JP2015147775A - 認知症および前認知症に関連した状態を治療するための多価不飽和脂肪酸 - Google Patents
認知症および前認知症に関連した状態を治療するための多価不飽和脂肪酸 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は概して、認知症および前認知症に関連した状態ならびに/またはそのような状態の症状もしくは特徴を治療または予防するための組成物および方法に関する。
記憶および認知機能の低下は、ヒトにおける加齢の正常な成り行きであると見なされている。加齢関連認知低下とは、同年齢の人々と比較して正常な認知機能を有する高齢者における客観的記憶低下を示すために用いられる用語である。加齢関連認知低下は、より重度またはより恒常的でありかつ認知症のような状態の初期段階を示し得る軽度認知障害(MCI)とは異なる(年齢相応性記憶低下および認知症の評価に関するAPA主宰特別委員会(APA Presidential Task Force on the Assessment of Age-Consistent Memory Decline and Dementia)、1998年2月)。加齢関連認知低下が非常に多く見られることを考えると、記憶喪失は、55歳以上の多くの人々にとっての健康上の大きな懸念事項である。
本発明の1つの態様は、個体におけるアミロイドβ(Aβ)ペプチドのレベルを減少させる方法に関する。本方法は、個体におけるAβペプチドのレベルを減少させるために、少なくとも1種の多価不飽和脂肪酸(PUFA)またはその前駆体もしくは供給源を個体に投与する段階であって、PUFAが、ドコサヘキサエン酸(DHA);ドコサペンタエン酸(DPAn-6);DHAおよびDPAn-6の組み合わせ;DHAおよびアラキドン酸(ARA)の組み合わせ;ならびにDHA、DPAn-6、およびARAの組み合わせより選択される段階を含む。1つの局面において、Aβペプチドは可溶性Aβペプチドである。
本発明は一般に、認知症の発症を遅延させるならびに/または認知症の重症度および/もしくは症状を軽減する、ならびに/またはアルツハイマー病(AD)を含む認知症の発症および/もしくは認知症への進行に関連する生体化合物(例えば、タンパク質)のレベルを減少させるために、脂肪酸補給、好ましくはω-3および/またはω-6多価不飽和脂肪酸(PUFA)補給(例えば、DHAおよびDPAn-6)を用いる方法に関する。具体的には、本発明は、個体の神経組織内のアミロイド-β(可溶性または不溶性)、τタンパク質、τリン酸化タンパク質、および/またはプレセニリン-1(PS1)タンパク質のレベルを減少させる方法;個体におけるシナプス機能障害、脳機能の低下、脱髄、神経原線維変化の形成、および/もしくは認知症を遅延させるまたはその重症度を軽減する方法;ならびにアミロイド-β、τタンパク質(可溶性または不溶性)、リン酸化τタンパク質、および/もしくはプレセニリン-1(PS1)タンパク質の量の増加と関連した疾患、またはω-3および/もしくはω-6 PUFAの量の減少と関連した疾患を治療または予防する方法を対象とする。本発明はまた、個体におけるθ波活動を安定化もしくは正常化させる、または異常なθ波活動の発生を軽減もしくは予防する方法を対象とする。本発明の方法は一般に、少なくとも1種のω-3および/もしくはω-6多価不飽和脂肪酸(PUFA)、ならびに/またはその前駆体もしくは供給源の一定量を個体に投与する段階を含む。特定の態様において、PUFAは、DPAn-6およびDHAの組み合わせ、DHAおよびARAの組み合わせ、またはDPAn-6、ARA、およびDHAの組み合わせを含む。特定の態様において、PUFAは、単独での、相互に組み合わせた、ならびに/または他のPUFAと組み合わせたDHAおよび/もしくはDPAn-6および/もしくはARAを含む。
以下に記載する実施例では、以下の材料および方法を使用した。
3XTg-ADマウスの作製は、Oddo, 「Triple-transgenic Model of Alzheimer's Disease with Plaques and Tangles: Intracellular Aβ and Synaptic Dysfunction」, Neuron, Vol. 39, 409-21 (2003)に記載されている通りであった。簡潔に説明すると、スウェーデン二重変異(KM670/671NL)を有するヒトAPP(695アイソフォーム) cDNAを、Thy1.2発現カセットのエキソン3にサブクローニングした。P30IL変異を有する、アミノ末端挿入物を含まないヒト4回反復τ(4R0N)も同様に、Thy1.2発現カセットにサブクローニングした。制限消化により導入遺伝子を遊離させた後、ショ糖勾配分画し、次いで注入緩衝液(10 mM Tris [pH 7.5]、0.25 mM EDTA)中で一晩透析することにより各断片を精製した。等モル量の各構築物を、ホモ接合性PS1M146Vノックインマウスから回収した単一細胞胚の前核に同時にマイクロインジェクションした(Guo et al., Arch. Pathol. Lab. Med. 125, 489-492(2001))。PS1ノックインマウスは、もとはハイブリッド129/C57BL6背景として作製された。トランスジェニックマウスは、以前に記載された通りに、尾部DNAのサザンブロット解析により同定した(Sugarman et al. Natl. Acad. Sci 99, 6334-6339 (2002))。創始マウスを、親PS1ノックインマウスと戻し交配した。
