JP2015500209A - Mtor阻害剤を使用する強化された治療レジメン - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、”ENHANCED TREATMENT REGIMENS USING MTOR INHIBITORS”と題された、2011年11月23日に出願された仮特許出願第61/563,516号の優先権の利益を主張するものであり、あらゆる目的において参照することにより本明細書に完全に組み込まれる。
同時に、副作用の認容性および有病率は、多くの疾患に対する治療方針を構築する際の重要な考慮事項である。例えば、重度の有害事象をもたらす治療剤の使用を必要とする治療は、不十分な患者の服薬遵守に起因して、または有効な治療用量が患者に投与され得ないので、無効となる場合がある。同様に、より長い期間血流に存在する薬物のより高い有効濃度をもたらす治療は、より良い治療効果を提供し得る。本発明は、mTor阻害のための方法および組成物、ならびにそのような方法および組成物を利用する治療レジメンを提供することによって、当該技術分野におけるこの必要性に対処する。
X1は、NまたはC−E1であり、X2は、NまたはCであり、X3は、NまたはCであり、X4は、C−R9またはNであり、X5は、NまたはC−E1であり、X6は、CまたはNであり、X7は、CまたはNであり、2個を超える窒素環原子が隣接することはなく、
R1は、H、−L−C1−10アルキル、−L−C3−8シクロアルキル、−L−C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、−L−アリール、−L−ヘテロアリール、−L−C1−10アルキルアリール、−L−C1−10アルキルヘタリール、−L−C1−10アルキルヘテロシリル(heterocylyl)、−L−C2−10アルケニル、−L−C2−10アルキニル、−L−C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、−L−C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、−L−ヘテロアルキル、−L−ヘテロアルキルアリール、−L−ヘテロアルキルヘテロアリール、−L−ヘテロアルキル−ヘテロシリル(heterocylyl)、−L−ヘテロアルキル−C3−8シクロアルキル、−L−アラルキル、−L−ヘテロアラルキル、または−L−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または1個以上の独立したR3によって置換されており、
Lは、不在であるか、−(C=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)N(R31)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R31)−、または−N(R31)−であり、
E1およびE2は独立して、−(W1)j−R4であり、
M1は、5、6、7、8、9、または10員環系であり、その環系は、R5で置換され、更に、1つ以上の−(W2)k−R2で任意に置換される、単環式または二環式であり、
各kは、0または1であり、
E1におけるjまたはE2におけるjは独立して、0または1であり、
W1は、−O−、−NR7−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7)N(C(O)OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R8)−、−CH(R7)N(SO2R8)−、−CH(R7)N(R8)−、−CH(R7)C(O)N(R8)−、−CH(R7)N(R8)C(O)−、−CH(R7)N(R8)S(O)−、または−CH(R7)N(R8)S(O)2−であり、
W2は、−O−、−NR7−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)C(O)N(R8)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7)N(C(O)OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R8)−、−CH(R7)N(SO2R8)−、−CH(R7)N(R8)−、−CH(R7)C(O)N(R8)−、−CH(R7)N(R8)C(O)−、−CH(R7)N(R8)S(O)−、または−CH(R7)N(R8)S(O)2−であり、
R2は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール(例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール)、ヘタリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキル−C2−10アルケニル、C1−10アルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール(例えば、C2−10アルキル−単環式アリール、C1−10アルキル−置換単環式アリール、またはC1−10アルキルビシクロアリール)、C1−10アルキルヘタリール、C1−10アルキルヘテロシクリル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルケニル−C1−10アルキル、C2−10アルキニル−C1−10アルキル、C2−10アルケニルアリール、C2−10アルケニルヘタリール、C2−10アルケニルヘテロアルキル、C2−10アルケニルヘテロシクルシル(heterocyclcyl)、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニルアリール、C2−10アルキニルヘタリール、C2−10アルキニルヘテロアルキル、C2−10アルキニルヘテロシリル(heterocylyl)、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシ−C2−10アルケニル、C1−10アルコキシ−C2−10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−C1−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、アリール−C1−10アルキル(例えば、単環式アリール−C2−10アルキル、置換単環式アリール−C1−10アルキル、またはビシクロアリール−−C1−10アルキル)、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−C1−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル、ヘタリール−C2−10アルキニル、ヘタリール−C3−8シクロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは二環式アリール、ヘテロアリール部分、または単環式アリール部分の各々は、1個以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、または−SC(=O)NR31R32で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、または−C(=O)NR31R32で置換されており、
R3およびR4は独立して、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール、ヘタリール、C1−4アルキル、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキル−C2−10アルケニル、C1−10アルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘタリール、C1−10アルキルヘテロシクリル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルケニル−C1−10アルキル、C2−10アルキニル−C1−10アルキル、C2−10アルケニルアリール、C2−10アルケニルヘタリール、C2−10アルケニルヘテロアルキル、C2−10アルケニルヘテロシクルシル(heterocyclcyl)、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニルアリール、C2−10アルキニルヘタリール、C2−10アルキニルヘテロアルキル、C2−10アルキニルヘテロシリル(heterocylyl)、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシ−C2−10アルケニル、C1−10アルコキシ−C2−10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−C1−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル、ヘタリール−C2−10アルキニル、ヘタリール−C3−8シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、該アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上の独立したハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、または−SC(=O)NR31R32で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上のハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、または−C(=O)NR31R32で置換されており、
