JP2015500639A - 20−炭素脂肪酸を含む組成物ならびにその製造方法および使用方法 - Google Patents
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Abstract
本開示は、植物種子油から20−炭素脂肪酸を製造する方法であって、a)18−炭素脂肪酸を含む脂肪酸を含む植物種子油を提供し;b)2個の炭素原子によって脂肪酸を伸長させて、20−炭素脂肪酸を含む組成物を製造することを含む、方法を提供する。【選択図】なし
Description
本開示は全般的に、20−炭素脂肪酸を含む組成物ならびに製造および使用方法に関する。
本開示は、18−炭素脂肪酸を含む油(植物種子油など)から20−炭素脂肪酸を含む組成物を生成させるための工程を提供する。本工程は、全般的に、2個の炭素原子によって2以上の異なる18−炭素脂肪酸を伸長させることを含み、18−炭素脂肪酸から20−炭素脂肪酸が生成される。いくつかの実施形態において、1回の反応(例えば単一容器反応)で2個の炭素原子によって複数の18−炭素脂肪酸を伸長させる。いくつかの実施形態において、18−炭素脂肪酸は、ステアリドン酸(「SDA」)、αリノレン酸(「ALA」)およびガモレン酸(gamoleic acid)(γ−リノレン酸またはGLAとも呼ばれる)を含む。いくつかの実施形態において、20−炭素脂肪酸は、エイコサテトラエン酸(「ETA」)、エイコサトリエン酸(「ETE」)およびジホモ−γ−リネオール酸(lineoleic acid)(「DGLA」)を含む。
様々な実施形態において、本工程は、(a)18−炭素脂肪酸および/または18−炭素脂肪酸トリグリセリド(例えば、クロフサスグリ油などの植物種子油)を含む油を提供し、(b)18−炭素遊離脂肪酸を含む組成物を形成させるために、18−炭素脂肪酸エステルおよび/または18−炭素脂肪酸トリグリセリドをけん化し、(c)場合によっては、18−炭素脂肪酸の1以上を濃縮し、(d)20−炭素脂肪酸を含む組成物を生成させるために、18−炭素遊離脂肪酸を伸長させ、(e)場合によっては、20−炭素脂肪酸を含む濃厚化組成物を生成させるために、20−炭素脂肪酸の1以上を濃縮する、段階を含む。
いくつかの実施形態において、18−炭素遊離脂肪酸を含む組成物は、少なくとも1つの結晶化段階を含む方法によって、段階(c)で濃縮される。いくつかの実施形態において、段階(c)は、(i)第一の溶媒系を用いた第一の結晶化段階および(ii)第二の溶媒系を用いた第二の結晶化段階を含む。いくつかの実施形態において、第一および第二の溶媒系は同じである。いくつかの実施形態において、第一および第二の溶媒系は異なる。いくつかの実施形態において、第一の溶媒系は、アセトン、水および非極性非プロトン性溶媒、例えばヘプタンなどを含む。いくつかの実施形態において、第二の溶媒系は、非極性非プロトン性溶媒、例えばヘプタンなどを含む。いくつかの実施形態において、段階(c)の後の組成物は、段階(c)の前の組成物と比較して、より多くの18−炭素脂肪酸化合物を含有する。いくつかの実施形態において、段階(c)の後の組成物中の18−炭素脂肪酸の量は、段階(c)の前の組成物中の18−炭素脂肪酸の量の約1.1倍から約10倍である。いくつかの実施形態において、本組成物は、約18%から約80%、例えば約50%以上の量、18−炭素脂肪酸を含む。いくつかの実施形態において、本組成物中のリノール酸の量は、約25%以上、例えば約50%減少する。
いくつかの実施形態において、油中の脂肪酸は、オメガ−3およびオメガ−6脂肪酸の混合物を含む。
いくつかの実施形態において、油中の2以上の18−炭素脂肪酸および/または18−炭素脂肪酸トリグリセリドが同時に伸長させられる。
いくつかの実施形態において、段階(d)での18−炭素遊離脂肪酸の伸長は、(i)18−炭素脂肪酸エステルを形成させるための18−炭素遊離脂肪酸のエステル化;(ii)18−炭素脂肪酸一級アルコールを形成させるための18−炭素脂肪酸エステルの還元;(iii)18−炭素脂肪酸求電子試薬を形成させるための18−炭素脂肪酸一級アルコールにおける一級アルコールモチーフの、一級脱離基(例えばメシル化物)への変換;(iv)得られた18−炭素脂肪酸求電子試薬の、脱プロトン化マロン酸ジメチル(DMM:−)などの求核試薬との反応;および(v)求核試薬がDMM:−または類似の脱プロトン化ジエステルである場合、対応する二塩基酸を形成させるためのジエステルの加水分解と、それに続く、20−炭素遊離脂肪酸を含む組成物を形成させるための脱炭酸化によって起こる。いくつかの実施形態において、本組成物は、少なくとも約35%の20−炭素遊離酸、例えば約50%を含む。
いくつかの実施形態において、18−炭素脂肪酸および/または18−炭素脂肪酸トリグリセリドは、SDA、GLAおよびALAのうち1以上を含む。
いくつかの実施形態において、20−炭素脂肪酸は、ETA、ETEおよびDGLAののうち1以上を含む。
いくつかの実施形態において、本工程は、2個の炭素原子による脂肪酸の伸長前に油から18−炭素脂肪酸の少なくとも一部を抽出することをさらに含む。いくつかの実施形態において、抽出する段階は、有機溶媒抽出またはCO2超臨界流体抽出(CO2−SFE)を含む。
いくつかの実施形態において、本工程は、20−炭素脂肪酸を精製するかまたは濃縮することをさらに含む。いくつかの実施形態において、20−炭素脂肪酸を精製する段階は、尿素分画化、低温結晶化、クロマトグラフィー分離、例えばHPLCなど、または蒸留を含む。
いくつかの実施形態において、18−炭素脂肪酸をエロンガーゼなどの酵素と接触させることにより、18−炭素脂肪酸の少なくとも一部を2個の炭素原子によって伸長させる。
いくつかの実施形態において、例えば、18−炭素脂肪酸を還元剤と接触させ、得られた一級アルコールを臭素化し、この臭化物をC2−伸長ブロック、例えば場合によっては置換オキサゾリンなどとカップリングし、20−炭素脂肪酸を形成させるために伸長オキサゾリンを変換することによって、18−炭素脂肪酸の少なくとも一部を2個の炭素原子により化学的に伸長させる。
いくつかの実施形態において、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%または90%を超える純度を有する20−炭素脂肪酸を生成させるために、20−炭素脂肪酸を濃縮するかまたは精製する。
いくつかの実施形態において、次に、精製20−炭素脂肪酸を酵素15−リポオキシゲナーゼと接触させるかまたはこれに曝露する。いくつかの実施形態において、15−リポオキシゲナーゼとの接触またはこれへの曝露から生成される脂肪酸は、15−HETrEおよび/または15−OH−ETAである。ある実施形態において、15−リポオキシゲナーゼとの接触またはこれへの曝露により生成される15−HETrEと15−OH−ETAとの比率は、約10:1から約1:10または5:1から約1:5である。
いくつかの実施形態において、18−炭素脂肪酸および/または18−炭素脂肪酸トリグリセリドを含む油は、エキウム種子油、クロフサスグリ種子油、ルリジサ種子油、マツヨイグサ種子油、ハッケリア(hackelia)種子油、トリコデスマ(trichodesma)種子油、ブグロソイデス(Buglossoides)種子油およびそれらの組み合わせを含む群から選択される植物種子油である。
いくつかの実施形態において、本工程は、20−炭素脂肪酸を脱臭することをさらに含む。いくつかの実施形態において、脱臭は、20−炭素脂肪酸をシリカおよびチャコールの混合物と混合するか、またはセライトフィルターに20−炭素脂肪酸を通過させることを含む。
いくつかの実施形態において、本工程は、脂肪酸エステルを生成させるためにエステル化すること(例えば18−または20−炭素脂肪酸をアルコールおよび酸と接触させること)をさらに含む。ある実施形態において、前記のエステル化脂肪酸からエステル化20−炭素脂肪酸を濃縮する。その他の実施形態において、DGLAエステル、ETEエステル、ETAエステル、15−HETrEエステルおよび/または15−OH−ETAエステルを前記のエステル化脂肪酸から濃縮する。
いくつかの実施形態において、エステル化脂肪酸(例えばDGLA、ETE、ETA、15−HETrEおよび15−OH−ETAエステル)は、アルキルエステル、ヘテロアルキルエステル、アリールエステル、ヘテロアリールエステル、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、t−ブチルエステルおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、生成される20−炭素脂肪酸と出発18−炭素脂肪酸との比率は、出発油中での比率と実質的に同じままである。他の実施形態において、生成される20−炭素脂肪酸と出発18−炭素脂肪酸との比率は、約1:10から約10:1、約1:5から約5:1、約1:2から約2:1または約1:1である。ある実施形態において、DGLA:ETAの比率は、出発油中でのGLA:SDAの比率と実質的に同じままである。別の実施形態において、DGLA:ETE:ETAの比率は、出発油中のGLA:ALA:SDAの比率と実質的に同じままである。別の実施形態において、DGLAとETEおよびETAの合計との比率は、出発油中のGLAとALAおよびSDAの合計との比率と実質的に同じままである。別の実施形態において、DGLAとETEおよびETAの合計との比率は、出発油中のGLAとALAおよびSDAの合計との比率と比較した場合に上昇している。別の実施形態において、15−HETrE:15−OH−ETAの比率の比率は、出発油中のGLA:SDAの比率と実質的に同じままである。
