KR102466479B1

KR102466479B1 - 타우 단백질 축적 예측 장치 및 이를 이용한 타우 단백질 축적 예측 방법

Info

Publication number: KR102466479B1
Application number: KR1020200038627A
Authority: KR
Inventors: 서상원; 이혜주; 김재호
Original assignee: 주식회사 뷰브레인헬스케어
Priority date: 2020-03-30
Filing date: 2020-03-30
Publication date: 2022-11-15
Also published as: KR20210121608A; US20210313064A1

Abstract

본 발명은, 타우 단백질 축적 예측 방법에 관한 것으로서, 상세하게, 신경심리검사 점수 정보, ApoE유전자 정보, 양자방출단층촬영(positron emission tomography, PET) 정보, 해마 부피의 위축 정보 및 대뇌피질 두께의 위축 정보 중 적어도 하나, 기본 정보 및 경도인지장애 발현 단계 정보를 입력 받는 과정; 및 타우 단백질이 뇌에 축적될지 여부를 지시하는 예측 결과를 산출하는 과정; 을 포함할 수 있다. 본 발명에 따르면, 뇌 질환의 중증도 또는 예후를 예측할 수 있다.

Description

타우 단백질 축적 예측 장치 및 이를 이용한 타우 단백질 축적 예측 방법{TAU PROTEIN ACCUMULATION PREDICTION APPARATUS USING MACHINE LEARNING AND TAU PROTEIN ACCUMULATION PREDICTION METHOD USING THE SAME}

본 발명은 타우 단백질을 이용한 뇌질환 예후 예측 방법 및 장치에 관한 것으로서, 특히, 머신 러닝을 이용하여 타우 단백질이 뇌에 축적될지 여부를 예측함으로써, 뇌질환의 예후를 예측하는 방법 및 장치에 관한 것이다.

최근, 고령화의 진행과 함께 이에 따라 알츠하이머 질환(Alzheimer's Disease, AD)에 의한 인지 기능의 장애를 갖는 인구가 증가하고 있다. 현재까지 개발된 대부분의 알츠하이머 질환의 치료제는 콜린에스테라제 억제제(cholinesterase Inhibitor, ChEI)가 대부분이고, 그 외에 NMDA 수용체 길항제(N-methyl-D-aspartate receptor antagonist)가 있으나, 이들 치료제는 질환의 초기 단계에서 효능을 갖는다는 한계를 갖는다.

한편, 알츠하이머 질환의 원인으로 알려진 단백질로, 타우(tau) 단백질 및 베타 아밀로이드(amyloid- β) 등이 있다. 이들 원인 단백질이 뇌에 축적되는지 여부를 통해 알츠하이머 질환의 진행 정도가 판단될 수 있으며, 인지 기능의 저하가 예측될 수 있어, 이들 원인 단백질은 알츠하이머 질환의 바이오 마커로서의 역할을 수행할 수 있다.

뇌질환의 초기 단계에서 치료 또는 뇌질환 진행 속도를 늦추기 위해서, 경도인지장애(Mild Cognitive Impairment, MCI) 및 알츠하이머 질환의 초기 진단의 필요성이 있으며, 바이오 마커로서 이들 원인 단백질의 감별의 중요성이 높아지고 있다.

그 중 타우 단백질의 감별을 위해, 인지 기능을 평가하기 위한 신경심리적 인자, 유전학적 인자, 노인인구 통계학적 인자, 자기공명영상(Magnetic Resonance Imaging, MRI), 컴퓨터단층촬영(Computer Tomography, CT), 양자방출단층촬영(Positron Emission Tomography, PET), 단일광자방출촬영(Single Photon Emission Computed Tomography, SPECT) 등 뇌 영상 기반 도구 등 다양한 도구의 결과 정보가 타우 단백질 감별을 위한 분석의 변수로 사용될 수 있으며, 점차 타우 단백질의 감별 도구는 다양화하고 있다.

이와 관련, 종래의 한국공개특허 제10-2016-0116351호(치매 및 치매-전단계와 관련된 용태의 치료를 위한 다중불포화 지방산)는 뇌 영상 기반 도구 (PET, SPECT, MRI)를 사용하여 대뇌 척수액 (Cererbrospinal fluid, CSF)에서 타우 단백질 및 아밀로이드 베타 펩티드의 수준, 및 알츠하이머 질환을 배제하거나 또는 2차 위험 인자로 판결하는 방법을 개시하고 있다.

다만, 기존의 다양화된 타우 단백질 감별 도구로부터 발생되는 정보의 형태는 제한적인 한계점을 가지며, 각각의 정보를 대상으로 하는 타당성을 평가하지 않기 때문에, 각각의 정보를 종합적으로 고려하는 새로운 정보에 대한 예측 결과에 신뢰성을 갖기 어려웠다.

이에, 다양화된 타우 단백질 감별 도구로부터 생성되는 정보를 조합하고, 신뢰성을 갖는 결과를 도출하기 위해 머신 러닝을 활용할 필요하다.