R5は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、または−SC(=O)NR31R32であり、
R31、R32、およびR33の各々は独立して、HまたはC1−10アルキルであり、C1−10アルキルは、置換されていないか、あるいは1個以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基で置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上のハロ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、または−SO2NR34R35で置換されており、
−NR34R35、−C(=O)NR34R35、または−SO2NR34R35における、R34およびR35は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜10員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、あるいは1個以上の−−NR31R32、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、C1−6アルキル、またはO−アリールによって置換されており、該3〜10員の飽和または不飽和環は独立して、該窒素原子に加えて0、1、または2個の更なるヘテロ原子を含有し、
R7およびR8の各々は独立して、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはC3−10シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または1個以上の独立したR6によって置換されており、
R6は、ハロ、−OR31、−SH、−NH2、−NR34R35、−NR31R32、−CO2R31、−CO2アリール、−C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2アリール、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル;アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、ヘタリール−C1−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル、ヘタリール−C2−10アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−OC1−10アルキル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、−NR31R32、または−NR34R35で置換されており、
R9は、H、ハロ、−OR31、−SH、−NH2、−NR34R35、−NR31R32、−CO2R31、−CO2アリール、−C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2アリール、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル;アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、ヘタリール−C1−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル、ヘタリール−C2−10アルキニルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−OC1−10アルキル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、−NR31R32、または−NR34R35で置換されている。
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、E2は、−Hであり、X1は、Nであり、X2は、Nであり、W2は、−NHであり、kは、1である。
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも各々の個々の刊行物、特許、および特許出願が、参照により具体的にかつ個々に組み込まれるように示されるかのごとく、それと同じ程度まで参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、mTorC1/mTorC2阻害剤が対象に投与される間欠的治療レジメンを提供し、該間欠的レジメンは、等価用量のmTorC1/mTorC2阻害剤を1日1回投与することによって達成されるものよりも長い持続期間の間、約100nM以上のmTorC1/mTorC2阻害剤血漿中濃度を達成するのに効果的である。本明細書で使用されるとき、「等価用量」という用語は、1日、数日間、1週間、一カ月以上を含む期間にわたって対象に投与される単回または複数回用量を指す。幾つかの実施形態では、当量は、治療周期の長さ、例えば、一週間の間に評価される。等価用量という用語は、特定の期間の投与される化合物の同一の量に限定されないが、また同様のレベルの認容性をもたらす用量を指す。例として、mTorC1/mTorC2阻害剤が、1週間で50mgの累積用量で間欠的に投与される本発明のレジメンと、mTorC1/mTorC2阻害剤が1日1回投与されるレジメンを比較する場合は、用量制限毒性および/または限定された認容性のため、1日1回投与を使用して50mg未満(例えば約40〜45mg)の週間累積用量を達成することのみ可能であり得る。そのような場合において、間欠的レジメンでの週間累積50mgの用量の投与は、1日1回投与される約40〜45mgの週間累積用量と「等価」である。
本発明において使用するためのmTorC1/mTorC2阻害剤は、当該技術分野で既知である任意のmTorC1/mTorC2阻害剤であり得、患者に投与されると、患者においてmTORの阻害をもたらす、任意の化学実体を含むことができる。mTorC1/mTorC2阻害剤は、ATP結合部位における競合、mTORキナーゼの触媒部位の他の箇所における競合、非競合的阻害、不可逆的阻害(例えば、共有結合的タンパク質修飾)、または他のタンパク質サブユニットもしくは結合タンパク質と、mTORキナーゼとの相互作用の、mTORキナーゼ活性の阻害をもたらす方式での調節(例えば、mTORと、FKBP12、GβL、(mLST8)、RAPTOR(mKOG1)、またはRICTOR(mAVO3)との相互作用の調節)を含む、任意の生化学的機構によってmTorC1/mTorC2を阻害し得る。本明細書に記載される本発明において有用なそのような阻害剤には、米国第7700594号におよび米国第7651687号に開示され、特許請求されるもの、つまりmTORC1キナーゼおよびmTORC2キナーゼの両方に結合し、それらを直接阻害することによってmTORを阻害する一連の化合物が挙げられる。同様の結果は、構造が本明細書に開示されるもの等の、mTORC1キナーゼおよびmTORC2キナーゼの両方に結合し、それらを直接阻害することによってmTORを阻害する、いずれの化合物によっても得ることができる。追加のかかる化合物は、mTORC1およびmTORC2複合体のラプタータンパク質またはリクタータンパク質のいずれかに特異的な抗体による免疫沈降キナーゼアッセイを使用して、それらのmTORC1キナーゼ活性およびmTORC2キナーゼ活性の両方を阻害する能力を決定することによって、容易に特定することができる(かかるアッセイの例については、Jacinto,E.et al.(2004)Nature Cell Biol.6(11):1122−1128を参照のこと)。また、例えば、Fan,Q−W et al(2006)Cancer Cell 9:341−349 and Knight,Z.A.et al.(2006)Cell 125:733−747に記載される化合物PI−103等の、二重PI3K/mTORキナーゼ阻害剤であるmTorC1/mTorC2阻害剤も、本明細書に記載される本発明において有用である。
X1は、NまたはC−E1であり、X2は、NまたはCであり、X3は、NまたはCであり、X4は、C−R9またはNであり、X5は、NまたはC−E1であり、X6は、CまたはNであり、X7は、CまたはNであり、2個を超える窒素環原子が隣接することはなく、
