NEAA、1% GLUTAMAX、HEPES(30mM)およびデキサメタゾン(100nM)を含有した。
コラーゲンコーティングおよび配置条件は、初代ヒト肝細胞に対する実施例4に記述されたものと同一であった。iPSC由来肝細胞を解離させ、ベンダーのプロトコールに従い、推奨培地を用いて置いた。iPSC由来肝細胞を静的状態の下で培養し、または24時間後に、管理された血流力学的状態の下でさらに培養するためにコーンアンドプレートデバイスに移した。
(i)管理された血流力学的状態の下で培養された人工多分化能性幹細胞(iPSC)由来肝細胞は、分極形態を維持し、静的培養と比較し、重要な代謝遺伝子は高いレベルの発現を示した。
管理された血流力学的状態の下、コーンアンドプレートデバイス中で10日間培養されたiPSC由来肝細胞は、分極形態を維持し(図40)、静的培養と比較し、重要な代謝遺伝子は高いレベルの発現を示す(CYP1A1に対しては104倍、CYP1A2に対しては91倍、CYP3A4に対しては8.8倍、CYP2B6に対しては8.2倍、CYP2C9に対しては2.3倍、CYP2D6に対しては2.3倍)。構成的アンドロスタン受容体CARの発現は、静的状態の下で培養された細胞よりも6.0倍高く、肝臓特異的タンパク質であるアルブミンは、静的状態の下で培養された細胞よりも2.2倍高いレベルであった。これらの結果を図41に示す。
Claims (259)
- in vitroで、病理学的状態または生理学的状態を模倣する方法であって、前記方法は:
培養培地を、細胞培養容器へと加えること;
少なくとも1つの因子を前記培養培地へと加えること;
少なくとも1つの細胞型を、前記細胞培養容器内の少なくとも1つの面にプレーティングすること;および、
前記少なくとも1つのプレーティングされた細胞型にせん断力を適用すること、を含み、
前記せん断力は、フローデバイスにより生じた前記培養培地の流れから得られたものであり、前記流れは、少なくとも1つの細胞型が、前記病理学的状態または生理学的状態で、in vivoで曝される流れを模倣するものであり、ここで:
前記病理学的状態を模倣するための前記培養培地中の前記因子の濃度は、
(i)前記病理学的状態で見られる前記因子のin vivo濃度範囲内;または、
(ii)薬物または化合物の投与からin vivoで得られる、前記因子の濃度範囲内、のいずれかであり;または、
前記生理学的状態を模倣するための前記培養培地中の前記因子の濃度は、
(i)前記生理学的状態で見られる前記因子のin vivo濃度範囲内;または、
(ii)薬物または化合物の投与からin vivoで得られる、前記因子の濃度範囲内、のいずれかである、方法。 - 病理学的状態または生理学的状態に対する効果についての、薬物または化合物のin vitro検証方法であって、前記方法は:
請求項1に記載の方法に従い、病理学的状態または生理学的状態を模倣すること;
前記培養培地に薬物または化合物を添加すること;および、
前記薬物または前記化合物に曝された、前記少なくとも1つのプレーティングされた細胞型にせん断力を適用すること、を含み;
ここで、前記薬物または化合物の存在下での、前記少なくとも1つのプレーティングされた細胞型における変化は、前記薬物または化合物が、前記病理学的状態または生理学的状態に対する効果を有していることを示す、方法。 - in vitroで、肝臓の病理学的状態または生理学的状態を模倣する方法であって、前記方法は:
細胞培養容器に培養培地を添加すること;
前記培養培地に少なくとも1つの因子を添加すること;
少なくとも1つの肝臓細胞型を、前記細胞培養容器内の少なくとも1つの面にプレーティングすること;および、
前記少なくとも1つのプレーティングされた肝臓細胞型に、せん断力を適用すること、を含み、
前記せん断力は、フローデバイスにより生じた前記培養培地の流れから得られたものであり、前記流れは、少なくとも1つの肝臓細胞型が、前記病理学的状態または生理学的状態で、in vivoで曝される流れを模倣するものであり、ここで:
前記病理学的状態を模倣するための前記培養培地中の前記因子の濃度は、
(i)前記病理学的状態で見られる前記因子のin vivo濃度範囲内;もしくは、
(ii)薬物または化合物の投与からin vivoで得られる、前記因子の濃度範囲内;もしくは、
(iii)前記せん断力の適用下で、一定期間、in vitroで前記模倣された病理学的状態を維持することができるものであり、前記因子の同濃度は、前記せん断力の非存在下では、前記期間、in vitroで前記模倣された病理学的状態を維持することができないもの、のいずれかであり、
または、
前記生理学的状態を模倣するための前記培養培地中の前記因子の濃度は、
(i)前記生理学的状態で見られる前記因子のin vivo濃度範囲内;もしくは、
(ii)薬物または化合物の投与からin vivoで得られる、前記因子の濃度範囲内;もしくは、
(iii)前記せん断力の適用下で、一定期間、in vitroで前記模倣された生理学的状態を維持することができるものであり、前記因子の同濃度は、前記せん断力の非存在下では、前記期間、in vitroで前記模倣された生理学的状態を維持することができないもの、のいずれかである、方法。 - 病理学的状態または生理学的状態に対する効果について、薬物または化合物をin vitroで検証する方法であって、前記方法は:
請求項3に記載の方法に従い、前記病理学的状態または生理学的状態を模倣すること、
前記培養培地に薬物または化合物を添加すること;および、
前記薬物または前記化合物に曝された、前記少なくとも1つのプレーティングされた肝臓細胞型に前記せん断力を適用すること、を含み;
ここで、前記薬物または前記化合物の存在下での、前記少なくとも1つのプレーティングされた肝臓細胞型における変化は、前記薬物または化合物が、前記病理学的状態または生理学的状態に対する効果を有していることを示す、方法。 - 前記病理学的状態が模倣されている、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記培養培地中の前記因子の前記濃度が、前記病理学的状態で見られる前記因子のin vivo濃度の範囲内である、請求項5に記載の方法。
- 前記培養培地中の前記因子の前記濃度が、薬物または化合物のin vivo投与から得られる前記因子の濃度範囲内である、請求項5に記載の方法。
- 前記せん断力の適用が無い状態での、前記少なくとも1つのプレーティングされた細胞型または前記培養培地における、前記マーカーのレベルと比較した、前記せん断力が適用された状態での、前記少なくとも1つのプレーティングされた細胞型または前記培養培地における、前記病理学的状態のマーカーのレベルにおける変化は、前記病理学的状態の模倣を裏付ける、請求項1、2および5〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記病理学的状態が模倣され、ならびに、前記培養培地中の前記因子の前記濃度は、前記せん断力下で、一定期間、前記模倣された病理学的状態をin vitroで維持することができ、前記因子の同濃度は、前記せん断力が無い状態では、前記一定期間、前記模倣された病理学的状態をin vitroで維持することができない、請求項3または4に記載の方法。
- 前記せん断力の適用が無い状態での、前記少なくとも1つのプレーティングされた肝臓細胞型または前記培養培地における、前記マーカーのレベルと比較した、前記せん断力が適用された状態での、前記少なくとも1つのプレーティングされた肝臓細胞型または前記培養培地における、前記病理学的状態のマーカーのレベルにおける変化は、前記病理学的状態の模倣を裏付ける、請求項3〜7、および9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生理学的状態が模倣されている、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記培養培地中の前記因子の前記濃度は、前記生理学的状態において見られる前記因子のin vivo濃度の範囲内である、請求項11に記載の方法。
- 前記培養培地中の前記因子の前記濃度が、薬物または化合物のin vivo投与から得られる前記因子の濃度範囲内である、請求項11に記載の方法。
- 前記せん断力の適用が無い状態での、前記少なくとも1つのプレーティングされた細胞型または前記培養培地における、前記マーカーのレベルと比較した、前記せん断力が適用された状態での、前記少なくとも1つのプレーティングされた細胞型または前記培養培地における、前記生理学的状態のマーカーのレベルにおける変化は、前記生理学的状態の模倣を裏付ける、請求項1、2および11〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生理学的状態が模倣され、ならびに、前記培養培地中の前記因子の前記濃度は、前記せん断力下で、一定期間、前記模倣された生理学的状態をin vitroで維持することができ、前記因子の同濃度は、前記せん断力が無い状態では、前記一定期間、前記模倣された生理学的状態をin vitroで維持することができない、請求項3または4に記載の方法。
- 前記せん断力の適用が無い状態での、前記少なくとも1つのプレーティングされた肝臓細胞型または前記培養培地における、前記マーカーのレベルと比較した、前記せん断力が適用された状態での、前記少なくとも1つのプレーティングされた肝臓細胞型または前記培養培地における、前記生理学的状態のマーカーのレベルにおける変化は、前記生理学的状態の模倣を裏付ける、請求項3、4、11〜13および15のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1つのプレーティングされた肝臓細胞型は、肝細胞を含有し、および、前記肝細胞中のグルカゴン、インスリンまたはグルコース基質に対する応答性は、前記生理学的状態の模倣を裏付ける、請求項3、4、11〜13および15〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記グルコース基質は、グリセロール、乳酸塩、ピルビン酸、またはそれらの組み合わせを含む、請求項17に記載の方法。
- 前記生理学的状態は、健常な肝臓であり、前記因子はインスリンおよびグルコースを含み、前記プレーティングする工程は、前記細胞培養容器内の前記面上に肝細胞をプレーティングすることを含み;ならびに、前記せん断力は、前記プレーティングされた肝細胞に対し間接的に適用される、請求項1〜4および、11〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記肝細胞は多孔膜の第一の面上にプレーティングされ、前記多孔膜は、前記第一の面が前記細胞培養容器の底面に対し近位および空間的な関係となるように、前記細胞培養容器内に吊るされ、それにより、前記細胞培養容器内で、下層には肝細胞が含まれ、上層には多孔膜の第二の面が含まれるよう規定され、ならびに、前記せん断力は、前記容器の前記上層の前記多孔膜の第二の面に適用される、請求項19に記載の方法。
