JP2015134760A - スフィンゴシン−1−リン酸と結合させるための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2006年、10月27日出願の仮出願第60/854,971号(弁理士事件番号LPT−3010−PV)の利益と優先権を主張するものであり、その内容は目的を問わず、出典明示より、そのまま本明細書の一部とされる。
本願は、添付の配列表とともに出願し、それを含んでいるが、この配列表は適用すべき規則および手続きに従って作製および提出したものである。この配列表も、目的を問わず、出典明示より、そのまま本明細書の一部とされる。
本発明は、スフィンゴシン−1−リン酸(S1P)と結合する薬剤、特に、生理条件下でS1Pと特異的に反応する、ヒト化モノクローナル抗体、抗体フラグメントおよび抗体誘導体に関する。このような薬剤は、このような薬剤を含有する医薬組成物の送達による種々の疾患または障害の治療および/または予防に使用可能である。
生物活性シグナル伝達脂質
脂質およびそれらの誘導体は現在、単に細胞膜の単純な構造要素またはβ−酸化、解糖もしくは他の代謝過程のエネルギー源としてだけではなく、医学研究の重要な標的として認識されている。特に、ある種の生物活性脂質は、動物およびヒトの疾患において重要なシグナル伝達メディエーターとして機能する。原形質膜の脂質のほとんどのものはもっぱら構造的役割を果たすが、一部のものは細胞外刺激を細胞へ中継することに関与する。「脂質シグナル伝達」とは、セカンドメッセンジャーとして細胞膜脂質を用いるいくつかの細胞シグナル伝達経路を指すとともに、脂質シグナル伝達分子とその固有の特異的受容体との直接的相互作用を指す。脂質シグナル伝達経路は、増殖因子から炎症性サイトカインまで、種々の細胞外刺激によって活性化され、アポトーシス、分化および増殖などの細胞の運命の決定を調節する。ますます多くの生物活性脂質が確認され、それらの作用が同定されているので、生物活性脂質シグナル伝達に対する研究は、活発な科学研究分野である。
本発明を詳しく述べる前に、本発明の文脈で用いるいくつかの用語を定義する。これらの用語に加え、他のものも必要に応じて本明細書の他所で定義する。特に断りのない限り、本明細書で用いられる技術用語はそれらの技術分野で認識されている意味を有する。矛盾がある場合には、定義を含む本明細書を調整する。
スフィンゴイド塩基[SP01]
スフィング−4−エニン(スフィンゴシン)[SP0101]
スフィンガニン[SP0102]
4−ヒドロキシスフィンガニン(フィトスフィンゴシン)[SP0103]
スフィンゴイド塩基相同体および変異体[SP0104]
スフィンゴイド塩基1−リン酸[SP0105]
リゾスフィンゴミエリンおよびリゾグリコスフィンゴ脂質[SP0106]
N−メチル化スフィンゴイド塩基[SP0107]
スフィンゴイド塩基類似体[SP0108]
セラミド[SP02]
N−アシルスフィンゴシン(セラミド)[SP0201]
N−アシルスフィンガニン(ジヒドロセラミド)[SP0202]
N−アシル−4−ヒドロキシスフィンガニン(フィトセラミド)[SP0203]
アシルセラミド[SP0204]
セラミド1−リン酸[SP0205]
ホスホスフィンゴ脂質[SP03]
セラミドホスホコリン(スフィンゴミエリン)[SP0301]
セラミドホスホエタノールアミン[SP0302]
セラミドホスホイノシトール[SP0303]
ホスホノスフィンゴ脂質[SP04]
中性グリコスフィンゴ脂質[SP05]
単純Glc系(GlcCer、LacCerなど)[SP0501]
GalNAcb1−3Gala1−4Galb1−4Glc−(グロボ(Globo)系)[SP0502]
GalNAcb1−4Galb1−4Glc−(ガングリオ(Ganglio)系)[SP0503]
Galb1−3GlcNAcb1−3Galb1−4Glc−(ラクト(Lacto)系)[SP0504]
Galb1−4GlcNAcb1−3Galb1−4Glc−(ネオラクト(Neolacto)系)[SP0505]
GalNAcb1−3Gala1−3Galb1−4Glc−(イソグロボ(Isoglobo系)[SP0506]
GlcNAcb1−2Mana1−3Manb1−4Glc−(モル(Mollu)系)[SP0507]
GalNAcb1−4GlcNAcb1−3Manb1−4Glc−(アルトロ(Arthro)系)[SP0508]
Gal−(ガラ(Gala)系)[SP0509]
その他[SP0510]
酸性グリコスフィンゴ脂質[SP06]
ガングリオシド[SP0601]
スルホグリコスフィンゴ脂質(スルファチド)[SP0602]
グルクロノスフィンゴ脂質[SP0603]
ホスホグリコスフィンゴ脂質[SP0604]
その他[SP0600]
塩基性グリコスフィンゴ脂質[SP07]
両性グリコスフィンゴ脂質[SP08]
アルセノスフィンゴ脂質[SP09]
本発明は、特に生理学的に(例えば、生体組織、血液など)および生理条件下で、スフィンゴ脂質に対する強い結合親和性、スフィンゴ−1−リン酸(S1P)と結合し、中和する能力を含む、治療的および/または診断的見地からの所望の特性を有する抗体および抗スフィンゴ脂質抗体変異体を含む特許性のあるヒト化抗スフィンゴ脂質剤、ならびにイソ型、変異体、異性体および関連化合物に関する。特に、本発明はS1Pに対する抗体、特にモノクローナル抗体、より詳しくはヒト化モノクローナル抗体およびその変異体を記載する。このような抗体および変異体は好ましくは、このような化合物による処置を必要とすることが分かっている、または必要とすると思われる対象に投与するのに好適な医薬組成物中に含まれる。組成物の他、本発明はまた、このような組成物を含むキット、このような抗S1P抗体および変異体を製造する方法、ならびにこのような薬剤を用いる処置方法も提供する。
1.化合物
本発明は、生物活性脂質S1Pと特異的に反応性のあるある種の抗S1P剤、特に、抗体を含む免疫誘導部分であるものを記載し、言い換えれば、該抗S1P剤が反応する生物活性脂質がS1Pである。
本発明は、1以上の望ましくない生物活性脂質、またはその前駆体もしくは代謝産物の活性または濃度を変化させる1以上の治療薬を用い、ある種の疾患および症状を治療または予防する組成物および方法を記載する。本発明の治療方法および組成物は、有効濃度を変更すること、すなわち、特定の望ましくない生物活性脂質の、絶対的、相対的、効果的および/または利用可能な濃度および/または活性を変化させることによって作用する。生物活性脂質の有効濃度を低下させることとは、標的脂質または下流作用を含むその望ましくない作用を「中和する」と言うことができる。ここで、「望ましくない」とは、疾患過程における例えばシグナル伝達分子としてのその関与のために望ましくない生物活性脂質、または過剰に存在する場合に疾患に関与する生物活性脂質の望ましくない量を指す。
本発明の一態様は、過剰増殖性障害を処置する方法に関する。これらの方法は、意図される適用が必要な場合に、S1P関連過剰増殖性障害に罹患していることが分かっている、または罹患していることが疑われる哺乳類(例えば、ウシ、イヌ、ウマ、ヒツジまたはブタ動物、特に、ヒト)に、S1P活性を妨げる薬剤を、好ましくは薬学上または獣医学上許容される担体中に含む治療上有効な量の組成物を投与することを含む。S1P関連過剰増殖性障害としては、新生物、内皮細胞の増殖に関連する障害および繊維形成に関連する障害が含まれる。ほとんどの場合、新生物は癌である。内皮細胞増殖に関連する典型的な障害は脈管形成依存性障害、例えば、固形腫瘍により引き起こされる癌、血液性腫瘍および加齢性黄斑変性である。繊維形成に関連する障害としては、心不全などの異常な心臓リモデリングに関与するものが含まれる。
脈管形成は、既存の血管から新たな血管が形成されるプロセスである。脈管形成はいくつかの生理学的プロセスに重要な役割を果たし、腫瘍成長、浸潤および転移を含む種々の障害の病因に関連づけられている。固形腫瘍および循環腫瘍に関連する脈管形成プロセス(腫瘍脈管形成)は、腫瘍形成および疾患進行の重要な成分であると考えられ、新しい血管が非癌性細胞よりも腫瘍細胞に有利な成長を与える。従って、脈管形成の臨床管理は癌およびその他の脈管形成依存性疾患の処置に重要な成分となる。血管内皮細胞(EC)は癌細胞ほど容易に突然変異せず、そのため、ECは癌細胞よりも長期療法に耐性を獲得しにくく、それらは良好な潜在的治療標的となるので、抗脈管形成治療薬は特に魅力的である。