これらの実施例に記載するマウスにはすべて、3ヵ月齢から開始して6、9、または12ヵ月齢で実験を完了するまで、実験食餌を与えた。食餌処方物は、5%総脂肪を含むAIN-76げっ歯類食餌であった。各食餌の標的脂肪酸組成を表1に記載するが、これは表2に概説するように、植物油および微細藻類油の組み合わせを混合することにより達成した。実験は最初に盲検様式で行ったため、食餌は次の通りに色分けした(いくつかの表および図で参照する):青色食餌(トウモロコシ/ダイズ);黄色食餌(DHASCO(登録商標);DHA補給食餌またはDHA強化食餌としても知られる);緑色食事(DHA(商標)-S;DHAおよびDPAn-6補給食餌またはDHAおよびDPAn-6強化食餌としても知られる);および赤色食餌(DHASCO(登録商標)/ARASCO(登録商標);DHAおよびARA補給食餌またはDHAおよびARA強化食餌としても知られる)。DHASCO(登録商標)、DHA(商標)-S、またはDHASCO(登録商標)/ARASCO(登録商標)をまとめて、微細藻類油を含む食餌と称し得る。
Aβ ELISAは、本質的に以前に記載された通りに行った(Suzuki et al., Science 264, 1336-1340 (1994))。免疫ブロットについては、トランスジェニックマウスおよび対照マウス由来の脳を、完全Mini Protease阻害剤錠(Roche 1836153)を添加した、0.7 mg/mlペプスタチンAを含むH2O中の2% SDS溶液中で加圧ホモジナイズした。ホモジナイズした混合物を短時間超音波処理してDNAを剪断し、100,000 x gで4℃で1時間遠心分離した。上清を免疫ブロット解析に使用した。タンパク質を還元条件下でSDS/PAGE(Invitrogen製10% Bis-Tris)により分離し、ニトロセルロース膜に転写した。膜を、脱脂乳の5%溶液中で20℃で1時間インキュベートした。一次抗体と共に4℃で一晩インキュベートした後、ブロットをTween-TBS中で20分間洗浄し、二次抗体と共に20℃でインキュベートした。ブロットをT-TBS中で20分間洗浄し、二次抗体と共に20℃でインキュベートした。ブロットをT-TBS中で20分間洗浄し、Super Signal(Pierce)と共に5分間インキュベートした。
Aβ測定
Aβの様々な種(例えば、Aβ40対Aβ42;可溶性対不溶性Aβ)(Oddo et al., 2003)に対するDHAの効果に関する定量的データを得た。DHAで処置したマウスの脳組織から抽出されたタンパク質を用いて、可溶性および不溶性タンパク質抽出物を生成し、サンドイッチELISAにより解析した。ウェスタンブロットを用いて、APPホロタンパク質、C99/C83断片、およびsAPPαの定常状態レベルを測定し、これらのバイオマーカーに対するDHAの効果を決定した。
3xTg-ADマウスは、加齢に伴って、皮質および海馬に好銀性で繊維状のτ免疫反応性神経封入物を蓄積するため(Oddo et al., 2003)、τ過剰リン酸化に対するDHAの効果を機能的マーカーとして測定した。これは、過剰リン酸化τを特異的に認識する抗体(AT8、AT100、またはPHF1など)を用いた定量的ウェスタンブロッティングにより達成した。
すべての斑およびもつれ、ならびにまたミクログリア活性化を評価するため、ホルマリン固定パラフィン包埋脳から5μmの切片を作製し、シランコートスライドグラスに乗せ、記載の通りに処理した。様々な形態のAβ(1-40、1-42、およびオリゴマー)およびリン酸化型のτに対する種々の抗体を用いて、斑およびもつれを、脳において位置および重症度に関して可視化した。加えて、斑およびもつれが免疫応答をなお開始させるかどうかを判定するために、CD45などの抗体を用いて、ミクログリア活性化に関して染色した。以下の抗体を使用した:抗Aβ 6E10および4G8(Signet Laboratories、マサチューセッツ、デドハム)、抗Aβ 1560(Chemicon)、A11(Kayed et al, 2003)、抗APP 22C11(Chemicon)、抗τ HT7、AT8、AT180(Innogenetics)、Tau C17(Santa Cruz)、Tau 5(Calbiochem)、抗GFAP(Dako)、ならびに抗アクチン(Sigma)。一次抗体は、GFAPに関しては1:3000;6E10に関しては1:1000;1560、AT8、AT180、およびTau5に関しては1:500;ならびにHT7に関しては1:200の希釈で適用した。
脳は、解析するまで-80℃で維持した。脳を凍結乾燥し、抗酸化剤としての0.5% BHTを含む2:1(v:v) クロロホルム:メタノール 4 ml中に、脂質を抽出した。混合物を10分間超音波処理し、遠心分離して固形物を沈殿除去した。
総脳脂質の解析
