JP2015184168A - 大腸癌マーカー及び大腸癌検出方法 - Google Patents
大腸癌マーカー及び大腸癌検出方法 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】ロイシンリッチα2グリコプロテイン1を含む大腸癌マーカーであり、かつ、該ロイシンリッチα2グリコプロテイン1がN結合型糖鎖を有する大腸癌マーカー。および被検動物から採取された体液中の前記マーカーの存在量を測定する工程を含む大腸癌検出方法。
【選択図】なし
Description
[1] ロイシンリッチα2グリコプロテイン1を含む大腸癌マーカーであり、かつ、
該ロイシンリッチα2グリコプロテイン1が、下記式(1):
(式中、Xは独立してシアル酸または存在せず、Yは独立してフコースまたは存在しない)
で表されるN結合型糖鎖を有することを特徴とする、大腸癌マーカー。
[2] ロイシンリッチα2グリコプロテイン1のペプチド断片からなる大腸癌マーカーであり、かつ、該ロイシンリッチα2グリコプロテイン1が、[1]で定義される式(1)で表されるN結合型糖鎖を有することを特徴とする、大腸癌マーカー。
[3] 前記ロイシンリッチα2グリコプロテイン1が、その79番目のアスパラギン残基に前記式(1)で表されるN結合型糖鎖を有することを特徴とする、[1]または[2]に記載の大腸癌マーカー。ここで、上記ロイシンリッチα2グリコプロテイン1の番号付けは配列番号1の番号付けに対応する。以下、同様。
[4] 前記式(1)におけるYの少なくとも一つがフコースである、[1]〜[3]のいずれかに記載の大腸癌マーカー。
[5] 前記式(1)におけるXの少なくとも一つがシアル酸であることを特徴とする、[1]〜[4]のいずれかに記載の大腸癌マーカー。
[6] 前記式(1)で表されるN結合型糖鎖が、下記式(2)〜(4):
のいずれかで表されるN結合型糖鎖であることを特徴とする、[1]〜[5]のいずれかに記載の大腸癌マーカー。
[6−2] ロイシンリッチα2グリコプロテイン1に由来する[1]〜[6]で定義される式(1)で表されるN結合型糖鎖を含む、大腸癌マーカー。
[7] 前記大腸癌マーカーの存在量を測定し得る試薬を含む、[1]〜[6]のいずれか記載の大腸癌マーカーを検出するためのキット。
[8] 前記大腸癌マーカーの存在量を測定する手段を含む、[1]〜[6]のいずれか記載の大腸癌マーカーを検出するための装置。
[9] 大腸癌を検出するための[1]〜[6]のいずれか記載の大腸癌マーカーの使用。
[10] 被検動物における大腸癌を検出する方法であって、該被検動物から採取された体液中のマーカーの存在量を測定する工程、を含み、ここで該マーカーが[1]〜[6]のいずれか記載の大腸癌マーカーである、大腸癌検出方法。
[11] 前記マーカーの前記存在量または該存在量に基づく算出値が、前記被検動物が大腸癌を有することの指標となる、[10]記載の大腸癌検出方法。
[12−1]前記マーカーを測定する工程が
(a1)前記体液から全糖タンパク質を抽出する工程、および
(a2)該抽出された全糖タンパク質中に含まれる前記マーカーの存在量を測定する工程
を含む、[9]〜[11]のいずれか記載の大腸癌検出方法。
[12−2]前記マーカーを測定する工程が
(b1)前記体液中の全糖タンパク質からロイシンリッチα2グリコプロテイン1を分離する工程、および
(b2)該分離されたロイシンリッチα2グリコプロテイン1における前記マーカーの存在量の存在量を測定する工程を含む、[9]〜[11]のいずれか記載の大腸癌検出方法。
[13−1]大腸癌を有する又は大腸癌の素因を有する被検動物における大腸癌治療薬または予防薬による処置の効果を評価する方法であって、
1)処置前に該被検動物から採取された体液中のマーカーの存在量を測定する工程、および
2)処置後に該被検動物から採取された体液中のマーカーの存在量を測定する工程
を含み、ここで該マーカーが[1]〜[6]のいずれか記載の大腸癌マーカーであり、ここで2)で得られた値が1)で得られた値よりも低い場合に、処置効果があったことを示す、評価方法。
[14−1]大腸癌予防薬候補化学物又は大腸癌治療薬候補化合物を評価する方法であって、および
1)該候補化合物の投与前に該被検動物から採取された体液中のマーカーの存在量を測定する工程、
2)該候補化合物の投与後に該被検動物から採取された体液中のマーカーの存在量を測定する工程
を含み、ここで該マーカーが[1]〜[6]のいずれか記載の大腸癌マーカーであり、ここで2)で得られた値が1)で得られた値よりも低い場合に、候補化合物が大腸癌予防薬または大腸癌治療薬として有用であることを示す、候補化合物評価方法。
[15−1]大腸癌を有する又は大腸癌の素因を有する被検動物における手術処置の効果を評価する方法であって、
1)処置前に該被検動物から採取された体液中のマーカーの存在量を測定する工程、および
2)処置後に該被検動物から採取された体液中のマーカーの存在量を測定する工程
を含み、ここで該マーカーが[1]〜[6]のいずれか記載の大腸癌マーカーであり、ここで2)で得られた値が1)で得られた値よりも低い場合に、処置効果があったことを示す、処置効果評価方法。
