JP2015500209A - Ｍｔｏｒ阻害剤を使用する強化された治療レジメン - Google Patents

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Abstract

本発明は、ｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２の阻害剤を含む、方法および薬学的組成物を提供する。幾つかの態様では、本発明は、強化された治療効果およびより良い認容性をもたらす治療レジメンを提供する。例えば、障害の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、等価用量のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を１日１回投与することによって達成されるものよりも長い持続期間の間、約１００ｎＭ以上のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤血漿中濃度を達成するのに効果的な間欠的レジメンに従って、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を前記対象に投与することを含む、方法が提供される。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、”ＥＮＨＡＮＣＥＤ ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ ＲＥＧＩＭＥＮＳ ＵＳＩＮＧ ＭＴＯＲ ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ”と題された、２０１１年１１月２３日に出願された仮特許出願第６１／５６３，５１６号の優先権の利益を主張するものであり、あらゆる目的において参照することにより本明細書に完全に組み込まれる。
細胞活動は、細胞内事象を刺激する、または阻害する外部シグナルによって調節され得る。細胞内応答を誘発するために刺激性または阻害性のシグナルが細胞内におよび細胞内で伝達されることによるプロセスは、シグナル伝達と称される。過去１０年間にわたって、シグナル伝達事象のカスケードは、多様な生物学的応答における中心的役割を果たすことが解明され、発見されてきた。シグナル伝達経路の種々の構成成分における欠陥は、多数の形態の癌、炎症性障害、代謝障害、血管および神経疾患を含む、莫大な数の疾患の原因となることが見出されている（Ｇａｅｓｔｅｌ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００７）１４：２２１４−２２３４（非特許文献１））。
キナーゼは、重要なシグナル伝達分子のクラスを表す。キナーゼは、概して、タンパク質キナーゼおよび脂質キナーゼに分類されることができ、ある特定のキナーゼは、二重特異性を示す。タンパク質キナーゼは、他のタンパク質および／またはそれ自体をリン酸化する（すなわち、自己リン酸化）酵素である。タンパク質キナーゼは、概して、それらの基質利用に基づいて３つの主要な群に分類され得る：主にチロシン残基（例えば、ｅｒｂ２、ＰＤＧＦ受容体、ＥＧＦ受容体、ＶＥＧＦ受容体、ｓｒｃ、ａｂｌ）上の基質をリン酸化するチロシンキナーゼ、主にセリンおよび／またはスレオニン残基（例えば、ｍＴｏｒＣ１、ｍＴｏｒＣ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＤＮＡ−ＰＫ、Ａｋｔ）上の基質をリン酸化するセリン／スレオニンキナーゼ、ならびにチロシン、セリン、および／またはスレオニン残基上の基質をリン酸化する二重特異性キナーゼ。
脂質キナーゼは、脂質のリン酸化を触媒する酵素である。これらの酵素、ならびに結果として生じるリン酸化された脂質および脂質由来の生物活性有機分子は、細胞増殖、遊走、接着、および分化を含む多くの異なる生理学的プロセスにおいて役割を果たす。ある特定の脂質キナーゼは、膜結合性であり、それらは、細胞膜に含まれるかまたはそれと会合している脂質のリン酸化を触媒する。そのような酵素の例としては、ホスホイノシチド（複数可）キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ、ＰＩ４−キナーゼ等）、ジアシルグリセロールキナーゼ、およびスフィンゴシンキナーゼが挙げられる。
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナル伝達経路は、ヒト癌において最も高度に変異している系のうちの１つである。ＰＩ３Ｋシグナル伝達はまた、ヒトの多くの他の疾患における主要要因である。ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、アレルギー性接触皮膚炎、リウマチ性関節炎、骨関節炎、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、多発性硬化症、喘息、糖尿病合併症に関連する障害、および急性冠動脈症候群等の心臓血管系の炎症性合併症を含む多くの疾病状態に関与する。
ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトールまたはホスホイノシチド上の３’−ＯＨ基をリン酸化する、細胞内脂質キナーゼの独特な、保存されたファミリーのメンバーである。ＰＩ３Ｋファミリーは、特有の基質特異性、発現パターン、および調節様式を有する１５個のキナーゼを含む（Ｋａｔｓｏ ｅｔ ａｌ．，２００１）。クラスＩ ＰＩ３Ｋ（ｐ１１０ａ、ｐ１１０ｂ、ｐ１１０ｄ、およびｐ１１０ｇ）は、典型的に、チロシンキナーゼまたはＧ−タンパク質共役型受容体によって活性化されて、ホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸塩（ＰＩＰ３）を生成し、それはＡｋｔ／ＰＤＫ１経路、ｍＴＯＲ、Ｔｅｃファミリーキナーゼ、およびＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼにあるもの等の下流エフェクターに関与する。クラスＩＩおよびＩＩＩ ＰＩ３−Ｋは、ＰＩ（３）ＰおよびＰＩ（３，４）Ｐ２の合成を通して細胞内輸送において重要な役割を果たす。ＰＩＫＫは、細胞成長（ｍＴＯＲＣ１）を制御するか、またはゲノムの完全性（ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＤＮＡ−ＰＫ、およびｈＳｍｇ−１）を監視するタンパク質キナーゼである。
ＰＩＰ３の産生は、強力な成長および生存シグナルを開始する。幾つかの上皮癌において、ＰＩ３Ｋ経路は、直接的な遺伝子変異によって活性化される。ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路が、細胞増殖および分化において中心的役割を果たすため、この経路の阻害は、過剰増殖性疾患において有益であると考えられる。
ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路の下流メディエータには、Ａｋｔおよび哺乳類ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）が含まれる。Ａｋｔは、ＰＩＰ３に結合するプレクストリン相同（ｐｌｃｋｓｔｒｉｎ ｈｏｍｏｌｏｇｙ）（ＰＨ）ドメインを持ち（ｐｏｓｓｅｓｅｓ）、Ａｋｔキナーゼ活性化をもたらす。Ａｋｔは、多くの基質をリン酸化し、多様な細胞応答のＰＩ３Ｋの中心的な下流エフェクターである。Ａｋｔの完全な活性化は、典型的に、活性化ループのＴ３０８および疎水性モチーフのＳ４７３のリン酸化を必要とする。Ａｋｔの１つの重要な機能は、ＴＳＣ２のリン酸化および他の機序を通してｍＴＯＲの活性を増大することである。
ｍＴＯＲは、ＰＩ３Ｋファミリーの脂質キナーゼに関連するセリン−スレオニンキナーゼである。ｍＴＯＲは、細胞成長、細胞増殖、細胞運動性、および生存を含む広範な生物学的プロセスに関連付けられている。ｍＴＯＲ経路の調節不全（Ｄｉｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）は、種々のタイプの癌において報告されている。ｍＴＯＲは、成長因子および栄養シグナルを組み込み、タンパク質翻訳、栄養摂取、自食作用、およびミトコンドリア機能を調節する多機能性キナーゼである。
ｍＴＯＲは、２個の複合体、すなわちｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２において存在する。ｍＴＯＲＣ１は、ラプターサブユニットを含有し、ｍＴＯＲＣ２は、リクターを含有する。これらの複合体は、差次的に調節され、特有の基質特異性およびラパマイシン感受性を有する。例えば、ｍＴＯＲＣ１は、Ｓ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ）および４ＥＢＰ１をリン酸化して、細胞成長および細胞周期進行を促進するための増加した翻訳およびリボソーム生合成を助長する。Ｓ６Ｋはまた、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ活性化を減弱するためのフィードバック経路においても作用する。ｍＴＯＲＣ２は、概して、ラパマイシンに対して非感受性である。ｍＴＯＲＣ２は、Ａｋｔ等の幾つかのＡＧＣキナーゼのＣ末端疎水性モチーフをリン酸化することによって、成長因子シグナル伝達を調節すると考えられている（ｔｈｏｕｇｈ）。多くの細胞状況において、ｍＴＯＲＣ２は、ＡｋｔのＳ４７３部位のリン酸化のために要求される。
過去１０年間にわたって、ｍＴＯＲは、細胞成長制御におけるその役割およびヒト疾患におけるその関与のため、かなりの注目を集めてきた。ｍＴｏｒは、癌、糖尿病、肥満、心血管疾患、および神経障害を含むが、それらに限定されない広範な障害に関連付けられている。ｍＴＯＲが、成長因子、栄養素、エネルギー準位、および細胞ストレスによって媒介されるシグナル等の細胞内および細胞外シグナルを組み込むことによる転写、翻訳、自食作用、アクチン組織化、およびリボソーム生合成を含む多くの基本的な生物学的プロセスを調節することが示されてきた。
したがって、キナーゼ、特にｍＴｏｒおよびＡｋｔ等のタンパク質キナーゼならびにＰＩ３Ｋ等の脂質キナーゼは、薬物開発の主要標的である。
同時に、副作用の認容性および有病率は、多くの疾患に対する治療方針を構築する際の重要な考慮事項である。例えば、重度の有害事象をもたらす治療剤の使用を必要とする治療は、不十分な患者の服薬遵守に起因して、または有効な治療用量が患者に投与され得ないので、無効となる場合がある。同様に、より長い期間血流に存在する薬物のより高い有効濃度をもたらす治療は、より良い治療効果を提供し得る。本発明は、ｍＴｏｒ阻害のための方法および組成物、ならびにそのような方法および組成物を利用する治療レジメンを提供することによって、当該技術分野におけるこの必要性に対処する。
Ｇａｅｓｔｅｌ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００７）１４：２２１４−２２３４
本発明は、障害の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、等価用量のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を１日１回投与することによって達成されるものよりも長い持続期間の間、約１００ｎＭ以上のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤血漿中濃度を達成するのに効果的な間欠的レジメンに従って、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を該対象に投与することを含む、方法を提供する。幾つかの実施形態では、間欠的レジメンは、７日間の投与の間、約２０時間よりも長い持続時間で約１００ｎＭを上回るｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤血漿中濃度を達成するのに効果的である。他の実施形態では、間欠的レジメンは、７日間の投与の間、少なくとも約３０時間の持続時間で約１００ｎＭを上回るｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤血漿中濃度を達成するのに効果的である。
本発明は、障害の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、達成されるＣｍａｘが、等価用量のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を１日１回投与することによって達成されるものを上回るように、間欠的レジメンに従ってｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を該対象に投与することを含む、方法を更に提供する。例えば、間欠的レジメンは、等価用量のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を１日１回投与することによって達成されるＣｍａｘよりも、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、１００％、２００％、または３００％上回るＣｍａｘを達成するのに効果的である。幾つかの実施形態では、間欠的レジメンは、約２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、または６００ｎＭを上回るＣｍａｘを達成するのに効果的である。例えば、間欠的レジメンは、約３００ｎＭを上回るＣｍａｘを達成するのに効果的である。
本発明の間欠的レジメンは、等価用量のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２を１日１回投与することと類似のまたはより良い経路阻害を達成し得る。幾つかの実施形態では、経路阻害は、ｐ４ＥＢＰ１、ｐＳ６、およびｐＲＡＳ４０から選択されるタンパク質のリン酸化の減少の百分率として測定される。
本発明の間欠的レジメンは、等価用量のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２を１日１回投与することと類似のまたはより良い治療効果もまた達成し得る。更に、本発明の間欠的レジメンは、等価用量のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を１日１回投与することと比較して少なくとも同じレベルの認容性を達成し得る。幾つかの実施形態では、認容性のレベルは、対象における等級３以上の有害事象の発生または発生の欠如として測定される。例えば、有害事象は、発疹である。
幾つかの実施形態では、本発明の間欠的レジメンは、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が少なくとも１日投与され、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が少なくとも１日投与されない間欠期が続く、少なくとも１周期を含む。例えば、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が、２、３、４、５、６、または７日間連続で投与され、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が少なくとも１日投与されない間欠期が続く。代替的に、レジメンは、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が１日投与され、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が６日間連続で投与されない間欠期が続く、少なくとも１周期を含む。代替的に、レジメンは、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が２、３、４、５、６、または７日間連続で投与され、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が少なくとも３、４、または５日間連続で投与されない間欠期が続く、少なくとも１周期を含む。幾つかの実施形態では、レジメンは、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が３日間連続で投与され、４日間連続の間欠期が続く、少なくとも１つの７日周期を含む。他の実施形態では、レジメンは、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が５日間連続で投与され、２日間連続の間欠期が続く、少なくとも１つの７日周期を含む。さらに他の実施形態において、レジメンは、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が７日間の間に少なくとも１日おきに３回投与される、少なくとも１つの７日周期を含む。
対象に投与されるときに約２００ｎＭを上回るＣｍａｘを提供するように製剤化されるｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を含む、対象への投与のための剤形がまた、本明細書に提供される。幾つかの実施形態では、剤形は、７日間の投与の間、約２０時間より長い持続期間の間、約１００ｎＭを上回る該ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤血漿中濃度を提供することができる。例えば、剤形は、７日間の投与の間、少なくとも約３０時間である持続期間において、１００ｎＭを上回る血漿中濃度を提供することができる。幾つかの実施形態では、剤形は、約４５、５０、５５、６０、７０、７５ｍｇ、またはそれ未満のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を含む。
本発明はまた、本発明の剤形を投与することを含む、障害の治療を必要とする対象においてそれを行う方法を提供する。
更に、記載の剤形を含み、加えて、その剤形を必要とする対象への投与のための説明書を含む、キットが本明細書に提供される。例えば、説明書は、２、３、４、または５日間連続の対象への投与に、それぞれ５、４、３、または２日間の間欠期が続く、少なくとも１つの７日周期を提供する。幾つかの実施形態では、説明書は、後に４日間連続の間欠期が続く、３日間連続のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤の対象への投与を提供する。
本発明は、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を含み、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を１日１回投与することによって得られるものと類似の濃度曲線下面積を提供し、該阻害剤を１日１回投与することと比較してより高い治療効果をもたらす、障害の治療のための医薬レジメン（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｒｅｇｉｍｅｎ）を更に提供する。
本発明によって提供される任意の治療方法に対して、治療されるべき障害には、新生物病態、自己免疫疾患、炎症性疾患、線維性疾患、または腎臓病が挙げられるが、それらに限定されない。例えば、障害は、癌等の新生物病態である。
障害の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、等価用量のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を１日１回投与することと比較して、（ａ）より高い治療効果、（ｂ）類似のまたはより良いｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤の認容性、および（ｃ）類似の、またはより小さい濃度曲線下面積を達成するのに効果的である、間欠的レジメンに従ってｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を該対象に投与することを含む、方法もまた提供される。
本発明の任意の方法、剤形、または医薬レジメンにおいて、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、非経口で、経口で、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、筋肉内に、リポソームで、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介して、皮下に、脂肪内に（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌｌｙ）、または髄腔内に投与され得る。幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、経口投与される。
本発明の幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害する。例えば、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害する。幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、そのｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、およびＰＩ３−キナーゼδからなる群から選択される１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼに対して実質的に不活性である。他の実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５倍低い。
本発明の幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、式Ｉ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、ＮまたはＣであり、Ｘ３は、ＮまたはＣであり、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９またはＮであり、Ｘ５は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ６は、ＣまたはＮであり、Ｘ７は、ＣまたはＮであり、２個を超える窒素環原子が隣接することはなく、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘタリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１個以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｌは、不在であるか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり、
Ｅ１およびＥ２は独立して、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
Ｍ１は、５、６、７、８、９、または１０員環系であり、その環系は、Ｒ５で置換され、更に、１つ以上の−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で任意に置換される、単環式または二環式であり、
各ｋは、０または１であり、
Ｅ１におけるｊまたはＥ２におけるｊは独立して、０または１であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール）、ヘタリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール（例えば、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、Ｃ１−１０アルキル−置換単環式アリール、またはＣ１−１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ１−１０アルキルヘタリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘタリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘタリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、置換単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル）、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは二環式アリール、ヘテロアリール部分、または単環式アリール部分の各々は、１個以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘタリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘタリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘタリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘタリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、該アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の各々は独立して、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり、Ｃ１−１０アルキルは、置換されていないか、あるいは１個以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基で置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５における、Ｒ３４およびＲ３５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、あるいは１個以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、Ｃ１−６アルキル、またはＯ−アリールによって置換されており、該３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、該窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有し、
Ｒ７およびＲ８の各々は独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１個以上の独立したＲ６によって置換されており、
Ｒ６は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、または−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、または−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。
幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、式：

またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｅ２は、−Ｈであり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｗ２は、−ＮＨであり、ｋは、１である。
幾つかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ１は、イソプロピルである。他の実施形態では、Ｒ１は、
である。なおも他の実施形態では、Ｒ１は、
である。さらに他の実施形態では、Ｒ１は、
である。
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態では、Ｅ２は、−Ｈであり、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｗ２は、−ＮＨであり、Ｒ２は、Ｈであり、ｋは、１であり、Ｒ１は、イソプロピルまたは
である。
参照による援用
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも各々の個々の刊行物、特許、および特許出願が、参照により具体的にかつ個々に組み込まれるように示されるかのごとく、それと同じ程度まで参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の新規の特長は、添付の特許請求の範囲で詳細に述べられる。本発明の特長および利点のよりよい理解は、本発明の原則が利用される例示的な実施形態を述べる、次の詳細な説明、および次の添付の図表を参照することによって得られるであろう。
種々の用量レベルでの化合物Ａの投与時に観察されたＣｍａｘを示す。 種々の用量レベルでの化合物Ａの投与時の濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を示す。 種々の用量レベルで投与される化合物Ａの血漿中濃度−時間プロファイルを示す。 化合物Ａのモデル化された薬物動態特性を示す。 化合物Ａを使用する間欠性投薬レジメンによる末梢血液単一核酸細胞（ｍｏｎｏ−ｎｕｃｌｅｏｃｙｔｅ）中のｍＴｏｒＣ経路阻害を示す。 化合物Ａを使用する間欠性投薬レジメンによる皮膚生検中のｍＴｏｒＣ経路阻害（ｐ４ＥＢＰ１）を示す。 化合物Ａを使用する間欠性投薬レジメンによる皮膚生検中のｍＴｏｒＣ経路阻害（ｐＳ６）を示す。 化合物Ａを使用する間欠性投薬レジメンによる皮膚生検中のｍＴｏｒＣ経路阻害（ｐＰＲＡＳ４０）を示す。
本発明の幾つかの態様が、例示説明のために、例となる応用を参照して後述される。多数の具体的な詳細、関係、および方法が、本発明の完全な理解を提供するために述べられることが理解されるべきである。しかしながら、当業者であれば、具体的な詳細のうちの１つ以上を用いずに、または他の方法を用いて、本発明を実施することができることを容易に認識するであろう。別途定めのない限り、幾つかの作用は、異なる順序でおよび／または他の作用または事象と並行に生じてもよいため、本発明は、例示される作用または事象の順序付けによって限定されない。更に、本発明による手法を実施するために、全ての例示される作用または事象が要求されるわけではない。
本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明する目的のためにすぎず、本発明を限定するようには意図されない。本明細書で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上、そうでないとする明確な指示がない限り、複数形もまた含むことが意図される。更に、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有する（ｗｉｔｈ）」という用語、またはそれらの変形が詳細な説明および／または特許請求の範囲のいずれかにおいて使用される範囲内において、かかる用語は、「含むこと（を含む）」という用語と同様の様態で包括的であることが意図される。
「約」または「およそ」という用語は、当業者によって決定される、特定の値について許容される誤差範囲内であることを意味し、それは一部には、その値がどのように測定または決定されるか、すなわち、測定系の限度に依存するであろう。例えば、「約」は、当該技術分野における慣用に従って、１以内のまたは１を超える標準偏差を意味することができる。代替的に、「約」は、所与の値の最大２０％、最大１０％、最大５％、または最大１％の範囲を意味することができる。代替的に、特に生体系またはプロセスに関して、この用語は、値の一桁以内、好ましくは５倍以内、およびより好ましくは２倍以内であることを意味することができる。本出願および特許請求の範囲において特定の値が記載される場合、別途定めのない限り、特定の値について許容される誤差範囲内であることを意味する「約」という用語が想定されるべきである。
本明細書で使用される「治療」、「治療すること」、「一時緩和すること」、および「寛解させること」は、交換可能に使用される。これらの用語は、治療上の便益および／または予防上の便益を含むが、それらに限定されない、有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチを指す。治療上の便益とは、治療されている基礎障害の根絶または寛解を意味する。また、治療上の便益は、患者が依然として基礎障害に罹患している場合があるにもかかわらず、患者において改善が観察されるような、基礎障害に関連する生理的症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防上の便益のために、組成物は、特定の疾患を発症する危険性がある患者に、または、この疾患の診断が下されていないが疾患の１つ以上の生理的症状を報告する患者に投与されてよい。
本明細書で使用されるとき、「新生物病態」という用語は、無制御な増殖、不死性、転移能、急速な成長率および増殖率、撹乱した発癌性シグナル伝達、ならびにある特定の特徴的な形態的特長等の、異常な成長特徴を持つ細胞の存在を指す。これには、次の成長が含まれるが、それらに限定されない：（１）チロシンまたはセリン／スレオニンキナーゼの過剰発現と相関する、良性または悪性細胞（例えば、腫瘍細胞）、（２）異常に高いチロシンまたはセリン／スレオニンキナーゼ活性レベルと相関する、良性または悪性細胞（例えば、腫瘍細胞）。新生物病態に関連付けられる例となるチロシンキナーゼには、上皮成長因子受容体（ＥＧＦ受容体）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体等の受容体型チロシンキナーゼ、ならびにｓｒｃおよびａｂｌキナーゼ等の細胞質チロシンキナーゼが含まれるが、それらに限定されない。新生物病態に関連付けられる非限定的なセリン／スレオニンキナーゼには、ｒａｆおよびｍｅｋが含まれるが、それらに限定されない。
「有効量」または「治療上有効量」という用語は、下に定義される、疾患治療を含むが、それらに限定されない意図される適用を達成するのに十分である、本明細書に記載される阻害剤の量を指す。治療上有効量は、意図される適用（体外または体内）、または治療されている対象および病状、例えば、対象の体重および年齢、病状の重症度、投与様式等に応じて変動してもよく、それは当業者によって容易に決定することができる。この用語はまた、標的細胞中で特定の応答、例えば、標的タンパク質の増殖の低減またはその活性の下方調節を誘導するであろう用量にも適用される。特定の用量は、選定される特定の化合物、従うべき投薬レジメン、それが他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、それが投与される組織、およびそれが担持される物理的送達系に応じて、変動するであろう。
薬剤または療法の「治療量より低い量」は、その薬剤または療法について有効量未満であるが、別の薬剤または療法の有効量または治療量より低い量と組み合わされたとき、例えば、結果として生じる効果的な作用における相乗作用、または低減された副作用に起因して、医師によって所望される結果をもたらすことができる量である。
薬剤または療法の「相乗的に有効な」治療量または「相乗的に有効な」量は、別の薬剤または療法の有効量または治療量より低い量と組み合わされたとき、２つの薬剤のいずれかが単独で使用されるときよりも大きい効果をもたらす量である。幾つかの実施形態において、相乗的に（ｓｙｎｇｅｒｇｉｓｔｉｃａｌｌｙ）有効な治療量の薬剤または療法は、併用されるとき、単独で使用されるときのその２つの薬剤または療法の各々の相加的効果よりも大きい効果をもたらす。「より大きい効果」という用語は、治療対象の障害の症状における低減のみでなく、改善された副作用プロフィール、改善された忍容性、改善された患者服薬遵守、改善された有効性、または任意の他の改善された臨床転帰をも包含する。
本明細書で使用されるとき、「薬剤」または「生物活性剤」は、生物学的、薬学的、もしくは化学化合物、または他の部分を指す。非限定的な例としては、単純なまたは複合の有機または無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体断片、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素、または化学療法化合物が挙げられる。種々の化合物、例えば、小分子およびオリゴマー（例えば、オリゴペプチドおよびオリゴヌクレオチド）、ならびに種々のコア構造に基づく合成有機化合物を、合成することができる。加えて、植物または動物抽出物等の、種々の天然源が、スクリーニングのための化合物を提供することができる。当業者は、本発明の薬剤の構造的性質に関して限定がないことを容易に認識することができる。
本明細書で使用される「アゴニスト」という用語は、標的タンパク質の活性または発現のいずれかを阻害することによって、標的タンパク質の生物学的機能を開始または増大する能力を有する化合物を指す。したがって、「アゴニスト」という用語は、標的ポリペプチドの生物学的役割の文脈において定義される。本明細書において好ましいアゴニストは、標的と特異的に相互作用する（例えば、それに結合する）が、標的ポリペプチドがそのメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーとの相互作用によって、標的ポリペプチドの生物活性を開始または増大する化合物もまた、この定義内に具体的に含まれる。
「アンタゴニスト」および「阻害剤」という用語は、交換可能に使用され、それらは、標的タンパク質の活性または発現のいずれかを阻害することによって、標的タンパク質の生物学的機能を阻害する能力を有する化合物を指す。したがって、「アンタゴニスト」および「阻害剤」という用語は、標的タンパク質の生物学的役割の文脈において定義される。本明細書において好ましいアンタゴニストは、標的と特異的に相互作用する（例えば、それに結合する）が、標的タンパク質がそのメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーとの相互作用によって、標的タンパク質の生物活性を阻害する化合物もまた、この定義内に具体的に含まれる。アンタゴニストによって阻害される好ましい生物活性は、腫瘍の発達、成長、もしくは拡散、または自己免疫疾患において見られる所望されない免疫応答に関連する。
「ｍＴｏｒＣ１／Ｃ２阻害剤」、「ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤」、または「ｍＴＯＲＣ１キナーゼおよびｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、それらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤」という表現は、交換可能に使用され、ｍＴＯＲＣ１複合体およびｍＴＯＲＣ２複合体の両方と相互作用し、それらのキナーゼ活性を低減する、ｍＴＯＲ阻害剤を指す。
「抗新生物」、「抗癌剤」、「抗腫瘍剤」、または「化学療法剤」は、新生物病態の治療において有用な任意の薬剤を指す。抗癌剤の１つのクラスは、化学療法剤を含む。「化学療法」は、静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、経皮、頬側、または吸入もしくは坐剤の形態を含む、種々の方法による、１つ以上の化学療法薬および／または他の薬剤の、癌患者への投与を意味する。
本明細書で使用されるとき、「抗血管新生」という用語は、内皮細胞増殖、内皮細胞遊走、および毛細管形成を阻害することを含むが、それらに限定されない、血管の形成を阻害するまたは損なう能力を指す。
「細胞増殖」という用語は、分裂の結果として細胞数が変化した現象を指す。この用語はまた、増殖シグナルと一致して細胞形態学が変化した（例えば、サイズが増加した）細胞成長を包含する。
「共投与」、「と組み合わせて投与される」という用語、およびそれらの文法的同等形態は、２つ以上の薬剤を動物に、両方の薬剤および／またはそれらの代謝産物が同時に動物の中に存在するように、投与することを包含する。共投与には、別個の組成物での同時投与、別個の組成物での異なる時間での投与、または両方の薬剤が存在する組成物での投与が含まれる。共投与される薬剤は、同じ製剤中にあってもよい。共投与される薬剤はまた、異なる製剤中にあってもよい。
本明細書で使用される「治療効果」は、上述の治療上の便益および／または予防上の便益を包含する。予防上の効果には、疾患もしくは病態の出現を遅延させることもしくは排除すること、症状疾患もしくは病態の発症を遅延させることもしくは排除すること、または疾患もしくは病態の進行を緩徐化すること、停止すること、もしくは反転させること、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。
「薬学的に許容される塩」という用語は、当該技術分野で周知の多様な有機および無機対イオンに由来する塩を指す。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と共に形成することができる。塩が由来することのできる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が含まれる。塩が由来することのできる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等が含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基と共に形成することができる。塩が由来することのできる無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等が含まれる。塩が由来することのできる有機塩基には、例えば、一級、二級、および三級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等、具体的には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミン等が含まれる。幾つかの実施形態において、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩から選定される。
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」には、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤等が含まれる。薬学的活性物質のためのかかる媒体および薬剤の使用は、当該技術分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性成分と不適合性である限りを除いて、本発明の治療組成物におけるその使用が企図される。補足的な活性成分もまた、組成物中に組み込むことができる。
「シグナル伝達」は、刺激性または阻害性シグナルが細胞の中へとかつ細胞内で伝達されて、細胞内応答を引き出すプロセスである。シグナル伝達経路の調節剤は、同じ特異的なシグナル伝達経路にマッピングされる１つ以上の細胞タンパク質の活性を調節する、化合物を指す。調節剤は、シグナル伝達分子の活性を増強（アゴニスト）しても、抑制（アンタゴニスト）してもよい。
生物活性剤に適用される「選択的阻害」または「選択的に阻害」という用語は、標的との直接のまたは相互作用的な相互作用を介して、オフターゲットシグナル伝達活性と比較して、標的シグナル伝達活性を選択的に低減する薬剤の能力を指す。
「対象」は、哺乳動物等の動物、例えばヒトを指す。本明細書に記載される方法は、ヒト治療薬、前臨床、および獣医学適用の両方において有用であり得る。幾つかの実施形態において、対象は、哺乳動物であり、幾つかの実施形態において、対象は、ヒトである。
「体内」（ｉｎ ｖｉｖｏ）という用語は、対象の身体内で起こる事象を指す。
「体外」（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）という用語は、対象の身体の外側で起こる事象を指す。例えば、体外アッセイは、対象アッセイの外側で実行される任意のアッセイを包含する。体外アッセイは、生存または死滅した細胞が用いられる、細胞ベースのアッセイを包含する。体外アッセイはまた、無傷細胞が何ら用いられない無細胞アッセイも包含する。
別途定めのない限り、化合物名部分の接続は、最右の列挙される部分にある。つまり、置換基名は、末端部分で始まり、任意の連結部分で継続し、連結部分で終わる。例えば、ヘテロアリールチオＣ１−４アルキルは、チオ硫黄を通じて、置換基を担持する化学種に接続するＣ１−４アルキルラジカルに接続される、ヘテロアリール基を有する。この条件は、例えば「−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル」等の式が表される場合には、当てはまらない。かかる場合、末端基は、置換基を担持する化学種にそれ自体が接続される、元素Ｌに結合される連結Ｃ１−１０アルキル部分に結合されるＣ３−８シクロアルキル基である。
「アルキル」は、不飽和を含有せず、１〜１０個の炭素原子を有する、炭素および水素原子のみからなる直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカル（例えば、Ｃ１−Ｃ１０アルキル）を指す。本明細書に現れるときはいつでも、「１〜１０」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「１〜１０個の炭素原子」は、アルキル基が、最大１０個の炭素原子かつそれを含む、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等からなってもよいことを意味するが、本定義はまた、数値範囲が何ら表記されない「アルキル」という用語の出現も包含する。幾つかの実施形態において、それは、Ｃ１−Ｃ４アルキル基である。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルイソブチル、三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、セプチル、オクチル、ノニル、デシル等が含まれるが、これらに決して限定されない。アルキルは、単結合によって分子の残りに結合され、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル等である。本明細書で特に別途定めのない限り、アルキル基は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である置換基のうちの１つ以上によって任意に置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
「ハロアルキル」という用語は、１個以上のハロ基で置換されたアルキル基を指し、例えば、クロロメチル、２−ブロモエチル、３−ヨードプロピル、トリフルオロメチル、ペルフルオロプロピル、８−クロロノニル等である。
「アシル」は、基（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−、および（ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−を指し、この基は、カルボニル官能基を通じて親構造に結合される。幾つかの実施形態において、それは、アシルオキシ基のアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル部分と、アシルのカルボニル炭素との鎖または環原子の総数、すなわち、３個の他の環または鎖原子と、カルボニルとを指す、Ｃ１−Ｃ１０アシルラジカルである。Ｒラジカルがヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロ環または鎖原子は、鎖または環原子の総数に寄与する。本明細書で特に別途定めのない限り、アシルオキシ基の「Ｒ」は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１つ以上の置換基によって任意に置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「シクロアルキル」は、炭素および水素のみを含有する単環式または多環式ラジカルを指し、飽和、または部分的に不飽和であり得る。シクロアルキル基は、３〜１０個の環原子を有する基（すなわち、Ｃ２−Ｃ１０シクロアルキル）を含む。本明細書に現れるときはいつでも、「３〜１０」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「３〜１０個の炭素原子」は、シクロアルキル基が、最大１０個の炭素原子かつそれを含む、３個の炭素原子等からなってもよいことを意味する。幾つかの実施形態において、それは、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルラジカルである。幾つかの実施形態において、それは、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルラジカルである。シクロアルキル基の例示的な例としては、次の部分が挙げられるが、それらに限定されない：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロセプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルニル等。本明細書で特に別途定めのない限り、シクロアルキル基は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１つ以上の置換基によって任意に置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル」という用語は、例えば、２−メチルシクロプロピル等の、分岐鎖または直鎖であり、かつ３〜８個の炭素を含有する連結シクロアルキル基に結合される１〜１０個の炭素原子を含有する、アルキル基を説明するために使用される。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ビシクロアルキル」という用語は、２個以上の共通の原子を有する、置換されていないか、または置換されている、２つのシクロアルキル部分からなる構造を指す。シクロアルキル部分が厳密に２個の共通の原子を有する場合、それらは「縮合」といわれる。例としては、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ペルヒドロナフチル等が挙げられるが、それらに限定されない。シクロアルキル部分が２個を超える共通の原子を有する場合、それらは「架橋」といわれる。例としては、ビシクロ［３．２．１］ヘプチル（「ノルボルニル」）、ビシクロ［２．２．２］オクチル等が挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、およびケイ素（Ｓｉ）を含むことが意図される。
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、および「ヘテロアルキニル」は、任意に置換され、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リンまたはそれらの組み合わせから選択される１個以上の骨格鎖原子を有する、アルキル、アルケニル、アルキニルラジカルを含む。例えば、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル等の、この例では４原子長である、総計の鎖長を指す、数値範囲が与えられてもよい。例えば、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３ラジカルは、「Ｃ４」ヘテロアルキルと称され、それは、原子鎖長の説明におけるヘテロ原子中心を含む。分子の残りへの接続は、ヘテロアルキル鎖におけるヘテロ原子または炭素のいずれを通じてもよい。ヘテロアルキル基は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１つ以上の置換基で置換されてもよく、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「ヘテロアルキルアリール」という用語は、アリール基に結合され、末端点でまたはヘテロアルキルの分岐部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）を通じて結合されてもよい、上に定義されるヘテロアルキル基を指し、例えば、ベンジルオキシメチル部分（ｍｏｉｅｔｙ）である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロアルキルヘテロアリール」という用語は同様に、ヘテロアリール部分に結合されるヘテロアルキル基を指し、例えば、エトキシメチルピリジル基である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロアルキル−ヘテロシクリル」という用語は、複素環式基に結合される、上に定義されるヘテロアルキル基を指し、例えば、４（３−アミノプロピル）−Ｎ−ピペラジニルである。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素を含有する環式アルキルに結合される、上に定義されるヘテロアルキル基を指し、例えば、１−アミノブチル−４−シクロヘキシルである。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロビシクロアルキル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子が、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子と置換される、置換されていないか、または置換されている、ビシクロアルキル構造を指す。
「ヘテロスピロアルキル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子が、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子と置換される、置換されていないか、または置換されている、スピロアルキル構造を指す。
「アルケン」部分は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合からなる基を指し、「アルキン」部分は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合からなる基を指す。アルキル部分は、飽和であれ不飽和であれ、分岐鎖、直鎖、または環式であってもよい。
「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含有し、２〜１０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル）、炭素および水素原子のみからなる直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカル基を指す。本明細書に現れるときはいつでも、「２〜１０」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「２〜１０個の炭素原子」は、アルケニル基が、最大１０個の炭素原子かつそれを含む、２個の炭素原子、３個の炭素原子等からなってもよいことを意味する。ある特定の実施形態において、アルケニルは、２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、２〜５個の炭素原子（例えば、Ｃ２−Ｃ５アルケニル）を含む。アルケニルは、単結合によって分子の残りに結合され、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロプ−１−エニル（すなわち、アリル）、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル等である。本明細書で特に別途定めのない限り、アルケニル基は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１つ以上の置換基によって任意に置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「Ｃ２−１０アルケニル−ヘテロアルキル」という用語は、例えば、アリルオキシ等の、連結ヘテロアルキル基に結合される、２〜１０個の炭素原子を含有し、分岐鎖または直鎖である、アルケニル部分を有する基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「Ｃ２−１０アルキニル−ヘテロアルキル」という用語は、例えば、４−ブト−１−イノキシ等の、連結ヘテロアルキル基に結合される、置換されていないか、または置換されており、２〜１０個の炭素原子を含有し、かつ分岐鎖または直鎖である、アルキニル部分を有する基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ハロアルケニル」という用語は、１個以上のハロ基で置換されるアルケニル基を指す。
別途明記されない限り、「シクロアルケニル」という用語は、メチルシクロプロペニル、トリフルオロメチルシクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１，４−シクロヘキサジエニル等の、任意にアルキル、ヒドロキシ、およびハロで置換され、１つまたは２つのエチレン結合を有する、環式脂肪族３〜８員環構造を指す。
「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含有し、２〜１０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル）、炭素および水素原子のみからなる直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカル基を指す。本明細書に現れるときはいつでも、「２〜１０」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「２〜１０個の炭素原子」は、アルキニル基が、最大１０個の炭素原子かつそれを含む、２個の炭素原子、３個の炭素原子等からなってもよいことを意味する。ある特定の実施形態において、アルキニルは、２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは、２〜５個の炭素原子（例えば、Ｃ２−Ｃ５アルキニル）を有する。アルキニルは、単結合によって分子の残りに結合され、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等である。本明細書で特に別途定めのない限り、アルキニル基は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１つ以上の置換基によって任意に置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルという用語は、例えば、３−プロプ−３−イニル−シクロペント−１イル等の、３〜８個の炭素を含有する連結シクロアルキル基に結合される、２〜１０個の炭素および分岐鎖または直鎖を含有する、アルキニル基を含有する基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ハロアルキニル」という用語は、１個以上の独立したハロ基で置換されるアルキニル基を指す。
本明細書で特に別途定めのない限り、「アミノ」または「アミン」は、−Ｎ（Ｒａ）２ラジカル基を指し、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。−Ｎ（Ｒａ）２基が水素以外の２つのＲａを有するとき、それらは、窒素原子と組み合わされて、４、５、６、または７員環を形成することができる。例えば、−Ｎ（Ｒａ）２は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むことが意図されるが、それらに限定されない。本明細書で特に別途定めのない限り、アミノ基は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１つ以上の置換基によって任意に置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、本明細書に定義されるように任意に置換されてもよい。
「アミド（Ａｍｉｄｅ）」または「アミド（ａｍｉｄｏ）」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒを有する化学部分を指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を通じて結合される）、および複素脂環式（環炭素を通じて結合される）からなる群から選択され、その部分の各々は、それ自体が任意に置換されてもよい。幾つかの実施形態において、それは、ラジカル中の炭素の総数にアミドカルボニルを含む、Ｃ１−Ｃ４アミドまたはアミドラジカルである。アミドの−Ｎ（Ｒ）２のＲ２’は任意に、それが結合する窒素と一緒になって、４、５、６、または７員環を形成してもよい。本明細書で特に別途定めのない限り、アミド基は任意に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルについて本明細書に記載される置換基のうちの１個以上によって独立して置換される。アミドは、式（Ｉ）の化合物に結合され、それによってプロドラッグを形成する、アミノ酸またはペプチド分子であってもよい。本明細書に記載される化合物上の任意のアミン、ヒドロキシ、またはカルボキシル側鎖を、アミド化することができる。かかるアミドを作製するための手順および具体的な基は、当業者に知られており、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９９等の参考文献において容易に見出すことができ、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
「芳香族」または「アリール」は、炭素環式であるπ電子共役系を有する少なくとも１つの環を有する、６〜１０個の環原子を有する芳香族ラジカル（例えば、Ｃ６−Ｃ１０芳香族またはＣ６−Ｃ１０アリール）を指す（例えば、フェニル、フルオレニル、およびナフチル）。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子において自由原子価を有する二価ラジカルは、置換フェニレンラジカルと名付けられる。自由原子価を有する炭素原子からの１個の水素原子の除去によって、その名称が「−イル」で終わる一価多環式炭化水素ラジカルに由来する二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に「−イデン」を追加することによって名付けられ、例えば、２つの結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと称される。本明細書に現れるときはいつでも、「６〜１０」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「６〜１０個の環原子」は、アリール基が、最大１０個の環原子かつそれを含む、６個の環原子、７個の環原子等からなってもよいことを意味する。この用語は、単環式または縮合環多環式（すなわち、環原子の隣接した対を共有する環）基を含む。本明細書で特に別途定めのない限り、アリール部分は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１つ以上の置換基によって任意に置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「ヘテロアリール」、または代替的に「ヘテロ芳香族」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個以上の環ヘテロ原子を含み、単環式、二環式、三環式、または四環式環系であってもよい、５〜１８員芳香族ラジカル（例えば、Ｃ５−Ｃ１３ヘテロアリール）を指す。本明細書に現れるときはいつでも、「５〜１８」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「５〜１８個の環原子」は、ヘテロアリール基が、最大１８個の環原子かつそれを含む、５個の環原子、６個の環原子等からなってもよいことを意味する。自由原子価を有する原子からの１個の水素原子の除去によって、その名称が「−イル」で終わる一価ヘテロアリールラジカルに由来する二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に「−イデン」を追加することによって名付けられ、例えば、２つの結合点を有するピリジル基は、ピリジルイデンである。Ｎを含有する「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子のうちの少なくとも１個が窒素原子である芳香族基を指す。多環式ヘテロアリール基は、縮合であっても非縮合であってもよい。ヘテロアリールラジカルにおけるヘテロ原子（複数可）は、任意に酸化される。１個以上の窒素原子は、存在する場合、任意に四級化される。ヘテロアリールは、環（複数可）の任意の原子を通じて、分子の残りに結合される。ヘテロアリールの例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル（ｂｅｎｚｉｎｄｏｌｙｌ）、１，３−ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル（ｏｘｏａｚｅｐｉｎｙｌ）、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル（ｐｈｅｎｏｘａｚｉｎｙｌ）、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられるが、それらに限定されない。本明細書で特に別途定めのない限り、ヘテラリール（ｈｅｔｅｒａｒｙｌ）部分は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１つ以上の置換基によって任意に置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「アリール−アルキル」、「アリールアルキル」、および「アラルキル」という用語は、アルキル鎖が、アリール−アルキル部分の、上に定義される末端アリールとの連結部分を形成する分岐鎖または直鎖であり得る、基を説明するために使用される。アリール−アルキル基の例としては、４−クロロベンジル、２，４−ジブロモベンジル、２−メチルベンジル、２−（３−フルオロフェニル）エチル、２−（４−メチルフェニル）エチル、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル、２−（２−メトキシフェニル）エチル、２−（３−ニトロフェニル）エチル、２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル、２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、３−フェニルプロピル、３−（３−クロロフェニル）プロピル、３−（２−メチルフェニル）プロピル、３−（４−メトキシフェニル）プロピル、３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル、３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル、４−フェニルブチル、４−（４−クロロフェニル）ブチル、４−（２−メチルフェニル）ブチル、４−（２，４−ジクロロフェニル）ブチル、４−（２−メトキシフェニル（ｍｅｔｈｏｘｐｈｅｎｙｌ））ブチル、および１０−フェニルデシル等の、任意に置換されたベンジル、フェネチル、フェンプロピル（ｐｈｅｎｐｒｏｐｙｌ）、およびフェンブチル（ｐｈｅｎｂｕｔｙｌ）が挙げられるが、それらに限定されない。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
本明細書で使用される「Ｃ１−１０アルキルアリール」という用語は、アリール基がアルキル基上の１個の水素を置換する、分岐している、または分岐していない、１〜１０個の炭素原子を含有する、上に定義されるアルキル基を指し、例えば、３−フェニルプロピルである。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
Ｃ２−１０アルキルモノシクロアリール（ｍｏｎｏｃｙｃｌｏａｒｙｌ）」という用語は、例えば、２−フェニルエチル等の、分岐鎖または直鎖であり、かつ１個の環のみを有する連結アリール基に結合される２〜１０個の原子を含有する、末端アルキル基を含有する基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「Ｃ１−１０アルキルビシクロアリール」という用語は、例えば、２−（１−ナフチル）−エチル等の、分岐鎖または直鎖であり、かつ二環式である連結アリール基に結合される２〜１０個の原子を含有する、末端アルキル基を含有する基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「アリール−シクロアルキル」および「アリールシクロアルキル」という用語は、末端アリール基がシクロアルキル基に結合される、基を説明するために使用され、例えば、フェニルシクロペンチル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル」および「ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル」という用語は、末端ヘテロアリール基が、３〜８個の炭素を含有するシクロアルキル基に結合される、基を説明するために使用され、例えば、ピリド−２−イル−シクロペンチル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロアリール−ヘテロアルキル」という用語は、例えば、ピリド−２−イルメチレンオキシ（ｍｅｔｈｙｌｅｎｏｘｙ）等の、末端ヘテロアリール基が連結ヘテロアルキル基に結合される、基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「アリール−アルケニル」、「アリールアルケニル」、および「アラルケニル」という用語は、アルケニル鎖が、上に定義される、アラルケニル部分の末端アリール部分との連結部分を形成する分岐鎖または直鎖であり得る、基を説明するために使用され、例えば、スチリル（２−フェニルビニル）、フェンプロペニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「アリール−Ｃ２−１０アルケニル」という用語は、例えば、スチリル（２−フェニルビニル）等の、アルケニル部分が２〜１０個の炭素原子を含有する、上述のアリールアルケニルを意味する。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「Ｃ２−１０アルケニル−アリール」という用語は、例えば、３−プロペニル−ナフト−１−イル等の、２〜１０個の炭素原子を含有し、分岐鎖または直鎖であり得る末端アルケニル基が、アルケニル−アリール部分の連結部分を形成するアリール部分に結合される、基を説明するために使用される。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「アリール−アルキニル」、「アリールアルキニル」、および「アラルキニル」という用語は、アルキニル鎖が、上に定義される、アリール−アルキニル部分の末端アリール部分との連結部分を形成する分岐鎖または直鎖であり得る、基を説明するために使用され、例えば、３−フェニル−１−プロピニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「アリール−Ｃ２−１０アルキニル」という用語は、例えば、３−フェニル−１−プロピニル等の、アルキニル部分が２〜１０個の炭素を含有する、上述のアリールアルキニルを意味する。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「Ｃ２−１０アルキニル−アリール」という用語は、例えば、３−プロピニル−ナフト−１−イル等の、アルキニル部分が２〜１０個の炭素を含有する、双方とも上に定義される、アリール連結基に結合されるアルキニル部分を含有する基を意味する。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「アリール−オキシ」、「アリールオキシ」、および「アロキシ（ａｒｏｘｙ）」という用語は、連結酸素原子に結合される末端アリール基を説明するために使用される。典型的なアリール−オキシ基は、フェノキシ、３，４−ジクロロフェノキシ等を含む。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「アリール−オキシアルキル」、「アリールオキシアルキル」、および「アロキシアルキル」という用語は、アルキル基が末端アリール−オキシ基で置換される、基を説明するために使用され、例えば、ペンタフルオロフェノキシメチル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ１−１０アルキル」という用語は、例えば、メトキシプロピル等の、分岐鎖または直鎖内に１〜１０個の炭素原子および酸素原子を含有するアルコキシ基が、１〜１０個の炭素原子を含有する分岐鎖または直鎖である、連結アルキル基に結合される、基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル」という用語は、例えば、３−メトキシブト−２−エン−１−イル等の、分岐鎖または直鎖内に１〜１０個の炭素原子および酸素原子を含有するアルコキシ基が、１〜１０個の炭素原子を含有する分岐鎖または直鎖である、連結アルケニル基に結合される、基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル」という用語は、例えば、３−メトキシブト−２−イン−１−イル等の、分岐鎖または直鎖内に１〜１０個の炭素原子および酸素原子を含有するアルコキシ基が、１〜１０個の炭素原子を含有する分岐鎖または直鎖である、連結アルキニル基に結合される、基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子が、酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子と置換される、置換されていないか、または置換されている、シクロアルケニル構造を指す。
「ヘテロアリール−オキシ」、「ヘテロアリール−オキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘタロキシ（ｈｅｔａｒｏｘｙ）」、および「ヘテロアロキシ」という用語は、連結酸素原子に結合される、置換されていないか、または置換されている、末端ヘテロアリール基を説明するために使用される。典型的なヘテロアリール−オキシ基は、４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ等を含む。
「ヘテロアリールアルキル」、「ヘテロアリールアルキル」、「ヘテロアリール−アルキル」、「ヘテロアリール−アルキル」、「ヘタラルキル（ｈｅｔａｒａｌｋｙｌ）」、および「ヘテロアラルキル」という用語は、アルキル鎖が、上に定義される、ヘテロアラルキル部分の末端ヘテロアリール部分との連結部分を形成する分岐鎖または直鎖であり得る、基を説明するために使用され、例えば、３−フリルメチル、テニル、フルフリル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル」という用語は、アルキル基が１〜１０個の炭素原子を含有する、上述のヘテロアリールアルキル基を説明するために使用される。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「Ｃ１−１０アルキル−ヘテロアリール」という用語は、アルキル基が１〜１０個の炭素原子を含有する、上述のヘタリ（ｈｅｔａｒｙ）基に結合されるアルキルを説明するために使用される。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロアリールアルケニル」、「ヘテロアリールアルケニル」、「ヘテロアリール−アルケニル」、「ヘテロアリール−アルケニル」、「ヘタラルケニル（ｈｅｔａｒａｌｋｅｎｙｌ）」、および「ヘテロアラルケニル」という用語は、アルケニル鎖が、上に定義される、ヘテロアラルケニル部分の末端ヘテロアリール部分との連結部分を形成する分岐鎖または直鎖であり得る、ヘテロアリールアルケニル基を説明するために使用され、例えば、３−（４−ピリジル）−１−プロペニルである。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル」基という用語は、アルケニル基が２〜１０個の炭素原子を含有する、上述の基を説明するために使用される。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「Ｃ２−１０アルケニル−ヘテロアリール」という用語は、分岐鎖または直鎖であり、２〜１０個の炭素原子を含有し、かつ連結ヘテロアリール基に結合されるアルケニル基を含有する基を説明するように使用され、例えば、２−スチリル−４−ピリジル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロアリールアルキニル」、「ヘテロアリールアルキニル」、「ヘテロアリール−アルキニル」、「ヘテロアリール−アルキニル」、「ヘタラルキニル」、および「ヘテロアラルキニル」という用語は、アルキニル鎖が、上に定義される、ヘテロアラルキニル部分のヘテロアリール部分との連結部分を形成する分岐鎖または直鎖であり得る、基を説明するために使用され、例えば、４−（２−チエニル）−１−ブチニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル」という用語は、アルキニル基が２〜１０個の炭素原子を含有する、上述のヘテロアリールアルキニル基を説明するために使用される。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「Ｃ２−１０アルキニル−ヘテロアリール」という用語は、例えば、４（ブト−１−イニル）チエン−２−イル等の、連結ヘテロアリール基に結合される、２〜１０個の炭素原子を含有し、かつ分岐鎖または直鎖であるアルキニル基を含有する基を説明するために使用される。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロシクリル」という用語は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有する、４、５、６、または７員環を指す。４員環は、０個の二重結合を有し、５員環は、０〜２個の二重結合を有し、６および７員環は、０〜３個の二重結合を有する。「ヘテロシクリル」という用語はまた、ヘテロシクリル環が、別の単環式ヘテロシクリル基（ｇｒｕｐ）、または４〜７（ｓｅ）員芳香族もしくは非芳香族炭素環式環に縮合される、二環式基も含む。ヘテロシクリル基は、基における任意の炭素原子または窒素原子を通じて、親分子部分に結合され得る。
「ヘテロシクロアルキル」は、２〜１２個の炭素原子ならびに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を含む、安定な３〜１８員の非芳香族環ラジカルを指す。本明細書に現れるときはいつでも、「３〜１８」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「３〜１８個の環原子」は、ヘテロシクロアルキル基が、最大１８個の環原子かつそれを含む、３個の環原子、４個の環原子等からなってもよいことを意味する。幾つかの実施形態において、それは、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、それは、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、それは、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。本明細書で特に別途定めのない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、縮合または架橋環系を含んでもよい、単環式、二環式、三環式、または四環式環系である。ヘテロシクロアルキルラジカルにおけるヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい。１個以上の窒素原子は、存在する場合、任意に四級化される。ヘテロシクロアルキルラジカルは、部分的にまたは完全に飽和である。ヘテロシクロアルキルは、環（複数可）の任意の原子を通じて、分子の残りに結合されてもよい。かかるヘテロシクロアルキルラジカルの例としては、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられるが、それらに限定されない。本明細書で特に別途定めのない限り、ヘテロシクロアルキル部分は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１つ以上の置換基によって任意に置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「ヘテロシクロアルキル」はまた、通常３〜７個の環原子を有する一方の非芳香族環が、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子ならびに前述のヘテロ原子のうちの少なくとも１つを含む組み合わせに加えて、少なくとも２個の炭素原子を含有し、通常３〜７個の環原子を有する他方の環が任意に、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつ芳香族でない、二環式環系も含む。
「ヘテロシクリルアルキル」、「ヘテロシクリル−アルキル」、「ヘテシクリル（ｈｅｔｃｙｃｌｙｌ）アルキル」、および「ヘテシクリル−アルキル」という用語は、アルキル鎖が、上に定義される、ヘテロシクリルアルキル部分の末端ヘテロシクリル部分との連結部分を形成する分岐鎖または直鎖であり得る、基を説明するために使用され、例えば、３−ピペリジニルメチル等である。「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、ヘテロシクロアルキルの二価の誘導体を指す。
「Ｃ１−１０アルキル−ヘテロシシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）」という用語は、アルキル部分が１〜１０個の炭素原子を含有する、上に定義される基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロシシル−Ｃ１−１０アルキル」という用語は、例えば、４−モルホリニルエチル等の、１〜１０個の炭素を含有し、かつ分岐鎖または直鎖である、連結アルキル基に結合される末端複素環式基を含有する基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロシクリルアルケニル」、「ヘテロシクリル−アルケニル」、「ヘテシクリルアルケニル」、および「ヘテシクリル−アルケニル」という用語は、アルケニル鎖が、上に定義される、ヘテロシクリルアルケニル部分の末端ヘテロシクリル部分との連結部分を形成する分岐鎖または直鎖であり得る、基を説明するために使用され、例えば、２−モルホリニル−１−プロペニル等である。「ヘテロシクロアルケニレン」という用語は、ヘテロシクリルアルケニルの二価の誘導体を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロシシル−Ｃ２−１０アルケニル」という用語は、アルキニル基が２〜１０個の炭素原子を含有し、分岐鎖または直鎖である、上に定義される基を指し、例えば、４−（Ｎ−ピペラジニル）−ブト−２−エン−１−イル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロシクリルアルキニル」、「ヘテロシクリル−アルキニル」、「ヘテシクリルアルキニル」、および「ヘテシクリル−アルキニル」という用語は、アルキニル鎖が、上に定義される、ヘテロシクリルアルキニル部分の末端ヘテロシクリル部分との連結部分を形成する分岐鎖または直鎖であり得る、基を説明するために使用され、例えば、２−ピロリジニル−１−ブチニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロシシル−Ｃ２−１０アルキニル」という用語は、アルキニル基が２〜１０個の炭素原子を含有し、分岐鎖または直鎖である、上に定義される基を指し、例えば、４−（Ｎ−ピペラジニル）−ブト−２−イン−１−イル等である。
「アリール−ヘテロシシル」という用語は、例えば、Ｎ４−（４−フェニル）−ピペラジニル等の、連結複素環式基に結合される末端アリール基を含有する基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロアリール−ヘテロシシル」という用語は、例えば、Ｎ４−（４−ピリジル）−ピペラジニル等の、連結複素環式基に結合される末端ヘテロアリール基を含有する基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「カルボキシルアルキル」という用語は、上に定義される分岐鎖または直鎖アルキル基に結合される、末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
「カルボキシルアルケニル」という用語は、上に定義される分岐鎖または直鎖アルケニル基に結合される、末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
「カルボキシルアルキニル」という用語は、上に定義される分岐鎖または直鎖アルキニル基に結合される、末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
「カルボキシルシクロアルキル」という用語は、上に定義される環式脂肪族環構造に結合される、末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
「カルボキシルシクロアルケニル」という用語は、上に定義されるエチレン結合を有する環式脂肪族環構造に結合される、末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
「シクロアルキルアルキル」および「シクロアルキル−アルキル」という用語は、アルキル基に結合される、上に定義される末端シクロアルキル基を指し、例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「シクロアルキルアルケニル」および「シクロアルキル−アルケニル」という用語は、アルケニル基に結合される、上に定義される末端シクロアルキル基を指し、例えば、シクロヘキシルビニル、シクロヘプチルアリル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「シクロアルキルアルキニル」および「シクロアルキル−アルキニル」という用語は、アルキニル基に結合される、上に定義される末端シクロアルキル基を指し、例えば、シクロプロピルプロパルギル、４−シクロペンチル−２−ブチニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「シクロアルケニルアルキル」および「シクロアルケニル−アルキル」という用語は、アルキル基に結合される、上に定義される末端シクロアルケニル基を指し、例えば、２−（シクロペンテン−１−イル）エチル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「シクロアルケニルアルケニル」および「シクロアルケニル−アルケニル」という用語は、アルケニル基に結合される、上に定義される末端シクロアルケニル基を指し、例えば、１−（シクロヘキセン−３−イル）アリル等である。
「シクロアルケニルアルキニル」および「シクロアルケニル−アルキニル」という用語は、アルキニル基に結合される、上に定義される末端シクロアルケニル基を指し、例えば、１−（シクロヘキセン−３−イル）プロパルギル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「アルコキシ」という用語は、酸素を通じて親構造に結合される、直鎖、分岐鎖、環状配置、およびそれらの組み合わせの１〜８個の炭素原子を含む、基−Ｏ−アルキルを指す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。「低級アルコキシ」は、１〜６個の炭素を含有するアルコキシ基を指す。幾つかの実施形態において、Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１〜４個の炭素原子の直鎖および分岐鎖両方のアルキルを包含する、アルキル基である。
「ハロアルコキシ」という用語は、１個以上のハロ基で置換されるアルコキシ基を指し、例えば、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペルフルオロイソブトキシ等である。
「アルコキシアルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ部分で置換され、それが今度は第２のアルコキシ部分で置換される、アルキル基を指し、例えば、メトキシメトキシメチル、イソプロポキシメトキシエチル等である。この部分は、更なる置換基で置換されるか、または他の置換基では置換されない。
「アルキルチオ」という用語は、連結硫黄原子に結合される分岐鎖および直鎖両方のアルキル基を含み、例えば、メチルチオ等である。
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されるアルキル基を指し、例えば、イソプロポキシメチル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「アルコキシアルケニル」という用語は、アルコキシ基で置換されるアルケニル基を指し、例えば、３−メトキシアリル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「アルコキシアルキニル」という用語は、アルコキシ基で置換されるアルキニル基を指し、例えば、３−メトキシプロパルギル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「Ｃ２−１０アルケニルＣ３−８シクロアルキル」という用語は、３〜８員のシクロアルキル基で置換される、上に定義されるアルケニル基を指し、例えば、４−（シクロプロピル）−２−ブテニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「Ｃ２−１０アルキニルＣ３−８シクロアルキル」という用語は、３〜８員のシクロアルキル基で置換される、上に定義されるアルキニル基を指し、例えば、４−（シクロプロピル）−２−ブチニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素を有する上に定義されるアルキル基で置換される、上に定義される複素環式基を指し、例えば、４−（Ｎ−メチル）−ピペラジニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素を有する上に定義されるアルケニル基で置換される、上に定義される複素環式基を指し、例えば、４−（Ｎ−アリル）ピペラジニル等である。複素環式基が炭素原子上でアルケニル基と置換される部分もまた含まれる。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル」という用語は、２〜１０個の炭素を有する上に定義されるアルキニル基で置換される、上に定義される複素環式基を指し、例えば、４−（Ｎ−プロパルギル）ピペラジニル等である。複素環式基が炭素原子上でアルケニル基と置換される部分もまた含まれる。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
「オキソ」という用語は、炭素原子に二重結合される酸素を指す。当業者は、「オキソ」が、オキソが結合される原子からの第２の結合を要求することを理解する。したがって、オキソは、それが互変異性体として芳香族系の一部を形成しない限り、アリール環またはヘテロアリール環上では置換され得ないことが理解される。
「オリゴマー」という用語は、その数平均分子量が典型的に約５０００ｇ／ｍｏｌ未満であり、その重合の程度（鎖当たりの単量体単位の平均数）が１よりも大きく、かつ典型的に約５０以下である、低分子量ポリマーを指す。
「スルホンアミジル」または「スルホンアミド」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ’ラジカルを指し、式中、各Ｒ’は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を通じて結合される）および複素脂環式（環炭素を通じて結合される）からなる群から独立して選択される。−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ’ラジカル−ＮＲ’Ｒ’におけるＲ’基は、それが結合する窒素と一緒になって、４、５、６、または７員環を形成してもよい。スルホンアミド基は任意に、それぞれアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールについて記載される置換基のうちの１個以上によって置換される。
記載される化合物は、１つ以上の不斉中心を含有することができ、故に、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じ得る。本発明は、全てのかかる可能性のあるジアステレオマーならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分解鏡像異性体、全ての可能性のある幾何異性体、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。化合物は、ある特定の位置では決定的な立体化学を用いずに示されてもよい。本発明は、開示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩の全ての立体異性体を含む。更に、立体異性体の混合物、ならびに単離された特定の立体異性体もまた含まれる。かかる化合物を調製するために使用される合成手順の経過中、または当業者に既知のラセミ化もしくは異性化手順を使用する際に、かかる手順の生成物は、立体異性体の混合物であり得る。
本発明は、本発明の阻害剤の、全ての様態の回転異性体および立体配座的に制限された状態を含む。
アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル一価および二価の誘導体ラジカルに対する置換基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルとしばしば称される基を含む）は、０〜（２ｍ’＋１）（ｍ’は、かかるラジカルにおける炭素原子の総数である）の範囲の数の、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’”−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、および−ＮＯ２から選択されるが、それらに限定されない、多様な基のうちの１個以上であり得る。Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、およびＲ””は各々、好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール（例えば、１〜３つのハロゲンで置換されるアリール）、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシ、もしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。例えば、本発明の阻害剤が、１個を超えるＲ基を含むとき、Ｒ基の各々は独立して選択され、各Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’”、およびＲ””基も、これらの基のうちの１個を超える基が存在するとき、同様に独立して選択される。
Ｒ’およびＲ”またはＲ”およびＲ”’が、同じ窒素原子に結合されるとき、それらは、窒素原子と組み合わされて、４、５、６、または７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニル、４ピペラジニル、および４−モルホリニルを含むことが意図されるが、それらに限定されない。置換基の上の考察から、当業者であれば、「アルキル」という用語が、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３等）等の、水素基以外の基に結合される炭素原子を含む基を含むことが意図されることを理解するであろう。
上のアルキルラジカルについて記載される置換基と同様に、アリールおよびヘテロアリール基に対する例となる置換基（ならびにそれらの二価の誘導体）は、変化に富んでおり、例えば、芳香族環系上のゼロから自由原子価（ｏｐｅｎ ｖａｌｅｎｃｅｓ）の総数の範囲の数の、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ”’）＝ＮＲ””、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ”’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキソ、ならびにフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、およびＲ””は、好ましくは水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される。例えば、本発明の阻害剤が、１個を超えるＲ基を含むとき、Ｒ基の各々は独立して選択され、各Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’”、およびＲ””基も、これらの基のうちの１個を超える基が存在するとき、同様に独立して選択される。
本明細書で使用されるとき、−Ｓ（Ｏ）（０−２）−の文脈における０〜２は、０、１、および２の整数である。
アリール環またはヘテロアリール環の隣接した原子上の置換基のうちの２個は任意に、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−の環を形成してもよく、式中、ＴおよびＵは独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−、または単結合であり、ｑは、０〜３の整数である。代替的に、アリール環またはヘテロアリール環の隣接した原子上の置換基のうちの２個は任意に、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基で置換されてもよく、式中、ＡおよびＢは独立して、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、または単結合であり、ｒは、１〜４の整数である。そのようにして形成された新たな環の単結合のうちの１つは任意に、二重結合で置換されてもよい。代替的に、アリール環またはヘテロアリール環の隣接した原子上の置換基のうちの２個は任意に、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ’−（Ｃ’’Ｒ’’’）ｄ−の置換基で置換されてもよく、式中、ｓおよびｄは独立して、０〜３の整数であり、Ｘ’は、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、およびＲ’’’は、好ましくは独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。
別途定めのない限り、本明細書に描写される構造はまた、１個以上の同位体濃縮した原子の存在においてのみ異なる、化合物を含むことが意図される。例えば、ジュウテリウムもしくはトリチウムによる水素の置換、または１３Ｃ−濃縮もしくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置換を除いて、本構造を有する化合物が、本発明の範囲内にある。
本発明の化合物はまた、かかる化合物を構成する原子のうちの１個以上において、非天然の割合の原子の同位体を含有してもよい。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、または炭素−１４（１４Ｃ）等の放射性同位体で放射標識されてもよい。本発明の化合物の全ての同位体変形は、放射性であってもなくても、本発明の範囲内に包含される。
治療レジメン
本発明は、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が対象に投与される間欠的治療レジメンを提供し、該間欠的レジメンは、等価用量のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を１日１回投与することによって達成されるものよりも長い持続期間の間、約１００ｎＭ以上のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤血漿中濃度を達成するのに効果的である。本明細書で使用されるとき、「等価用量」という用語は、１日、数日間、１週間、一カ月以上を含む期間にわたって対象に投与される単回または複数回用量を指す。幾つかの実施形態では、当量は、治療周期の長さ、例えば、一週間の間に評価される。等価用量という用語は、特定の期間の投与される化合物の同一の量に限定されないが、また同様のレベルの認容性をもたらす用量を指す。例として、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が、１週間で５０ｍｇの累積用量で間欠的に投与される本発明のレジメンと、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が１日１回投与されるレジメンを比較する場合は、用量制限毒性および／または限定された認容性のため、１日１回投与を使用して５０ｍｇ未満（例えば約４０〜４５ｍｇ）の週間累積用量を達成することのみ可能であり得る。そのような場合において、間欠的レジメンでの週間累積５０ｍｇの用量の投与は、１日１回投与される約４０〜４５ｍｇの週間累積用量と「等価」である。
例えば、間欠的レジメンは、７日間の投与の間、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、または３５時間より長い持続時間で、約８０、９０、１００、１００、１２０、１３０、１４０、１５０、または１６０ｎＭを上回るｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤血漿中濃度を達成するのに効果的である。ある場合には、間欠的レジメンは、７日間の投与の間、約２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、または３５時間より長い持続時間で、約１００ｎＭを上回るｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤血漿中濃度を達成するのに効果的である。他の場合には、間欠的レジメンは、７日間の投与の間、約２０または約３０時間より長い持続時間で、約１００ｎＭを上回るｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤血漿中濃度を達成するのに効果的である。