한국공개특허 제10-2016-0116351호

본 발명에 따른 타우 단백질 축적 예측 장치를 통하여 다양화된 타우 단백질 감별 도구로부터 생성되는 결과 정보를 비교 및 분석하고, 피검자에 적합한 다양화 된 도구의 조합을 만들 수 있는 타우 단백질 축적 예측 장치 및 방법을 제공하는 것을 일 목적으로 한다.

또한, 본 발명은 타우 단백질의 감별 도구 각각의 신뢰성을 비교 분석할 수 있는 장치 및 방법을 제공하는 것을 다른 목적으로 한다.

또한, 본 발명에 따른 머신 러닝을 이용한 타우 단백질 축적 예측 장치는 피험자의 기준 정보, 신경 심리학적 테스트 결과 정보 및 뇌 구조적 변화 정보를 사용하여 전구단계(prodromal) 알츠하이머 질환 피험자의 뇌에 축적되는 타우 단백질의 부하를 예측하기 위한 새로운 알고리즘을 제공하는 것을 다른 목적으로 한다.

상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에 따른 타우 단백질 축적 예측 방법은, 신경심리검사 점수 정보, ApoE유전자 정보, 양자방출단층촬영(positron emission tomography, PET) 정보, 해마 부피의 위축 정보 및 대뇌피질 두께의 위축 정보 중 적어도 하나, 기본 정보 및 경도인지장애 발현 단계 정보를 입력 받는 과정; 및 타우 단백질이 뇌에 축적될지 여부를 지시하는 예측 결과를 산출하는 과정; 을 포함할 수 있다.

바람직하게, 예측 결과를 산출하는 과정은, 분류 분석 모델 중 머신 러닝 알고리즘을 사용하여 타우 단백질 부하 축적 여부가 분석되는 과정;을 포함할 수 있다.

바람직하게, 상기 머신 러닝 알고리즘은 트리 기반의 모델을 포함할 수 있다.

바람직하게, 상기 트리 기반의 모델은, 그라디언트 부스팅 머신 (Gradient Boosting Machine, GBM) 모델 또는 랜덤 포레스트 (Random Forest, RF) 모델 중 하나를 포함할 수 있다.

바람직하게, 상기 기본 정보는 피험자의 나이, 성별 및 교육연수 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.

또한 본 발명에 따른 타우 단백질 축적 예측 장치는, 신경심리검사 점수 정보, ApoE유전자 정보, 양자방출단층촬영(positron emission tomography, PET) 정보, 해마 부피의 위축 정보 및 대뇌피질 두께의 위축 정보 중 적어도 하나, 기본 정보 및 경도인지장애 발현 단계 정보를 입력 받는 입력부; 및 타우 단백질이 뇌에 축적될지 여부를 지시하는 예측 결과를 산출하는 프로세서; 을 포함할 수 있다.

바람직하게, 상기 프로세서는, 분류 분석 모델 중 머신 러닝 알고리즘을 사용하여 타우 단백질 부하 축적 여부가 분석할 수 있다.

전술한 바와 같은 구성을 갖는 본 발명에 따른 머신 러닝을 이용한 타우 단백질 축적 예측 장치는 뇌에 축적되는 타우 단백질의 부하를 예측하기에 상당히 정확성을 갖는다.

또한, 본 발명에 따른 머신 러닝을 이용한 타우 단백질 축적 예측 장치는 타우 단백질을 대상으로 하는 피험자 집단을 선별하기 위한 정보를 제공할 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 머신 러닝을 이용한 타우 단백질 축적 예측 장치는 질병 중증도 또는 예후를 예측할 수 있다.

도 1은 ADNI의 데이터 세트 중 포함되거나 제외되는 피험자를 설명하기 위한 흐름도이다.
도 2는 (a) GBM 모델 및 (b) RF 모델 각각의 ROC 곡선을 나타낸 것이다.
도 3은 (a) GBM 모델 및(b) RF 모델에서 타우 단백질의 축적에 영향을 미친 인자들의 중요도를 나타낸 것이다.
도 4는 인구 통계적 정보 및 임상 특성을 나타낸다.
도 5는 바이오 마커의 상이한 조합을 갖는 머신 러닝 기반 예측 모델을 나타낸다.
도 6은 GBM 모델 및 RF 모델의 상대적 기능 중요도를 나타낸다.

이하, 본 명세서에서 사용되는 용어에 대해 간략히 설명하고, 본 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용으로서 본 발명의 바람직한 실시 예의 구성과 작용에 대해 구체적으로 설명하기로 한다.

본 명세서에서 사용되는 용어는 본 발명에서의 기능을 고려하면서 가능한 현재 널리 사용되는 일반적인 용어들을 선택하였으나, 이는 당 분야에 종사하는 기술자의 의도 또는 판례, 새로운 기술의 출현 등에 따라 달라질 수 있다. 또한, 특정한 경우는 출원인이 임의로 선정한 용어도 있으며, 이 경우 해당되는 발명의 설명 부분에서 상세히 그 의미를 기재할 것이다. 따라서 본 발명에서 사용되는 용어는 단순한 용어의 명칭이 아닌, 그 용어가 가지는 의미와 본 발명의 전반에 걸친 내용을 토대로 정의되어야 한다.