- 少なくとも1つの細胞外基質マトリクス成分が、多孔膜の第一の面上に配置され、前記少なくとも1つの肝臓細胞型が、前記少なくとも1つの細胞外マトリクス成分上にプレーティングされ、前記多孔膜は、前記第一の面が前記細胞培養容器の底面に対し近位および空間的な関係となるように、前記細胞培養容器内に吊るされ、それにより、前記細胞培養容器内で、下層には前記少なくとも1つの細胞外マトリクス成分および前記少なくとも1つの肝細胞型が含まれ、上層には多孔膜の第二の面が含まれるよう規定され、ならびに、前記せん断力は、前記容器の前記上層の前記多孔膜の前記第二の面に適用される、請求項3〜7、9〜13および15〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 効果について薬物または化合物をin vitroで検証する方法であって、当該方法は:
細胞培養容器に培養培地を添加すること;
前記細胞培養容器内の少なくとも1つの面に少なくとも1つの細胞型をプレーティングすること;
前記培養培地に薬物または化合物を添加することであって、
ここで、前記培養培地中の前記薬物または前記化合物の濃度は、in vivoで効果を得られる前記薬物または前記化合物の濃度範囲内であり;および、
前記薬物または前記化合物に曝された前記少なくとも1つのプレーティングされた細胞型に前記せん断力を適用することを含み、
前記せん断力は、フローデバイスにより生じた前記培養培地の流れから得られるものであり、前記流れは、in vivoで前記少なくとも1つの細胞型が曝される流れを模倣するものであり、ここで、前記薬物または前記化合物の存在下で、前記少なくとも1つのプレーティングされた細胞型における変化は、前記薬物または前記化合物が効果を有することを示す、方法。 - 前記効果は、生理学的状態に対する効果を含む、請求項22に記載の方法。
- 前記効果は、病理学的状態に対する効果を含む、請求項22に記載の方法。
- 前記効果は、毒性効果、防御的効果、病理的効果、疾患促進効果、炎症効果、酸化効果、小胞体ストレス効果、ミトコンドリアストレス効果、アポトーシス効果、ネクローシス効果、組織修復効果、増殖効果、タンパク質活性に対する効果、または遺伝子発現に対する効果を含む、請求項22〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 前記効果はタンパク質活性に対する効果を含み、前記効果には、前記タンパク質の活性化または前記タンパク質の阻害が含まれる、請求項25に記載の方法。
- 前記効果は遺伝子発現に対する効果を含み、前記効果には、前記遺伝子発現における増加または前記遺伝子発現における減少が含まれる、請求項25に記載の方法。
- in vitroにおける前記肝臓の病理学的状態または生理学的状態を模倣する方法であって、前記方法は:
細胞培養容器に培養培地を添加すること;
前記細胞培養容器内の面に、少なくとも1つの細胞外マトリクス成分を配置させること;
前記少なくとも1つの細胞外マトリクス成分に肝細胞をプレーティングすること;および、
前記少なくとも1つの細胞外マトリクス成分および前記肝細胞にせん断力を間接的に適用すること、を含み、
前記せん断力は、フローデバイスにより生じた前記培養培地の流れから得られるものであり、前記流れは、前記病理学的状態または生理学的状態において、in vivoで前記肝細胞が曝される流れを模倣するものである、方法。 - 前記少なくとも1つの細胞外マトリクス成分は、多孔膜の第一の面に配置され、前記肝細胞は、前記少なくとも1つの細胞外マトリクス成分にプレーティングされ、前記多孔膜は、前記第一の面が前記細胞培養容器の底面に対し近位および空間的な関係となるように、前記細胞培養容器内に吊るされ、それにより、前記細胞培養容器内で、下層には少なくとも1つの細胞外マトリクス成分および前記肝細胞が含まれ、上層には前記多孔膜の第二の面が含まれるよう規定され、ならびに、前記せん断力は、前記容器の前記上層の前記多孔膜の前記第二の面に適用される、請求項28に記載の方法。
- in vitroにおける前記肝臓の病理学的状態または生理学的状態を模倣する方法であって、前記方法は:
細胞培養容器に培養培地を添加すること;
多孔膜の第一の面に肝細胞をプレーティングすることであって、
前記多孔膜は、前記第一の面が前記容器の底面に対し近位および空間的な関係となるように、前記細胞培養容器内に吊るされ、それにより、前記細胞培養容器内で、下層には前記肝細胞が含まれ、上層には前記多孔膜の第二の面が含まれるよう規定され;および、
前記容器の前記上層の前記多孔膜の前記第二の面に対してせん断力を適用することを含み、
前記せん断力は、フローデバイスにより生じた前記培養培地の流れから得られるものであり、前記流れは、前記病理学的状態または生理学的状態において、in vivoで前記肝細胞が曝される流れを模倣するものであり、
ここで、前記フローデバイスは、前記容器の前記上層の前記培養培地中に位置づけられるために適合されたボディおよび、前記ボディを回転させるために適合されたモーターを含有する、方法。 - 前記肝臓の病理学的状態または生理学的状態に対する効果について薬物または化合物をin vitroで検証する方法であって、前記方法は:
請求項28〜30のいずれか1項に記載の方法により前記病理学的状態または生理学的状態を模倣すること;
前記培養培地に薬物または化合物を添加すること;および、
前記薬物または前記化合物に曝された前記肝臓細胞に対して前記せん断力を適用することを含み、
ここで、前記薬物または前記化合物の存在下での前記肝細胞における変化は、前記薬物または前記化合物が、前記病理学的状態または生理学的状態に対する効果を有することを示す、方法。 - 前記ボディは、円錐面を有する、請求項30または31に記載の方法。
- 前記フローデバイスは、前記ボディの円錐面を、前記容器内に位置づけ、および、前記細胞培養培地と接触して位置づけるために適合される、請求項32に記載の方法。
- 前記流れは、前もって測定された血流力学パターンから誘導され、および、電子的指令のセットへとモデル化され、前記せん断力は電子的指令のセットに基づき、ならびに、前記フローデバイスは、前記電子的指令のセットを受け取るための電子的コントローラーを含有し、前記モーターは前記電子的コントローラーにより操作される、請求項30〜33のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1つの細胞外マトリクス成分は、前記多孔膜の前記第一の面にプレーティングされ、前記肝細胞は、その後に、前記少なくとも1つの細胞外マトリクス成分にプレーティングされる、請求項30〜34のいずれか1項に記載の方法。
- 前記多孔膜の前記第二の面に、非実質性の肝臓細胞をプレーティングすることをさらに含み、ここで、前記せん断応力は、前記非実質肝臓細胞に適用される、請求項29〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記非実質性肝臓細胞は、類洞内皮細胞、肝臓星細胞、クッパー細胞、またはそれらの組み合わせを含有する、請求項36に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの細胞外マトリクス成分は、硫酸ヘパラン、硫酸コンドロイチン、硫酸ケラタン、ヒアルロン酸、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、ラミニン、ビトロネクチン、またはそれらの組み合わせを含有する、請求項28、29および35〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 線維芽細胞、軟骨細胞、または骨芽細胞を、前記細胞培養容器内の前記面にプレーティングすることをさらに含み、および、前記少なくとも1つの細胞外マトリクス成分は、前記プレーティングされた繊維芽細胞、軟骨細胞または骨芽細胞から分泌される、請求項28、29および35〜38のいずれか1項に記載の方法。
- 前記せん断力の適用が無い状態での、前記肝細胞もしくは非実質肝臓細胞または前記培養培地の前記マーカーレベルと比較した、前記せん断力を適用した状態での、前記肝細胞もしくは非実質肝臓細胞、または前記培養培地の前記病理学的状態または生理学的状態のマーカーレベルにおける変化は、前記病理学的状態または生理学的状態の模倣を裏付ける、請求項28〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 前記肝細胞中のグルカゴン、インスリンまたはグルコース基質に対する応答性は、前記生理学的状態の模倣を裏付ける、請求項28〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 前記グルコース基質は、グリセロール、乳酸塩、ピルビン酸、またはそれらの組み合わせを含む、請求項41に記載の方法。
- 前記培養培地中の前記薬物または前記化合物の濃度は、in vivoで前記効果を得られる前記薬物または前記化合物の濃度範囲内である、請求項2、4〜21および31〜42のいずれか1項に記載の方法。
- 前記培養培地中の前記薬物または前記化合物の濃度は、前記薬物または前記化合物に対するin vivo治療Cmaxの濃度範囲内である、請求項22〜27および43のいずれか1項に記載の方法。
- 前記培養培地に少なくとも1つの因子を添加する工程、または、前記培養培地に薬物もしくは化合物を添加する工程には、前記培養培地に対象由来の血清を添加することを含み、ここで、前記血清は、前記因子、前記薬物、または前記化合物を含有する、請求項1〜27および31〜44のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が動物である、請求項45に記載の方法。
- 前記動物が遺伝子改変された動物である、請求項46に記載の方法。
- 前記動物がヒトである、請求項46に記載の方法。