本発明はまた、等価用量のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を１日１回投与することによって達成されるＣｍａｘを約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％、２５０％、または３００％を上回るＣｍａｘを達成するのに効果的である治療レジメンを提供する。例えば、達成されるＣｍａｘは、約１００、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、または６００ｎＭを上回る。ある場合には、達成されるＣｍａｘは、約２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、または６００ｎＭを上回る。例えば、Ｃｍａｘは、２００ｎＭを上回る。代替的に、Ｃｍａｘは、３００ｎＭを上回る。他の場合には、達成されるＣｍａｘは、２００〜６００ｎＭである。なおも他の場合には、達成されるＣｍａｘは、２００〜５００ｎＭである。なおも他の場合には、達成されるＣｍａｘは、２００〜５００ｎＭである。
幾つかの実施形態では、本発明の間欠的治療レジメンは、等価用量のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を１日１回投与することよりも、類似のまたはより良い経路阻害を達成する。経路阻害は、例えば、ｐ４ＥＢＰ１、ｐＳ６、およびｐＲＡＳ４０から選択されるタンパク質のリン酸化の減少の百分率として測定され得る。幾つかの実施形態では、経路阻害は、ｐ４ＥＢＰ１のリン酸化の４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％以上の減少として測定される。例えば、ｐ４ＥＢＰ１のリン酸化は、少なくとも６０％低減される。他の実施形態では、経路阻害は、ｐＳ６のリン酸化の４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％以上の減少として測定される。例えば、ｐＳ６のリン酸化は、少なくとも６０％低減される。なお他の実施形態では、経路阻害は、ｐＲＡＳ４０のリン酸化の４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％以上の減少として測定される。例えば、ｐＲＡＳ４０のリン酸化は、少なくとも６０％低減される。なお他の実施形態では、経路阻害は、ｐ４ＥＢＰ１、ｐＳ６、およびｐＲＡＳ４０のリン酸化の４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％以上の減少として測定される。例えば、ｐ４ＥＢＰ１、ｐＳ６、およびｐＲＡＳ４０のリン酸化は、少なくとも６０％低減される。幾つかの実施形態では、経路阻害は、末梢血液細胞中で測定される。他の実施形態では、経路阻害は、生検、例えば、皮膚生検内で測定される。
幾つかの実施形態では、本発明の間欠的治療レジメンは、等価用量のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を１日１回投与することと比較して、類似のまたはより良いレベルの認容性を達成する。認容性のレベルは、例えば、等級３以上の有害事象の発生または発生の欠如として測定され得る。幾つかの実施形態では、有害事象は、発疹、高血糖症、リンパ球減少症、下痢、γ−グルタミルトランスフェラーゼの上昇、低カリウム血症、低ナトリウム血症、そう痒症、血小板減少症、上腹部痛、貧血、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの上昇、無力症、カテーテル関連感染症、蜂巣炎、病状悪化、腸管皮膚瘻、胃腸炎、急性膵炎、胸水、斑状発疹、傾眠、または尿路感染症である。例えば、有害事象は、発疹である。
幾つかの実施形態において、所与の投薬スケジュールは、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤の１つ以上の投与を含み、本明細書に記載されるもの等の、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤の少なくとも１つの投与は、毎日、毎週、隔週、毎月、隔月、毎年、毎半期、または任意の他の期間に基づいて反復されるか、または周期を成してもよい。反復される投薬スケジュールまたは周期は、スケジュールの開始時に決定される固定の一定期間にわたって反復されてもよく、検出可能な病変組織の存在における低減（例えば、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、または１００％の低減）のレベル等の治療効果の測定に基づいて終了されても、延長されても、あるいは調整されてもよく、または医療専門家によって決定される任意の他の理由のために終了されても、延長されても、あるいは調整されてもよい。
幾つかの実施形態では、本発明の間欠的レジメンは、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が少なくとも１日投与され、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が少なくとも１日投与されない間欠期が続く、少なくとも１周期を含む。例えば、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、２、３、４、５、６、または７日間連続で投与され、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が少なくとも１日投与されない、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、または７日間投与されない間欠期が続く。幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４日間連続で投与され、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が、少なくとも２、３、４、５、６、または７日間投与されない間欠期が続く。他の実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、２、３、４、５、６、または７日間連続で投与され、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が、少なくとも３、４、または５日間連続で投与されない、間欠期が続く。なおも他の実施形態では、レジメンは、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が、３日間連続で投与され、４日間連続の間欠期が続く、少なくとも１つの７日周期を含む。なおも他の実施形態では、レジメンは、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が、４日間連続で投与され、３日間連続の間欠期が続く、少なくとも１つの７日周期を含む。なおも他の実施形態では、レジメンは、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が、５日間連続で投与され、２日間連続の間欠期が続く、少なくとも１つの７日周期を含む。なおも他の実施形態では、レジメンは、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が、６日間連続で投与され、１日の間欠期が続く、少なくとも１つの７日周期を含む。
幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤および／または本発明の任意の追加の治療的化合物は、複数回用量で投与される。投薬は、１日当たりまたは１週当たり、約１回、２回、３回、４回、５回、６回、または７回以上であってもよい。投薬は、１カ月に１回、２週間に１回、週１回、または１日おきに１回であってもよい。幾つかの実施形態では、休薬期間（間欠期）が続くｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を投与する周期は、約６、１０、１４、２８日間、２ヶ月間、６ヶ月間、または１年間を超えて反復される。幾つかの場合において、休薬が続くｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤の投与を含む投薬周期の反復は、必要な限り継続される。本発明の治療レジメンの投与は、必要な限り継続されてもよい。幾つかの実施形態では、本発明のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、１、２、３、４、５、６、７、１４、または２８日間を超えて投与される。幾つかの実施形態では、本発明のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、２８、１４、７、６、５、４、３、２、または１日未満投与される。幾つかの実施形態では、本発明のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、例えば、慢性効果のある治療のために、継続ベースで慢性的に投与される。
ここで投与されるｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤の量は、意図される適用（体外または体内）、または治療されている対象および病状、例えば、対象の体重および年齢、病状の重症度、投与様式等に応じて変動してもよく、それは当業者によって容易に決定することができる。
本発明の剤形は、患者への投与のための薬物の物理的製剤を指す。剤形が固形の場合、剤形は、単一のカプセル、錠剤、もしくは丸剤であってもよく、または代替的に複数のカプセル、錠剤、もしくは丸剤から成っていてもよい。剤形は、対象に１日に１回または複数回で投与されてもよい。最も有効な投与の手段および投薬量を決定する方法は、当業者に周知であり、療法に使用される組成物、療法の目的、治療されている標的細胞または組織、および治療されている対象により変動するであろう。単回投与または複数回投与（例えば、約１もしくは約１超、約２もしくは約２超、約３もしくは約３超、約４もしくは約４超、５もしくは約５超、約６もしくは約６超、約７もしくは約７超、約８もしくは約８超、約９もしくは約９超、約１０もしくは約１０超、約１１もしくは約１１超、約１２もしくは約１２超、約１３もしくは約１３超、約１４もしくは約１４超、約１５もしくは約１５超、約１６もしくは約１６超、約１７もしくは約１７超、約１８もしくは約１８超、約１９もしくは約１９超、約２０もしくは約２０超、約２５もしくは約２５超、約３０もしくは約３０超、またはそれを超える用量）を、治療医師が用量レベルおよびパターンを選択しながら、行うことができる。
阻害剤は、任意の好適な量で投与され得る。幾つかの実施形態では、阻害剤は、週に約２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、または７０ｍｇの範囲内で対象に投与される。例えば、阻害剤は、週に約３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、または５５ｍｇの範囲内で対象に投与される。幾つかの実施形態では、阻害剤は、週に約４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、または５５ｍｇの範囲内で対象に投与される。
幾つかの実施形態では、阻害剤は、治療周期の経過中に、平均して１日当たり６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、または１０ｍｇを上回る量で対象に投与される。例えば、阻害剤は、治療周期の経過中に、平均して約６〜１０ｍｇ、約６．５〜９．５ｍｇ、約６．５〜８．５ｍｇ、約６．５〜８ｍｇ、または約７〜９ｍｇの量で対象に投与される。
幾つかの実施形態において、阻害剤は、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約０．２ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約０．３ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約０．４ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約５ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約６ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約７ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約８ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約９ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約１０ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約１１ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約１２ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約１３ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約１４ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約１５ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約１６ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約１７ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約１８ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約１９ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約２０ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約２５ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約３０ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約３５ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約４０ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約４５ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、または約５０ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える等の、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内で対象に投与される。幾つかの実施形態において、阻害剤は、対象に、１週当たり約１ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約５ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約１０ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約１５ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約２０ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約２５ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約３０ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約３５ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約４０ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約４５ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約５０ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約１００ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約１５０ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約２００ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約２５０ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約３００ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約３５０ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、または約４００ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える等の、１週当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜４００ｍｇ／ｋｇの範囲内で投与される。幾つかの実施形態において、阻害剤は、対象に、１ヶ月当たり約５０ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約１００ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約１５０ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約２００ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約２５０ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約３００ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約３５０ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、または約４００ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約４５０ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約５００ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約５５０ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約６００ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約６５０ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約７００ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約７５０ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約８００ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約８５０ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約９００ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約９５０ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、または約１０００ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える等の、１ヶ月当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜１５００ｍｇ／ｋｇの範囲内で投与される。幾つかの実施形態では、阻害剤は、対象に、１週当たり約５ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約１０ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約１５ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約２０ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約２５ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約３０ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約３５ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約４０ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約４５ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約５０ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約５５ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約６０ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約６５ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約７０ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約７５ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約１００ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約１２５ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約１５０ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約１７５ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、または２００ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える等の、１週当たり約０．１ｍｇ／ｍ２〜２００ｍｇ／ｍ２の範囲内で投与される。標的用量は、単回用量で投与されてもよい。代替的に、標的用量は、約１もしくは約１超、約２もしくは約２超、約３もしくは約３超、約４もしくは約４超、５もしくは約５超、約６もしくは約６超、約７もしくは約７超、約８もしくは約８超、約９もしくは約９超、約１０もしくは約１０超、約１１もしくは約１１超、約１２もしくは約１２超、約１３もしくは約１３超、約１４もしくは約１４超、約１５もしくは約１５超、約１６もしくは約１６超、約１７もしくは約１７超、約１８もしくは約１８超、約１９もしくは約１９超、約２０もしくは約２０超、約２５もしくは約２５超、約３０もしくは約３０超、またはそれを超える用量で投与されてもよい。例えば、１週当たり約２０ｍｇ／ｋｇ用量が、毎週約２０ｍｇ／ｋｇの用量で送達されてもよく、またはそれは約６．６７ｍｇ／ｋｇの用量で、その週の間の３日間の各日に送達されてもよく、それらの日は連続してもしなくてもよい。投与スケジュールは、本明細書に記載される投与スケジュールを含む、本発明に従う任意のレジメンに従って反復されてもよい。幾つかの実施形態において、阻害剤は、対象に、約５ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約１０ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約１５ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約２０ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約２５ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約３０ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約３５ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約４０ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約４５ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約５０ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約５５ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約６０ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約６５ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約７０ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約７５ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約１００ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約１３０ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約１３５ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約１５５ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約１７５ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約２００ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約２２５ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約２５０ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約３００ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約３５０ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約４００ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約４２０ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約４５０ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、または５００ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える等の、約０．１ｍｇ／ｍ２〜５００ｍｇ／ｍ２の範囲で投与される。
ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤の用量は、約０．１、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５、７００、７２５、７５０、７７５、８００、８２５、８５０、８７５、９００、９２５、９５０、９７５、１０００ｍｇもしくはｍｇ／ｋｇ、少なくともそれら、もしくは多くてそれら、またはそれらの中の導き出せる任意の範囲であり得る。ｍｇ／ｋｇの投薬量は、対象の総体重の１ｋｇ当たりｍｇ量の阻害剤を指すことが企図される。複数回用量が患者に与えられるとき、その用量は、量において変動してもよく、またはそれらは、同じであってもよいことが企図される。
投与される各阻害剤の量は、治療されている哺乳動物、障害または病態の重症度、投与速度、化合物の動態、および処方医師の裁量に依存するであろう。
ｍＴＯＲＣ１／ｍＴＯＲＣ２阻害剤化合物
本発明において使用するためのｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、当該技術分野で既知である任意のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤であり得、患者に投与されると、患者においてｍＴＯＲの阻害をもたらす、任意の化学実体を含むことができる。ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、ＡＴＰ結合部位における競合、ｍＴＯＲキナーゼの触媒部位の他の箇所における競合、非競合的阻害、不可逆的阻害（例えば、共有結合的タンパク質修飾）、または他のタンパク質サブユニットもしくは結合タンパク質と、ｍＴＯＲキナーゼとの相互作用の、ｍＴＯＲキナーゼ活性の阻害をもたらす方式での調節（例えば、ｍＴＯＲと、ＦＫＢＰ１２、ＧβＬ、（ｍＬＳＴ８）、ＲＡＰＴＯＲ（ｍＫＯＧ１）、またはＲＩＣＴＯＲ（ｍＡＶＯ３）との相互作用の調節）を含む、任意の生化学的機構によってｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２を阻害し得る。本明細書に記載される本発明において有用なそのような阻害剤には、米国第７７００５９４号におよび米国第７６５１６８７号に開示され、特許請求されるもの、つまりｍＴＯＲＣ１キナーゼおよびｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、それらを直接阻害することによってｍＴＯＲを阻害する一連の化合物が挙げられる。同様の結果は、構造が本明細書に開示されるもの等の、ｍＴＯＲＣ１キナーゼおよびｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、それらを直接阻害することによってｍＴＯＲを阻害する、いずれの化合物によっても得ることができる。追加のかかる化合物は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２複合体のラプタータンパク質またはリクタータンパク質のいずれかに特異的な抗体による免疫沈降キナーゼアッセイを使用して、それらのｍＴＯＲＣ１キナーゼ活性およびｍＴＯＲＣ２キナーゼ活性の両方を阻害する能力を決定することによって、容易に特定することができる（かかるアッセイの例については、Ｊａｃｉｎｔｏ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｎａｔｕｒｅ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．６（１１）：１１２２−１１２８を参照のこと）。また、例えば、Ｆａｎ，Ｑ−Ｗ ｅｔ ａｌ（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ９：３４１−３４９ ａｎｄ Ｋｎｉｇｈｔ，Ｚ．Ａ．ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｃｅｌｌ １２５：７３３−７４７に記載される化合物ＰＩ−１０３等の、二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤であるｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤も、本明細書に記載される本発明において有用である。
幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２を阻害する能力は、ＩＣ５０値を単位として表される。本明細書で使用されるとき、「ＩＣ５０」という用語は、生物学的または生化学的機能を阻害することにおける、阻害剤の最大半量の阻害濃度を指す。この定量測定は、所与の生物学的プロセス（またはプロセスの構成成分、すなわち酵素、細胞、細胞受容体、もしくは微生物）を半分だけ阻害するために、特定の阻害剤のうちのどれほどが必要とされるかを示す。換言すると、それは、物質の最大半量の（５０％）阻害濃度（ＩＣ）（５０％ＩＣ、またはＩＣ５０）である。ＥＣ５０は、体内で５０％の最大効果を得るために要求される、血漿中濃度を指す。
ＩＣ５０の決定は、用量−反応曲線を決定および構築し、アゴニスト活性を反転させることに対する阻害剤の異なる濃度の効果を検査することによって、下すことができる。これらの決定を下すのに有用な体外アッセイは、「体外キナーゼアッセイ」と称される。
幾つかの実施形態において、体外キナーゼアッセイは、リン酸供与体としての標識ＡＴＰの使用、およびキナーゼ反応に続いて、基質ペプチドが適切なフィルター上に捕捉されることを含む。未反応の標識ＡＴＰおよび代謝産物は、トリクロロ酢酸沈殿および広範囲の洗浄を伴う種々の技法によって、放射性ペプチド基質から分離される。複数の正電荷性残基の添加により、ホスホセルロース紙上での捕捉、続いて洗浄が可能となる。基質ペプチド中に組み込まれる放射能は、シンチレーション計数によって検出される。このアッセイは、比較的単純で、適度に感受性であり、ペプチド基質は、アッセイ要件を満たすために、配列および濃度の両方の点で調整することができる。他の例となるキナーゼアッセイは、米国特許第５，７５９，７８７号および米国出願第１２／７２８，９２６号に詳述され、それらの両方は参照により本明細書に組み込まれる。
主題方法において使用されるｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤のｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方に結合し、それらを直接阻害する能力は、当該技術分野で既知のまたは本明細書に記載される任意の方法を使用して確認することができる。例えば、ｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２活性の阻害は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴｏｒ経路のシグナル伝達の低減によって決定することができる。多種多様な読み出し情報を利用して、かかるシグナル伝達経路の出力の低減を確立することができる。幾つかの非限定的な例となる読み出し情報には、（１）Ｓ４７３およびＴ３０８を含むが、それらに限定されない残基におけるＡｋｔのリン酸化の減少、（２）ＦｏｘＯ１／Ｏ３ａ Ｔ２４／３２、ＧＳＫ３α／β Ｓ２１／９、およびＴＳＣ２ Ｔ１４６２を含むが、それらに限定されないＡｋｔ基質のリン酸化の低減によって明らかとなる、Ａｋｔの活性化の減少、（３）リボソームＳ６ Ｓ２４０／２４４、７０Ｓ６Ｋ Ｔ３８９、および４ＥＢＰ１ Ｔ３７／４６を含むが、それらに限定されない、ｍＴｏｒの下流のシグナル伝達分子のリン酸化の減少、（４）正常細胞または腫瘍細胞、マウス胚性線維芽細胞、白血病芽細胞、癌幹細胞、および自己免疫反応を媒介する細胞を含むが、それらに限定されない細胞の増殖の阻害、（５）細胞のアポトーシスの誘導または細胞周期停止、（６）細胞走化性の低減、ならびに（７）４ＥＢＰ１のｅＩＦ４Ｅへの結合の増加が含まれる。
ｍＴｏｒは、２つのタイプの複合体、すなわちラプターサブユニットを含有するｍＴｏｒＣ１およびリクターを含有するｍＴｏｒＣ２の形態で存在する。当該技術分野で知られているように、「リクター」は、ヒト遺伝子座５ｐ１３．１を有する細胞成長調節タンパク質を指す。これらの複合体は、異なって調節され、異なる基質の範囲を有する。例えば、ｍＴｏｒＣ１は、Ｓ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ）および４ＥＢＰ１をリン酸化して、細胞成長および細胞周期進行を促進するための増加した翻訳およびリボソーム生合成を助長する。Ｓ６Ｋはまた、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ活性化を減弱するためのフィードバック経路においても作用する。故に、（例えば、本明細書で論じられる生物活性剤による）ｍＴｏｒＣ１の阻害は、４ＥＢＰ１の活性化をもたらして、ＲＮＡ翻訳の阻害（例えば、その減少）をもたらす。
ｍＴｏｒＣ２は、一般にラパマイシンおよび選択的阻害剤に対して非感受性であり、Ａｋｔ等の幾つかのＡＧＣキナーゼのＣ末端疎水性モチーフをリン酸化することによって、成長因子シグナル伝達を調節すると考えられている。多くの細胞状況において、ｍＴｏｒＣ２は、ＡｋｔにおけるＳ４７３部位のリン酸化のために要求される。故に、ｍＴｏｒＣ１活性は、Ａｋｔによって部分的に制御される一方で、Ａｋｔ自体は、ｍＴｏｒＣ２によって部分的に制御される。
ＰＩ３Ｋの成長因子刺激は、２つの主要な部位であるＳ４７３およびＴ３０８におけるリン酸化によって、Ａｋｔの活性化を引き起こす。Ａｋｔの完全な活性化は、Ｓ４７３およびＴ３０８活性の両方のリン酸化を必要とすることが報告されている。Ａｋｔは、アポトーシスを抑制すること、グルコース取り込みを助長すること、および細胞代謝を改変することを含む多くの方法で、細胞生存および増殖を助長する。Ａｋｔ上の２つのリン酸化部位のうち、ＰＤＫ１によって媒介される、Ｔ３０８における活性化ループのリン酸化は、キナーゼ活性のために不可欠であると考えられる一方で、Ｓ４７３における疎水性モチーフのリン酸化は、Ａｋｔキナーゼ活性を増大させる。
Ａｋｔリン酸化の阻害は、当該技術分野で既知のまたは本明細書に記載される任意の方法を使用して、決定することができる。代表的なアッセイには、特定のリン酸化タンパク質を認識する抗ホスホチロシン抗体等の抗体による、免疫ブロット法および免疫沈降法が含まれるが、それらに限定されない。総Ａｋｔタンパク質と比べた、活性化された（Ｓ４７３でリン酸化された）Ａｋｔの量を定量化する、細胞ベースのＥＬＩＳＡキット総Ａｋｔタンパク質もまた利用可能である（ＳｕｐｅｒＡｒｒａｙ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）。
選択的ｍＴｏｒ阻害はまた、他のＰＩ３キナーゼまたはタンパク質キナーゼと比較した、ｍＴｏｒ遺伝子、その下流シグナル伝達遺伝子の発現レベル（例えば、ＲＴ−ＰＣＲによる）、またはタンパク質の発現レベル（例えば、免疫細胞化学、免疫組織化学、ウェスタンブロットによる）によって、決定されてもよい。
ｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２の選択的阻害を確立するための細胞ベースのアッセイは、多様な形式をとることができる。これは、一般に、調べている生物活性および／またはシグナル伝達読み出しに依存するであろう。例えば、下流基質（複数可）をリン酸化するｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２を阻害する薬剤の能力は、当該技術分野で既知の種々のタイプのキナーゼアッセイによって決定することができる。代表的なアッセイには、リン酸化タンパク質を認識する、抗ホスホチロシン、抗ホスホセリン、または抗ホスホスレオニン抗体等の抗体による、免疫ブロット法および免疫沈降法が含まれるが、それらに限定されない。代替的に、キナーゼ基質の特定のリン酸化型を特異的に認識する抗体（例えば、抗ホスホＡＫＴ Ｓ４７３または抗ホスホＡＫＴ Ｔ３０８）を使用することができる。加えて、キナーゼ活性は、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒから入手可能）およびｅＴａｇ（商標）アッセイ（Ｃｈａｎ−Ｈｕｉ，ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１１１：１６２−１７４）等の高処理化学発光アッセイによって検出することができる。別の態様では、ホスフロー（ｐｈｏｓｆｌｏｗ）実験に記載されるフローサイトメトリー等の単一細胞アッセイを使用して、混合した細胞集団における複数の下流ｍＴＯＲ基質のリン酸化を測定することができる。
免疫ブロット法およびホスフロー法の１つの利点は、複数のキナーゼ基質のリン酸化を同時に測定できることである。これは、有効性および選択性を同時に測定できるという利点を提供する。例えば、細胞は、種々の濃度のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤と接触させられてもよく、ｍＴＯＲおよび他のキナーゼの両方の基質のリン酸化レベルを測定することができる。一態様において、多数のキナーゼ基質は、いわゆる「包括的キナーゼ調査」においてアッセイされる。選択的ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、他のキナーゼの基質のリン酸化を阻害することなく、ｍＴＯＲ基質のリン酸化を阻害することが予想される。代替的に、選択的ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、フィードバックループまたは重複性等の予期されるまたは予期されない機序を通じて、他のキナーゼの基質のリン酸化を阻害し得る。
ｍＴＯＲＣ１および／もしくはｍＴＯＲＣ２の阻害の効果は、細胞コロニー形成アッセイまたは他の形態の細胞増殖アッセイによって確立することができる。広範な細胞増殖アッセイが当該技術分野で入手可能であり、それらのうちの多くは、キットとして入手可能である。細胞増殖アッセイの非限定的な例としては、トリチウム化チミジン取り込みアッセイ、ＢｒｄＵ（５’−ブロモ−２’−デオキシウリジン）取り込み（Ｃａｌｉｂｏｃｈｅｍによって市販されるキット）、ＭＴＳ取り込み（Ｐｒｏｍｅｇａによって市販されるキット）、ＭＴＴ取り込み（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌによって市販されるキット）、ＣｙＱＵＡＮＴ（登録商標）色素取り込み（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎによって市販される）についての試験が挙げられる。
アポトーシスおよび細胞周期停止分析は、本明細書に例示される任意の方法ならびに当該技術分野で既知の他の方法により行うことができる。アポトーシスを検出するための、多くの異なる方法が考案されている。例となるアッセイには、細胞の集団におけるまたは個々の細胞におけるＤＮＡの断片化の検出のための、ＴＵＮＥＬ（ＴｄＴ媒介型ｄＵＴＰニック末端標識法）分析、ＩＳＥＬ（インサイツ末端標識法）、およびＤＮＡラダリング分析、原形質膜の変化を測定するアネキシン−Ｖ分析、ｐ５３およびＦａｓのようなアポトーシス関連タンパク質の検出が含まれるが、それらに限定されない。
細胞ベースのアッセイは、典型的に、標的細胞を（例えば、培養培地中で）、可能性のあるｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２選択的阻害剤に曝露し、次いで調べられている読み出しについてアッセイすることにより進む。候補となるｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤の性質に応じて、それらを細胞に直接添加するか、または担体と併せることができる。例えば、薬剤が核酸である場合、それは、限定なしにリン酸カルシウム沈殿、マイクロインジェクション、またはエレクトロポレーションを含む、当該技術分野で周知の方法によって、細胞培養物に添加することができる。代替的に、核酸は、細胞中への組み込みのために、発現または挿入ベクター中に組み込むことができる。ポリヌクレオチドが作動的に連結され得るプロモーターおよびクローニング部位の両方を含有するベクターは、当該技術分野で周知である。かかるベクターは、体外または体外でＲＮＡを転写することができ、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ（Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）およびＰｒｏｍｅｇａ Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）等の供給源から市販されている。発現および／または体外転写を最適化するためには、転写または翻訳のいずれかのレベルで、発現を干渉または低減し得る、余分な、可能性のある不適切な代替的翻訳開始コドンまたは他の配列を排除するために、クローンの５’および／または３’非翻訳部分を除去、付加、または変化することが必要であり得る。代替的に、コンセンサスリボソーム結合部位を、発現を増大させるために、開始コドンのすぐ５’に挿入することができる。ベクターの例としては、バキュロウイルスおよびレトロウイルス等のウイルス、バクテリオファージ、アデノウイルス、アデノ関連ウイルス、コスミド、プラスミド、真菌ベクター、ならびに多様な真核細胞および原核細胞宿主における発現について記載されている当該技術分野で典型的に使用される他の組換えビヒクルがあり、それらは遺伝子療法のため、ならびに単純なタンパク質発現のために、使用されてもよい。これらの中には、ＤＮＡ／リポソーム複合体、および標的とされるウイルスタンパク質ＤＮＡ複合体を含む、いくつかの非ウイルスベクターがある。細胞への送達を増大させるために、本発明の核酸またはタンパク質は、細胞表面の抗原に結合する抗体またはそれらの結合断片に複合体化させることができる。標的型抗体またはその断片を同様に含むリポソームを、本発明の方法に使用することができる。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ、１９ｔｈ Ｅｄ．（２０００）に記載されるものを含む、他の生物学的に許容される担体を、主題化合物と併せて利用することができる。細胞周期進行に対する薬剤の効果を決定するための細胞ベースのアッセイについての追加の方法は、参照により本明細書に組み込まれる米国第７６１２１８９号に記載される。
主題方法を実施する際に、ＰＩ３キナーゼα、ｍＴｏｒＣ１、ｍＴｏｒＣ２、および／またはＡｋｔを発現する任意の細胞を標的細胞とすることができる。増殖が阻害され得る特異的な細胞型の非限定的な例としては、線維芽細胞、骨格組織（骨および軟骨）の細胞、上皮組織（例えば、肝臓、肺、乳、皮膚、膀胱、および腎臓）の細胞、心筋および平滑筋細胞、神経細胞（神経膠およびニューロン）、内分泌細胞（副腎、下垂体、膵島細胞）、メラニン細胞、ならびに多くの異なるタイプの造血細胞（例えば、Ｂ細胞またはＴ細胞系譜の細胞、およびそれらの対応する幹細胞、リンパ芽球細胞）が挙げられる。また、腫瘍傾向または表現型を示す細胞も対象となる。病因性遺伝子を示差的に発現する（それを過剰発現するまたは過小発現する）細胞の型が特に対象となる。遺伝子の異常な機能性を伴う疾患のタイプには、自己免疫疾患、癌、肥満、高血圧、糖尿病、神経および／または筋肉変性疾患、心疾患、内分泌障害、ならびにそれらの任意の組み合わせが含まれるが、それらに限定されない。
幾つかの実施形態において、主題方法において利用されるｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼにおいて確認するとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２のうちの一方を、約１０００、５００、１００、７５、５０、２５、１０、５、１、または０．５ｎＭ以下のＩＣ５０値で選択的に阻害する。例えば、主題方法において利用されるｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認するとき、ｍＴＯＲＣ１を、約１０００、５００、１００、７５、５０、２５、１０、５、１、または０．５ｎＭ以下のＩＣ５０値で選択的に阻害する。
幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２のうちの１つを、約１ｎＭ、２ｎＭ、５ｎＭ、７ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、１２０ｎＭ、１４０ｎＭ、１５０ｎＭ、１６０ｎＭ、１７０ｎＭ、１８０ｎＭ、１９０ｎＭ、２００ｎＭ、２２５ｎＭ、２５０ｎＭ、２７５ｎＭ、３００ｎＭ、３２５ｎＭ、３５０ｎＭ、３７５ｎＭ、４００ｎＭ、４２５ｎＭ、４５０ｎＭ、４７５ｎＭ、５００ｎＭ、５５０ｎＭ、６００ｎＭ、６５０ｎＭ、７００ｎＭ、７５０ｎＭ、８００ｎＭ、８５０ｎＭ、９００ｎＭ、９５０ｎＭ、１μＭ、１．２μＭ、１．３μＭ、１．４μＭ、１．５μＭ、１．６μＭ、１．７μＭ、１．８μＭ、１．９μＭ、２μＭ、５μＭ、１０μＭ、１５μＭ、２０μＭ、２５μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、もしくは５００μＭ、またはそれ未満のＩＣ５０値で阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、１００、または１０００倍低い。例えば、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２のうちの１つを、約２００、１００、７５、５０、２５、１０、５、１、もしくは０．５ｎＭ、またはそれ未満のＩＣ５０値で阻害する。一例として、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２のうちの１つを、約１００ｎＭ未満のＩＣ５０値で阻害する。別の例として、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２のうちの１つを、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害する。
幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、約１ｎＭ、２ｎＭ、５ｎＭ、７ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、１２０ｎＭ、１４０ｎＭ、１５０ｎＭ、１６０ｎＭ、１７０ｎＭ、１８０ｎＭ、１９０ｎＭ、２００ｎＭ、２２５ｎＭ、２５０ｎＭ、２７５ｎＭ、３００ｎＭ、３２５ｎＭ、３５０ｎＭ、３７５ｎＭ、４００ｎＭ、４２５ｎＭ、４５０ｎＭ、４７５ｎＭ、５００ｎＭ、５５０ｎＭ、６００ｎＭ、６５０ｎＭ、７００ｎＭ、７５０ｎＭ、８００ｎＭ、８５０ｎＭ、９００ｎＭ、９５０ｎＭ、１μＭ、１．２μＭ、１．３μＭ、１．４μＭ、１．５μＭ、１．６μＭ、１．７μＭ、１．８μＭ、１．９μＭ、２μＭ、５μＭ、１０μＭ、１５μＭ、２０μＭ、２５μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、もしくは５００μＭ、またはそれ以下のＩＣ５０値で阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、１００、または１０００倍低い。例えば、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、約２００、１００、７５、５０、２５、１０、５、１、もしくは０．５ｎＭ、またはそれ以下のＩＣ５０値で阻害する。一例として、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害する。別の例として、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害する。
幾つかの実施形態では、本発明は、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤の使用を提供し、そのｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２のうちの１つに直接結合し、およそ既定値またはそれ未満のＩＣ５０値でそれらを阻害する。幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２のうちの１つを、約１ｎＭ以下、２ｎＭ以下、５ｎＭ以下、７ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、７０ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、９０ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、１２０ｎＭ以下、１４０ｎＭ以下、１５０ｎＭ以下、１６０ｎＭ以下、１７０ｎＭ以下、１８０ｎＭ以下、１９０ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、２２５ｎＭ以下、２５０ｎＭ以下、２７５ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、３２５ｎＭ以下、３５０ｎＭ以下、３７５ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、４２５ｎＭ以下、４５０ｎＭ以下、４７５ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、５５０ｎＭ以下、６００ｎＭ以下、６５０ｎＭ以下、７００ｎＭ以下、７５０ｎＭ以下、８００ｎＭ以下、８５０ｎＭ以下、９００ｎＭ以下、９５０ｎＭ以下、１μＭ以下、１．２μＭ以下、１．３μＭ以下、１．４μＭ以下、１．５μＭ以下、１．６μＭ以下、１．７μＭ以下、１．８μＭ以下、１．９μＭ以下、２μＭ以下、５μＭ以下、１０μＭ以下、１５μＭ以下、２０μＭ以下、２５μＭ以下、３０μＭ以下、４０μＭ以下、５０μＭ以下、６０μＭ以下、７０μＭ以下、８０μＭ以下、９０μＭ以下、１００μＭ以下、２００μＭ以下、３００μＭ以下、４００μＭ以下、もしくは５００μＭ以下のＩＣ５０値で阻害する。
幾つかの実施形態では、本発明は、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤の使用を提供し、そのｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方に直接結合し、およそ既定値またはそれ未満のＩＣ５０値でそれらを阻害する。幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、約１ｎＭ以下、２ｎＭ以下、５ｎＭ以下、７ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、７０ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、９０ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、１２０ｎＭ以下、１４０ｎＭ以下、１５０ｎＭ以下、１６０ｎＭ以下、１７０ｎＭ以下、１８０ｎＭ以下、１９０ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、２２５ｎＭ以下、２５０ｎＭ以下、２７５ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、３２５ｎＭ以下、３５０ｎＭ以下、３７５ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、４２５ｎＭ以下、４５０ｎＭ以下、４７５ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、５５０ｎＭ以下、６００ｎＭ以下、６５０ｎＭ以下、７００ｎＭ以下、７５０ｎＭ以下、８００ｎＭ以下、８５０ｎＭ以下、９００ｎＭ以下、９５０ｎＭ以下、１μＭ以下、１．２μＭ以下、１．３μＭ以下、１．４μＭ以下、１．５μＭ以下、１．６μＭ以下、１．７μＭ以下、１．８μＭ以下、１．９μＭ以下、２μＭ以下、５μＭ以下、１０μＭ以下、１５μＭ以下、２０μＭ以下、２５μＭ以下、３０μＭ以下、４０μＭ以下、５０μＭ以下、６０μＭ以下、７０μＭ以下、８０μＭ以下、９０μＭ以下、１００μＭ以下、２００μＭ以下、３００μＭ以下、４００μＭ以下、もしくは５００μＭ以下のＩＣ５０値で阻害する。
幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２のうちの１つを、約１ｎＭ以下、２ｎＭ以下、５ｎＭ以下、７ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、７０ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、９０ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、１２０ｎＭ以下、１４０ｎＭ以下、１５０ｎＭ以下、１６０ｎＭ以下、１７０ｎＭ以下、１８０ｎＭ以下、１９０ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、２２５ｎＭ以下、２５０ｎＭ以下、２７５ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、３２５ｎＭ以下、３５０ｎＭ以下、３７５ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、４２５ｎＭ以下、４５０ｎＭ以下、４７５ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、５５０ｎＭ以下、６００ｎＭ以下、６５０ｎＭ以下、７００ｎＭ以下、７５０ｎＭ以下、８００ｎＭ以下、８５０ｎＭ以下、９００ｎＭ以下、９５０ｎＭ以下、１μＭ以下、１．２μＭ以下、１．３μＭ以下、１．４μＭ以下、１．５μＭ以下、１．６μＭ以下、１．７μＭ以下、１．８μＭ以下、１．９μＭ以下、２μＭ以下、５μＭ以下、１０μＭ以下、１５μＭ以下、２０μＭ以下、２５μＭ以下、３０μＭ以下、４０μＭ以下、５０μＭ以下、６０μＭ以下、７０μＭ以下、８０μＭ以下、９０μＭ以下、１００μＭ以下、２００μＭ以下、３００μＭ以下、４００μＭ以下、または５００μＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、そのｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、およびＰＩ３−キナーゼδからなる群から選択される１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼに対して実質的に不活性である。幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２のうちの１つを、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、そのｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、およびＰＩ３−キナーゼδからなる群から選択される１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼに対して実質的に不活性である。
幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、約１ｎＭ以下、２ｎＭ以下、５ｎＭ以下、７ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、７０ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、９０ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、１２０ｎＭ以下、１４０ｎＭ以下、１５０ｎＭ以下、１６０ｎＭ以下、１７０ｎＭ以下、１８０ｎＭ以下、１９０ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、２２５ｎＭ以下、２５０ｎＭ以下、２７５ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、３２５ｎＭ以下、３５０ｎＭ以下、３７５ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、４２５ｎＭ以下、４５０ｎＭ以下、４７５ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、５５０ｎＭ以下、６００ｎＭ以下、６５０ｎＭ以下、７００ｎＭ以下、７５０ｎＭ以下、８００ｎＭ以下、８５０ｎＭ以下、９００ｎＭ以下、９５０ｎＭ以下、１μＭ以下、１．２μＭ以下、１．３μＭ以下、１．４μＭ以下、１．５μＭ以下、１．６μＭ以下、１．７μＭ以下、１．８μＭ以下、１．９μＭ以下、２μＭ以下、５μＭ以下、１０μＭ以下、１５μＭ以下、２０μＭ以下、２５μＭ以下、３０μＭ以下、４０μＭ以下、５０μＭ以下、６０μＭ以下、７０μＭ以下、８０μＭ以下、９０μＭ以下、１００μＭ以下、２００μＭ以下、３００μＭ以下、４００μＭ以下、または５００μＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、そのｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、およびＰＩ３−キナーゼδからなる群から選択される１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼに対して実質的に不活性である。幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、そのｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、およびＰＩ３−キナーゼδからなる群から選択される１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼに対して実質的に不活性である。
本明細書で使用されるとき、「実質的に不活性」という用語は、体外酵素アッセイ（例えば、体外キナーゼアッセイ）によって決定されるとき、その標的の活性を、その阻害剤の不在での、その最大活性のおよそ１％、５％、１０％、１５％、または２０％未満だけ阻害する阻害剤を指す。
幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２のうちの１つを、約１０００、５００、１００、７５、５０、２５、１０、５、１、または０．５ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも２、５、１０、１５、２０、５０、１００、または１００倍低い。例えば、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２のうちの１つを、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５倍低い。
他の実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、約１０００、５００、１００、７５、５０、２５、１０、５、１、または０．５ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも２、５、１０、１５、２０、５０、１００、または１００倍低い。例えば、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５倍低い。
幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２のうちの１つを約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５倍低い。他の実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２のうちの１つを約５０ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５倍低い。
他の実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５倍低い。他の実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を約５０ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５倍低い。
主題方法において使用するのに好適なｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、多様な種類の分子から選択され得る。例えば、阻害剤は、単純なまたは複合の有機または無機分子、ペプチド、ペプチド模倣体、タンパク質（例えば、抗体）、リポソーム、またはポリヌクレオチド（例えば、低分子干渉ＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、アンチセンス、アプタマー、リボザイム、または三重ヘリックス）等の生物学的または化学化合物であり得る。主題方法において使用するのに好適な化学化合物の幾つかの例となるクラスが、下の節に詳述される。
かかる標的によって媒介される病状を治療する方法としての、細胞標的の選択的阻害の利点は、多岐にわたる。健康な細胞は、生存のために、癌において活性化されるシグナル伝達経路に依存するため、癌治療中のこれらの経路の阻害は、有害な副作用を引き起こす可能性がある。癌を治療する方法が、健康な細胞に過度の損傷を引き起こすことなく奏功するために、異常なシグナル伝達構成成分（単数または複数）を標的とすることにおける、非常に高い程度の特異性が望ましい。更に、癌細胞は、それらの生存のために、過剰活性シグナル伝達に依存する場合がある（癌遺伝子依存仮説として知られる）。このような方法で、癌細胞は、同じ経路において薬物の効果を圧倒する突然変異を選択することによって、異常なシグナル伝達構成成分の薬物阻害に適合することが頻繁に観察される。したがって、癌療法は、それらが全体的なシグナル伝達経路を標的とするか、またはシグナル伝達経路内の１つを超える構成成分を標的とする場合、薬物耐性の問題を克服することにおいてより奏功し得る。
ｍＴＯＲシグナル伝達の１つの主要な下流エフェクターは、Ａｋｔセリン／スレオニンキナーゼである。Ａｋｔは、ＰＨドメインとして知られるタンパク質ドメイン、または高親和性でホスホイノシチドに結合するプレクストリン相同ドメインを持つ。ＡｋｔのＰＨドメインの場合、それは、ＰＩＰ３（ホスファチジルイノシトール（３，４，５）−三リン酸塩、ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３）、またはＰＩＰ２（ホスファチジルイノシトール（３，４）−ビスリン酸塩、ＰｔｄＩｎｓ（３，４）Ｐ２）のいずれかと結合する。ＰＩ３Ｋは、Ｇタンパク質共役型受容体または受容体型チロシンキナーゼへのリガンド結合等の、化学的メッセンジャーからのシグナルに応答して、ＰＩＰ２をリン酸化する。ＰＩ３Ｋによるリン酸化は、ＰＩＰ２をＰＩＰ３に変換して、Ａｋｔを細胞膜に動員し、そこでそれは、ｍＴＯＲＣ２によって、セリン４７３（Ｓ４７３）においてリン酸化される。別の部位であるスレオニン３０８（Ｔ３０８）におけるＡｋｔのリン酸化は、ｍＴＯＲＣ２に直接依存していないが、ＰＩ３Ｋ活性を必要とする。したがって、Ａｋｔに対するＰＩ３Ｋ活性は、ｍＴＯＲＣ２活性を欠く細胞中のＡｋｔスレオニン３０８リン酸化状態を検査することによって、ｍＴＯＲ活性から分離することができる。
一態様では、本発明は、式Ｉ：
のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２の阻害剤である化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、ＮまたはＣであり、Ｘ３は、ＮまたはＣであり、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９またはＮであり、Ｘ５は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ６は、ＣまたはＮであり、Ｘ７は、ＣまたはＮであり、２個を超える窒素環原子が隣接することはなく、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘタリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１個以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｌは、不在であるか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり、
Ｅ１およびＥ２は独立して、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
Ｍ１は、５、６、７、８、９、または１０員環系であり、その環系は、Ｒ５で置換され、更に、１つ以上の−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で任意に置換される、単環式または二環式であり、
各ｋは、０または１であり、
Ｅ１におけるｊまたはＥ２におけるｊは独立して、０または１であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール）、ヘタリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール（例えば、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、Ｃ１−１０アルキル−置換単環式アリール、またはＣ１−１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ１−１０アルキルヘタリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘタリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘタリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、置換単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル）、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは二環式アリール、ヘテロアリール部分、または単環式アリール部分の各々は、１個以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘタリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘタリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘタリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘタリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、該アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の各々は独立して、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり、Ｃ１−１０アルキルは、置換されていないか、あるいは１個以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基で置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５における、Ｒ３４およびＲ３５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、あるいは１個以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、Ｃ１−６アルキル、またはＯ−アリールによって置換されており、該３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、該窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有し、
Ｒ７およびＲ８の各々は独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１個以上の独立したＲ６によって置換されており、
Ｒ６は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、または−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、または−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。
Ｍ１は、５、６、７、８、９、または１０員環系であり、その環系は、単環式または二環式である。単環式Ｍ１環は、置換されていないか、あるいは１個以上のＲ５置換基（０、１、２、３、４、または５個のＲ５置換基を含む）で置換されている。幾つかの実施形態において、単環式Ｍ１環は、芳香族（フェニルを含む）またはヘテロ芳香族（ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、またはピリミジニルを含むが、それらに限定されない）である。単環式Ｍ１環は、５または６員環（ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、またはピリミジニルを含むが、それらに限定されない）であってもよい。幾つかの実施形態において、Ｍ２は、１個のヘテロ原子を有する５員のヘテロ芳香族基であり、そのヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、またはＯである。別の実施形態において、Ｍ２は、２個のヘテロ原子を有する５員のヘテロ芳香族基であり、そのヘテロ原子は、窒素および酸素または窒素および硫黄である。
二環式Ｍ１環は、置換されていないか、あるいは１個以上のＲ５置換基（０、１、２、３、４、５、６、または７個のＲ５置換基を含む）で置換されている。二環式Ｍ１環は、７、８、９、または１０員の芳香族またはヘテロ芳香族である。芳香族二環式Ｍ１環の例としては、ナフチルが挙げられる。他の実施形態において、二環式Ｍ１環は、ヘテロ芳香族であり、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、およびベンゾイミダゾリルを含むが、それらに限定されない。
本発明はまた、Ｍ１が、式Ｍ１−Ａまたは式Ｍ１−Ｂ：
の構造を有する部分である、化合物も提供し、式中、Ｗ１、Ｗ２、およびＷ７は独立して、ＮまたはＣ−Ｒ５であり、Ｗ４およびＷ１０は独立して、Ｎ−Ｒ５、Ｏ、またはＳであり、Ｗ６およびＷ８は独立して、ＮまたはＣ−Ｒ５であり、Ｗ５およびＷ９は独立して、ＮまたはＣ−Ｒ２であり、Ｗ３は、ＣまたはＮであるが、但し、２つを超えるＮおよび／またはＮ−Ｒ５が隣接することはなく、かつ２つのＯまたはＳが隣接することはないことを条件とする。
本発明の幾つかの実施形態において、式Ｍ１−ＡのＭ１部分は、式Ｍ１−Ａ１、式Ｍ１−Ａ２、式Ｍ１−Ａ３、または式Ｍ１−Ａ４：
の部分であり、式中、Ｗ４は、Ｎ−Ｒ５、Ｏ、またはＳであり、Ｗ６は、Ｎ、またはＣ−Ｒ５であり、Ｗ５は、ＮまたはＣ−Ｒ２である。
式Ｍ１−ＡのＭ１部分の幾つかの非限定的な例としては、