本開示はまた、本明細書中で開示される工程の何れかにより生成された脂肪酸を含む組成物も提供する。いくつかの実施形態において、本組成物は、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%または90%を超えるDGLAを含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%または90%を超えるETAを含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%または90%を超えるETEを含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%または90%を超える15−HETrEを含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%または90%を超える15−OH−ETAを含む。
ある実施形態において、本開示は、SDAおよびGLAを含む脂肪酸を含む植物種子油を提供し;植物種子油からSDAおよびGLAから抽出し;SDAおよびGLAを2個の炭素原子によって伸長させ(同じ時間に、実質的に同時にまたは同時に、同じ反応容器中で)、DGLAおよびETAがSDAおよびGLAから生成され;DGLAおよび/またはETAを精製および/または濃縮することによって、DGLAおよびETAを含む組成物を生成させるための工程を提供する。
別の実施形態において、本開示は、ALA、SDAおよびGLAを含む脂肪酸を含む植物種子油を提供し;植物種子油からALA、SDAおよびGLAを抽出し;それぞれETE、ETAおよびDGLAを生成させるために、ALA、SDAおよびGLAを2個の炭素原子によって伸長させ(同じ時間に、実質的に同時にまたは同時に、同じ反応容器中で);DGLA、ETAおよび/またはETAを精製および/または濃縮することによって、DGLA、ETEおよびETAを含む組成物を生成させるための工程を提供する。
別の実施形態において、本開示は、SDAおよびGLAを含む脂肪酸を含む植物種子油を提供し;植物種子油からSDAおよびGLAを抽出し;SDAおよびGLAを2個の炭素原子によって伸長させ(同じ時間に、実質的に同時にまたは同時に、同じ反応容器中で)、DGLAおよびETAがSDAおよびGLAから生成され;15−HETrEおよび/または15−OH−ETAを形成させるためにDGLAおよびETAを15−リポオキシゲナーゼと接触させるかまたはこれに曝露し、15−HETrEおよび/または15−OH−ETAを精製/濃厚化することによって、15−HETrEおよび15−OH−ETAを含む組成物を生成させるための工程を提供する。
本開示はまた、上述の工程によって生成される、化合物、組成物および医薬組成物も提供する。いくつかの実施形態において、本組成物は、少なくとも50重量%のDGLA、ETE、ETAまたはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約1:8から約8:1、例えば約1:1の、DGLAとETAとの比率を含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約1:8から約8:1、例えば約1:1の、DGLAとETEおよびETAの合計との比率を含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、少なくとも50重量%の15−HETrE、15−OH−ETAまたはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約1:8から約8:1、例えば約1:1の15−HETrEと15−OH−ETAとの比率を含む。
本開示は様々な形で実施できるが、本開示を開示の一例と見なし、説明した特定の実施形態への開示を限定するものではないという理解の下で、以下のいくつかの実施形態が記載される。見出しは便宜上つけられているだけであり、いかなる点においても開示を限定するものと解釈されない。任意の見出しが付けられ説明されている実施形態は何れも、他の見出しが付けられ説明されている実施形態と一緒にされてよい。
本願で指定された様々な定量値における数値の使用は、別段の指示がない限り、指定の範囲内の最小値および最大値の両方の数値の前に単語「約」を付した場合と同様に、近似として述べられる。さらに、範囲の開示では最小値と最大値との間の列挙された全ての値を含む、連続的な範囲であることが意図され、そのような値により形成できる任意の範囲と同様である。開示した数値を何れかの他の開示した数値で除することによって形成できる任意の比が全て(およびそのような任意の比の範囲が)本明細書に開示される。したがって、当業者はこのような比、範囲および比の範囲の多くが、明確に本明細書にある数値に由来し得ること、および、全ての場合においてこのような比、範囲および比の範囲は、本開示の様々な実施形態を表わすことを認識するであろう。
シス−8,11,14−エイコサトリエン酸またはC20:3ω6(「DGLA」)としても知られているジホモ−ガンマ−リノレン酸は、ガモレン酸(gamoleic acid)またはC18:3ω6(「GLA」)とも呼ばれるガンマ−リノレン酸の伸長産物である。GLAは、様々な植物、例えば2、3例を挙げると、エキウム(Echium)、クロフサスグリ、ルリジサ、マツヨイグサ、ハッケリア(hackelia)、トリコデスマ(trichodesma)およびブグロソイデス(Buglossoides)の植物からの天然油の構成要素である。本明細書で使用される場合、「GLA」という用語は、GLAトリグリセリド、遊離酸(例えば、シス−6,9,12−オクタデカトリエン酸)および/または医薬的に許容可能なそれらのエステル、誘導体、複合物もしくは塩または前述のものの何れかの混合物を指す。いくつかの実施形態において、GLAは、C1―4アルキルエステルの形態、例えばメチルエステルまたはエチルエステルの形態である。本明細書中で使用される場合、「DGLA」という用語は、DGLA遊離酸(例えば、シス−8,11,14−エイコサトリエン酸)および/または医薬的に許容可能なそれらのエステル、誘導体、複合物もしくは塩または前述のものの何れかの混合物を指す。いくつかの実施形態において、DGLAは、C1―4アルキルエステルの形態、例えばメチルエステルまたはエチルエステルの形態である。
ステアリドン酸はまた、全−シス−6,9,12,15−オクタデカテトラエン酸またはC18:4ω3(「SDA」)としても知られる。本明細書中で使用される場合、「SDA」という用語は、SDAトリグリセリド、遊離酸および/または医薬的に許容可能なそれらのエステル、誘導体、複合物もしくは塩または前述のものの何れかの混合物を指す。いくつかの実施形態において、SDAは、C1−4アルキルエステルの形態、例えばメチルエステルまたはエチルエステルの形態である。
15−ヒドロキシ−エイコサ−8(Z),11(Z),13(E)−トリエン酸(「15−HETrE」)はDGLAの誘導体である。本明細書で使用される場合、「15−HETrE」という用語は、遊離酸形態の15−HETrE(例えば、15−ヒドロキシ−エイコサ−8(Z),11(Z),13(E)−トリエン酸)および/または医薬的に許容可能なそれらのエステル、誘導体、複合物もしくは塩または前述の何れかのものの混合物を指す。
全−シス−8,11,14,17−エイコサテトラエン酸または20:4ω3としても知られるエイコサテトラエン酸(「ETA」)は、ステアリドン酸の伸長産物である。本明細書中で使用される場合、「ETA」という用語は、ETA遊離酸および/または医薬的に許容可能なそれらのエステル、誘導体、複合物もしくは塩または前述の何れかの混合物を指す。いくつかの実施形態において、ETAは、C1−4アルキルエステルの形態、例えばメチルエステルまたはエチルエステルの形態などである。
15−ヒドロキシエイコサテトラエン酸(本明細書中で、「15−OH−ETA」と呼ばれる15−ヒドロキシ−5,8,11,13−エイコサテトラエン酸)は、ETAの誘導体である。本明細書中で使用される場合、「15−OH−ETA」という用語は、15−OH−ETA遊離酸および/または医薬的に許容可能なそれらのエステル、誘導体、複合物もしくは塩または前述のものの何れかの混合物を指す。いくつかの実施形態において、15−OH−ETAは、C1−4アルキルエステルの形態、例えばメチルエステルまたはエチルエステルの形態などである。
α−リノレン酸はまた、全−シス−9,12,15−オクタデカトリエン酸または18:3ω3(「ALA」)としても知られる。本明細書中で使用される場合、「ALA」という用語は、ALAトリグリセリド、遊離酸および/または医薬的に許容可能なそれらのエステル、誘導体、複合物もしくは塩または前述の何れかの混合物を指す。いくつかの実施形態において、ALAは、C1−4アルキルエステルの形態、例えばメチルエステルまたはエチルエステルの形態などである。
全−シス−11,14,17−エイコサトリエン酸または20:3ω3としても知られるエイコサトリエン酸(「ETE」)は、ALAの伸長産物である。本明細書中で使用される場合、「ETE」という用語は、ETE遊離酸および/または医薬的に許容可能なそれらのエステル、誘導体、複合物もしくは塩または前述の何れかの混合物を指す。いくつかの実施形態において、ETEは、C1−4アルキルエステルの形態、例えばメチルエステルまたはエチルエステルの形態などである。
本明細書中で使用される場合、「DGLA誘導体」および「DGLAの誘導体」という用語は、15−HETrE、およびエステル、誘導体、複合物もしくはそれらの塩または前述の何れかの混合物を含むが限定されない、DGLAの化学変換から形成される化合物を指す。当業者は、ある化合物がDGLA誘導体であるか否かを化学構造および他の特性から容易に認識する。