脳脂質抽出物1.2 mgを、脳総脂肪酸に関して解析した。脳総脂質を、14% BF3/メタノールにより、100℃で30分間にわたり脂肪酸メチルエステル(FAME)に変換した(Morrison, W.R. and Smith, L.M. (1964) J Lipid Res. 5:600-8)。酸化を最小限にするため、けん化の前にブチルヒドロキシトルエンを添加し、工程中はすべての試料をN2でパージした。FAME解析の前に、トリコサン遊離脂肪酸(23:0)を内部標準として各試料に添加した。
Gilfillanら(Gilfillan et al (1983), J Lipid Res. 24: 1651-1656)の方法を用いて、脳ホスファチジルコリン(PC)、ホスファチジルセリン(PS)、およびホスファチジルエタノールアミン(PE)を分離した。0.25 mm厚 20 X 20 cm Kシリカゲルプレート(Whatman、ニュージャージー州、クリフトン)を、100℃のオーブン中で60分間活性化した。全脳抽出物の試料(0.6 mg)をプレート上にスポットし、クロロホルム:メタノール:石油エーテル:酢酸:ホウ酸 40:20:30:10:1.8(v/v/v/v/w)を用いて、TLCチャンバー内で展開した。プレートは、プレートの上端1 cm以内まで展開した。プレートに酢酸銅を噴霧して、バンドを可視化した。PC、PS、およびPEバンドを試験管内に剥離回収し、脂質を、14% BF3/メタノールにより、100℃で30分間にわたり脂肪酸メチルエステル(FAME)に変換した(Morrison and Smith, 1964、前記)。酸化を最小限にするため、けん化の前にブチルヒドロキシトルエンを添加し、工程中はすべての試料をN2でパージした。FAME解析の前に、トリコサン遊離脂肪酸(23:0)を内部標準として各試料に添加した。
BlighおよびDyer(Bligh, E.G. and Dyer, W.J. (1959), Can. J. Biochem. Physiol. 37:911)の方法を用いて、濃縮赤血球(RBC) 400μlから総脂質を抽出した。抽出前に、トリコサン遊離脂肪酸(23:0)を内部標準として各試料に添加した。RBC脂質を0.5 Nメタノール水酸化ナトリウムでけん化し、脂肪酸を、14% BF3/メタノールにより、100℃で30分間にわたりメチルエステルに変換した(Morrison and Smith, 1964、前記)。酸化を最小限にするため、けん化の前にブチルヒドロキシトルエンを添加し、工程中はすべての試料をN2でパージした。
脂肪酸メチルエステル(FAME)は、水素炎イオン化検出機を備えたHewlett Packard 6890を用いて、GLCにより解析した。脂肪酸メチルエステルを、ヘリウムを用いて流速2.1 mL/分でスプリット比48:1および20:1によって、30メートルのFAMEWAXキャピラリーカラム(Restek、ペンシルベニア州、ベルフォンテ;直径0.25 mm、コーティング厚0.25 mm)において分離した。クロマトグラフィー実施パラメータには、オーブン開始温度130℃が含まれ、これを6℃/分で225℃まで上昇させて、これを20分間維持してから15℃/分で250℃に上昇させて、最終的に5分間維持した。注入器および検出器の温度はそれぞれ、220℃および230℃で一定であった。ピークは、保持時間を、NuCheck Prep(米国、ミネソタ州、エリシアン)による外部の脂肪酸メチルエステル標準混合物と比較することによって同定した。脂肪酸プロファイルは、総脂肪酸mgの割合(重量パーセント)として表した。
以下の実施例では、アルツハイマー病の新規三重トランスジェニックマウスモデル(3xTg-AD)における疾患の発症またはその病態生理学的症状の重症度を調節する、食餌性多価不飽和脂肪酸(PUFA)、ドコサヘキサエン酸(DHA、22:6 n-3)、ドコサペンタエン酸(DPAn-6;22:5 n-6)、またはアラキドン酸(ARA;20:4 n-6)の可能性の評価について説明する。
図1A〜Cは、食餌処置の3ヵ月(図1A;n=6)、6ヵ月(図1B;n=6)、または9ヵ月(図1C;n=6)後の4つの食餌処置群の全脳ホモジネート脂肪酸プロファイルを示す(値は、総脳脂肪酸の割合として表す)。図2A〜2Cは、3ヵ月(図2A)、6ヵ月(図2B)、または9ヵ月(図2C)後の4つの食餌処置群の赤血球ホモジネート脂肪酸プロファイルを示す(値は、総赤血球脂肪酸の割合として表す)。図3A〜3Cは、3ヵ月(図3A)、6ヵ月(図3B)、または9ヵ月(図3C)後の4つの食餌処置群の脳ホスファチジルコリン(PC)プロファイルを示す(値は、総脳PC脂肪酸の割合として表す)。図4A〜4Cは、3ヵ月(図4A)、6ヵ月(図4B)、または9ヵ月(図4C)後の4つの食餌処置群の脳ホスファチジルエタノールアミン(PE)プロファイルを示す(値は、総脳PE脂肪酸の割合として表す)。図5A〜5Cは、3ヵ月(図5A)、6ヵ月(図5B)、または9ヵ月(図5C)後の4つの食餌処置群の脳ホスファチジルセリン(PS)プロファイルを示す(値は、総脳PS脂肪酸の割合として表す)。図1〜5のそれぞれにおいて、4つの食餌は、対照(青色)、DHA(黄色)、DHA/DPA(緑色)、およびDHA/ARA(赤色)として示される。図1〜5のそれぞれにおいて、DMA=ジメチルアセタール;ARA=アラキドン酸(n-6);DHA=ドコサヘキサエン酸(n-3);EPA=エイコサペンタエン酸(n-3);LA=リノール酸(n-6);ALA=α-リノレン酸(n-3);DPAn-6=ドコサペンタエン酸(n-6);DPA n-3=ドコサペンタエン酸(n-3);およびAdrenic=アドレン酸(n-6)である。
