JP2015180657A - 細胞及び生物の寿命を延ばし、ストレス耐性を高めるための方法及び組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】NPT1、PNC1、NMA1及びNMA2から成る群より選択される一種以上のタンパク質のレベル又は活性を調節するなどにより、細胞内のNAD+再利用経路を通るフラックスを調節するステップを含む。別の方法は、細胞内のニコチンアミドのレベルを調節するステップを含む。
【選択図】なし
Description
本出願は、この言及をもってその全文をここに援用することとする、2005年2月8日出願の米国一連番号 11/053,185号に基づく優先権を主張するものである。
本発明は米国国立保健機関より付与された政府助成金RO1 GM068072 の下になされた。政府は本発明においていくつかの権利を有するものである。
化合物の分子レベルでの効果の可能性は不明である。
ある実施態様では、本発明は、細胞の寿命又はその対ストレス耐性を調節する方法であって、細胞内のNAD+再利用経路を通るフラックスを調節するステップを含む、方法を提供するものである。本方法は、細胞内のNAD+再利用経路を通るフラックスを増加させるステップを含む、細胞の寿命を増加する又は延ばす、あるいはその対ストレス耐性を増加させることを包含するであろう。NAD+再利用経路を通るフラックスの調節は、基本的にはNAD+及びNADHの定常状態レベルを変えることなく起きると思われ、また、基本的に細胞内のNAD+/NADH比を維持することにより起きるであろう。
本発明は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)+再利用経路を通るフラックスを増加させることにより、酵母細胞の寿命を少なくとも約60%延ばすことができるという発見に少なくとも部分的に基づく(図1に示す)。加えて、NAD+再利用経路を通るこのようなフラックスの増加は、基本的にNAD+及びNADHレベルの増加がなくとも、そして基本的にNAD+/NADH定数の比を維持することにより、起きることがここで示された。実施例で示すように、NAD+再利用経路を通るフラックスを増加させることで細胞の寿命を延ばすことは、細胞内にNAD+再利用経路に関与する遺伝子、例えばNPT1、PNC1、NMA1 及びNMA2、の付加的なコピーを導入することにより、達成することができる。更に実施例では、NAD+再利用経路を通るフラックスを増加させると、熱ショックなどの特定の種類のストレスから酵母細胞が保護されることが示された。更に、PNC1を過剰発現させると、サイレンシング、寿命やストレス耐性が増し、例えば紫外線(UV)及び臭化エチジウム及び浸透圧ストレスにより引き起こされるDNAの損傷から細胞が保護される。他方、PNC1を欠失させると寿命の伸長が妨げられ、細胞がストレスに対して感受性になる。
ここで用いられる場合の以下の用語及び文言は、下に挙げる意味を有するものとする。他に定義しない限り、ここで用いられる全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する分野の当業者が通常理解するものと同じ意味を有する。
ある実施態様では、NAD+再利用経路を通るフラックスを増加させることにより、細胞の寿命を増加させる、及び/又は、特定のストレスから細胞を防御する。これは、例えばNPT1、PNC1、NMA1 及び NMA2から成る群より選択されるたんぱく質など、NAD+再利用経路に関与する少なくとも一種のたんぱく質のレベル又は活性を増加させるなどにより、達成することができる。
R はそれぞれ独立にH、アセチル、ベンゾイル、アシル、ホスフェート、スルフェート、(アルキオキシ(原語:alkyoxy)メチル、トリアリールメチル、(トリアルキル)シリル、(ジアルキル)(アリール)シリル、(アルキル)(ジアリール)シリル、又は(トリアルキル)シリルを表し;そして
XはO 又はSを表す。