[16−1]前記得られた値が、前記マーカーの前記存在量または該存在量に基づく算出値である、[13−1]〜[15−1]のいずれか記載の処置効果評価方法。
[17−1]前記マーカーを測定する工程が
(e1)前記体液から全糖タンパク質を分離する工程、および
(e2)該全糖タンパク質中に含まれる前記マーカーを測定する工程
を含む、[15−1]〜[16−1]のいずれか記載の処置効果評価方法。
[18−2]前記マーカーを測定する工程が
(f1)前記体液中の全糖タンパク質からロイシンリッチα2グリコプロテイン1を分離する工程、および
(f2)該分離されたロイシンリッチα2グリコプロテイン1における前記マーカーの存在量を測定する工程を含む、[15−1]〜[16−1]のいずれか記載の処置効果評価方法。
本発明は、ロイシンリッチα2グリコプロテイン1(以下、「LRG1」と称する場合がある。)を含む大腸癌マーカーであり、かつ、該ロイシンリッチα2グリコプロテイン1が、式(1):
(式中、Xは独立してシアル酸または存在せず、Yは独立してフコースまたは存在しない)
で表されるN結合型糖鎖を有することを特徴とする、大腸癌マーカーを提供する。
ここで、式(1)において、Galはガラクトース、GlcNAcはNアセチルグルコサミン、Manはマンノースを示し、また、末端のGlcNAcにおいてLRG1のアスパラギン残基と結合する。以下、本明細書において同様である。
また、上記のような前記式(1)で表されるN結合型糖鎖(以下、「本発明のN結合型糖鎖」と称することがある。)を有するLRG1を、以下、「本発明のLRG1」と称することがある。
のいずれかで表されるA3G3S3F1である。ここで、式(2)〜(4)において、NeuAcは、N−アセチルノイラミン酸、Fucはフコースを示す。以下、本明細書において同様である。
本発明はまた、被検動物における大腸癌を検出する方法であって、被検動物から採取された体液中の、上記の本発明の大腸癌マーカーの存在量を測定する方法(以降、本発明の大腸癌検出方法と称することがある)を提供する。
(1)被検動物から採取された体液中の全糖タンパク質から、本発明のLRG1の存在量を測定する工程を有することを特徴とする、大腸癌検出方法。
(2)被検動物から採取された体液中の糖タンパク質から予めLRG1を分離する工程、および、分離されたLRG1に含まれる本発明のN結合型糖鎖の存在量を測定する工程を有することを特徴とする、大腸癌検出方法。
前記LRG1分離工程(b1)としては、LRG1を特異的に認識して、その他の糖タンパク質も含む被検動物から採取された体液からLRG1を分離し得る方法であればいずれのものでもよい。具体的には、抗LRG1抗体を用いた免疫沈降法または抗体アフィニティーカラムによりLRG1を分離する方法が挙げられる。
上述の本発明の検出方法により、被検動物から採取された体液中の本発明の大腸癌マーカーの存在量、または本発明の大腸癌マーカーの存在量に基づく算出値を指標として、該体液を提供した被検動物の大腸癌の可能性を判断することができる。
また、本発明は、大腸癌を有する又は大腸癌の素因を有する被検動物における大腸癌予防薬もしくは治療薬を用いた処置の効果を評価する方法を提供する。具体的には、大腸癌を有する又は大腸癌の素因を有する被検動物における大腸癌の治療薬または予防薬を用いた処置の応答性を決定する方法であって、(1)処置前に該被検動物から得られた体液中の本発明の大腸癌マーカーの存在量を測定する工程、および(2)処置後に該被検動物から得られた体液中の本発明の大腸癌マーカーの存在量を測定する工程、を含む、方法である。このように、大腸癌予防薬もしくは治療薬を動物に投与した後に、該動物より採取された体液中の本発明の大腸癌マーカーの存在量を測定し、得られた本発明の大腸癌マーカーの存在量またはその値に基づき算出される値を指標とすることによって、該動物における大腸癌の予防もしくは治療効果の評価を行うこともできる。
さらに、本発明は、大腸癌予防薬候補化学物又は大腸癌治療薬候補化合物を評価する方法を提供する。具体的には、大腸癌予防薬候補化学物又は大腸癌治療薬候補化合物を評価する方法であって、(1)処置前に該被検動物から得られた体液中の本発明の大腸癌マーカーの存在量を測定する工程、および(2)処置後に該被検動物から得られた体液中の本発明の大腸癌マーカーの存在量を測定する工程、を含む方法である。このように、大腸癌予防薬または治療薬の候補化合物を動物に投与した後に該動物より採取された体液中の本発明の大腸癌マーカーの存在量を測定し、該本発明の大腸癌マーカーの存在量またはそれから算出される値を指標とすることによって、該候補化合物の大腸癌の予防もしくは治療効果を評価することもできる。
さらに、本発明は、大腸癌を有する又は大腸癌の素因を有する被検動物における手術処置の効果を評価する方法を提供する。具体的には、大腸癌を有する又は大腸癌の素因を有する被検動物における手術処置の効果を評価する方法であって、(1)処置前に該被検動物から得られた体液中の本発明の大腸癌マーカーの存在量を測定する工程、および(2)処置後に該被検動物から得られた体液中の本発明の大腸癌マーカーの存在量を測定する工程、を含む、方法である。このように、手術の処置前後に被検動物より採取された体液中の本発明の大腸癌マーカーの存在量を測定し、該本発明の大腸癌マーカーの存在量またはそれから算出される値を指標とすることによって、手術処置の効果を評価することもできる。