R1は、H、−L−C1−10アルキル、−L−C3−8シクロアルキル、−L−C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、−L−アリール、−L−ヘテロアリール、−L−C1−10アルキルアリール、−L−C1−10アルキルヘタリール、−L−C1−10アルキルヘテロシリル(heterocylyl)、−L−C2−10アルケニル、−L−C2−10アルキニル、−L−C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、−L−C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、−L−ヘテロアルキル、−L−ヘテロアルキルアリール、−L−ヘテロアルキルヘテロアリール、−L−ヘテロアルキル−ヘテロシリル(heterocylyl)、−L−ヘテロアルキル−C3−8シクロアルキル、−L−アラルキル、−L−ヘテロアラルキル、または−L−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または1個以上の独立したR3によって置換されており、
Lは、不在であるか、−(C=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)N(R31)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R31)−、または−N(R31)−であり、
E1およびE2は独立して、−(W1)j−R4であり、
M1は、5、6、7、8、9、または10員環系であり、その環系は、R5で置換され、更に、1つ以上の−(W2)k−R2で任意に置換される、単環式または二環式であり、
各kは、0または1であり、
E1におけるjまたはE2におけるjは独立して、0または1であり、
W1は、−O−、−NR7−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7)N(C(O)OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R8)−、−CH(R7)N(SO2R8)−、−CH(R7)N(R8)−、−CH(R7)C(O)N(R8)−、−CH(R7)N(R8)C(O)−、−CH(R7)N(R8)S(O)−、または−CH(R7)N(R8)S(O)2−であり、
W2は、−O−、−NR7−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)C(O)N(R8)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7)N(C(O)OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R8)−、−CH(R7)N(SO2R8)−、−CH(R7)N(R8)−、−CH(R7)C(O)N(R8)−、−CH(R7)N(R8)C(O)−、−CH(R7)N(R8)S(O)−、または−CH(R7)N(R8)S(O)2−であり、
R2は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール(例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール)、ヘタリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキル−C2−10アルケニル、C1−10アルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール(例えば、C2−10アルキル−単環式アリール、C1−10アルキル−置換単環式アリール、またはC1−10アルキルビシクロアリール)、C1−10アルキルヘタリール、C1−10アルキルヘテロシクリル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルケニル−C1−10アルキル、C2−10アルキニル−C1−10アルキル、C2−10アルケニルアリール、C2−10アルケニルヘタリール、C2−10アルケニルヘテロアルキル、C2−10アルケニルヘテロシクルシル(heterocyclcyl)、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニルアリール、C2−10アルキニルヘタリール、C2−10アルキニルヘテロアルキル、C2−10アルキニルヘテロシリル(heterocylyl)、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシ−C2−10アルケニル、C1−10アルコキシ−C2−10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−C1−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、アリール−C1−10アルキル(例えば、単環式アリール−C2−10アルキル、置換単環式アリール−C1−10アルキル、またはビシクロアリール−−C1−10アルキル)、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−C1−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル、ヘタリール−C2−10アルキニル、ヘタリール−C3−8シクロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは二環式アリール、ヘテロアリール部分、または単環式アリール部分の各々は、1個以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、または−SC(=O)NR31R32で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、または−C(=O)NR31R32で置換されており、
R3およびR4は独立して、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール、ヘタリール、C1−4アルキル、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキル−C2−10アルケニル、C1−10アルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘタリール、C1−10アルキルヘテロシクリル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルケニル−C1−10アルキル、C2−10アルキニル−C1−10アルキル、C2−10アルケニルアリール、C2−10アルケニルヘタリール、C2−10アルケニルヘテロアルキル、C2−10アルケニルヘテロシクルシル(heterocyclcyl)、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニルアリール、C2−10アルキニルヘタリール、C2−10アルキニルヘテロアルキル、C2−10アルキニルヘテロシリル(heterocylyl)、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシ−C2−10アルケニル、C1−10アルコキシ−C2−10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−C1−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル、ヘタリール−C2−10アルキニル、ヘタリール−C3−8シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、該アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上の独立したハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、または−SC(=O)NR31R32で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上のハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、または−C(=O)NR31R32で置換されており、
R5は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、または−SC(=O)NR31R32であり、
R31、R32、およびR33の各々は独立して、HまたはC1−10アルキルであり、C1−10アルキルは、置換されていないか、あるいは1個以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基で置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上のハロ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、または−SO2NR34R35で置換されており、
−NR34R35、−C(=O)NR34R35、または−SO2NR34R35における、R34およびR35は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜10員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、あるいは1個以上の−−NR31R32、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、C1−6アルキル、またはO−アリールによって置換されており、該3〜10員の飽和または不飽和環は独立して、該窒素原子に加えて0、1、または2個の更なるヘテロ原子を含有し、
