JP2015506993A5

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Publication number: JP2015506993A5
Application number: JP2014556989A
Authority: JP
Filing date: 2013-02-07
Publication date: 2017-01-05
Anticipated expiration: 2033-02-07

Description

第１態様では、本発明は、下記の一般式（Ｉ）：
（Ｉ）
であって、式中、
Ｒ_ａおよびＲ_ａ’は、互いに同じまたは異なるが、水素原子；ハロゲン原子；ヒドロキシ基；任意でハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、およびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；任意でハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ＮＲ_１Ｒ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１Ｒ_２からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される、３〜１２員を有する、脂肪族もしくは芳香族の炭素環または脂肪族もしくは芳香族の複素環であり；
Ｙは、結合、任意でハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、およびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルまたはＣ_２〜Ｃ_６アルキニル基であり；
Ｒ_ｂはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１；−ＮＯ_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_１であり；
Ｒ_１およびＲ_２は独立して水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル基、およびフェニル基である、式
を有する１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド化合物、ならびに医薬的に許容可能な有機および無機酸および塩基を添加したその塩に関する。

第２態様では、本発明は、（ｉ）２型糖尿病、Ｘ症候群、肥満および多嚢胞性卵巣症候群のような、インスリン抵抗性障害；（ｉｉ）パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病および脊髄性神経変性障害のような、神経変性疾患；（ｉｉｉ）双極性障害およびうつ病性障害のような、気分障害；（ｉｖ）統合失調症；（ｖ）前立腺、膵臓、卵巣、および大腸癌ならびにＭＬＬ関連白血病のような、癌性障害；（ｖｉ）炎症；（ｖｉｉ）物質乱用障害；（ｖｉｉｉ）てんかん；ならびに（ｉｘ）精神因性疼痛からなる群から選択される、ＧＳＫ−３βの無制御活性化および／または過剰発現に起因する疾患の治療のための、下記の一般式（Ｉ）：
（Ｉ）
であって、式中、
Ｒ_ａおよびＲ_ａ’は、互いに同じまたは異なるが、水素原子；ハロゲン原子；ヒドロキシ基；任意でハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、およびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；任意でハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ＮＲ_１Ｒ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１Ｒ_２からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される、３〜１２員を有する、脂肪族もしくは芳香族の炭素環または脂肪族もしくは芳香族の複素環であり；
Ｙは、結合、任意でハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、およびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルまたはＣ_２〜Ｃ_６アルキニル基であり；
Ｒ_ｂはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１；−ＮＯ_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_１であり；
Ｒ_１およびＲ_２は独立して水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル基、およびフェニル基である、式
を有する１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド化合物、ならびに医薬的に許容可能な有機および無機酸および塩基を添加したその塩の使用に関する。

さらなる態様では、本発明は、（ｉ）２型糖尿病、Ｘ症候群、肥満および多嚢胞性卵巣症候群のような、インスリン抵抗性障害；（ｉｉ）パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病および脊髄性神経変性障害のような、神経変性疾患；（ｉｉｉ）双極性障害およびうつ病性障害のような、気分障害；（ｉｖ）統合失調症；（ｖ）前立腺、膵臓、卵巣、および大腸癌ならびにＭＬＬ関連白血病のような、癌性障害；（ｖｉ）炎症；（ｖｉｉ）物質乱用障害；（ｖｉｉｉ）てんかん；ならびに（ｉｘ）精神因性疼痛からなる群から選択される、ＧＳＫ−３βの無制御活性化および／または過剰発現に起因する病理状態の治療方法であって、それを必要とするヒトへの効果的な量の、下記の一般式（Ｉ）：
（Ｉ）
であって、式中、
Ｒ_ａおよびＲ_ａ’は、互いに同じまたは異なるが、水素原子；ハロゲン原子；ヒドロキシ基；任意でハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、およびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；任意でハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ＮＲ_１Ｒ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１Ｒ_２からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される、３〜１２員を有する、脂肪族もしくは芳香族の炭素環または脂肪族もしくは芳香族の複素環であり；
Ｙは、結合、任意でハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、およびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルまたはＣ_２〜Ｃ_６アルキニル基であり；
Ｒ_ｂはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１；−ＮＯ_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_１であり；
Ｒ_１およびＲ_２は独立して水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル基、およびフェニル基である、式
を有する１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、ならびに医薬的に許容可能な有機および無機酸および塩基を添加したその塩の投与による、治療方法に関する。