- 前記対象が、前記病理学的状態を有する対象、または前記生理学的状態を有する対象である、請求項45〜48のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、進行性炎症、アテローム性動脈硬化、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、高血圧、高血圧性脳障害、高血圧性網膜症、脂肪性肝疾患、高血圧、心不全、脳卒中、マルファン症候群、頸動脈内膜中膜肥厚、心房細動、腎疾患、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、アテローム性粥腫崩壊、アテローム性粥腫浸食、胸部大動脈瘤、脳動脈瘤、腹部大動脈瘤、脳動脈瘤、肺動脈疾患、肺高血圧症、末梢動脈疾患、動脈血栓症、静脈血栓症、血管再狭窄、血管石灰化、心筋梗塞、肥満、高中性脂肪血症、低αリポ蛋白血症、C型肝炎、B型肝炎、肝線維症、細菌感染、ウイルス感染、肝硬変、肝線維症、およびアルコール誘導性肝疾患を含む、病理学的状態を有している、請求項49に記載の方法。
- 前記静脈血栓症が、深部静脈血栓症を含む、請求項50に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのプレーティングされた細胞型、または前記肝細胞が、初代細胞を含有する、請求項1〜51のいずれか1項に記載の方法。
- 前記初代細胞が、幹細胞または幹様細胞由来の細胞系統を含む、請求項52に記載の方法。
- 前記初代細胞が、幹細胞由来の細胞系統を含み、幹細胞由来の前記細胞系統は、成体幹細胞、胚幹細胞、人工多分化能性幹細胞、または骨髄由来幹細胞を含有する、請求項53に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのプレーティングされた細胞型が、初代細胞を含有し、前記初代細胞が、幹細胞由来の細胞系統を含有し、ここで、前記幹細胞由来の細胞系統は、内皮細胞、平滑筋細胞、心筋細胞、肝細胞、神経細胞、内分泌細胞、膵臓β細胞、膵臓α細胞、または骨格筋細胞を含有する、請求項1、2、5〜8、11〜14、および22〜27、および43〜51のいずれか1項に記載の方法。
- 前記初代細胞が、病理学的状態を有する対象由来の、人工多分化能幹細胞(iPSC)由来細胞を含有する、請求項52または53のいずれかに記載の方法。
- 病理学的状態を有する対象由来の前記iPSC由来細胞が、家族性高コレステロール血症、I型グリコーゲン蓄積症、ウィルソン症、A1抗トリプシン欠損症、Crigler−Najjar症候群、進行性家族性遺伝性胆汁うっ滞、または遺伝性1型チロシン血症を有する対象由来のiPSC由来肝細胞を含有する、請求項56に記載の方法。
- 病理学的状態を有する対象由来の前記iPSC由来細胞が、Hutchinson−Gilford早老症、Williams−Beuren症候群、ファブリー病、スザック症候群、全身性毛細血管漏出症候群、Gleich症候群、血管内乳頭内皮肥厚、鎌状赤血球症、または肝静脈閉塞症を有する対象由来のiPSC由来血管細胞を含有する、請求項56に記載の方法。
- 前記iPSC由来血管細胞が、iPSC由来平滑筋細胞、iPSC由来内皮細胞、またはiPSC由来心内膜細胞を含有する、請求項58に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのプレーティングされた細胞型または前記肝細胞が、不死化細胞を含有する、請求項1〜51のいずれか1項に記載の方法。
- 前記初代細胞または前記不死化細胞が、前記病理学的状態または生理学的状態を有する少なくとも1つの対象から単離された細胞、前記病理学的状態に対するリスク因子を有する少なくとも1つの対象から単離された細胞、病理学的状態に関連した一塩基多型を有する少なくとも1つの対象から単離された細胞、薬物毒性に関連した特定の遺伝子型を有する少なくとも1つの対象から単離された細胞、または、薬物毒性に関連した一塩基多型を有する少なくとも1つの対象から単離された細胞、を含有する、請求項52〜60のいずれか1項に記載の方法。
- 前記初代細胞または前記不死化細胞が、前記病理学的状態に対するリスク因子を有する少なくとも1つの対象から単離された細胞を含有し、前記リスク因子には、喫煙、年齢、性別、人種、エピジェネティックなインプリンティング、前記病理学的状態に関連した特定の遺伝子型、前記病理学的状態に関連した特定の一塩基多型、糖尿病、高血圧、アテローム性動脈硬化、アテローム性粥腫崩壊、アテローム性粥腫浸食、胸部大動脈瘤、脳動脈瘤、腹部大動脈瘤、脳動脈瘤、心不全、脳卒中、マルファン症候群、頸動脈内膜中膜肥厚、心房細動、腎疾患、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、肺動脈疾患、肺高血圧症、高脂血症、家族性高コレステロール血症、末梢動脈疾患、動脈血栓症、静脈血栓症、血管再狭窄、血管石灰化、心筋梗塞、肥満、高中性脂肪血症、低αリポ蛋白血症、脂肪性肝疾患、C型肝炎、B型肝炎、肝線維症、細菌感染、ウイルス感染、肝硬変、肝線維症、およびアルコール誘導性肝疾患が含まれる、請求項61に記載の方法。
- 前記静脈血栓症は、深部静脈血栓症を含有する、請求項62に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのプレーティングされた細胞型には、腎細胞、気道の細胞、血液脳関門の細胞、血管細胞、肝細胞、すい臓細胞、心細胞、筋細胞、脾臓細胞、消化管細胞、皮膚細胞、肝臓細胞、免疫細胞または造血細胞が含まれる、請求項1、2、5〜8、11〜14、22〜27および43〜63のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのプレーティングされた細胞型には、星細胞、内皮細胞、糸球体有窓性内皮細胞、腎上皮有足細胞、α細胞、β細胞、Δ細胞、膵臓ポリペプチド(PP)細胞、ε細胞、グリア細胞、肝細胞、神経細胞、非実質性肝臓細胞、有足細胞、平滑筋細胞、糸球体間質細胞、周皮細胞、心筋細胞、骨格筋細胞、白血球、単球、筋細胞、マクロファージ、好中球、樹状細胞、T細胞、B細胞、内皮前駆細胞、幹細胞、循環幹細胞または循環造血細胞が含まれる、請求項1、2、5〜8、11〜14、22〜27および43〜65のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのプレーティングされた細胞型には、非実質性肝臓細胞が含まれ、前記非実質性肝臓細胞には、肝臓星細胞、類洞内皮細胞、またはクッパー細胞が含まれる、請求項65に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのプレーティングされた細胞型には、内皮細胞、平滑筋細胞、肝細胞、または類洞内皮細胞が含まれる、請求項1、2、5〜8、11〜14、22〜27および43〜65、およびH5のいずれか1つに記載の方法。
- 前記少なくとも1つのプレーティングされた細胞型、前記初代細胞、前記肝細胞、または前記不死化細胞は、動物由来の細胞である、請求項1〜67のいずれか1項に記載の方法。
- 前記動物由来の細胞が、遺伝子改変された動物由来である、請求項68に記載の方法。
- 前記動物由来の細胞が、ヒト由来の細胞である、請求項68に記載の方法。
- 前記ヒト由来の細胞が、年齢、性別、人種、エピジェネティクス、疾患、国籍、または1以上の一塩基多型の有無に基づき選択される、請求項70に記載の方法。
- 前記せん断力が、前記少なくとも1つのプレーティングされた細胞型、前記少なくとも1つのプレーティングされた肝臓細胞型、または前記肝細胞に間接的に適用される、請求項1〜71のいずれか1項に記載の方法。
- 前記せん断力が、前記少なくとも1つのプレーティングされた細胞型、前記少なくとも1つのプレーティングされた肝臓細胞型、または前記肝細胞に直接的に適用される、請求項1〜72のいずれか1項に記載の方法。
- 前記病理学的状態には、血管の病理学的状態が含まれ、前記因子には、酸化低密度リポタンパク質(oxLDL)、腫瘍壊死因子α(TNFα)、グルコース、組織増殖因子β(TGFβ)、エラスチン分解産物、エラスターゼ、ビタミンD、無機リン酸、レプチン、アディポネクチン、アペリン、アルドステロン、アンギオテンシンII、トリグリセリド、高密度リポタンパク質(HDL)、酸化高密度リポタンパク質(oxHDL)、トリグリセリド富化リポタンパク質、低密度リポタンパク質(LDL)、インスリン、脂肪酸、またはそれらの組み合わせが含まれ;プレーティングする工程には、内皮細胞、平滑筋細胞、または心内膜細胞を前記細胞培養容器内の面にプレーティングすることが含まれ;および、前記せん断力は、前記プレーティングされた内皮細胞、平滑筋細胞、または心内膜細胞に適用される、請求項1、2、5〜8、10、22、24〜27および44〜51のいずれか1項に記載の方法。
- 前記因子は、トリグリセリド富化リポタンパク質であり、前記トリグリセリド富化リポタンパク質は、極低密度リポタンパク質(vLDL)、vLDL残余物、カイロミクロン、またはカイロミクロン残余物を含有する、請求項74に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのプレーティングされた細胞型には、内皮細胞が含まれる、請求項74または75に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのプレーティングされた細胞型には、平滑筋細胞が含まれる、請求項74〜76のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのプレーティングされた細胞型には、心内膜細胞が含まれる、請求項74〜77のいずれか1項に記載の方法。
- 多孔膜の第一の面に前記心内膜細胞をプレーティングすることをさらに含み、ここで、前記多孔膜は、前記第一の面が前記細胞培養容器の底面に対し近位および空間的な関係となるように、前記細胞培養容器内に吊るされ、それにより、前記細胞培養容器内で、下層には前記心内膜細胞が含まれ、上層には前記多孔膜の第二の面が含まれるよう規定され、ならびに、前記せん断力は、前記上層の前記多孔膜の前記第二の面に適用される、請求項74または75に記載の方法。
- 前記多孔膜の前記第二の面に、前記内皮細胞をプレーティングすることをさらに含み、ここで、前記せん断力は、前記プレーティングされた内皮細胞に適用される、請求項79に記載の方法。
- 前記心内膜細胞には、平滑筋細胞が含まれる、請求項79または80に記載の方法。
- 前記血管の状態には、心房細動、または、心房細動および関連高血圧が含まれる、請求項74〜81のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのプレーティングされた細胞型は、正常な対象、糖尿病を有する対象、高血圧の対象、老齢の対象、または糖尿病、高血圧もしくは加齢をモデリングするために遺伝子改変された動物由来である、請求項74〜82のいずれか1項に記載の方法。