R7およびR8の各々は独立して、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはC3−10シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または1個以上の独立したR6によって置換されており、
R6は、ハロ、−OR31、−SH、−NH2、−NR34R35、−NR31R32、−CO2R31、−CO2アリール、−C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2アリール、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル;アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、ヘタリール−C1−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル、ヘタリール−C2−10アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−OC1−10アルキル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、−NR31R32、または−NR34R35で置換されており、
R9は、H、ハロ、−OR31、−SH、−NH2、−NR34R35、−NR31R32、−CO2R31、−CO2アリール、−C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2アリール、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル;アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、ヘタリール−C1−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル、ヘタリール−C2−10アルキニルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−OC1−10アルキル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、−NR31R32、または−NR34R35で置換されている。
が挙げられ、式中、R5は、−(W1)k−R53またはR55であり、各kは独立して、0または1であり、nは、0、1、2、または3であり、−(W1)k−R53およびR55は、上に定義される通りである。
が挙げられ、式中、R’5は、−(W1)k−R53またはR55であり、kは、0または1であり、nは、0、1、2、または3であり、−(W1)k−R53およびR55は、上に定義される通りである。
を有する部分である。
0アルキニル、単環式アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−NR31C(=O)NR32R33で置換されている。別の実施形態において、R2が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、単環式アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−NR31S(O)0−2R32で置換されている。別の実施形態において、R2が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、単環式アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−C(=S)OR31で置換されている。別の実施形態において、R2が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、単環式アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−C(=O)SR31で置換されている。別の実施形態において、R2が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、単環式アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−NR31C(=NR32)NR33R32で置換されている。別の実施形態において、R2が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、単環式アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した、−NR31C(=NR32)OR33で置換されている。別の実施形態において、R2が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、単環式アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−NR31C(=NR32)SR33で置換されている。別の実施形態において、R2が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、単環式アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−OC(=O)OR33で置換されている。別の実施形態において、R2が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、単環式アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−OC(=O)NR31R32で置換されている。別の実施形態において、R2が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、単環式アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−OC(=O)SR31で置換されている。別の実施形態において、R2が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、単環式アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−SC(=O)OR31で置換されている。別の実施形態において、R2が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、単環式アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−P(O)OR31OR32で置換されている。別の実施形態において、R2が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、単環式アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−SC(=O)NR31R32で置換されている。別の実施形態において、R2が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、単環式アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立したアルキルで置換されている。別の実施形態において、R2が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、単環式アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立したヘテロアルキルで置換されている。別の実施形態において、R2が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、単環式アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立したアルケニルで置換されている。別の実施形態において、R2が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、単環式アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立したアルキニルで置換されている。別の実施形態において、R2が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、単環式アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立したシクロアルキルで置換されている。別の実施形態において、R2が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、単環式アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立したヘテロシクロアルキルで置換されている。別の実施形態において、R2が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、単環式アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立したアリールで置換されている。別の実施形態において、R2が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、単環式アリール−C2−10アルキル、
ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立したアリールアルキルで置換されている。別の実施形態において、R2が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、単環式アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立したヘテロアリールで置換されている。別の実施形態において、R2が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、単環式アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立したヘテロアリールアルキルで置換されている。
ルキルであるとき、それは、1個以上の独立した、−NR31C(=NR32)OR33で置換されている。別の実施形態において、R3が、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−NR31C(=NR32)SR33で置換されている。別の実施形態において、R3が、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−OC(=O)OR33で置換されている。別の実施形態において、R3が、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−OC(=O)NR31R32で置換されている。別の実施形態において、R3が、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−OC(=O)SR31で置換されている。別の実施形態において、R3が、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−SC(=O)OR31で置換されている。別の実施形態において、R3が、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−P(O)OR31OR32で置換されている。別の実施形態において、R3が、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−SC(=O)NR31R32で置換されている。
ルキルであるとき、それは、1個以上の独立した、−NR31C(=NR32)OR33で置換されている。別の実施形態において、R4が、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−NR31C(=NR32)SR33で置換されている。別の実施形態において、R4が、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−OC(=O)OR33で置換されている。別の実施形態において、R4が、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−OC(=O)NR31R32で置換されている。別の実施形態において、R4が、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−OC(=O)SR31で置換されている。別の実施形態において、R4が、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−SC(=O)OR31で置換されている。別の実施形態において、R4が、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−P(O)OR31OR32で置換されている。別の実施形態において、R4が、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−SC(=O)NR31R32で置換されている。
を有する。
本明細書に開示されるmTorC1/mTorC2阻害剤化合物は、下に記載される経路によって調製されてもよい。本明細書で使用される物質は、市販されているか、または当該技術分野で一般に既知である合成方法によって調製されるかのいずれかである。これらのスキームは、列挙される化合物に限定されず、または例示的な目的のために用いられるいずれの特定の置換基によっても限定されない。付番は、必ずしも特許請求の範囲または他の表のそれらに対応するものではない。
スキームA−1
スキームB
スキームC
スキームC−1
スキームD
スキームE
反応スキームF
反応スキームG
反応スキームH
反応スキームI
反応スキームJ
反応スキームK
反応スキームL
反応スキームN
スキームN−1
スキームB’
スキームD’
反応スキームO、P、およびQは、ベンゾチアゾリル置換基を導入するための、上の反応スキーム1および2に記載される本発明の化合物の合成において有用な中間体を調製する際に有用な、ボラン試薬の合成の方法を例示する。
スキームO
式O−1の化合物を、例えば、硝酸で処理して、式O−2の化合物を得る。式O−2の化合物を、塩化第一スズ等の還元剤で処理して、式O−3の化合物を得る。O−3の化合物を、酸(acide)中の硝酸ナトリウムおよび臭化銅で処理して、式O−4の化合物を得る。O−4の化合物を、ブチルリチウムおよびホウ素トリス−イソプロポキシド等の塩基で処理して、式O−5の化合物を得る。
スキームP
式P−1の化合物を、例えば、酢酸中、チオシアン酸カリウムおよび臭素で処理して、式P−2の化合物を得る。式P−2の化合物を、塩化アセチル等のアセチル化(acteylating)試薬で処理して、式P−3の化合物を得る。P−3の化合物を、塩化パラジウム等の触媒の存在下で、例えば、ビス(ピナコラト)ジボロン(化合物P−4)と反応させて、式P−5の化合物を得る。
スキームQ
主題方法は、いずれの病状、例えば、現在の治療レジメンが、有害事象、限定された認容性、または患者の服薬不遵守をもたらす疾患を治療するのにも有用である。幾つかの実施形態において、病状は、癌を含むが、それらに限定されない、本明細書に記載されるもの等の増殖性障害である。他の実施形態において、障害は、糖尿病である。さらに他の実施形態において、障害は、自己免疫障害である。
幾つかの実施形態において、治療有効性は、癌等の増殖性障害を治療する効果に基づいて測定される。一般に、増殖性障害(例えば癌、良性または悪性にかかわらず)の治療に関して、本発明の方法および組成物の治療有効性は、ヒトが増殖性障害に対して治療されるように、方法および組成物(compsitions)が、腫瘍細胞増殖の阻害、腫瘍血管新生の阻害、腫瘍細胞の根絶、および/または少なくとも1つの腫瘍のサイズの縮小を助長する程度によって、測定されてもよい。治療有効性の決定において考慮されるいくつかのパラメータが、本明細書で考察されている。特定の状況についてのパラメータの適切な組み合わせは、臨床医によって確立することができる。癌を治療すること(例えば、腫瘍サイズを縮小することまたは癌性の細胞を根絶すること)における本発明の方法の進行は、腫瘍サイズおよび癌進行を追跡するために診療所で現在使用されるそれらの方法等の、任意の好適な方法を使用して確認することができる。本発明の方法および組成物による癌の治療を評価するために使用される、一次有効性パラメータは好ましくは、腫瘍のサイズの縮小である。腫瘍サイズは、腫瘍体積の正確な推定を可能にするWake Forest Universityで開発されたFreeFlightソフトウェア等の、利用可能なコンピュータソフトウェアを使用した腫瘍体積の寸法の測定または腫瘍体積の推定等の、任意の好適な技法を使用して計算することができる。腫瘍サイズは、例えば、CT、超音波、SPECT、スパイラルCT、MRI、写真等を使用した、腫瘍可視化によって決定することができる。治療期間の完了後に腫瘍が外科的に切除される場合実施形態において、腫瘍組織の存在および腫瘍サイズは、切除対象の組織の粗分析によっておよび/または切除された組織の病理分析によって決定することができる。
主題の薬学的組成物は、典型的に、活性成分として治療上有効量の本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を提供するために、製剤化される。所望される場合、薬学的組成物は、それらの薬学的に許容される塩および/または配位錯体、ならびに1つ以上の薬学的に許容される賦形剤、不活性固体希釈剤および充填剤を含む担体、滅菌水溶液および種々の有機溶媒を含む希釈剤、浸透促進剤、可溶化剤、およびアジュバントを含有する。