図6A〜6Jは、食餌処置の3ヵ月、6ヵ月、および9ヵ月後の、6ヶ月齢3X-TG-ADマウスにおけるアミロイド-β(Aβ)レベルに対する食餌の効果を示す。上記の通り、上記の表1に示した4つの食餌のうちの1つを動物に与えた。総可溶性(図6A、6C、および6E)および不溶性(図6B、6D、および6F)Aβペプチドを、Aβ1-40およびAβ1-42ならびに総アミロイドに特異的な抗体を用いて脳タンパク質抽出物より測定した。図6Aに示されるように、摂取の3ヵ月後、微細藻類DHAを含む食餌(黄色、緑色、および赤色食餌)を与えた動物は、トウモロコシ-ダイズ油を与えた動物と比較して、可溶性アミロイドβペプチドのレベルが有意に低かった。食餌補助剤を6ヵ月与えた時点では(図6C)、DHA(黄色)またはDHAおよびDPAn-6(緑色)を含む食餌を与えた動物は、対照動物と比較して有意に低いアミロイドβレベルをなお有していたが、DHAおよびARAを含む食餌(赤色)を与えた動物のアミロイドβペプチドのレベルは、もはや対照と有意差がなかった。9ヵ月の摂取時には(図6E)、DHAを含む食餌(黄色)を与えた動物のみが、対照と比較して有意に低いAβを有していた。トウモロコシ/ダイズ油および微細藻類油を含む食事間に、不溶性アミロイドの総レベルの差は認められなかった。図6G〜6Jは、トウモロコシ/ダイズ(青色群)、DHASCO(登録商標)(黄色群)、DHA(商標)-S(緑色群)、およびDHASCO(登録商標)/ARASCO(登録商標)(赤色群)を与えた動物の冠状切片に存在する細胞内総アミロイドの相対強度を示す。3ヵ月の摂取後、トウモロコシ-ダイズおよびDHASCO(登録商標)/ARASCO(登録商標)食餌を与えた動物は、DHASCO(登録商標)またはDHA(商標)-S含有食餌を与えた動物よりも比較的多くの総細胞内アミロイドを含んでいた。
Claims (63)
- 以下の段階を含む、個体におけるアミロイドβ(Aβ)ペプチドのレベルを減少させる方法:
個体におけるAβペプチドのレベルを減少させるために、少なくとも1種の多価不飽和脂肪酸(PUFA)、またはその前駆体もしくは供給源を個体に投与する段階であって、PUFAが、ドコサヘキサエン酸(DHA);ドコサペンタエン酸(DPAn-6);DHAおよびDPAn-6の組み合わせ;DHAおよびアラキドン酸(ARA)の組み合わせ;ならびにDHA、DPAn-6、およびARAの組み合わせからなる群より選択される、段階。 - Aβペプチドが可溶性Aβペプチドである、請求項1記載の方法。
- 以下の段階を含む、個体におけるτタンパク質のレベルを減少させる方法:
個体におけるτタンパク質のレベルを減少させるために、少なくとも1種の多価不飽和脂肪酸(PUFA)またはその前駆体もしくは供給源を個体に投与する段階であって、PUFAが、ドコサヘキサエン酸(DHA);ドコサペンタエン酸(DPAn-6);DHAおよびDPAn-6の組み合わせ;DHAおよびアラキドン酸(ARA)の組み合わせ;ならびにDHA、DPAn-6、およびARAの組み合わせからなる群より選択される、段階。 - τタンパク質がリン酸化τタンパク質である、請求項3記載の方法。
- 以下の段階を含む、個体におけるプレセニリン-1(PS1)タンパク質のレベルを減少させる方法:
個体におけるPS1タンパク質のレベルを減少させるために、少なくとも1種の多価不飽和脂肪酸(PUFA)またはその前駆体もしくは供給源を個体に投与する段階であって、PUFAが、ドコサヘキサエン酸(DHA);ドコサペンタエン酸(DPAn-6);DHAおよびDPAn-6の組み合わせ;DHAおよびアラキドン酸(ARA)の組み合わせ;ならびにDHA、DPAn-6、およびARAの組み合わせからなる群より選択される、段階。 - 以下の段階を含む、個体におけるシナプス機能障害の発症を遅延させるまたはその重症度を軽減する方法:
個体におけるシナプス機能障害の発症を遅延させるまたはその重症度を軽減するために、DPAn-6、あるいは多価不飽和脂肪酸(PUFA)またはその前駆体もしくは供給源の組み合わせを個体に投与する段階であって、PUFAの組み合わせが、DPAn-6およびDHAの組み合わせ、ARAおよびDHAの組み合わせ、ならびにDPAn-6、ARA、およびDHAの組み合わせからなる群より選択される、段階。 - 以下の段階を含む、個体における認知症の発症を遅延させるまたはその重症度を軽減する方法:
個体における認知症の発症を遅延させるまたはその重症度を軽減するために、DPAn-6、あるいは多価不飽和脂肪酸(PUFA)またはその前駆体もしくは供給源の組み合わせを個体に投与する段階であって、PUFAの組み合わせが、DPAn-6およびDHAの組み合わせ、ARAおよびDHAの組み合わせ、ならびにDPAn-6、ARA、およびDHAの組み合わせからなる群より選択される、段階。 - 以下の段階を含む、アミロイドβ(Aβ)ペプチド、プレセニリン-1(PS1)タンパク質、リン酸化τタンパク質、またはτタンパク質の量もしくは発現の増加、またはその機能障害と関連した疾患を治療または予防する方法:
(a) Aβペプチド、PS1タンパク質、リン酸化τタンパク質、τタンパク質、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるバイオマーカーの量、発現、または生物活性が、陰性対照個体におけるバイオマーカーの量、発現、または生物活性と比較して増加している個体を同定する段階;ならびに
(b) Aβペプチド、PS1タンパク質、リン酸化τタンパク質、またはτタンパク質の量、発現、または生物活性を減少させるために、少なくとも1種の多価不飽和脂肪酸(PUFA)またはその前駆体もしくは供給源を個体に投与する段階であって、PUFAが、ドコサヘキサエン酸(DHA);ドコサペンタエン酸(DPAn-6);DHAおよびDPAn-6の組み合わせ;DHAおよびアラキドン酸(ARA)の組み合わせ;ならびにDHA、DPAn-6、およびARAの組み合わせからなる群より選択される、段階。 - 以下の段階を含む、ω-3もしくはω-6多価不飽和脂肪酸(PUFA)またはその前駆体もしくは供給源の量の減少と関連した疾患を治療または予防する方法:
(a) ω-3もしくはω-6多価不飽和脂肪酸(PUFA)またはその前駆体もしくは供給源の量が減少している個体を同定する段階;ならびに
(b) ω-3もしくはω-6多価不飽和脂肪酸(PUFA)またはその前駆体もしくは供給源の量の減少の影響を補償するために、多価不飽和脂肪酸(PUFA)またはその前駆体もしくは供給源の組み合わせを個体に投与する段階であって、PUFAの組み合わせが、DPAn-6およびDHAの組み合わせ、ARAおよびDHAの組み合わせ、ならびにDPAn-6、ARA、およびDHAの組み合わせからなる群より選択される、段階。 - 以下の段階を含む、個体における脳機能の低下の発症を遅延させるまたはその重症度を軽減する方法:
個体における脳機能の低下の発症を遅延させるまたはその重症度を軽減するために、DPAn-6、あるいは多価不飽和脂肪酸(PUFA)またはその前駆体もしくは供給源の組み合わせを個体に投与する段階であって、PUFAの組み合わせが、DPAn-6およびDHAの組み合わせ、ARAおよびDHAの組み合わせ、ならびにDPAn-6、ARA、およびDHAの組み合わせからなる群より選択される、段階。 - 脳機能が、神経心理学的検査または認知検査、脳画像法(PET、SPECT、CT、MRI、fMRI)、および脳波記録法(EEG)からなる群より選択される方法によって測定される、請求項10記載の方法。
- 以下の段階を含む、個体における脱髄を遅延させるまたはその重症度を軽減する方法:
個体における脱髄を遅延させるまたはその重症度を軽減するために、DPAn-6、あるいは多価不飽和脂肪酸(PUFA)またはその前駆体もしくは供給源の組み合わせを個体に投与する段階であって、PUFAの組み合わせが、DPAn-6およびDHAの組み合わせ、ARAおよびDHAの組み合わせ、ならびにDPAn-6、ARA、およびDHAの組み合わせからなる群より選択される、段階。 - 以下の段階を含む、個体におけるアルツハイマー病と関連した神経原線維変化の発症を遅延させるまたはその重症度を軽減する方法:
個体における神経原線維変化の発症を遅延させるまたはその重症度を軽減するために、DPAn-6、あるいは多価不飽和脂肪酸(PUFA)またはその前駆体もしくは供給源の組み合わせを個体に投与する段階であって、PUFAの組み合わせが、DPAn-6およびDHAの組み合わせ、ARAおよびDHAの組み合わせ、ならびにDPAn-6、ARA、およびDHAの組み合わせからなる群より選択される、段階。 - 以下の段階を含む、個体におけるθ波活動を安定化もしくは正常化させる、または異常なθ波活動の発生を軽減もしくは予防する方法:
(a) 異常なθ波活動を有するまたはその発生が予測される個体を同定する段階;ならびに
(b) 個体におけるθ波活動を安定化もしくは正常化させるため、または異常なθ波活動の発生を予防もしくは軽減するために、少なくとも1種の多価不飽和脂肪酸(PUFA)またはその前駆体もしくは供給源を個体に投与する段階であって、PUFAが、ドコサヘキサエン酸(DHA);ドコサペンタエン酸(DPAn-6);DHAおよびDPAn-6の組み合わせ;DHAおよびアラキドン酸(ARA)の組み合わせ;ならびにDHA、DPAn-6、およびARAの組み合わせからなる群より選択される、段階。 - 個体が認知症もしくは前認知症を起こしやすい、またはそれを有すると同定される、請求項1〜14のいずれか一項記載の方法。
- 認知症がアルツハイマー病である、請求項15記載の方法。
- 個体が、生物学的マーカーの測定、認知症を示す家族歴、軽度認知障害、または加齢関連認知低下により、認知症もしくは前認知症を有するまたはそれを起こしやすいと同定される、請求項15記載の方法。
- 生物学的マーカーが、APP、Aβペプチド、τタンパク質、リン酸化τタンパク質、PS1、およびω-3もしくはω-6多価不飽和脂肪酸(PUFA)またはその前駆体もしくは供給源からなる群より選択される、請求項17記載の方法。
- 生物学的マーカーの量、発現、または生物活性が、個体由来の生体試料中で測定される、請求項17記載の方法。
- 投与段階の前に、個体由来の生体試料中の、APP、Aβペプチド、τタンパク質、リン酸化τタンパク質、およびPS1タンパク質より選択されるバイオマーカーの量、発現、または生物活性を測定する段階を含む、請求項1〜14のいずれか一項記載の方法。