명세서 전체에서 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있음을 의미한다. 또한, 명세서에 기재된 "...부", "모듈" 등의 용어는 적어도 하나의 기능이나 동작을 처리하는 단위를 의미하며, 이는 하드웨어 또는 소프트웨어로 구현되거나 하드웨어와 소프트웨어의 결합으로 구현될 수 있다. 또한, 명세서 전체에서 어떤 부분이 다른 부분과 "연결"되어 있다고 할 때, 이는 "직접적으로 연결"되어 있는 경우뿐 아니라, "그 중간에 다른 구성을 사이에 두고" 연결되어 있는 경우도 포함한다.

아래에서는 첨부한 도면을 참조하여 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시 예를 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시 예에 한정되지 않는다. 그리고 도면에서 본 발명을 명확하게 설명하기 위해서 설명과 관계없는 부분은 생략하였으며, 명세서 전체를 통하여 유사한 부분에 대해서는 유사한 도면 부호를 붙였다.

타우 단백질이 뇌에 축적되는지 여부는 인지 기능 및 인지 감소를 예측하는 중요한 마커일 수 있다. 전구단계(prodromal) 알츠하이머 질환(AD)에서 뇌에 축적되는 타우 단백질의 부하는 다양한 형태로 나타날 수 있다.

한편, 뇌에 축적되는 타우 단백질의 부하를 검출하기 위한 양자방출단층촬영(PET) 영상을 활용하기 위해서는 상당한 비용이 소요되며, 양자방출단층촬영 장비를 갖춘 시설은 제한되어 있다.

이에, 뇌에 축적되는 타우 단백질의 PET 영상 촬영에 앞서 전구단계 알츠하이머 질환을 검출하기 위한 예측 모델이 필요하며, 본 발명은 전구단계 알츠하이머 질환에서 머신 러닝 알고리즘을 사용하는 타우 단백질 축적 예측 장치에 관한 것이다.

전구단계 알츠하이머 질환(Prodromal　AD)은 치매 전 경도인지장애를 지시할 수 있다. 한편, 병태생리학적인 치매의 진행 과정은 전임상 (Preclinical) 알츠하이머 질환, 알츠하이머 질환으로 인한 경도인지장애(Mild Cognitive Impairment, MCI) 또는 전구단계(Prodromal) 알츠하이머 질환, 알츠하이머형 치매(AD dementia)으로 구분될 수 있다.

타우 단백질은 신경 세포의 내부 노폐물 등의 배출 통로 유지를 위한 역할을 수행할 수 있다. 한편, 타우 단백질에 필요 이상의 인산기(phosphate)가 결합하는 경우, 단백질의 섬유조직화 현상이 발생하고 엉키게 됨으로써, 신경 세포의 노폐물 배출 능력이 떨어지는 것은 물론 스스로가 노폐물이 되어 독성물질이 쌓이고 신경 조직은 사멸하게 된다. 이에 따른 사멸을 원인으로 하여 알츠하이머 질환이 진행될 수 있다.

이하에서는 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.

실시예 1 : 데이터 획득 과정

실시예에 따라, 알츠하이머 질환 신경 영상 프로그램 (Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, ADNI)의 피험자로 구성된 ADNI의 데이터 세트가 사용될 수 있다. ADNI는 2003년 공립-민간 파트너십으로 시작된 연구 프로젝트이다.

실시예에 따라, ADNI-3 데이터 세트를 사용하여 아밀로이드 베타 양성인 경도인지장애 피험자군이 선택될 수 있다.

실시예에 따라, 피험자들은 55세에서 90세 사이이고, 6년 이상의 교육을 받았으며, 스페인어 또는 영어에 능통했으며, 다른 중요한 신경 질환이 없을 수 있다.

실시예에 따라, MCI 피험자는 임상 치매 등급 (Clinical Dementia Rating, CDR) 점수가 0.5 인 주관적 기억 장애(subjective memory complaint)을 가질 수 있다(Petersen et al., 2010). MCI (초기 및 후기) 피험자는 웩슬러기억검사(Wechsler Memory Scale, WMS)의 논리 메모리 II 단계(조기 MCI 피험자는 정상 인지 평균보다 약 0.5에서 1.5 SD 사이의 교육 조정 점수를 가짐)에 해당한다.

트리 기반의 모델에 의해 비정상 타우 피험자의 정의는 브라크 Ⅲ/Ⅳ 단계(Braak Ⅲ/Ⅳ stage) 이상 단계인 경우로 정의될 수 있다(Braak et al., Neurobiol. Aging, 2003, 24,197-211). 다시 말해서, 트리 기반 모델을 통해 인비보에서 브라크 단계가 Ⅲ/Ⅳ 이상인 경우 피험자는 비정상적인 타우(T +)를 갖는 것으로 정의될 수 있습니다. 브라크 단계(Braak stage)에 의해 알츠하이머 질환과 파킨슨 질환을 신경병리학적으로 6 단계로 분류될 수 있다.