ある実施態様では、細胞内でNPT1、PNC1、NMA1 及び NMA2から成る群より選択されるたんぱく質の発現レベル又は活性を減少させる。 これは、対応する遺伝子の発現を阻害する作用物質を細胞内に導入することにより、達成することができる。作用物質は、対応する遺伝子のプロモータに直接又は間接的に作用してその転写を減らす又は阻害するような低分子であってもよい。更に作用物質は、当該たんぱく質の対生物活性を阻害する化合物であってもよい。また作用物質は、アンチセンス分子、三重項分子又はsiRNAであってもよい。更に他の作用物質は、当該たんぱく質の対生物活性に干渉する、ドミナント・ネガティブ変異体又は細胞内抗体又は他のたんぱく質などのあるたんぱく質をコードする核酸である。このような方法は当業で公知である。方法例を以下に挙げる。
L はO、NR、又はSであり;
Rはアルキル又はフェニルであり;
R1 は-NH2、-O-alkyl、-N(R)2、又は-NH(R)であり;そして
Het はヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルである。
L はO、NR、又はSであり;
R はアルキル又はフェニルであり;
R1 は-NH2、-O-アルキル、-N(R)2、又は-NH(R)であり;
X はH、アルキル、-O-アルキル、OH、ハリド、又はNH2であり;そして
n は1以上4以下の整数である。
作用物質には、低有機分子などの低分子、又は、いずれかの生物巨大分子、例えば一本鎖もしくは二本鎖のDNA又はRNAなどの核酸;たんぱく質又はペプチド;多糖;脂質;又はこれらの分子上の組合せ、がある。
ここで示すように、ニコチンアミドはSir2 及びヒトSRT1を阻害する。更に、ニコチンアミドは、Sir2のCポケットに結合することで非競合的にSir2を阻害することも示されている。従って、本発明は、Sir2や、Cポケットを含む他のSir2ファミリー・メンバーたんぱく質の阻害剤であるニコチンアミドの類似体を同定するための、合理的薬物デザインに基づくなどの検定法を提供するものである。
ここで更に解説するように、NAD+再利用経路を通るフラックスを、例えば前記経路中のたんぱく質の活性又はレベルを増したり、あるいはニコチンアミド・レベルを減らしたりするなどにより増すと、カロリ制限が模倣され、ひいては細胞生存並びに細胞及び生物の健康が促進される。
化合物、核酸、たんぱく質、細胞及び他の組成物は、当業で公知の方法に従って対象に投与することができる。例えば、あるたんぱく質をコードする核酸又はアンチセンス分子は、ウィルスベクタなど、上述の通りに対象に投与することができる。細胞は、シクロスポリンAなどの免疫抑制剤の投与などを伴うであろう移植片を対象に投与する方法に従って投与することができる。医薬調合の一般的原則に関しては、読者はCell Therapy: Stem Cell Transplantation, Gene Therapy, and Cellular Immunotherapy, by G. Morstyn & W. Sheridan eds, Cambridge University Press, 1996; 及び Hematopoietic Stem Cell Therapy, E. D. Ball, J. Lister & P. Law, Churchill Livingstone, 2000を参照されたい。
更にここでは、老化、アポトーシスを調節したり、ここで解説するものなどの疾患を治療したりするキットを含め、治療用のキットのなどのキットも提供される。あるキットは、ここで解説された一種以上の作用物質と、そして選択的には細胞を本作用物質に接触させるための器具とを含むであろう。器具には、シリンジ、ステント、及び、作用物質を対象に導入したり、あるいは、それを対象の皮膚に適用したりするための他の器具が含まれる。
実施例1: 核内NAD+再利用経路を操作して老化を遅らせる