- 個体試料中のバイオマーカーの量、発現、または生物活性を、同じ種類の試料中のバイオマーカーのベースラインの量、発現、または生物活性と比較する段階をさらに含む方法であって、ベースラインの量、発現、または生物活性と比較して個体試料中のバイオマーカーの量、発現、または生物活性が増加していることにより、個体が認知症の発症リスクまたは認知症を有することが示される、請求項20記載の方法。
- 投与段階の前に、個体由来の生体試料中のω-3もしくはω-6多価不飽和脂肪酸(PUFA)またはその前駆体もしくは供給源の量または生物活性を測定する段階を含む、請求項1〜14のいずれか一項記載の方法。
- 個体試料中のω-3もしくはω-6多価不飽和脂肪酸(PUFA)またはその前駆体もしくは供給源の量または生物活性を、同じ種類の試料中のω-3もしくはω-6多価不飽和脂肪酸(PUFA)またはその前駆体もしくは供給源のベースラインの量または生物活性と比較する段階をさらに含む方法であって、ベースラインの量と比較して個体試料中のω-3もしくはω-6多価不飽和脂肪酸(PUFA)またはその前駆体もしくは供給源の量が変化していることにより、個体が認知症の発症リスクまたは認知症を有することが示される、請求項22記載の方法。
- 測定段階が、ウェスタンブロット、免疫ブロット、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、放射免疫測定法(RIA)、免疫沈降法、表面プラズモン共鳴法、化学発光、蛍光偏光法、リン光、免疫組織化学的解析、マトリックス支援レーザー脱離/イオン化飛行時間型(MALDI-TOF)質量分析、マイクロサイトメトリー、マイクロアレイ、顕微鏡観察、蛍光活性化細胞選別(FACS)、フローサイトメトリー、キャピラリー電気泳動、タンパク質マイクロチップまたはマイクロアレイ、脂肪酸メチルエステル化/ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー/質量分析、および液体クロマトグラフィー/質量分析からなる群より選択される方法によって行われる、請求項20〜23のいずれか一項記載の方法。
- 生体試料が、細胞試料、組織試料、および体液試料からなる群より選択される、請求項20〜23のいずれか一項記載の方法。
- 生体試料が脳脊髄液である、請求項25記載の方法。
- 生体試料が血液試料である、請求項25記載の方法。
- 投与段階後に少なくとも一度、個体におけるAβペプチド、τタンパク質、リン酸化τタンパク質、またはPS1タンパク質のレベルに対するPUFA投与の有効性をモニターする段階をさらに含む、請求項1〜14のいずれか一項記載の方法。
- 投与段階後に少なくとも一度、個体におけるω-3またはω-6多価不飽和脂肪酸(PUFA)レベルに対するPUFA投与の有効性をモニターする段階をさらに含む、請求項1〜14のいずれか一項記載の方法。
- 治療の有効性のモニタリングの結果に基づいて、その後の治療における個体に対するPUFA投与を調整する段階をさらに含む、請求項28または29記載の方法。
- PUFAがDPAn-6およびDHAの組み合わせを含む、請求項1〜30のいずれか一項記載の方法。
- PUFAがARAおよびDHAの組み合わせを含む、請求項1〜30のいずれか一項記載の方法。
- PUFAがDPAn-6、ARA、およびDHAの組み合わせを含む、請求項1〜30のいずれか一項記載の方法。
- PUFAが該PUFAを30%またはそれ以上含む油を含み、PUFAが、トリグリセリド型、PUFAを含むトリグリセリド油、PUFAを含むリン脂質、タンパク質とPUFAを含むリン脂質との組み合わせ、乾燥海洋微細藻類、PUFAを含むスフィンゴ脂質、エステル、遊離脂肪酸、PUFAと別の生理活性分子との複合体、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される化学形態である、請求項1〜33のいずれか一項記載の方法。
- PUFAが該PUFAを40%またはそれ以上含む油を含み、PUFAが、トリグリセリド型、PUFAを含むトリグリセリド油、PUFAを含むリン脂質、タンパク質とPUFAを含むリン脂質との組み合わせ、乾燥海洋微細藻類、PUFAを含むスフィンゴ脂質、エステル、遊離脂肪酸、PUFAと別の生理活性分子との複合体、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される化学形態である、請求項1〜33のいずれか一項記載の方法。
- PUFAが該PUFAを50%またはそれ以上含む油を含み、PUFAが、トリグリセリド型、PUFAを含むトリグリセリド油、PUFAを含むリン脂質、タンパク質とPUFAを含むリン脂質との組み合わせ、乾燥海洋微細藻類、PUFAを含むスフィンゴ脂質、エステル、遊離脂肪酸、PUFAと別の生理活性分子との複合体、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される化学形態である、請求項1〜33のいずれか一項記載の方法。
- PUFAが該PUFAを60%またはそれ以上含む油を含み、PUFAが、トリグリセリド型、PUFAを含むトリグリセリド油、PUFAを含むリン脂質、タンパク質とPUFAを含むリン脂質との組み合わせ、乾燥海洋微細藻類、PUFAを含むスフィンゴ脂質、エステル、遊離脂肪酸、PUFAと別の生理活性分子との複合体、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される化学形態である、請求項1〜33のいずれか一項記載の方法。