繊維芽細胞、特に、筋繊維芽細胞は、細胞の傷害および炎症に応答した瘢痕形成の鍵となる細胞エレメントである[Tomasek, et al. (2002), Nat Rev Mol Cell Biol, vol 3: 349-63およびVirag and Murry (2003), Am J Pathol, vol 163: 2433-40]。筋線維芽細胞によるコラーゲン遺伝子発現はリモデリングの特徴であり、瘢痕形成に必要である[Sun and Weber (2000), Cardiovasc Res, vol 46: 250-6およびSun and Weber (1996), J Mol Cell Cardiol, vol 28: 851-8]。S1Pは、コラーゲン生産の増加中に繊維芽細胞の遊走および増殖を活性化することによって創傷治癒を促進する[Sun, et al. (1994), J Biol Chem, vol 269: 16512-7]。傷害を受けた細胞によって局部的に産生されたS1Pは、リモデリングおよび瘢痕形成に関連する不適応な創傷治癒の一因となり得る。よって、S1P阻害剤は少なくとも部分的に異常な繊維形成または繊維症を特徴とする疾患または症状に有用であると考えられる。ここで、「繊維形成」は、繊維芽細胞の過剰な活性または数と定義され、「繊維症」は、過剰または不適切なコラーゲン生産および瘢痕化、生理学的組織構造の破壊および/または網膜剥離などの病理をもたらすマトリックスの不適切な収縮または器官機能の障害をもたらすその他のプロセスに至る繊維芽細胞の過剰な活性または数と定義される。
本発明の組成物および方法は、少なくとも部分的に、異常な新血管新生、脈管形成、繊維形成、線維症、瘢痕化、炎症および免疫応答を特徴とする障害および疾患の処置において有用である。このような疾患の1つが硬皮症であり、全身性硬化症とも呼ばれる。
病理学的なまたは異常な脈管形成/新血管新生、異常なリモデリング、繊維症および瘢痕化および炎症が、加齢性黄斑変性(AMD)、糖尿病性網膜症(DR)などの網膜および眼球の疾患と関連して、また、未熟児網膜症(ROP)および他の発育障害において起こり[Eichler, et al. (2006), Curr Pharm Des, vol 12: 2645-60]、ならびに眼に対する感染および機械的損傷の結果である [Ciulla, et al. (2001), Curr Opin Ophthalmol, vol 12: 442-9およびDart et al (2003), Eye, vol 17: 886-92]。S1Pに対する抗体は、病理学的なまたは異常な脈管形成/新血管新生、異常なリモデリング、繊維症および瘢痕化または炎症がその成分である眼球疾患を処置するのに有用であると考えられる。
病理学的な眼球脈管形成は、様々な臨床症状において失明の主因である。脈絡膜新血管新生(CNV)はいくつかの眼球疾患で起こり、最も多いものは滲出型または「ウェット」型のAMDである。高齢者が増えてきた結果として、AMDは今日、西洋諸国で60歳以上の患者に流行し、失明の主因となっている。AMDによって引き起こされる視力喪失が流行しているにもかかわらず、AMDの進行を遅延させ得るのはほんのいくつかの療法であり(ほとんどのものが抗VEGFに基づく)、視力喪失を逆転できるものはさらに少ない[Bylsma and Guymer (2005), Clin Exp Optom,. vol 88: 322-34, Gryziewicz (2005), Adv Drug Deliv Rev, vol 57: 2092-8およびLiu and Regillo (2004), Curr Opin Ophthalmol, vol 15: 221-6]。従って、病理学的新血管新生のための新規な処置を発見することは非常に重要である。
炎症、特にマクロファージおよび補体系[Klein, et al. (2005), Science, vol 308: 385-9;およびHageman, et al.(2005), Proc Natl Acad Sci U S A, vol 102: 7227-32]が滲出性AMDの病因において重要な役割を果たすという証拠が増えている。外科的に摘出した脈絡膜新生血管膜の組織病理は、マクロファージがほとんど普遍的に存在するということを示す[Grossniklaus, et al. (1994), Ophthalmology, vol 101: 1099-111およびGrossniklaus, et al. (2002), Mol Vis, vol 8: 119-26]。マクロファージは、細胞を傷害し、ブルッフ膜を分解するとともに脈管形成促進性サイトカインを放出し得る酵素の分泌を含む複数の作用[Otani, et al. (1999), Ophthalmol Vis Sci, vol 40: 1912-20およびAmin, Puklin, and Frank (1994), Invest Ophthalmol Vis Sci, vol 35: 3178-88]によって、CNVの形成および増殖を媒介する上で能動的な役割を果たし得るという証拠が増大している[Grossniklaus, et al. (2003), Mol Vis, vol 8: 119-26; Espinosa-Heidmann, et al. (2003), Invest Ophthalmol Vis Sci, vol 44: 3586-92; Oh, et al. (1999), Invest Ophthalmol Vis Sci, vol 40: 1891-8; Cousins, et al. (2004), Arch Ophthalmol, vol 122: 1013-8; Forrester (2003), Nat Med, vol 9: 1350-1およびTsutsumi, et al. (2003), J Leukoc Biol, vol 74: 25-32] 。損傷部位で、マクロファージは、脱顆粒など、活性化の微細形態学的徴候を示す[Oh, et al. (1999), Invest Ophthalmol Vis Sci, vol 40: 1891-8およびTrautmann et al. (2000), J Pathol, vol 190: 100-6]。すなわち、マクロファージ浸潤を脈絡膜新生血管複合体中に制限した分子は、CNV形成を制限する助けとなり得ると考えられる。
脈管形成は、炎症性細胞に酸素および栄養素を送達し、残渣の除去を助けするので、正常な創傷治癒の必須構成要素である[Lingen (2001), Arch Pathol Lab Med, vol 125: 67-71]。進行性の脈管形成は、2つの異なるプロセスからなる:ステージI:血管ECの、近傍刺激に応答した、それらが増殖し、管腔構造を形成する毛細血管の先端への遊走;およびステージII:血管網の退縮(pruning)および血管系の最適化[Guo, et al. (2003), Am J Pathol, vol 162: 1083-93]。
脈管形成はほとんどの場合、創傷治癒を補助する。しかしながら、制御されなければ、新生血管は一般に欠陥があり、漏出、大量出血および炎症を助長する。脈管形成促進性GFを標的化することによって機能不全BVおよび漏出性BVを低下させることは、AMDの進行をある程度遅延できることが示されている[Pauleikhoff (2005), Retina, vol 25: 1065-84.14およびvan Wijngaarden, Coster, and Williams (2005), JAMA, vol 293: 1509-13]。
Pan−VEGF阻害は、実際のCNV病変が著しくは退縮しないので、主として、網膜内および網膜下の浮腫の分解をもたらす抗透過性作用を介して有益な作用を発揮するものと思われる。著しいCNV退縮がないのは、1つには、周皮細胞被覆による、新しく形成された血管の成熟の結果かもしれない。周皮細胞は、血管組織の発達と維持に重要な役割を果たす。周皮細胞の存在は、抗VEGF剤に対する耐性を付与し、脈管形成を阻害するそれらの能力を抑えるようである[Bergers and Song (2005), Neuro-oncol, vol 7: 452-64; Yamagishi and Imaizumi (2005), Int J Tissue React, vol 27: 125-35; Armulik, Abramsson and Betsholtz (2005), Circ Res, vol 97: 512-23; Ishibashi et al. (1995), Arch Ophthalmol, vol 113: 227-31]。周皮細胞の動員に対して阻害作用を有する薬剤はおそらく、血管チャネルの構築および脈絡膜の新生血管チャネルの成熟を妨害し、それにより抗脈管形成薬に対するそれらの感受性を保持するのであろう。