本発明はまた、mTorC1/mTorC2阻害剤に加えて、他の経路、または同じ経路の他の構成成分、もしくは更に重複した一連の標的酵素を調節することが知られる1つ以上の薬剤、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体が使用される、更なる併用療法のための方法も提供する。一態様では、かかる療法は、所望される場合、相乗的または相加的治療効果を提供するために、本明細書に記載のmTorC1/mTorC2阻害剤を含む組成物と、化学療法剤、治療抗体、および放射線治療とを組み合わせることを含むが、それらに限定されない。別の薬剤を投与することによって標的とされ得る経路には、MAPキナーゼ、Akt、NFkB、WNT、RAS/RAF/MEK/ERK、JNK/SAPK、p38 MAPK、Srcファミリーキナーゼ、JAK/STAT、および/またはPKCシグナル伝達経路が含まれるが、それらに限定されない。他の薬剤は、1つ以上のシグナル伝達経路のうちの1つ以上のメンバーを標的とし得る。核因子カッパB(NFkB)経路の代表的なメンバーには、RelA(p65)、RelB、c−Rel、p50/p105(NF−κB1)、p52/p100(NF−κB2)、IkB、およびIkBキナーゼが含まれるが、それらに限定されない。1つ以上の薬剤によって標的とされ得るホスファチジルイノシトール3キナーゼ(PI3K)/AKT経路のメンバーである、受容体型チロシンキナーゼの非限定的な例としては、FLT3 LIGAND、EGFR、IGF−1R、HER2/neu、VEGFR、およびPDGFRが挙げられる。本発明の方法による薬剤によって標的化され得るPI3K/AKT経路の下流メンバーには、フォークヘッドボックスO転写因子、Bad、GSK−3β、I−κB、mTOR、MDM−2、およびS6リボソームサブユニットが含まれるが、それらに限定されない。
実施例
mTorの阻害は、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物および当該技術分野で既知の任意の他のmTorC1/mTorC2阻害剤は、組換えmTOR(Invitrogen)に対して、50mMのHEPES(pH7.5)、1mMのEGTA、10mMのMgCl2、2.5mM、0.01% Tween、10μMのATP(2.5μCiのμ−32P−ATP)、および3μg/mL BSAを含有するアッセイにおいて試験することができる。ラット組換えPHAS−1/4EBP1(Calbiochem、2mg/mL)を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることによって反応を終了させ、それを1MのNaCl/1%リン酸で洗浄する(およそ6回、各々5〜10分間)。シートを乾燥させ、移行した放射能をリン酸画像化によって定量化する。
血液細胞中のPI3K/Akt/mTorシグナル伝達を、ホスフロー法(Methods Enzymol.2007;434:131−54)を使用して測定する。この方法の利点は、それが本来、集団平均よりもむしろ細胞の異質性が検出され得るような単一細胞アッセイであることである。これは他のマーカーによって定義される異なる集団におけるシグナル伝達状態の同時識別を可能にする。ホスフローはまた、非常に定量的である。未分画の脾細胞、または末梢血単核球を抗CD3で刺激して、T細胞受容体シグナル伝達を開始させる。細胞を次いで固定し、表面マーカーおよび細胞内リンタンパク質について染色する。
進行した固形腫瘍が組織学的に確認された成人患者を、化合物Aの投与の3つの間欠性スケジュールを評価する3+3用量増加第I相試験に登録した:毎日の投薬(QD)と比較して、QW(週に1回)、QD×3d QW(3日間継続、4日間休薬)、およびQDx5d QW(5日間継続、2日間休薬)。安全性、最大耐性量(MTD)、薬物動態(PK)および予備的な抗腫瘍活性を評価した。
Claims (47)
- 障害の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、等価用量のmTorC1/mTorC2阻害剤を1日1回投与することによって達成されるものよりも長い持続期間の間、約100nM以上のmTorC1/mTorC2阻害剤血漿中濃度を達成するのに効果的な間欠的レジメンに従って、前記mTorC1/mTorC2阻害剤を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記間欠的レジメンが、7日間の投与の間、約20時間よりも長い持続時間で約100nMを上回るmTorC1/mTorC2阻害剤血漿中濃度を達成するのに効果的である、請求項1に記載の方法。
- 前記間欠的レジメンが、7日間の投与の間、少なくとも約30時間の持続時間で約100nMを上回るmTorC1/mTorC2阻害剤血漿中濃度を達成するのに効果的である、請求項1に記載の方法。
- 障害の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、達成されるCmaxが、等価用量のmTorC1/mTorC2阻害剤を1日1回投与することによって達成されるものを上回るように、間欠的レジメンに従って、前記mTorC1/mTorC2阻害剤を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記間欠的レジメンが、等価用量の前記mTorC1/mTorC2阻害剤を1日1回投与することによって達成されるCmaxよりも、約10%、20%、30%、40%、50%、100%、200%、または300%を上回る前記Cmaxを達成するのに効果的である、請求項4に記載の方法。
- 前記間欠的レジメンが、約200、250、300、350、400、450、500、550、または600nMを上回るCmaxを達成するのに効果的である、請求項4に記載の方法。
- 前記間欠的レジメンが、約300nMを上回るCmaxを達成するのに効果的である、請求項4に記載の方法。
- 前記間欠的レジメンが、等価用量の前記mTorC1/mTorC2を1日1回投与することと類似のまたはより良い経路阻害を達成する、請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
- 前記経路阻害が、p4EBP1、pS6、およびpRAS40から選択されるタンパク質のリン酸化の減少の百分率として測定される、請求項8に記載の方法。
- 前記間欠的レジメンが、等価用量の前記mTorC1/mTorC2を1日1回投与することと類似のまたはより良い治療効果を達成する、請求項1〜9のいずれかに記載の方法。
- 前記間欠的レジメンが、等価用量のmTorC1/mTorC2阻害剤を1日1回投与することと比較して、少なくとも同じレベルの認容性を達成する、請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
- 前記認容性のレベルが、前記対象における等級3以上の有害事象の発生または発生の欠如として測定される、請求項11に記載の方法。
- 前記有害事象が、発疹である、請求項11に記載の方法。
- 前記間欠的レジメンが、前記mTorC1/mTorC2阻害剤が少なくとも1日投与され、前記mTorC1/mTorC2阻害剤が少なくとも1日投与されない間欠期が続く、少なくとも1周期を含む、請求項1〜13のいずれかに記載の方法。
- 前記mTorC1/mTorC2阻害剤が、2、3、4、5、6、または7日間連続で投与され、前記mTorC1/mTorC2阻害剤が少なくとも1日投与されない間欠期が続く、請求項14に記載の方法。
- 前記レジメンが、前記mTorC1/mTorC2阻害剤が2、3、4、5、6、または7日間連続で投与され、前記mTorC1/mTorC2阻害剤が少なくとも3、4、または5日間連続で投与されない間欠期が続く、少なくとも1周期を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記レジメンが、前記mTorC1/mTorC2阻害剤が1日投与され、前記mTorC1/mTorC2阻害剤が6日間連続で投与されない間欠期が続く、少なくとも1周期を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記レジメンが、前記mTorC1/mTorC2阻害剤が3日間連続で投与され、4日間連続の間欠期が続く、少なくとも1つの7日周期を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記レジメンが、前記mTorC1/mTorC2阻害剤が5日間連続で投与され、2日間連続の間欠期が続く、少なくとも1つの7日周期を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記レジメンが、前記mTorC1/mTorC2阻害剤が7日間の間に1日おきに少なくとも3回投与される、少なくとも1つの7日周期を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記対象に投与されるときに約200nMを上回るCmaxを提供するように製剤化されるmTorC1/mTorC2阻害剤を含む、対象への投与のための剤形。
- 前記剤形が、7日間の投与の間、約20時間より長い持続期間の間、約100nMを上回る前記mTorC1/mTorC2阻害剤血漿中濃度を提供することができる、請求項21に記載の剤形。
- 前記剤形が、7日間の投与の間、少なくとも約30時間である持続期間において、100nMを上回る血漿中濃度を提供することができる、請求項21に記載の剤形。
- 約45、50、55、60、70、75mg、またはそれ未満の前記mTorC1/mTorC2阻害剤を含む、請求項21に記載の剤形。
- 請求項21〜24のいずれかに記載の剤形を投与することを含む、障害の治療を必要とする対象においてそれを行う方法。
- 請求項21に記載の剤形を含み、加えて、その剤形を必要とする対象への投与のための説明書を含む、キット。