실시예에 따라, 트리 기반 모델은 조건부 추론 트리 접근법(conditional inference tree approach)일 수 있으며, 조건부 추론 트리 접근법은 과적합을 피하기 위해 여러 테스트에 대해 보정 분할 기준으로 비 - 파라미터 테스트를 사용하는 통계 기반의 방법이며, 이 접근법은 편견 예측 선택 결과와 가지 치기가 필요하지 않다. 조건부 추론 트리 접근법은 의사 결정 트리 구조화 된 회귀 모델을 포함하며 AV1451 흡수를 기반으로 인비보에서 브라크 단계를 결정한다.

실시예에 따라, 조건부 추론 트리 접근법은 모든 피험자를 Braak Ⅴ/Ⅵ, Braak Ⅲ/Ⅳ, Braak Ⅰ/Ⅱ 또는 Braak stage 0 그룹으로 분류할 수 있다.

실시예에 따라, 평상시 상태에서 3.0T MRI 스캐닝, 18F-AV45 (florbetapir) PET 및 AV1451 (flortaucipir) PET를 받은 경도인지장애(Mild Cognitive Impairment, MCI) 피험자가 포함될 수 있다.

도 1은 ADNI의 데이터 세트 중 포함되거나 제외되는 피험자를 설명하기 위한 흐름도이다.

도 1을 참조하면, ADNI의 데이터 세트의 총 수는 428이며, 428은 평상시 상태의 AV1451 PET 결과를 고려하여 산출될 수 있다. 본 발명은 전구단계 알츠하이머 질환 또는 경도인지장애 상태의 환자를 대상으로 하는 것이므로, 428 중, 정상 인지 상태(Cognitive normal, CN) 환자, 알츠하이머 질환(Alzheimer's　Disease, AD) 진단 확진 환자, 주요 기억력에 문제아 있는 상태(Significant Memory Concern, SMC)의 환자의 데이터 세트 235은 제외되는 것이 바람직하다. 공제 후 133 중 아밀로이드 베타 음성인 환자의 데이터 세트 69도 제외되었고, 64의 데이터 세트에서 브라크 Ⅲ/Ⅳ 단계(Braak Ⅲ/Ⅳ stage) 이상 단계인 34와 브라크 Ⅲ/Ⅳ 단계(Braak Ⅲ/Ⅳ stage) 미만 단계인 30으로 구분될 수 있다.

실시예 1-1 : 피질 두께 측정

먼저, 각각의 피험체에 대한 국소 피질 두께 측정을 얻기 위해, CIVET 파이프 라인을 통해 구조 이미지 분석을 위해 모든 T1 부피가 스캔 처리될 수 있다. 다시 말해서, 선형 변환을 사용하여 기본 MRI 영상이 MNI-152 template에 등록될 수 있다. 실시예에 따라, N3 알고리즘은 자기장의 불균일성으로 인한 강도 불균일에 대한 이미지를 수정하기 위해 사용될 수 있다.

다음, T1 부피 스캔 영상에 기초하여 백질 (WM), 회백질 (GM), 뇌척수액 (CSF) 및 배경(BG)으로 조직 분류가 수행될 수 있다. 피질의 내부 및 외부 표면은 근접성 라플라시안 기반 근접 세분화 (Constrained Laplacian-based Automated Segmentation with Proximities, CLASP) 알고리즘을 사용하여 자동으로 추출될 수 있다.

실시예에 따라, 내부 및 외부 표면은 동일한 수의 정점을 가질 수 있으며, 내면과 외부 표면의 대응하는 정점 사이에는 밀접한 관계가 있을 수 있다. 실시예에 따라, 피질 두께는 내부 표면과 외부 표면의 연결된 정점 사이의 유클리드 거리(Euclidean distance)로 정의될 수 있다. 고유 공간의 각 뇌의 반구에는 40,962 개의 정점이 있을 수 있다.

최종적으로, 대뇌 피질의 두께 값은 선형 정위적 정규화의 한계로 인해 탈라이라크 공간(Talairach spaces) 이 아닌 기본 뇌 공간에서 계산될 수 있다.

두개 내 부피 (Intracranial Volume, ICV)는 회백질, 백질 및 뇌척수액의 총량으로 정의될 수 있으며, 뇌 마스크 내 복셀의 총 부피를 측정하여 ICV가 산출될 수 있다. 실시예에 따라, FMRIB (뇌의 기능적 자기 공명 영상, Functional Magnetic Resonance Imaging of the Brain) 소프트웨어 라이브러리 (FSL) 베팅 알고리즘을 사용하여 뇌 마스크가 생성될 수 있다. 정위 공간으로 변환된 MRI 부피로부터 피질 표면 모델이 생성되었기 때문에, 피질 표면에 역변환 매트릭스를 적용하고 그것들을 기본 공간에서 재구성함으로써 고유 공간에서 피질 두께가 측정될 수 있다.

해마 부피 (HV)를 측정하기 위해, 아틀라스 기반 분할 및 형태학적 개방과 결합된 그래프 컷 알고리즘을 사용하는 자동화된 해마 분할 방법이 사용될 수 있다.