CNV膜は、それらの血管内内容物を周辺空間に漏出し、その結果、網膜下出血、滲出物および体液蓄積をもたらす傾向のある有窓血管ECからなる[Gerhardt and Betsholtz (2003), Cell Tissue Res, vol 14: 15-23]。長い間、CNV組織それ自体が、また最近では網膜内新血管新生が、AMDに関連する視力低下に関与していることが示唆されてきた。しかしながら現在では、血管透過性(VP)の増加により引き起こされる黄斑浮腫とそれに続く血液網膜関門(BRB)の崩壊が、AMDと関連した視力喪失および他の眼球疾患(糖尿病関連の失明を含む)において主要な役割を果たすと考えられている[Hughes and Chan-Ling (2004), Invest Ophthalmol Vis Sci, vol 45: 2795-806; Felinski and Antonetti (2005), Curr Eye Res, vol 30: 949-57; Joussen, et al. (2003), FASEB J, vol 17: 76-8およびStrom, et al. (2005), Invest Ophthalmol Vis Sci, vol 46: 3855-8]。特に、糖尿病性網膜症(DR)および糖尿病性黄斑浮腫(DME)は糖尿病患者において一般的な微小血管合併症であり、糖尿病関連の失明の最も多い原因である。DMEは微小血管透過性の増大から起こる。Joussen, et al. (2003), FASEB J, vol 17: 76-8。これらを一緒にすると、労働人口において新たな失明の最も多い原因である。S1Pを標的とする抗体などの化合物はこれらの症状に治療上有用であると考えられる。
虚血性網膜症(IR)は、網膜血流の低下を特徴とする多様な障害群である。IRの例としては、糖尿病性網膜症(DR)、未熟児網膜症(ROP)、鎌状細胞網膜症および網膜静脈閉塞性疾患が含まれる。これらの障害は全て、VEGFにより駆動される病理学的な網膜新血管新生の増殖に関連づけることができ、やがては眼球内出血、網膜上膜形成および牽引性網膜剥離に至り得る。特発性網膜上膜(ERM)は、黄斑パッカーまたはセロファン網膜症とも呼ばれ、網膜構造の変形に次いで視力低下を引き起こし得る。これらの膜は、外科的に除去しても再発することがあり、網膜虚血を伴うこともある。VEGFおよびその受容体はERMに局在している。増殖性糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症および黄斑パッカーと関連のある膜内にVEGFが存在することは、このサイトカインが、脈管形成において、虚血性網膜疾患において、また、増殖性硝子体網膜障害における膜増殖において、重要な役割を果たすことをさらに示唆する。さらにVEGF受容体VEGFR1およびVEGFR2もまた、ERMの細胞で同定される。これらのデータは、VEGFが血管性および無血管性ERMの進行に関与し得る自己分泌および/またはパラ分泌刺激因子であり得るということを示す。PDGFおよびその受容体[Robbins, et al. (1994), Invest Ophthalmol Vis Sci; vol 35: 3649-3663]は、増殖性網膜疾患に罹患している眼球において記載されている[Cassidy, et al. (1998), Br J Ophthamol; vol 82: 181-85およびFreyberger, et al. (2000), Exp Clin Endocrinol Diabetes, vol 108: 106-109]。これらの知見は、PDGFリガンドおよび受容体は、種々の起源の増殖性網膜の膜中に拡散していることを示唆し、PDGFによる自己分泌およびパラ分泌刺激はERM病理に関与し得ることを示唆している。トランスフォーミング増殖因子β(TGF−β)は、TGF染色および免疫活性によって示されるように、ERMの形成と関与している[Pournaras, et al. (1998), Klin Monatsbl Augenheilkd, vol 212: 356-358]。さらに、TGF−β受容体IIは、糖尿病性膜およびPVR膜のERMの筋繊維芽細胞で発現される。これらの結果は、網膜およびERMの複数の細胞種で産生されたTGF−βは、PVR、糖尿病性の、および二次的なERMの処置のための魅力的な標的であることを示唆する。インターロイキン−6(IL−6)は、増殖性糖尿病性網膜症(PDR)においてヒト硝子体中で増加するということが報告されており[La Heij, et al. (2002), Am J Ophthal, 134: 367-375]、ある研究では、研究された100%糖尿病性ERMがIL−6タンパク質を発現した[Yamamoto, et al. (2001) Am J Ophthal, vol 132: 369-377]。
PVRは、自然発生的裂孔原性網膜剥離後および外傷性網膜剥離後に見られる。それは、網膜剥離術の失敗が主な原因である。それは、後部硝子体表面および硝子体基体上での網膜両側の細胞膜の増殖および収縮を特徴とする。眼におけるこの過剰な瘢痕組織の発生は、牽引性網膜剥離の進行をもたらし、そのために増殖性硝子体網膜症(PVR)の予防または阻害に向けた処置は、網膜剥離の管理に関する論理的原理である。病理組織学的にPVRは、過剰なコラーゲン産生、収縮および細胞増殖を特徴とする[Michels, Retinal Detachment 2nd Edition. Wilkinsin CP, Rice TA Eds, Complicated types of retinal detachment, pp 641-771, Mosby St Louis 1997]。PVR膜において同定された細胞種は、主として網膜色素上皮細胞、繊維芽細胞、マクロファージおよび血管内皮細胞を含む[Jerdan, et al. (1989), Ophthalmology, vol 96: 801-10およびVidinova, et al. (2005), Klin Monatsbl Augenheilkd; vol 222:568-571]。この過剰な瘢痕化反応の病態生理は、血小板由来増殖因子(PDGF)、トランスフォーミング増殖因子(TGF)β、塩基性繊維芽細胞性増殖因子(bFGF)、インターロイキン−6(IL)−6およびインターロイキン−8(IL)−8を含む多くのサイトカインによって媒介されることが明らかである[Nagineni, et al. (2005), J Cell Physiol, vol 203: 35-43; La Heij, et al (2002), Am J Ophthalmol, 134: 367-75; Planck, et al. (1992), Curr Eye Res; vol 11: 1031-9; Canataroglu et al. (2005) Ocul Immunol Inflamm; vol 13: 375-81およびAndrews, et al. (1999), Ophthalmol Vis Sci; vol 40: 2683-9]。これらのサイトカインの阻害は、タイミング良く与えられれば、PVRの発症を防ぐか、またはその重篤度を制限するのに役立ち得る[Akiyama, et al (2006), J Cell Physiol, vol 207:407-12およびZheng, et al (2003), Jpn J Ophthalmolm, vol 47:158-65]。
ブドウ膜炎は、眼のブドウ膜の炎症性障害である。それは、眼の前部(前方)または後部(後方)またはその双方に影響し得る。それは、病因においては特発性または伝染性であって、視力を脅かす可能性がある。特発性ブドウ膜炎は、前房におけるCD4+発現の増強と関連づけられている[Calder, et al. (1999), Invest Ophthalmol Vis Sci, vol 40: 2019-24]。これらデータはまた、ブドウ膜炎の病理におけるTリンパ球およびその化学誘引物質IP−10の病理学的役割も示唆している[Abu El-Asrar (2004), Am J Ophthalmol, vol 138: 401-11]。急性前部ブドウ膜炎におけるその他のケモカインとしては、マクロファージ炎症性タンパク質、単球走化性タンパク質−1およびIL−8が含まれる。これらのサイトカインはおそらく、急性前部ブドウ膜炎における白血球動員に重要な役割を果たしている。Verma, et al. (1997), Curr Eye Res; vol 16; 1202-8。S1Pシグナル伝達カスケードの著しい多面発現作用を考えれば、生物活性脂質の有効濃度を低下させるSPHINGOMABおよびその他の免疫部分は、ブドウ膜炎に関連する眼球内炎症を軽減または調節する有効な方法として役立つと考えられる。