- PUFAが該PUFAを70%またはそれ以上含む油を含み、PUFAが、トリグリセリド型、PUFAを含むトリグリセリド油、PUFAを含むリン脂質、タンパク質とPUFAを含むリン脂質との組み合わせ、乾燥海洋微細藻類、PUFAを含むスフィンゴ脂質、エステル、遊離脂肪酸、PUFAと別の生理活性分子との複合体、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される化学形態である、請求項1〜33のいずれか一項記載の方法。
- PUFAが該PUFAを80%またはそれ以上含む油を含み、PUFAが、トリグリセリド型、PUFAを含むトリグリセリド油、PUFAを含むリン脂質、タンパク質とPUFAを含むリン脂質との組み合わせ、乾燥海洋微細藻類、PUFAを含むスフィンゴ脂質、エステル、遊離脂肪酸、PUFAと別の生理活性分子との複合体、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される化学形態である、請求項1〜33のいずれか一項記載の方法。
- PUFAがDPAn-6およびDHAを含み、DPAn-6とDHAの比率が約1:1〜約1:10である、請求項1〜39のいずれか一項記載の方法。
- PUFAがARAおよびDHAを含み、ARAとDHAの比率が約1:1〜約1:10である、請求項1〜39のいずれか一項記載の方法。
- PUFAがDPAn-6、ARA、およびDHAを含み、DPAn-6とARAとDHAの比率が約1:1:1〜約1:1:10である、請求項1〜39のいずれか一項記載の方法。
- PUFAが約50 mg〜約20,000 mg/日の量で投与される、請求項1〜42のいずれか一項記載の方法。
- PUFAが約0.025 mg〜約15 g/日の量で投与される、請求項1〜42のいずれか一項記載の方法。
- PUFAが約0.05 mg PUFA/kg体重/日〜約275 mg PUFA/kg体重/日の量で投与される、請求項1〜42のいずれか一項記載の方法。
- PUFAがDHAである、請求項1〜5、8、または14のいずれか一項記載の方法。
- PUFAの供給源が、魚油、海洋微細藻類、植物油、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1〜46のいずれか一項記載の方法。
- PUFAの供給源が海洋微細藻類である、請求項1〜46のいずれか一項記載の方法。
- PUFAがDHAを含み、DHAの前駆体が、α-リノレン酸(LNA);エイコサペンタエン酸(EPA);ドコサペンタエン酸(DPA);LNA、EPA、またはDPAの混合物からなる群より選択される、請求項1〜5、8、または14のいずれか一項記載の方法。
- PUFAが個体に経口投与される、請求項1〜49のいずれか一項記載の方法。
- PUFAが、咀嚼錠、急速溶解錠、発泡錠、再構成可能(reconstitutible)散剤、エリキシル剤、液剤、溶液、懸濁剤、乳剤、錠剤、多層錠、二層錠、カプセル剤、軟ゼラチンカプセル、硬ゼラチンカプセル、カプレット、ロゼンジ、咀嚼ロゼンジ、ビーズ、散剤、顆粒剤、粒子、微粒子、分散性顆粒剤、カシェ剤、潅注、坐剤、クリーム、局所剤、吸入剤、エアロゾル吸入剤、パッチ、粒子吸入剤、植込錠、デポー植込錠、経口摂取物、注射剤、注入剤、棒状健康食品、菓子、シリアル、シリアルコーティング、食品、栄養食品、機能性食品、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、PUFAまたはその前駆体もしくは供給源を含む製剤として個体に投与される、請求項1〜49のいずれか一項記載の方法。
- 製剤中のPUFAが、PUFAを含む高度精製藻類油、PUFAを含むトリグリセリド油、PUFAを含むリン脂質、タンパク質とPUFAを含むリン脂質との組み合わせ、PUFAを含む乾燥海洋微細藻類、PUFAを含むスフィンゴ脂質、PUFAのエステル、遊離脂肪酸、PUFAと別の生理活性分子との複合体、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される形態で提供される、請求項51記載の方法。
- 多価不飽和脂肪酸(PUFA)またはその前駆体もしくは供給源の組み合わせ、ならびに認知症またはその発症リスクを有する個体における認知症を治療または予防するための少なくとも1種の治療化合物を含む薬学的組成物であって、PUFAの組み合わせが、DPAn-6およびDHA、ARAおよびDHA、ならびにDPAn-6、ARA、およびDHAからなる群より選択される、薬学的組成物。
- PUFAの組み合わせが、該PUFAを30%またはそれ以上含む油を含み、PUFAが、トリグリセリド型、PUFAを含むトリグリセリド油、PUFAを含むリン脂質、タンパク質とPUFAを含むリン脂質との組み合わせ、乾燥海洋微細藻類、PUFAを含むスフィンゴ脂質、エステル、遊離脂肪酸、PUFAと別の生理活性分子との複合体、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される化学形態である、請求項53記載の組成物。