栄養物質を枯渇させた酵母は、NAD+依存的ヒストンデアセチラーゼSir2pの活性を必要とする著しい寿命の延びを示す。ここで我々は、NAD+再利用経路にとって重要なニコチネートホスホリボシルトランスフェラーゼをコードするNPT1の量を増すと、Sir依存的サイレンシングが増加し、そのrDNA遺伝子座が安定化し、酵母複製寿命が最高60%、延びることを示す。NPT1及びSIR2は両者とも、ヒートショックに対する耐性をもたらすことから、これらの遺伝子は、細胞生存を促進する上でより一般的な態様で作用することが実証される。我々は、Npt1と、以前には特徴付けられていなかった再利用経路酵素Nma2が両者とも核内で濃縮されていることを示し、著しい量のNAD+がこのオルガネラで再生されることを示唆する。再利用経路遺伝子PNC1、NMA1 及び NMA2 のコピーが付加的にあるとテロメア及びrDNAサイレンシングが増加することから、複数の段階がこの経路の速度に影響することが示唆される。SIR2依存的プロセスはNPT1の添加により亢進するが、定常状態NAD+レベル及び NAD+/NADH 比は変わらないままである。この発見は、酵母寿命の延びは、定常状態レベルの単純な増加ではなくSir2にとってのNAD+の利用能の増加により促進されているのではないかということを示唆するものである。我々は、NAD+再利用経路を通るフラックスの増加がSir2依存的な寿命の延びを担っているというモデルを提案する。
プラスミド及び株 − この研究で用いた株を表2に挙げる。 W303AR5 sir3::URA3 (16)、W303AR5 sir4::HIS3、W303AR5 sir2::TRP1 及び PSY316AT は(41)に解説されている。 PSY316AT 中のSIR2の削除を ScaI/PvuII linearized pC369 (41)を用いて行なった。 JS209、JS241、JS237 及び JS218 はJ. Smith (42)からの提供である。NPT1のコーディング領域と上流配列の1.1kbを PCR (43) で増幅し、2.4 kb の産物断片を pRS306 ベースのベクタ pSP400に NotI 及び SacI (L. Guarente氏、M.I.T.からの提供)間と、2μベースのベクタ pDB20 (44) 中にサブクローニングしてそれぞれ pSPNPT1及びpDBNPT1 を作製した。
NPT1の量増加は寿命を増すが、定常状態 NAD+レベルは増さない − SIR2 は酵母では寿命の制限成分であり、触媒作用には NAD+ を要する。E. coliでの研究で、PncBが、NAD+を再循環させる再利用経路中の速度制限ステップを触媒することが示されている (35,37,38)。我々は、酵母 pncB ホモログである NPT1のコピーが付加的にあると、Sir2に対するNAD+産生が増えるかどうか、ひいては酵母寿命が延びるかどうかを疑問に思った。NPT1 をURA3 遺伝子座にその天然プロモータ制御下で組み込んだ。次に、NPT1の1つ又は4つのタンデム・コピーを持つ株をサザン・ブロット法で識別した。我々はその結果の遺伝子型をそれぞれ2xNPT1 及び5xNPT1 と言及する。
NPT1 はNAD+を再循環させる酵母再利用経路の鍵となる成分であるSir2のコファクタをコードしている。我々は、 NPT1 の付加的なコピーがあると寿命が最高60%、SIR2-依存的に増すことを示した。酵母の寿命はNAD+レベルの増加と関連していそうだということが提案されている。しかしながら我々は、NPT1の付加的なコピーを持つ株において定常状態NAD+レベルは変化がないことを示した。更に、NAD+/NADH 比も野生型細胞と同様であることから、全細胞レドックス状態も劇的に変化しているわけでないことが示される。
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酵母検定 − 本研究で用いられた酵母株をすべて、表3に挙げる。他に記載しない限り、細胞は30℃でYPD培地 (1% 酵母抽出物、2%バクトペプトン、2% グルコース w/v) 上で成長させた。リボゾームDNA遺伝子座でのサイレンシングの程度を、RDN1::MET15 株をPb2+-含有培地(0.3% ペプトン、0.5% 酵母抽出物、4% グルコース、0.02% (w/v) 酢酸アンモニウム、0.07% Pb(NO3)2 及び2% 寒天)上で成長させることにより、判定した。ADE2-ベースのテロメア及び HM遺伝子座サイレンシング検定を、前述したように(実施例1を参照されたい)行なった。リボゾームDNA組換え頻度は前に記載された通り (44')に判定された。