好適には、Ｒ_ａおよびＲ_ａ’は、互いに同じまたは異なるが、水素原子；塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲン原子；ヒドロキシ基；任意でハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、またはＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；任意でハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ＮＲ_１Ｒ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１Ｒ_２からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される、４〜１０員を有する、脂肪族もしくは芳香族の炭素環または脂肪族もしくは芳香族の複素環である。

より好適には、Ｒ_ａおよびＲ_ａ’は、互いに同じまたは異なるが、塩素および臭素から選択されるハロゲン原子；ヒドロキシ基；Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基；Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；または任意でハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ＮＲ_１Ｒ_２、および−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される、５〜６員を有する、脂肪族もしくは芳香族の炭素環または脂肪族もしくは芳香族の複素環である。

有利には、前記５または６員を有する、脂肪族もしくは芳香族の炭素環または脂肪族もしくは芳香族の複素環は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、２Ｈ−ピラン、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピペリジン、ピペラジンから選択される。

さらにより好適には、Ｒ_ａおよびＲ_ａ’は、互いに同じまたは異なるが、臭素原子；ヒドロキシ基；Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ基；または任意でハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、−ＮＲ_１Ｒ_２および−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１つもしくは２つの置換基により置換される、６員を有する、芳香族の炭素環または芳香族の複素環である。

好適な実施形態では、前記６員を有する、脂肪族もしくは芳香族の炭素環または脂肪族もしくは芳香族の複素環は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、２Ｈ−ピラン、シクロヘキシル、ピペリジン、ピペラジンから選択される。

さらにより好適な実施形態では、前記６員を有する、脂肪族もしくは芳香族の炭素環または脂肪族もしくは芳香族の複素環は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、２Ｈ−ピラン、シクロヘキシルから選択される。

さらにより好適な実施形態では、前記５員を有する、脂肪族もしくは芳香族の炭素環または脂肪族もしくは芳香族の複素環は、オキサゾールおよびイソキサゾールから選択される。