실시예 2 : 데이터 분석 과정

실시예 2 - 1 : 통계 분석

실시예에 따라, 인구 통계학적 데이터와 임상 데이터를 비교하기 위해, 연속형 변수에는 이표본 t-검정(two sample t-test)이 사용될 수 있고, 범주형 변수에는 카이 스퀘어 검정(Chi - Square Test)이 사용될 수 있다. 실시예에 따라, R statistical software version 3.5를 사용하여 모든 통계 분석이 수행될 수 있다.

실시예 2 - 2 : 트리 기반 모델

분류 분석 모델 중 머신 러닝 알고리즘을 사용하여 타우 단백질 부하 축적 여부가 분석될 수 있다. 실시예에 따라, 머신 러닝 알고리즘은 트리 기반의 모델일 수 있으며, 트리 기반 모델은 머신 러닝 알고리즘의 다양한 해석을 가능하게 할 수 있다. 또한 트리 기반 모델은 사전 처리 프로세스 없이 다양한 유형의 데이터를 자연스럽게 처리할 수 있다. 트리 기반 모델 중 다중 트리 기반 모델의 예측은 평균 또는 다수 투표로 산출될 수 있다.

실시예에 따라, 트리 기반의 모델은 그라디언트 부스팅 머신 (Gradient Boosting Machine, GBM) 모델과 랜덤 포레스트 (Random Forest, RF) 모델일 수 있으며(Ridgeway, 2007), GBM 모델과 RF 모델이 사용되어 타우 단백질 부하 축적 여부가 분석될 수 있고, GBM 모델과 RF 모델의 결과값의 정확도가 상호간에 비교될 수 있다. 다시 말해서, 실시예에 따라, 타우 단백질 축적 예측 장치는 RF 모델과 GBM 모델로 머신 러닝 알고리즘을 수행하여 타우 단백질의 양성을 분류할 수 있다. RF 모델 및 GBM 모델은 지속적으로 성능이 우수한 트리 기반의 모델로 알려져 있다. 특히, GBM 모델은 약한 예측 결정 트리의 최종 예측 모델을 생성할 수 있다(Friedman, 2000).

실시예 2 - 3 : 결과물의 검증

트리 기반의 모델의 정확도는 10 fold cross validation(CV) 방법을 통해 계산될 수 있다. K- 폴드 CV는 데이터 세트를 겹치지 않는 K 파티션으로 나누는 것을 지시할 수 있다. 실시예에 따라, K-1 데이터 파티션은 모델을 생성하는 트레이닝 세트로 사용되고, 남은 한 세트는 모델을 평가하는 테스트 세트로 사용되며, 이 프로세스는 K 번 반복될 수 있다.

실시예에 따라, K = 10 일 수 있으며, K = 10 인 경우 정확도가 최대값이 도달할 수 있다. CV 절차 하에서 예측력의 일반화와 검증 오류가 산출될 수 있으며, CV 절차에서 얻은 최소 오차일 때 최상의 변수가 설정된 것으로 해석될 수 있다.

데이터 분석 과정의 실시예로서, 먼저 피험자군의 기본 정보를 입력으로 하여 머신 러닝 알고리즘을 통해 타우 단백질 부하 축적 여부가 분석될 수 있다. 실시예로서, 타우 단백질 축적 예측 장치(이하, “분류기”로 호칭될 수 있다)는 기본 정보만을 입력으로 할 수 있다.

실시예에 따라, 기본 정보는 적어도 하나의 피험자의 나이, 성별, 교육연수, 경도인지장애 조기발현 유무 정보를 포함할 수 있다.

실시예에 따라, 기본 정보만을 입력으로 하는 타우 단백질 축적 예측 장치는 추가적인 입력 정보들을 통해 각 입력 정보에 따른 타우 단백질 검출 능력을 비교할 수 있다.

실시예에 따라, 타우 단백질 축적 예측 장치는 타우 단백질 검출 능력 대비 비용을 고려하여, 적어도 하나의 최적의 입력 정보만을 선택할 수 있다. 최적의 입력 정보만을 선택한 타우 단백질 축적 예측 장치는 타우 단백질 검출에 주요하게 영향을 미치는 입력 정보들을 식별할 수 있고, 입력 정보들의 영향력 정도는 변수 중요도 점수에 의해 추정될 수 있다.

실시예에 따라, 입력 정보는 ADNI 데이터 세트일 수 있으며, ADNI 데이터 세트는 적어도 하나의 피험자의 기본 정보, 신경심리검사 정보, 뇌 영상 정보, 유전자 정보를 포함할 수 있다.

실시예에 따라, 신경심리검사 정보는 적어도 하나의 각 MMSE (Mini-Mental State Examination), MoCA (Montreal Cognitive Assessment), ADAS-Cog (Alzheimer's disease Assessment Scale-cognitive subscale) 검사 점수를 포함할 수 있다.

실시예에 따라, 유전자 정보는 혈액검사를 통한 ApoE 유전자형의 정보를 포함할 수 있다.

실시예에 따라, 뇌 영상 정보는 18F - 3.0T MRI 스캐닝 결과, AV45 PET 결과 및 AV1451 PET 결과를 포함할 수 있다.

실시예에 따라, 타우 단백질 축적 예측 장치의 입력 정보에 따른 머신 러닝 모델은 제1 모델 내지 제7 모델을 포함할 수 있다.