が挙げられ、式中、Ｒ５は、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり、各ｋは独立して、０または１であり、ｎは、０、１、２、または３であり、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３およびＲ５５は、上に定義される通りである。
本発明の他の実施形態において、式Ｍ１−ＢのＭ１部分は、式Ｍ１−Ｂ１、式Ｍ１−Ｂ２、式Ｍ１−Ｂ３、または式Ｍ１−Ｂ４：
の部分であり、式中、Ｗ１０は、Ｎ−Ｒ５、Ｏ、またはＳであり、Ｗ８は、ＮまたはＣ−Ｒ５であり、Ｗ５は、ＮまたはＣ−Ｒ２である。
式Ｍ１−ＢのＭ１部分の幾つかの非限定的な例としては、

が挙げられ、式中、Ｒ’５は、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり、ｋは、０または１であり、ｎは、０、１、２、または３であり、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３およびＲ５５は、上に定義される通りである。
本発明はまた、Ｍ１が式Ｍ１−Ｃまたは式Ｍ１−Ｄ：
の構造を有する部分である化合物も提供し、式中、Ｗ１２、Ｗ１３、Ｗ１４、およびＷ１５は独立して、ＮまたはＣ−Ｒ５であり、Ｗ１１およびＷ１８は独立して、Ｎ−Ｒ５、Ｏ、またはＳであり、Ｗ１６およびＷ１７は独立して、ＮまたはＣ−Ｒ５であるが、但し、２つを超えるＮが隣接することはないことを条件とする。
本発明の他の実施形態において、式Ｍ１−Ｃまたは式Ｍ１−ＤのＭ１部分は、式Ｍ１−Ｃ１または式Ｍ１−Ｄ１：
の部分であり、式中、Ｗ１１およびＷ１８は、Ｎ−Ｒ５、Ｏ、またはＳであり、Ｗ１６およびＷ１７は、ＮまたはＣ−Ｒ５である。
式Ｍ１−Ｃおよび式Ｍ１−ＤのＭ１部分の幾つかの非限定的な例としては、
が挙げられ、式中、Ｒ’５は、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり、ｋは、０または１であり、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３およびＲ５５は、上に定義される通りである。
本発明はまた、Ｍ１が式Ｍ１−Ｅ：
の構造を有する部分である化合物も提供し、式中、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６、およびＸ１７ は独立して、Ｎ、またはＣ−Ｒ５であるが、但し、２つを超えるＮが隣接することはないことを条件とする。
本発明の幾つかの実施形態において、式Ｍ１−Ｅの構造を有するＭ１部分は、式Ｍ１−Ｅ１、Ｍ１−Ｅ２、Ｍ１−Ｅ３、Ｍ１−Ｅ４、Ｍ１−Ｅ５、Ｍ１−Ｅ６、Ｍ１−Ｅ７、またはＭ１−Ｅ８、
の構造を有する部分である。
本発明の幾つかの実施形態において、式Ｍ１−Ｅの構造を有するＭ１部分は、構造：

を有する部分である。
式Ｍ１−ＥのＭ１部分の幾つかの非限定的な例としては、
が挙げられ、式中、Ｒ’５は、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり、ｋは、０または１であり、ｎは、０、１、２、または３であり、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５は、上に定義される通りである。幾つかの実施形態において、ｋは、０であり、Ｒ５は、Ｒ５３である。
幾つかの実施形態において、Ｒ５３は、水素、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル（それは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（それは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含むが、それらに限定されない）である。他の実施形態において、Ｒ５３は、単環式または二環式アリールであり、式中、Ｒ５３アリールは、置換されていないか、または置換されている。アリールの幾つかの例としては、フェニル、ナフチル、またはフルオレニルが挙げられるが、それらに限定されない。幾つかの他の実施形態において、Ｒ５３は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ５３には、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルが含まれるが、それらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ５３には、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、およびプリニルが含まれるが、それらに限定されない。更に、Ｒ５３は、アルキルシクロアルキル（シクロプロピルエチル、シクロペンチルエチル、およびシクロブチルプロピルを含むが、それらに限定されない）、−アルキルアリール（ベンジル、フェニルエチル、およびフェニルナフチルを含むが、それらに限定されない）、−アルキルヘタリール（ピリジニルメチル、ピロリルエチル、およびイミダゾリルプロピルを含むが、それらに限定されない）、または−アルキルヘテロシクリル（非限定的な例は、モルホリニルメチル、１−ピペラジニルメチル、およびアゼチジニルプロピルである）であってもよい。アルキルシクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘタリール、または−アルキルヘテロシクリルの各々について、その部分（ｍｏｉｅｔｙ）は、その部分（ｍｏｉｅｔｙ）のアルキル部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）を通じてＭ１に接続される。他の実施形態において、Ｒ５３は、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ１０アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等のアルケニルを含むが、それらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（アセチルエニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ１０アルキニルを含むが、それらに限定されない）である。
更なる実施形態は、Ｒ５３を提供し、式中、Ｒ５３は、アルケニルアリール、アルケニルヘテロアリール、アルケニルヘテロアルキル、またはアルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）であり、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、およびヘテロシクリルの各々は、本明細書に記載される通りであり、そのアルケニルアリール、アルケニルヘタリール、アルケニルヘテロアルキル、またはアルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）部分は、アルケニルを通じてＭ１に結合される。幾つかの非限定的な例としては、スチリル、３−ピリジニルアリル、２−メトキシエトキシビニル、および３−モルホリニル（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｌｙｌ）アリルが挙げられる。他の実施形態において、Ｒ５３は、−アルキニルアリール、−アルキニルヘタリール、−アルキニルヘテロアルキル、−アルキニルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−アルキニルシクロアルキル、または−アルキニルＣ３−８シクロアルケニルであり、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、およびヘテロシクリルの各々は、本明細書に記載される通りであり、そのアルキニルアリール、アルキニルヘタリール、アルキニルヘテロアルキル、またはアルキニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）部分は、アルキニルを通じてＭ１に結合される。代替的に、Ｒ５３は、−アルコキシアルキル、−アルコキシアルケニル、または−アルコキシアルキニルであり、アルコキシ、アルキル、アルケニル、およびアルキニルの各々は、本明細書に記載される通りであり、その−アルコキシアルキル、−アルコキシアルケニル、または−アルコキシアルキニル部分は、アルコキシを通じてＭ１に結合される。なおも他の実施形態において、Ｒ５３は、−ヘテロシクリルアルキル、−ヘテロシクリルアルケニル、または−ヘテロシクリルアルキニルあり、そのヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、またはアルキニルは、本明細書に記載される通りであり、その−ヘテロシクリルアルキル、−ヘテロシクリルアルケニル、または−ヘテロシクリルアルキニルは、その部分のヘテロシクリル部分を通じてＭ１に結合される。更に、Ｒ５３は、アリール−アルケニル、アリール−アルキニル、またはアリール−ヘテロシクリルであってもよく、そのアリール、アルケニル、アルキニル、またはヘテロシクリルは、本明細書に記載される通りであり、そのアリール−アルケニル、アリール−アルキニル、またはアリール−ヘテロシクリル部分は、その部分のアリール部分を通じてＭ１に結合される。幾つかの他の実施形態において、Ｒ５３は、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロアリール−アルケニル、ヘテロアリール−アルキニル、ヘテロアリール−シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、およびヘテロシクリルの各々は、本明細書に記載される通りであり、そのヘテロアリール−アルキル、ヘテロアリール−アルケニル、ヘテロアリール−アルキニル、ヘテロアリール−シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリル部分は、その部分のヘテロアリール部分を通じてＭ１に結合される。
Ｒ５３の一部または全てを形成するアリールまたはヘテロアリール部分の各々について、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、あるいは１個以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２置換基で置換されている。更に、Ｒ５３一部または全てを形成するアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２置換基で置換されている。
他の実施形態において、Ｒ５は、−Ｗ１−Ｒ５３である。幾つかの実施形態において、Ｒ５は、Ｏアルキル（メトキシまたはエトキシを含むが、それらに限定されない）、−Ｏアリール（フェノキシを含むが、それらに限定されない）、−Ｏ−ヘテロアリール（ピリジノキシ（ｐｙｒｉｄｉｎｏｘｙ）を含むが、それらに限定されない）、および−Ｏ−ヘテロシクロキシ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏｘｙ）（４−Ｎ−ピペリジノキシ（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｏｘｙ）を含むが、それらに限定されない）を含むが、それらに限定されない、−ＯＲ５３である。幾つかの実施形態において、Ｒ５は、アニリニル、ジエチルアミノ、および４−Ｎ−ピペリジニルアミノを含むが、それらに限定されない、−ＮＲ６Ｒ５３である。なおも他の実施形態において、Ｒ５は、フェニルスルホニルおよびピリジニルスルホニルを含むが、それらに限定されない、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ５３である。本発明はまた、Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）である（アセチル、ベンゾイル、およびピリジノイルを含むが、それらに限定されない）、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５３である（カルボキシエチルおよびカルボキシベンジルを含むが、それらに限定されない）である化合物も提供する。他の実施形態において、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ５３Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）（フェニル）を含むが、それらに限定されない）または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｒ５３（−ＣＨ２−ＮＨ−ピロリジニル、ＣＨ２−ＮＨシクロプロピル、およびＣＨ２−アニリニルを含むが、それらに限定されない）である。代替的に、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ５３（−ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）シクロペンチル、および−ＮＨＣ（Ｏ）ピペリジニルを含むが、それらに限定されない）または−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５３（−ＮＨＳ（Ｏ）２フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２ピペラジニル、および−ＮＨＳ（Ｏ）２メチルを含むが、それらに限定されない）である。更に、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｒ５３、または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５３である。
代替的に、Ｒ５は、Ｒ５５である。Ｒ５５は、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＣＮである。幾つかの他の実施形態において、Ｒ５５は、−Ｒ３１、−ＯＲ３１（メトキシ、エトキシ、およびブトキシを含むが、それらに限定されない）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１（非限定的例としては、アセチル、プロピオニル、およびペンタノイルが挙げられる）、またはＣＯ２Ｒ３１（カルボキシメチル、カルボキシエチル、およびカルボキシプロピルを含むが、それらに限定されない）である。更なる実施形態（ｅｍｂｏｄｉｎｅｎｔｓ）において、Ｒ５５は、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、または−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１である。他の実施形態（ｅｍｂｏｄｉｎｅｎｔｓ）において、Ｒ５５は、−ＮＲ３４Ｒ３５または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５であり、式中、Ｒ３４Ｒ３５は、Ｒ３４Ｒ３５が結合する窒素と一緒になって、環式部分を形成する。そのようにして形成された環式部分は、置換されていなくても、置換されていてもよく、その置換基は、アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、および−Ｓ（Ｏ）２アリールからなる群から選択される。例としては、モルホリニル、ピペラジニル、または−ＳＯ２−（４−Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イルが挙げられるが、それらに限定されない。更に、Ｒ５５は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。なおも別の実施形態において、Ｒ５５は、フェノキシ、およびナフチルオキシを含むが、それらに限定されない、−Ｏ−アリールである。
本発明は、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤であり、式Ｉ−Ａ：
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を更に提供し、式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、Ｃであり、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９またはＮであるか、あるいはＸ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃであり、Ｘ３は、Ｎであり、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９またはＮであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１個以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｌは、不在であるか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり、
Ｍ１は、式Ｍ１−Ｆ１またはＭ１−Ｆ２の構造を有する部分であり、
ｋは、０または１であり、
Ｅ１およびＥ２は独立して、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
ｊは、各出現（すなわち、Ｅ１において、またはＥ２におけるｊ）において、独立して、０または１であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール）、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール（例えば、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、Ｃ１−１０アルキル−置換単環式アリール、またはＣ１−１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、置換単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル）、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは二環式アリール、ヘテロアリール部分、または単環式アリール部分の各々は、１個以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ)０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、各場合において、独立してＨまたはＣ１−１０アルキルであり、そのＣ１−１０アルキルは、置換されていないか、あるいは１個以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基で置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５における、Ｒ３４およびＲ３５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、あるいは１個以上の−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、またはＯ−アリールによって置換されており、該３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、該窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有し、
Ｒ７およびＲ８は各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１個以上の独立したＲ６によって置換されており、
Ｒ６は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、または−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、または−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。
幾つかの実施形態において、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９である。
本発明はまた、上に定義される阻害剤も提供し、その化合物は、式Ｉ：
のもの、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、置換基は、上に定義される通りである。
種々の実施形態において、式Ｉ−Ｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式Ｉ−Ｂ１または式Ｉ−Ｂ２、
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
式Ｉ−Ｂ１の種々の実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態において、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎである。なおも他の実施形態において、Ｘ１は、ＮＨであり、Ｘ２は、Ｃである。更なる実施形態において、Ｘ１は、ＣＨ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
式Ｉ−Ｂ２の種々の実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃである。更なる実施形態において、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
種々の実施形態において、Ｘ１は、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、式中、ｊは、０である。
別の実施形態において、Ｘ１は、ＣＨである。なおも別の実施形態において、Ｘ１は、Ｃ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
Ｘ１の種々の実施形態において、それは、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＲ７−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＨ−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
別の実施形態において、Ｘ１は、ＣＨ２である。なおも別の実施形態において、Ｘ１は、ＣＨ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
別の実施形態において、Ｘ１は、Ｎである。
種々の実施形態において、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態において、Ｘ２は、Ｃである。
種々の実施形態において、Ｅ２は、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、式中、ｊは、０である。
別の実施形態において、Ｅ２は、ＣＨである。なおも別の実施形態において、Ｅ２は、Ｃ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
Ｅ２の種々の実施形態において、それは、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＲ７−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＨ−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
Ｍ１が式Ｍ１−Ｆ１の部分であるときの種々の実施形態において、Ｍ１は、−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で置換されているベンゾオキサゾリルである。幾つかの実施形態において、Ｍ１は、２位において−（Ｗ２）ｊ−Ｒ２で置換されているベンゾオキサゾリルである。幾つかの実施形態において、Ｍ１は、２位において−（Ｗ２）ｊ−Ｒ２で任意に置換されている、５−ベンゾオキサゾリルまたは６−ベンゾオキサゾリル部分のいずれかである。例となる式Ｍ１−Ｆ１ Ｍ１部分には、次のものが含まれるが、それらに限定されない：
Ｍ１が式Ｍ１−Ｆ２の部分であるときの種々の実施形態において、式Ｍ１−Ｆ２は、次の式のうちの１つの構造を有する、アザ置換ベンゾオキサゾリル部分である：
例となる式Ｍ１−Ｆ２ Ｍ１部分には、次のものが含まれるが、それらに限定されない：
Ｍ１の種々の実施形態において、ｋは、０である。Ｍ１の他の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、次のもののうちの１つから選択される：−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−。Ｍ１のなおも別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｍ１の更なる実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｍ１のなおも別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
本発明は、式Ｉ−Ｃまたは式Ｉ−Ｄ、
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、ｍＴｏｒの阻害剤を提供し、式中、Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、Ｃであるか、あるいはＸ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃであり、Ｘ３は、Ｎであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１個以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｌは、不在であるか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり、
Ｅ１およびＥ２は独立して、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
Ｅ１におけるｊまたはＥ２におけるｊは独立して、０または１であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
ｋは、０または１であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール）、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール（例えば、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、Ｃ１−１０アルキル−置換単環式アリール、またはＣ１−１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、置換単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル）、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは二環式アリール、ヘテロアリール部分、または単環式アリール部分の各々は、１個以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、各場合において、独立してＨまたはＣ１−１０アルキルであり、そのＣ１−１０アルキルは、置換されていないか、あるいは１個以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基で置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５における、Ｒ３４およびＲ３５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、あるいは１個以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、またはＯ−アリールによって置換されており、該３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、該窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有し、
Ｒ７およびＲ８は各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１個以上の独立したＲ６によって置換されており、Ｒ６は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、またはＣ２−１０アルキニル；またはＲ６は、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、それらの各々は、置換されていないか、あるいは１個以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、または−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。
式Ｉ−Ｃの化合物の種々の実施形態において、化合物は、式Ｉ−Ｃ１または式Ｉ−Ｃ２、
の構造を有し、またはその薬学的に（ｐｈａｒｎａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ）許容される塩である。
式Ｉ−Ｃ１の幾つかの実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態において、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎである。なおも他の実施形態において、Ｘ１は、ＮＨであり、Ｘ２は、Ｃである。更なる実施形態において、Ｘ１は、ＣＨ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
式Ｉ−Ｃ２のいくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃである。なおも他の実施形態において、Ｘ１は、ＮＨであり、Ｘ２は、Ｃである。更なる実施形態において、Ｘ１は、ＣＨ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
式Ｉ−Ｄの化合物の種々の実施形態において、化合物は、式Ｉ−Ｄ１または式Ｉ−Ｄ２、
の構造を有し、またはその薬学的に許容される塩である。
式Ｉ−Ｄ１の幾つかの実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態において、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎである。なおも他の実施形態において、Ｘ１は、ＮＨであり、Ｘ２は、Ｃである。更なる実施形態において、Ｘ１は、ＣＨ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
式Ｉ−Ｄ２のいくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃである。更なる実施形態において、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
種々の実施形態において、Ｘ１は、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、式中、ｊは、０である。
別の実施形態において、Ｘ１は、ＣＨである。なおも別の実施形態において、Ｘ１は、Ｃ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
Ｘ１の種々の実施形態において、それは、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＲ７−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＨ−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
種々の実施形態において、Ｘ１は、ＣＨ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、式中、ｊは、０である。
別の実施形態において、Ｘ１は、ＣＨ２である。なおも別の実施形態において、Ｘ１は、ＣＨ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
Ｘ１の種々の実施形態において、それは、ＣＨ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＲ７−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＨ−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
別の実施形態において、Ｘ１は、Ｎである。
種々の実施形態において、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態において、Ｘ２は、Ｃである。
種々の実施形態において、Ｅ２は、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、式中、ｊは、０である。
別の実施形態において、Ｅ２は、ＣＨである。なおも別の実施形態において、Ｅ２は、Ｃ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
Ｅ２の種々の実施形態において、それは、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＲ７−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＨ−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
種々の実施形態において、ｋは、０である。他の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｏ−である。別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＮＲ７−である。なおも別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｓ（Ｏ）０−２−である。別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）−である。更なる実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。なおも別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。さらになおも別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。更なる実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。更なる実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。なおも別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。なおも別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
本発明はまた、式Ｉ−Ｅ：
のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤である、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、Ｃであるか、あるいはＸ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃであり、Ｘ３は、Ｎであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１個以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｌは、不在であるか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり、
Ｍ１は、式Ｍ１−Ｆ１または式Ｍ１−Ｆ２
の構造を有する部分であり、
ｋは、０または１であり、
Ｅ１およびＥ２は独立して、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
Ｅ１におけるｊまたはＥ２におけるｊは独立して、０または１であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール）、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール（例えば、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、Ｃ１−１０アルキル−置換単環式アリール、またはＣ１−１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、置換単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル）、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは二環式アリール、ヘテロアリール部分、または単環式アリール部分の各々は、１個以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、各場合において、独立してＨまたはＣ１−１０アルキルであり、そのＣ１−１０アルキルは、置換されていないか、あるいは１個以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基で置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５における、Ｒ３４およびＲ３５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、あるいは１個以上の−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、またはＯ−アリールによって置換されており、該３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、該窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有し、
Ｒ７およびＲ８は各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１個以上の独立したＲ６によって置換されており、
Ｒ６は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、または−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、または−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。
式Ｉ−Ｅの化合物の種々の実施形態において、化合物は、式Ｉ−Ｅ１または式Ｉ−Ｅ２、
の構造を有し、またはその薬学的に許容される塩である。
式Ｉ−Ｅ１の幾つかの実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態において、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎである。なおも他の実施形態において、Ｘ１は、ＮＨであり、Ｘ２は、Ｃである。更なる実施形態において、Ｘ１は、ＣＨ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
式Ｉ−Ｅ２のいくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃである。更なる実施形態において、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
種々の実施形態において、Ｘ１は、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、式中、ｊは、０である。
別の実施形態において、Ｘ１は、ＣＨである。なおも別の実施形態において、Ｘ１は、Ｃ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
Ｘ１の種々の実施形態において、それは、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＲ７−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＨ−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
別の実施形態において、Ｘ１は、Ｎである。
種々の実施形態において、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態において、Ｘ２は、Ｃである。
種々の実施形態において、Ｅ２は、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、式中、ｊは、０である。
別の実施形態において、Ｅ２は、ＣＨである。なおも別の実施形態において、Ｅ２は、Ｃ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
Ｅ２の種々の実施形態において、それは、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＲ７−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＨ−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
Ｍ１が式Ｉ−Ｅ１の部分であるときの種々の実施形態において、Ｍ１は、−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で置換されているベンゾオキサゾリルである。幾つかの実施形態において、Ｍ１は、２位において−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で置換されているベンゾオキサゾリル部分である。幾つかの実施形態において、Ｍ１は、−（Ｗ２）ｊ−Ｒ２で任意に置換されている、５−ベンゾオキサゾリルまたは６−ベンゾオキサゾリル部分のいずれかである。例となる式Ｉ−Ｅ１ Ｍ１部分には、次のものが含まれるが、それらに限定されない：
Ｍ１が式Ｉ−Ｅ２の部分であるときの種々の実施形態において、式Ｉ−Ｅ２は、次の式のうちの１つの構造を有する、アザ置換ベンゾオキサゾリル部分である：
例となる式Ｉ−Ｅ２ Ｍ１部分には、次のものが含まれるが、それらに限定されない：
Ｍ１の種々の実施形態において、ｋは、０である。Ｍ１の他の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｏ−である。Ｍ１の別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＮＲ７−である。Ｍ１のなおも別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｍ１の別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）−である。Ｍ１の更なる実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｍ１の別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｍ１のなおも別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｍ１のさらになおも別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｍ１の更なる実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｍ１の別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｍ１の別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｍ１の別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｍ１の更なる実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｍ１の別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｍ１のなおも別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｍ１の別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｍ１のなおも別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、およびその他を含む、式Ｉの化合物の追加的な実施形態は、下に記載する。
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｌは、不在である。別の実施形態において、Ｌは、−（Ｃ＝Ｏ）−である。別の実施形態において、Ｌは、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である。更なる実施形態において、Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１−である。なおも別の実施形態において、Ｌは、−Ｓ−である。一実施形態において、Ｌは、−Ｓ（Ｏ）−である。別の実施形態において、Ｌは、−Ｓ（Ｏ）２−である。なおも別の実施形態において、Ｌは、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−である。別の実施形態において、Ｌは、−ＮＲ３１−である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルであり、それは、置換されていない。別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されている。なおも別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ非置換Ｃ１−１０アルキルであり、式中、Ｌは、不在である。別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されており、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキルであり、それは、置換されていない。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキルであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されている。なおも別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキルであり、それは、置換されておらず、Ｌは、不在である。更なる実施形態において、Ｒ１は、１個以上の独立したＲ３によって置換されている−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキルであり、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−アリールであり、それは、置換されていない。別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−アリールであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されている。別の実施形態において、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−アリールであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−アリールであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されており、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアリールであり、それは、置換されていない。別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアリールであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されている。更なる実施形態において、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−ヘテロアリールであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアリールであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されており、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、それは、置換されていない。別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されている。更なる実施形態において、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されており、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリールであり、それは、置換されていない。別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリールであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されている。更なる実施形態において、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリールであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリールであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されており、式中、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリールであり、それは、置換されていない。別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリールであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されている。更なる実施形態において、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリールであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリールであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されており、式中、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリルであり、それは、置換されていない。別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリルであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されている。更なる実施形態において、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリルであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されており、式中、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニルであり、それは、置換されていない。別の実施形態において、Ｒ１は、１個以上の独立したＲ３によって置換されている−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニルである。更なる実施形態において、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニルであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されており、式中、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニルであり、それは、置換されていない。別の実施形態において、Ｒ１は、１個以上の独立したＲ３によって置換されている−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニルである。更なる実施形態において、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニルであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されており、式中、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、それは、置換されていない。別の実施形態において、Ｒ１は、１個以上の独立したＲ３によって置換されている−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキルである。更なる実施形態において、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されており、式中、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、それは、置換されていない。別の実施形態において、Ｒ１は、１個以上の独立したＲ３によって置換されている−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルである。更なる実施形態において、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されており、式中、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、それは、置換されていない。別の実施形態において、Ｒ１は、１個以上の独立したＲ３によって置換されている−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルである。更なる実施形態において、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されており、式中、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアルキルであり、それは、置換されていない。別の実施形態において、Ｒ１は、１個以上の独立したＲ３によって置換されている−Ｌ−ヘテロアルキルである。更なる実施形態において、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−ヘテロアルキルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアルキルであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されており、式中、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアルキルアリールであり、それは、置換されていない。別の実施形態において、Ｒ１は、１個以上の独立したＲ３によって置換されている−Ｌ−ヘテロアルキルアリールである。更なる実施形態において、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−ヘテロアルキルアリールであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアルキルアリールであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されており、式中、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリールであり、それは、置換されていない。別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリールであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されている。更なる実施形態において、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリールであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリールであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されており、式中、Ｌは、不在である。
式の化合物の種々の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリルであり、それは、置換されていない。別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリルであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されている。更なる実施形態において、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリルであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されており、式中、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、それは、置換されていない。別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されている。更なる実施形態において、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されており、式中、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−アラルキルであり、それは、置換されていない。別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−アラルキルであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されている。更なる実施形態において、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−アラルキルである。なおも別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−アラルキルであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されており、式中、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアラルキルであり、それは、置換されていない。別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアラルキルであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されている。更なる実施形態において、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−ヘテロアラルキルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアラルキルであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されており、式中、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロシクリルであり、それは、置換されていない。別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロシクリルであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されている。更なる実施形態において、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−ヘテロシクリルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロシクリルであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されており、式中、Ｌは、不在である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ１は、下に示される置換基である：
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ２は、水素である。別の実施形態において、Ｒ２は、ハロゲンである。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＨである。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｒ３１である。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＲ３１である。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１である。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＯ２Ｒ３１である。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＯ２である。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３である。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２である。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３である。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１である。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１である。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３である。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３である。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３である。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１である。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１である。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２である。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ２は、単環式アリールである。別の実施形態において、Ｒ２は、二環式アリールである。別の実施形態において、Ｒ２は、置換単環式アリールである。別の実施形態において、Ｒ２は、ヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキル−単環式アリールである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリールである。別の実施形態において、Ｒ２は、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキル−二環式アリールである。別の実施形態において、Ｒ２は、二環式アリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ２−１０アルケニルアリールである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）である。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ２−１０アルキニルアリールである。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ２−１０アルキニルＣ３−８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ２−１０アルキニルＣ３−８シクロアルケニルである。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ２は、−ヘテロシクリルＣ１−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、ヘテロシクリルＣ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ２は、ヘテロシクリルＣ２−１０アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ２は、アリール−Ｃ２−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、アリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、アリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ２は、アリール−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ２は、アリール−ヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ２は、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ２は、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ２は、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、ヘテロアリール−ヘテロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、ヘテロアリール−ヘテロシクリルである。
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、置換されていない。種々の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立したハロで置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＯＨで置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−Ｒ３１で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＣＦ３で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＯＣＦで置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＯＲ３１で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＮＲ３１Ｒ３２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。別の実施形態において、Ｒ４が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＣＯ２Ｒ３１で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＮＯ２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＣＮで置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立したＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１


０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立したアルキルで置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立したヘテロアルキルで置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立したアルケニルで置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立したアルキニルで置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立したシクロアルキルで置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立したヘテロシクロアルキルで置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立したアリールで置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、
ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立したアリールアルキルで置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立したヘテロアリールで置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立したヘテロアリールアルキルで置換されている。
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ３は、水素である。別の実施形態において、Ｒ３は、ハロゲンである。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＯＨである。別の実施形態において、Ｒ３は、−Ｒ３１である。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＯＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＯＲ３１である。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１である。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＯ２Ｒ３１である。別の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＮＯ２である。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３である。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２である。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３である。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１である。別の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１である。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３である。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３である。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３である。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１である。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１である。別の実施形態において、Ｒ３は、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２である。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ３は、アリールである。別の実施形態において、Ｒ２は、ヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリールである。別の実施形態において、Ｒ３は、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル−二環式アリールである。別の実施形態において、Ｒ３は、二環式アリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ２−１０アルケニルアリールである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）である。別の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ２−１０アルキニルアリールである。別の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ２−１０アルキニルＣ３−８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ２−１０アルキニルＣ３−８シクロアルケニルである。別の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ３は、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、−ヘテロシクリルＣ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ３は、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ３は、アリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、アリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ３は、アリール−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ３は、アリール−ヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ３は、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ３は、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ３は、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、ヘテロアリール−ヘテロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、ヘテロアリール−ヘテロシクリルである。
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、置換されていない。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立したハロで置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＯＨで置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−Ｒ３１で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＣＦ３で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＯＣＦで置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＯＲ３１で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＮＲ３１Ｒ３２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＣＯ２Ｒ３１で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＮＯ２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＣＮで置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立したＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０ア


ルキルであるとき、それは、１個以上の独立した、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されている。
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ４は、水素である。別の実施形態において、Ｒ４は、ハロゲンである。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＯＨである。別の実施形態において、Ｒ４は、−Ｒ３１である。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＯＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＯＲ３１である。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１である。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＣＯ２Ｒ３１である。別の実施形態において、Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＮＯ２である。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ４は、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３である。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２である。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３である。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１である。別の実施形態において、Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１である。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３である。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３である。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３である。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１である。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１である。別の実施形態において、Ｒ４は、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２である。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ４は、アリールである。別の実施形態において、Ｒ４は、ヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキルである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−１０アルキルアリールである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルである。Ｒ４は、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ２−１０アルケニルアリールである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ２−１０アルケニル−ヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）である。別の実施形態において、Ｒ４は、−Ｃ２−１０アルキニルアリールである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ２−１０アルキニルＣ３−８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ４は、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ４は、ヘテロシクリルＣ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ４は、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ４は、アリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ４は、アリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ４は、アリール−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ４は、アリール−ヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ４は、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ４は、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ４は、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニルである。
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、置換されていない。別の実施形態において、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立したハロで置換されている。別の実施形態において、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＯＨで置換されている。別の実施形態において、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−Ｒ３１で置換されている。別の実施形態において、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＣＦ３で置換されている。別の実施形態において、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＯＣＦで置換されている。別の実施形態において、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＯＲ３１で置換されている。別の実施形態において、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＮＲ３１Ｒ３２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。別の実施形態において、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１で置換されている。別の実施形態において、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＣＯ２Ｒ３１で置換されている。別の実施形態において、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。別の実施形態において、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＮＯ２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＣＮで置換されている。別の実施形態において、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１で置換されている。別の実施形態において、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。別の実施形態において、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立したＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３で置換されている。別の実施形態において、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１で置換されている。別の実施形態において、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１で置換されている。別の実施形態において、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０ア