- 前記流れまたは、血流力学パターンは、心洞から誘導される、または心房細動リズムから誘導される、請求項74〜83のいずれか1項に記載の方法。
- 前記因子には、oxLDL、TNFα、アルドステロン、アンギオテンシンII、またはそれらの組み合わせが含まれる、請求項74〜84のいずれか1項に記載の方法。
- 多孔膜の第一の面に前記平滑筋細胞をプレーティングすることをさらに含み、ここで、前記多孔膜は、前記第一の面が前記細胞培養容器の底面に対し近位および空間的な関係となるように、前記細胞培養容器内に吊るされ、それにより、前記細胞培養容器内で、下層には前記平滑筋細胞が含まれ、上層には前記多孔膜の第二の面が含まれるよう規定され、ならびに、前記せん断力は、前記上層の前記多孔膜の前記第二の面に適用される、請求項74または75に記載の方法。
- 前記多孔膜の第二の面に前記内皮細胞をプレーティングすることをさらに含む、請求項86に記載の方法。
- 多孔膜の第二の面に前記内皮細胞をプレーティングすることをさらに含み、ここで、前記多孔膜は、前記第一の面が前記細胞培養容器の底面に対し近位および空間的な関係となるように、前記細胞培養容器内に吊るされ、それにより、前記細胞培養容器内で、下層には前記多孔膜の第一の面が含まれ、上層には前記内皮細胞が含まれるよう規定され、ならびに、前記せん断力は、前記上層の前記内皮細胞に適用される、請求項74または75に記載の方法。
- 前記多孔膜の前記第一の面に、平滑筋細胞をプレーティングすることをさらに含む、請求項88に記載の方法。
- 前記血管の状態が、進行性炎症を含む、請求項86〜89のいずれか1項に記載の方法。
- 前記進行性炎症には、アテローム性動脈硬化が含まれる、請求項90に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのプレーティングされた細胞型は、正常な対象、糖尿病を有する対象、高血圧の対象、または糖尿病もしくは高血圧をモデリングするために遺伝子改変された動物由来である、請求項90または91のいずれかに記載の方法。
- 前記流れ、または血流力学パターンは、アテローム易発性(atheroprone)、アテローム保護的(atheroprotective)、大腿動脈由来、または、細動脈由来である、請求項90〜92のいずれか1項に記載の方法。
- 前記因子には、LDL、oxLDL、TNFα、HDL、トリグリセリド富化リポタンパク質、またはそれらの組み合わせが含まれる、請求項90〜93のいずれか1項に記載の方法。
- 前記進行性炎症には、高トリグリセリド血症が含まれる、請求項90に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのプレーティングされた細胞型は、正常な対象、糖尿病を有する対象、高血圧の対象、または糖尿病もしくは高血圧をモデリングするために遺伝子改変された動物由来である、請求項95に記載の方法。
- 前記流れ、または血流力学パターンは、アテローム易発性(atheroprone)、アテローム保護的(atheroprotective)、大腿動脈由来、または、細動脈由来である、請求項95または96のいずれかに記載の方法。
- 前記因子には、トリグリセリド富化リポタンパク質が含まれる、請求項95〜97のいずれか1項に記載の方法。
- 前記血管の病理学的状態は、腹部大動脈瘤である、請求項86〜89のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのプレーティングされた細胞型は、正常な対象、糖尿病を有する対象、高血圧の対象、喫煙者、腹部大動脈瘤を有する対象、または、糖尿病もしくは高血圧をモデリングするために、または、腹部大動脈瘤をモデリングするために遺伝子改変された動物由来である、請求項99に記載の方法。
- 前記流れ、または血流力学パターンは、腹部大動脈から誘導される、または腹部大動脈内のリズムから誘導される、請求項99および100に記載の方法。
- 前記因子には、oxLDL、TNFα、グルコース、エラスチン分解産物、エラスターゼ、アンギオテンシンII、アルドステロン、インスリン、TGFβ、またはそれらの組み合わせが含まれる、請求項99〜101のいずれか1項に記載の方法。
- タバコの抽出物が前記培養培地に添加される、請求項99〜102のいずれか1項に記載の方法。
- 前記血管の状態には、糖尿病性血管疾患が含まれる、請求項86〜89のいずれか1項に記載の方法。
- 前記糖尿病性血管疾患には、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、または糖尿病性網膜症が含まれる、請求項104に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのプレーティングされた細胞型は、正常な対象、糖尿病を有する対象、または、糖尿病をモデリングするために遺伝子改変された動物由来である、請求項104または105のいずれかに記載の方法。
- 前記流れ、または血流力学パターンは、アテローム易発性(atheroprone)、アテローム保護的(atheroprotective)、大腿動脈由来、または、細動脈由来である、請求項104〜106のいずれか1項に記載の方法。
- 前記因子には、oxLDL、TNFα、グルコース、HDL、oxHDL、トリグリセリド富化リポタンパク質、インスリン、またはそれらの組み合わせが含まれる、請求項104〜107のいずれか1項に記載の方法。
- 前記血管の状態には、高血圧が含まれる、請求項86〜89のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのプレーティングされた細胞型は、正常な対象、糖尿病を有する対象、高血圧の対象、または、糖尿病もしくは高血圧をモデリングするために遺伝子改変された動物由来である、請求項109に記載の方法。
- 前記流れ、または血流力学パターンは、アテローム易発性(atheroprone)、アテローム保護的(atheroprotective)、大腿動脈由来、肺動脈由来、または、細動脈由来である、請求項109または110のいずれかに記載の方法。
- 前記因子には、oxLDL、TNFα、アンギオテンシンII、アルドステロン、またはそれらの組み合わせが含まれる、請求項109〜111のいずれか1項に記載の方法。
- 前記血管の状態には、動脈石灰化が含まれる、請求項86〜89のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのプレーティングされた細胞型は、正常な対象、糖尿病を有する対象、高血圧の対象、または、糖尿病もしくは高血圧をモデリングするために遺伝子改変された動物由来である、請求項113に記載の方法。
- 前記流れ、または血流力学パターンは、アテローム易発性(atheroprone)、アテローム保護的(atheroprotective)、大腿動脈由来、肺動脈由来、または、細動脈由来である、請求項113または114のいずれかに記載の方法。
- 前記因子には、oxLDL、TNFα、ビタミンD、無機リン酸、レプチン、アディポネクチン、またはそれらの組み合わせが含まれる、請求項113〜115のいずれか1項に記載の方法。
- 前記血管の病理学的な状態には、血栓症が含まれる、請求項86〜89のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのプレーティングされた細胞型は、正常な対象、糖尿病を有する対象、高血圧の対象、または、糖尿病もしくは高血圧をモデリングするために遺伝子改変された動物由来である、請求項117に記載の方法。
- 前記流れ、または血流力学パターンは、アテローム易発性(atheroprone)、アテローム保護的(atheroprotective)、大腿動脈由来、肺動脈由来、または、細動脈由来である、請求項117または118のいずれかに記載の方法。
- 前記因子には、TNFα、oxLDL、グルコース、またはそれらの組み合わせが含まれる、請求項117〜119のいずれか1項に記載の方法。
- 前記病理学的な状態には、脂肪性肝疾患が含まれる、請求項1〜10、21および24〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのプレーティングされた細胞型、または前記少なくとも1つのプレーティングされた肝臓細胞型には、肝細胞、非実質性肝臓細胞、またはそれらの組み合わせが含まれる、請求項121に記載の方法。
- 前記非実質性肝臓細胞には、類洞内皮細胞、肝臓星細胞、クッパー細胞、またはそれらの組み合わせが含まれる、請求項122に記載の方法。
- 前記流れ、または血流力学パターンは、正常な対象、脂肪性肝疾患を有する対象、または、脂肪性肝疾患をモデリングするために遺伝子改変された動物由来である、請求項122〜123のいずれか1項に記載の方法。
- 前記病理学的な状態には、脂肪性肝疾患が含まれ、および、前記プレーティングする工程には、前記細胞培養容器内の面に肝細胞または非実質性肝臓細胞をプレーティングすることが含まれる、請求項1〜10、21および24〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 多孔膜の第一の面に肝細胞をプレーティングすることがさらに含まれ、ここで、前記多孔膜は、前記第一の面が前記細胞培養容器の底面に対し近位および空間的な関係となるように、前記細胞培養容器内に吊るされ、それにより、前記細胞培養容器内で、下層には前記肝細胞が含まれ、上層には前記多孔膜の第二の面が含まれるよう規定され、ならびに、前記せん断力は、前記上層の前記多孔膜の第二の面に適用される、請求項125に記載の方法。
- 前記非実質性肝臓細胞を前記多孔膜の前記第二の面にプレーティングすることがさらに含まれ、ここで、前記せん断力は、前記上層の前記非実質性肝臓細胞に適用される、請求項126に記載の方法。
- 多孔膜の第二の面に前記非実質性肝臓細胞をプレーティングすることがさらに含まれ、ここで、前記多孔膜は、前記第一の面が前記細胞培養容器の底面に対し近位および空間的な関係となるように、前記細胞培養容器内に吊るされ、それにより、前記細胞培養容器内で、下層には前記多孔膜の第一の面が含まれ、上層には前記非実質性肝臓細胞が含まれるよう規定され、ならびに、前記せん断力は、前記上層の前記非実質性肝臓細胞に適用される、請求項125に記載の方法。
- 前記多孔膜の前記第一の面に、細胞外マトリクス成分を配置させること、および、次いで、前記細胞外マトリクス成分に肝細胞をプレーティングすることがさらに含まれる、請求項126〜128のいずれか1項に記載の方法。
- 前記因子には、インスリン、グルコース、またはそれらの組み合わせが含まれる、請求項125〜129のいずれか1項に記載の方法。