실시예에 따라, 제1 모델 내지 제7 모델은 입력 정보, 변수 값, 모델의 구조에 따라 [표 1]로 구분될 수 있다.

모델	구분
제1 모델	기본 정보(피험자의 나이, 성별, 교육연수) 및 , 경도인지장애(MCI) 발현 단계
제2 모델	기본 정보, MCI 발현 단계, NP test(신경심리검사 점수 정보)
제3 모델	기본 정보, MCI 발현 단계, NP test, ApoE 유전자 정보
제4 모델	기본 정보, MCI 발현 단계, NP test, ApoE 유전자 정보, PET정보
제5 모델	기본 정보, MCI 발현 단계, NP test, ApoE 유전자 정보, 해마 부피의 위축 정보(HV)
제6 모델	기본 정보, MCI 발현 단계, NP test, ApoE 유전자 정보, 대뇌피질 두께의 위축 정보(Cth)
제7 모델	기본 정보, MCI 발현 단계, NP test, ApoE 유전자 정보, PET정보, 해마 부피의 위축 정보(HV), 대뇌피질 두께의 위축 정보(Cth)

실시예에 따라, 제1 모델은 피험자의 기본정보인 나이, 성별, 교육연수와 경도인지장애 조기발현 유무 인자로 타우 단백질의 축적 여부(양성 또는 음성, 이하, “양음성”으로 호칭될 수 있다) 결과가 예측될 수 있으며, 실시예에 따라, 제1 모델은 피험자의 문진을 필요로 할 수 있다.

실시예에 따라, 제2 모델은 제1 모델의 구성 인자들과 피험자의 신경심리검사 점수 정보를 통해 타우 단백질의 양음성을 예측할 수 있다. 제2 모델은 피험자의 문진과 신경심리검사점수를 필요로 할 수 있다..

실시예에 따라, 제3 모델은 제2 모델의 구성인자들과 피험자의 ApoE유전자 정보를 통해 타우 단백질의 양음성을 예측할 수 있다. 제3 모델은 피험자의 문진, 신경심리검사, 피험자의 혈액을 통한 ApoE 유전자 검사를 필요로 할 수 있다.

실시예에 따라, 제4 모델은 제3 모델의 구성인자들과 피험자의 PET 정보 또는 FDG PET 정보를 통해 타우 단백질의 양음성을 예측할 수 있다. 제4 모델은 피험자의 문진, 신경심리검사, 피험자의 혈액을 통한 ApoE 유전자 검사 와 FDG PET 검사를 필요로 할 수 있다.

실시예에 따라, 제5 모델은 제3 모델의 구성인자들과 피험자의 해마 부피의 위축 정보를 통해 타우 단백질의 양음성을 예측할 수 있다. 제5 모델은 피험자의 문진, 신경심리검사, 피험자의 혈액을 통한 ApoE 유전자 검사와 MRI 검사를 필요로 할 수 있다.

실시예에 따라, 제6 모델은 제3 모델의 구성인자들과 피험자의 대뇌피질 두께의 위축 정보를 통해 타우 단백질의 양음성을 예측할 수 있다. 제6 모델은 피험자의 문진, 신경심리검사, 피험자의 혈액을 통한 ApoE 유전자 검사와 MRI 검사를 필요로 할 수 있다.

실시예에 따라, 제7 모델은 제3 모델의 구성인자들과 피험자의 PET 정보 또는 FDG PET 정보, 해마 부피의 위축, 대뇌피질 두께의 위축정보를 통해 타우 단백질의 양음성을 예측할 수 있다. 제7 모델은 피험자의 문진, 신경심리검사, 피험자의 혈액을 통한 ApoE 유전자, PET 검사 또는 FDG PET 검사와 MRI 검사를 필요로 할 수 있다.

실시예에 따라, 7개의 모델 중 입력 정보를 보유한 사정에 따라 구성 가능한 모델들이 선택될 수 있다. 7개의 모델은 트리 기반의 머신 러닝 알고리즘 중 RF 모델과 GBM 모델을 통해 분석이 진행될 수 있다.

실시예에 따라, 7개의 모델 중 선택된 모델들은 최적화 과정을 통해 가장 좋은 결과를 나타내는 모델이 최종모델로 선택될 수 있다. 선택된 모델을 통해 피험자의 타우 단백질의 양음성 결과가 예측될 수 있으며, 타우 단백질의 축적에 영향을 미친 인자들의 중요도가 산출될 수 있다. 트리 기반의 머신 러닝 알고리즘을 사용한 효과로서, 다른 머신 러닝 알고리즘을 통해서는 알 수 없는 분류시점을 파악할 수 있다.