ニコチンアミドはrDNA、テロメア及び接合型遺伝子座でのサイレンシングを消失させる。ニコチンアミドはSir2脱アセチル化の産物であり、NAD+再利用経路における重要な基質である。NAD+生合成を操作するとSir2依存的活性に影響することができるという我々の前の観察に基づき(実施例1を参照されたい)、我々はどんな効果をNAD+前駆体はサイレンシングに対して有するのかを調べたいと考えた。ADE2 又はMET15 マーカのいずれかをrDNA 遺伝子座 (RDN1) に組み込ませて持つ株を調べた。 ADE2 をサイレントにすると、アデニンを制限したプレート上で赤色色素の蓄積が起こるが、他方、MET15 をサイレントにすると、茶色の色素をPb2+-含有培地上で生じる。我々は2つのマーカ遺伝子を用いて、我々が観察した効果が単にアデニン又はメチオニン生合成の変化が原因でないことを確認した。SIR2 (2X SIR2) の余分な一個のコピーを持つか、あるいはSIR2 (sir2::TRP1)を欠く株を、それぞれサイレンシングの増加及びサイレンシングの欠如用にコントロールとして含めた。図8Aに示すように、5 mM ニコチンアミドの存在下で成長させた場合、サイレンシングは完全に損なわれる。この遺伝子座でのADE2 マーカのサイレンシングはニコチンアミドの添加でも同様に失われた。
我々は、Sir2脱アセチル化反応の生成物であるニコチンアミドが、 in vivo 及び in vitroの両方でSir2活性の強力な阻害剤であることを示した。外因性ニコチンアミドを酵母細胞に添加すると三つのサイレントな遺伝子座すべてが抑制解除され、そのリボゾームDNA遺伝子座での不安定性が増し、酵母寿命をsir2 変異体のそれまで縮める。ニコチンアミド処理細胞のrDNA 不安定性及び短い寿命表現型は、sir2 変異で増強されなかったことは、これらの表現型がSir2 阻害の結果であることを示している。重要なことに、これらの結果は更に、rDNA不安定性及び寿命は他の酵母Sir2 ファミリー・メンバーであるHstたんぱく質の影響を受けないことも示している。
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ニコチンアミドを、NAD+に結合させたアルケオグロブス-フルギドゥス(原語:Archaeoglobus fulgidus) のSir2(Sir2-Af1) の結晶構造にドッキングさせた (Protein Data Bank ID code 1ICI, Min et al. (2001). Crystal structure of a SIR2 homolog-NAD complex. Cell 105, 269-279)。まずそれを Sir2-Af1のC部位に QUANTA (MSI, Inc.)を用いて手動でドッキングさせた。次に、エネルギ最小化計算を CHARMM (Brooks et al. (1983) J. Comput. Chem. 4, 187-217) で、Sir2-Af1 及び NAD+ (F = 2.4 Kcal/mol.Å2)の調和定数を用いて行なった。図14A−Cは PYMOL (DeLano, W.L. The PyMOL Molecular Graphics System (2002) DeLano Scientific, San Carlos, CA, USA)を用いて作製された。
図17Aに示すように、PNC1 はNAD+再利用経路でアミド加水分解を触媒してニコチンアミドをニコチン酸に転化させる(図17B)。大半の野生型酵母株は21−23回の分裂という平均寿命を有し、最大の寿命は最高40回の分裂である。カロリ制限(0.5%のグルコース)又はヒートストレス(37℃)を与えた野生型株は非処理細胞(それぞれ2.0% グルコース又は30℃) よりも長い寿命を示した(図17C及びD)。sir2D 株は短い寿命を有し、前の報告12,13と合致するが、カロリ制限も熱もこの株の寿命を延ばさなかった(図17C及びD)。pnc1D 株はこれらの条件のいずれでも寿命の延びを示さなかったことから、 PNC1 は寿命の延びに必要であることが実証される。