- 前記説明書が、2、3、4、または5日間連続の前記対象への投与に、それぞれ5、4、3、または2日間の間欠期が続く、少なくとも1つの7日周期を提供する、請求項26に記載のキット。
- 前記説明書が、後に4日間連続の間欠期が続く、3日間連続の前記mTorC1/mTorC2阻害剤の前記対象への投与を提供する、請求項26に記載のキット。
- mTorC1/mTorC2阻害剤を含み、前記mTorC1/mTorC2阻害剤を1日1回投与することによって得られるものと類似の濃度曲線下面積を提供し、前記阻害剤を1日1回投与することと比較してより高い治療効果をもたらす、前記障害の治療のための医薬レジメン(pharmaceutical regimen)。
- 前記障害が、新生物病態、自己免疫疾患、炎症性疾患、線維性疾患、および腎臓病である、請求項1に記載の方法。
- 前記障害が、新生物病態である、請求項30に記載の方法。
- 前記新生物病態が、癌である、請求項31に記載の方法。
- 障害の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、等価用量のmTorC1/mTorC2阻害剤を1日1回投与することと比較して、(a)より高い治療効果、(b)類似のまたはより良い前記mTorC1/mTorC2阻害剤の認容性、および(c)類似の、またはより小さい濃度曲線下面積を達成するのに効果的である、間欠的レジメンに従って、前記mTorC1/mTorC2阻害剤を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記mTorC1/mTorC2阻害剤が、非経口で、経口で、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、筋肉内に、リポソームで、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介して、皮下に、脂肪内に(intraadiposally)、または髄腔内に投与される、請求項1〜33のいずれかに記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
- 前記mTorC1/mTorC2阻害剤が、経口で投与される、請求項34に記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
- 前記mTorC1/mTorC2阻害剤が、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、mTORC1およびmTORC2の両方を約100nM以下のIC50値で阻害する、請求項1〜35のいずれかに記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
- 前記mTorC1/mTorC2阻害剤が、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、mTORC1およびmTORC2の両方を約10nM以下のIC50値で阻害する、請求項1〜36のいずれかに記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
- 前記mTorC1/mTorC2阻害剤が、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、mTORC1およびmTORC2の両方を約10nM以下のIC50値で阻害し、そのmTorC1/mTorC2阻害剤は、PI3−キナーゼα、PI3−キナーゼβ、PI3−キナーゼγ、およびPI3−キナーゼδからなる群から選択される1つ以上のI型PI3キナーゼに対して実質的に不活性である、請求項1〜37のいずれかに記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
- 前記mTorC1/mTorC2阻害剤が、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、mTORC1およびmTORC2の両方を約100nM以下のIC50値で阻害し、前記IC50値は、PI3キナーゼα、PI3キナーゼβ、PI3キナーゼγ、およびPI3キナーゼδからなる群から選択される全ての他のI型PI3キナーゼに対するそのIC50値よりも少なくとも5倍低い、請求項1〜38のいずれかに記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
- 前記mTorC1/mTorC2阻害剤は、式I
式I
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
X1は、NまたはC−E1であり、X2は、NまたはCであり、X3は、NまたはCであり、X4は、C−R9またはNであり、X5は、NまたはC−E1であり、X6は、CまたはNであり、X7は、CまたはNであり、2個を超える窒素環原子が隣接することはなく、
R1は、H、−L−C1−10アルキル、−L−C3−8シクロアルキル、−L−C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、−L−アリール、−L−ヘテロアリール、−L−C1−10アルキルアリール、−L−C1−10アルキルヘタリール、−L−C1−10アルキルヘテロシリル(heterocylyl)、−L−C2−10アルケニル、−L−C2−10アルキニル、−L−C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、−L−C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、−L−ヘテロアルキル、−L−ヘテロアルキルアリール、−L−ヘテロアルキルヘテロアリール、−L−ヘテロアルキル−ヘテロシリル(heterocylyl)、−L−ヘテロアルキル−C3−8シクロアルキル、−L−アラルキル、−L−ヘテロアラルキル、または−L−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または1個以上の独立したR3によって置換されており、
Lは、不在であるか、−(C=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)N(R31)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R31)−、または−N(R31)−であり、
E1およびE2は独立して、−(W1)j−R4であり、
M1は、5、6、7、8、9、または10員環系であり、その環系は、R5で置換され、更に、1つ以上の−(W2)k−R2で任意に置換される、単環式または二環式であり、
各kは、0または1であり、
E1におけるjまたはE2におけるjは独立して、0または1であり、
W1は、−O−、−NR7−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7)N(C(O)OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R8)−、−CH(R7)N(SO2R8)−、−CH(R7)N(R8)−、−CH(R7)C(O)N(R8)−、−CH(R7)N(R8)C(O)−、−CH(R7)N(R8)S(O)−、または−CH(R7)N(R8)S(O)2−であり、
W2は、−O−、−NR7−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)C(O)N(R8)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7)N(C(O)OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R8)−、−CH(R7)N(SO2R8)−、−CH(R7)N(R8)−、−CH(R7)C(O)N(R8)−、−CH(R7)N(R8)C(O)−、−CH(R7)N(R8)S(O)−、または−CH(R7)N(R8)S(O)2−であり、
R2は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール(例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール)、ヘタリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキル−C2−10アルケニル、C1−10アルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール(例えば、C2−10アルキル−単環式アリール、C1−10アルキル−置換単環式アリール、またはC1−10アルキルビシクロアリール)、C1−10アルキルヘタリール、C1−10アルキルヘテロシクリル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルケニル−C1−10アルキル、C2−10アルキニル−C1−10アルキル、C2−10アルケニルアリール、C2−10アルケニルヘタリール、C2−10アルケニルヘテロアルキル、C2−10アルケニルヘテロシクルシル(heterocyclcyl)、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニルアリール、C2−10アルキニルヘタリール、C2−10アルキニルヘテロアルキル、C2−10アルキニルヘテロシリル(heterocylyl)、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシ−C2−10アルケニル、C1−10アルコキシ−C2−10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−C1−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、アリール−C1−10アルキル(例えば、単環式アリール−C2−10アルキル、置換単環式アリール−C1−10アルキル、またはビシクロアリール−−C1−10アルキル)、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−C1−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル、ヘタリール−C2−10アルキニル、ヘタリール−C3−8シクロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、前記二環式アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは二環式アリール、ヘテロアリール部分、または単環式アリール部分の各々は、1個以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、または−SC(=O)NR31R32で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、または−C(=O)NR31R32で置換されており、
R3およびR4は独立して、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール、ヘタリール、C1−4アルキル、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキル−C2−10アルケニル、C1−10アルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘタリール、C1−10アルキルヘテロシクリル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルケニル−C1−10アルキル、C2−10アルキニル−C1−10アルキル、C2−10アルケニルアリール、C2−10アルケニルヘタリール、C2−10アルケニルヘテロアルキル、C2−10アルケニルヘテロシクルシル(heterocyclcyl)、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニルアリール、C2−10アルキニルヘタリール、C2−10アルキニルヘテロアルキル、C2−10アルキニルヘテロシリル(heterocylyl)、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシ−C2−10アルケニル、C1−10アルコキシ−C2−10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−C1−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル、ヘタリール−C2−10アルキニル、ヘタリール−C3−8シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、前記アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上の独立したハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、または−SC(=O)NR31R32で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上のハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、または−C(=O)NR31R32で置換されており、
R5は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、または−SC(=O)NR31R32であり、
R31、R32、およびR33の各々は独立して、HまたはC1−10アルキルであり、C1−10アルキルは、置換されていないか、あるいは1個以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基で置換されており、前記アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上のハロ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、または−SO2NR34R35で置換されており、
−NR34R35、−C(=O)NR34R35、または−SO2NR34R35における、R34およびR35は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜10員の飽和または不飽和環を形成し、前記環は独立して、置換されていないか、あるいは1個以上の−−NR31R32、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、C1−6アルキル、またはO−アリールによって置換されており、前記3〜10員の飽和または不飽和環は独立して、前記窒素原子に加えて0、1、または2個の更なるヘテロ原子を含有し、
R7およびR8の各々は独立して、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはC3−10シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または1個以上の独立したR6によって置換されており、
R6は、ハロ、−OR31、−SH、−NH2、−NR34R35、−NR31R32、−CO2R31、−CO2アリール、−C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2アリール、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル;アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、ヘタリール−C1−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル、ヘタリール−C2−10アルキニルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−OC1−10アルキル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、−NR31R32、または−NR34R35で置換されており、
R9は、H、ハロ、−OR31、−SH、−NH2、−NR34R35、−NR31R32、−CO2R31、−CO2アリール、−C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2アリール、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル;アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、ヘタリール−C1−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル、ヘタリール−C2−10アルキニルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−OC1−10アルキル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、−NR31R32、または−NR34R35で置換されている、請求項1〜39のいずれかに記載の方法、剤形、または医薬レジメン。 - 前記mTorC1/mTorC2阻害剤は、式:
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、E2は、−Hであり、X1は、Nであり、X2は、Nであり、W2は、−NHであり、kは、1である、請求項40に記載の方法、剤形、または医薬レジメン。 - R2は、Hである、請求項41に記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
- R1は、イソプロピルである、請求項42に記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
- R1は、
である、請求項42に記載の方法、剤形、または医薬レジメン。 - R1は、
である、請求項42に記載の方法、剤形、または医薬レジメン。 - R1は、
である、請求項42に記載の方法、剤形、または医薬レジメン。 - E2は、−Hであり、X1は、CHであり、X2は、Nであり、W2は、−NHであり、R2は、Hであり、kは、1であり、R1は、イソプロピルまたは
である、請求項40に記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
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