本発明の大腸癌検出用測定キットまたは大腸癌検出用測定装置(以下、「本発明のキット」または「本発明の装置」と称する場合がある。)とは、本発明のLRG1の存在量を測定し得る試薬を含んでいることを特徴とする、大腸癌検出用キットまたは装置である。
本発明はまた、大腸癌を検出するための本発明の大腸癌マーカーの使用を提供する。好ましくは、in vitroにおける本発明の方法における使用である。
血清サンプルから得られた糖ペプチドについて液体クロマトグラフィー(Agilent HP1200、Agilent technologies社製)および質量分析装置(Q-TOF 6520、Agilent technologies社製)を用いて以下の条件で測定を行なった。
液体クロマトグラフィーのカラムはイナートシルODS4(内径1.5mm,長さ100mm,粒径2μm)を用いた。溶離液にはA液:0.1%ギ酸水溶液,B液:0.1%ギ酸、90%アセトニトリル水溶液を使用し、40分間かけてB液比率を10%から56%まで直線的に変化させた後、さらに10分間B液比率を56%に維持した。カラムオーブン温度は40℃、流速は0.1ml/分とした。質量分析はネガティブモードとし、キャピラリーボルテージ:4000V,ネブライザーガス量:45psi,ドライガス10L/分(350℃)にて測定した。
ペプチド同定を目的とした前記質量分析装置を用いたMSMS測定のコリジョンエネルギーは各ペプチドに応じて20eV〜70eV間で最適化した。
AUC値は以下のようにして算出した。比較したいサンプルを2群(グループA(非癌患者)と、グループB(大腸癌患者))に分け、AUC値算出の対象とするマーカーのカットオフ(閾値)を0から∞に変化させたときの感度(大腸癌患者の陽性率)および1−特異度(非癌患者群の陰性率)をプロットしてROCカーブを作成した。ROCカーブは、縦1×横1の正方形の中に描かれ、感度=1、特異度=1の場合(すなわち大腸癌患者群を完全に非癌患者と識別できる場合)は左上の頂点を通る線となる。AUC(Area Under Curve)値とは、ROCカーブにより区切られた正方形の右下部分の面積のことである(感度=1、特異度=1のときにAUCは1となる)。
インフォームドコンセントを取得した血清をがん研究会有明病院、総合医科学研究所より入手した。はじめに、入手した血清サンプルを以下のグループに分類した。
グループ1:大腸癌患者グループ 30名
グループ2:健常者グループ 68名
Claims (11)
- ロイシンリッチα2グリコプロテイン1を含む大腸癌マーカーであり、かつ、
該ロイシンリッチα2グリコプロテイン1が、下記式(1):
(式中、Xは独立してシアル酸または存在せず、Yは独立してフコースまたは存在しない)
で表されるN結合型糖鎖を有することを特徴とする、大腸癌マーカー。 - ロイシンリッチα2グリコプロテイン1のペプチド断片からなる大腸癌マーカーであり、かつ、該ロイシンリッチα2グリコプロテイン1が、請求項1で定義される式(1)で表されるN結合型糖鎖を有することを特徴とする、大腸癌マーカー。
- 前記ロイシンリッチα2グリコプロテイン1が、その79番目のアスパラギン残基に前記式(1)で表されるN結合型糖鎖を有することを特徴とする、請求項1または請求項2に記載の大腸癌マーカー。
- 前記式(1)におけるYの少なくとも一つがフコースである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の大腸癌マーカー。
- 前記式(1)におけるXの少なくとも一つがシアル酸であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の大腸癌マーカー。
- 前記式(1)で表されるN結合型糖鎖が、下記式(2)〜(4):
- 前記大腸癌マーカーの存在量を測定し得る試薬を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の大腸癌マーカーを検出するためのキット。
- 前記大腸癌マーカーの存在量を測定する手段を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の大腸癌マーカーを検出するための装置。
- 大腸癌を検出するための請求項1〜6のいずれか一項に記載の大腸癌マーカーの使用。
- 被検動物における大腸癌を検出する方法であって、該被検動物から採取された体液中のマーカーの存在量を測定する工程、を含み、ここで該マーカーが請求項1〜6のいずれか一項に記載の大腸癌マーカーである、大腸癌検出方法。
- 前記マーカーの前記存在量または該存在量に基づく算出値が、前記被検動物が大腸癌を有することの指標となる、請求項10に記載の大腸癌検出方法。
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