- PUFAの組み合わせが、該PUFAを80%またはそれ以上含む油を含み、PUFAが、トリグリセリド型、PUFAを含むトリグリセリド油、PUFAを含むリン脂質、タンパク質とPUFAを含むリン脂質との組み合わせ、乾燥海洋微細藻類、PUFAを含むスフィンゴ脂質、エステル、遊離脂肪酸、PUFAと別の生理活性分子との複合体、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される化学形態である、請求項53記載の組成物。
- PUFAの供給源が、魚油、海洋微細藻類、植物油、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項53〜55のいずれか一項記載の組成物。
- PUFAの供給源が海洋微細藻類である、請求項53〜55のいずれか一項記載の組成物。
- DHAの前駆体が、α-リノレン酸(LNA);エイコサペンタエン酸(EPA);ドコサペンタエン酸(DPA);LNA、EPA、またはDPAの混合物からなる群より選択される、請求項53〜55のいずれか一項記載の組成物。
- PUFAが、咀嚼錠、急速溶解錠、発泡錠、再構成可能散剤、エリキシル剤、液剤、溶液、懸濁剤、乳剤、錠剤、多層錠、二層錠、カプセル剤、軟ゼラチンカプセル、硬ゼラチンカプセル、カプレット、ロゼンジ、咀嚼ロゼンジ、ビーズ、散剤、顆粒剤、粒子、微粒子、分散性顆粒剤、カシェ剤、潅注、坐剤、クリーム、局所剤、吸入剤、エアロゾル吸入剤、パッチ、粒子吸入剤、植込錠、デポー植込錠、経口摂取物、注射剤、注入剤、棒状健康食品、菓子、シリアル、シリアルコーティング、食品、栄養食品、機能性食品、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される製剤中に提供される、請求項53〜58のいずれか一項記載の組成物。
- 製剤中のPUFAが、PUFAを含む高度精製藻類油、PUFAを含むトリグリセリド油、PUFAを含むリン脂質、タンパク質とPUFAを含むリン脂質との組み合わせ、PUFAを含む乾燥海洋微細藻類、PUFAを含むスフィンゴ脂質、PUFAのエステル、遊離脂肪酸、PUFAと別の生理活性分子との複合体、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される形態で提供される、請求項59記載の組成物。
- 治療化合物が、タンパク質、アミノ酸、薬物、および糖質からなる群より選択される、請求項53〜60のいずれか一項記載の組成物。
- 治療化合物が、タクリン;ドネペジル;リバスチグミン;ガランタミン;メマンチン;ネオトロピン(neotropin);向知性薬;α-トコフェロール(ビタミンE);セレジリン;非ステロイド性抗炎症薬(NSAID);イチョウ(gingko biloba);エストロゲン;β-セクレターゼ阻害剤;ワクチン;ビタミンB複合体;カルシウムチャネル遮断薬;HMG CoA還元酵素阻害薬;スタチン;ポリコサノール;フィブラート;クリオキノール;クルクミン;リグナン;植物エストロゲン;植物ステロール;ナイアシン;およびビタミン補助剤からなる群より選択される、請求項53〜60のいずれか一項記載の組成物。組成物の調製における、少なくとも1種の多価不飽和脂肪酸(PUFA)またはその前駆体もしくは供給源の使用であって、
PUFAが、ドコサヘキサエン酸(DHA);ドコサペンタエン酸(DPAn-6);DHAおよびDPAn-6の組み合わせ;DHAおよびアラキドン酸(ARA)の組み合わせ;ならびにDHA、DPAn-6、およびARAの組み合わせからなる群より選択され、
組成物が、個体におけるアミロイドβ(Aβ)ペプチドのレベルを減少させるため;個体におけるτタンパク質のレベルを減少させるため;個体におけるプレセニリン-1(PS1)タンパク質のレベルを減少させるため;アミロイドβ(Aβ)ペプチド、プレセニリン-1(PS1)タンパク質、リン酸化τタンパク質、もしくはτタンパク質の量もしくは発現の増加、またはその機能障害と関連した疾患を治療または予防するため;または個体におけるθ波活動を安定化もしくは正常化させる、または異常なθ波活動の発生を軽減もしくは予防するためのものである、使用。 - 組成物の調製における、少なくとも1種の多価不飽和脂肪酸(PUFA)またはその前駆体もしくは供給源の使用であって、
PUFAが、ドコサペンタエン酸(DPAn-6);DHAおよびDPAn-6の組み合わせ;DHAおよびアラキドン酸(ARA)の組み合わせ;ならびにDHA、DPAn-6、およびARAの組み合わせからなる群より選択され、
組成物が、個体におけるシナプス機能障害の発症を遅延させるまたはその重症度を軽減するため;個体における認知症の発症を遅延させるまたはその重症度を軽減するため;ω-3またはω-6多価不飽和脂肪酸(PUFA)の量の減少と関連した疾患を治療または予防するため;個体における脳機能の低下の発症を遅延させるまたはその重症度を軽減するため;個体における脱髄を遅延させるまたはその重症度を軽減するため;個体におけるアルツハイマー病と関連した神経原線維変化の発症を遅延させるまたはその重症度を軽減するためのものである、使用。
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