本明細書中で開示される何れかの組成物の脂肪酸含量は、当技術分野で公知の何らかの適切な方法によって決定され得る。例えばおよび限定されないが、本明細書中で開示される組成物の脂肪酸含量は、ガスクロマトグラフィーにより決定され得る。ある実施形態において、組成物の脂肪酸含量を決定するための方法は、約1.0mL/分の流速の不活性担体ガス(例えばヘリウム)で、チャンバー/オーブン、300℃に設定されたFID検出器の内側に0.5mmフィルム厚を有するDB−FFAP 30m x 250μmカラムを備えるガスクロマトグラフィー系への本組成物の試料の注入(例えば1μLボーラス)を含む。カラムの温度は、適切な温度に維持され得るか、または時間とともに、例えば、数時間にわたり、約180℃の開始温度から最終的なより高い温度、例えば約250℃に数分間にわたり、(例えば「傾斜して」)上昇させ得る(例えば7分間にわたり70℃の傾斜的上昇または約10℃/分)。しかし、当業者は、本明細書中で開示される代表的条件が他のGCカラムおよび条件で容易に置き換え可能であることを認識するであろう。
ある実施形態において、DGLA、ETE、ETA、15−OH−ETAおよび/または15−HETrEは、本明細書に開示されるような方法または組成物での使用の前に脱臭される。ある実施形態において、(1)DGLAおよびETAを含有する油または(2)15−HETrEおよび15−OH−ETAを含有する油または(3)DGLA、ETEおよびETAを含有する油をシリカおよびチャコールと混合する。ある実施形態において、シリカおよびチャコールは、約1:1から約50:1、例えば約1:1、約2:1、約3:1、約4:1、約5:1、約6:1、約7:1、約8:1、約9:1、約10:1、約12:1、約14:1、約15:1、約16:1、約18:1、約20:1、約25:1、約30:1、約35:1、約40:1、約45:1または約50:1の比率である。ある実施形態において、DGLA(または15−OH−ETAまたは15−HETrE)とシリカ/チャコールとの比率は、約1:1から約50:1、例えば約1:1、約2:1、約3:1、約4:1、約5:1、約6:1、約7:1、約8:1、約9:1、約10:1、約12:1、約14:1、約15:1、約16:1、約18:1、約20:1、約25:1、約30:1、約35:1、約40:1、約45:1または約50:1である。ある実施形態において、未精製DGLA、15−OH−ETAおよび/または15−HETrEはセライトフィルター上でろ過することによって脱臭されている。別の実施形態において、レシチンが脂肪酸の脱臭において使用される。
18−炭素脂肪酸の伸長
いくつかの実施形態において、18−炭素脂肪酸をエロンガーゼなどの酵素と接触させることによって、18−炭素脂肪酸の少なくとも一部を2個の炭素原子により伸長させる。
いくつかの実施形態において、18−炭素脂肪酸をエロンガーゼなどの酵素と接触させることによって、18−炭素脂肪酸の少なくとも一部を2個の炭素原子により伸長させる。
いくつかの実施形態において、例えば、一級アルコールを生成させるために18−炭素脂肪酸を還元剤と接触させ、得られた一級アルコールを臭素化し、この臭化物をC2−伸長ブロック、例えば場合によっては置換されているオキサゾリンとカップリングし、20−炭素脂肪酸を形成させるために伸長オキサゾリンを変換することによって、18−炭素脂肪酸の少なくとも一部を2個の炭素原子により化学的に伸長させる。
あるこのような実施形態において、最初に、対応する18−炭素一級アルコールを形成させるために、18−炭素脂肪酸を水素化アルミニウムリチウムで処理する。次に、18−炭素一級アルコールを二臭化トリフェニルホスフィン(Ph3PBr2)で処理する。次に、ジメチルオキサゾリン−保護された20−炭素脂肪酸を形成させるために、得られた臭化物を、2,4,4−トリメチル−2−オキサゾリンおよびn−ブチルリチウムの混合物での処理によって伸長させる。塩酸での処理によって、20−炭素脂肪酸メチルエステルが得られる。KOHでの処理と続く酸性処理によるなど、従来からの加水分解法によって、対応する20−炭素脂肪酸が形成され得る。
いくつかの実施形態において、例えば、18−炭素脂肪酸をそれらの対応する18−炭素脂肪酸エステルに変換し、一級アルコールを形成させるために18−炭素脂肪酸エステルを還元剤と接触させ、メシル化物を形成させるために、得られた一級アルコールをメシル化し、20−炭素α−置換脂肪酸誘導体を形成させるためにメシル化物をC2−伸長ブロック、例えばジアルキルマロン酸などとカップリングし、20−炭素α−カルボキシル化脂肪酸誘導体を形成させるために20−炭素α−置換脂肪酸誘導体を加水分解し、20−炭素脂肪酸を形成させるために20−炭素α−置換脂肪酸誘導体を脱炭酸化することによって、18−炭素脂肪酸の少なくとも一部を2個の炭素原子により化学的に伸長させる。
あるこのような実施形態において、メチルエステルなどの18−炭素脂肪酸エステルを形成させるために18−炭素遊離脂肪酸をエステル化する。18−炭素一級アルコールを形成させるためにエステルを水素化アルミニウムリチウムで処理し、次に、18−炭素一級メシル化物を形成させるために、18−炭素一級アルコールを塩化メタンスルホニル(塩化メシル)で処理する。次いで、20−炭素ジエステルを形成させるために脱プロトン化マロン酸ジメチルを含有する溶液で18−炭素一級メシル化物を処理する。20−炭素ジエステルを加水分解し、次いで20−炭素遊離脂肪酸を形成させるために脱炭酸化する。
18−炭素脂肪酸の濃厚化
いくつかの実施形態において、濃厚化工程が行われる前よりも比較して多い18−炭素脂肪酸を濃厚化油が含有するように、18−炭素脂肪酸を含む油(例えば植物種子油)を濃厚化する。次に、20−炭素脂肪酸を形成させるために濃厚化油中の18−炭素脂肪酸を伸長させる。あるこのような実施形態において、油を濃厚化するための方法は、油から18炭素より大きいかまたは小さい脂肪酸(例えばパルミチン酸)の少なくとも一部を分離することを含む。ある実施形態において、濃厚化前の油中のGLAおよび/またはSDAの量と比較した場合、濃厚化によって、油中の、(油中に存在する全脂肪酸に対する)GLAおよび/またはSDAの相対量が向上する。
いくつかの実施形態において、濃厚化工程が行われる前よりも比較して多い18−炭素脂肪酸を濃厚化油が含有するように、18−炭素脂肪酸を含む油(例えば植物種子油)を濃厚化する。次に、20−炭素脂肪酸を形成させるために濃厚化油中の18−炭素脂肪酸を伸長させる。あるこのような実施形態において、油を濃厚化するための方法は、油から18炭素より大きいかまたは小さい脂肪酸(例えばパルミチン酸)の少なくとも一部を分離することを含む。ある実施形態において、濃厚化前の油中のGLAおよび/またはSDAの量と比較した場合、濃厚化によって、油中の、(油中に存在する全脂肪酸に対する)GLAおよび/またはSDAの相対量が向上する。
ある実施形態において、GLAおよびSDA以外の脂肪酸の少なくとも一部を選択的に結晶化し、第一の濃厚化油を形成させるために油から結晶化脂肪酸を分離することを含む方法によって、18−炭素脂肪酸を含む油を濃厚化する。いくつかの実施形態において、本方法は、アセトンおよび場合によっては水を含む溶媒系と油を接触させることを含む。いくつかの実施形態において、本溶媒系は、約99.9:0.1から約90:10、例えば約99.9:0.1、約99.8:0.2、約99.7:0.3、約99.6:0.4、約99.5:0.5、約99.4:0.6、約99.3:0.7、約99.2:0.8、約99.1:0.9、約99:1、約98.5:1.5、約98:2、約97.5:2.5、約97:3、約96.5:3.5、約96:4、約95.5:4.5、約95:5、約94.5:5.5、約94:6、約93.5:6.5、約93:7、約92.5:7.5、約92:8、約91.5:8.5、約91:9、約90.5:9.5または約90:10の体積比でアセトンおよび水を含む。いくつかの実施形態において、本溶媒系は、約92:4:4から約99:0.5:0.5、例えば約92:4:4、約94:3:3、約96:2:2、約98:1:1、約98.5:1:0.5または約99:0.5:0.5の体積比でアセトン、水および非極性非プロトン性溶媒、例えばヘプタンなどを含む。
ある実施形態において、約1:99から約50:50、例えば約1:99、約2:98、約3:97、約4:96、約5:95、約6:94、約7:93、約8:92、約9:91、約10:90、約15:85、約20:80、約25:75、約30:70、約35:65、約40:60、約45:55または約50:50の油:溶媒系体積比で、油を溶媒系と接触させる。
油を第一の溶媒系と接触させた後、結晶化を引き起こすために十分な時間、混合物を静置する。場合によっては、混合物を−78℃から約10℃の温度、例えば約−78℃、約−65℃、約−60℃、約−55℃、約−50℃、約−45℃、約−40℃、約−35℃、約−30℃、約−25℃、約−20℃、約−15℃、約−10℃、約−5℃、約0℃、約4℃、約5または約10℃に冷却する。当業者にとって公知の何らかの適切な方法によって、結晶を濃厚化油から分離する(例えばろ過、低温ろ過など)。
いくつかの実施形態において、本方法は、第二の濃厚化油を生成させるために、第二の溶媒系で油または第一の濃厚化油を処理することを含む。いくつかの実施形態において、第二の溶媒系は、非極性非プロトン性溶媒、例えばヘプタンなどを含む。いくつかの実施形態において、約1:99から約50:50、例えば約1:99、約2:98、約3:97、約4:96、約5:95、約6:94、約7:93、約8:92、約9:91、約10:90、約15:85、約20:80、約25:75、約30:70、約35:65、約40:60、約45:55または約50:50の油:溶媒系体積比で、油または第一の濃厚化油を溶媒系と接触させる。
油または第一の濃厚化油を第二の溶媒系と接触させた後、結晶化を引き起こすために十分な時間、混合物を静置する。場合によっては、混合物を−78℃から約10℃、例えば約−78℃、約−65℃、約−60℃、約−55℃、約−50℃、約−45℃、約−40℃、約−35℃、約−30℃、約−25℃、約−20℃、約−15℃、約−10℃、約−5℃、約0℃、約4℃、約5または約10℃の温度に冷却する。当業者にとって公知の何らかの適切な方法によって、結晶を第二の濃厚化油から分離する(例えばろ過、低温ろ過など)。