실시예 2 - 4 : 가변 중요도 기준

실시예에 따라, 타우 단백질 축적 예측 장치는 입력 정보에 따른 모델에 따라 평균정확도감소(mean decreased accuracy, MDA) 또는 GINI를 사용하여 상대 예측 전력 (예측 강도)을 측정하는 가변 중요도 기준을 산출할 수 있다. 평균정확도감소는 관련 변수를 다른 변수로 대체하였을 때 정확도가 감소하는 정도(Mean Decrease in Accuracy, MDA)를 지시할 수 있다. 예를 들어, 평균정확도감소가 15인 변수는 평균정확도감소가 5인 변수보다 중요한 변수로 해석될 수 있다. 실시예에 따라, GBM 모델 및 RF 모델과 같은 트리 기반의 모델에서 변수가 트리를 분할할 때, 모든 트리에 대한 제곱 오차 손실 불일치에 의해 해당 변수의 상대 중요도 값이 산출될 수 있다. 상대 중요도 값이 높을수록 타우 양성 분류 변수의 영향이 크다고 해석될 수 있다.

실시예 2 - 5 : 부분 의존도

실시예에 따라, PDP (partial dependency plot) 라는 방법을 통해 각 관찰점에서의 한계 확률 밀도 함수(marginal probability density function)를 측정함으로써 중요하게 선택된 입력 정보가 어느 시점에서 타우 단백질의 양음성을 분류하는지를 알 수 있다. PDP는 그래픽 표현 도구로서 특정 변수가 최종 예측에 대해 긍정적이거나 부정적으로 상관되는지에 대한 정보를 제공할 수 있다. 예를 들어, 타우 단백질의 양음성 분류에 나이가 중요한 입력 정보로 산출된 경우, PDP 분석을 통해 타우 단백질의 양음성이 분류되는 시점의 나이를 측정할 수 있다. 즉, 나이가 많아질수록 타우 단백질이 더 많이 쌓이는지 더 적게 쌓이는지가 해석될 수 있다.

실시예에 따라,

은 선택된 부분 집합 공간으로 구성된 입력 변수의 공간을 지시하고,

은 보수 공간을 지시할 수 있다.

그러면 근사치의 기능적 형태

는 두 부분집합 공간에 따라 달라질 수 있다.

보완 공간의 종속성이 너무 강하지 않으면 평균 기능은

여기서,

는

의 한계 확률 밀도 함수(marginal probability density function) 이다.

근사값

의 다른 기능적 형태는 아래와 같다.

실시예 3 : 데이터 분석 결과

실시예 3 - 1 : 인구 통계적 정보 및 임상 특성

도 4는 인구 통계적 정보 및 임상 특성을 나타낸다.

도 4를 참조하면, 타우 단백질의 음성 그룹과 타우 단백질의 양성 그룹 사이에 연령 (p = 0.463), MCI 단계 (p = 0.409) 및 MMSE (p = 0.053)에는 유의미한 차이가 없다고 해석될 수 있다.

도 5는 바이오 마커의 상이한 조합을 갖는 머신 러닝 기반 예측 모델을 나타낸다.

도 5를 참조하면, 알츠하이머 질환의 바이오 마커 특성에서, ApoE4 담체 및 AV45 SUVR에서 유의미한 차이는 없었지만, 모든 영역에서의 해마 부피(HV) 및 피질 두께는 타우 단백질의 양성 그룹에서 상대적으로 낮은 것으로 해석될 수 있다.

바이오 마커의 상이한 조합을 갖는 머신 러닝 기반 예측 모델에서 AUC, Loggloss 및 Class error mean 그래프 곡선을 사용하여 모델 적합성이 평가될 수 있다. 실시예에 따라, AUC가 높고 Loggloss 및 Class error mean 이 적합성에 관한 더 나은 모델을 나타낸다는 점을 감안하여, 표 1의 제7 모델은 도 2와 같이 데이터를 가장 잘 적합하다고 해석될 수 있다.

실시예 3 - 2 : GBM 모델 및 RF 모델의 상대적 기능 중요도

도 6은 GBM 모델 및 RF 모델의 상대적 기능 중요도를 나타낸다.

도 6을 참조하면, 상대적 기능 중요도가 큰 특성은 타우 단백질의 양성 예측에 있어서 가장 크게 기여함을 지시할 수 있다. GBM 모델에서, 정수리 엽의 피질 두께는 기억 영역의 신경 심리학적 테스트, 후두엽의 피질 두께, 교육 연령 및 연령에 따라 가장 중요한 특징으로 해석될 수 있다. RF 모델의 상대적 기능 중요도는 GBM 모델, 두정엽의 피질두께, 기억영역의 신경심리학적 테스트, 후두엽의 피질두께, 해마 볼륨과 유사한 순서를 나타냈다.

실시예에 따라, 타우 단백질 축적 예측 장치의 정확도는 ROC curve　(Receiver Operating Characteristic curve)의 AUC(Area Under the Curve)로 산출될 수 있다. ROC curve　는 FPR과 TPR을 각각 x, y축으로 놓은 그래프.　ROC curve는 X, Y가 둘 다 [0,1]의 범위이고, (0,0) 에서 (1,1)을 잇는 곡선이다. TPR(True Positive Rate)는 민감도를 지시할 수 있으며, 1인 데이터에 대해 1로 예측한 비율을 지시할 수 있다. 예를 들어, TPR는 암환자를 진찰해서 암이라고 진단하는 비율을 지시할 수 있다. FPR(False Positive　Rate)는 0인 데이터에 대해 1로 잘못 예측한 비율을 지시할 수 있다. 예를 들어, 암환자가 아닌 환자를 암이라고 진단하는 비율을 지시할 수 있다. ROC의 AUC는 ROC 커브의 밑면적을 구한 값을 지시할 수 있다.　ROC의 AUC이 1에 가까울수록 예측 성능이 좋다고 해석될 수 있다.