ルキルであるとき、それは、１個以上の独立した、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３で置換されている。別の実施形態において、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３で置換されている。別の実施形態において、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３で置換されている。別の実施形態において、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１で置換されている。別の実施形態において、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１で置換されている。別の実施形態において、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されている。
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ５は、水素である。別の実施形態において、Ｒ５は、ハロゲンである。別の実施形態において、Ｒ５は、−ＯＨである。別の実施形態において、Ｒ５は、−Ｒ３１である。別の実施形態において、Ｒ５は、−ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ５は、−ＯＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ５は、−ＯＲ３１である。別の実施形態において、Ｒ５は、−ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ５は、−ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態において、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１である。別の実施形態において、Ｒ５は、−ＣＯ２Ｒ３１である。別の実施形態において、Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態において、Ｒ５は、−ＮＯ２である。別の実施形態において、Ｒ５は、−ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ５は、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１である。別の実施形態において、Ｒ５は、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ５は、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態において、Ｒ５は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ５は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２である。別の実施形態において、Ｒ５は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３である。別の実施形態において、Ｒ５は、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１である。別の実施形態において、Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１である。別の実施形態において、Ｒ５は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ５は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３である。別の実施形態において、Ｒ５は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３である。別の実施形態において、Ｒ５は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３である。別の実施形態において、Ｒ５は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ５は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１である。別の実施形態において、Ｒ５は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１である。別の実施形態において、Ｒ５は、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２である。別の実施形態において、Ｒ５は、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ７は、水素である。別の実施形態において、Ｒ７は、非置換Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ７は、非置換（ｕｎｓｂｕｓｔｉｔｕｔｅｄ）Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ７は、非置換アリールである。別の実施形態において、Ｒ７は、非置換ヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ７は、非置換ヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ７は、非置換Ｃ３−１０シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ７は、１個以上の独立したＲ６によって置換されているＣ１−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ７は、１個以上の独立したＲ６によって置換されているＣ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ７は、１個以上の独立したＲ６によって置換されているアリールである。別の実施形態において、Ｒ７は、１個以上の独立したＲ６によって置換されているヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ７は、１個以上の独立したＲ６によって置換されているヘテロシクリ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙ）である。別の実施形態において、Ｒ７は、１個以上の独立したＲ６によって置換されているＣ３−１０シクロアルキルである。
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ８は、水素である。別の実施形態において、Ｒ８は、非置換Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ８は、非置換Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ８は、非置換アリールである。別の実施形態において、Ｒ８は、非置換ヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ８は、非置換ヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ８は、非置換Ｃ３−１０シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ８は、１個以上の独立したＲ６によって置換されているＣ１−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ８は、１個以上の独立したＲ６によって置換されているＣ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ８は、１個以上の独立したＲ６によって置換されているアリールである。別の実施形態において、Ｒ８は、１個以上の独立したＲ６によって置換されているヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ８は、ヘテロシクリルである。１個以上の独立したＲ６によって置換されている。別の実施形態において、Ｒ８は、１個以上の独立したＲ６によって置換されているＣ３−１０シクロアルキルである。
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ６は、ハロである。別の実施形態において、Ｒ６は、−ＯＲ３１である。別の実施形態において、Ｒ６は、−ＳＨである。別の実施形態において、Ｒ６は、ＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ６は、−ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態において、Ｒ６は、−ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ６は、−ＣＯ２Ｒ３１である。別の実施形態において、Ｒ６は、−ＣＯ２アリールである。別の実施形態において、Ｒ６は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態において、Ｒ６は、−ＮＯ２である。別の実施形態において、Ｒ６は、−ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）０−２アリールである。別の実施形態において、Ｒ６は、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態において、Ｒ６は、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ６は、非置換アリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ６は、非置換アリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ６は、非置換アリール−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ６は、非置換ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ６は、非置換ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ６は、１個以上の独立したハロによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ６は、１個以上の独立したシアノによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ６は、１個以上の独立したニトロによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ６は、１個以上の独立した−ＯＣ１−１０アルキルによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ６は、１個以上の独立した−Ｃ１−１０アルキルによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ６は、１個以上の独立した−Ｃ２−１０アルケニルによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ６は、１個以上の独立した−Ｃ２−１０アルキニルによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ６は、１個以上の独立した−（ハロ）Ｃ１−１０アルキルによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ６は、１個以上の独立した−（ハロ）Ｃ２−１０アルケニルによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ６は、１個以上の独立した−（ハロ）Ｃ２−１０アルキニルによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ６は、１個以上の独立した−ＣＯＯＨによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ６は、１個以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２によって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ６は、１個以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５によって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ６は、１個以上の独立した−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５によって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ６は、１個以上の独立した−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２によって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ６は、１個以上の独立した−ＮＲ３１Ｒ３２によって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ６は、１個以上の独立した−ＮＲ３４Ｒ３５によって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ９は、Ｈである。別の実施形態において、Ｒ９は、ハロである。別の実施形態において、Ｒ９は、−ＯＲ３１である。別の実施形態において、Ｒ９は、−ＳＨである。別の実施形態において、Ｒ９は、ＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ９は、−ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態において、Ｒ９は、−ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ９は、−ＣＯ２Ｒ３１である。別の実施形態において、Ｒ９は、−ＣＯ２アリールである。別の実施形態において、Ｒ９は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ９は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態において、Ｒ９は、−ＮＯ２である。別の実施形態において、Ｒ９は、−ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ９は、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ９は、−Ｓ（Ｏ）０−２アリールである。別の実施形態において、Ｒ９は、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態において、Ｒ９は、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ９は、Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ９は、Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ９は、非置換アリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ９は、非置換アリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ９は、非置換アリール−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ９は、非置換ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ９は、非置換ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ９は、１個以上の独立したハロによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ９は、１個以上の独立したシアノによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ９は、１個以上の独立したニトロによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ９は、１個以上の独立した−ＯＣ１−１０アルキルによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ９は、１個以上の独立した−Ｃ１−１０アルキルによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ９は、１個以上の独立した−Ｃ２−１０アルケニルによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ９は、１個以上の独立した−Ｃ２−１０アルキニルによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ９は、１個以上の独立した−（ハロ）Ｃ１−１０アルキルによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ９は、１個以上の独立した−（ハロ）Ｃ２−１０アルケニルによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ９は、１個以上の独立した−（ハロ）Ｃ２−１０アルキニルによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ９は、１個以上の独立した−ＣＯＯＨによって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ９は、１個以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２によって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ９は、１個以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５によって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ９は、１個以上の独立した−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５によって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ９は、１個以上の独立した−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２によって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ９は、１個以上の独立した−ＮＲ３１Ｒ３２によって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ９は、１個以上の独立した−ＮＲ３４Ｒ３５によって置換されている、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ３１は、Ｈである。幾つかの実施形態において、Ｒ３１は、非置換Ｃ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３１は、置換Ｃ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３１は、１個以上のアリールで置換されているＣ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３１は、１個以上のヘテロアルキルで置換されているＣ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３１は、１個以上のヘテロシクリルで置換されているＣ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３１は、１個以上のヘテロアリールで置換されているＣ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３１が、１個以上のアリールで置換されているＣ１−１０アルキルであるとき、該アリール置換基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。幾つかの実施形態において、Ｒ３１が、１個以上のヘテロアルキルで置換されているＣ１−１０アルキルであるとき、該ヘテロアルキル基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５置換基（ｓｕｂｔｉｔｕｅｎｔｓ）で置換されている。幾つかの実施形態において、Ｒ３１が、１個以上のヘテロシクリルで置換されているＣ１−１０アルキルであるとき、該ヘテロシクリル基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。幾つかの実施形態において、Ｒ３１が、１個以上のヘテロアリールで置換されているＣ１−１０アルキルであるとき、該ヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。幾つかの実施形態において、Ｒ３１が、置換Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の組み合わせによって置換されている。
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ３２は、Ｈである。幾つかの実施形態において、Ｒ３２は、非置換Ｃ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３２は、置換Ｃ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３２は、１個以上のアリールで置換されているＣ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３２は、１個以上のヘテロアルキルで置換されているＣ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３２は、１個以上のヘテロシクリルで置換されているＣ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３２は、１個以上のヘテロアリールで置換されているＣ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３２が、１個以上のアリールで置換されているＣ１−１０アルキルであるとき、該アリール基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。幾つかの実施形態において、Ｒ３２が、１個以上のヘテロアルキルで置換されているＣ１−１０アルキルであるとき、該ヘテロアルキル基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。幾つかの実施形態において、Ｒ３２が、１個以上のヘテロシクリルで置換されているＣ１−１０アルキルであるとき、該ヘテロシクリル基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。幾つかの実施形態において、Ｒ３２が、１個以上のヘテロアリールで置換されているＣ１−１０アルキルであるとき、該ヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。幾つかの実施形態において、Ｒ３２が、置換Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の組み合わせによって置換されている。
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ３３は、非置換Ｃ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３３は、置換Ｃ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３３は、１個以上のアリールで置換されているＣ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３３は、１個以上のヘテロアルキルで置換されているＣ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３３は、１個以上のヘテロシクリルで置換されているＣ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３３は、１個以上のヘテロアリールで置換されているＣ１−１０アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３３が、１個以上のアリールで置換されているＣ１−１０アルキルであるとき、該アリール基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。幾つかの実施形態において、Ｒ３３が、１個以上のヘテロアルキルで置換されているＣ１−１０アルキルであるとき、該ヘテロアルキル基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。幾つかの実施形態において、Ｒ３３が、１個以上のヘテロシクリルで置換されているＣ１−１０アルキルであるとき、該ヘテロシクリル基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。幾つかの実施形態において、Ｒ３３が、１個以上のヘテロアリールで置換されているＣ１−１０アルキルであるとき、該ヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。幾つかの実施形態において、Ｒ３３が、置換Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の組み合わせによって置換されている。
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５における、Ｒ３４およびＲ３５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、あるいは１個以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、またはＯ−アリールによって置換されており、該３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、該窒素に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有する。
幾つかの実施形態において、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５における、Ｒ３４およびＲ３５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、次のものを形成する：
別の実施形態において、Ｘ１は、Ｃ−ＮＨ２である。
種々の実施形態において、Ｘ１は、Ｃ−−ＮＨ−Ｒ４であり、式中、−ＮＨ−Ｒ４は、次のものである：
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｃ１の阻害剤を提供し、式中、Ｒ５は、Ｈである。別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｃ２の阻害剤を提供し、式中、Ｒ５は、Ｈである。
幾つかの実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｃ１ａ、
の阻害剤、またはその薬学的に（ｐｈａｒｍａｃｅｕｃｔｉｃａｌｌｙ）許容される塩を提供し、式中、
Ｅ２は、−Ｈであり、
Ｘ１およびＸ２は、Ｎであり、
Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１個以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｌは、不在であるか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり、
Ｒ３は、水素、−ＯＨ、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、該アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリル部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
−（Ｗ２）ｋ−は、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、二環式アリール、置換単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル、置換Ｃ１−１０アルキルアリール、置換アリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは二環式アリール、ヘテロアリール部分、または単環式アリール部分の各々は、１個以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、各場合において、独立してＨまたはＣ１−１０アルキルであり、そのＣ１−１０アルキルは、置換されておらず、
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５における、Ｒ３４およびＲ３５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、あるいは１個以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、またはＯ−アリールによって置換されており、該３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、該窒素に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有する。
別の態様では、式Ｉ−Ｃ１の阻害剤は、式Ｉ−Ｃ１ａ、
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｅ２は、−Ｈであり、Ｘ１は、ＣＨおよびＸ２は、Ｎであり、
Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１個以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｌは、不在であるか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり、
Ｒ３は、水素、−ＯＨ、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、該アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリル部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
−（Ｗ２）ｋ−は、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、二環式アリール、置換単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル、置換Ｃ１−１０アルキルアリール、置換アリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは二環式アリール、ヘテロアリール部分、または単環式アリール部分の各々は、１個以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、各場合において、独立してＨまたはＣ１−１０アルキルであり、そのＣ１−１０アルキルは、置換されておらず、
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５における、Ｒ３４およびＲ３５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、あるいは１個以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、またはＯ−アリールによって置換されており、該３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、該窒素に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有する。
本発明は、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤であり、式Ｉ−Ａ：
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を更に提供し、式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、Ｃであり、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９またはＮであるか、あるいはＸ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃであり、Ｘ３は、Ｎであり、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９またはＮであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１個以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｌは、不在であるか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり、
Ｍ１は、−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で置換されているベンゾチアゾリルであり、
ｋは、０または１であり、
Ｅ１およびＥ２は独立して、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
ｊは、各出現（すなわち、Ｅ１において、またはＥ２におけるｊ）において、独立して、０または１であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール）、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール（例えば、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、Ｃ１−１０アルキル−置換単環式アリール、またはＣ１−１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、置換単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル）、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは二環式アリール、ヘテロアリール部分、または単環式アリール部分の各々は、１個以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、各場合において、独立してＨまたはＣ１−１０アルキルであり、そのＣ１−１０アルキルは、置換されていないか、あるいは１個以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基で置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５における、Ｒ３４およびＲ３５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、あるいは１個以上の−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、またはＯ−アリールによって置換されており、該３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、該窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有し、
Ｒ７およびＲ８は各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１個以上の独立したＲ６によって置換されており、
Ｒ６は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、または−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、または−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。
幾つかの実施形態において、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９である。
本発明はまた、上に定義される阻害剤も提供し、その化合物は、式Ｉ−Ｂ、
のもの、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、置換基は、上に定義される通りである。
種々の実施形態において、式Ｉ−Ｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式Ｉ−Ｂ１または式Ｉ−Ｂ２、
の構造を有する阻害剤、またはその薬学的に許容される塩である。
式Ｉ−Ｂ１の種々の実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態において、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎである。なおも他の実施形態において、Ｘ１は、ＮＨであり、Ｘ２は、Ｃである。更なる実施形態において、Ｘ１は、ＣＨ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
式Ｉ−Ｂ２の種々の実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃである。更なる実施形態において、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
種々の実施形態において、Ｘ１は、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、式中、ｊは、０である。
別の実施形態において、Ｘ１は、ＣＨである。なおも別の実施形態において、Ｘ１は、Ｃ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
Ｘ１の種々の実施形態において、それは、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＲ７−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＨ−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
別の実施形態において、Ｘ１は、ＣＨ２である。なおも別の実施形態において、Ｘ１は、ＣＨ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
別の実施形態において、Ｘ１は、Ｎである。
種々の実施形態において、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態において、Ｘ２は、Ｃである。
種々の実施形態において、Ｅ２は、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、式中、ｊは、０である。
別の実施形態において、Ｅ２は、ＣＨである。なおも別の実施形態において、Ｅ２は、Ｃ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
Ｅ２の種々の実施形態において、それは、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＲ７−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＨ−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｂ１およびＩ−Ｂ２の種々の実施形態において、Ｍ１は、次のものである：
本発明の幾つかの実施形態において、Ｍ１は、−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で置換されているベンゾチアゾリルである。Ｗ２は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−（−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−を含むが、それらに限定されない）、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり得る。他の実施形態において、Ｗ１は、−ＮＲ６−または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）−であり、式中、Ｒ６およびＲ７は各々独立して、水素、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル（それは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、それらに限定されない）、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ１０アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等のアルケニルを含むが、それらに限定されない）である。更に、Ｗ２が、−ＮＲ６−または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）−であるとき、Ｒ６およびＲ７は各々独立して、非置換または置換アリール（フェニルおよびナフチル（ｎａｐｈｔｈｔｙｌ）を含む）である。なおも他の実施形態において、Ｗ２が、−ＮＲ６−または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）−であるとき、Ｒ６およびＲ７は各々独立して、ヘテロアリールであり、そのヘテロアリールは、置換されていないか、または置換されている。Ｒ６およびＲ７ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリールであり、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、およびピリジニルを含むが、それらに限定されない。幾つかの他の実施形態において、Ｗ２が、−ＮＲ６−または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）−であるとき、Ｒ６およびＲ７は各々独立して、非置換もしくは置換ヘテロシクリル（それはピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換Ｃ３−８シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルを含むが、それらに限定されない）である。非限定的な例となるＷ２には、ＮＨ−、−Ｎ（シクロプロピル）、および−Ｎ（４−Ｎ−ピペリジニル）が含まれる。
例えば、本発明の例となるｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、式：

を有する。
特定の実施形態において、本発明において使用するための化合物は、
からなる群から選択される。
反応スキーム−ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤化合物
本明細書に開示されるｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤化合物は、下に記載される経路によって調製されてもよい。本明細書で使用される物質は、市販されているか、または当該技術分野で一般に既知である合成方法によって調製されるかのいずれかである。これらのスキームは、列挙される化合物に限定されず、または例示的な目的のために用いられるいずれの特定の置換基によっても限定されない。付番は、必ずしも特許請求の範囲または他の表のそれらに対応するものではない。
一実施形態において、化合物は、官能化ヘテロシクルＡ−１を、ホルムアミドと縮合させて、ピラゾロピリミジンＡ−２を得ることによって合成される。ピラゾロピリミジンを、Ｎ−ヨードスクシンイミドで処理し、それによりＡ−３にあるように、ピラゾール環においてヨード置換基を導入する。Ｒ１置換基を、炭酸カリウム等の塩基の存在下で、ピラゾロピリミジンＡ３を式Ｒ１−Ｌｇの化合物と反応させることによって導入して、式Ａ−４の化合物を得る。このステップにおいて使用するのに好適である他の塩基には、水素化ナトリウムおよびカリウムｔ−ブトキシドが含まれるが、それらに限定されない。式Ｒ１−Ｌｇの化合物は、式Ｉ−Ａの化合物のＲ１について定義される部分Ｒ１を有し、式中、−Ｌｇは、ハロゲン化物（ブロモ、ヨード、およびクロロを含む）、トシル酸塩等の適切な脱離基、または他の好適な脱離基である。
Ｍ１に対応する置換基を、その後、アリールまたはヘテロアリールボロン酸を式Ａ−４の化合物と反応させることによって導入して、化合物Ａ−５を得る。

スキームＡ−１
代替的に、スキームＡ−１に示されるように、光延化学を使用して、アルキル化ピラゾロピリミジンＡ−４を得ることができる。ヨードピラゾロピリミジンＡ−３を、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）の存在下で、好適なアルコールと反応させて、ピラゾロピリミジンＡ−４を得る。

スキームＢ
本発明の化合物は、スキームＢに一般に表される反応を介して合成されてもよい。合成は、式Ａの化合物と式Ｂの化合物とのカップリングを介して進んで、式Ｃの化合物をもたらす。カップリングステップは、典型的に、例えば、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）を含むが、それらに限定されない、パラジウム触媒を使用することによって触媒される。カップリングは、一般に、好適な塩基の存在下で行われ、非限定的な例は、炭酸ナトリウムである。反応に好適な溶媒の一例は、含水ジオキサンである。
スキームＢにおいて使用するための式Ａの化合物は、式Ａの構造を有し、式中、Ｔ１は、トリフル酸塩またはハロ（ブロモ、クロロ、およびヨードを含む）であり、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ３１およびＲ３２は、式Ｉ−Ａの化合物についてと同様に定義される。式Ｂに図示されるボロン酸および酸誘導体について、Ｍは、Ｍ１またはＭ２のいずれかである。Ｍ１は、式Ｉ−Ａの化合物についてと同様に定義される。例えば、Ｍ１は、本明細書に開示されるそれらのＭ１部分を含むが、それらに限定されない、５−ベンゾオキサゾリルまたは６−ベンゾオキサゾリル部分であり得る。Ｍ２は、Ｍ２部分が式Ａの化合物の二環式コアにカップリングされた後に、合成的に転換されて、Ｍ１を形成する部分である。
式Ｂの化合物について、Ｇは、水素またはＲＧ１であり、式中、ＲＧ１は、アルキル、アルケニル、またはアリールである。代替的に、Ｂ（ＯＧ）２は一緒になって、５員または６員環式部分を形成する。幾つかの実施形態において、式Ｂの化合物は、式Ｅ、
の構造を有する化合物であり、式中、Ｇは、ＨまたはＲＧ１であり、ＲＧ１は、アルキル、アルケニル、またはアリールである。代替的に、
は、５員または６員環式部分を形成し、Ｒ２は、ＲＧ２部分であり、式中、ＲＧ２部分は、Ｈ、アシルであるか、またはカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ベンジル（Ｂｚ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）等を含むが、それらに限定されないアミノ保護基である。

スキームＣ
幾つかの実施形態において、式Ｂの化合物は、式Ｂ’の化合物であり、式中、Ｇは、ＲＧ１であるか、または式Ｂ”の化合物であり、式中、Ｇは、水素である。スキームＣは、反応スキームＣにおいて使用するための、式Ｂ’、または任意に、式Ｂ”の化合物を合成するための例となるスキームを図示する。この反応は、式Ｄの化合物とホウ酸トリアルキルまたはボロン酸誘導体との反応を介して進んで、式Ｂ’の化合物をもたらす。反応は、典型的にジオキサンまたはテトラヒドロフラン等の溶媒で実行する。ホウ酸トリアルキルには、ホウ酸トリイソプロピルが含まれるが、これらに限定されず、ボロン酸誘導体には、ビス（ピナコラト）ジボロンが含まれるが、それらに限定されない。
反応が、ホウ酸トリアルキルと共に行われるとき、ホウ酸塩の添加前に、ｎ−ブチルリチウム等の塩基を式Ｄの化合物に最初に添加して、陰イオンを生成する。反応が、ビス（ピナコラト）ジボロン等のボロン酸誘導体と共に行われるとき、パラジウム触媒および塩基を使用する。典型的なパラジウム触媒には、塩化パラジウム（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）が含まれるが、それらに限定されない。好適な塩基には、酢酸カリウムが含まれるが、それらに限定されない。
スキームＣにおいて使用するための式Ｄの化合物は、Ｔ２がハロまたは別の脱離基であり、Ｍが上にスキームＢにおいて定義される通りである、化合物である。式Ｂ’の化合物は更に、塩酸等の酸での処理によって、式Ｂ”の化合物に変換されてもよい。
式Ｂ、Ｂ’、Ｂ”、またはＥの化合物の一実施形態において、Ｇ基は、水素である。式Ｂ、Ｂ’、Ｂ”、またはＥの化合物の別の実施形態において、Ｇ基は、ＲＧ１である。
幾つかの実施形態において、例えば、Ｍ１が２−Ｎ−アセチル−ベンゾオキサゾール−５−イルであるとき、カップリング反応後に、Ｍ１部分の更なる合成転換は行われない。
スキームＣを介して合成することができる、式Ｂの幾つかの例となる化合物には、次の式が含まれるが、それらに限定されない：
本発明の他の実施形態において、式Ｅの化合物は、次のスキームＣ−１に示されるように、式Ｆの化合物から合成される：

スキームＣ−１
スキームＣ−１は、式Ｅの化合物を合成するための例となるスキームを図示する。この反応は、式Ｆの化合物とホウ酸トリアルキルまたはボロン酸誘導体との反応を介して進んで、式Ｅの化合物をもたらす。その反応の条件は、スキームＣに上述される通りである。
スキームＣ−１において使用するための式Ｆの化合物は、Ｔ２が、ハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、およびＩを含む）または別の脱離基（トリフル酸塩、トシル酸塩、およびメシル酸塩を含むが、それらに限定されない）であり、Ｇｐ部分が、Ｈ、アシルであるか、またはカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ベンジル（Ｂｚ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）等を含むが、それらに限定されないアミノ保護基である、化合物である。
Ｇがアルキルである、式Ｅの化合物は更に、塩酸等の酸での処理によって、Ｇが水素である、式Ｅの化合物に変換されてもよい。
所望される場合、ベンゾオキサゾリル部分（すなわち、式ＣのＭ１）上での置換基の脱保護（例えば、アミノ置換基からのＢｏｃ保護の除去）が、式Ｂの化合物の式Ａの化合物へのカップリング後に行われる。
かかる保護基を有する幾つかの例となる化合物には、次の式の化合物が含まれるが、それらに限定されない：
Ｍ２からＭ１への例となる転換は、下に示されるスキームＤを介して行うことができる。

スキームＤ
ステップ１において、式３−１の化合物を、含水／有機溶媒混合物中、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）および炭酸ナトリウム等の好適な塩基の存在下で、ボロン酸３−２と反応させて、式３−３の化合物を得る。ステップ２において、式３−３の化合物を、溶媒としての酢酸中、約２当量の硝酸と反応させて、式３−４の化合物を得る。２つの代替の転換を使用して、ステップ３の次の転換を達成してもよい。第１の方法において、式３−４の化合物を、水中、亜ジチオン酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムで処理して、式３−５の化合物を得る。代替的には、式３−４の化合物を、水素大気下で、好適な溶媒中、パラジウム炭素を使用して還元して、式３−５の化合物を得る。
ステップ４において、化合物３−５を、メタノール／テトラヒドロフラン混合物等の溶媒中、約１．２当量の臭化シアンと反応させて、式３−６の化合物を得る。式３−６の化合物を、他の置換または誘導体化によって更に転換してもよい。
スキームＤの方法において有用な式３−１の化合物は、式３−１の構造を有する化合物であり、式中、式中、Ｔ１は、トリフル酸塩またはハロ（ブロモ、クロロ、およびヨードを含む）であり、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ３１およびＲ３２は、式Ｉ−Ａの化合物についてと同様に定義される。
ピラゾロピリミジンコアを有する例となる化合物は、スキームＥを介して合成することができる。

スキームＥ
スキームＥのステップ１において、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の化合物Ａ−２を、約８０℃でＮ−ハロスクシンイミド（ＮＴ１Ｓ）と反応させて、化合物４−１を得、式中、Ｔ１は、ヨードまたはブロモである。ステップ２において、ＤＭＦ中の化合物４−１を、炭酸カリウムの存在下で、化合物Ｒ１Ｔｘと反応させて、化合物４−２を得る。ステップ４において、化合物４−２を、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）等のパラジウム触媒作用を使用して、炭酸ナトリウムの存在下で、式Ｂの化合物とカップリングさせて、示されるピラゾロピリミジン化合物を得る。
反応スキームＥにおいて使用するのに好適な式Ｒ１Ｔｘの化合物は、Ｒ１が、シクロアルキルまたはアルキルであり、Ｔｘが、ハロ（ブロモ、ヨード、またはクロロを含む）、またはメシル酸塩もしくはトシル酸塩を含むが、それらに限定されない脱離基である、化合物である。
反応スキームＦ〜Ｍは、Ｍ１置換基を導入するための、上の反応スキームＡ、Ｂ、およびＥに記載される本発明の化合物の合成において有用な中間体を調製する際に有用な、ボラン試薬の合成の方法を例示する。

反応スキームＦ

反応スキームＧ

反応スキームＨ


反応スキームＩ

反応スキームＪ

反応スキームＫ

反応スキームＬ
反応スキームＭ

反応スキームＮ
代替の合成の方法において、式Ｎ−１の化合物およびＮ−２の化合物をカップリングして、式Ｃの化合物を得る。カップリングステップは、典型的に、例えば、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）を含むが、それらに限定されない、パラジウム触媒を使用することによって触媒される。カップリングは、一般に、好適な塩基の存在下で行われ、非限定的な例が、炭酸ナトリウムである。反応に好適な溶媒の一例は、含水ジオキサンである。
スキームＮにおいて使用するための式Ｎ−１の化合物は、式Ｎ−１の構造を有し、式中、Ｇは、水素またはＲＧ１であり、式中、ＲＧ１は、アルキル、アルケニル、またはアリールである。代替的に、式Ｎ−１の化合物のＢ（ＯＧ）２は一緒になって、５員または６員環式部分を形成する。式Ｎ−１の化合物のＲ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ３１およびＲ３２は、式Ｉ−Ａの化合物についてと同様に定義される。
スキームＮにおいて使用するための式Ｎ−２の化合物は、式Ｎ−２の構造を有し、式中、Ｔ１は、トリフル酸塩またはハロ（ブロモ、クロロ、およびヨードを含む）である。式Ｎ−２の化合物のＭは、Ｍ１またはＭ２のいずれかである。Ｍ１は、式Ｉの化合物についてと同様に定義される。例えば、Ｍ１は、本明細書に開示されるそれらのＭ１部分を含むが、それらに限定されない、５−ベンゾオキサゾリルまたは６−ベンゾオキサゾリル部分であり得る。Ｍ２は、Ｍ２部分が式Ｎ−１の化合物の二環式コアにカップリングされた後に、合成的に転換されて、Ｍ１を形成する部分である。

スキームＮ−１
式Ｎ−１の化合物は、スキームＮ−１に示されるように合成されてもよい。式Ｎ−１の化合物をホウ酸トリアルキルまたはボロン酸誘導体と反応させて、式Ｎ−１の化合物を得る。反応は、典型的にジオキサンまたはテトラヒドロフラン等の溶媒で実行する。ホウ酸トリアルキルには、ホウ酸トリイソプロピルが含まれるが、これらに限定されず、ボロン酸誘導体には、ビス（ピナコラト）ジボロンが含まれるが、それらに限定されない。
反応が、ホウ酸トリアルキルと共に行われるとき、ホウ酸塩の添加前に、ｎ−ブチルリチウム等の塩基を式Ｎ−３の化合物に最初に添加して、陰イオンを生成する。反応が、ビス（ピナコラト）ジボロン等のボロン酸誘導体と共に行われるとき、パラジウム触媒および塩基を使用する。典型的なパラジウム触媒には、塩化パラジウム（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）が含まれるが、それらに限定されない。好適な塩基には、酢酸カリウムが含まれるが、それらに限定されない。
スキームＮ−１において使用するのに好適な式Ｎ−３の化合物は、Ｔ２がハロ、またはメシル酸塩、トシル酸塩、もしくはトリフル酸塩等の別の脱離基である化合物である。式Ｎ−３の化合物のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ３１、およびＲ３２は、式Ｉ−Ａの化合物について定義される通りである。
本発明の幾つかの実施形態において、式Ａ、Ｂ、Ｂ’、Ｂ”、Ｃ、Ｃ”、Ｄ、Ｅ、Ｅ”、３−１、３−２、３−３、３−４、３−５、３−６、Ｎ−１”、Ｎ−３”、３−１”、３−３”、３−４”、３−５”、３−６”、Ｎ−１”、またはＮ−３”の化合物は、塩酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、硝酸塩、硫酸酸、およびボロン酸塩を含むが、それらに限定されない、その塩として提供される。
本発明の幾つかの実施形態において、塩化パラジウム（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）を含むが、それらに限定されない、パラジウム化合物が、式Ａ、Ｂ、Ｂ’、Ｂ”、Ｃ、Ｃ”、Ｄ、Ｅ、Ｅ”、３−１、３−２、３−３、３−４、３−５、３−６、Ｎ−１”、Ｎ−３”、３−１”、３−３”、３−４”、３−５”、３−６”、Ｎ−１”、またはＮ−３”の化合物の合成において使用される。パラジウム化合物が、式Ａ、Ｂ、Ｂ’、Ｂ”、Ｃ、Ｃ”、Ｄ、Ｅ、Ｅ”、３−１、３−２、３−３、３−４、３−５、３−６、Ｎ−１”、Ｎ−３”、３−１”、３−３”、３−４”、３−５”、３−６”、Ｎ−１”、またはＮ−３”の化合物の合成において存在するとき、それは、約０．００５モル当量〜約０．５モル当量、約０．０５モル当量〜約０．２０モル当量、約０．０５モル当量〜約０．２５モル当量、約０．０７モル当量〜約０．１５モル当量、または約０．８モル当量〜約０．１モル当量の式Ａ、Ｂ、Ｂ’、Ｂ”、Ｃ、Ｄ、Ｅ、３−１、３−２、３−３、３−４、３−５、３−６、Ｎ−１、またはＮ−３の化合物の範囲の量で存在する。幾つかの実施形態において、塩化パラジウム（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）を含むが、それらに限定されない、パラジウム化合物が、式Ａ、Ｂ、Ｂ’、Ｂ”、Ｃ、Ｃ”、Ｄ、Ｅ、Ｅ”、３−１、３−２、３−３、３−４、３−５、３−６、Ｎ−１”、Ｎ−３”、３−１”、３−３”、３−４”、３−５”、３−６”、Ｎ−１”、またはＮ−３”の化合物の合成において、式Ａ、Ｂ、Ｂ’、Ｂ”、Ｃ、Ｃ”、Ｄ、Ｅ、Ｅ”、３−１、３−２、３−３、３−４、３−５、３−６、Ｎ−１”、Ｎ−３”、３−１”、３−３”、３−４”、３−５”、３−６”、Ｎ−１”、またはＮ−３”の化合物を合成するために使用される、式Ａ、Ｂ、Ｂ’、Ｂ”、Ｃ、Ｃ”、Ｄ、Ｅ、Ｅ”、３−１、３−２、３−３、３−４、３−５、３−６、Ｎ−１”、Ｎ−３”、３−１”、３−３”、３−４”、３−５”、３−６”、Ｎ−１”、またはＮ−３”の出発物質の約０．０７、約０．０８、約０．０９、約０．１０、約０．１１、約０．１２、約０．１３、約０．１４、または約０．１５モル当量で存在する。
上の反応スキームＢ、Ｄ、Ｅ、Ｎ、またはＮ−１の幾つかの実施形態において、式Ａ、Ｃ、３−１、３−３、３−４、３−５、３−６、Ａ−２、４−１、４−２、Ｎ−１、およびＮ−３の化合物の別の実施形態は、下のスキームＢ’、Ｄ’、Ｅ’、Ｎ’、またはＮ−１’に示される通りである。これらの代替の合成において、式Ｃ、３−１、３−３、３−４、３−５、３−６、Ａ−２、４−１、４−２、Ｎ−１、またはＮ−３の化合物を生成するのに、合成ステップのうちの１つ以上の間に存在するＲＧ２部分を有するアミノ部分を含む、化合物を使用し、式中、ＲＧ２は、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ベンジル（Ｂｚ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）等を含むが、それらに限定されないアミノ保護基である。これらの化合物は、Ａ”、Ｃ”、３−１”、３−３”、３−４”、３−５”、３−６”、Ａ−２”、４−１”、４−２”、Ｎ−１”、またはＮ−３”の化合物を含む。
ＲＧ２部分は、好適な方法を使用して、所望の任意の時点で除去され、それが行われると、式Ｃ、３−１、３−３、３−４、３−５、３−６、Ａ−２、４−１、４−２、Ｎ−１、またはＮ−３の化合物は、アミノ部分上のＲＧ２部分を置換するＲ３１水素を有する。この転換は、式Ｃ”の化合物のＣの化合物への変換のため（すなわち、スキームＥ’のステップ４にあるように）、および式３−６”の化合物の式３−６の化合物への変換のために（すなわち、スキームＤ’のステップ５にあるように）、具体的に例示される。この例示は、ステップの選定に関して、決して限定するものではなく、ＮＲ３１ＲＧ２部分を含む化合物が、ＮＲ３１Ｒ３２部分を含む化合物に変換されてもよい（式中、Ｒ３２部分は、水素である）。
スキームＢ’

スキームＤ’
スキームＥ’
スキームＮ’およびＮ−１”
更に、本発明は、Ａ、Ｂ、Ｂ’、Ｂ”、Ｃ、Ｅ、３−１、３−２、３−３、３−４、３−５、３−６、Ｎ−１、またはＮ−３の化合物の合成の方法を包含し、式中、Ｍ、Ｍ１、またはＲ１のうちの１つ以上は、合成の１つ以上のステップ中に存在する保護基を有する。Ｍ、Ｍ１、またはＲ１部分のために使用するのに好適な保護基は、当該技術分野で周知であり、組み込みおよび除去の方法、ならびにかかる転換に好適な試薬もまた同様である。
Ｘ４がＣ−Ｒ９である、本発明の化合物は、上に例示されるスキームに記載される方法に類似した方法によって調製されてもよい。
反応スキームＯ、Ｐ、およびＱは、ベンゾチアゾリル置換基を導入するための、上の反応スキーム１および２に記載される本発明の化合物の合成において有用な中間体を調製する際に有用な、ボラン試薬の合成の方法を例示する。

スキームＯ


式Ｏ−１の化合物を、例えば、硝酸で処理して、式Ｏ−２の化合物を得る。式Ｏ−２の化合物を、塩化第一スズ等の還元剤で処理して、式Ｏ−３の化合物を得る。Ｏ−３の化合物を、酸（ａｃｉｄｅ）中の硝酸ナトリウムおよび臭化銅で処理して、式Ｏ−４の化合物を得る。Ｏ−４の化合物を、ブチルリチウムおよびホウ素トリス−イソプロポキシド等の塩基で処理して、式Ｏ−５の化合物を得る。

スキームＰ

式Ｐ−１の化合物を、例えば、酢酸中、チオシアン酸カリウムおよび臭素で処理して、式Ｐ−２の化合物を得る。式Ｐ−２の化合物を、塩化アセチル等のアセチル化（ａｃｔｅｙｌａｔｉｎｇ）試薬で処理して、式Ｐ−３の化合物を得る。Ｐ−３の化合物を、塩化パラジウム等の触媒の存在下で、例えば、ビス（ピナコラト）ジボロン（化合物Ｐ−４）と反応させて、式Ｐ−５の化合物を得る。

スキームＱ
式Ｐ−２の化合物を、例えば、メチルカルバミン酸クロリドと反応させて、式Ｑ−１の化合物を得る。式Ｑ−１の化合物を、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、２−クロロヘキシルホスフィノ−２、４、６−トリイソプロピルビフェニル等の触媒、酢酸カリウム等（ｓｕｃｈｙ ａｓ）の塩基の存在下で、ビス（ピナコラト）ジボロン（化合物Ｐ−４）と反応させて、式Ｑ−２の化合物を得る。
ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤である、本発明の幾つかの例示的な化合物が、下に記載される。本発明の化合物は、本明細書に例示される化合物に決して限定されない。
本発明の例示的な化合物は、サブクラス１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７ａ、７ｂ、８ａ、８ｂ、９ａ、９ｂ、１０ａ、１０ｂ、１１ａ、１１ｂ、１２ａ、１２ｂ、１３ａ、１３ｂ、１４ａ、１４ｂ、１５ａ、１５ｂ、１６ａ、または１６ｂのものを含み、ここで置換基Ｒ１、Ｘ１、およびＶは、下で述べられる通りである。
幾つかの実施形態において、Ｒ１がＨであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１がＨであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１がＥｔであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１がＥｔであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１がｉＰｒであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１がｉＰｒであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。一実施形態において、Ｒ１は、ｉＰｒであり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｖは、ＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ１は、ｉＰｒであり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｖは、ＮＨＣＯＭｅである。他の実施形態において、Ｒ１がシクロブチルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１がシクロブチルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１がシクロペンチルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１がシクロペンチルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１がフェニルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１がフェニルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１がピリジン−２−イルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１がピリジン−２−イルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１がＮ−メチルアミノシクロヘキシ−４−イルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１がＮ−メチルアミノシクロヘキシ−４−イルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１がＮ−メチルピペリジン−４−イルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１がＮ−メチルピペリジン−４−イルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１がＮ−メチルアミノシクロブト−３−イルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１がＮ−メチルアミノシクロブト−３−イルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が１−シアノ−ブト−４−イルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が１−シアノ−ブト−４−イルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が１−シアノ−プロプ−３−イルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が１−シアノ−プロプ−３−イルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が３−アゼチジニルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が３−アゼチジニルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。
他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が

であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。
他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。またＸ１は、ＣＨであり、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。
他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅである。
言及される実施形態において、ピリジン−２−イルは、
であり、Ｎ−メチルアミノシクロヘキシ−４−イルは、
であり、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルは、
であり、Ｎ−メチルアミノシクロブト−３−イルは、
である。
本発明の例示的な化合物は、サブクラス１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７ａ、７ｂ、８ａ、８ｂ、９ａ、９ｂ、１０ａ、１０ｂ、１１ａ、１１ｂ、１２ａ、１２ｂ、１３ａ、１３ｂ、１４ａ、１４ｂ、１５ａ、１５ｂ、１６ａ、または１６ｂのものを含み、ここで置換基Ｒ１、Ｘ１、およびＶは、下で述べられる通りである。幾つかの実施形態において、Ｒ１がＨであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１がＨであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。幾つかの実施形態において、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。幾つかの実施形態において、Ｒ１がＥｔであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１がＥｔであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。幾つかの実施形態において、Ｒ１がｉＰｒであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１がｉＰｒであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。幾つかの実施形態において、Ｒ１がシクロブチルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１がシクロブチルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。幾つかの実施形態において、Ｒ１がシクロペンチルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１がシクロペンチルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。幾つかの実施形態において、Ｒ１がフェニルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１がフェニルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。幾つかの実施形態において、Ｒ１がピリジン−２−イルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１がピリジン−２−イルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。幾つかの実施形態において、Ｒ１がＮ−メチルアミノシクロヘキシ−４−イルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１がＮ−メチルアミノシクロヘキシ−４−イルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。幾つかの実施形態において、Ｒ１がＮ−メチルピペリジン−４−イルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１がＮ−メチルピペリジン−４−イルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。幾つかの実施形態において、Ｒ１がＮ−メチルアミノシクロブト−３−イルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１がＮ−メチルアミノシクロブト−３−イルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が１−シアノ−ブト−４−イルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が１−シアノ−ブト−４−イルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が１−シアノ−プロプ−３−イルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が１−シアノ−プロプ−３−イルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が３−アゼチジニルであり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が３−アゼチジニルであり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。
他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノであり、またＸ１がＣＨであるとき、Ｖは、 シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。
他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＣＨであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。他の実施形態において、Ｒ１が
であり、Ｘ１がＮであるとき、Ｖは、シクロプロパンカルボキサミド、シクロプロピルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはＮ−モルホリノである。
言及される実施形態において、シクロプロパンカルボキサミドは、
であり、シクロプロピルアミノは、
であり、２−モルホリノエチルアミノは、
であり、ヒドロキシエチルアミノは、
であり、Ｎ−モルホリノは、
である。
表１は、ｍＴＯＲおよびＰＩ３Ｋキナーゼアッセイにおける本発明の複数の化合物の生物活性を示す。表１において利用される尺度は、次の通りである。＋＋＋＋：１００ｎＭ未満、＋＋＋：１．０μＭ未満、＋＋：１０μＭ未満、および＋：１０μＭ超。
他の実施形態において、本発明は、次の化合物を提供する：
上に示される化合物のいずれも、ｍＴＯＲまたはＰＩ３Ｋ阻害アッセイにおいて、約０．５ｎＭ〜２５μＭ（ＩＣ５０）の間の生物活性を示し得る。
本発明のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤である更なる化合物が、表２に示される。
上の表２において、＋＋＋＋＋＋＋は、５ｎＭ以下のＩＣ５０を示し、＋＋＋＋＋＋は、１０ｎＭ以下のＩＣ５０を示し、＋＋＋＋＋は、２５ｎＭ以下のＩＣ５０示し、＋＋＋＋は、５０ｎＭ以下のＩＣ５０を示し、＋＋＋は、１００ｎＭ以下のＩＣ５０を示し、＋＋は、５００ｎＭ以下のＩＣ５０を示し、＋は、５００ｎＭ超のＩＣ５０を示す。
幾つかの実施形態において、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ１、式Ｉ−Ｃ、式Ｉ−Ｃ１ａの化合物、または表１もしくは表２の化合物である。例えば、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、式Ｉの化合物であり、式中、Ｍ１は、例えば、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、およびベンゾイミダゾリルを含む、二環式ヘテロアリール系である。他の実施形態において、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、式Ｉの化合物であり、式中、Ｍ１は、式Ｍ１−Ａ、Ｍ１−Ｂ、Ｍ１−Ｃ、またはＭ１−Ｄのものである。なおも他の実施形態において、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、式Ｉ−Ｂ１のものであり、Ｍ１は、式Ｍ１−Ｆ１のものである。さらに他の実施形態において、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、式Ｉ−Ｃのものである。さらに他の実施形態において、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、式Ｉ−Ｃ１ａのものである。
疾患標的
主題方法は、いずれの病状、例えば、現在の治療レジメンが、有害事象、限定された認容性、または患者の服薬不遵守をもたらす疾患を治療するのにも有用である。幾つかの実施形態において、病状は、癌を含むが、それらに限定されない、本明細書に記載されるもの等の増殖性障害である。他の実施形態において、障害は、糖尿病である。さらに他の実施形態において、障害は、自己免疫障害である。
幾つかの実施形態において、病状は、ｍＴｏｒおよび／またはＰＩ３キナーゼに関連する。ｍＴＯＲおよび／またはＰＩ３キナーゼに関連する広大に多様な病状が報告されている。Ｉ型ＰＩ３キナーゼの４つのアイソフォームのうちの１つである、ＰＩ３キナーゼαは、例えば、癌等の多様なヒト増殖性障害に関連付けられている。血管新生は、内皮細胞遊走の制御において、ＰＩ３Ｋのαアイソフォームを選択的に必要とすることが示されている。（Ｇｒａｕｐｅｒａ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ２００８；４５３；６６２−６）。ＰＩ３Ｋαをコードする遺伝子における突然変異、またはＰＩ３Ｋαの上方調節をもたらす突然変異は、肺、胃、子宮内膜、卵巣、膀胱、乳、結腸、脳、および皮膚癌等の多くのヒト癌において生じると考えられている。しばしば、ＰＩ３Ｋαをコードする遺伝子における突然変異は、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、およびＨ１０４７Ｒ等のヘリックスおよびキナーゼドメインにける複数のホットスポット内でクラスター化される点突然変異である。これらの突然変異のうちの多くは、発癌性機能獲得型突然変異であることが示されている。ＰＩ３Ｋα突然変異の高い率のため、この経路の標的化は、貴重な治療機会を提供する。ＰＩ３ＫδまたはＰＩ３Ｋγ等の他のＰＩ３Ｋアイソフォームは主に造血細胞中で発現されるが、ＰＩ３Ｋαは、ＰＩ３Ｋβとともに、構成的に発現される。
ＰＩ３キナーゼαおよび／またはｍＴＯＲに関連する病状はまた、ＰＩ３キナーゼαの下流メッセンジャーの異常に高いレベルの活性および／または発現でも特徴付けることができる。例えば、ＰＩＰ２、ＰＩＰ３、ＰＤＫ、Ａｋｔ、ＰＴＥＮ、ＰＲＡＳ４０、ＧＳＫ−３β、ｐ２１、ｐ２７等のタンパク質またはメッセンジャーは、当該技術分野で既知のいずれのアッセイによっても特定することができる、異常な量で存在する場合がある。
ｍＴＯＲ経路の脱調節は、多様なヒト疾患における一般的なテーマとして浮上しており、結果として、ｍＴＯＲを標的とする薬物は、治療上の価値を有する。ｍＴＯＲＣ１の脱調節に関連する疾患には、結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）およびリンパ脈管筋腫症（ＬＡＭ）が含まれるが、これらに限定されず、それらの両方は、ＴＳＣ１またはＴＳＣ２腫瘍抑制因子における突然変異によって引き起こされる。ＴＳＣを有する患者は、良性であるが、脳内に存在するとき、発作、精神遅滞、および死を引き起こす可能性がある腫瘍を発症する。ＬＡＭは、重篤な肺疾患である。ｍＴＯＲＣ１の阻害は、ＬＫＢ １突然変異によって引き起こされるポイツ・ジェガーズ高発癌性症候群を有する患者の一助となり得る。ｍＴＯＲＣ１はまた、散発性癌の発生においても役割を有し得る。いくつかの腫瘍抑制因子、特にＰＴＥＮ、ｐ５３、ＶＨＬ、およびＮＦ１の不活性化は、ｍＴＯＲＣ１活性化に関連付けられている。ラパマイシンおよびその類似体（例えば、ＣＣＩ−７７９、ＲＡＤ００１、およびＡＰ２３５７３）は、ＴＯＲＣ１を阻害し、第ＩＩ相臨床治験において中程度の抗癌活性を示している。しかしながら、Ｓ６Ｋ１からインスリン／ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路への負のシグナルに起因して、ラパログのようなｍＴＯＲＣ１の阻害剤が、ＰＫＢ／Ａｋｔを活性化する可能性があることに留意することは重要である。この作用が慢性ラパマイシン治療で持続する場合、それは、癌細胞に、臨床的に望ましくない可能性がある増加した生存シグナルを提供し得る。ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路は、多くの癌において活性化される。活性化されたＡｋｔは、ＢＡＤ、ＦＯＸＯ、ＮＦ−ＫＢ、ｐ２１Ｃｉｐ１、ｐ２７Ｋｉｐｌ、ＧＳＫ３β等、およびその他のタンパク質をリン酸化することによって、細胞生存、細胞増殖、および代謝を調節する。Ａｋｔはまた、ＴＳＣ２をリン酸化することによって、細胞成長を助長し得る。Ａｋｔ活性化は、アポトーシス経路を阻害しながら、成長、増殖、および生存を集合的に助長することによって、細胞形質転換およびアポトーシスに対する耐性を助長し得る。
所望される場合、治療されるべき対象は、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤に対する腫瘍細胞の感受性を決定するために、診断アッセイを使用して治療前に試験される。ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤に対する対象の腫瘍細胞の感受性を決定することができる、当該技術分野で既知の任意の方法を用いることができる。これらの方法において、個々の対象に関する任意の追加的な状況と組み合わせた、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤の組み合わせに対する対象の可能性の高い応答性の予測を考慮して、投与する医師によって適切であると判断された、１つ以上の追加的な抗癌剤または治療を、本発明の治療レジメンに従って、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を使用して共投与することができる。
下の本明細書における実施例に提示されるデータは、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤（ここでｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、治療レジメンに従って投与される）である薬剤を伴う本発明の間欠的レジメンの抗腫瘍効果が、毎日投与される薬剤の抗腫瘍効果よりも優れていることを実証する。したがって、主題方法は、新生物病態等の増殖性障害を治療するために特に有用である。かかる病態の非限定的な例としては、棘細胞腫、腺房細胞癌、聴神経腫瘍、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、成熟急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄樹状細胞白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、アダマンチノーマ、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病、侵攻性ＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、肛門癌、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫様 横紋筋様腫瘍、基底細胞癌、基底細胞様癌腫、Ｂ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、ベリニ管癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨肉腫、骨腫瘍、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、ブレンナー腫瘍、気管支腫瘍、細気管支肺胞癌腫、褐色腫、バーキットリンパ腫、未知の原発部位の癌、カルチノイド腫瘍、癌腫、上皮内癌、陰茎癌、未知の原発部位の癌腫、癌肉腫、キャッスルマン病、中枢神経系胚芽腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫、子宮頸癌、胆管癌、軟骨腫、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛腫、脈絡叢乳頭腫、慢性リンパ球性白血病、慢性単球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、慢性好中球性白血病、透明細胞腫瘍、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、デゴス病、隆起性皮膚線維肉腫、皮様嚢腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、胎生期癌、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜癌、子宮内膜子宮癌、子宮内膜性腫瘍、腸疾患関連Ｔ細胞リンパ腫、上衣芽細胞腫、上衣細胞腫、類上皮肉腫、赤白血病、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング腫瘍ファミリー、ユーイング肉腫ファミリー、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、乳房外ページェット病、卵管癌、封入奇形、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、胆嚢癌、胆嚢癌、神経節膠腫、神経節細胞腫、胃癌、胃リンパ腫、消化管癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、胚細胞腫、妊娠性絨毛癌、妊娠性絨毛腫瘍、骨巨細胞腫、多形性膠芽腫、神経膠腫、大脳膠腫症、グロムス腫瘍、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、有毛細胞白血病細胞白血病、有毛細胞白血病細胞白血病、頭頸部癌、頭頸部癌、心臓癌、血管芽細胞腫、血管周囲細胞腫、血管肉腫、血液学的悪性腫瘍、肝細胞癌、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、遺伝性乳癌卵巣癌症候群、ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部膠腫、炎症性乳癌、眼内黒色腫、島細胞癌、島細胞腫、若年性骨髄単球性白血病、肉腫、カポジ肉腫、腎臓癌、クラッキン腫瘍、クルッケンベルグ腫瘍、喉頭癌、喉頭癌、悪性黒子型黒色腫、白血病、白血病、口唇癌および口腔癌、脂肪肉腫、肺癌、黄体腫、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ性白血病、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、悪性線維性組織球腫、骨悪性線維性組織球腫、悪性神経膠腫、悪性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性横紋筋様腫瘍、悪性トリトン腫瘍、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、縦隔腫瘍、甲状腺髄様癌、髄芽細胞腫、髄芽細胞腫、髄様上皮腫、黒色腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、中皮腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、単球性白血病、口腔癌、粘液性腫瘍、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、菌状息肉腫、骨髄異形成疾患、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、骨髄性肉腫、骨髄増殖性疾患、粘液腫、鼻腔癌、上咽頭癌、鼻咽腔癌、新生物、神経線維腫症、神経芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経繊維腫、神経腫、結節型黒色腫、非ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非黒色腫皮膚癌、非小細胞肺癌、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、好酸性顆粒細胞腫、視神経鞘髄膜腫、口腔癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、乳房パジェット病、パンコースト腫瘍、膵臓癌、膵臓癌、甲状腺乳頭癌、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、血管周囲類上皮細胞腫瘍、咽頭癌、褐色細胞腫、中間分化型松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、胸膜肺芽腫、多胚芽腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性肝細胞癌、原発性肝臓癌、原発性腹膜癌、原始神経外胚葉腫瘍、前立腺癌、腹膜偽粘液腫、直腸癌、腎細胞癌、第１５染色体上のＮＵＴ遺伝子に関連する気道癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、仙尾部奇形腫、唾液腺癌、肉腫、シュワン細胞腫、脂腺癌、続発性腫瘍、精上皮腫、漿液腫、セルトリライディッヒ細胞腫瘍、性索間質腫瘍、セザリー症候群、印環細胞癌、皮膚癌、小青色円形細胞腫瘍、小細胞癌腫、小細胞肺癌、小細胞リンパ腫、小腸癌、軟部組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性疣贅、脊髄腫瘍、脊髄腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、胃癌、表在拡大型黒色腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、表層上皮性間質性腫瘍、滑膜肉腫、Ｔ細胞急性リンパ性白血病、Ｔ細胞大型顆粒リンパ球性白血病、Ｔ細胞白血病、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、奇形腫、末端リンパ腺癌、精巣癌、莢膜細胞腫、咽喉癌、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、移行上皮癌、尿膜管癌、尿道癌、泌尿生殖器腫瘍、子宮肉腫、ブドウ膜黒 色腫、膣癌、ヴァーナーモリソン症候群、疣状癌、視経路神経膠腫、外陰癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、ウィルムス腫瘍、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。
幾つかの実施形態では、治療レジメンは、肺癌、乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、膀胱癌、前立腺癌、神経内分泌癌、腎癌、リンパ腫（ｌｙｐｈｏｍａ）、骨髄腫、または白血病である、癌の治療のためのｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を投与することを伴う。
幾つかの実施形態では、治療レジメンは、固形腫瘍の治療のためのｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を投与することを伴う。固形腫瘍には、肺、乳房、リンパ系、胃腸の（例えば、結腸）、および泌尿生殖器の（例えば、腎性、尿路上皮性、または精巣腫瘍）、咽頭、前立腺、ならびに卵巣等の種々の器官系の悪性腫瘍（例えば、肉腫、腺癌、および細胞腫）が挙げられる。例となる腺癌には、結腸直腸癌、腎細胞癌、肝癌、肺の非小細胞癌、および小腸の癌が挙げられる。更なる例となる固形腫瘍には、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ管内皮細胞肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、滑膜腫、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、胃腸管系細胞腫、結腸癌、膵癌、乳癌、泌尿生殖器系細胞腫、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、内分泌系細胞腫、精巣腫瘍、肺細胞腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、および、網膜芽細胞腫が挙げられる。
幾つかの実施形態では、本発明の治療レジメンは、複数の骨髄腫および／またはワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症の治療のためのｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を投与することを伴う。
幾つかの実施形態では、治療レジメンは、腎細胞癌（ＲＣＣまたは副腎腫としても知られる）の治療のために、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を投与することを伴う。腎細胞癌は、近位曲尿細管の内壁を起源とする腎臓癌である。本発明の治療レジメンを使用して、腎明細胞癌、乳頭状腎細胞癌、嫌色素腎細胞癌、および集合管癌を含む、任意の既知の種類の腎細胞癌が治療され得る。本発明の方法を使用して、早期ならびに後期（例えば、転移性腎細胞癌）を含む、任意の病期が治療され得る。
他の実施形態では、治療レジメンは、アテローム性動脈硬化症、心臓肥大、心筋細胞機能不全、血圧上昇、および血管収縮を含む、心臓病態の治療のために、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を投与することを伴う。本発明はまた、哺乳動物における脈管形成または血管新生に関連する疾患を治療する方法にも関し、該哺乳動物を、本発明のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤、またはそれらの任意の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を使用する治療上有効量のレジメンに供することを含む。
幾つかの実施形態において、該方法は、腫瘍血管新生、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患等の慢性炎症性疾患、乾癬、湿疹、および強皮症等の皮膚病、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫、肉腫、ならびに卵巣、乳、肺、膵臓、前立腺、結腸、および類表皮癌からなる群から選択される疾患を治療するためのものである。
幾つかの実施形態において、本発明は、包括して「自己免疫疾患」と称される、哺乳動物における望ましくない、過剰活性な、害を及ぼす、または有害な免疫応答に関連する病態を含むが、それらに限定されない、ＰＩ３キナーゼαおよび／またはｍＴＯＲに関連する病状を治療するために、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を投与することを伴う、治療レジメンを提供する。自己免疫障害には、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、乾癬性関節症、若年性関節炎および強直性脊椎炎（ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｉｌｉｔｉｓ）が含まれるが、それらに限定されない。自己免疫障害の他の非限定的な例としては、自己免疫性糖尿病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、アレルギー、自己免疫性ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、多臓器性自己免疫疾患、自己免疫性難聴、成人呼呼吸窮迫症候群、ショック肺、慢性肺炎症性疾患、肺サルコイドーシス、肺線維症、珪肺症、特発性間質性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息、再狭窄、脊椎関節症、ライター症候群、自己免疫性肝炎、炎症性皮膚障害、大血管、中血管、または小血管の脈管炎、子宮内膜症、前立腺炎、ならびにシェーグレン症候群が挙げられる。望ましくない免疫応答は、例えば、喘息、気腫、気管支炎、乾癬、アレルギー、アナフィラキシー（ａｎａｐｈｙｌａｘｓｉｓ）、自己免疫疾患、関節リウマチ、移植片対宿主病、移植拒絶、肺損傷、およびエリテマトーデスに関連するか、またはそれらをもたらす可能性がある。本発明の薬学的組成物を使用して、肺葉、胸腔、気管支、気管、上気道、または呼吸のための神経および筋肉を侵す疾患を含むが、それらに限定されない他の呼吸器疾患を治療することができる。本発明の方法を更に使用して、多臓器不全を治療することができる。
本発明はまた、哺乳動物における、肝臓病（糖尿病を含む）、膵炎もしくは腎臓病（増殖性糸球体腎炎および糖尿病誘発性腎疾患を含む）、または疼痛を治療するために、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を投与することを伴う治療レジメンを提供する。
本発明は、精子運動性を治療するために、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を投与することを伴う治療レジメンを更に提供する。本発明はまた、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳ外傷、および脳卒中を含むが、それらに限定されない神経性疾患または神経変性疾患を治療するために、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を投与することを伴う治療レジメンを提供する。
本発明は、哺乳動物における芽細胞移植の予防のために、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を投与することを伴う治療レジメンを更に提供する。
本発明はまた、腫瘍血管新生として出現し得る哺乳動物における脈管形成または血管新生に関連する疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症等の慢性炎症性疾患、乾癬、湿疹、および強皮症等の皮膚病、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫、肉腫、ならびに卵巣、乳、肺、膵臓、前立腺、結腸および類表皮癌を治療するために、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を投与することを伴う治療レジメンにも関する。
本発明は、ベルナール・スリエ症候群、グランツマン血小板無力症、スコット症候群、フォン・ヴィレブランド病、ヘルマンスキー・パドラック症候群、および灰色血小板症候群を含むが、それらに限定されない、血小板凝集または血小板粘着を伴う障害の治療のために、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を投与することを伴う治療レジメンを更に提供する。
幾つかの実施形態において、骨格筋萎縮、骨格筋肥大、癌組織における白血球動員、浸潤・転移、黒色腫、肉腫、急性および慢性細菌およびウイルス感染、敗血症、糸球体硬化、糸球体、腎炎、または進行性腎線維症である疾患を治療するために、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を投与することを伴う治療レジメンが提供される。
ある特定の実施形態は、増殖性障害病態を有するか、またはそれらを発症もしくは獲得する危険性があると診断された対象等の、ヒト対象を企図する。ある特定の他の実施形態は、非ヒト対象、例えば、マカク、チンパンジー、ゴリラ、ベルベット、オラウータン、ヒヒ等の非ヒト霊長類、または炎症性障害のための前臨床モデルを含む、前臨床モデルとして当該技術分野で既知であり得る非ヒト対象を含む、他の非ヒト霊長類を企図する。ある特定の他の実施形態において、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、ウサギ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ、アレチネズミ、ハムスター、モルモット、または他の哺乳動物である非ヒト対象を企図する。対象または生物学的源が、非哺乳類脊椎動物、例えば、別の高等脊椎動物、または鳥類、両生類、もしくは爬虫類種、あるいは別の対象または生物源であり得る、企図される他の実施形態もまた存在する。本発明のある特定の実施形態において、トランスジェニック動物が利用される。トランスジェニック動物は、動物の細胞のうちの１つ以上が、非内在性（すなわち、異種性）であり、その細胞の一部分において染色体外因子として存在するか、またはその生殖細胞系ＤＮＡ中（すなわち、その細胞のほとんどまたは全てのゲノム配列内）に安定的に組み込まれる、核酸を含む、非ヒト動物である。
治療有効性
幾つかの実施形態において、治療有効性は、癌等の増殖性障害を治療する効果に基づいて測定される。一般に、増殖性障害（例えば癌、良性または悪性にかかわらず）の治療に関して、本発明の方法および組成物の治療有効性は、ヒトが増殖性障害に対して治療されるように、方法および組成物（ｃｏｍｐｓｉｔｉｏｎｓ）が、腫瘍細胞増殖の阻害、腫瘍血管新生の阻害、腫瘍細胞の根絶、および／または少なくとも１つの腫瘍のサイズの縮小を助長する程度によって、測定されてもよい。治療有効性の決定において考慮されるいくつかのパラメータが、本明細書で考察されている。特定の状況についてのパラメータの適切な組み合わせは、臨床医によって確立することができる。癌を治療すること（例えば、腫瘍サイズを縮小することまたは癌性の細胞を根絶すること）における本発明の方法の進行は、腫瘍サイズおよび癌進行を追跡するために診療所で現在使用されるそれらの方法等の、任意の好適な方法を使用して確認することができる。本発明の方法および組成物による癌の治療を評価するために使用される、一次有効性パラメータは好ましくは、腫瘍のサイズの縮小である。腫瘍サイズは、腫瘍体積の正確な推定を可能にするＷａｋｅ Ｆｏｒｅｓｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙで開発されたＦｒｅｅＦｌｉｇｈｔソフトウェア等の、利用可能なコンピュータソフトウェアを使用した腫瘍体積の寸法の測定または腫瘍体積の推定等の、任意の好適な技法を使用して計算することができる。腫瘍サイズは、例えば、ＣＴ、超音波、ＳＰＥＣＴ、スパイラルＣＴ、ＭＲＩ、写真等を使用した、腫瘍可視化によって決定することができる。治療期間の完了後に腫瘍が外科的に切除される場合実施形態において、腫瘍組織の存在および腫瘍サイズは、切除対象の組織の粗分析によっておよび／または切除された組織の病理分析によって決定することができる。
幾つかの実施形態において、腫瘍サイズは、本発明の方法の結果として、好ましくは対象における有意な有害事象を伴わずに、縮小される。有害事象は、米国国立がん研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）（ＮＣＩ）のがん治療評価プログラム（Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ）（ＣＴＥＰ）によって、分類または「等級分け」され、このうち等級０が最小の有害な副作用を表し、等級４が最も重度の有害事象を表す。ＮＣＩ毒性尺度（１９９９年４月刊行）およびＣｏｍｍｏｎ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ Ｍａｎｕａｌ（１９９９年８月更新）は、ＮＣＩを通じて、例えば、ＮＣＩインターネットウェブサイトを通じて、ｗｗｗ．ｃｔｅｐ．ｉｎｆｏ．ｎｉｈ．ｇｏｖにて、またはＮＣＩの癌治療および診断部門（Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ）によって出資される、治験薬の臨床治験の参加者のための治験責任医師の手引（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ’ｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ）において、入手できる。望ましくは、本発明の方法は、最小の有害事象、例えば、ＣＴＥＰ／ＮＣＩによって等級分けするとき、等級０、等級１、または等級２有害事象に関連する。
本明細書で論じられるように、腫瘍サイズの縮小は、好ましくはあるが、腫瘍の実際のサイズが腫瘍細胞の根絶にもかかわらず縮まらない場合があることから、要求されるわけではない。癌性細胞の根絶は、治療効果を実現するのに十分である。同様に、腫瘍サイズにおけるいずれの縮小も、治療効果を実現するのに十分である。
望ましくは、腫瘍の成長は、本発明の方法および組成物の結果として安定化される（すなわち、１つ以上の腫瘍がサイズにおいて１％、５％、１０％、１５％、または２０％を超えて増加しない、かつ／または転移しない）。そのような安定化は、ＲＥＣＩＳＴガイドラインによって特徴付けられる（ｃｈｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ）より長い期間の安定した疾患によって明らかになり得る。幾つかの実施形態において、腫瘍は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２週間、またはそれを超える週間にわたって安定化される。幾つかの実施形態において、腫瘍は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２ヶ月、またはそれを超える月間にわたって安定化される。幾つかの実施形態において、腫瘍は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０年間、またはそれを超える年間にわたって安定化される。好ましくは、本発明の方法は、腫瘍のサイズを少なくとも約５％（例えば、少なくとも約１０％、１５％、２０％、または２５％）縮小する。より好ましくは、腫瘍サイズは、少なくとも約３０％（例えば、少なくとも約３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、または６５％）縮小される。更により好ましくは、腫瘍サイズは、少なくとも約７０％（例えば、少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）縮小される。最も好ましくは、腫瘍は、完全に排除されるか、または検出レベルを下回って縮小される。幾つかの実施形態において、対象は、治療に続き、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２週間、またはそれを超える週間にわたって無腫瘍（例えば、寛解状態）のままである。幾つかの実施形態において、対象は、治療に続き、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２ヶ月間、またはそれを超える月間にわたって無腫瘍のままである。幾つかの実施形態において、対象は、治療後、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０年間、またはそれを超える年間にわたって無腫瘍のままである。
腫瘍が、治療期間の完了後に外科的切除の対象となるとき、腫瘍サイズを縮小することにおける本発明の方法の有効性は、壊死性である（すなわち、死滅している）切除された組織の百分率を測定することによって決定することができる。幾つかの実施形態において、治療は、切除された組織の壊死百分率が、約２０％超（例えば、少なくとも約３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％）、より好ましくは約９０％以上（例えば、約９０％、９５％、または１００％）である場合、治療上有効である。最も好ましくは、切除された組織の壊死百分率は１００％であり、つまり、何の腫瘍組織も存在しないか、または検出可能でない。
複数の二次パラメータを用いて、本発明の方法の有効性を決定することができる。二次パラメータの例としては、新たな腫瘍の検出、腫瘍抗原またはマーカー（例えば、ＣＥＡ、ＰＳＡ、またはＣＡ−１２５）の検出、生検、外科的病期低下（すなわち、切除不可能から切除可能への腫瘍の手術期の変換）、ＰＥＴ走査、生存率、疾患無増悪生存率、疾患進行までの時間、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｅｎｅｆｉｔ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ等の生活の質評価等が挙げられるが、これらに限定されず、それらの全ては、ヒトにおける癌の全体的な進行（または退縮）を指し示す。生検は、組織内の癌性細胞の根絶を検出することにおいて特に有用である。放射免疫検出法（ＲＡＩＤ）は、腫瘍によって産生されるおよび／または腫瘍に関連するマーカー（抗原）（「腫瘍マーカー」または「腫瘍関連抗原」）の血漿レベルを使用して、腫瘍を位置特定および病期決定するために使用され、治療前の診断的断定、治療後の再発の診断的指標、および治療後の治療有効性の指標として、有用であり得る。治療有効性の指標として評価され得る腫瘍マーカーまたは腫瘍関連抗原の例としては、癌胎児性（ｃａｒｃｉｎｅｍｂｒｙｏｎｉｃ）抗原（ＣＥＡ）前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、ＣＡ−１２５、ＣＡ１９−９、ガングリオシド分子（例えば、ＧＭ２、ＧＤ２、およびＧＤ３）、ＭＡＲＴ−１、熱ショックタンパク質（例えば、ｇｐ９６）、シアリルＴｎ（ＳＴｎ）、チロシナーゼ、ＭＵＣ−１、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ、ｃ−ｅｒｂ−Ｂ２、ＫＳＡ、ＰＳＭＡ、ｐ５３、ＲＡＳ、ＥＧＦ−Ｒ、ＶＥＧＦ、ＭＡＧＥ、およびｇｐ１００が挙げられるが、それらに限定されない。他の腫瘍関連抗原は、当該技術分野で既知である。内視鏡検出系と組み合わせたＲＡＩＤ技術もまた、小さい腫瘍を周囲の組織から効率的に識別する（例えば、米国特許第４，９３２，４１２号を参照されたい）。
望ましくは、本発明の方法に準拠して、ヒト患者における癌の治療は、次の結果のうちの１つ以上によって明らかとなる：（ａ）腫瘍の完全な消失（すなわち、完全反応）、（ｂ）治療前の腫瘍のサイズと比較した、治療期間の完了後少なくとも４週間にわたる、腫瘍のサイズにおける約２５％〜約５０％の低減、（ｃ）治療期間前の腫瘍のサイズと比較した、治療期間の完了後少なくとも４週間にわたる、腫瘍のサイズの少なくとも約５０％の縮小、（ｄ）治療期間前の腫瘍関連抗原レベルと比較した、治療期間の完了後少なくとも４〜１２週間にわたる、特異的な腫瘍関連抗原レベルの少なくとも２％の低減（例えば、約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％の減少）、または（ｅ）より長い期間（例えば１、２、３、４、もしくは５カ月長い）の安定した疾患。腫瘍関連抗原レベルの少なくとも２％の減少が好ましいが、腫瘍関連抗原レベルにおけるいずれの減少も、本発明の方法による患者の癌の治療の証明である。例えば、切除不可能な、局所進行膵臓癌に関して、治療は、治療期間前のＣＡ１９−９レベルと比較した、治療期間の完了後４〜１２週時点でのＣＡ１９−９腫瘍関連抗原レベルの少なくとも１０％の減少によって明らかとなり得る。同様に、局所進行直腸癌に関して、治療は、治療期間前のＣＥＡレベルと比較した、治療期間の完了後４〜１２週時点でのＣＥＡ腫瘍関連抗原レベルの少なくとも１０％の減少によって明らかとなり得る。
Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｅｎｅｆｉｔ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ等の生活の質評価に関して、本発明に準拠した治療の治療上の便益は、疼痛強度、鎮痛薬消費、および／またはＫａｒｎｏｆｓｋｙ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｃａｌｅスコアの点で明らかとなり得る。Ｋａｒｎｏｆｓｋｙ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｃａｌｅは、患者が、彼らの機能的障害に従って分類されることを可能にする。Ｋａｒｎｏｆｓｋｙ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｃａｌｅは、０〜１００でスコアされる。一般に、より低いＫａｒｎｏｆｓｋｙスコアは、生存率について良好でない予後を予測する。故に、ヒト患者における癌の治療は、代替的に、または追加的に、（ａ）治療前に患者によって報告される疼痛強度と比較した、治療の完了後１２週間のうち任意の連続した４週間期間にわたる、患者によって報告される疼痛強度における少なくとも５０％の減少（例えば、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％の減少）、（ｂ）治療前に患者によって報告される鎮痛薬消費と比較した、治療の完了後１２週間のうち任意の連続した４週間期間にわたる、患者によって報告される鎮痛薬消費における少なくとも５０％の減少（例えば、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％の減少）、および／または（ｃ）治療期間前に患者によって報告されるＫａｒｎｏｆｓｋｙ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｃａｌｅスコアと比較した、治療期間の完了後１２週間のうち任意の連続した４週間期間にわたる、患者によって報告されるＫａｒｎｏｆｓｋｙ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｃａｌｅスコアにおける少なくとも２０ポイントの増加（例えば、少なくとも３０ポイント、５０ポイント、７０ポイント、または９０ポイントの増加）によって明らかとなる。
ヒト患者における増殖性障害（例えば、良性または悪性の癌）の治療は、望ましくは、前述の結果のうちの１つ以上の（任意の組み合わせで）によって明らかとなるが、参照される試験および／または他の試験の代替のまたは追加の結果が、治療有効性を証明することができる。
ヒトにおける種々の癌の検出、監視、および格付けは、Ｃａｎｃｅｒ Ｆａｃｔｓ ａｎｄ Ｆｉｇｕｒｅｓ ２００１，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．および国際特許出願第ＷＯ ０１／２４６８４号に更に記載される。したがって、臨床医は、標準試験を使用して、癌を治療することにおける本発明の方法の種々の実施形態の有効性を決定することができる。しかしながら、腫瘍サイズおよび腫瘍拡散に加えて、臨床医はまた、治療の有効性を評価する際に、対象の生活の質および生存率を考慮してもよい。
幾つかの実施形態では、本発明の間欠的レジメン（ｒｅｇｉｍｅｎｔ）に従うｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤の投与は、阻害剤を毎日投与する治療を上回る、改善された治療効果を提供する。改善された有効性は、本明細書に記載されるものを含むが、それらに限定されない、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して測定されてもよい。幾つかの実施形態において、改善された治療有効性は、適切な測定（例えば、腫瘍サイズ縮小、腫瘍サイズ安定性の持続期間、転移性事象のない時間の持続期間、無病生存率の持続期間）を使用した、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１５０％、２００％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、１０００％、１００００％、またはそれを超える改善である。改善された有効性はまた、適切な測定（例えば、腫瘍サイズ縮小、腫瘍サイズ安定性の持続期間、転移性事象のない時間の持続期間、無病生存率の持続期間）を使用した、少なくとも約２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、１０００倍、１００００倍、またはそれを超える倍率等の改善倍率として表されてもよい。
薬学的組成物および投与
主題の薬学的組成物は、典型的に、活性成分として治療上有効量の本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を提供するために、製剤化される。所望される場合、薬学的組成物は、それらの薬学的に許容される塩および／または配位錯体、ならびに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、不活性固体希釈剤および充填剤を含む担体、滅菌水溶液および種々の有機溶媒を含む希釈剤、浸透促進剤、可溶化剤、およびアジュバントを含有する。
対象の薬学的組成物は、単独でまたは同様に典型的に薬学的組成物の形態で投与される１つ以上の他の薬剤と組み合わせて、投与することができる。所望される場合、本発明の１つ以上の化合物および他の薬剤（複数可）は、調製物へと混合されてもよく、または両方の構成成分が、別個の調製物へと製剤化されて、それらを組み合わせて別個にまたは同時に使用してもよい。
幾つかの実施形態では、本発明の薬学的組成物において提供される化合物の１つ以上の濃度は、１００％未満、９０％未満、８０％未満、７０％未満、６０％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１９％未満、１８％未満、１７％未満、１６％未満、１５％未満，１４％未満、１３％未満、１２％未満、１１％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満、０．１％未満、０．０９％未満、０．０８％未満、０．０７％未満、０．０６％未満、０．０５％未満、０．０４％未満、０．０３％未満、０．０２％未満、０．０１％未満、０．００９％未満、０．００８％未満、０．００７％未満、０．００６％未満、０．００５％未満、０．００４％未満、０．００３％未満、０．００２％未満、０．００１％未満、０．０００９％未満、０．０００８％未満、０．０００７％未満、０．０００６％未満、０．０００５％未満、０．０００４％未満、０．０００３％未満、０．０００２％未満、または０．０００１％未満（ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖ）である。
幾つかの実施形態では、本発明の化合物の１つ以上の濃度は、９０％超、８０％超、７０％超、６０％超、５０％超、４０％超、３０％超、２０％超、１９．７５％超、１９．５０％超、１９．２５％超 １９％超、１８．７５％超、１８．５０％超、１８．２５％超 １８％超、１７．７５％超、１７．５０％超、１７．２５％超 １７％超、１６．７５％超、１６．５０％超、１６．２５％超 １６％超、１５．７５％超、１５．５０％超、１５．２５％超 １５％超、１４．７５％超、１４．５０％超、１４．２５％超 １４％超、１３．７５％超、１３．５０％超、１３．２５％超 １３％超、１２．７５％超、１２．５０％超、１２．２５％超 １２％超、１１．７５％超、１１．５０％超、１１．２５％超 １１％超、１０．７５％超、１０．５０％超、１０．２５％超 １０％超、９．７５％超、９．５０％超、９．２５％超 ９％超、８．７５％超、８．５０％超、８．２５％超 ８％超、７．７５％超、７．５０％超、７．２５％超 ７％超、６．７５％超、６．５０％超、６．２５％超 ６％超、５．７５％超、５．５０％超、５．２５％超、５％超、４．７５％超、４．５０％超、４．２５％超、４％超、３．７５％超、３．５０％超、３．２５％超、３％超、２．７５％超、２．５０％超、２．２５％超、２％超、１．７５％超、１．５０％超、１２５％超、１％超、０．５％超、０．４％超、０．３％超、０．２％超、０．１％超、０．０９％超、０．０８％超、０．０７％超、０．０６％超、０．０５％超、０．０４％超、０．０３％超、０．０２％超、０．０１％超、０．００９％超、０．００８％超、０．００７％超、０．００６％超、０．００５％超、０．００４％超、０．００３％超、０．００２％超、０．００１％超、０．０００９％超、０．０００８％超、０．０００７％超、０．０００６％超、０．０００５％超、０．０００４％超、０．０００３％超、０．０００２％超、または０．０００１％超（ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖ）である。
幾つかの実施形態では、本発明の化合物の１つ以上の濃度は、およそ０．０００１％〜およそ５０％の範囲、およそ０．００１％〜およそ４０％の範囲、およそ０．０１％〜およそ３０％の範囲、およそ０．０２％〜およそ２９％の範囲、およそ０．０３％〜およそ２８％の範囲、およそ０．０４％〜およそ２７％の範囲、およそ０．０５％〜およそ２６％の範囲、およそ０．０６％〜およそ２５％の範囲、およそ０．０７％〜およそ２４％の範囲、およそ０．０８％〜およそ２３％の範囲、およそ０．０９％〜およそ２２％の範囲、およそ０．１％〜およそ２１％の範囲、およそ０．２％〜およそ２０％の範囲、およそ０．３％〜およそ１９％の範囲、およそ０．４％〜およそ１８％の範囲、およそ０．５％〜およそ１７％の範囲、およそ０．６％〜およそ１６％の範囲、およそ０．７％〜およそ１５％の範囲、およそ０．８％〜およそ１４％の範囲、およそ０．９％〜およそ１２％の範囲、およそ１％〜およそ１０％の範囲（ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖ）にある。
幾つかの実施形態では、本発明の化合物の１つ以上の濃度は、およそ０．００１％〜およそ１０％の範囲、およそ０．０１％〜およそ５％の範囲、およそ０．０２％〜およそ４．５％の範囲、およそ０．０３％〜およそ４％の範囲、およそ０．０４％〜およそ３．５％の範囲、およそ０．０５％〜およそ３％の範囲、およそ０．０６％〜およそ２．５％の範囲、およそ０．０７％〜およそ２％の範囲、およそ０．０８％〜およそ１．５％の範囲、およそ０．０９％〜およそ１％の範囲、およそ０．１％〜およそ０．９％の範囲（ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖ）にある。
幾つかの実施形態では、本発明の化合物の１つ以上の量は、１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇ、または０．０００１ｇと同等、もしくはそれ未満である。
幾つかの実施形態では、本発明の化合物の１つ以上の量は、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５、３ｇ、３．５、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇ、または１０ｇを超える。
幾つかの実施形態では、本発明の化合物の１つ以上の量は、０．０００１〜１０ｇ、０．０００５〜９ｇ、０．００１〜８ｇ、０．００５〜７ｇ、０．０１〜６ｇ、０．０５〜５ｇ、０．１〜４ｇ、０．５〜４ｇ、または１〜３ｇの範囲にある。
本発明による化合物は、幅広い投薬量範囲にわたって有効である。例えば、ヒト成人の治療において、１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、０．５〜１００ｍｇ、１〜５０ｍｇ、および１日当たり５〜４０ｍｇの投薬量が、使用され得る投薬量の例である。例となる投薬量は、１日当たり１０〜３０ｍｇである。厳密な投薬量は、投与経路、化合物が投与される形態、治療されるべき対象、治療されるべき対象の体重、ならびに主治医の選好および経験に依存するであろう。
本発明の薬学的組成物は、典型的に、本発明の活性成分（例えば、化合物）、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは配位錯体、ならびに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、不活性固体希釈剤および充填剤を含むが、それらに限定されない担体、希釈剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒、浸透促進剤、可溶化剤およびアジュバントを含有する。
非限定的な例示的薬学的組成物およびそれらを調製する方法が下で述べられる。
経口投与用薬学的組成物。幾つかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物および経口投与に好適な薬学的賦形剤を含有する、経口投与のための薬学的組成物を提供する。
幾つかの実施形態では、本発明は、（ｉ）有効量の本発明の化合物、任意に（ｉｉ）有効量の第２の薬剤、および（ｉｉｉ）経口投与に好適な薬学的賦形剤を含有する、経口投与のための固体薬学的組成物を提供する。幾つかの実施形態では、組成物は、（ｉｖ）有効量の第３の薬剤を更に含有する。
幾つかの実施形態において、薬学的組成物は、経口摂取に好適な液体薬学的組成物であってもよい。経口投与に好適な本発明の薬学的組成物は、カプセル、カシェット、もしくは錠剤等の個別の剤形、または各々が粉末としてもしくは顆粒中に既定量の活性成分を含有する液体もしくはエアロゾルスプレー、溶液、または水溶液もしくは非水溶液中の懸濁液、水中油乳剤もしくは油中水液乳剤として提示することができる。かかる剤形は、調剤方法のいずれによっても調製することができるが、全ての方法は、活性成分を、１つ以上の必要な成分を構成する担体と混合するステップを含む。一般に、組成物は、活性成分を、液体担体もしくは微粉化された固体担体または両者と、均一かつ緊密に混和し、次いで、必要な場合、生成物を所望の提示形態に成形することによって調製される。例えば、錠剤は、任意に１つ以上の副成分と共に、圧縮または成型によって調製することができる。圧縮錠剤は、好適な機械中で、粉末または顆粒等の自由流動性形態の活性成分を、任意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、および／または界面活性剤もしくは分散剤等であるが、それらに限定されない賦形剤と混合して、圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、好適な機械中で、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化化合物の混合物を成形することによって作製することができる。
本発明は、水が一部の化合物の分解を促進する可能性があることから、活性成分を含む無水薬学的組成物および剤形を更に包含する。例えば、水は、薬学技術分野において、製剤の経時的な貯蔵寿命または安定性等の特徴を決定するために長期保管をシミュレートする手段として、添加されてもよい（例えば、５％）。本発明の無水薬学的組成物および剤形は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して調製することができる。乳糖を含有する本発明の薬学的組成物および剤形は、製造、パッケージ化、および／または保管中の水分および／または湿度への相当の接触が予想される場合、無水にすることができる。無水薬学的組成物は、その無水性質が維持されるように調製および保管されてもよい。したがって、無水組成物は、それを好適な製剤キットに含めることができるような、水への曝露を防止することが知られる物質を使用してパッケージ化されてもよい。好適なパッケージ化の例としては、密封ホイル、プラスチック等、単位用量容器、ブリスターパック、およびストリップパックが挙げられるが、それらに限定されない。
活性成分は、従来の薬学調合技法に従って、薬学的担体と緊密に混和して組み合わせることができる。担体は、投与に望ましい調製形態に応じて、多種多様な形態をとることができる。経口剤形のための組成物を調製する際は、例えば、経口液体調製物（懸濁液、溶液、およびエリキシル等）もしくはエアロゾルの場合には、通常の薬学的媒体のいずれかを、水、グリコール、油、アルコール、香料剤、防腐剤、着色剤等の担体として用いることができ、または経口固体調製物の場合には、デンプン、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤等の担体を使用することができ、幾つかの実施形態において、乳糖の使用を用いない。例えば、好適な担体には、固体経口調製物と共に、粉末、カプセル、および錠剤が含まれる。所望される場合、錠剤は、標準的な水性または非水性技法によってコーティングすることができる。
薬学的組成物および剤形において使用するのに好適な結合剤には、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、アカシア等の天然および合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末化トラガント、グアーガム、セルロース、およびその誘導体（例えば、エチルセルロース、セルロース酢酸塩、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微晶質セルロース、およびそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。
本明細書に開示される薬学的組成物および剤形において使用するのに好適な充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微晶質セルロース、粉末化セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の組成物において崩壊剤を使用して、水性環境に曝露されるとき崩壊する錠剤を得てもよい。多すぎる崩壊剤は、瓶中で崩壊し得る錠剤をもたらす場合がある。少なすぎる崩壊剤は、崩壊が生じるのに不十分である場合があり、故に剤形からの活性成分（複数可）の放出の速度および程度を変化させる場合がある。故に、活性成分（複数可）の放出を有害に変化させるほど少なすぎることも多すぎることもない、十分な量の崩壊剤を使用して、本明細書に開示される化合物の剤形が形成され得る。使用される崩壊剤の量は、製剤のタイプおよび投与様式に基づいて変動し得、当業者にとって容易に識別可能であり得る。約０．５〜約１５重量パーセントの崩壊剤、または約１〜約５重量パーセントの崩壊剤が、薬学的組成物において使用されてもよい。本発明の薬学的組成物および剤形を形成するために使用され得る崩壊剤には、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、またはそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。
本発明の薬学的組成物および剤形を形成するために使用され得る滑沢剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、またはそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。更なる滑沢剤には、例えば、シロイド（ｓｙｌｏｉｄ）シリカゲル、合成シリカの凝固エアロゾル、またはそれらの混合物が含まれる。薬学的組成物の約１重量パーセント未満の量の滑沢剤を任意に添加することができる。
経口投与のために水性懸濁液および／またはエリキシルが所望されるとき、本明細書の活性成分は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびそれらの種々の組み合わせ等の希釈剤と一緒に、種々の甘味剤もしくは香料剤、着色物質もしくは染料、またそれが所望される場合、乳化剤および／もしくは懸濁化剤と組み合わされてもよい。
錠剤は、コーティングされていないか、または既知の技法によってコーティングされて、消化管における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期にわたる持続作用を提供することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延物質を用いることができる。経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合される、硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水もしくは油性媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン、もしくはオリーブ油と混合される、軟質ゼラチンカプセル剤として、提示することもできる。
本発明の薬学的組成物および剤形を形成するために使用され得る界面活性剤には、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、およびそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。つまり、親水性界面活性剤の混合物が用いられてもよく、親油性界面活性剤の混合物が用いられてもよく、または少なくとも１つの親水性界面活性剤および少なくとも１つの親油性界面活性剤の混合物が用いられてもよい。
好適な親水性界面活性剤は、一般に、少なくとも１０のＨＬＢ値を有し得るが、好適な親油性界面活性剤は、一般に、約１０以下のＨＬＢ値を有し得る。非イオン性両親媒性化合物の相対的親水性および疎水性を特徴付けるために使用される実験的パラメータは、親水性−親油性平衡（「ＨＬＢ」値）である。より低いＨＬＢ値を有する界面活性剤は、より親油性または疎水性であり、油中での溶解度がより高いが、より高いＨＬＢ値を有する界面活性剤は、より親水性であり、水溶液中での溶解度がより高い。親水性界面活性剤は、一般に、約１０を超えるＨＬＢ値を有する化合物、ならびにＨＬＢ尺度が一般に適用できない陰イオン性、陽イオン性、または双性化合物であると見なされる。同様に、親油性（すなわち、疎水性）界面活性剤は、約１０以下のＨＬＢ値を有する化合物である。しかしながら、界面活性剤のＨＬＢ値は、工業的、薬学的および、化粧用乳剤の製剤化を可能にするために一般に使用される大まかな指針であるにすぎない。
親水性界面活性剤は、イオン性または非イオン性のいずれであってもよい。好適なイオン性界面活性剤には、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸、オリゴペプチド、およびポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチド、およびポリペプチドのグリセリド誘導体；レシチンおよび水素化レシチン；リゾレシチンおよび水素化リゾレシチン；リン脂質およびその誘導体；リゾリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；硫酸アルキルの塩；脂肪酸塩；ドキュセートナトリウム；アシルラクチレート（ａｃｙｌ ｌａｃｔｙｌａｔｅ）；モノおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノおよびジグリセリド；モノおよびジグリセリドのクエン酸エステル；ならびにそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。
前述の群のうちで、イオン性界面活性剤には、例として、レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；硫酸アルキルの塩；脂肪酸塩；ドキュセートナトリウム；アシルアクチレート；モノおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノおよびジグリセリド；モノおよびジグリセリドのクエン酸エステル；ならびにそれらの混合物が含まれる。
イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ−ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸のラクチル酸（ｌａｃｔｙｌｉｃ）エステル、ステアロイル−２−ラクチレート、ステアロイルラクチレート、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン（ｃｈｏｌｙｌｓａｒｃｏｓｉｎｅ）、カプロン酸塩、カプリル酸塩、カプリン酸塩、ラウリン酸塩、ミリスチン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、リシノール酸塩、リノール酸塩、リノレン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル硫酸塩、テラセシル（ｔｅｒａｃｅｃｙｌ）硫酸塩、ドキュセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、ならびにそれらの塩および混合物のイオン化形態であってよい。
親水性非イオン性界面活性剤には、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド；ポリエチレングリコールアルキルエーテル等のポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ポリエチレングリコールアルキルフェノール等のポリオキシアルキレンアルキルフェノール；ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびポリエチレングリコール脂肪酸ジエステル等のポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル等のポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸、およびステロールからなる群の少なくとも１つのメンバーとの親水性エステル交換生成物；ポリオキシエチレンステロール、その誘導体および類似体；ポリオキシエチル化ビタミンおよびその誘導体；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；およびそれらの混合物；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ならびにポリオールと、トリグリセリド、植物油、および水素化植物油からなる群の少なくとも１つのメンバーとの親水性エステル交換生成物が含まれてもよいが、それらに限定されない。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリトリトール、またはサッカリドであってもよい。