Claims

下記の一般式（Ｉ）：
（Ｉ）
であって、式中、
Ｒ_ａおよびＲ_ａ’は、互いに同じまたは異なるが、水素原子；ハロゲン原子；ヒドロキシ基；任意でハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、およびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；任意でハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ＮＲ_１Ｒ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１Ｒ_２からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される、３〜１２員を有する、脂肪族もしくは芳香族の炭素環または脂肪族もしくは芳香族の複素環であり；
Ｙは、結合、任意でハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、およびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルまたはＣ_２〜Ｃ_６アルキニル基であり；
Ｒ_ｂはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１；−ＮＯ _２であり；
Ｒ_１およびＲ_２は独立して水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル基、およびフェニル基である、式
を有する１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド化合物、ならびに医薬的に許容可能な有機および無機酸および塩基を添加したその塩。
Ｒ_ａおよびＲ_ａ’が、互いに同じまたは異なるが、水素原子；塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲン原子；ヒドロキシ基；任意でハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、またはＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；任意でハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ＮＲ_１Ｒ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１Ｒ_２からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される、４〜１０員を有する、飽和もしくは不飽和の炭素環または飽和もしくは不飽和の複素環であり；Ｒ_１およびＲ_２が独立して水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル基、およびフェニル基である、請求項１に記載の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド化合物。
Ｒ_ａおよびＲ_ａ’が、互いに同じまたは異なるが、塩素もしくは臭素から選択されるハロゲン原子；ヒドロキシ基；Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基；Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；または任意でハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ＮＲ_１Ｒ_２および−ＣＯＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される、５〜６員を有する、飽和もしくは不飽和の炭素環または飽和もしくは不飽和の複素環であり；Ｒ_１およびＲ_２が独立して水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル基、およびフェニル基である、請求項２に記載の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド化合物。
Ｒ_ａおよびＲ_ａ’が、互いに同じまたは異なるが、臭素原子；ヒドロキシ基；Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ基；または任意でハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、−ＮＲ_１Ｒ_２および−ＣＯＯＨからなる群から選択される１つまたは２つの置換基により置換される、６員を有する、不飽和炭素環または不飽和複素環であり；Ｒ_１およびＲ_２が独立して水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル基、およびフェニル基である、請求項３に記載の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド化合物。
Ｙが、結合、任意でハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、およびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基である、前請求項のいずれか１項に記載の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド化合物。
ＹがＣ_１〜Ｃ_６アルキル基である、請求項５に記載の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド化合物。
ＹがＣ_１〜Ｃ_３アルキル基である、請求項６に記載の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド化合物。
Ｒ_ｂがＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ _１である、前請求項のいずれか１項に記載の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド化合物。
Ｒ_ｂがＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、請求項８に記載の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド化合物。
Ｒ_ｂがＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、請求項９に記載の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド化合物。
Ｒ_１およびＲ_２が独立してＣ_１〜Ｃ_３アルキル基である、前請求項のいずれか１項に記載の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド化合物。
（ｉ）インスリン抵抗性障害；（ｉｉ）神経変性疾患；（ｉｉｉ）気分障害；（ｉｖ）統合失調症；（ｖ）癌性障害；（ｖｉ）炎症；（ｖｉｉ）物質乱用障害；（ｖｉｉｉ）てんかん；および（ｉｘ）精神因性疼痛からなる群から選択される、ＧＳＫ−３βの無制御活性化および／または過剰発現に起因する疾患の治療用医薬を製造するための、下記の一般式（Ｉ）：
（Ｉ）
であって、式中、
Ｒ_ａおよびＲ_ａ’は、互いに同じまたは異なるが、水素原子；ハロゲン原子；ヒドロキシ基；任意でハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、およびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；任意でハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ＮＲ_１Ｒ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１Ｒ_２からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される、３〜１２員を有する、脂肪族もしくは芳香族の炭素環または脂肪族もしくは芳香族の複素環であり；
Ｙは、結合、任意でハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、およびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルまたはＣ_２〜Ｃ_６アルキニル基であり；
Ｒ_ｂはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１；−ＮＯ _２であり；
Ｒ_１およびＲ_２は独立して水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル基、およびフェニル基である、式
を有する１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド化合物、ならびに医薬的に許容可能な有機および無機酸および塩基を添加したその塩の使用。
前記インスリン抵抗性障害が２型糖尿病、Ｘ症候群、肥満および多嚢胞性卵巣症候群からなる群から選択される、請求項１２に記載の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの使用。
前記神経変性疾患がパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、および脊髄性神経変性障害からなる群から選択される、請求項１２に記載の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの使用。
前記脊髄性神経変性障害が筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、脊髄性筋萎縮症および脊髄損傷による神経変性からなる群から選択される、請求項１４に記載の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの使用。
前記気分障害が双極性障害およびうつ病性障害からなる群から選択される、請求項１２に記載の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの使用。
前記双極性障害がＩ型双極性、ＩＩ型双極性、気分循環性および特定不能の双極性障害（ＢＤ−ＮＯＳ）からなる群から選択される、請求項１６に記載の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの使用。
前記うつ病性障害が大うつ病性障害（ＭＤＤ）、非定型うつ病（ＡＤ）、メランコリー型うつ病、精神病性大うつ病（ＰＭＤ）、緊張病性うつ病、産後うつ病（ＰＰＤ）、季節性情動障害（ＳＡＤ）、気分変調症、および特定不能のうつ病性障害（ＤＤ−ＮＯＳ）からなる群から選択される、請求項１６に記載の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの使用。
前記物質乱用障害が精神刺激薬による乱用障害の群から選択される、請求項１２に記載の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの使用。
前記統合失調症が妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、単純型統合失調症、残遺型統合失調症、および未分化型統合失調症からなる群から選択される、請求項１２に記載の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの使用。
前記癌性障害が前立腺、膵臓、卵巣、および大腸癌ならびにＭＬＬ関連白血病からなる群から選択される、請求項１２に記載の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの使用。
少なくとも１つの上記請求項１〜１１のいずれか１項において定義した式（Ｉ）の化合物、医薬的に許容可能な有機もしくは無機酸もしくは塩基を含むその塩、またはそのプロドラッグ、および少なくとも１つの不活性で医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。