- 前記病理学的な状態には糖尿病が含まれ、前記プレーティングする工程には膵臓β細胞、膵臓α細胞、またはそれらの組み合わせを前記細胞培養容器内の面にプレーティングすることが含まれ、および、前記因子には、インスリン、グルコース、またはそれらの組み合わせが含まれる、請求項1、2、5〜8、24〜27、および43〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 前記病理学的な状態に進行性炎症、アテローム性動脈硬化、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、高血圧、高血圧性脳障害、高血圧性網膜症、脂肪性肝疾患、高血圧、心不全、脳卒中、マルファン症候群、頸動脈内膜中膜肥厚、心房細動、腎疾患、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、アテローム性粥腫崩壊、アテローム性粥腫浸食、胸部大動脈瘤、脳動脈瘤、腹部大動脈瘤、脳動脈瘤、肺動脈疾患、肺高血圧症、末梢動脈疾患、動脈血栓症、静脈血栓症、血管再狭窄、血管石灰化、心筋梗塞、肥満、高中性脂肪血症、低αリポ蛋白血症、C型肝炎、B型肝炎、肝線維症、細菌感染、ウイルス感染、肝硬変、肝線維症、およびアルコール誘導性肝疾患が含まれる、請求項1、2、5〜8、24〜27、および43〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 前記静脈血栓症には、深部静脈血栓症が含まれる、請求項132に記載の方法。
- 前記病理学的な状態には、解剖学的な状態が含まれる、請求項1、2、5〜8、24〜27、および43〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 前記解剖学的な状態には、萎縮、結石、分離腫、病理学的な収縮、病理学的な拡張、憩室、肥大、ポリープ、脱出、裂傷、動静脈瘻、または付属物が含まれる、請求項134に記載の方法。
- 前記流れは、前もって測定された血流力学パターンから誘導され、および、電子的指令のセットへとモデル化され、および、前記せん断力は前記電子的指令のセットに基づいている、請求項1〜135のいずれか1項に記載の方法。
- 前記フローデバイスは、前記電子的指令のセットを受け取るための電子的コントローラーを含有し;前記電子的コントローラーにより操作されるモーターを含有し;前記モーターにより駆動されるために前記モーターに操作可能に連結されるせん断力アプリケーターを含む、請求項136に記載の方法。
- 前記せん断力アプリケーターは、前記モーターに付着されるコーンを含む、請求項137に記載の方法。
- 前記細胞培養容器内に入口および出口をさらに含有する、請求項1〜138のいずれか1項に記載の方法。
- 前記血流力学パターンは、病理学的状態、または疾患促進状態を有する対象(複数含む)から誘導される、請求項136〜139のいずれか1項に記載の方法。
- 前記疾患促進状態には、萎縮、結石、分離腫、病理学的な収縮、病理学的な拡張、憩室、肥大、ポリープ、脱出、裂傷、動静脈瘻、または付属物が含まれる、請求項140に記載の方法。
- 前記血流力学パターンは、動脈、細動脈、静脈、小静脈、または器官の少なくとも一部分から誘導される、請求項136〜141のいずれか1項に記載の方法。
- 前記血流力学パターンは、動脈または細動脈の少なくとも一部分から誘導され、前記動脈または細動脈には、頸動脈、胸部動脈、腹部動脈、肺動脈、大腿動脈、腎輸出動脈、腎輸入動脈、冠状動脈、上腕動脈、内乳腺動脈、脳動脈、大動脈、前毛細血管細動脈、肝動脈、前大脳動脈、中大脳動脈、後大脳動脈、脳底動脈、外頸動脈、内頚動脈、脊椎動脈、鎖骨下動脈、大動脈弓、腋窩動脈、内胸動脈、鰓動脈、深部鰓動脈、橈側反回動脈、上腹壁動脈、下行大動脈、下腹壁動脈、骨間動脈、橈骨動脈、尺骨動脈、掌側手根動脈弓、背側手根動脈弓、浅掌動脈弓または深掌動脈弓、指動脈、大腿回旋動脈の下行枝、下行膝動脈、上行膝動脈、下膝動脈、前脛骨動脈、後脛骨動脈、腓骨動脈、深部足底動脈弓、弓状動脈、総頸動脈、肋間動脈、右胃動脈または左胃動脈、腹腔動脈、脾動脈、総肝動脈、上腸間膜動脈、腎動脈、下腸間膜動脈、精巣動脈、総腸骨動脈、内腸骨動脈、外腸骨動脈、大腿回旋動脈、貫通枝、深部大腿動脈、膝窩動脈、背側中足動脈、または背側指動脈が含まれる、請求項142に記載の方法。
- 前記血流力学パターンは、静脈または細静脈の少なくとも一部分から誘導され、前記静脈または細静脈には、後毛細血管細静脈、伏在静脈、肝門脈、上大静脈、下大静脈、冠状静脈、Thesbian静脈、表在静脈、穿通枝静脈、系統的静脈、肺静脈、頚静脈、S状静脈洞、外頚静脈、内頚静脈、下甲状腺静脈、鎖骨下静脈、内胸静脈、腋窩静脈、橈側皮静脈、気管支静脈、肋間静脈、尺側皮静脈、肘正中皮静脈、胸腹壁静脈、尺骨静脈、前腕正中皮静脈、下腹壁静脈、深掌動脈弓、浅掌動脈弓、掌側指静脈、心静脈、下大静脈、肝静脈、腎静脈、腹部大静脈、精巣静脈、総腸骨静脈、貫通枝、外腸骨静脈、内腸骨静脈、外陰部静脈、深部大腿静脈、大伏在静脈、大腿静脈、副伏在静脈、上膝静脈、膝窩静脈、下膝静脈、大伏在静脈、小伏在静脈、前脛骨静脈または後脛骨静脈、深部足底静脈、足背静脈弓、または足指静脈が含まれる、請求項142に記載の方法。
- 前記血流力学パターンは、器官の少なくとも一部分から誘導され、前記器官には、肝臓、腎臓、肺、脳、膵臓、脾臓、大腸、小腸、心臓、骨格筋、眼、舌、生殖器、または臍帯が含まれる、請求項142に記載の方法。
- 前記血流力学パターンは、超音波データの分析から誘導される、請求項136〜145のいずれか1項に記載の方法。
- 前記血流力学パターンは、磁気共鳴映像法(MRI)データの分析から誘導される、請求項136〜145のいずれか1項に記載の方法。
- 前記流れ、または前記血流力学パターンは、時間変数(time−variant)である、請求項1〜147のいずれか1項に記載の方法。
- 前記流れ、または前記血流力学パターンは、心臓の心房室、洞リズムの間の左心耳、心房細動、または心室細動から誘導される、請求項1〜148のいずれか1項に記載の方法。
- 前記流れ、または前記血流力学パターンは、左心房、右心房、左心室、または右心室を含む、心臓の心房室から誘導される、請求項149に記載の方法。
- 前記流れ、または前記血流力学パターンは、病理学的状態から生じた、物理的変化から得られる、請求項1〜150のいずれか1項に記載の方法。
- 前記流れ、または前記血流力学パターンは、対象から誘導され、ここで、血液の流れ、または血流力学パターンは、薬物投与が為されていない対象に対する流れ、または血流力学パターンと比較した、対象への薬物投与の直接的または間接的な効果として変化する、請求項1〜150のいずれか1項に記載の方法。
- 前記流れ、または前記血流力学パターンは、動物から誘導される、請求項1〜152のいずれか1項に記載の方法。
- 前記動物は、遺伝子改変されている動物である、請求項153に記載の方法。
- 前記動物は、ヒトである、請求項153に記載の方法。
- 前記薬物には抗炎症剤、抗新生物剤、抗糖尿病剤、タンパク質キナーゼ阻害物質、抗血栓剤、血栓溶解剤、抗血小板剤、抗凝固物質、カルシウムチャンネルブロッカー、キレート剤、rhoキナーゼ阻害物質、抗高脂血剤、HDL上昇剤、抗再狭窄剤、抗生物質、免疫抑制物質、抗高血圧剤、利尿薬、食欲抑制物質、食欲抑制剤、抗うつ剤、抗精神病剤、避妊薬、カルシウム受容体刺激物質、生物学的医薬品、多発性硬化症治療、鎮痛剤、ホルモン補充療法、抗痙攣薬、またはそれらの組み合わせが含まれる、請求項2、4〜27、31〜155のいずれか1項に記載の方法。
- 前記薬物には、抗炎症剤が含まれ、前記抗炎症剤には、ステロイド、非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)、選択性シクロオキシゲナーゼ阻害剤、非選択性シクロオキシゲナーゼ阻害剤、免疫選択性抗炎症剤、またはそれらの組み合わせが含まれる、請求項156に記載の方法。
- 前記抗炎症剤にはステロイドが含まれ、前記ステロイドには、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、もしくはデキサメタゾンが含まれ;ここで、前記抗炎症剤には、非ステロイド系抗炎症剤が含まれ、前記非ステロイド系抗炎症剤には、サリチル酸、イブプロフェン、アセトアミノフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、もしくはジクロフェナクが含まれ;ここで、前記抗炎症剤には選択性シクロオキシゲナーゼ阻害剤が含まれ、前記選択性シクロオキシゲナーゼ阻害剤には、セレコキシブ、ロフェコキシブ、もしくはバルデコキシブが含まれ;または、前記抗炎症剤には免疫選択性抗炎症剤が含まれ、前記免疫選択性抗炎症剤にはフェニルアラニン−グルタミン−グリシントリペプチドが含まれる、請求項157に記載の方法。
- 前記サリチル酸には、アセチルサリチル酸が含まれる、請求項158に記載の方法。
- 前記薬物には、抗新生物剤が含まれ、前記抗新生物剤には、アルキル化剤、抗代謝物質、植物アルカロイド、トポイソメラーゼ阻害物質、細胞毒性抗生物質、またはそれらの組み合わせが含まれる、請求項156に記載の方法。
- 前記抗新生物剤にはアルキル化剤が含まれ、前記アルキル化剤には、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシド、もしくはイフォスファミドが含まれ;ここで、前記抗新生物剤には抗代謝物質が含まれ、前記抗代謝物質にはアザチオプリンもしくはメルカプトプリンが含まれ;前記抗新生物剤には植物アルカロイドが含まれ、前記植物アルカロイドにはタキサン、ビンカアルカロイド、もしくはポドフィロトキシンが含まれ;前記抗新生物剤にはトポイソメラーゼ阻害物質が含まれ、前記トポイソメラーゼ阻害物質にはイリノテカン、トポテカン、もしくはアムサクリンが含まれ;または、前記抗新生物剤には細胞毒性抗生物質が含まれ、前記細胞毒性抗生物質にはアクチノマイシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、ミトマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、もしくはリファンピシンが含まれる、請求項160に記載の方法。
- 前記植物アルカロイドにはタキサンが含まれ、前記タキサンには、パクリタキセルもしくはドセタキセルが含まれ;前記植物アルカロイドにはビンカアルカロイドが含まれ、前記ビンカアルカロイドにはビンクリスチン、ビンブラスチンもしくはビンデシンが含まれ;または、前記植物アルカロイドにはポドフィロトキシンが含まれ、前記ポドフィロトキシンにはエトポシドもしくはテニポシドが含まれる、請求項161に記載の方法。