ある実施形態において、
(i)約98.5:1:0.5の体積比のアセトン、水およびヘプタンを含む第一の溶媒系と油を約10:90の体積比で接触させ;
(ii)得られた混合物を約−60℃の温度に冷却し;
(iii)前記の油よりも比較的多いGLAおよびSDAを有する第一の濃厚化油を生成させるために、得られた冷却混合物を低温ろ過し;
(iv)ヘプタンなどの非極性非プロトン性溶媒を含む第二の溶媒系と第一の濃厚化油を接触させ、第一の濃厚化油:溶媒系の体積比が約10:90であり;
(v)得られた混合物を約−60℃の温度に冷却し;
(vi)第二の濃厚化油を生成させるために、得られた冷却混合物を低温ろ過し、第二の濃厚化油中に、対応する第一の濃厚化油および前記の油よりも多い(組成物中の全脂肪酸に対する)量のGLAおよびSDAが存在すること、
を含む方法によって、18−炭素脂肪酸化合物において油を濃厚化する。
(i)約98.5:1:0.5の体積比のアセトン、水およびヘプタンを含む第一の溶媒系と油を約10:90の体積比で接触させ;
(ii)得られた混合物を約−60℃の温度に冷却し;
(iii)前記の油よりも比較的多いGLAおよびSDAを有する第一の濃厚化油を生成させるために、得られた冷却混合物を低温ろ過し;
(iv)ヘプタンなどの非極性非プロトン性溶媒を含む第二の溶媒系と第一の濃厚化油を接触させ、第一の濃厚化油:溶媒系の体積比が約10:90であり;
(v)得られた混合物を約−60℃の温度に冷却し;
(vi)第二の濃厚化油を生成させるために、得られた冷却混合物を低温ろ過し、第二の濃厚化油中に、対応する第一の濃厚化油および前記の油よりも多い(組成物中の全脂肪酸に対する)量のGLAおよびSDAが存在すること、
を含む方法によって、18−炭素脂肪酸化合物において油を濃厚化する。
いくつかの実施形態において、GLAの相対量は、約3%から約500%、例えば約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%、約105%、約110%、約115%、約120%、約125%、約150%、約175%、約200%、約225%、約250%、約275%、約300%、約325%、約350%、約375%、約400%、約425%、約450%、約475%または約500%増加する。
いくつかの実施形態において、濃厚化油は、濃厚化油中に存在する全脂肪酸に対して、少なくとも約15%のGLA、例えば濃厚化油中に存在する全脂肪酸の、少なくとも約15%、少なくとも約16%、少なくとも約17%、少なくとも約18%、少なくとも約19%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%または約95%超を含む。
いくつかの実施形態において、SDAの相対量は、約3%から約500%、例えば約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%、約105%、約110%、約115%、約120%、約125%、約150%、約175%、約200%、約225%、約250%、約275%、約300%、約325%、約350%、約375%、約400%、約425%、約450%、約475%または約500%増加する。
いくつかの実施形態において、濃厚化油は、濃厚化油中に存在する全脂肪酸に対して、少なくとも約2%のSDA、例えば濃厚化油中に存在する全脂肪酸の、少なくとも約2%、少なくとも約3%、少なくとも約4%、少なくとも約5%、少なくとも約6%、少なくとも約7%、少なくとも約8%、少なくとも約9%、少なくとも約10%、少なくとも約11%、少なくとも約12%、少なくとも約13%、少なくとも約14%、少なくとも約15%、少なくとも約16%、少なくとも約17%、少なくとも約18%、少なくとも約19%、少なくとも約20%、少なくとも約21%、少なくとも約22%、少なくとも約23%、少なくとも約24%、少なくとも約25%または25%超を含む。
いくつかの実施形態において、濃厚化油中のGLAとSDAとの比率(GLA:SDA)は、濃厚化が行われる前の油中でのGLAとSDAとの比率よりも低い、これとほぼ同等またはこれよりも高い。いくつかの実施形態において、濃厚化油は、約1:1から約20:1、例えば約1:1、約2:1、約3:1、約4:1、約5:1、約6:1、約7:1、約8:1、約9:1、約10:1、約11:1、約12:1、約13:1、約14:1、約15:1、約16:1、約17:1、約18:1、約19:1または約20:1のGLA:SDA比率を有する。
20−炭素脂肪酸の濃厚化
いくつかの実施形態において、18−炭素脂肪酸を含む油(例えば植物種子油)を伸長工程に供し、次いで、濃厚化組成物が、濃厚化工程が行われる前よりも、比較して多い20−炭素脂肪酸を含有するように、20−炭素脂肪酸を含む得られた組成物を濃厚化する。18−炭素脂肪酸および/または18−炭素脂肪酸トリグリセリドを含む油が既に記載のように濃厚化されるか否かにかかわらず、20−炭素脂肪酸組成物の濃厚化が起こり得る。
いくつかの実施形態において、18−炭素脂肪酸を含む油(例えば植物種子油)を伸長工程に供し、次いで、濃厚化組成物が、濃厚化工程が行われる前よりも、比較して多い20−炭素脂肪酸を含有するように、20−炭素脂肪酸を含む得られた組成物を濃厚化する。18−炭素脂肪酸および/または18−炭素脂肪酸トリグリセリドを含む油が既に記載のように濃厚化されるか否かにかかわらず、20−炭素脂肪酸組成物の濃厚化が起こり得る。
ある実施形態において、油から、20炭素(例えばGLAおよび/またはSDA)より多いかまたは少ない炭素を有する脂肪酸の少なくとも一部を分離することによって、20−炭素脂肪酸を含む組成物を濃厚化する。ある実施形態において、濃厚化によって、濃厚化する前の組成物中のDGLAおよび/またはETAの量と比較した場合、組成物中に存在する全脂肪酸に対する油中のDGLAおよび/またはETAの相対量が増加する。
ある実施形態において、ヘプタンなどの非極性非プロトン性溶媒を含む溶媒系と組成物を接触させ、結晶を形成させるのに十分な時間にわたり約−78℃から約10℃の温度に、得られた混合物を冷却し、例えば低温ろ過を含む何らかの適切な方法によって20−炭素脂肪酸を含む濃厚化組成物から結晶を分離することを含む方法に従い、20−炭素脂肪酸を含む組成物を濃厚化する。
いくつかの実施形態において、濃厚化20−炭素脂肪酸組成物をさらなる精製に供する。ある実施形態において、さらなる精製は、クロマトグラフィー分離(例えばシリカゲルおよび98:2:1 シクロヘキサン:エーテル:酢酸で開始し、20−炭素脂肪酸が溶出されるまで溶媒系中のエーテル量をゆっくりと増加させる溶媒系を用いた順相クロマトグラフィー)を含む。別の実施形態において、さらなる精製は、ヘプタンなどの非極性非プロトン性溶媒を含む第二の溶媒系と濃厚化された20−炭素脂肪酸組成物を接触させ、得られた混合物を−78℃から約10℃の温度に冷却し、例えば低温ろ過を含む何らかの適切な方法によって、20−炭素脂肪酸を含む濃厚化組成物から結晶を分離することを含む。
ある実施形態において、濃厚化20−炭素脂肪酸組成物は、出発油中の18−炭素オメガ−6脂肪酸と18−炭素オメガ−3脂肪酸との比率よりも大きい、20−炭素オメガ−6脂肪酸と20−炭素オメガ−3脂肪酸との比率を有する。ある実施形態において、20−炭素脂肪酸を含む組成物は、約1:1から約10:1、例えば、約1:1、約1.5:1、約2:1、約2.5:1、約3:1、約3.5:1、約4:1、約4.5:1、約5:1、約5.5:1、約6:1、約6.5:1、約7:1、約7.5:1、約8:1、約8.5:1、約9:1、約9.5:1または約10:1の、オメガ−6脂肪酸とオメガ−3脂肪酸との比率を有する。ある実施形態において、組成物中のオモエガ(omoega)−6脂肪酸とオメガ−3脂肪酸との比率は約5:1である。
したがって、図1により概略的に表されるある実施形態において、1%水が添加され、0.5%ヘプタンが添加されたアセトンからなる約9質量当量の溶媒系と油を接触させることによる脱ろう工程によって、GLAおよびSDA(例えば18.1重量%)を含有する油を濃厚化し、混合物を−60℃に冷却する。濃厚化油をヘプタンと接触させ、−60℃に冷却し、2倍濃厚化油を回収することによる脱ろう段階において、得られた濃厚化油をさらに濃厚化する。図1の右側の経路で示されるある実施形態において、GLAおよびSDAを含む精製組成物を提供するために、分取HPLCによって2倍濃厚化油を精製する。次に、メチルエステルを形成させるためにこの物質をエステル化し、一級アルコールを形成させるために還元し、一級メシル化物を形成させるためにメシル化し、マロン酸ジエステルの添加によって伸長させ、対応する二塩基酸を形成させるために加水分解し、DGLAおよびETAを含む組成物を形成させるために脱炭酸化する(およそ70%脂肪酸)。
図1の左側の経路で示される代替的な実施形態において、DGLAおよびETAを含む組成物を生成させるために、2倍濃厚化油をエステル化し、還元し、メシル化し、伸長させ、加水分解し、脱炭酸化する(70%脂肪酸)。次に、DGLAおよびSDAを含む精製組成物を生成させるために、分取HPLCによってこの組成物を精製する。
医薬組成物
様々な実施形態において、本発明は、DGLA、ETE、ETA、15−OH−ETA、15−HETrEまたはそれらの混合物を含む、医薬組成物、例えば経口送達可能な組成物を提供する。ある実施形態において、本組成物は、治療的有効量のDGLA、ETE、ETA、15−OH−ETA、15−HETrEまたはそれらの組み合わせを含む。ある実施形態において、本医薬組成物は、約0.1%から約99%、約1%から約95%、約5%から約90重量%の、DGLA、ETE、ETA、15−OH−ETA、15−HETrEまたはそれらの組み合わせを含む。