S.セレビジエを様々なストレス条件下でインキュベートし、PNC1の発現レベルをウェスタン・ブロットで測定した。2%グルコース完全培地(YPD)で成長させた酵母細胞で測定された PNC1量を1と設定した。下の表および図18は、この基準発現レベルと比較したときの様々な成長条件における倍誘導を示す:
他の種における寿命とストレス耐性との間の強い関係を念頭に、我々は、PNC1が付加的にあっても、ある範囲のストレスに対して耐性がもたらされるかどうかを検査した。よく特徴付けられている酵母のストレス耐性検査は、細胞の高濃度の塩許容能をである26。我々は、5xPNC1 株が高レベルのNaCl (600 mM) 及びLiCl (200 mM) の両者に対して野生型よりも劇的に耐性であることを見出した(図19A)。また我々は、紫外線照射(5 mJ/cm2)によるDNA損傷後の生存率も検査し、やはり、付加的なPNC1があると耐性がもたらされたことを見出した(図19B)。ミトコンドリアDNAの損傷が哺乳動物の老化との関係を示唆されている27ため、我々は更に、付加的なPNC1による、この種類のストレスからの防御能も調べた。絶対呼吸条件下(炭素源として3% グリセロール)では、5xPNC1 細胞は野生型よりも臭化エチジウムによるミトコンドリア変異誘発に対してより耐性であった(図19C)。5xPNC1 株のLiCl に対する耐性増加は SIR2に依存的だった。驚くべきことに、この株のNaCl、紫外線及び臭化エチジウム に対する耐性は SIR2 とは独立だった(図19A−C)。これらの結果は、 PNC1が長寿及びストレス耐性を促進することを実証するものであり、そしてSIR2 はこの遺伝子の唯一の下流エフェクタではないことを示唆している。このように、ニコチンアミドはSir2以外のたんぱく質を調節している可能性が高い。
我々は前に、NAD+再利用経路の二つの酵素、Npt1 (ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ) 及び Nma2 (ニコチネートモノヌクレオチドアデニリルトランスフェラーゼ)が核内に濃縮していることを示した23。我々はもう一つの再利用経路酵素である Pnc1が同様な細胞内分布を有するかどうかを調べた。驚くべきことに、完全2% グルコース培地上で、Pnc1-GFP は細胞質、核、及び一個の細胞当り3から6箇所の離散した細胞質内焦点位置に観察された(図20A)。カロリ制限のある、又はストレスを受けた細胞は、蛍光強度に劇的な増加を示し、ウェスタンのデータと合致した。興味深いことに、アミノ酸制限又は塩ストレス条件下では、このパターンは変わり、蛍光は主に焦点位置に局在していた(図20B)。このことは、Pnc1の局在化は異なるストレスにより個別の方法で調節されることを示している。
我々のモデルの予測の一つは、細胞内ニコチンアミド・レベルを何とかして操作すれば、Sir2活性を変化させるのに充分なはずである、というものである。Sir2活性のよくある指標は、rDNA (RDN1) に挿入されたレポータ遺伝子がサイレントになる程度である。NAD+レベルがサイレンシング効果に影響する可能性を除外するために、我々は細胞内ニコチンアミド・レベルを、NAD+再利用経路の外にある遺伝子を用いて操作することを試みた。ヒトにおいて、ニコチンアミド代謝の主要な経路はニコチンアミド N-メチルトランスフェラーゼ (NNMT)30を通じてである。NNMT はニコチンアミドを転化させてN’-メチルニコチンアミドにするが、このN’-メチルニコチンアミドは腎臓を通じて排出される31。相同性により、我々はS.セレビジエNNMT遺伝子を同定し、これを NNT1と命名した。Nnt1 は哺乳動物NNMTコア・ドメインに対して 23% 同一であり30 、S-アデノシルメチオニン(SAM)-依存的メチルトランスフェラーゼ32の四つのシグナチャー・モチーフを含有する。