角膜創傷治癒応答は、安全性および効力の主要な決定因子であるため、屈折矯正法に対して特に関連がある。これらの手法は、近眼、遠視および乱視の処置のために行われる。レーザーin situ角膜曲率形成術(LASIK)および光学的角膜切除術(PRK)は最も一般的な屈折矯正法であるが、合併症を克服する試みにおいてその他の方法も開発されている。これらの合併症には、とりわけ、過剰矯正、矯正不足、退行および間質角膜混濁が含まれる。多くの一般的な合併症は治療応答に関連し、手術に対する生物学的応答にその基礎を持つ。角膜の生物学における最大の挑戦の1つは、繊維形成ではなく再生による組織修復を促進することである。再生と繊維形成の間の選択は繊維芽細胞活性化の制御にあると考えられる[Stramer, et al (2003), Invest Ophthalmol Vis Sci; vol 44: 4237-4246およびFini (1999) Prog Retin Eye Res, vol 18: 529-551]。筋繊維芽細胞と呼ばれる細胞は、手術または損傷後1〜2週間で上皮下間質に出現し得る。おそらく、筋繊維芽細胞は、TGF−βの影響下にあるケラチノサイト(kerateocytes)から誘導される[Jester, et al. (2003), Exp Eye Res, vol 77: 581-592]。角膜のかすみおよび間質の瘢痕化は、角膜の透明性の低下を特徴とし、繊維芽細胞および筋繊維芽細胞生成と関連づけることができる。in situおよびin vitroにおける研究では、TGF−βおよびPDGFが筋繊維芽細胞分化の刺激に重要であることが示唆されている[Folger, et al. (2001), Invest Ophthalmol Vis Sci; 42: 2534-2541]。かすみは、特定の環境下でのLASIK後の中心部の界面において言及することができる。これらには、広範囲の表層角膜炎、ドーナツ型フラップおよび界面での上皮破片の保持が含まれる。これらの各々は、上皮細胞から活性化されたケラチノサイトへのTGF−βのアクセス増と関連するようである[Netto, et al. (2005), Cornea, vol 24: 509-522]。退行は、角膜繊維芽細胞および/または筋繊維芽細胞による上皮調節増殖因子の産生増加などの、高まった上皮−間質創傷治癒の相互作用のためである可能性が最も高い[Netto, et al. (2005), 前掲]。局所的抗TGF−β抗体を用いたTGF−βの受容体への結合の阻害は、PRKにより誘発されるかすみを軽減することが示されている[Jester, et al. (1997), Cornea, vol 16: 177-187]。それは、繊維形成過程に対する抗生物活性脂質抗体およびTGF−βの既知の作用を考えれば、かすみ、間質の瘢痕化および退行などの屈折矯正手術の合併症のいくつかを処置する助けとなると考えられる。
緑内障は、従来、高い眼球内圧が視神経に損傷を引き起こし、最終的には視野および/または視力が低下する疾患であると考えられてきた。視神経損傷が正常圧の状況で起こり得る他の形態の緑内障、いわゆる「正常眼圧緑内障」も存在する。多くの患者に対して、投薬でその疾患を管理することができるが、眼内に外科的に瘻孔を作出して体液を排出させる緑内障濾過手を必要とする場合もある。これは、繊維柱帯切除術、医療装置の移植またはその他の外科的介入法を介して果たすことができる。緑内障濾過手術は、繊維芽細胞の増殖および最終的な瘢痕化を特徴とする創傷治癒過程のために上手くいかない。5−フルオロウラシルおよびマイトマイシンCなどの代謝拮抗物質はその後の瘢痕化を軽減することができるが、これらの薬剤を用いたとしても、長期間追跡すると、外科的失敗がなお深刻な臨床的課題であることが示される[Mutsch and Grehn (2000), Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol; vol 238: 884-91およびFontana, et al. (2006), Ophthalmology, vol 113: 930-936]。ヒトのトノン嚢繊維芽細胞の研究では、それらがbFGFおよびPDGFおよびTGF−βを合成する能力を有すること、およびこれらの増殖因子がこの方法の失敗の一因となる緑内障濾過手術後の組織修復過程に関わっていることを示している。Trpathi, et al. (1996), Exp Eye Res, vol 63: 339-46。また、これらの増殖因子を浸潤後の創傷応答に関連づけたさらなる研究では[Denk, et al. (2003), Curr Eye Res; vol 27: 35-44]、PDGFの様々なイソ型が緑内障濾過手術後のトノン嚢繊維芽細胞の増殖の主な刺激因子であり、一方、TGF−βはトノン嚢繊維芽細胞から筋繊維芽細胞への変換に不可欠であることが結論づけられた。本発明者らは、S1Pがヒトのトノン嚢/結膜の繊維芽細胞に存在すること、およびS1Pが創傷治癒応答において強く発現するということを実証した。S1Pはまた、複数の繊維芽細胞種の繊維形成促進機能および筋繊維芽細胞表現型への変換およびコラーゲン産生も刺激する。S1Pの特異的な多面発現作用およびbFGF、PDGFおよびTGF−βとのその既知の相互作用を考えれば、S1Pと結合する、S1Pに拮抗する、S1Pの作用または産生を阻害する薬剤は、緑内障手術の失敗をもたらす創傷治癒および/または繊維形成促進応答を調節するのに有効であり、首尾よい外科的成果を高める有効な治療方法であると考えられる。この薬剤は例えば硝子体内または結膜下注射により、または局所的に投与できると考えられる。
角膜移植(全層角膜移植(PK))は、ヒトにおいて最も成功している組織移植法である。米国では年間47,000例の角膜移植が行われるが、角膜の同種移植片拒絶は、依然として角膜移植の失敗の主因である[Ing, et al. (1998), Ophthalmology, vol 105: 1855-1865]。現在のところ、免疫抑制および免疫調節は有望なアプローチであり得るが、同種移植片拒絶を十分に回避することはできない。最近、CD4(+)T細胞が角膜同種移植片の拒絶反応においてヘルパー細胞ではなくエフェクター細胞として直接的に機能することが発見された。Hegde, et al. (2005), Transplantation, vol 79: 23-31。ネズミでの研究では、拒絶を受けている角膜の間質において好中球、マクロファージおよびマスト細胞の数の増加が示された。マクロファージが主要な浸潤細胞種であり、これにT細胞、マスト細胞および好中球が続いた。リスクの高い角膜移植における初期のケモカインの発現は、IL−8(マクロファージ炎症タンパク質−2)および単球走化性タンパク質−1(MCP−1)のマウスホモログであった[Yamagami, et al. (2005), Mol Vis, vol 11, 632-40]。
また、生物活性脂質を標的とする抗体を用いた処置は、前眼部の瘢痕化を特徴とするいくつかの症状に利益を与えると考えられる。これらには下記のものが含まれる。
i.外傷
眼の前方構造としての角膜は、物理的外傷をもたらし得る空気中のゴミから鈍的外傷にわたる様々な危険に曝されている。角膜および前眼部表面は、手術および酸やアルカリなどの化学物質の傷害による他の形態の外傷に曝される可能性もある。これらの種類の傷害の結果は壊滅的であり得、角膜および結膜の瘢痕化眼球癒着(symblephera)形成をもたらすことも多い。さらに角膜の新血管新生が結果として起こり得る。好中球の蓄積、ロイコトリエンのそれらの放出、およびインターロイキン−1およびインターロイキン−6の存在は、角膜に浸潤し、タンパク質分解酵素を放出する炎症性細胞の一連の波を動員する働きをし[Sotozono, et al. (1997), Curr Eye Res, vol 19: 670-676]、さらなる角膜組織の損傷および分解ならびに角膜溶解をもたらす。さらに、角膜および結膜の繊維芽細胞が活性化され、浸潤してコラーゲン沈着および繊維症をもたらす。過剰な炎症および瘢痕化の望ましくない作用は、TGF−βによって促進される。Saika, et al. (2006), Am J Pathol vol 168, 1848-60。この過程は角膜の透明性の損失および視力喪失をもたらす。好中球浸潤の低下および繊維症の低下を含む炎症の低下は、アルカリ焼けした角膜のマウスモデルにおいてより迅速かつより完全な治癒をもたらした[Ueno, et al. (2005), Ophthalmol Vis Sci, vol 46: 4097-106]。
OCPは、主として結膜を侵す慢性瘢痕性(瘢痕形成性)自己免疫疾患である。該疾患は常に進行性であり、予後は極めて悪い。その最終ステージにおいて、結膜の瘢痕化および関連した角膜症が両眼失明をもたらす。組織学的にこの結膜は、粘膜下の瘢痕化および慢性的炎症を示し、この場合、マスト細胞の関与が驚くほど大きい[Yao, et al. (2003), Ocul Immunol Inflamm, vol 11: 211-222]。自己抗原は自己抗体の形成をもたらす。自己抗原に対する自己抗体の結合は、Tリンパ球の浸潤を伴う複雑な一連の事象を始動させ、この場合には、CD4(ヘルパー)細胞はCD8(サプレッサー)細胞よりも遙かに数が多い。マクロファージおよびマスト細胞の浸潤、さらには炎症性および繊維形成促進性サイトカインの放出も結果として起こる。サイトカインにより誘発された結膜繊維芽細胞の増殖および活性化が、結果としての上皮下の繊維症とともに起こる(下記実施例参照)。研究から、OCP患者での結膜繊維症におけるTGF−βおよびIL−1の役割が示された[Razzaque, et al. (2004), Invest Ophthalmol Vis Sci, vol 45: 1174-81]。