様々な実施形態において、本発明は、DGLA、ETE、ETA、15−OH−ETA、15−HETrEまたはそれらの混合物を含む、医薬組成物、例えば経口送達可能な組成物を提供する。ある実施形態において、本組成物は、治療的有効量のDGLA、ETE、ETA、15−OH−ETA、15−HETrEまたはそれらの組み合わせを含む。ある実施形態において、本医薬組成物は、約0.1%から約99%、約1%から約95%、約5%から約90重量%の、DGLA、ETE、ETA、15−OH−ETA、15−HETrEまたはそれらの組み合わせを含む。
ある実施形態において、本医薬組成物は、約少なくとも約70%、少なくとも約80%または少なくとも約90重量%の、DGLA、ETE、ETA、15−OH−ETA、15−HETrEまたはそれらの組み合わせを含む。ある実施形態において、本医薬組成物は、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%または少なくとも約90重量%の、DGLAおよびETAを含む。別の実施形態において、本医薬組成物は、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%または少なくとも約90重量%の、DGLA、ETEおよびETAを含む。ある実施形態において、本医薬組成物は、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%または少なくとも約90重量%の、15−OH−ETAおよび15−HETrEを含む。
ある実施形態において、本医薬組成物はさらに追加の活性剤を含む。ある実施形態において、本医薬組成物は、追加の活性剤を、その薬剤に対して一般に認知された治療的有効量未満である量、含む。ある実施形態において、本医薬組成物は、追加の活性剤を、その薬剤に対して一般に認知された治療的有効量と等しいかまたはそれを超えた量、含む。
本開示での使用のための組成物は、1以上の投与単位として処方され得る。本明細書中で「投与単位(dose unit)」および「投与単位(dosage unit)」という用語は、1回の投与で治療効果を得るために適切な治療剤の量を含有する医薬組成物の一部分を指す。このような投与単位は、1日当たり1回から複数回(つまり1から約10回、1から8回、1から6回、1から4回または1から2回)、または治療反応を誘発するのに必要な回数だけ、投与し得る。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、経口により送達可能な剤形または投与単位の形態である。適切な剤形の非限定例としては、錠剤(例えば、縣濁錠剤(suspension tablet)、咀嚼縣濁錠剤(bite suspension tablet)、急速分散錠剤、チュアブル錠剤など)、カプレット、カプセル(例えば軟もしくは硬ゼラチンカプセルまたはHPMCカプセル)、薬用キャンディー、サシェ、カシェ、トローチ、ペレット、縣濁液、エリキシル、シロップまたは経口投与に合理的に適合させられる何らかの他の固体剤形が挙げられる。
あるいは、本発明の組成物はまた、直腸、局所または非経口(例えば、皮下、筋肉内、静脈内および皮内または点滴)送達用にも処方され得る。
別の実施形態において、本発明の組成物は、1以上の医薬的に許容可能な賦形剤を含む。「医薬的に許容可能な賦形剤」という用語は、本明細書中で、対象への治療剤の送達のための担体またはビヒクルとして使用されるか、または、許容できない毒性または組成物中の他の成分との相互作用を生じさせない、その操作性もしくは保存特性を向上させるかまたは組成物の単位用量の形成を可能にするかまたは促進するために医薬組成物に添加される、それ自身は治療剤ではない何らかの物質を意味する。単なる例であるが、本開示による医薬組成物は、抗酸化剤、界面活性剤、保存料、香味剤、共溶媒、粘度調整剤、縣濁促進剤および脂溶相の1以上を含み得る。
ある実施形態において、本医薬組成物は、1以上の抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、パルミチン酸、アスコルビン酸パルミテート、α−トコフェロール、イデベノン、ユビキノン、フェルラ酸、コエンザイムQ10、リコピン、緑茶、カテキン、エピガロカテキン3−ガラート(EGCG)、緑茶ポリフェノール(GTP)、シリマリン、コーヒーの実、レスベラトロール、ブドウ種子、ザクロエキス、ゲニステイン、ピクノジェノール、ナイアシンアミドなどを含む。ある実施形態において、本医薬組成物は、約0.01重量%から約2重量%の抗酸化剤、例えば約0.01重量%、約0.02重量%、約0.03重量%、約0.04重量%、約0.05重量%、約0.06重量%、約0.07重量%、約0.08重量%、約0.09重量%、約0.1重量%、約0.11重量%、約0.12重量%、約0.13重量%、約0.14重量%、約0.15重量%、約0.16重量%、約0.17重量%、約0.18重量%、約0.19重量%、約0.2重量%、約0.21重量%、約0.22重量%、約0.23重量%、約0.24重量%、約0.25重量%、約0.26重量%、約0.27重量%、約0.28重量%、約0.29重量%、約0.3重量%、約0.31重量%、約0.32重量%、約0.33重量%、約0.34重量%、約0.35重量%、約0.36重量%、約0.37重量%、約0.38重量%、約0.39重量%、約0.4重量%、約0.41重量%、約0.42重量%、約0.43重量%、約0.44重量%、約0.45重量%、約0.46重量%、約0.47重量%、約0.48重量%、約0.49重量%、約0.5重量%、約0.51重量%、約0.52重量%、約0.53重量%、約0.54重量%、約0.55重量%、約0.56重量%、約0.57重量%、約0.58重量%、約0.59重量%、約0.6重量%、約0.61重量%、約0.62重量%、約0.63重量%、約0.64重量%、約0.65重量%、約0.66重量%、約0.67重量%、約0.68重量%、約0.69重量%、約0.7重量%、約0.71重量%、約0.72重量%、約0.73重量%、約0.74重量%、約0.75重量%、約0.76重量%、約0.77重量%、約0.78重量%、約0.79重量%、約0.8重量%、約0.81重量%、約0.82重量%、約0.83重量%、約0.84重量%、約0.85重量%、約0.86重量%、約0.87重量%、約0.88重量%、約0.89重量%、約0.9重量%、約0.91重量%、約0.92重量%、約0.93重量%、約0.94重量%、約0.95重量%、約0.96重量%、約0.97重量%、約0.98重量%、約0.99重量%、約1重量%、約1.1重量%、約1.2重量%、約1.3重量%、約1.4重量%、約1.5重量%、約1.6重量%、約1.7重量%、約1.8重量%、約1.9重量%または約2重量%の1以上の抗酸化剤を含む。
本明細書中で開示される組成物および処方物は、炎症性疾患、心血管系疾患、呼吸器疾患、神経性疾患、癌、精神性疾患および皮膚疾患を含むが限定されない、疾患および/または障害の処置において使用され得る。ある実施形態において、本方法は、本明細書中で開示されるような医薬組成物を対象に、1日1回、1日2回、1日3回または1日3回を超えて投与することを含む。
本明細書中で使用される場合、疾患、障害または状態を「処置する」、またはそれらの「処置」は、少なくとも部分的に、(1)疾患、障害または状態を予防すること、つまり、疾患、障害または状態に罹患する危険がある、または罹患しやすいが、まだ疾患、障害または状態を経験していないかまたは示していない哺乳動物において、疾患、障害または状態の臨床症状を発症させないこと、(2)疾患、障害または状態を抑制すること、すなわち、疾患、障害もしくは状態またはその臨床症状の発症を妨げるかまたは遅延させること、または(3)疾患、障害または状態を軽減すること、すなわち、疾患、障害もしくは状態またはその臨床症状を回復させることを含む。ある疾患または障害に関する「予防」という用語は、まだ何も起こっていない場合には疾患の発現を予防すること、障害または疾患に罹患しやすい可能性があるが、まだ障害または疾患を有すると診断されていない対象において疾患または障害が生じるのを予防すること、および/または既に発症している場合には、疾患/障害のさらなる進行を予防することを意味する。
「有効量」とは、本明細書中で使用される場合、対象において治療効果を付与するのに要求される活性組成物の量を指す。「治療的有効量」とは、本明細書中で使用される場合、治療されている疾患、障害または状態の症状の1以上をある程度まで軽減するのに十分な、投与薬剤または化合物の量を指す。いくつかの実施形態において、その結果は、疾患の兆候、症状または原因の減少および/もしくは軽減、または生体系の何らかの他の所望の変化である。例えば、いくつかの実施形態において、治療用途に対する「有効量」は、過度に有害な副作用無く、疾患の症状の臨床的な著しい減少をもたらすのに必要とされる、本明細書で開示されるような化合物を含む組成物の量である。いくつかの実施形態において、何らかの個々のケースにおける適切な「有効量」は、用量漸増試験などの技術を使用して決定される。「治療的有効量」という用語は、例えば、予防的有効量を含む。その他の実施形態において、本明細書で開示される化合物、例えば式(A)または式(I)の化合物などの「有効量」は、過度に有害な副作用無く、所望の薬理効果または治療的な改善を達成するのに有効な量である。その他の実施形態において、「有効量」または「治療的有効量」は、対象の代謝、年齢、体重および全身状態が異なること、治療されている症状、治療されている状態の重症度および処方医師の判断により、対象ごとに異なることが理解される。本文脈での「医薬的に許容可能な」という用語は、問題の物質が対象に許容できない毒性または組成物の他の構成要素との相互作用を生じさせないことを意味する。