- 前記薬物には抗糖尿病剤が含まれ、前記抗糖尿病剤にはビグアニド、チアゾリジンジオン、スルホニルウレア、インクレチン模倣物、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害物質、ナトリウム−グルコース共トランスポーター2阻害物質、グルコキナーゼ活性化物質、メグリチニド、GPR40アゴニスト、またはグルカゴン受容体アンタゴニストが含まれる、請求項156に記載の方法。
- 前記抗糖尿病剤にはビグアニドが含まれ、前記ビグアニドにはメトフォルミンが含まれ;前記抗糖尿病剤にはチアゾリジンジオンが含まれ、前記チアゾリジンジオンにはロシグリタゾン、トログリタゾン、もしくはピオグリタゾンが含まれ;前記抗糖尿病剤にはスルホニルウレアが含まれ、前記スルホニルウレアにはトルブタミン、アセトへキサミド、トルアザミド、クロロプロパミド、グリパジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリコピラミド、もしくはグリキドンが含まれ;前記抗糖尿病剤にはインクレチン模倣物が含まれ、前記インクレチン模倣物にはエクセナチド、リラグルチド、もしくはタスポグルチドが含まれ;前記抗糖尿病剤にはジペプチジルペプチダーゼIV阻害物質が含まれ、前記ジペプチジルペプチダーゼIV阻害物質には、ビルダグリプチン、シタグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチンもしくはセプタグリプチンが含まれ;前記抗糖尿病剤にはナトリウム−グルコース共トランスポーター2阻害物質が含まれ、前記ナトリウム−グルコース共トランスポーター2阻害物質にはダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、イプラグリフロジン、レモグリフロジン、もしくはセルグリフロジン(sergliflozin)が含まれ;前記抗糖尿病剤にはグルコキナーゼ活性化物質が含まれ、前記グルコキナーゼ活性化物質にはピラグリアチン(piragliatin)が含まれ;前記抗糖尿病剤にはメグリニチドが含まれ、前記メグリチニドにはレパグリニドが含まれ;または、前記抗糖尿病剤にはGPR40アゴニストが含まれ、前記GPR40アゴニストにはTAK−875が含まれる、請求項163に記載の方法。
- 前記抗糖尿病剤には、チアゾリジンジオンおよびメトフォルミンの組み合わせ;チアゾリジンジオンおよびグリメピリドの組み合わせ;ジペプチジルペプチダーゼIV阻害物質およびスタチンの組み合わせ;または、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害物質およびメトフォルミンの組み合わせが含まれる、請求項163に記載の方法。
- 前記抗糖尿病剤にはチアゾリジンジオンおよびメトフォルミンの組み合わせ、またはチアゾリジンジオンおよびグリメピリドの組み合わせが含まれ、前記チオゾリジンジオンにはピオグリタゾンが含まれ;前記抗糖尿病剤にはジペプチジルペプチダーゼIV阻害物質およびスタチンの組み合わせが含まれ、前記ジペプチジルペプチダーゼIV阻害物質にはシタグリプチンが含まれ、および、前記スタチンにはシンバスタチンが含まれ;または、前記抗糖尿病剤にはジペプチジルペプチダーゼIV阻害物質およびメトフォルミンの組み合わせが含まれ、前記ジペプチジルペプチダーゼIV阻害物質にはシタグリプチンが含まれる、請求項165に記載の方法。
- 前記抗糖尿病剤にはダパグリフロジンおよびメトフォルミンの組み合わせ、または、ダパグリフロジンおよびサキサグリプチンの組み合わせが含まれる、請求項163に記載の方法。
- 前記薬物にはタンパク質キナーゼ阻害物質が含まれ、前記タンパク質キナーゼ阻害物質にはセリン/スレオニン特異的キナーゼ阻害物質、チロシン特異的キナーゼ阻害物質、上皮細胞増殖因子(EGF)受容体阻害物質、線維芽細胞増殖因子(FGF)受容体阻害物質、血小板由来増殖因子(PDGF)受容体阻害物質、または、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)受容体阻害物質が含まれる、請求項156に記載の方法。
- 前記タンパク質キナーゼ阻害物質にはチロシン特異的キナーゼ阻害物質が含まれ、前記チロシン特異的キナーゼ阻害物質にはイマチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、アキシチニブ、ラパチニブ、ルクソリチニブ、ソラフェニブ、フォスチマチニブ、バリシチニブ、またはトファシチニブが含まれる、請求項168に記載の方法。
- 前記薬物には抗血栓剤が含まれ、前記抗血栓剤にはジピリダモール、ウロキナーゼ、r−ウロキナーゼ、r−プロウロキナーゼ、レテプラーゼ、アルテプラーゼ、ストレプトキナーゼ、rt−PA、TNK−rt−PA、モンテプラーゼ、スタフィロキナーゼ、パミテプラーゼ、未分画ヘパリン、またはAPSACが含まれる、請求項156に記載の方法。
- 前記薬物には血栓溶解剤が含まれ、前記血栓溶解剤にはストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、または組織プラスミノーゲン活性化物質が含まれる、請求項156に記載の方法。
- 前記薬物には抗血小板剤が含まれ、前記抗血小板剤には糖タンパク質IIb/IIIa阻害物質、トロンボキサン阻害物質、アデノシン二リン酸塩受容体阻害物質、プロスタグランジンアナログ、またはホスホジエステラーゼ阻害物質が含まれる、請求項156に記載の方法。
- 前記薬物には抗血小板剤が含まれ、前記抗血小板剤にはクロピドグレル、アブシキシマブ、チロフィバン、オルボフィバン(orbofiban)、ゼミロフィバン、シブラフィバン、ロキシフィバン、またはチクロピニン(ticlopinin)が含まれる、請求項156に記載の方法。
- 前記薬物には抗凝固物質が含まれ、前記抗凝固物質にはビタミンKアンタゴニスト、第Xa因子阻害物質、または直接的トロンビン阻害物質が含まれる、請求項156に記載の方法。
- 前記抗凝固物質にはビタミンKアンタゴニストが含まれ、前記ビタミンKアンタゴニストにはワーファリンが含まれ;前記抗凝固物質には第Xa因子阻害物質が含まれ、前記第Xa因子阻害物質にはアピキサバン、ベトリキサバン、エドキサバン、オタミキサバン、リバロキサバン、フォンダパリヌクス、もしくはイドラパリヌクスが含まれ;または、前記抗凝固物質には直接的トロンビン阻害物質が含まれ、前記直接的トロンビン阻害物質にはヒルジン、ビバリルジン、レピルジン、デシルジン、ダビガトラン、キシメラガトラン、メラガトラン、もしくはアルガトロバンが含まれる、請求項174に記載の方法。
- 前記薬物にはカルシウムチャンネルブロッカーが含まれ、前記カルシウムチャンネルブロッカーにはベラパミル、ジルチアゼム、アムロジピン、アラニヂピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、クレビジピン、イスラジピン、エホニジピン、フェロジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、またはプラニヂピンが含まれる、請求項156に記載の方法。
- 前記薬物にはキレート剤が含まれ、前記キレート剤にはペニシラミン、トリエチレンテトラミンジヒドロクロリド、EDTA、DMSA、デフェロキサミンメシレート、またはバチマスタットが含まれる、請求項156に記載の方法。
- 前記薬物にはrhoキナーゼ阻害物質が含まれ、前記rhoキナーゼ阻害物質にはY27632が含まれる、請求項156に記載の方法。
- 前記薬物には抗高脂血剤が含まれ、前記高脂血剤には、スタチン、フィブレート、食事性コレステロール吸収の選択的阻害物質、コレステリルエステル転移タンパク質阻害物質、プロスタグランジンD2受容体アンタゴニスト、オメガ−3−脂肪酸、またはコレステロール降下剤が含まれる、請求項156に記載の方法。
- 前記抗高脂血剤にはスタチンが含まれ、前記スタチンにはアトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、もしくはシムバスタチンが含まれ;前記抗高脂血剤にはフィブレートが含まれ、前記フィブレートにはベザフィブレート、ベンザフィブリン酸、シプロフィブレート、シプロフィブリン酸、クロフィブレート、クロフィブリン酸、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、もしくはフェノフィブリン酸が含まれ;前記抗高脂血剤には食事性コレステロール吸収の選択的阻害物質が含まれ、前記食事性コレステロール吸収の選択的阻害物質にはエゼチミベが含まれ;前記抗高脂血剤にはコレステリルエステル転移タンパク質阻害物質が含まれ、前記コレステリルエステル転移タンパク質阻害物質にはアナセトラピブ、ダルセトラピブ、トルセトラピブ、もしくはエバセトラピブが含まれ;ここで、前記高脂血剤にはプロスタグランジンD2受容体アンタゴニストが含まれ、前記プロスタグランジンD2受容体アンタゴニストにはラロピプラントが含まれ;前記抗高脂血剤にはオメガ−3−脂肪酸が含まれ、前記オメガ−3−脂肪酸にはエイコサペンタエン酸(EPA)もしくはドコサヘキサエン酸(DHA)が含まれ;または、抗高脂血剤にはコレステロール降下剤が含まれ、前記コレステロール降下剤にはナイアシンが含まれる、請求項179に記載の方法。
- 前記抗高脂血剤にはナイアシンおよびラロピプラントの組み合わせ、またはエゼチミベおよびシムバスタチンの組み合わせが含まれる、請求項179に記載の方法。
- 前記薬物にはHDL上昇剤が含まれ、前記HDL上昇剤にはプロプロテインコンベルターゼサブチリジン/ケキシン9型(PCSK9)の阻害物質が含まれる、請求項156に記載の方法。
- 前記PCSK9阻害物質にはAMG145が含まれる、請求項182に記載の方法。
- 前記薬物には抗再狭窄剤が含まれ、前記抗再狭窄剤にはデキサメタゾンチクロピジン、クロピドグレル、シロリムス、パクリタキセル、ゾタロリムス、エベロリムス、またはウミロリムスが含まれる、請求項183に記載の方法。
- 前記薬物には抗生物質が含まれ、前記抗生物質にはアクチノマイシンDが含まれる、請求項156に記載の方法。
- 前記薬物には免疫抑制物質が含まれ、前記免疫抑制物質にはグルココルチコイド、メトトレキサート、アザチオプリン、メルカプトプリン、ダクチノマイシン、ミトマイシンC、ブレオマイシン、ミトラマイシン、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、インターフェロン、インフリキシマブ、エタネルセプト、またはアダリムマブが含まれる、請求項156に記載の方法。
- 前記薬物には抗高血圧剤が含まれ、前記抗高血圧剤にはβアドレナリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、またはアンギオテンシン転換酵素阻害物質が含まれる、請求項156に記載の方法。
- 前記抗高血圧剤にはβアドレナリン受容体アンタゴニストが含まれ、前記βアドレナリン受容体アンタゴニストにはアルプレノロール、ブシンドロール、カルテオロール、カルベジロール、ラベタロール、ナドロール、オキスプレノロール、ペンブタロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロールもしくはネビボロールが含まれ;前記抗高血圧剤にはアンギオテンシンII受容体アンタゴニストが含まれ、前記アンギオテンシンII受容体アンタゴニストにはロサルタン、オルメサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、もしくはアジルサルタンが含まれ;または、抗高血圧剤には、アンギオテンシン転換酵素阻害物質が含まれ、前記アンギオテンシン転換酵素阻害物質にはカプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ゾフェノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、トランドラプリル、もしくはラミプリルが含まれる、請求項187に記載の方法。
- 前記薬物には利尿剤が含まれ、前記利尿剤にはフロセアミド、アミロリド、スピロノラクトン、またはヒドロクロロチアジドが含まれる、請求項156に記載の方法。
- 前記薬物には食欲抑制物質が含まれ、前記食欲抑制物質にはフェンテルミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミン、ロルカセリン、トピラメートまたはそれらの組み合わせが含まれる、請求項156に記載の方法。
- 前記薬物には抗うつ剤が含まれ、前記抗うつ剤にはイミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン(amitryptiline)、パロキセチン、シタロプラム、フルオキセチン、またはエスシタロプラムが含まれる、請求項156に記載の方法。
- 前記薬物には抗精神病薬が含まれ、前記抗精神病薬にはアリピプラゾール、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、カリプラジン、ルラシドン、またはアセナピンが含まれる、請求項156に記載の方法。
- 前記薬物には避妊薬が含まれ、前記避妊薬にはβエストラジオール、エチニルエストラジオール、プロゲステロン、レボノルゲストレル、またはドロスピレノンが含まれる、請求項156に記載の方法。
- 前記避妊薬にはドロスピレノンおよびエチニルエストラジオールの組み合わせが含まれる、請求項193に記載の方法。
- 前記薬物にはカルシウム受容体刺激物質が含まれ、前記カルシウム受容体刺激物質にはシナカルセトが含まれる、請求項156に記載の方法。
- 前記薬物には生物学的医薬品が含まれ、前記生物学的医薬品には合成多糖類、合成の、部分合成の、もしくはヒト化されたイムノグロブリン、または、組換え治療用タンパク質が含まれる、請求項156に記載の方法。
- 前記薬物には多発性硬化症治療が含まれ、前記多発性硬化症治療には、多発性硬化症に対する経口治療が含まれる、請求項156に記載の方法。
- 前記薬物には多発性硬化症治療が含まれ、前記多発性硬化症治療にはフマル酸のメチルエステル、スフィンゴシン−1−リン酸(S1P)受容体アゴニスト、または免疫調節物質が含まれる、請求項156または197に記載の方法。
- 前記多発性硬化症治療にはフマル酸のメチルエステルが含まれ、前記フマル酸のメチルエステルにはモノメチルフマル酸もしくはジメチルフマル酸が含まれ;前記多発性硬化症治療にはS1P受容体アゴニストが含まれ、前記S1P受容体アゴニストにはフィンゴリモドが含まれ;前記多発性硬化症治療には免疫調節物質が含まれ、前記免疫調節物質にはテリフルノミドもしくはラキニモド(laquinimod)が含まれる、請求項198に記載の方法。
- 前記薬物には鎮痛剤が含まれ、前記鎮痛剤には麻薬性鎮痛剤またはオピオイドペプチドが含まれる、請求項156に記載の方法。
- 前記鎮痛剤には麻薬性鎮痛剤が含まれ、前記麻薬性鎮痛剤にはプロポキシフェン、フェンタニル、モルヒネ、もしくはモルヒネ代謝物が含まれ;または、前記鎮痛剤にはオピオイドペプチドが含まれ、前記オピオイドペプチドにはダイノルフィンAが含まれる、請求項200に記載の方法。
- 前記モルヒネ代謝物には、モルヒネ3−グルクロニドまたはモルヒネ6−グルクロニドが含まれる、請求項201に記載の方法。
- 前記薬物にはホルモン補充療法が含まれ、前記ホルモン補充療法には結合型エストロゲン、βエストラジオール、エチニルエストラジオール、プロゲステロン、レボノルゲストレル、ドロスピレノン、またはテストステロンが含まれる、請求項156に記載の方法。
- 前記薬物には抗痙攣薬が含まれ、前記抗痙攣薬にはフェノバルビタールが含まれる、請求項156に記載の方法。
- 前記薬物には、利尿剤およびカルシウムチャンネルブロッカーの組み合わせ;利尿剤およびアンギオテンシン受容体IIアンタゴニストの組み合わせ;利尿剤およびβアドレナリン受容体アンタゴニストの組み合わせ;または、利尿剤およびアンギオテンシン転換酵素阻害物質の組み合わせが含まれる、請求項156に記載の方法。
- 前記薬物には利尿剤およびカルシウムチャンネルブロッカーの組み合わせが含まれ、前記利尿剤にはヒドロクロロチアジドが含まれ、前記カルシウムチャンネルブロッカーにはアムロジピンが含まれ;前記薬物には利尿剤およびアンギオテンシン受容体IIアンタゴニストの組み合わせが含まれ、前記利尿剤にはヒドロクロロチアジドが含まれ、前記アンギオテンシン受容体IIアンタゴニストにはロサルタンが含まれ;前記薬物には利尿剤およびβアドレナリン受容体アンタゴニストの組み合わせが含まれ、前記利尿剤にはヒドロクロロチアジドが含まれ、前記βアドレナリン受容体アンタゴニストにはプロプラノロールが含まれ;または、前記薬物には利尿剤およびアンギオテンシン転換酵素阻害物質の組み合わせが含まれ、前記利尿剤にはヒドロクロロチアジドが含まれ、前記アンギオテンシン転換酵素阻害物質にはカプトプリルが含まれる、請求項205に記載の方法。
- 前記薬物には抗高脂血剤、抗高血圧剤、利尿剤、およびカルシウムチャンネルブロッカーの組み合わせが含まれる、請求項156に記載の方法。
- 前記抗高脂血剤にはシムバスタチンが含まれ、前記抗高血圧剤にはロサルタンが含まれ、前記利尿剤にはヒドロクロロチアジドが含まれ、および、前記カルシウムチャンネルブロッカーにはアムロジピンが含まれる、請求項207に記載の方法。
- 前記薬物および前記化合物には造影剤、放射性同位体、プロドラッグ、抗体断片、抗体、生細胞、治療薬デリバリーミクロスフィア、マイクロビーズ、ナノ粒子、ゲルもしくは細胞含浸ゲル、またはそれらの組み合わせが含まれる、請求項2、4〜27および31〜155のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物は、少なくとも1つの細胞型でタンパク質または遺伝子の機能を阻害、活性化、または変化させることができる、請求項2、4〜27および31〜155のいずれか1項に記載の方法。
- 前記薬物または前記化合物は、血管ステント物質からの溶出に対して評価されるものであり、前記細胞型のうちの少なくとも1つを、前記血管ステント物質との適合性、前記血管ステント物質への細胞接着、または前記血管ステント物質による表現型の変化に対して検証することをさらに含む、請求項2、4〜27および31〜155のいずれか1項に記載の方法。
- 血管ステント物質が、内皮細胞、平滑筋細胞、または心内膜細胞に隣接している、請求項74〜120のいずれか1項に記載の方法。
- 前記病理学的な状態が脂肪性肝疾患であり、前記因子にインスリンおよびグルコースを含み、ならびに、前記薬物または化合物にピオグリタゾンを含む、請求項2、3〜10、21、24〜27、31〜73、121〜130、132、136〜140、142、145〜145、151〜156、163および164のいずれか1項に記載の方法。
- 培養培地を前記細胞容器の中および外へ灌流することをさらに含む、請求項1〜213のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞培養容器内の面に、前記細胞培養容器内に吊るされた多孔膜が含まれる、請求項1〜19、22〜28、31〜34、38〜78、82〜85、121〜125および130〜214のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞培養容器内の面に、少なくとも1つの細胞型または肝細胞をプレーティングすることの工程に、多孔膜の第一の面に、第一の細胞型または前記肝細胞をプレーティングすること、および、前記多孔膜の第二の面に第二の細胞型を任意選択的にプレーティングすることを含み、ここで、前記多孔膜は、前記第一の面が前記細胞培養容器の底面に対し近位および空間的な関係となるように、前記細胞培養容器内に吊るされ、それにより、前記細胞培養容器内で、下層には前記第一の細胞型が含まれ、上層には前記任意の第二の細胞型が含まれるよう規定され、前記多孔膜は、前記細胞培養培地の液体連結、ならびに、前記第一の細胞型の細胞と前記任意の第二の細胞型の細胞の間の物理的相互作用およびコミュニケーションが可能となるように適合され;ならびに、前記せん断力は、前記上層の前記多孔膜の前記第二の面の前記第二の細胞型に適用される、請求項1〜19、22〜28、31〜34、38〜78、82〜85、121〜125および130〜214のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞培養容器内の面に、少なくとも1つの細胞型または肝細胞をプレーティングすることの工程に、多孔膜の第一の面に、第一の細胞型または前記肝細胞を任意選択的にプレーティングすること、および、前記多孔膜の第二の面に第二の細胞型をプレーティングすることを含み、ここで、前記多孔膜は、前記第一の面が前記細胞培養容器の底面に対し近位および空間的な関係となるように、前記細胞培養容器内に吊るされ、それにより、前記細胞培養容器内で、下層には前記任意の第一の細胞型が含まれ、上層には前記第二の細胞型が含まれるよう規定され、前記多孔膜は、前記細胞培養培地の液体連結、ならびに、前記任意の第一の細胞型の細胞と前記第二の細胞型の細胞の間の物理的相互作用およびコミュニケーションが可能となるように適合され;ならびに、前記せん断力は、前記上層の前記第二の細胞型に適用される、請求項1〜19、22〜28、31〜34、38〜78、82〜85、121〜125および130〜214のいずれか1項に記載の方法。