他の親水性非イオン性界面活性剤には、限定なしに、ラウリン酸ＰＥＧ−１０、ラウリン酸ＰＥＧ−１２、ラウリン酸ＰＥＧ−２０、ラウリン酸ＰＥＧ−３２、ジラウリン酸ＰＥＧ−３２、オレイン酸ＰＥＧ−１２、オレイン酸ＰＥＧ−１５、オレイン酸ＰＥＧ−２０、ジオレイン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−３２、オレイン酸ＰＥＧ−２００、オレイン酸ＰＥＧ−４００、ステアリン酸ＰＥＧ−１５、ジステアリン酸ＰＥＧ−３２、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、ステアリン酸ＰＥＧ−１００、ジラウリン酸ＰＥＧ−２０、トリオレイン酸ＰＥＧ−２５グリセリル、ジオレイン酸ＰＥＧ−３２、ラウリン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ステアリン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−４０グリセリル、ＰＥＧ−４０パーム核油、ＰＥＧ−５０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０トウモロコシ油、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−６グリセリド、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−８グリセリド、ポリグリセリル−１０ラウリン酸、ＰＥＧ−３０コレステロール、ＰＥＧ−２５植物ステロール、ＰＥＧ−３０大豆ステロール、トリオレイン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−４０ソルビタン、ラウリル酸ＰＥＧ−８０ソルビタン、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ−９ラウリルエーテル、ＰＯＥ−２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ−１０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０ステアリールエーテル、コハク酸トコフェリルＰＥＧ−１００、ＰＥＧ−２４コレステロール、オレイン酸ポリグリセリル−１０、Ｔｗｅｅｎ ４０、Ｔｗｅｅｎ ６０、モノステアリン酸スクロース、モノラウリル酸スクロース、モノパルミチン酸スクロース、ＰＥＧ１０−１００ノニルフェノールシリーズ、ＰＥＧ１５−１００オクチルフェノールシリーズ、およびポロキサマーが含まれる。
好適な親油性界面活性剤には、例にすぎないが、脂肪アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロールおよびステロール誘導体；ポリオキシエチル化ステロールおよびステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モノおよびジグリセリドの乳酸誘導体；ポリオールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸、およびステロールからなる群の少なくとも１つのメンバーとの疎水性エステル交換生成物；油溶性ビタミン／ビタミン誘導体；ならびにそれらの混合物が含まれる。この群の中で、好ましい親油性界面活性剤には、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、およびそれらの混合物が含まれるか、またはそれはポリオールと、植物油、水素化植物油、およびトリグリセリドからなる群の少なくとも１つのメンバーとの疎水性エステル交換生成物である。
一実施形態において、組成物は、本発明の化合物の良好な可溶性および／または溶解性を確実にして、本発明の化合物の沈殿を最小限するための可溶化剤を含んでもよい。これは特に、非経口使用のための組成物、例えば、注射用組成物にとって重要であり得る。可溶化剤はまた、親水性薬物および／もしくは界面活性剤等の他の構成成分の可溶性を増加させるため、または組成物を安定なもしくは均質な溶液または分散液として維持するために添加されてもよい。
好適な可溶化剤の例としては、次のものが挙げられるが、それらに限定されない：アルコールおよびポリオール、例えばエタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール、およびそれらの異性体等、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および他のセルロース誘導体、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体；テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール）またはメトキシＰＥＧ等の約２００〜約６０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル；アミドならびに２−ピロリドン、２−ピペリドン、ε−カプロラクタム、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド、およびポリビニルピロリドン等の他の窒素含有化合物；プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、一酢酸プロピレングリコール、二酢酸プロピレングリコール、ε−カプロラクトンおよびその異性体、δ−バレロラクトンおよびその異性体、β−ブチロラクトンおよびその異性体等のエステル；ならびにジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ−メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、および水等の当該技術分野で既知の他の可溶化剤。
可溶化剤の混合物がまた使用されてもよい。例としては、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００−１００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、およびジメチルイソソルビドが挙げられるが、それらに限定されない。特に好ましい可溶化剤には、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ−４００、グリコフロール、およびプロピレングリコールが含まれる。
含まれ得る可溶化剤の量は、特に限定されない。所与の可溶化剤の量は、生物学的に許容される量に限定され得、それは当業者によって容易に決定され得る。幾つかの状況では、はるかに過剰の生物学的に許容される量の可溶化剤を含めて、例えば、薬物の濃度を最大限にし、組成物を対象に提供する前に、蒸留または蒸発等の従来の技法を使用して過剰の可溶化剤を除去することが有利であり得る。故に、存在する場合、可溶化剤は、薬物および他の賦形剤を組み合わせた重量に基づき、１０重量％、２５重量％、５０重量％、１００重量％、または最大約２００重量％の重量比であり得る。所望される場合、５％、２％、１％、または更にそれ未満等の非常に少量の可溶化剤もまた使用され得る。典型的に、可溶化剤は、約１％〜約１００％の量で、より典型的には約５重量％〜約２５重量％で存在し得る。
組成物は、１つ以上の薬学的に許容される添加剤および賦形剤を更に含むことができる。かかる添加剤および賦形剤には、限定なしに、脱粘着剤（ｄｅｔａｃｋｉｆｉｅｒ）、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、酸化防止剤、防腐剤、キレート剤、粘度調節剤、等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）、香味剤、着色剤、着臭剤、乳白剤、懸濁化剤、結合剤、充填剤、可塑剤、滑沢剤、およびそれらの混合物が含まれる。
加えて、酸または塩基が、プロセスを促進するため、安定性を増大させるため、または他の理由で、組成物に組み込まれてもよい。薬学的に許容される塩基の例としては、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロカルサイト（ｈｙｄｒｏｃａｌｃｉｔｅ）、水酸化マグネシウムアルミニウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）等が挙げられる。また、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン（ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｓｕｌｆｏｎｉｃ）酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸等の薬学的に許容される酸の塩である塩基も好適である。リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、およびリン酸二水素ナトリウム等の多塩基酸の塩を使用することもできる。塩基が塩である場合、陽イオンは、アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属等の任意の好都合な薬学的に許容される陽イオンであり得る。例としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、およびアンモニウムが挙げられてもよいが、それらに限定されない。
好適な酸は、薬学的に許容される有機または無機酸である。好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸等が挙げられる。好適な有機酸の例としては、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸等が挙げられる。
注射用薬学的組成物。幾つかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物および注射に好適な薬学的賦形剤を含有する、注射用薬学的組成物を提供する。組成物中の薬剤の構成成分および量は、本明細書に記載される通りである。
本発明の新規の組成物が、注射による投与のために組み込まれ得る形態は、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、もしくはピーナッツ油、ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、および同様の薬学的ビヒクルを用いる、水性もしくは油性懸濁液または乳剤が含まれる。
食塩水中水溶液もまた、注射に慣習的に使用される。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等（およびそれらの好適な混合物）、シクロデキストリン誘導体、および植物油がまた用いられてもよい。適切な流動性は、例えば、分散剤の場合には要求される粒径の維持のために、レシチン等のコーティングの使用によって、および界面活性剤の使用によって、維持することができる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によってもたらすことができる。
滅菌注射液は、必要に応じて、要求される量の本発明の化合物を、上に列挙された種々の他の成分と共に適切な溶媒に組み込み、続いて濾過滅菌することによって調製される。一般に、分散剤は、種々の滅菌活性成分を、塩基性分散溶媒および上に列挙されたものから要求される他の成分を含有する滅菌ビヒクル中に組み込むことによって調製される。滅菌注射液の調製のための滅菌粉末の場合、ある特定の望ましい調製方法は、活性成分に加えて、事前に滅菌濾過されたその溶液からの任意の追加的な所望の成分の粉末をもたらす、真空乾燥および凍結乾燥技法である。
局所（例えば、経皮）送達のための薬学的組成物。幾つかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物および経皮送達に好適な薬学的賦形剤を含有する、経皮送達のための薬学的組成物を提供する。
本発明の組成物は、ゲル、水溶性ゼリー、クリーム、ローション、懸濁液、発泡体、粉末、スラリー、軟膏、溶液、油、ペースト、坐剤、スプレー、乳剤、食塩水溶液、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）系溶液等の、局所（ｌｏｃａｌ）または局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与に好適な固体、半固体、または液体形態の調製物へと製剤化することができる。一般に、高密度の担体は、領域を活性成分に長時間曝露することができる。対照的に、溶液製剤は、活性成分を選定領域により即時的に曝露し得る。
薬学的組成物はまた、好適な固体またはゲル相担体または賦形剤を含んでもよく、それは皮膚の角質層透過性障壁を通る治療分子の増加した浸透を可能にするか、またはその送達を補助する化合物である。局所製剤技術分野の専門家に既知のこれらの浸透増大分子の多くが存在する。かかる担体および賦形剤の例としては、湿潤剤（例えば、尿素）、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、アルコール（例えば、エタノール）、脂肪酸（例えば、オレイン酸）、界面活性剤（例えば、ミリスチン酸イソプロピルおよびラウリル硫酸ナトリウム）、ピロリドン、モノラウリン酸グリセロール、スルホキシド、テルペン（例えば、メンソール）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコール等のポリマーが挙げられる。
本発明の方法において使用するための別の例示的製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。かかる経皮パッチを使用して、別の薬剤とともにまたはそれを伴わずに、制御された量の本発明の化合物の連続的または非連続的注入を提供し得る。
医薬品の送達のための経皮パッチの構成および使用は、当該技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号、および同第５，００１，１３９号を参照されたい。かかるパッチは、医薬品の連続的送達、パルス型送達、または要求に応じた送達用に構成されてもよい。
吸入用薬学的組成物。吸入または吹送用組成物には、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末が含まれる。液体または固体組成物は、上述の好適な薬学的に許容される賦形剤を含有してもよい。好ましくは、組成物は、局所または全身効果のために、経口または経鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧されてもよい。噴霧される溶液は、噴霧デバイスから直接吸入されてもよく、または噴霧デバイスは、顔用マスクのテントまたは間欠的陽圧呼吸機器に取付けられてもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、好ましくは経口または経鼻的に、製剤を適切な様態で送達するデバイスから投与されてもよい。
他の薬学的組成物。薬学的組成物はまた、本明細書に記載される組成物、および舌下、頬側、直腸、骨内、眼内、鼻腔内、硬膜外、または髄腔内投与に好適な１つ以上の薬学的に許容される賦形剤から調製されてもよい。かかる薬学的組成物のための調製は、当該技術分野で周知である。例えば、例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｐｈｉｌｉｐ Ｏ．；Ｋｎｏｂｅｎ，Ｊａｍｅｓ Ｅ．；Ｔｒｏｕｔｍａｎ，Ｗｉｌｌｉａｍ Ｇ，ｅｄｓ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄａｔａ，Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，２００２、Ｐｒａｔｔ ａｎｄ Ｔａｙｌｏｒ，ｅｄｓ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９０、Ｋａｔｚｕｎｇ，ｅｄ．，Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，２００３７ｙｂｇ、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，ｅｄｓ．，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，２００１、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ．，２０００、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔｈｉｒｔｙ−Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９９）を参照されたく、それらの全ては参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物または薬学的組成物の投与は、化合物の作用部位への送達を可能にする任意の方法によって達成することができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内、または注入を含む）、局所（例えば、経皮適用）、直腸投与、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介した、または吸入を通じるものが含まれる。化合物はまた、脂肪内にまたは髄腔内に投与することもできる。
投与される化合物の量は、治療されている対象、障害または病態の重症度、投与速度、化合物の動態、および処方医師の裁量に依存するであろう。しかしながら、有効な投薬は、単回または分割用量で、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。７０ｋｇのヒトに対しては、この量は、約０．０５〜７ｇ／日、好ましくは約０．０５〜約２．５ｇ／日になろう。ある場合には、前述の範囲の下限を下回る投薬量レベルで十分であり得るが、他の場合には、更なる多用量が、例えば１日を通して投与するためにかかる多用量を複数の少用量に分割することによって、いかなる有害な副作用も引き起こすことなく用いられ得る。
幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、単回用量で投与される。典型的に、かかる投与は、薬剤を迅速に導入するために注射によって、例えば、静脈内注射によって行われるであろう。しかしながら、他の経路が適宜使用されてもよい。本発明の化合物の単回用量はまた、、急性病態の治療のために使用されてもよい。
幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、複数回用量で投与される。投薬は、１日当たり約１回、２回、３回、４回、５回、６回、または７回以上であってもよい。投薬は、１カ月に１回、２週間に１回、週１回、または１日おきに１回であってもよい。別の実施形態において本発明の化合物および別の薬剤は、１日当たり約１回〜１日当たり約６回、ともに投与される。別の実施形態では、本発明の化合物および薬剤の投与は、約７日未満継続する。なおも別の実施形態では、投与は、約６日、１０日、１４日、２８日、２カ月、６カ月、または１年を超えて継続する。幾つかの場合には、連続投薬は、必要な限り達成および維持される。
本発明の化合物の投与は、必要な限り継続されてもよい。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、１、２、３、４、５、６、７、１４、または２８日を超えて投与される。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、２８、１４、７、６、５、４、３、２、または１日未満投与される。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、例えば、慢性効果のある治療のために、継続ベースで慢性的に投与される。
本発明の有効量の化合物は、単回または複数回のいずれかの用量で、直腸、頬側、鼻腔内、および経皮経路を含む、同様の実用性を有する薬剤の許容される投与様式のいずれかによって、動脈内注射によって、静脈内に、腹腔内に、非経口で、筋肉内に、皮下に、経口で、局所的に、または吸入剤として投与されてもよい。
本発明の組成物はまた、例えば、ステント等の浸漬もしくはコーティングされたデバイス、あるいは動脈挿入型円筒ポリマーを介して、投与されてもよい。かかる投与方法は、例えば、バルーン血管形成術等の術後の再狭窄の予防または寛解を補助し得る。理論に拘束されるものではないが、本発明の化合物は、再狭窄に寄与する動脈壁内の平滑筋細胞の遊走および増殖を遅延させるかまたは阻害し得る。本発明の化合物は、例えば、ステントの支柱（ｓｔｒｕｔ）から、ステントグラフトから、グラフトから、またはステントのカバーもしくは外筒からの局所送達によって投与されてもよい。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、マトリックスと混和される。かかるマトリックスは、ポリマーマトリックスであってもよく、化合物をステントに結合させる役目を果たしてもよい。かかる使用に好適なポリマーマトリックスには、例えば、ポリラクチド、ポリカプロラクトングリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリアミノ酸、多糖類、ポリホスファゼン、ポリ（エーテル−エステル）コポリマー（例えば、ＰＥＯ−ＰＬＬＡ）等のラクトン系ポリエステルまたはコポリエステル；ポリジメチルシロキサン、ポリ（エチレン−酢酸ビニル）、アクリレート系ポリマーまたはコポリマー（例えば、ポリヒドロキシエチルメチルメタクリレート、ポリビニルピロリドン）、ポリテトラフルオロエチレン等のフッ素化ポリマー、およびセルロースエステルが含まれる。好適なマトリックスは、非分解性であってもよく、または経時的に分解して、化合物（単数または複数）を放出してもよい。本発明の化合物は、浸漬／スピンコーティング、スプレーコーティング、浸漬コーティング、および／または刷毛塗り等の種々の方法によって、ステントの表面に適用されてもよい。化合物は、溶媒中に適用されてもよく、その溶媒を蒸発させることによって、化合物の層をステント上に形成してもよい。代替的に、化合物は、ステントまたはグラフトの本体内に、例えば、マイクロチャネルまたは細孔内に位置してもよい。埋め込まれるとき、化合物は、ステントの本体から拡散して動脈壁に接触する。かかるステントは、かかる細孔またはマイクロチャネルを含有するように製造されたステントを、好適な溶媒中の本発明の化合物の溶液に浸漬し、続いて溶媒を蒸発させることによって調製されてもよい。ステントの表面上の過剰薬剤は、追加の簡便な溶媒洗浄を介して除去されてもよい。なおも他の実施形態において、本発明の化合物は、ステントまたはグラフトに共有結合されてもよい。体内で分解し、本発明の化合物の放出をもたらす、共有結合のリンカーが使用されてもよい。かかる目的のために、エステル、アミド、または無水結合等の、任意の生体不安定性（ｂｉｏ−ｌａｂｉｌｅ）結合が使用されてもよい。本発明の化合物は追加的に、血管形成術中に使用されるバルーンから経脈管的に投与されてもよい。本発明の製剤の心膜または外膜（ａｄｖｅｎｔｉａｌ）適用を介する化合物の血管外投与もまた、再狭窄を減少させるために行われてもよい。
記載されるように使用され得る多様なステントデバイスが、例えば、次の参考文献に開示され、それらの全ては参照により本明細書に組み込まれる：米国特許第５４５１２３３号、米国特許第５０４０５４８号、米国特許第５０６１２７３号、米国特許第５４９６３４６号、米国特許第５２９２３３１号、米国特許第５６７４２７８号、米国特許第３６５７７４４号、米国特許第４７３９７６２号、米国特許第５１９５９８４号、米国特許第５２９２３３１号、米国特許第５６７４２７８号、米国特許第５８７９３８２号、米国特許第６３４４０５３号。
本発明の化合物は、複数投薬量で投与されてもよい。化合物の薬物動態の対象者間変動に起因して、最適な治療のために投薬レジメンの個別化が必要であることは、当該技術分野で既知である。本発明の化合物のための投薬は、本開示に照らして通例の実験によって見出され得る。
本発明の化合物が１つ以上の薬剤を含む組成物中に投与され、薬剤が本発明の化合物よりも短い半減期を有するとき、その薬剤および本発明の化合物の単位剤形は、適宜調整されてもよい。
対象の薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、徐放製剤、溶液、懸濁液として経口投与に好適な、滅菌溶液、懸濁液、もしくは乳剤として非経口注射に好適な、軟膏もしくはクリームとして局所投与に好適な、または坐剤として直腸投与に好適な形態であってもよい。薬学的組成物は、正確な投薬量の単回投与に好適な単位剤形であってよい。薬学的組成物は、従来の薬学的担体または賦形剤および活性成分としての本発明による化合物を含むであろう。加えて、それは、他の薬用品または医薬品、担体、アジュバント等を含んでもよい。
例となる非経口投与形態には、滅菌水溶液、例えば、プロピレングリコールまたはデキストロース水溶液中の、活性化合物の溶液または懸濁液が含まれる。かかる剤形は、所望に応じて、好適に緩衝することができる。
本発明はまた、キットも提供する。キットは、好適なパッケージ中の本明細書に記載される本発明の一化合物または複数の化合物、および使用のための説明書、臨床研究の考察、副作用の一覧等を含み得る書面の資料を含む。かかるキットはまた、科学的参考文献、パッケージ添付文書類、臨床試験の結果、および／またはこれらの要約等の情報を含んでもよく、それらは、組成物の活性および／もしくは利点を示すかもしくは確立し、かつ／または投薬、投与、副作用、薬物相互作用、もしくは医療供給者にとって有用な他の情報を記載する。かかる情報は、種々の研究、例えば、体内モデルが関与する実験動物を使用する研究、およびヒト臨床試験に基づく研究の結果に基づいてもよい。キットは、別の薬剤を更に含有してもよい。幾つかの実施形態において、本発明の化合物および薬剤は、キット内の別個の容器中の別個の組成物として提供される。幾つかの実施形態において、本発明の化合物および薬剤は、キット内の１つの容器中の単一組成物として提供される。好適なパッケージおよび使用のための追加品（例えば、液体調製物のための計量カップ、空気への曝露を最小限にするためのホイルラッピング等）は、当該技術分野で既知であり、キットに含まれてもよい。本明細書に記載されるキットは、医師、看護師、薬剤師、薬局等を含む医療供給者に、提供、市販、および／または販促することができる。キットはまた、幾つかの実施形態において、消費者に直接販売されてもよい。
併用療法
本発明はまた、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤に加えて、他の経路、または同じ経路の他の構成成分、もしくは更に重複した一連の標的酵素を調節することが知られる１つ以上の薬剤、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体が使用される、更なる併用療法のための方法も提供する。一態様では、かかる療法は、所望される場合、相乗的または相加的治療効果を提供するために、本明細書に記載のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を含む組成物と、化学療法剤、治療抗体、および放射線治療とを組み合わせることを含むが、それらに限定されない。別の薬剤を投与することによって標的とされ得る経路には、ＭＡＰキナーゼ、Ａｋｔ、ＮＦｋＢ、ＷＮＴ、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ、ＪＮＫ／ＳＡＰＫ、ｐ３８ ＭＡＰＫ、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ、および／またはＰＫＣシグナル伝達経路が含まれるが、それらに限定されない。他の薬剤は、１つ以上のシグナル伝達経路のうちの１つ以上のメンバーを標的とし得る。核因子カッパＢ（ＮＦｋＢ）経路の代表的なメンバーには、ＲｅｌＡ（ｐ６５）、ＲｅｌＢ、ｃ−Ｒｅｌ、ｐ５０／ｐ１０５（ＮＦ−κＢ１）、ｐ５２／ｐ１００（ＮＦ−κＢ２）、ＩｋＢ、およびＩｋＢキナーゼが含まれるが、それらに限定されない。１つ以上の薬剤によって標的とされ得るホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ＡＫＴ経路のメンバーである、受容体型チロシンキナーゼの非限定的な例としては、ＦＬＴ３ ＬＩＧＡＮＤ、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＶＥＧＦＲ、およびＰＤＧＦＲが挙げられる。本発明の方法による薬剤によって標的化され得るＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の下流メンバーには、フォークヘッドボックスＯ転写因子、Ｂａｄ、ＧＳＫ−３β、Ｉ−κＢ、ｍＴＯＲ、ＭＤＭ−２、およびＳ６リボソームサブユニットが含まれるが、それらに限定されない。
本発明の方法において有用な他の薬剤には、標的分子を、直接的であれ間接的であれ、調節することができるいずれの薬剤も含まれる。他の薬剤によって調節される標的分子の非限定的な例としては、酵素、酵素基質、転移の産物、抗体、抗原、膜タンパク質、核タンパク質、細胞質タンパク質、ミトコンドリアタンパク質、リソソームタンパク質、足場タンパク質、脂質ラフト、リンタンパク質、糖タンパク質、膜受容体、Ｇタンパク質共役型受容体、核受容体、タンパク質チロシンキナーゼ、タンパク質セリン／スレオニンキナーゼ、ホスファターゼ、プロテアーゼ、ヒドロラーゼ、リパーゼ、ホスホリパーゼ、リガーゼ、レダクターゼ、オキシダーゼ、シンターゼ、転写因子、イオンチャネル、ＲＮＡ、ＤＮＡ、ＲＮＡｓｅ、ＤＮＡｓｅ、リン脂質、スフィンゴ脂質、核受容体、イオンチャネルタンパク質、ヌクレオチド結合タンパク質、カルシウム結合タンパク質、シャペロン、ＤＮＡ結合タンパク質、ＲＮＡ結合タンパク質、足場タンパク質、腫瘍抑制因子、細胞周期タンパク質、およびヒストンが挙げられる。
他の薬剤は、次のものを含むが、それらに限定されない１つ以上のシグナル伝達分子を標的とし得る：ＨＥＲ受容体、ＰＤＧＦ受容体、Ｋｉｔ受容体、ＦＧＦ受容体、Ｅｐｈ受容体、Ｔｒｋ受容体、ＩＧＦ受容体、インスリン受容体、Ｍｅｔ受容体、Ｒｅｔ、ＶＥＧＦ受容体、ＴＩＥ１、ＴＩＥ２、ＦＡＫ、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３、Ｔｙｋ２、Ｓｒｃ、Ｌｙｎ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｙｅｓ、Ｃｓｋ、Ａｂ１、Ｂｔｋ、ＺＡＰ７０、Ｓｙｋ、ＩＲＡＫ、ｃＲａｆ、ＡＲａｆ、ＢＲＡＦ、Ｍｏｓ、Ｌｉｍキナーゼ、ＩＬＫ、Ｔｐ１、ＡＬＫ、ＴＧＦβ受容体、ＢＭＰ受容体、ＭＥＫＫ、ＡＳＫ、ＭＬＫ、ＤＬＫ、ＰＡＫ、Ｍｅｋ１、Ｍｅｋ２、ＭＫＫ３／６、ＭＫＫ４／７、ＡＳＫ１、Ｃｏｔ、ＮＩＫ、Ｂｕｂ、Ｍｙｔ１、Ｗｅｅ１、カゼインキナーゼ、ＰＤＫ１、ＳＧＫ１、ＳＧＫ２、ＳＧＫ３、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ｐ９０Ｒｓｋ、ｐ７０Ｓ６キナーゼ、Ｐｒｋ、ＰＫＣ、ＰＫＡ、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、オーロラ、ＣａＭＫ、ＭＮＫ、ＡＭＰＫ、ＭＥＬＫ、ＭＡＲＫ、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２、ＬＫＢ−１、ＭＡＰＫＡＰＫ、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３、ＩＫＫ、Ｃｄｋ、Ｊｎｋ、Ｅｒｋ、ＩＫＫ、ＧＳＫ３α、ＧＳＫ３β、Ｃｄｋ、ＣＬＫ、ＰＫＲ、ＰＩ３キナーゼクラス１、クラス２、クラス３、ｍＴｏｒ、ＳＡＰＫ／ＪＮＫ１，２，３、ｐ３８ｓ、ＰＫＲ、ＤＮＡ−ＰＫ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、受容体タンパク質チロシンホスファターゼ（ＲＰＴＰ）、ＬＡＲホスファターゼ、ＣＤ４５、非受容体チロシンホスファターゼ（ＮＰＲＴＰ）、ＳＨＰ、ＭＡＰキナーゼホスファターゼ（ＭＫＰ）、二重特異性ホスファターゼ（ＤＵＳＰ）、ＣＤＣ２５ホスファターゼ、低分子量チロシンホスファターゼ、Ｅｙｅｓ ａｂｓｅｎｔ（ＥＹＡ）チロシンホスファターゼ、Ｓｌｉｎｇｓｈｏｔホスファターゼ（ＳＳＨ）、セリンホスファターゼ、ＰＰ２Ａ、ＰＰ２Ｂ、ＰＰ２Ｃ、ＰＰ１、ＰＰ５、イノシトールホスファターゼ、ＰＴＥＮ、ＳＨＩＰ、ミオチューブラリン、ホスホイノシチドキナーゼ、ホスホリパーゼ、プロスタグランジンシンターゼ、５−リポキシゲナーゼ、スフィンゴシンキナーゼ、スフィンゴミエリナーゼ、アダプター／足場タンパク質、Ｓｈｃ、Ｇｒｂ２、ＢＬＮＫ、ＬＡＴ、ＰＩ３キナーゼのＢ細胞アダプター（ＢＣＡＰ）、ＳＬＡＰ、Ｄｏｋ、ＫＳＲ、ＭｙＤ８８、Ｃｒｋ、ＣｒｋＬ、ＧＡＤ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２関連結合物質（ＧＡＢ）、Ｆａｓ関連デスドメイン（ＦＡＤＤ）、ＴＲＡＤＤ、ＴＲＡＦ２、ＲＩＰ、Ｔ細胞白血病ファミリー、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−８、ＩＬ−６、インターフェロンβ、インターフェロンα、サイトカインシグナル伝達の抑制因子（ＳＯＣ）、Ｃｂ１、ＳＣＦユビキチン化リガーゼ複合体、ＡＰＣ／Ｃ、接着分子、インテグリン、免疫グロブリン様接着分子、セレクチン、カドヘリン、カテニン、接着斑キナーゼ、ｐ１３０ＣＡＳ、フォドリン、アクチン、パキシリン、ミオシン、ミオシン結合タンパク質、チューブリン、ｅｇ５／ＫＳＰ、ＣＥＮＰ、β−アドレナリン作動性受容体、ムスカリン受容体、アデニリルシクラーゼ受容体、低分子量ＧＴＰａｓｅ、Ｈ− Ｒａｓ、Ｋ− Ｒａｓ、Ｎ− Ｒａｓ、Ｒａｎ、Ｒａｃ、Ｒｈｏ、Ｃｄｃ４２、Ａｒｆ、ＲＡＢ、ＲＨＥＢ、Ｖａｖ、Ｔｉａｍ、Ｓｏｓ、Ｄｂ１、ＰＲＫ、ＴＳＣ１，２、Ｒａｓ−ＧＡＰ、Ａｒｆ−ＧＡＰｓ、Ｒｈｏ−ＧＡＰ、カスパーゼ、カスパーゼ２、カスパーゼ３、カスパーゼ６、カスパーゼ７、カスパーゼ８、カスパーゼ９、Ｂｃｌ−２、Ｍｃｌ−１、Ｂｃｌ−ＸＬ、Ｂｃｌ−ｗ、Ｂｃｌ−Ｂ、Ａ１、Ｂａｘ、Ｂａｋ、Ｂｏｋ、Ｂｉｋ、Ｂａｄ、Ｂｉｄ、Ｂｉｍ、Ｂｍｆ、Ｈｒｋ、Ｎｏｘａ、Ｐｕｍａ、ＩＡＰｓ、ＸＩＡＰ、Ｓｍａｃ、Ｃｄｋ４、Ｃｄｋ ６、Ｃｄｋ ２、Ｃｄｋ１、Ｃｄｋ ７、サイクリンＤ、サイクリンＥ、サイクリンＡ、サイクリンＢ、Ｒｂ、ｐ１６、ｐ１４Ａｒｆ、ｐ２７ＫＩＰ、ｐ２１ＣＩＰ、分子シャペロン、Ｈｓｐ９０、Ｈｓｐ７０、Ｈｓｐ２７、代謝酵素、アセチル−ＣｏＡａカルボキシラーゼ、ＡＴＰクエン酸リアーゼ、一酸化窒素シンターゼ、カベオリン、輸送（ＥＳＣＲＴ）タンパク質に必要とされるエンドソーム選別複合体、小胞タンパク質選別（Ｖｓｐｓ）、ヒドロキシラーゼ、プロリル−ヒドロキシラーゼＰＨＤ−１、２、および３、アスパラギンヒドロキシラーゼＦＩＨトランスフェラーゼ、Ｐｉｎ１プロリルイソメラーゼ、トポイソメラーゼ、デアセチラーゼ、ヒストン デアセチラーゼ、サーチュイン、ヒストンアセチラーゼ、ＣＢＰ／Ｐ３００ファミリー、ＭＹＳＴファミリー、ＡＴＦ２、ＤＮＡ メチルトランスフェラーゼ、ヒストンＨ３Ｋ４デメチラーゼ、Ｈ３Ｋ２７、ＪＨＤＭ２Ａ、ＵＴＸ、ＶＨＬ、ＷＴ−１、ｐ５３、Ｈｄｍ、ユビキチンプロテアーゼ、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子（ｕＰＡ）およびｕＰＡ受容体（ｕＰＡＲ）系、カテプシン、メタロプロテイナーゼ、エステラーゼ、ヒドロラーゼ、セパラーゼ、カリウムチャネル、ナトリウムチャネル、多剤耐性タンパク質、Ｐ−糖タンパク質、ヌクレオシド輸送体、Ｅｔｓ、Ｅｌｋ、ＳＭＡＤ、Ｒｅｌ−Ａ（ｐ６５−ＮＦＫＢ）、ＣＲＥＢ、ＮＦＡＴ、ＡＴＦ−２、ＡＦＴ、Ｍｙｃ、Ｆｏｓ、Ｓｐ１、Ｅｇｒ−１、Ｔ−ｂｅｔ、β−カテニン、ＨＩＦ、ＦＯＸＯ、Ｅ２Ｆ、ＳＲＦ、ＴＣＦ、Ｅｇｒ−１、｛β上に「〜」｝−カテニン、ＦＯＸＯ ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５、ＳＴＡＴ６、ｐ５３、ＷＴ−１、ＨＭＧＡ、ｐＳ６、４ＥＰＢ−１、ｅＩＦ４Ｅ結合タンパク質、ＲＮＡポリメラーゼ、開始因子、ならびに伸長因子。
本発明の化合物はまた、抗炎症性、気管支拡張性、または抗ヒスタミン原薬等の他の原薬と併用するための共治療化合物として、特に本明細書に言及された閉塞性または炎症性気道疾患等の治療において、例えば、かかる薬物の治療上の活性の増強物質として、またはかかる薬物の要求される投薬量もしくは可能性のある副作用を低減する手段として有用である。本発明の阻害剤は、固定された薬学的組成物中で他方の原薬と混合されてもよく、またはもう他方の原薬の前に、それと同時に、もしくはその後に別個で投与されてもよい。したがって、本発明は、記載される本発明の阻害剤と、抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン、または鎮咳性原薬との組み合わせを含み、本発明の該化合物および該原薬は、同じまたは異なる薬学的組成物中にある。好適な抗炎症薬には、ステロイド、特にブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ｂｅｃｌａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、もしくはフロ酸モメタゾン等の糖質コルチコステロイド、または国際公開第０２／８８１６７号、国際公開第０２／１２２６６号、国際公開第０２／１００８７９号、国際公開第０２／００６７９号（特に実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９、および１０１のもの）、国際公開第０３／０３５６６８号、国際公開第０３／０４８１８１号、国際公開第０３／０６２２５９号、国際公開第０３／０６４４４５号、国際公開第０３／０７２５９２号に記載されるステロイド、国際公開第００／００５３１号、国際公開第０２／１０１４３号、国際公開第０３／０８２２８０号、国際公開第０３／０８２７８７号、国際公開第０３／１０４１９５号、国際公開第０４／００５２２９号に記載されるもの等の非ステロイド性糖質コルチコイド受容体アゴニスト；ＬＹ２９３１１ １、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＳＣ−５３２２８、ＢＩＩＬ２８４、ＯＮＯ４０５７、ＳＢ２０９２４７および米国特許第５４５１７００号に記載されるもの等のＬＴＢ４アンタゴニスト；モンテルカストおよびザフィルルカスト等のＬＴＤ４アンタゴニスト；シロミラスト（アリフロ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｂｙｋ Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ−１ １２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９−８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ−３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ−１２−２８１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ−８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅＩＣＩＤ（ＴＭ）ＣＣ−１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ−４４０（田辺）、ＫＷ−４４９０（協和発酵工業）、ならびに国際公開第９２／１９５９４号、国際公開第９３／１９７４９号、国際公開第９３／１９７５０号、国際公開第９３／１９７５１号、国際公開第９８／１８７９６号、国際公開第９９／１６７６６号、国際公開第０１／１３９５３号、国際公開第０３／１０４２０４号、国際公開第０３／１０４２０５号、国際公開第０３／３９５４４号、国際公開第０４／０００８１４号、国際公開第０４／０００８３９号、国際公開第０４／００５２５８号、国際公開第０４／０１８４５０号、国際公開第０４／０１８４５１号、国際公開第０４／０１８４５７号、国際公開第０４／０１８４６５号、国際公開第０４／０１８４３１号、国際公開第０４／０１８４４９号、国際公開第０４／０１８４５０号、国際公開第０４／０１８４５１号、国際公開第０４／０１８４５７号、国際公開第０４／０１８４６５号、国際公開第０４／０１９９４４号、国際公開第０４／０１９９４５号、国際公開第０４／０４５６０７号、および国際公開第０４／０３７８０５号に開示されるもの等のＰＤＥ４阻害剤；欧州特許第４０９５９５Ａ２号、欧州特許第１０５２２６４号、欧州特許第１２４１１７６号、国際公開第９４／１７０９０号、国際公開第９６／０２５４３号、国際公開第９６／０２５５３号、国際公開第９８／２８３１９号、国際公開第９９／２４４４９号、国際公開第９９／２４４５０号、国際公開第９９／２４４５１号、国際公開第９９／３８８７７号、国際公開第９９／４１２６７号、国際公開第９９／６７２６３号、国際公開第９９／６７２６４号、国際公開第９９／６７２６５号、国際公開第９９／６７２６６号、国際公開第００／２３４５７号、国際公開第００／７７０１８号、国際公開第００／７８７７４号、国際公開第０１／２３３９９号、国際公開第０１／２７１３０号、国際公開第０１／２７１３１号、国際公開第０１／６０８３５号、国際公開第０１／９４３６８号、国際公開第０２／００６７６号、国際公開第０２／２２６３０号、国際公開第０２／９６４６２号、国際公開第０３／０８６４０８号、国際公開第０４／０３９７６２号、国際公開第０４／０３９７６６号、国際公開第０４／０４５６１８号、および国際公開第０４／０４６０８３号に開示されるもの等のＡ２ａアゴニスト；国際公開第０２／４２２９８号に記載されるもの等のＡ２ｂアンタゴニスト；ならびにアルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロール、および特にホルモテロール等の、ベータ−２アドレノセプターアゴニスト、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、ならびに国際公開第００７５１１４号（この書類は、参照により本明細書に組み込まれる）の式Ｉの化合物（遊離または塩または溶媒和形態で）、好ましくはその実施例の化合物、ならびに国際公開第０４／１６６０１号の式Ｉの化合物（遊離または塩または溶媒和形態で）、また国際公開第０４／０３３４１２号の化合物が含まれる。好適な気管支拡張性薬物には、抗コリン作働性または抗ムスカリン性化合物、特に臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、ならびにグリコピロレートが含まれるが、また、国際公開第０１／０４１ １８号、国際公開第０２／５１８４１号、国際公開第０２／５３５６４号、国際公開第０３／００８４０号、国際公開第０３／８７０９４号、国際公開第０４／０５２８５号、国際公開第０２／００６５２号、国際公開第０３／５３９６６号、欧州特許第４２４０２１号、米国特許第５１７１７４４号、米国特許第３７１４３５７号、国際公開第０３／３３４９５号、および国際公開第０４／０１８４２２号に記載されるものも含まれる。
好適な抗ヒスタミン原薬には、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラチジン（ｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、デスロラチジン（ｄｅｓｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、ジフェンヒドラミン、および塩酸フェキソフェナジン、アクチバスチン（ａｃｔｉｖａｓｔｉｎｅ）、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチン、およびテフェナジン（ｔｅｆｅｎａｄｉｎｅ）、ならびに国際公開第０３／０９９８０７号、国際公開第０４／０２６８４１号、および日本特許第２００４１０７２９９号に開示されるものが含まれる。
本発明の化合物と抗炎症薬との他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体のアンタゴニスト、例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９、およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特に、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈアンタゴニストＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００、およびＳＣＨ−Ｄ等のＣＣＲ−５アンタゴニスト、ＴＡＫ−７７０等の武田のアンタゴニスト、ならびに米国特許第６１６６０３７号（特に請求項１８および１９）、国際公開第００／６６５５８号（特に請求項８）、国際公開第００／６６５５９号（特に請求項９）、国際公開第０４／０１８４２５号、および国際公開第０４／０２６８７３号に記載されるＣＣＲ−５アンタゴニストとの組み合わせである。
本発明の化合物は、脳脊髄炎、喘息、および本明細書に記載される他の疾患等の炎症性病態の症状を軽減するように作用する他の薬剤と併せて製剤化または投与されてもよい。これらの薬剤には、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、ナブメトン、トルメチン等が含まれる。コルチコステロイドは、炎症を低減し、免疫系の活性を抑制するために使用される。このタイプの最も一般的な処方薬は、プレドニゾンである。クロロキン（Ａｒａｌｅｎ）またはヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）もまた、狼瘡を有する幾つかの個体に非常に有用であり得る。それらは、狼瘡の皮膚および関節症状に対して最も頻繁に処方される。アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ）およびシクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ）は、炎症を抑制し、免疫系を抑制する傾向がある。他の薬剤、例えばメトトレキサートおよびシクロスポリンは、狼瘡の症状を制御するために使用される。抗凝固剤は、血液が急速に凝固するのを予防するために用いられる。それらは、血小板が粘着するのを予防する非常に低用量のアスピリンから、ヘパリン／クマディンにわたる。
一態様では、本発明はまた、ある量の抗癌剤（例えば、化学療法剤）と組み合わせた、ある量の本発明のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を含む、哺乳動物における異常な細胞成長を阻害するための方法および薬学的組成物にも関する。多くの化学療法薬が、現在、当該技術分野で既知であり、本発明の化合物と併用することができる。
本発明は更に、外科手術、電離放射線、光力学療法、または移植を含む、他の腫瘍治療アプローチと組み合わせて、例えば、コルチコステロイド、ホルモンと共に、または放射線増感剤として使用される、化合物または薬学的組成物を使用するための方法に関する。
１つのかかるアプローチは、例えば、哺乳動物において異常な細胞成長を阻害するまたは増殖性障害を治療する際の放射線療法であり得る。放射線療法を施すための技法は、当該技術分野で既知であり、これらの技法は、本明細書に記載される併用療法において使用することができる。この併用療法における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載されるように決定することができる。
放射線療法（ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）は、限定なしに外部照射療法、内部放射線療法、組織内照射、定位放射線手術、全身放射線療法、放射線療法（ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ）および半永久的または一時的な間質近接照射療法を含む、複数の方法のうちの１つ、または方法の組み合わせを通じて施すことができる。本明細書で使用されるとき、「近接照射療法」という用語は、腫瘍または他の増殖性の組織疾患部位でまたはその近くで体内に挿入された空間的に閉じ込められた放射性物質によって送達される放射線療法を指す。この用語は、限定なしに、放射性同位体（例えば、Ａｔ−２１１、Ｉ−１３１、Ｉ−１２５、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｓｍ−１５３、Ｂｉ−２１２、Ｐ−３２、およびＬｕの放射性同位体）への曝露を含むことが意図される。本発明の細胞調節剤として使用するのに好適な放射線源には、固体および液体の両方が含まれる。非限定的な例として、放射線源は、固体源としてＩ−１２５、Ｉ−１３１、Ｙｂ−１６９、Ｉｒ−１９２、固体源としてＩ−１２５等の放射性核種、または光子、ベータ粒子、ガンマ線、もしくは他の治療用放射線を放出する他の放射性核種であり得る。放射性物質はまた、放射性核種（複数可）の任意の溶液、例えば、Ｉ−１２５もしくはＩ−１３１の溶液から作製される流体であり得るか、または放射性流体は、Ａｕ−１９８、Ｙ−９０等の固体放射性核種の小粒子を含有する好適な流体のスラリーを使用して生成され得る。更に、放射性核種（複数可）は、ゲルまたは放射性ミクロスフェア中で具現され得る。
いかなる理論にも制限されるものではないが、本発明の化合物は、異常な細胞を、かかる細胞を死滅させるおよび／またはかかる細胞の成長を阻害する目的のために、放射線による治療に対してより感受性にすることができる。したがって、本発明は更に、哺乳動物に、ある量の本発明のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を投与することを含む、哺乳動物における異常な細胞を放射線による治療に対して感作するための方法に関し、その組み合わされた量は、異常な細胞を放射線による治療に対して感作する際に有効である。本方法における化合物、塩、または溶媒和物の量は、本明細書に記載されるかかる化合物の有効量を確認するための手段に従って決定することができる。
光力学療法は、癌を治療または予防するために、光感作性化合物として知られるある特定の化学物質を使用する療法を含む。光力学療法の例としては、例えば、ＶＩＳＵＤＹＮＥおよびポルフィマーナトリウム等の化合物での治療が挙げられる。血管新生抑制ステロイドには、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロン、およびデキサメタゾン等の、血管新生を遮断または阻害する化合物が含まれる。
コルチコステロイドを含有する埋め込み物には、例えば、フルオシノロンおよびデキサメタゾン等の化合物が含まれる。他の化学療法化合物には、植物アルカロイド、ホルモン化合物、およびアンタゴニスト；生体応答修飾物質、好ましくはリンフォカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；あるいはその他の化合物または他のもしくは未知の機序を有する化合物が含まれるが、それらに限定されない。
本発明はまた、ある量の本発明のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体、またはその同位体標識された誘導体を投与し、また、別個に、あるいはｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤と組み合わせて、心血管疾患の治療に有用なある量の１つ以上の治療剤を投与することを含む、哺乳動物における心血管疾患を治療する方法および哺乳動物における心血管疾患を治療する薬学的組成物に関する。
心血管疾患適用において使用するための例となる薬剤は、抗血栓剤、例えば、プロスタサイクリンおよびサリチル酸、血栓溶解剤、例えば、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）、およびアニソイル化プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼ活性化因子複合体（ＡＰＳＡＣ）、抗血小板剤、例えば、アセチル−サリチル酸（ＡＳＡ）およびクロピドロゲル（ｃｌｏｐｉｄｒｏｇｅｌ）、血管拡張剤、例えば、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断薬、抗増殖剤、例えば、コルヒチンおよびアルキル化剤、インターカレート剤、インターロイキン等の成長調節因子、トランスフォーミング成長因子−ベータおよび血小板由来成長因子の同類物、成長因子に対して向けられたモノクローナル抗体、抗炎症剤、ステロイド性および非ステロイド性の両方、ならびに血管緊張、機能、動脈硬化症、および介入後の血管または臓器損傷に対する治癒反応を調節することができる他の薬剤である。抗生物質はまた、組み合わせでまたは本発明によって含まれるコーティング内に含まれてもよい。更に、コーティングを使用して、血管壁内に限局して治療薬送達を達成することができる。活性剤を膨潤性ポリマー中に組み込むことによって、活性剤は、ポリマーの膨潤時に放出されることになる。
本明細書に記載される方法と併せて投与され得る薬には、吸入によって有用に送達される任意の好適な薬物、例えば、鎮痛剤、例えば、コデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニル、もしくはモルヒネ；狭心症用調製物、例えば、ジルチアゼム；抗アレルギー薬、例えば、クロモグリケート、ケトチフェン、もしくはネドクロミル；抗感染薬、例えば、セファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン、もしくはペンタミジン；抗ヒスタミン剤、例えば、メタピリレン；抗炎症薬、例えば、ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、チプレダン、トリアムシノロンアセトニド、もしくはフルチカゾン；鎮咳剤、例えば、ノスカピン；気管支拡張剤、例えば、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、ホルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サメテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリン、もしくは（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］−アミノ］メチル］ベンゼンメタノール；利尿剤、例えば、アミロライド；抗コリン作動薬、例えば、イプラトロピウム、アトロピン、もしくはオキシトロピウム；ホルモン剤、例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、もしくはプレドニゾロン；キサンチン、例えば、アミノフィリン、コリンテオフィリネート、リジンテオフィリネート、もしくはテオフィリン；ならびに治療用タンパク質およびペプチド、例えば、インスリンもしくはグルカゴンが含まれる。適切な場合、薬の活性および／または安定性を最適化するために、薬が塩の形態（例えば、アルカリ金属もしくはアミン塩として、または酸付加塩として）で、またはエステル（例えば、低級アルキルエステル）として、または溶媒和物（例えば、水和物）として使用され得ることは当業者には明白であろう。
併用療法に有用な他の例となる治療剤には、上述の薬剤、放射線療法、ホルモンアンタゴニスト、ホルモンおよびそれらの放出因子、甲状腺および抗甲状腺薬、エストロゲンおよびプロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質刺激ホルモン；副腎皮質ステロイドおよびそれらの合成類似体；副腎皮質ホルモンの合成および作用の阻害剤、インスリン、経口血糖降下剤、および膵臓内分泌部の薬理、石灰化および骨代謝に影響を及ぼす薬剤：カルシウム、リン酸塩、副甲状腺ホルモン、ビタミンＤ、カルシトニン、水溶性ビタミン、ビタミンＢ複合体、アスコルビン酸、脂溶性ビタミン、ビタミンＡ、Ｋ、およびＥ等のビタミン、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、ムスカリン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト；抗コリンエステラーゼ薬剤；神経筋接合部および／または自律神経節で作用する薬剤；カテコールアミン、交感神経模倣薬、およびアドレナリン受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト；ならびに５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニン）受容体アゴニストおよびアンタゴニストが含まれるが、それらに限定されない。
治療剤はまた、ヒスタミンおよびヒスタミンアンタゴニスト、ブラジキニンおよびブラジキニンアンタゴニスト、５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）、膜リン脂質の選択的加水分解の産物の生体内変換によって生成される脂質物質、エイコサノイド、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエンス、アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤、鎮痛−解熱剤、プロスタグランジンおよびトロンボキサンの合成を阻害する薬剤、誘導型シクロオキシゲナーゼの選択的阻害剤、誘導型シクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害剤、オータコイド、傍分泌ホルモン、ソマトスタチン、ガストリン、体液性および細胞性免疫反応に関与する相互作用を媒介するサイトカイン、脂質由来オータコイド、エイコサノイド、β−アドレナリン作動性アゴニスト、イプラトロピウム、糖質コルチコイド、メチルキサンチン、ナトリウムチャネルブロッカー、オピオイド受容体アゴニスト、カルシウムチャネルブロッカー、膜安定化物質およびロイコトリエン阻害剤等の、疼痛および炎症に対する薬剤を含むことができる。
本明細書において企図される更なる治療剤には、利尿剤、バソプレッシン、腎臓の水保持能に影響を及ぼす薬剤、レンニン、アンジオテンシン、心筋虚血症の治療に有用な薬剤、降圧剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、β−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、高コレステロール血症の治療のための薬剤、および脂質代謝異常の治療のための薬剤が含まれる。
企図される他の治療剤には、胃酸度の調節に使用される薬物、消化性潰瘍の治療のための薬剤、胃食道逆流病の治療のための薬剤、運動促進剤、鎮吐剤、過敏性腸症候群に使用される薬剤、下痢に使用される薬剤、便秘に使用される薬剤、炎症性腸疾患に使用される薬剤、胆道疾患に使用される薬剤、膵臓癌疾患に使用される薬剤が含まれる。原虫感染症を治療するために使用される治療剤、マラリア、アメーバ症、ジアルジア症、トリコモナス症、トリパノゾーマ病、および／もしくはリーシュマニア症を治療するために使用される薬物、ならびに／または蠕虫症の化学療法において使用される薬物。他の治療剤には、抗菌剤、スルホンアミド、トリメトプリム−スルファメトキサゾールキノロン、および尿路感染症に対する薬剤、ペニシリン、セファロスポリン、およびその他、β−ラクタム抗生物質、アミノグリコシドを含む薬剤、タンパク質合成阻害剤、結核、マイコバクテリウムアビウム複合疾患、およびハンセン病の化学療法において使用される薬物、抗真菌剤、非レトロウイルス剤および抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス薬剤が含まれる。
主題化合物と組み合わせることができる治療用抗体の例としては、抗受容体型チロシンキナーゼ抗体（セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ）、抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ、トシツモマブ）、ならびにアレムツズマブ、ベバシズマブ、およびゲムツズマブ等の他の抗体が挙げられるが、それらに限定されない。
更に、免疫調節物質、免疫抑制剤、寛容原、および免疫刺激薬等の、免疫調節に使用される治療剤が本明細書における方法によって企図される。加えて、血液および造血臓器に対して作用する治療剤、造血薬剤、成長因子、ミネラル、およびビタミン、抗凝血剤、血栓溶解剤、および抗血小板薬。
主題化合物と組み合わせることができる更なる治療剤は、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ著、Ｈａｒｄｍａｎ、Ｌｉｍｂｉｒｄ、およびＧｉｌｍａｎ編集、第１０版「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」ならびに医師用添付文書集に見出され得、それらの両方は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
下に提供される実施例および調製物は、本発明の化合物およびかかる化合物を調製する方法を更に例示説明および例を提示する。本発明の範囲は次の実施例および調製物の範囲によって決して限定されないことを理解されたい。次の実施例では、単一のキラル中心を有する分子は、別途注記のない限り、ラセミ混合物として存在する。２つ以上のキラル中心を有する分子は、別途注記のない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体／ジアステレオマーは、当業者に既知の方法によって得ることができる。
実施例
ｍＴＯＲの発現および阻害アッセイ
ｍＴｏｒの阻害は、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物および当該技術分野で既知の任意の他のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、組換えｍＴＯＲ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）、および３μｇ／ｍＬ ＢＳＡを含有するアッセイにおいて試験することができる。ラット組換えＰＨＡＳ−１／４ＥＢＰ１（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることによって反応を終了させ、それを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、移行した放射能をリン酸画像化によって定量化する。
ｍＴＯＲ活性をアッセイするための他のキットまたは体系は、市販されている。例えば、ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＬａｎｔｈａスクリーン（商標）キナーゼアッセイを使用して、本明細書に開示されるｍＴＯＲの阻害剤を試験することができる。このアッセイは、ｍＴＯＲキナーゼによるＧＦＰ標識された４ＥＢＰ１のリン酸化を測定する時間分解ＦＲＥＴプラットフォームである。キナーゼ反応は、白色の３８４ウェルのマイクロタイタープレート中で行う。総反応体積は、１ウェル当たり２０μＬであり、反応緩衝液の組成は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０１％ポリソルベート２０、１ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、および２ｍＭのＤＴＴである。第１のステップでは、各ウェルは、２０％ジメチルスルホキシド中２μＬの試験化合物を受容して、２％ＤＭＳＯの最終濃度を得る。次に、反応緩衝液中に希釈された１ウェル当たり８μＬのｍＴＯＲを添加して、６０ｎｇ／ｍＬの最終濃度にする。反応を開始するために、１ウェル当たり１０μＬのＡＴＰ／ＧＦＰ−４ＥＢＰ１混合物（反応緩衝液中に希釈）を添加して、１０μＭのＡＴＰおよび０．５μＭのＧＦＰ−４ＥＢＰ１の最終濃度にする。プレートを密封し、室温で１時間インキュベートする。１ウェル当たり１０μＬのＴｂ−抗ｐＴ４６ ４ＥＢＰ１抗体／ＥＤＴＡ混合物（ＴＲ−ＦＲＥＴ緩衝液中に希釈）を添加することによって反応を停止させて、１．３ｎＭ抗体および６．７ｍＭのＥＤＴＡの最終濃度にする。プレートを密封し、室温で１時間インキュベートし、次いでＬａｎｔｈａスクリーン（商標）ＴＲ−ＦＲＥＴ用に設定されたプレートリーダー上で読み取る。データを分析し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５を使用してＩＣ５０を生成する。
キナーゼシグナル伝達アッセイ
血液細胞中のＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴｏｒシグナル伝達を、ホスフロー法（Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．２００７；４３４：１３１−５４）を使用して測定する。この方法の利点は、それが本来、集団平均よりもむしろ細胞の異質性が検出され得るような単一細胞アッセイであることである。これは他のマーカーによって定義される異なる集団におけるシグナル伝達状態の同時識別を可能にする。ホスフローはまた、非常に定量的である。未分画の脾細胞、または末梢血単核球を抗ＣＤ３で刺激して、Ｔ細胞受容体シグナル伝達を開始させる。細胞を次いで固定し、表面マーカーおよび細胞内リンタンパク質について染色する。
ヒト末梢血液単一核酸細胞バイオマーカーアッセイ。ヒト末梢血液細胞を使用して、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓホスフローアッセイを行った。提供されたＢＤ Ｌｙｓｅ／Ｆｉｘ緩衝液を使用して全血を溶解および固定し、ＢＤ ＰｅｒｍＩＩＩ緩衝液を用いて透過処理した。細胞外マーカーとしてＣＤ３３およびＣＤ２０を、ならびに細胞内バイオマーカーとしてｐ４Ｅ−ＢＰ１（Ｔ３７／４６）を使用して、末梢血液細胞を単離し、染色した。ＦＡＣＳ分析によって、単球（ＣＤ３３＋）、顆粒球（ＣＤ３３ ｄｉｍ）、リンパ球（ＣＤ３３−）、Ｂ−細胞（ＣＤ３３−、ＣＤ２０＋）、およびＴ＆ＮＫ細胞（ＣＤ３３−、ＣＤ２０−）として、細胞型集団を同定した。ｐ４Ｅ−ＢＰ１陽性細胞の百分率とともに、各細胞型の蛍光強度の中央値（ＭＦＩ）を分析した。結果が図５に示される。
ヒト皮膚免疫組織化学アッセイ。皮膚組織を１０％中性緩衝ホルマリン溶液中に２４時間固定し、次いで、パラフィンブロックで処理および包埋した。切片（４μｍ）を切り取り、顕微鏡のスライドガラス上に載せた。切片を一次抗体（ｐ４ＥＢＰ１、ｐＳ６、またはｐＲＡＳ４０）で一晩インキュベートし、発色基質を使用して顕色した（ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ）。
第１相臨床試験
進行した固形腫瘍が組織学的に確認された成人患者を、化合物Ａの投与の３つの間欠性スケジュールを評価する３＋３用量増加第Ｉ相試験に登録した：毎日の投薬（ＱＤ）と比較して、ＱＷ（週に１回）、ＱＤ×３ｄ ＱＷ（３日間継続、４日間休薬）、およびＱＤｘ５ｄ ＱＷ（５日間継続、２日間休薬）。安全性、最大耐性量（ＭＴＤ）、薬物動態（ＰＫ）および予備的な抗腫瘍活性を評価した。
図１〜３に記載されるように、本発明の治療レジメンの比較は、一貫性のある、用量依存的ＰＫを示した。化合物Ａは、０．５〜４時間の範囲のＴｍａｘおよび８時間の平均血漿消失半減期（ｔ１／２）で吸収された。経口用量に続く血漿曝露（ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２４）は、用量直線性の血漿ＰＫを示唆する。すべての投薬レジメンにおいて、ＰＢＣ中でｐ４ＥＢＰ１レベルの減少が見られた。皮膚生検は、ＴＯＲＣ１（ｐ４ＥＢＰ１およびｐＳ６）ならびにＴＯＲＣ２（ｐＰＲＡＳ４０）の６０〜１００％の経路阻害を示した。肺および腎臓癌を有する患者において、予備的な抗腫瘍活性が見られた。
ＴＯＲＣ１依存性マーカー（４ＥＢＰ１／Ｓ６）、およびＴＯＲＣ２依存性マーカー（ＡＫＴ／ＰＲＡＳ４０）のリン酸化について、サロゲート（末梢血液細胞［ＰＢＣ］、皮膚）および腫瘍組織において、薬力学的な（ＰＤ）エンドポイントを評価した。５０人の患者を３つの間欠性投薬レジメンで治療した：２１人が６つのコホートで（７〜４０ｍｇの範囲、週に１回）、２０人が５つのコホートで（６〜２０ｍｇの範囲、３日間継続、４日間休薬）、および９人が３つのコホートで（７〜１３ｍｇの範囲、５日間継続、２日間休薬）。週に１回４０ｍｇ、３日間継続、４日間休薬の２０ｍｇ、および５日間継続、２日間休薬の１３ｍｇのコホートにおいて、等級（Ｇ）３の無力症およびＧ３の粘膜炎の用量制限毒性が報告された。間欠性投薬に対するＭＴＤは到達されなかった。報告されたすべての有害事象（ＡＥ）は、可逆性であった。３つの投薬レジメンすべてにおいて報告された、化合物Ａに関連する可能性があると考えられる最も一般的な（２０％以上、ｎ＝３５）ＡＥは、嘔気（５１％）、高血糖（３７％）、粘膜炎（２９％）、発疹（２３％）、無力症（２３％）、嘔吐（２６％）、および下痢（２０％）を含んだ。任意のレジメンにおいて化合物Ａに関連する可能性があると考えられたＡＥの大部分は、等級１または２であった。３つのレジメンにおいて化合物Ａに関連する可能性がある、唯一報告された等級３以上のＡＥ（５％以上）は、リンパ球減少症（６％）であった。表４〜９は、本発明の種々の治療レジメンに対して観察された有害事象の要約を示す。
本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され、記載されたが、かかる実施形態が例として提供されるにすぎないことは当業者に明白となろう。本発明から逸脱することなく、多数の変形、変更、および置換が今では当業者に想到されるであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態に対する種々の代替手段が、本発明を実施するにあたり用いられてもよいことが理解されるべきである。次の特許請求の範囲が本発明の範囲を規定し、これらの特許請求の範囲内の方法および構造、ならびにそれらの均等物がそれによって包含されることが意図される。