追加の記載がなくとも、当業者は、上記の記載および以下に説明する例を使用して、本開示の薬剤を作製、利用し、特許請求された方法を実行するものと考えられる。以下の実施例は本開示の実行を容易にするために提供されるものであり、いかなる点においても以下の開示を限定するものとして解釈されるものではない。
実施例1.18−炭素脂肪酸が濃厚化された組成物の調製
エタノール/水(1:1)中の3.75M水酸化ナトリウムにおいて、5mMエチレンジアミンテトラ酢酸2ナトリウムとともに68℃で3時間、油を加熱することによって、10gのクロフサスグリ種子油をけん化した。冷却後、3M塩酸で溶液をpH〜2に酸性化した。有機成分をヘプタンで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃厚化して、>90%の収率で遊離脂肪酸を提供した。ガスクロマトグラフィーにより分析した場合、クロフサスグリ種子油は、以下の表1に従う遊離脂肪酸からなることが分かった。出発油中の18−炭素オメガ−6脂肪酸と18−炭素オメガ−3脂肪酸との比率は、63.60:14.78または約4.3:1であった。
表1.クロフサスグリ種子油の組成
表1.クロフサスグリ種子油の組成
次に、クロフサスグリ種子油脂肪酸組成物を、98.5:1:0.5(v/v/v)アセトン/水/ヘプタンの溶媒系で処理し、−60℃に急速に冷却した。油と溶媒系との体積比は10:90であった。−60℃で1から2時間後、スラリーを迅速に低温ろ過した。濃厚化油の組成は以下の表2で示されるとおりであった。18−炭素オメガ−6脂肪酸と18−炭素オメガ−3脂肪酸との比率は、約4.2:1から70.51:22.58または約3.1:1に低下した。
表2.濃厚化クロフサスグリ種子油の組成
表2.濃厚化クロフサスグリ種子油の組成
全部で4gの濃厚化油を回収し;そのうち1.27gはGLA(31.75重量%)であった。これは、原料のクロフサスグリ種子油と比較して、GLAの85%収率に相当した。
結晶化固形物は、原料のクロフサスグリ種子油と比較した場合、パルミチン酸(10.8%)、ステアリン酸(2.73%)、オレイン酸(14.96%)、リノール酸(55.34%)および未知物質−2(1.46%)が豊富であり、一方で、結晶化固形物は、未知物質−1(検出されず。)、GLA(4.73%)、ALA(9.14%)およびSDA(0.84%)については比較的乏しかった。以下の表3のカラムCで示されるように、比較すると、アセトンおよび水(99:1 v/v)のみからなる溶媒系中での濃厚化では、3種類の物質からなる溶媒系よりも、除去されるパルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸および未知物質−2が少なかった。3種類の物質からなる溶媒系はまた、驚くべきことに、パルミチン酸、オレイン酸、未知物質−1、および未知物質−2レベルを除去することにおいて、アセトン/水(99:1 v/v)濃厚化工程から得られるろ液を続いて純ヘプタンを用いた第二の濃厚化工程に対して処理する2段階工程よりも効果的であった(カラムD、表3)。
表3.ヘプタン共溶媒がある場合またはない場合の濃厚化の比較
表3.ヘプタン共溶媒がある場合またはない場合の濃厚化の比較
次に、アセトン/水/ヘプタン(98.5:1:0.5 v/v/v)溶媒系を用いた結晶化によって濃厚化された2gの組成物を、ヘプタンと混合することによる第二の濃厚化工程に供した。混合物を−60℃に急速に冷却し、1から2時間保持した。固形物をろ過し、得られた濃厚化油は、以下の表4で示される組成を有した。18−炭素オメガ−6脂肪酸と18−炭素オメガ−3脂肪酸との比率は、73.4:19.51または約3.75:1であった。この比率は、元のクロフサスグリ種子油中のオメガ−6とオメガ−3 18−炭素脂肪酸との比率(約4.3:1)よりも小さいが、第一の濃厚化段階後の比率(約3.1:1)よりも大きい。
表4.最終濃厚化油の組成
表4.最終濃厚化油の組成
全部で1.02gの濃厚化油を回収した。これは、第一の濃厚化油と比較してGLAの77%収率に相当し、出発油と比較してGLAの65%収率に相当した。濃厚化組成物中のGLA:SDAの比率は、原料クロフサスグリ種子油中でのGLA:SDAの比率(約6.6:1)と比較して、約7.6:1に上昇した。GLA:SDA+ALAの比率は、原料クロフサスグリ種子油中の約0.95:1から濃厚化油中の約2.5:1に上昇した。
結晶化固形物は、オレイン酸(5.63%)、リノール酸(58.25%)、GLA(8.59%)、ALA(26.09%)、SDA(1.12%)および未知物質−2(0.31%)からなった。
実施例2.20−炭素脂肪酸中で濃厚化される組成物の調製
実施例1に従い調製される組成物をヘプタンで5倍希釈した。得られた溶液を、100℃で2時間、メタノール中の大過剰の(〜10当量)次亜塩素酸メチル(新たに調製)で処理した。得られた18−炭素脂肪酸メチルエステルは、92%収率で生成され、GC分析によって97%の純度であった。
18−炭素脂肪酸メチルエステルの混合物を0℃で滴下して添加した。無水MTBE中の水素化アルミニウムリチウムの2当量の混合物を3時間前に室温で撹拌した。メチルエステル混合物の添加終了後、スラリーを室温まで温め、その後、一晩撹拌した。氷上で湿潤亜硫酸ナトリウム(1mL水/g亜硫酸ナトリウム)により反応を停止させ、続いて処理した後、得られた18−炭素脂肪酸一級アルコールを84%収率で回収し、GCによって調べたところ97%の純度であった。
18−炭素脂肪酸一級アルコールの混合物をジクロロメタン中で希釈し、0℃に冷却した。1.5当量のトリエチルアミンを滴下して添加し、続いて1.1当量の塩化メタンスルホニルを添加した。混合物を0℃で一晩撹拌した。その後、水を添加し、得られたメシル化18−炭素脂肪酸一級アルコールを93%の収率で回収し、GCにより測定したところ93%の純度であった。
0℃のTHF中の1当量の水素化ナトリウムに滴下して添加することによって、マロン酸ジメチルを脱プロトン化した。60℃に3時間加熱し、0℃に再冷却した後、1当量のメシル化18−炭素脂肪酸一級アルコール混合物を添加した。80℃で40時間還流させた後、水で反応を停止させ、HClでpH〜2に酸性化した。THFを蒸発させた後、有機分画をジクロロメタン中で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃厚化し、NMRで測定したところ86%の純度を有する88%の20−炭素脂肪酸ジエステルの混合物を得た。
1:1エタノール:NaOH(2M)溶液と合わせ、40℃に加熱することによって、20−炭素脂肪酸ジエステルの混合物を加水分解した。TLCにより調べた場合に反応が終了した後、反応混合物をクエン酸でpH3から4に酸性化し、その後、エーテルで抽出した。酸性化前に有機(エーテル)洗浄を行うことによって、望ましい生成物が除去されることが分かった。次に、酸性化による処理でエーテル抽出した結果、GCによって測定したところ、20−炭素遊離脂肪二酸の混合物が80%の収率で回収され、84%の純度となった。
トルエン中の二塩基酸の混合物を溶解し、140℃で一晩還流させることによって、20−炭素遊離脂肪二酸を望ましい20−炭素遊離脂肪酸に変換した。室温に冷却した後、Celiteプラグを通じて混合物をろ過し、さらなる処理をせずに濃縮し、GCによって測定したところ、75%収率で70%の純度で20−炭素遊離脂肪酸を含む組成物を得た。本組成物中の遊離脂肪酸の分布を以下の表5で示す。
表5.伸長油中の脂肪酸
表5.伸長油中の脂肪酸
約20%の最終組成物は、18−炭素脂肪酸一級アルコールからなり、このことから、メシル化物誘導体の形成が不完全であるかまたはメシル化物が不安定であり、脱プロトン化マロン酸ジメチルによる伸長前に分解されたことが示される。
実施例3.20−炭素脂肪酸組成物の精製
実施例2の工程に従い調製された3グラムの伸長脂肪酸組成物をヘプタンの添加によって精製し、−60℃に冷却し、混合物を−60℃に1から2時間保持し、次いで結晶を低温ろ過した。DGLAおよびETA中で、得られたろ液(2.18g)を濃厚化したが、一方で下記の表6で示されるように全ての他の遊離脂肪酸成分が減少した。
表5.伸長油中の脂肪酸
表5.伸長油中の脂肪酸
ろ過した固形物(0.82g)には、他の成分の中でも、23%DGLAおよび3%ETAが含まれていた。
シリカゲルクロマトグラフィーによって上記で調製した濃厚化油のさらなる精製を遂行した。遊離脂肪酸を個別の溶出物に分離するために適切である溶媒系は見つからなかった。しかし、徐々に非極性となる溶媒勾配を用いて不純物の一部を除去した。この実施例3の上記の2gの濃厚化組成物をシリカゲルプラグに載せた。98:2:1のシクロヘキサン:エーテル:酢酸からなる3種類の物質からなる溶媒系で開始して、エーテルの相対量を遊離脂肪酸が溶出されるまでゆっくりと増加させた。過剰な18−炭素遊離脂肪酸一級アルコールが共溶出されたものの、一部の精製分画を回収し、濃縮して0.1gの90%純粋な(GCによる。)20−炭素遊離脂肪酸を得た。下記の表6で示されるように、この物質中に存在する脂肪酸のうち、52.22%がDGLAであり、5.05%がETAであった。
20−炭素遊離脂肪酸および残留18−炭素脂肪酸一級アルコールを含有する別のセットの分画を回収し、濃縮して980mgの化合物を得たが、そのうち80%(GCによる。)が20−炭素遊離脂肪酸化合物であった。下記の表6で示されるように、この分画に存在する脂肪酸のうち53.9%がDGLAであり、7.3%がETAであった。
純エーテルで残留化合物をシリカゲルプラグから洗い流し、合わせ、濃縮して980mgの物質を得たが、このうち35%が20−炭素遊離脂肪酸であった。下記の表6で示されるように、この物質中に存在する脂肪酸のうち、46.56%がDGLAであり、5.17%がETAであった。
表6.クロマトグラフィー分画の組成
表6.クロマトグラフィー分画の組成