SJSおよびTENは、投薬に対する生命を脅かす副作用である。これら2つの関連症状の眼球後遺症は重篤であり、眼球および眼瞼結膜、瞼および角膜の病理学的変化を含む。薬剤および感染症が最も多い関与因子である。慢性的な眼の所見としては、瘢痕化、瞼球癒着形成および初期炎症過程の結果としての結膜の瘢痕形成が含まれる。これは、眼瞼内反形成、睫毛乱生症および涙液層の不安定化をもたらす。眼球表面の崩壊は、角膜の瘢痕化、新血管新生および重篤な場合には角質化をもたらす。OCPの場合と同様に、結膜の上皮下繊維症が起こる。薬剤または感染に対する活発な自己免疫リンパ球応答は、SJS/TENの発症に役割を果たすと考えられる。Harilaos, et al. (2005), Erythema Multiforme, Stevens Johnson Syndrome, and Toxic Epidermal Necrolysis, in Cornea 2nd edition. Krachmer, Mannis, Holland eds.Elesevier Mosby Philadelphia。SJSにおける浸潤性細胞集団は、マクロファージ、CD4陽性T細胞およびCD8陽性T細胞を含む。この細胞集団は化学損傷に見られるものと類似している。Kawasaki, et al. (2000), J Ophthalmol, vol 84: 1191-3。
臨床上、翼状片は、眼瞼間の裂溝に存在する肉質の血管塊として見られる。翼状片本体は、肉質の繊維性血管塊である。活発な翼状片は、著しい血管充血および連続的成長を特徴とする。それらは、眼球に強固に付着する。進行した症例では、翼状片は、角膜上に侵入し、視軸内で角膜の透明性の損失または異常な乱視に次ぐ、視力喪失を引き起こし得る。症候的には、患者は、異質な身体感覚、裂傷およびぼやけた視力を経験し得る。組織病理学は、固有質の上皮下結合組織のヒアリン化、繊維芽細胞数の増加およびマスト細胞の増加を示す。Butrus, et al. (1995), Am J Ophthalmol, vol 119: 236-237。翼状片の管理には問題が残っている。外科的切除が行われる場合が多いが、再発率は高い[Krag, et al. (1992), Acta Ophthalmol, vol 70: 530]。翼状片の再発率を引き下げる助けとするために、マイトマイシン−Cおよびダウノルビシンなどの種々の薬理学的アジュバンドが用いられている。これらは有用であり得るが、長期データは限られており、それらは胸膜薄層化および角膜溶解に関わり得る。Dougherty, et al. [(1996), Cornea, vol 15: 537-540およびLee, et al. (2001)は、VEGFが翼状片の発症に重要な役割を果たし得ることを初めて実証し、翼状片の上皮組織においてVEGFおよび一酸化窒素を同定した。これらの研究者らは、これらは、他のサイトカインと同様に、翼状片に特徴的な繊維性血管の増殖を担うという仮説を立てた。原発性および再発性双方の翼状片において、塩基性FGFおよびTGF−β1の存在が示されており[Kira, et al. (1998), Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, vol 236: 702-8]、発表された形態学的および免疫組織学化学的証拠は、脈管形成が翼状片の形成において役割を果たし得るという概念をさらに裏付けるものであった[Marcovich, et al (2002), Curr Eye Res, vol 25:17-22]。他の研究では、翼状片の発症に関連し得るメディエーターとしてIL−6およびIL−8ならびにVEGFを示唆した[Di Girolamo, et al. (2006), Invest Ophthalmol Vis Sci, vol 47: 2430-7]。翼状片の形成および成長に対する有効な薬剤は、外科的介入の必要性を低くするか、または再発率を減少させ得る。
網膜下繊維症の形成は、光受容体への不可逆的な損傷および永久的な視力低下をもたらす。新生血管複合体が完全な状態を維持する限り、抗VEGF剤で処置された患者の場合がそうであるように、網膜下繊維症および将来的な視力喪失の可能性が残る。RANIBIZUMAB(ルセンチス(Lucentis)(登録商標))のPRONTO試験の最新情報では、視力を失った患者は、網膜下繊維症またはRPE裂傷のいずれかの結果としてそうなったことが見出された。繊維芽細胞浸潤およびコラーゲン沈着の程度を低減可能な薬剤は有用である。
本発明の組成物および方法は、少なくとも部分的に、異常な新血管新生、脈管形成、繊維形成、線維症、瘢痕化、炎症および免疫応答を特徴とする障害および疾患の処置において有用である。このような疾患の1つが硬皮症であり、全身性硬化症とも呼ばれる。
特定の理論に縛られるものではないが、CER、SPHまたはS1Pおよび/または1以上のそれらの代謝産物といった望ましくないスフィンゴ脂質のレベルは、心臓機能不全、再潅流傷害およびその結果としての心臓リモデリングおよび心不全などの心虚血の際またはその後に、心臓機能不全の直接的原因となり得る。
新血管新生、脈管形成、異常な繊維形成、繊維症および瘢痕化、ならびに炎症および免疫応答を含む多くのプロセスにおいて生物活性脂質シグナル伝達が関与するため、これらの1以上のプロセスに関連する多様な疾患および症状において、これらの生物活性脂質の阻害剤は有用であると考えられる。このような疾患および症状は、全身(例えば、全身性硬皮症)であるか、または1以上の特定の身体系、身体部分または器官(例えば、皮膚、肺、心血管系または眼)に局在し得る。
本明細書に記載されている疾患および症状の処置は、種々の製剤およびデバイス用いる様々な経路によって本発明の薬剤および組成物を投与することにより行うことができる。好適な薬学上許容される希釈剤、担体および賦形剤は当技術分野でよく知られている。当業者ならば、任意の特定の処置プロトコールのために投与すべき量は容易に決定できるとことが分かるであろう。好適な量は、10μg/用量〜10g/用量の範囲内、好ましくは10mg/用量〜1g/用量の範囲内にある。
抗体親和性は本明細書の下記の実施例に記載されるように求めることができる。好ましいヒト化または変異体抗体は約1×10−7M以下、好ましくは約1×10−8M以下、最も好ましくは約5×10−9M以下のKd値でスフィンゴ脂質と結合するものである。
非ヒト抗スフィンゴ脂質抗体をヒト化し、抗スフィンゴ脂質抗体の変異体を作製する方法は以下の実施例に記載されている。抗スフィンゴ脂質抗体をヒト化するため、非ヒト抗体出発材料を調製する。変異体を作製する場合には、親抗体を作製する。このような非ヒト抗体出発材料および親抗体を作製する技術例を以下の節に示す。
抗体の調製に用いるスフィンゴ脂質抗原は、例えば完全なスフィンゴ脂質またはスフィンゴ脂質の一部(例えば、「エピトープ」を含むスフィンゴ脂質のフラグメント)であってよい。抗体の作製に有用な他の形態の抗原は当業者には明らかである。抗体の作製に用いられるスフィンゴ脂質抗原は以下に実施例に記載されている。一実施形態では、該抗原はスフィンゴ脂質の誘導体化形態であり、担体タンパク質を伴ってもよい。
ポリクローナル抗体は好ましくは、関連抗原とアジュバントの複数回の皮下(sc)または腹腔内(ip)注射によって動物で作製される。関連抗原と、例えばキーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシチログロブリンまたは大豆トリプシン阻害剤などの、免疫される種において免疫原性のあるタンパク質を、例えばマレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基を介してコンジュゲーション)、N−ヒドロキCISクシンイミド(リシン残基を介する)、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、SOCl2、またはR1N=C=NR(式中、RおよびR1は異なるアルキル基である)を用いてコンジュゲートさせることが有用であり得る。
モノクローナル抗体は、Kohler, et al., Nature, 256:495 (1975)により初めて記載されたハイブリドーマ法を用い、または組換えDNA法を含む他の好適な方法(例えば、米国特許第4,816,567号参照)によって作製することができる。ハイブリドーマ法では、マウス、またはハムスターもしくはマカクザルなどの他の適当な宿主動物が、上記のように、免疫に用いられるタンパク質と特異的に結合する抗体を産生する、または産生し得るリンパ球を惹起するように免疫される。あるいは、リンパ球をin vitroで免疫してもよい。次に、リンパ球を、ポリエチレングリコールなどの好適な融合剤を用いて骨髄腫細胞と融合させ、ハイブリドーマ細胞を形成させる(Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, pp.59-103 (Academic Press, 1986))。