Claims (47)

  1. 障害の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、等価用量のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を１日１回投与することによって達成されるものよりも長い持続期間の間、約１００ｎＭ以上のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤血漿中濃度を達成するのに効果的な間欠的レジメンに従って、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を前記対象に投与することを含む、方法。
  2. 前記間欠的レジメンが、７日間の投与の間、約２０時間よりも長い持続時間で約１００ｎＭを上回るｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤血漿中濃度を達成するのに効果的である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記間欠的レジメンが、７日間の投与の間、少なくとも約３０時間の持続時間で約１００ｎＭを上回るｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤血漿中濃度を達成するのに効果的である、請求項１に記載の方法。
  4. 障害の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、達成されるＣｍａｘが、等価用量のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を１日１回投与することによって達成されるものを上回るように、間欠的レジメンに従って、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を前記対象に投与することを含む、方法。
  5. 前記間欠的レジメンが、等価用量の前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を１日１回投与することによって達成されるＣｍａｘよりも、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、１００％、２００％、または３００％を上回る前記Ｃｍａｘを達成するのに効果的である、請求項４に記載の方法。
  6. 前記間欠的レジメンが、約２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、または６００ｎＭを上回るＣｍａｘを達成するのに効果的である、請求項４に記載の方法。
  7. 前記間欠的レジメンが、約３００ｎＭを上回るＣｍａｘを達成するのに効果的である、請求項４に記載の方法。
  8. 前記間欠的レジメンが、等価用量の前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２を１日１回投与することと類似のまたはより良い経路阻害を達成する、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
  9. 前記経路阻害が、ｐ４ＥＢＰ１、ｐＳ６、およびｐＲＡＳ４０から選択されるタンパク質のリン酸化の減少の百分率として測定される、請求項８に記載の方法。
  10. 前記間欠的レジメンが、等価用量の前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２を１日１回投与することと類似のまたはより良い治療効果を達成する、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
  11. 前記間欠的レジメンが、等価用量のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を１日１回投与することと比較して、少なくとも同じレベルの認容性を達成する、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
  12. 前記認容性のレベルが、前記対象における等級３以上の有害事象の発生または発生の欠如として測定される、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記有害事象が、発疹である、請求項１１に記載の方法。
  14. 前記間欠的レジメンが、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が少なくとも１日投与され、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が少なくとも１日投与されない間欠期が続く、少なくとも１周期を含む、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
  15. 前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が、２、３、４、５、６、または７日間連続で投与され、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が少なくとも１日投与されない間欠期が続く、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記レジメンが、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が２、３、４、５、６、または７日間連続で投与され、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が少なくとも３、４、または５日間連続で投与されない間欠期が続く、少なくとも１周期を含む、請求項１４に記載の方法。
  17. 前記レジメンが、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が１日投与され、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が６日間連続で投与されない間欠期が続く、少なくとも１周期を含む、請求項１４に記載の方法。
  18. 前記レジメンが、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が３日間連続で投与され、４日間連続の間欠期が続く、少なくとも１つの７日周期を含む、請求項１４に記載の方法。
  19. 前記レジメンが、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が５日間連続で投与され、２日間連続の間欠期が続く、少なくとも１つの７日周期を含む、請求項１４に記載の方法。
  20. 前記レジメンが、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が７日間の間に１日おきに少なくとも３回投与される、少なくとも１つの７日周期を含む、請求項１４に記載の方法。
  21. 前記対象に投与されるときに約２００ｎＭを上回るＣｍａｘを提供するように製剤化されるｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を含む、対象への投与のための剤形。
  22. 前記剤形が、７日間の投与の間、約２０時間より長い持続期間の間、約１００ｎＭを上回る前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤血漿中濃度を提供することができる、請求項２１に記載の剤形。
  23. 前記剤形が、７日間の投与の間、少なくとも約３０時間である持続期間において、１００ｎＭを上回る血漿中濃度を提供することができる、請求項２１に記載の剤形。
  24. 約４５、５０、５５、６０、７０、７５ｍｇ、またはそれ未満の前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を含む、請求項２１に記載の剤形。
  25. 請求項２１〜２４のいずれかに記載の剤形を投与することを含む、障害の治療を必要とする対象においてそれを行う方法。
  26. 請求項２１に記載の剤形を含み、加えて、その剤形を必要とする対象への投与のための説明書を含む、キット。
  27. 前記説明書が、２、３、４、または５日間連続の前記対象への投与に、それぞれ５、４、３、または２日間の間欠期が続く、少なくとも１つの７日周期を提供する、請求項２６に記載のキット。
  28. 前記説明書が、後に４日間連続の間欠期が続く、３日間連続の前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤の前記対象への投与を提供する、請求項２６に記載のキット。
  29. ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を含み、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を１日１回投与することによって得られるものと類似の濃度曲線下面積を提供し、前記阻害剤を１日１回投与することと比較してより高い治療効果をもたらす、前記障害の治療のための医薬レジメン（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｒｅｇｉｍｅｎ）。
  30. 前記障害が、新生物病態、自己免疫疾患、炎症性疾患、線維性疾患、および腎臓病である、請求項１に記載の方法。
  31. 前記障害が、新生物病態である、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記新生物病態が、癌である、請求項３１に記載の方法。
  33. 障害の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、等価用量のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を１日１回投与することと比較して、（ａ）より高い治療効果、（ｂ）類似のまたはより良い前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤の認容性、および（ｃ）類似の、またはより小さい濃度曲線下面積を達成するのに効果的である、間欠的レジメンに従って、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を前記対象に投与することを含む、方法。
  34. 前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が、非経口で、経口で、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、筋肉内に、リポソームで、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介して、皮下に、脂肪内に（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌｌｙ）、または髄腔内に投与される、請求項１〜３３のいずれかに記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
  35. 前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が、経口で投与される、請求項３４に記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
  36. 前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害する、請求項１〜３５のいずれかに記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
  37. 前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害する、請求項１〜３６のいずれかに記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
  38. 前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、そのｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、およびＰＩ３−キナーゼδからなる群から選択される１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼに対して実質的に不活性である、請求項１〜３７のいずれかに記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
  39. 前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、前記ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５倍低い、請求項１〜３８のいずれかに記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
  40. 前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、式Ｉ

    式Ｉ
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
    Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、ＮまたはＣであり、Ｘ３は、ＮまたはＣであり、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９またはＮであり、Ｘ５は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ６は、ＣまたはＮであり、Ｘ７は、ＣまたはＮであり、２個を超える窒素環原子が隣接することはなく、
    Ｒ１は、Ｈ、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘタリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１個以上の独立したＲ３によって置換されており、
    Ｌは、不在であるか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり、
    Ｅ１およびＥ２は独立して、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
    Ｍ１は、５、６、７、８、９、または１０員環系であり、その環系は、Ｒ５で置換され、更に、１つ以上の−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で任意に置換される、単環式または二環式であり、
    各ｋは、０または１であり、
    Ｅ１におけるｊまたはＥ２におけるｊは独立して、０または１であり、
    Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
    Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール）、ヘタリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール（例えば、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、Ｃ１−１０アルキル−置換単環式アリール、またはＣ１−１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ１−１０アルキルヘタリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘタリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘタリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、置換単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル）、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、前記二環式アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは二環式アリール、ヘテロアリール部分、または単環式アリール部分の各々は、１個以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
    Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘタリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘタリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘタリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘタリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、前記アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
    Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり、
    Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の各々は独立して、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり、Ｃ１−１０アルキルは、置換されていないか、あるいは１個以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基で置換されており、前記アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
    −ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５における、Ｒ３４およびＲ３５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、前記環は独立して、置換されていないか、あるいは１個以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、Ｃ１−６アルキル、またはＯ−アリールによって置換されており、前記３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、前記窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有し、
    Ｒ７およびＲ８の各々は独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１個以上の独立したＲ６によって置換されており、
    Ｒ６は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、または−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
    Ｒ９は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、または−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている、請求項１〜３９のいずれかに記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
  41. 前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、式：

    またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｅ２は、−Ｈであり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｗ２は、−ＮＨであり、ｋは、１である、請求項４０に記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
  42. Ｒ２は、Ｈである、請求項４１に記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
  43. Ｒ１は、イソプロピルである、請求項４２に記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
  44. Ｒ１は、

    である、請求項４２に記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
  45. Ｒ１は、

    である、請求項４２に記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
  46. Ｒ１は、

    である、請求項４２に記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
  47. Ｅ２は、−Ｈであり、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｗ２は、−ＮＨであり、Ｒ２は、Ｈであり、ｋは、１であり、Ｒ１は、イソプロピルまたは

    である、請求項４０に記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
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