ヘプタンと混合し、−60℃に冷却し、1から2時間、−60℃に混合物を保持し、次いで固形物(330mg)を低温ろ過して上清液(660mg)から除去することによって、上記の表6で示される第二の分画のさらなる精製を行った。下記の表7で示されるように、DGLAおよびETAにおいてろ液を濃厚化し、一方でエイコセン酸、伸長された未知物質−1、エイコサジエン酸、ETEおよび伸長された未知物質−2の相対量が全て減少した。
表7.ヘプタンによる第二の分画の精製
表7.ヘプタンによる第二の分画の精製
ろ過された固形物には、幾分かの遊離脂肪酸化合物が含まれており、ガスクロマトグラフィーによって測定したところ、このうち38%がDGLAであり、このうち4.8%がETAであった。
様々な具体的な材料、手順および例を参照して本明細書中で本開示を記載し、例示してきたが、本開示はその目的のため選択される材料および手順の特定の組み合わせに限定されないことが理解される。当業者によって認識されるように、このような細部の点には多数の変形があることが示唆され得る。明細書および実施例は、以下の特許請求の範囲により示される本開示の真の範囲および精神の例示としてのみ見なされることが意図されている。本願で言及された参考文献、特許、および特許出願は全て、それら全体において本明細書に参照により組み込まれる。
段落[0101から[0126]で記される実施形態も本発明によって提供される。
a.)18−炭素脂肪酸を含む脂肪酸を含む植物種子油を提供し;
b.)脂肪酸を、場合によってはエロンガーゼからなる群から選択される酵素と場合によっては接触させることによって、20−炭素脂肪酸を生成させるために2個の炭素原子によって18−炭素脂肪酸の少なくとも一部を伸長させ;
c.)場合によっては、20−炭素脂肪酸の少なくとも一部をエステル化すること
を含む、植物種子油から20−炭素脂肪酸を生成させるための工程。
b.)脂肪酸を、場合によってはエロンガーゼからなる群から選択される酵素と場合によっては接触させることによって、20−炭素脂肪酸を生成させるために2個の炭素原子によって18−炭素脂肪酸の少なくとも一部を伸長させ;
c.)場合によっては、20−炭素脂肪酸の少なくとも一部をエステル化すること
を含む、植物種子油から20−炭素脂肪酸を生成させるための工程。
植物種子油中の18−炭素脂肪酸が複数の18−炭素脂肪酸を含む、段落[0101]の工程。
18−炭素脂肪酸が、SDA、GLAおよびALAのうち1以上を含み、20−炭素脂肪酸が、ETA、ETEおよびDGLAのうち1以上を含む、段落[0101]の工程。
段階b.)の前に、場合によっては有機溶媒抽出またはCO2超臨界流体抽出(CO2−SFE)を用いて、植物種子油から18−炭素脂肪酸を抽出することをさらに含む、段落[0101]の工程。
場合によっては、尿素分画化、低温結晶化、クロマトグラフィー分離、HPLCまたは蒸留によって20−炭素脂肪酸を精製することをさらに含む、段落[0101]の工程。
少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%または90%を超える純度を有する20−炭素脂肪酸を生成させるために20−炭素脂肪酸が精製される、段落[0101]の工程。
植物種子油が、エキウム種子油、クロフサスグリ種子油、ルリジサ種子油、マツヨイグサ種子油、ハッケリア(hackelia)種子油、トリコデスマ(trichodesma)種子油、ブグロソイデス(Buglossoides)種子油およびそれらの組み合わせを含む群から選択される、段落[0101]の工程。
場合によっては20−炭素脂肪酸をシリカおよびチャコールの混合物と混合することによって、またはセライトフィルターに20−炭素脂肪酸を通過させることによって、20−炭素脂肪酸を脱臭することをさらに含む、段落[0101]の工程。
DGLA、ETEおよび/またはETAエステルを生成させるために、場合によってはアルコールおよび酸とDGLAを接触させてDGLAエステルを生成させることによって、DGLA、ETEおよび/またはETAをエステル化することをさらに含み、このエステルが、場合によっては、アルキルエステル、ヘテロアルキルエステル、アリールエステル、ヘテロアリールエステル、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、t−ブチルエステルおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、段落[0104]の工程。
生成される20−炭素脂肪酸と出発18−炭素脂肪酸との比が約1:1である、段落[0101]の工程。
段階b.)で生成される20−炭素脂肪酸が、18−炭素オメガ−6脂肪酸と18−炭素オメガ−3脂肪酸とのモル比により定義される、段階a.)の植物種子油と関連する18−炭素脂肪酸モル比および18−炭素脂肪酸モル比よりも大きい20−炭素オメガ−6脂肪酸と20−炭素オメガ−3脂肪酸とのモル比を有する、段落[0101]の工程。
植物種子油中の2以上の18−炭素脂肪酸が同時に伸長させられる、段落[0102]の工程。
段落[0101]の工程により生成される脂肪酸を含む組成物。
少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%または90%を超える、DGLA、ETA、およびETEの1以上を含む、段落[0113]の組成物。
a.)18−炭素脂肪酸を含む脂肪酸を含む植物種子油を提供し;
b.)場合によっては18−炭素脂肪酸を抽出し;
c.)2個の炭素原子によって脂肪酸を伸長させること
を含む、植物種子油中の脂肪酸を伸長させるための方法。
b.)場合によっては18−炭素脂肪酸を抽出し;
c.)2個の炭素原子によって脂肪酸を伸長させること
を含む、植物種子油中の脂肪酸を伸長させるための方法。
植物種子油中の2以上の18−炭素脂肪酸が同時に伸長させられる、段落[0115]の方法。
a.)SDA、ALAおよびGLAを含む脂肪酸を含む植物種子油を提供し;
b.)植物種子油中のSDA、ALAおよびGLAを濃厚化し;
c.)2個の炭素原子によってSDA、ALAおよびGLAを同時に伸長させ、DGLA、ETEおよびETAを含む組成物がSDA、ETEおよびGLAから生成され;
d.)場合によっては、DGLA、ETEおよびETAを含む組成物を濃厚化すること
を含む、DGLA、ETEおよびETAを含む組成物を生成させるための工程。
b.)植物種子油中のSDA、ALAおよびGLAを濃厚化し;
c.)2個の炭素原子によってSDA、ALAおよびGLAを同時に伸長させ、DGLA、ETEおよびETAを含む組成物がSDA、ETEおよびGLAから生成され;
d.)場合によっては、DGLA、ETEおよびETAを含む組成物を濃厚化すること
を含む、DGLA、ETEおよびETAを含む組成物を生成させるための工程。
少なくとも50重量%のDGLA、ETE、ETAまたはそれらの組み合わせを含む、段落[0117]の工程によって生成される組成物。
約1:10から約10:1のDGLAとETEおよびETAとの比を含む、段落[0117]の工程によって生成される組成物。
段階b.)が、(i)アセトン、水およびヘプタンからなる溶媒系と植物種子油を接触させ、(ii)得られた混合物を結晶形成を誘導するのに十分な温度まで冷却し、(iii)SDA、ALAおよびGLAにおいて濃厚化される植物種子油を生成させるために、植物種子油−溶媒系混合物から結晶を分離することを含む、段落[0117]の方法。
段階c.)が、
(i)SDA、ALAおよびGLAエステルを形成させるために、SDA、ALAおよびGLAをエステル化し;
(ii)SDA、ALAおよびGLA一級アルコールを形成させるために、SDA、ALAおよびGLAエステルを還元し;
(iii)SDA、ALAおよびGLAメシル化物を形成させるために、SDA、ALAおよびGLA一級アルコールをメシル化し;
(iv)伸長SDA、ALAおよびGLAジエステルを形成させるために、脱プロトン化マロン酸ジエステルであるC2−伸長ブロックとSDA、ALAおよびGLAメシル化物を接触させ;
(v)伸長SDA、ALAおよびGLA二塩基酸を形成させるために、伸長SDA、ALAおよびGLAジエステルを加水分解し;
(vi)DGLA、ETEおよびETAを形成させるために、伸長SDA、ALAおよびGLA二塩基酸を脱炭酸化すること
を含む、段落[0117]の工程。
(i)SDA、ALAおよびGLAエステルを形成させるために、SDA、ALAおよびGLAをエステル化し;
(ii)SDA、ALAおよびGLA一級アルコールを形成させるために、SDA、ALAおよびGLAエステルを還元し;
(iii)SDA、ALAおよびGLAメシル化物を形成させるために、SDA、ALAおよびGLA一級アルコールをメシル化し;
(iv)伸長SDA、ALAおよびGLAジエステルを形成させるために、脱プロトン化マロン酸ジエステルであるC2−伸長ブロックとSDA、ALAおよびGLAメシル化物を接触させ;
(v)伸長SDA、ALAおよびGLA二塩基酸を形成させるために、伸長SDA、ALAおよびGLAジエステルを加水分解し;
(vi)DGLA、ETEおよびETAを形成させるために、伸長SDA、ALAおよびGLA二塩基酸を脱炭酸化すること
を含む、段落[0117]の工程。
段階d.)が、(i)ヘプタンを含む溶媒系とDGLA、ETEおよびETAを含む組成物を接触させ、(ii)結晶形成を誘導するのに十分な温度に、得られた混合物を冷却し、(iii)DGLA、ETEおよびETAを含む濃厚化組成物を生成させるために、組成物−溶媒系混合物から結晶を分離することを含む、段落[0117]の方法。
(a)18−炭素脂肪酸トリグリセリドを含有する植物種子油を提供し、
(b)18−炭素遊離脂肪酸を含む油を形成させるために、リパーゼに植物種子油を曝露することによって、18−炭素脂肪酸トリグリセリドのグリセロールバックボーンを消化し、
(c)場合によっては油から18−炭素遊離脂肪酸の1以上を濃厚化し、