실시예에 따라, 타우 단백질 축적 예측 장치는 GBM 모델의 AUC가 0.865, RF 모델의 ACU가 0.792를 갖는 전구단계(prodromal) AD 피험자의 타우 단백질의 양성을 예측할 수 있다.

실시예에 따라, 피험자 기본 정보(연령, 성별, 교육 연도)만을 입력 정보로 하는 타우 단백질 축적 예측 장치가 신경심리학적 검사의 정보가 추가되었을 때, GBM 모델에서 AUC가 0.681에서 0.815로 증가되었고 뇌 MRI 정보가 추가될 때 AUC가 0.865로 더 증가되었다.

도 2는 (a) GBM 모델 및 (b) RF 모델 각각의 ROC 곡선을 나타낸 것이다.

도 2를 참조하면, GBM을 통한 분류기 model3이 가장 높은 정확도를 갖는다고 해설될 수 있다.

도 3은 (a) GBM 모델 및(b) RF 모델에서 타우 단백질의 축적에 영향을 미친 인자들의 중요도를 나타낸 것이다.

도 3을 참조하면, GBM 모델 및 RF 모델에서 모두 타우 단백질의 양음성 감별에 가장 영향을 미치는 변수는 두정엽(parietal lobe)의 피질 두께와 인지기능 검사 중 기억력항목으로 해설될 수 있다.

또한, 타우 단백질 축적 예측 장치에 영향을 미치는 변수의 순서 분석을 통해 정수리의 피질 두께, 후두엽, 기억 영역의 신경 심리학적 테스트 및 성별이 더 주요한 영향을 미치는 입력 정보인 것으로 해석될 수 있다.

이상에서 대표적인 실시예를 통하여 본 발명을 상세하게 설명하였으나, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 상술한 실시예에 대하여 본 발명의 범주에서 벗어나지 않는 한도 내에서 다양한 변형이 가능함을 이해할 것이다. 그러므로 본 발명의 권리 범위는 설명한 실시예에 국한되어 정해져서는 안 되며, 후술하는 특허청구범위뿐만 아니라 특허청구범위와 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태에 의하여 정해져야 한다.

Claims

신경심리검사 점수 정보, ApoE유전자 정보, 양자방출단층촬영(positron emission tomography, PET) 정보, 해마 부피의 위축 정보 및 대뇌피질 두께의 위축 정보 중 적어도 하나, 기본 정보 및 경도인지장애 발현 단계 정보를 입력 받는 과정; 및
타우 단백질이 뇌에 축적될지 여부를 지시하는 예측 결과를 산출하는 과정; 을 포함하며,
상기 예측 결과를 산출하는 과정은,
분류 분석 모델 중 트리 기반의 모델을 포함하는 머신 러닝 알고리즘을 사용하여 타우 단백질 부하 축적 여부가 분석되는 과정을 더 포함하고,
상기 트리 기반의 모델은, 그라디언트 부스팅 머신 (Gradient Boosting Machine, GBM) 모델 및 랜덤 포레스트 (Random Forest, RF) 모델을 포함하고,
상기 그라디언트 부스팅 머신 (Gradient Boosting Machine, GBM) 모델과 랜덤 포레스트 (Random Forest, RF) 모델의 결과값의 정확도가 상호 비교되는, 타우 단백질 축적 예측 방법.
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제 1 항에 있어서,
상기 기본 정보는 피험자의 나이, 성별 및 교육연수 중 적어도 하나를 포함하는, 타우 단백질 축적 예측 방법.
신경심리검사 점수 정보, ApoE유전자 정보, 양자방출단층촬영(positron emission tomography, PET) 정보, 해마 부피의 위축 정보 및 대뇌피질 두께의 위축 정보 중 적어도 하나, 기본 정보 및 경도인지장애 발현 단계 정보를 입력 받는 입력부; 및
타우 단백질이 뇌에 축적될지 여부를 지시하는 예측 결과를 산출하는 프로세서;를 포함하고,
상기 프로세서는,
분류 분석 모델 중 트리 기반의 모델을 포함하는 머신 러닝 알고리즘을 사용하여 타우 단백질 부하 축적 여부를 분석하고,
상기 트리 기반의 모델은, 그라디언트 부스팅 머신 (Gradient Boosting Machine, GBM) 모델 또는 랜덤 포레스트 (Random Forest, RF) 모델 중 하나를 포함하고,
상기 그라디언트 부스팅 머신 (Gradient Boosting Machine, GBM) 모델과 랜덤 포레스트 (Random Forest, RF) 모델의 결과값의 정확도가 상호 비교되는, 타우 단백질 축적 예측 장치.
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제 6 항에 있어서,
상기 기본 정보는 피험자의 나이, 성별 및 교육연수 중 적어도 하나를 포함하는, 타우 단백질 축적 예측 장치.