培地及び株: 全ての株は、他に述べた場合を除き、30℃で完全 2.0% (w/v)グルコース (YPD) 培地で成長させた。すべての実験で、我々は栄養要求性マーカが株間で一致していることを、空のベクタを組み込むことにより、確認した。欠失はすべて、kanMX6 PCR-ベースの技術39 を用いて作られ、PCRで確認された。PNC1 の付加的なコピーを前述した通りに組み込んだ23。開放読み取り枠全体及び700 塩基のNNT1 (YLR285w) 上流配列をゲノムDNA から PCRにより pSP400 40中にクローニングし、配列決定し、酵母ゲノム中に前に解説された通りに組み込んだ23。組み込まれた遺伝子のコピー数はサザンブロット法で判定された。GFPカセットをインフレームで天然PNC1 遺伝子の3'側末端に前に解説された通りに導入した39。RFP-PTS1 プラスミド(pSG421) はS.J. Gould 氏(Johns Hopkins U.)からの提供だった。PSY316AT由来株を寿命分析及びストレス耐性検定に用いた。PSY316ATから得た株 (MATa、ura3-53 leu2-3,112 his3-D200 ade2-1,01 can1-100 ADE2-TEL V-R): pnc1D (YDS1741)、sir2D (YDS1750)、5xPNC1 (YDS1853)、5xPNC1 sir2D (YDS1851)、pnc1D sir2D (YDS1853)。 W303由来株をウェスタンブロット分析、蛍光顕微鏡法及びSIR2 依存的サイレンシング検定に用いた。W303 (MATa、ade2-1、leu2-3,112、can1-100、trp1-1、ura3-52、his3-11,15、RDN1::ADE2、RAD5) 由来株には: PNC1-GFP (YDS1742), pnc1D (YDS1911), nnt1D (YDS1747), 2xPNC1 (YDS1588), 2xNNT1 (YDS1926), ADE2 (YDS1596)がある。 以下の株は PNC1-GFP (YDS1742)から得られた: bna6D (YDS1857)、pSG421 (YDS1916)、pex6D (YDS1869)、pex5D (YDS1870) 及び pex7D (YDS1871) 。 cdc25-10 株はL Guarente氏 (M.I.T.)からの提供だった。
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NMNAT (EC 2.1.1.1; CAS 登録番号 9029-74-7)は ニコチンアミド N-メチルトランスフェラーゼとも呼ばれ、反応S-アデノシル-L-メチオニン + ニコチンアミド = S-アデノシル-L-ホモシステイン + 1-メチルニコチンアミドを触媒する酵素である(更に Cantoni (1951) J. Biol. Chem. 203-216を参照されたい)。放射線感受性ヒト細胞でヒトNMNATが過剰発現するとこの細胞の放射線抵抗性が増すことが見出された。
本実施例では、PBEFがカロリ制限を行なっているラット血清中に高レベル、存在することを解説する。
この実施例では、PBEFが、MEF細胞で血清飢餓及び酸化ストレスにより、そして心筋細胞で血清飢餓及び低酸素により、上方調節されることを示す。
8匹のオスの Sprague-Dawley マウス、を各グループ(コントロール対絶食)当り4匹にして用い、絶食によるNAMPRT遺伝子調節を比較した。コントロールマウスには適宜、Research Diets社 により調製された78%のショ糖食を与えた。実験マウスは48時間、絶食させてからと殺した。新鮮な肝臓組織を取り出し、小さな切片にし、 DNAlater試薬に浸してRNA調製を開始するまで4℃で保存した。
当業者であれば、ごく慣例的な実験を用いるのみで、ここに記載された本発明の具体的な実施態様の均等物を数多く認識され、又は確認できることであろう。このような均等物は以下の請求の範囲の包含するところと意図されている。
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