(d)20−炭素脂肪酸を生成させるために、エロンガーゼによって、油または場合によっては濃縮されている18−炭素遊離脂肪酸を処理し、
(e)20−炭素脂肪酸の少なくとも一部をエステル化し、
(f)場合によってはエステル化20−炭素脂肪酸の少なくとも一部を濃縮すること、
を含む、植物種子油から20−炭素脂肪酸を生成させるための工程。
(b)18−炭素遊離脂肪酸を含む油を形成させるために、リパーゼに植物種子油を曝露することによって、18−炭素脂肪酸トリグリセリドのグリセロールバックボーンを消化し、
(c)場合によっては油から18−炭素遊離脂肪酸の1以上を濃厚化し、
(d)20−炭素脂肪酸を生成させるために、エロンガーゼによって、油または場合によっては濃縮されている18−炭素遊離脂肪酸を処理し、
(e)20−炭素脂肪酸の少なくとも一部をエステル化し、
(f)場合によってはエステル化20−炭素脂肪酸の少なくとも一部を濃縮すること、
を含む、植物種子油から20−炭素脂肪酸を生成させるための工程。
DGLAとETEおよびETAとの比が約1:10から約10:1である、DGLA、ETEおよびETAを含む医薬組成物。
合わせたDGLA、ETEおよびETAが、少なくとも70%、80%または90重量%の本組成物の全脂肪酸成分を含む、段落[0124]の医薬組成物。
炎症、心血管系、呼吸器、神経性、癌、精神性または皮膚疾患の処置を必要とする対象に、段落[0124]の医薬組成物を投与することを含む、その対象において炎症、心血管系、呼吸器、神経性、癌、精神性または皮膚疾患を処置する方法。
Claims (30)
- 18−炭素脂肪酸を含む植物種子油から20−炭素脂肪酸を製造する方法であって、2個の炭素原子により、植物種子油中に存在する18−炭素脂肪酸の少なくとも一部を伸長させて、20−炭素脂肪酸を製造する、方法。
- 前記伸長工程が18−炭素脂肪酸を酵素と接触させることを含む、請求項1に記載の方法。
- 酵素がエロンガーゼを含む、請求項2に記載の方法。
- 20−炭素脂肪酸の少なくとも一部をエステル化する工程をさらに含む、請求項3に記載の方法。
- 18−炭素脂肪酸が、複数の異なる18−炭素脂肪酸を含む、請求項1に記載の方法。
- 18−炭素脂肪酸が、SDA、GLAおよびALAのうち1以上を含み、20−炭素脂肪酸が、ETA、ETEおよびDGLAのうち1以上を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 伸長工程前に植物種子油から18−炭素脂肪酸を抽出する工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 18−炭素脂肪酸が、有機溶媒抽出または超臨界流体抽出によって植物種子油から抽出される、請求項7に記載の方法。
- 超臨界流体抽出がCO2超臨界流体抽出(CO2−SFE)を含む、請求項8に記載の方法。
- 場合によっては尿素分画化、低温結晶化、クロマトグラフィー分離、HPLCまたは蒸留によって20−炭素脂肪酸を精製することをさらに含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 20−炭素脂肪酸を精製して、少なくとも30重量%、少なくとも40重量%、少なくとも50重量%、少なくとも60重量%、少なくとも70重量%、少なくとも80重量%、少なくとも90重量%または90重量%を超える純度を有する20−炭素脂肪酸を製造する、請求項10に記載の方法。
- 植物種子油が、エキウム種子油、クロフサスグリ種子油、ルリジサ種子油、マツヨイグサ種子油、ハッケリア(hackelia)種子油、トリコデスマ(trichodesma)種子油、ブグロソイデス(Buglossoides)種子油およびそれらの組み合わせを含む群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 場合によっては20−炭素脂肪酸をシリカおよびチャコールの混合物と混合することによって、またはセライトフィルターに20−炭素脂肪酸を通過させることによって、20−炭素脂肪酸を脱臭することをさらに含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 場合によっては、DGLAをアルコールおよび酸と接触することによって、DGLA、ETEおよび/またはETAエステルを製造する、DGLA、ETEおよび/またはETAをエステル化することをさらに含み、該エステルがアルキルエステル、ヘテロアルキルエステル、アリールエステル、ヘテロアリールエステル、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、t−ブチルエステルおよびそれらの組み合わせからなる群から場合によっては選択される、請求項6に記載の方法。
- 製造される20−炭素脂肪酸と植物種子油中の18−炭素脂肪酸とのモル比が約1:1である、請求項1に記載の方法。
- 製造される20−炭素脂肪酸が、植物種子油中の18−炭素脂肪酸のモル比よりも大きい、20−炭素オメガ−6脂肪酸と20−炭素オメガ−3脂肪酸とのモル比を有し、前記18−炭素脂肪酸のモル比が18−炭素オメガ−6脂肪酸と18−炭素オメガ−3脂肪酸とのモル比により定義される、請求項1に記載の方法。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法によって製造される20−炭素脂肪酸を含む組成物。
- 少なくとも30重量%、少なくとも40重量%、少なくとも50重量%、少なくとも60重量%、少なくとも70重量%、少なくとも80重量%、少なくとも90重量%または90重量%を超える、DGLA、ETAおよびETEの1以上を含む、請求項17に記載の組成物。
- 植物種子油から18−炭素脂肪酸を抽出し、2個の炭素原子によって脂肪酸を伸長させることを含む、植物種子油中の脂肪酸を伸長させるための方法。
- 植物種子油中の2以上の18−炭素脂肪酸が同時に伸長させられる、請求項2または19のいずれか1項に記載の方法。
- DGLA、ETEおよびETAを含む組成物を製造する方法であって、SDA、ALAおよびGLAを含む植物種子油中のSDA、ALAおよびGLAを濃厚化し;2個の炭素原子によってSDA、ALAおよびGLAをそれぞれ同時に伸長させ、DGLA、ETEおよびETAを提供し;場合によってはDGLA、ETEおよびETAを含む組成物を濃厚化することを含む、方法。
- 少なくとも50重量%のDGLA、ETEおよび/またはETAを含む、請求項21に記載の方法によって製造される組成物。
- 約1:10〜約10:1のDGLA:ETE+ETAのモル比を含む、請求項21に記載の方法によって製造される組成物。
- 植物種子油中のSDA、ALAおよびGLAを濃厚化する工程が、(i)アセトン、水およびヘプタンからなる溶媒系と植物種子油を接触させ、(ii)得られた混合物を結晶形成を誘導するのに十分な温度まで冷却し、(iii)植物種子油−溶媒系混合物から結晶を分離して、SDA、ALAおよびGLAが濃厚化された植物種子油を製造することを含む、請求項21に記載の方法。
- 2個の炭素原子によってSDA、ALAおよびGLAをそれぞれ同時に伸長させる工程が、
(i)SDA、ALAおよびGLAをエステル化して、SDA、ALAおよびGLAエステルを形成すること;
(ii)SDA、ALAおよびGLAエステルを還元して、SDA、ALAおよびGLA一級アルコールを形成さすること;
(iii)SDA、ALAおよびGLA一級アルコールをメシル化して、SDA、ALAおよびGLAメシル化物を形成すること;
(iv)脱プロトン化マロン酸ジエステルであるC2−伸長ブロックとSDA、ALAおよびGLAメシル化物とを接触させて、伸長SDA、ALAおよびGLAジエステルを形成すること;
(v)伸長SDA、ALAおよびGLAジエステルを加水分解して、伸長SDA、ALAおよびGLA二酸を形成すること;ならびに
(vi)伸長SDA、ALAおよびGLA二酸を脱炭酸化して、DGLA、ETEおよびETAを形成すること
を含む、請求項21に記載の方法。 - DGLA、ETEおよびETAを濃厚化する任意の工程が、(i)DGLA、ETEおよびETAを含む組成物とヘプタンを含む溶媒系とを接触させ、(ii)得られた混合物を結晶形成を誘導するのに十分な温度まで冷却し、(iii)組成物−溶媒系混合物から結晶を分離して、DGLA、ETEおよびETAを含む濃厚化組成物を製造することを含む、請求項21に記載の方法。
- 植物種子油から20−炭素脂肪酸を製造する方法であって、
(a)リパーゼに植物種子油を曝露することによって、植物種子油中の18−炭素脂肪酸トリグリセリドのグリセロールバックボーンを消化し、18−炭素遊離脂肪酸を含む油を形成すること、
(b)場合によっては油から18−炭素遊離脂肪酸の1以上を濃縮すること、
(c)油、または場合によって濃縮した18−炭素遊離脂肪酸をエロンガーゼで処理して、20−炭素脂肪酸を製造すること、
(d)20−炭素脂肪酸の少なくとも一部をエステル化すること、ならびに
(e)場合によってはエステル化20−炭素脂肪酸の少なくとも一部を濃縮すること、
を含む、方法。 - 約1:10〜約10:1のDGLAとETE+ETAとのモル比を有する、DGLA、ETEおよびETAを含む医薬組成物。
- DGLA、ETEおよびETAがまとめて、組成物中に存在する全脂肪酸の少なくとも70重量%、80重量%または90重量%を構成する、請求項28に記載の医薬組成物。
- 炎症、心血管系、呼吸器、神経性、癌、精神性または皮膚疾患の処置を必要とする対象における、炎症、心血管系、呼吸器、神経性、癌、精神性または皮膚疾患を処置する方法であって、請求項28または29に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法。
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