下記の実施例12は、抗スフィンゴ脂質抗体のヒト化のための手順が記載している。ヒト化の一般法は例えば、US5861155、US19960652558、US6479284、US20000660169、US6407213、US19930146206、US6639055、US20000705686、US6500931、US19950435516、US5530101、US5585089、US19950477728、US5693761、US19950474040、US5693762、US19950487200、US6180370、US19950484537、US2003229208、US20030389155、US5714350、US19950372262、US6350861、US19970862871、US5777085、US19950458516、US5834597、US19960656586、US5882644、US19960621751、US5932448、US19910801798、US6013256、US19970934841、US6129914、US19950397411、US6210671、US6329511、US19990450520、US2003166871、US20020078757、US5225539、US19910782717、US6548640、US19950452462、US5624821およびUS19950479752に記載されている。ある特定の実施形態では、特にヒト化抗体の結合親和性またはその他の生物学的特性を改良する場合、これらのヒト化抗体のアミノ酸配列変異体を作製することが望ましい場合がある。実施例12は、親抗体よりも親和性が増強された抗スフィンゴ脂質抗体のアミノ酸配列変異体を作製するための方法論を記載している。
(1)疎水性:ノルロイシン、met、ala、val、leu、ile;
(2)中性親水性:cys、ser、thr;
(3)酸性:asp、glu;
(4)塩基性:asn、gln、his、lys、arg;
(5)鎖の配向に影響を及ぼす残基:gly、pro;および
(6)芳香族:trp、tyr、phe
に基づいた群に分類される。非保存的置換はこれらのクラスのあるメンバーを他のクラスのものと交換することを意味する。
ヒト化の代わりに、免疫に際して、ヒト抗体を作製することもできる。例えば、今では、内因性の免疫グロブリン産生の不在下でヒト抗体の前レパートリーを産生し得るトランスジェニック動物(例えばマウス)を作出することができる。例えば、キメラおよび生殖細胞系突然変異マウスにおける抗体重鎖接合領域(JH)遺伝子の同形接合性が欠如すると、内因性の抗体産生の完全な阻害が起こることが記載されている。このような生殖細胞系突然変異マウスにおいてヒト生殖細胞系免疫グロブリン遺伝子アレイを移入すると、抗原投与時にヒト抗体の産生が起こる。例えば、Jakobovits, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:2551 (1993); Jakobovits, et al., Nature, 362:255-258(1993); Bruggermann, et al., Year in Immuno., 7:33 (1993);ならびに米国特許第5,591,669号、同第5,589,369号および同第5,545,807号参照。ヒト抗体はまた、ファージディスプレイライブラリーに由来してもよい(Hoogenboom, et al., J. Mol. Biol., 227:381 (1991); Marks, et al., J. Mol. Biol., 222:581-597 (1991);ならびに米国特許第5,565,332号および同第5,573,905号)。上述のように、ヒト抗体はまた、in vitroで活性化されたB細胞(例えば、米国特許第5,567,610号および同第5,229,275号参照)または他の好適な方法によっても作製可能である。
特定の実施形態では、ヒト化または変異体抗スフィンゴ脂質抗体は、抗体フラグメントである。抗体フラグメントの作製のために種々の技術が開発されている。従来、これらのフラグメントは完全抗体のタンパク質加水分解性消化によって得られてきた(例えば、Morimoto, et al., Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117(1992);およびBrennan, et al., Science 229:81 (1985)参照)。しかしながら、これらのフラグメントは、今では、組換え宿主細胞によって直接生産することができる。例えば、Fab’−SHフラグメントは大腸菌から直接回収することができ、化学的に結合させてF(ab’)2フラグメントを形成させることができる(Carter, et al., Bio/Technology 10:163-167 (1992))。別の実施形態では、F(ab’)2は、F(ab’)2分子の組み立てを促進するためにロイシンジッパーGCN4を用いて形成される。別のアプローチによれば、Fv、FabまたはF(ab’)2フラグメントは、組換え宿主細胞培養から直接単離することができる。抗体フラグメントの生産のための他の技術は、当業者には明らかである。
いくつかの実施形態では、少なくとも2つの異なるエピトープに対して結合特異性を有する多重特異性(例えば、二重特異性)ヒト化または変異体抗スフィンゴ脂質抗体を作製することが望ましい場合がある。二重特異性抗体の例はスフィンゴ脂質2つの異なるエピトープと結合し得る。あるいは、抗スフィンゴ脂質アームを、異なる分子と結合するアームと組みあわせてもよい。二重特異性抗体は全長抗体または抗体フラグメント(例えばF(ab’)2二重特異性抗体)として作製することができる。
ヒト化または変異体抗スフィンゴ脂質抗体の他の修飾も意図される。例えば、本発明はまた、毒素(例えば、細菌、真菌、植物または動物起源の酵素的な活性な毒素またはそのフラグメント)または放射性同位元素(例えば、ラジオコンジュゲート)などの細胞傷害性薬剤にコンジュゲートされた本発明に記載の抗体を含む免疫複合体に関する。コンジュゲートは、N−スクシンイミジル−3−(2−ピリジルジチオール)プロピオネート(SPDP)、イミノチオラン(IT)、イミドエステルの二官能性誘導体(ジメチルアジピミデートHCLなど)、活性エステル(スベリン酸ジスクシンイミジルなど)、アルデヒド(グルタルアルデヒドなど)、ビス−アジド化合物(ビス(p−アジドベンゾイル)ヘキサンジアミンなど)、ビス−ジアゾニウム誘導体(ビス−(p−ジアゾニウムベンゾイル)−エチレンジアミンなど)、ジイソシアネート(トリエン2,6−ジイソシアネートなど)およびビス−活性フッ素化合物(1,5−ジフルオロ−2,4−ジニトロベンゼンなど)などの種々の二官能性タンパク質カップリング剤を用いて作製される。
本発明はまた、ヒト化または変異体抗スフィンゴ脂質抗体をコードする単離された核酸、該核酸を含むベクターおよび宿主細胞、ならびに該抗体の産生のための組換え技術も提供する。
本発明の抗体または免疫誘導部分の治療製剤は、所望の純度を有する抗体と任意の生理学上許容される担体、賦形剤または安定剤(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)参照)を、凍結乾燥製剤または水溶液の形で混合することにより、保存向けに調製される。許容される担体、賦形剤または安定剤は用いる用量および濃度でレシピエントに対して無毒であり、リン酸、クエン酸およびその他の有機酸などのバッファー;アスコルビン酸およびメチオニンを含む酸化防止剤;保存剤(オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール;メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;およびm−クレゾールなど);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンまたはリシンなどのアミノ酸;グルコース、マンノースまたはデキストリンを含む単糖類、二糖類およびその他の炭水化物;EDTAなどのキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールなどの糖類;ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属錯体(例えば、Zn−タンパク質錯体);および/またはTWEEN(商標)、PLURONICS(商標)またはポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン性界面活性剤が含まれる。
本発の抗体はアフィニティー精製剤として使用可能である。この過程で、抗体は、当技術分野で周知の方法を用い、セファデックス樹脂または濾紙などの固相に固定する。この固定抗体に精製するスフィンゴ脂質を含有するサンプルと接触させ、その後、この支持体を、サンプル中の固定抗体に結合されているスフィンゴ脂質以外の材料を実質的に全て除去する好適な溶媒で洗浄する。最後に、この支持体を、抗体からスフィンゴ脂質を遊離させる、例えばpH3〜pH5.0の間の別の好適な溶媒(グリシンバッファーなど)で洗浄する。