- 培養培地を前記上層の内および外に灌流すること、ならびに、培養培地を前記下層の内および外に灌流することをさらに含む、請求項216または217のいずれかに記載の方法。
- 薬物または化合物を、前記上層および前記下層のうちの少なくとも1つへと灌流させることをさらに含む、請求項218に記載の方法。
- 薬物または化合物を前記上層へと灌流させることをさらに含む、請求項219に記載の方法。
- 薬物または化合物を前記下層へと灌流させることをさらに含む、請求項219または220のいずれかに記載の方法。
- 前記細胞培養容器が、前記上層および下層を規定する前記細胞培養容器の部分内に入口および出口をさらに含む、請求項216〜221のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第一の細胞型および前記第二の細胞型の内の少なくとも1つを、前記薬物または前記化合物からもたらされる、毒性、炎症、浸透性、適合性、細胞接着、細胞再構成、細胞移動、または表現型変化に対して分析することをさらに含む、請求項216〜222のいずれか1項に記載の方法。
- 前記容器の面または前記多孔膜の前記第一の面もしくは第二の面に、第三の細胞型をプレーティングすること、前記上層内で前記培養培地中に第三の細胞型を懸濁すること、または前記下層内で前記培養培地中に第三の細胞型を懸濁すること、をさらに含む、請求項216〜223のいずれか1項に記載の方法。
- 前記容器の面、または前記多孔膜の第一もしくは第二の面に第四の細胞型をプレーティングすること、前記上層内で前記培養培地中に第四の細胞型を懸濁すること、または前記下層内で前記培養培地中に第四の細胞型を懸濁すること、をさらに含む、請求項224に記載の方法。
- 前記容器の面、または前記多孔膜の第一もしくは第二の面に第五の細胞型をプレーティングすること、前記上層内で前記培養培地中に第五の細胞型を懸濁すること、または前記下層内で前記培養培地中に第五の細胞型を懸濁すること、をさらに含む、請求項225に記載の方法。
- 前記第三、第四、または第五の細胞型に、初代細胞が含まれる、請求項224、225または226に記載の方法。
- 前記初代細胞に、幹細胞または幹様細胞由来の細胞系統が含まれる、請求項227に記載の方法。
- 前記初代細胞に、幹細胞由来の細胞系統が含まれ、前記幹細胞由来の細胞系統に、成体幹細胞、胚幹細胞、人工多分化能性幹細胞、または骨髄由来幹細胞が含まれる、請求項228に記載の方法。
- 前記幹細胞由来の細胞系統に、内皮細胞、平滑筋細胞、心筋細胞、肝細胞、神経細胞、内分泌細胞、膵臓β細胞、膵臓α細胞、または骨格筋細胞が含まれる、請求項229に記載の方法。
- 前記初代細胞に、病理学的状態を有する対象由来の人工多分化能性幹細胞(iPSC)由来細胞が含まれる、請求項227または228のいずれか1項に記載の方法。
- 病理学的状態を有する対象由来の前記iPSC由来細胞に、家族性高コレステロール血症、I型グリコーゲン蓄積症、ウィルソン症、A1抗トリプシン欠損症、Crigler−Najjar症候群、進行性家族性遺伝性胆汁うっ滞、または遺伝性1型チロシン血症を有する対象由来のiPSC由来肝細胞が含まれる、請求項231に記載の方法。
- 病理学的状態を有する対象由来の前記iPSC由来細胞に、Hutchinson−Gilford早老症、Williams−Beuren症候群、ファブリー病、スザック症候群、全身性毛細血管漏出症候群、Gleich症候群、血管内乳頭内皮肥厚、鎌状赤血球症、または肝静脈閉塞症を有する対象由来のiPSC由来血管細胞が含まれる、請求項232に記載の方法。
- 前記iPSC由来血管細胞に、iPSC由来平滑筋細胞、iPSC由来内皮細胞、またはiPSC由来心内膜細胞が含まれる、請求項233に記載の方法
- 前記第三、第四、または第五の細胞型に、不死化細胞が含まれる、請求項224、225または226のいずれか1項に記載の方法。
- 前記初代細胞または前記不死化細胞に、病理学的状態を有する少なくとも1つの対象から単離された細胞、病理学的状態に対するリスク因子を有する少なくとも1つの対象から単離された細胞、病理学的状態に関連した一塩基多型を有する少なくとも1つの対象から単離された細胞、薬物毒性に関連した特定の遺伝子型を有する少なくとも1つの対象から単離された細胞、または、薬物毒性に関連した一塩基多型を有する少なくとも1つの対象から単離された細胞、が含まれる、請求項227〜235のいずれか1項に記載の方法。
- 前記初代細胞または前記不死化細胞には、病理学的状態に対するリスク因子を有する少なくとも1つの対象から単離された細胞が含まれ、ここで、前記リスク因子は、喫煙、年齢、性別、人種、エピジェネティックなインプリンティング、前記病理学的状態に関連した特定の遺伝子型、前記病理学的状態に関連した特定の一塩基多型、糖尿病、高血圧、アテローム性動脈硬化、アテローム性粥腫崩壊、アテローム性粥腫浸食、胸部大動脈瘤、脳動脈瘤、腹部大動脈瘤、脳動脈瘤、心不全、脳卒中、マルファン症候群、頸動脈内膜中膜肥厚、心房細動、腎疾患、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、肺動脈疾患、肺高血圧症、高脂血症、家族性高コレステロール血症、末梢動脈疾患、深部静脈血栓症、血管再狭窄、血管石灰化、心筋梗塞、肥満、高中性脂肪血症、低αリポ蛋白血症、脂肪性肝疾患、C型肝炎、B型肝炎、肝線維症、細菌感染、ウイルス感染、肝硬変、肝線維症、またはアルコール誘導性肝疾患である、請求項236に記載の方法。
- 前記第三、第四、または第五の細胞型には、腎細胞、気道の細胞、血液脳関門の細胞、血管細胞、肝細胞、すい臓細胞、心細胞、筋細胞、脾臓細胞、消化管細胞、皮膚細胞、肝臓細胞、免疫細胞または造血細胞が含まれる、請求項224〜237のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第三、第四、または第五の細胞型には、星細胞、内皮細胞、糸球体有窓性内皮細胞、腎上皮有足細胞、α細胞、β細胞、Δ細胞、膵臓ポリペプチド(PP)細胞、ε細胞、グリア細胞、肝細胞、神経細胞、非実質性肝臓細胞、有足細胞、平滑筋細胞、糸球体間質細胞、周皮細胞、心筋細胞、骨格筋細胞、白血球、単球、筋細胞、マクロファージ、好中球、樹状細胞、T細胞、B細胞、内皮前駆細胞、幹細胞、循環幹細胞または循環造血細胞が含まれる、請求項224〜237のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第三、第四、または第五の細胞型には、非実質性肝臓細胞が含まれ、前記非実質性肝臓細胞には、肝臓星細胞、類洞内皮細胞、またはクッパー細胞が含まれる、請求項239に記載の方法。
- 前記第三、第四、または第五の細胞型には、内皮細胞、平滑筋細胞、肝細胞、または類洞内皮細胞が含まれる、請求項224〜237のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第三、第四、または第五の細胞型は、動物細胞型である、請求項224〜241のいずれか1項に記載の方法。
- 前記動物細胞型が、ヒト細胞型である、請求項242に記載の方法。
- 前記ヒト細胞型が、年齢、性別、人種、エピジェネティクス、疾患、国籍、または1以上の一塩基多型の有無に基づき選択される、請求項243に記載の方法。
- 前記第三の細胞型の細胞、前記第四の細胞型の細胞、または前記第五の細胞型の細胞が、前記容器の底面に接着する、請求項224〜244のいずれか1項に記載の方法。
- サイトカイン分泌、ケモカイン分泌、液性因子分泌、微粒子分泌、増殖因子分泌、細胞表面からのタンパク質の脱落、化合物の代謝物、免疫細胞、一酸化窒素分泌、血管拡張タンパク質、血管収縮タンパク質、miRNA、分泌タンパク質、または分泌された生物学的物質について、前記細胞培養培地を分析することをさらに含む、請求項1〜245のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞培養培地が前記細胞表面からのタンパク質の脱落について分析され、および、前記タンパク質には血管細胞接着分子(VCAM)、E−セレクチン、または細胞内接着分子(ICAM)が含まれる、請求項246に記載の方法。
- 前記細胞培養培地が、硝酸塩または亜硝酸塩濃度の測定により、一酸化窒素の分泌について分析される、請求項246に記載の方法。
- 前記細胞型(複数含む)または肝細胞を培養する工程をさらに含む、請求項1〜248のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞型の内の少なくとも1つに対する前記薬物または前記化合物の効果を測定するために、前記培地が前記薬物または前記化合物を含まない一定期間、前記せん断力を適用した後に、前記細胞型の内の少なくとも1つに対する前記薬物または前記化合物を前記培地が含む一定期間、前記せん断力を適用した後で、前記細胞型の内の少なくとも1つを比較する工程をさらに含む、請求項2、4〜27、および31〜249のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が動物である、請求項124〜130および134〜249のいずれか1項に記載の方法。
- 前記動物が遺伝子改変された動物である、請求項251に記載の方法。
- 前記動物がヒトである、請求項251に記載の方法。
- 前記せん断力が、約0.1ダイン/cm2〜約3.0ダイン/cm2の比率で適用される、請求項3〜7、9〜13、15〜21、28〜40、52〜63、68〜73、121〜133、136〜210および213〜253のいずれか1項に記載の方法。
- 前記せん断力が約0.2ダイン/cm2〜約2.5ダイン/cm2の比率で適用される、請求項254に記載の方法。
- 前記せん断力が約0.3ダイン/cm2〜約1.0ダイン/cm2の比率で適用される、請求項254に記載の方法。
- 前記せん断力が約0.4ダイン/cm2〜約0.8ダイン/cm2の比率で適用される、請求項254に記載の方法。
- 前記せん断力が約0.6ダイン/cm2の比率で適用される、請求項254に記載の方法。
- 前記せん断力が約2.0ダイン/cm2の比率で適用される、請求項254に記載の方法。
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