(a)35S、14C、125I、3Hおよび131Iなどの放射性同位元素。抗体は、例えばCurrent Protocols in Immunology, Volumes 1 and 2, Coligen et al., Ed. Wiley-Interscience, New York, N.Y., Pubs. (1991)に記載されている技術を用いて放射性同位元素で標識することができ、シンチレーション計数を用いて放射活性を測定することができる。
(i)ヒドロジェンペルオキシダーゼを基質とするセイヨウワサビペルオキシダーゼ(HRPO)、この場合、ヒドロジェンペルオキシダーゼは色素前駆体(例えば、オルトフェニレンジアミン(OPD)または3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジンヒドロクロリド(TMB))を酸化する。
(ii)パラ−ニトロフェニルホスフェートを発色基質とするアルカリ性ホスファターゼ(AP)および
(iii)発色基質(例えば、p−ニトロフェニル−β−D−ガラクトシダーゼ)または蛍光基質4−メチルウンベリフェリル−β−D−ガラクトシダーゼを用いるβ−D−ガラクトシダーゼ(β−D−Gal)。
便宜上、本発明の抗体は、例えば、診断アッセイを行うための説明書とともに所定の試薬の組合せをパッケージングしたキットを提供し得る。抗体を酵素で標識した場合、キットは、その酵素が必要とする基質および補因子(例えば、検出可能な発色団または蛍光団を提供する基質前駆体)を含む。さらに、安定剤、バッファー(例えば、ブロックバッファーまたは溶解バッファー)などの他の添加剤を含んでもよい。種々の試薬の相対量は、そのアッセイの感度を実質的に至適化する試薬の溶液中の濃度を提供するため、幅広く可変である。特に、これらの試薬は、溶解した際に適当な濃度を有する試薬溶液を提供する賦形剤を含め、乾燥粉末(通常は凍結乾燥されたもの)として提供され得る。
治療適用では、本発明の抗スフィンゴ脂質抗体は、ボーラスとして、もしくはある時間にわたる持続的注入による静脈投与、筋肉内経路、腹腔内経路、脳脊髄内経路、皮下経路、動脈内経路、滑液包内経路、くも膜下腔内経路、経口経路、局所経路または吸入経路によってヒトに投与し得るものを含む、上述のものなどの薬学上許容される投与形で哺乳類、好ましくはヒトに投与される。
本発明の別の実施形態では、上記の障害の処置に有用な材料を含む製品が提供される。該製品は、容器とラベルを含む。好適な容器としては、例えば、瓶、バイアル、シリンジおよび試験管が含まれる。これらの容器はガラスまたはプラスチックなどの種々の材料からなってよい。これらの容器は症状を処置するのに有効な組成物を収容し、無菌アクセスポートを有し得る(例えば、この容器は静脈溶液バッグまたは皮下注射針が貫通可能なストッパーを備えたバイアルであり得る)。組成物中の有効薬は抗スフィンゴ脂質抗体である。容器上または容器に添付されたラベルは、その組成物が選択された症状の処置に使用されることを示す。この製品はさらに、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液などの薬学上許容されるバッファーを含む第二の容器を含み得る。それはさらに、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、シリンジおよび使用説明の添付文書を含む、商業的および使用者の立場から望ましい他の材料を含んでもよい。
実施例1:S1Pに対するネズミモノクローナル抗体(Sphingomab(商標);LT1002)
あるタイプの治療抗体は、望ましくないスフィンゴ脂質と特異的に結合して、例えば(1)心臓毒性作用、腫瘍形成作用、または脈管形成作用などの望ましくない作用を促進する望ましくない有毒スフィンゴ脂質の有効濃度(および/またはそれらの代謝前駆体の有効濃度)を低下させることなどの有益な作用をもたらし;(2)望ましくない、毒性、腫瘍形成性、または脈管形成性スフィンゴ脂質の細胞受容体への結合を阻害し、その結果、かつ/またはこのような受容体との結合が可能なスフィンゴ脂質の濃度を低下させる。かかる治療効果の例としては、限定されるものではないが、利用可能なS1Pの有効in vivo血清濃度を低下させ、それによってS1Pの腫瘍形成作用および脈管形成作用ならびにMI後心不全、癌、または繊維形成性疾患(fibrongenic diseases)におけるその役割を遮断または少なくとも制限するための抗S1P抗体の使用が挙げられる。
1.定量的ELISA
マイクロタイターELISAプレート(Costar、カタログ番号3361)を、1M炭酸バッファー(pH9.5)で希釈したウサギ抗マウスIgG,F(ab’)2フラグメント特異的抗体(Jackson、315−005−047)で37℃で1時間コーティングした。プレートをPBSで洗浄し、PBS/BSA/Tween−20で37℃にて1時間ブロッキングした。最初のインキュベーションでは、非特異的マウスIgGまたはヒトIgG、全分子(較正曲線に使用)および測定サンプルの希釈溶液をウェルに入れた。プレートを洗浄し、1ウェルにつき100μlの1:40,000希釈HRPコンジュゲートヤギ抗マウス(H+L)(Jackson、カタログ番号115−035−146)とともに37℃で1時間インキュベートした。洗浄後、酵素反応をテトラメチルベンジジン(Sigma、カタログ番号T0440)で検出し、1M H2SO4を加えることによってその反応を停止させた。光学密度(OD)を、Thermo Multiskan EXを用いて450nmで測定した。解析のために未加工データをGraphPadソフトウエアに送った。
マイクロタイターELISAプレート(Costar、カタログ番号3361)を、1M炭酸バッファー(pH9.5)で希釈したLPA−BSAで37℃で1時間コーティングした。プレートをPBS(137mM NaCl、2.68mM KCl、10.1mM Na2HPO4、1.76mM KH2PO4;pH7.4)で洗浄し、PBS/BSA/Tween−20で室温で1時間または4℃で一晩ブロッキングした。試験するサンプルを、0.4μg/mL、0.2μg/mL、0.1μg/mL、0.05μg/mL、0.0125μg/mL、および0μg/mLに希釈し、各ウェルに100μlを加えた。プレートを洗浄し、1ウェルにつき100μlのHRPコンジュゲートヤギ抗マウス(1:20,000希釈)(Jackson、カタログ番号115−035−003)とともに室温で1時間インキュベートした。洗浄後、酵素反応をテトラメチルベンジジン(Sigma、カタログ番号T0440)で検出し、1M H2SO4を加えることによってその反応を停止させた。光学密度(OD)を、Thermo Multiskan EXを用いて450nmで測定した。解析のために未加工データをGraphPadソフトウエアに送った。
mAbの特異性をELISAアッセイにより試験した。マイクロタイタープレート ELISAプレート(Costar、カタログ番号3361)を、1M炭酸バッファー(pH9.5)で希釈した18:0 LPA−BSAで37℃で1時間コーティングした。プレートをPBS(137mM NaCl、2.68mM KCl、10.1mM Na2HPO4、1.76mM KH2PO4;pH7.4)で洗浄し、PBS/BSA/Tween−20で37℃で1時間または室温で一晩ブロッキングした。最初のインキュベーションでは、0.4μg/mL 抗LPA mAbと指定量の(14:0、16:0、18:0、18:1、18:2および20:4)LPA、DSPA、18:1 LPC(リゾホスファチジルコリン)、S1P、セラミドおよびセラミド−1−リン酸をELISAプレートのウェルに加え、37℃で1時間インキュベートした。プレートを洗浄し、1ウェルにつき100μlのHRPコンジュゲートヤギ抗マウス(1:20,000希釈)(Jackson、カタログ番号115−035−003)または1:50,000希釈HRPコンジュゲートヤギ抗ヒト(H+L)(Jackson、カタログ番号109−035−003)とともに37℃で1時間インキュベートした。洗浄後、酵素反応をテトラメチルベンジジンで検出し、1M H2SO4を加えることによってその反応を停止させた。光学密度(OD)を、Thermo Multiskan EXを用いて450nmで測定した。解析のために未加工データをGraphPadソフトウエアに送った。
競合的ELISAにより、他の生体活性脂質と比較して、S1Pに対するSPHINGOMABの特異性が示されている。SPHINGOMABは、S1Pの直接代謝前駆体であるスフィンゴシン(SPH)、またはS1Pと構造的かつ機能的に類似している重要な細胞外シグナル伝達分子であるリゾホスファチジン酸(LPA)との交差反応性は示されていない。SPHINGOMABは、構造的に類似している他の脂質および代謝産物、セラミド−1−リン酸(C1P)、ジヒドロスフィンゴシン(DH−SPH)、ホスファチジルセリン(PS)、ホスファチジルエタノールアミン(PE)、またはスフィンゴミエリン(SM)などを認識しなかった。SPHINGOMABは、ジヒドロスフィンゴシン−1−リン酸(DH−S1P)と、そしてより少ない程度に、スフィンゴシルホリルコリン(sphingosylphorylcholine)(SPC)とは交差反応した(図3)。
雌C57BL6/Jマウスをレーザーによるブルッフ膜破膜に供し、2μlの生理食塩水で希釈した0.5μgのSphingomabまたはイソ型適合非特異的(NS)抗体のいずれかをを投与した。レーザー破膜の14日後および28日後にマウスを犠牲にした。
S1Pはヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)の移動を促進するが、マトリゲルアッセイおよび他のアッセイ(in vitroでのデノボBV形成)において;SPHINGOMABはS1Pのこれらの作用を無効にすることができる。Visentin et al. (Cancer Cell 2006 Mar; 9(3): 225-38)によって記載されているように、試験を実施した。図5A中のデータは、GFを引き下げたマトリゲル上に播種したHUVECはS1Pの存在下では多数の毛細血管様構造を形成し、S1Pの不在下でまたはSPHINGOMABおよびS1Pとともに同時インキュベートした時には毛細血管様構造を形成しなかったことを示唆している。図5B中のデータは、マトリゲルケモインベーションアッセイにおいて0.1〜1μM S1PがHUVEC移動を、非処置HUVEC、またはSPHINGOMABとともに同時インキュベートしたHUVECの2〜2.5倍刺激する強い能力を示している。まとめると、これらの研究は、SPHINGOMABがECへのS1Pの脈管形成促進作用を効果的に軽減することができることを示している。
S1Pが皮下に埋め込まれたマトリゲルプラグ内への内皮毛細血管成長を増加させることを示したin vivo研究に基づいて、本発明者らは、SPHINGOMABによりin vivoでのデノボBV形成を減少させることができると推測した。このことを調査するために、本発明者らは新血管新生に関しin vivoマトリゲルプラグアッセイを用いた。一連の試験において、マトリゲルに1μM S1P、0.5μg/mL bFGFまたは1μg/mL VEGFのいずれかを添加した後、マウス(n=4)にI.P.注射した。10日後、それらのマウスをヘパリン処理し、蛍光レクチン、イソレクチン B4−FITCを注射した。この蛍光レクチンは、血管ECによって発現される接着分子と結合し、その接着分子によって増殖しつつあるBVが形作られる。次いで、プラグを切除し、OCT中で凍結させ、切片を作製し、FITC染色されたBVについて考察した。図6A中のデータは、bFGFまたはVEGFを含有するプラグと比較して、S1Pを含有するプラグにおいて膨大な量のFITC染色BVから明らかなように、S1PがbFGFまたはVEGFよりも強力なin vivo新血管新生刺激因子であることを示唆している [Lee, et al., (1999), Biochem Biophys Res Commun,. vol 264: 743-50]。
S1Pは、繊維芽細胞移動、増殖およびコラーゲン産生を活性化することにより創傷治癒に大きく貢献し;SPHINGOMABは、これらの作用を無効にする。様々なタイプの繊維芽細胞を用いたいくつかの研究により創傷治癒を促進するS1Pの能力が裏付けられる:1)標準的な方法を用いて3H−チミジン取り込みによって測定されるように、S1PはSwiss−3T3繊維芽細胞増殖を増加させ(図7A);2)標準的な掻傷治癒アッセイにおいて、S1Pは心臓繊維芽細胞の移動を促進し(図7B);3)免疫蛍光顕微鏡によって示されるように、S1Pはコラーゲン1a GFPリポーターを有するトランスジェニックマウスから単離された心臓繊維芽細胞によるコラーゲン発現を促進し(図7C);そして4)イムノブロット解析を用いて筋繊維芽細胞マーカータンパク質である平滑筋アクチンの発現の増加によって示されるように、S1PはWI−38肺繊維芽細胞の筋繊維芽細胞(瘢痕リモデリングにおいて作用する細胞)への分化を誘導した(図7D)。これらのアッセイそれぞれにおいて、SPHINGOMABはS1Pの作用を無効にした。眼繊維芽細胞はS1PおよびSPHINGOMABに対して同じように反応すると思われる。心血管疾患とAMDの新生血管病変(瘢痕リモデリングおよびその後の不適合繊維組織形成を含む)との類似点が指摘されており (Vine, et al. (2005), Ophthalmology,. vol 112: 2076-80およびSeddon and Chen (2004), Int Ophthalmol Clin,. vol 44: 17-39);そのため、SPHINGOMABは、心血管系において証明された作用と同様に、眼新血管新生および瘢痕化においても作用があると思われる。
病理組織の繊維症(瘢痕形成)は、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、増殖性硝子体網膜症および緑内障手術の影響を含む多数の眼障害における第一要因である。
炎症はリモデリングプロセスにおける初期反応である。炎症は、虚血によっても細胞損傷によっても誘発され、死細胞の貧食のためにそして炎症性応答をさらにアップレギュレートするためにマクロファージおよび好中球の外傷部位への移動を刺激するサイトカイン発現のアップレギュレーションをもたらす[Jordan, et al. (1999), Cardiovasc Res,. vol 43: 860-78]。肥満細胞は炎症性応答の重要な細胞メディエーターでもある。肥満細胞から放出されるS1Pは、炎症実験動物モデルにおいて見られる有害反応の多くに関与する[Jolly, et al (2004), J Exp Med,. vol 199: 959-70およびJolly et al (2005), Blood,. vol 105: 4736-42]。
この実施例では、S1Pに対するネズミmAbのクローニングを報告する。全体的な戦略は軽鎖(VL)および重鎖(VH)両方のネズミ可変ドメインのクローニングで構成した。306D VHのコンセンサス配列は定常領域フラグメントがγ 2bイソ型と一致することを示している。ネズミ可変ドメインを、軽鎖(CL)の定常ドメインと、そして重鎖(CH1、CH2およびCH3)の定常ドメインとともにクローニングし、結果としてキメラ抗体構築物を得た。
抗S1Pハイブリドーマ細胞株306D326.1(ATCC番号SD−5362)由来のクローンを、GlutaMAX(商標)I、4500mg/L D−グルコース、ナトリウムプルベート(Sodium Puruvate);Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA、111−035−003)、10%FBS(Sterile Fetal Clone 1、Perbio Science)および1Xグルタミン/ペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco/Invitrogen)を含むDMEM(ダルベッコの改変イーグル培地(Dulbecco's Dulbecco's Modified Eagle Medium) 中で増殖させた。全RNAをRNeasy Mini kit(Qiagen, Hilden Germany)に基づいた手順を用いて107 ハイブリドーマ細胞から単離した。このRNAを用いて、製造業者のプロトコールに従って一本鎖cDNAを作製した(1st strand synthesis kit、Amersham Biosciences)。
pG1D200306DVHとpKN100306DVKの両方の重鎖および軽鎖プラスミドをDH4a細菌に形質転換させ、グリセロールに入れてストックした。製造業者(Qiagen、endotoxin−free MAXIPREP(商標)kit カタログ番号12362)によって記載されているように、大量のプラスミドDNAを調製した。
重鎖および軽鎖プラスミドをTop 10大腸菌(One Shot Top 10 chemically competent E.coli cells(Invitrogen、C4040−10))に形質転換させ、グリセロールに入れてストックした。製造業者(Qiagen、endotoxin−free MAXIPREP(商標)kit カタログ番号12362)によって記載されているように、大量のプラスミドDNAを調製した。
培養上清をAタンパク質/Gカラム(Pierce、カタログ番号53133)に0,.5mL/分で通すことによって、培養上清からモノクローナル抗体を精製した。移動相は1X Pierce社製IgG binding Buffer(カタログ番号21001)および0.1Mグリシン pH2.7(Pierce、Elution Buffer、カタログ番号21004)で構成した。0.1Mグリシン中の抗体収集物を1Mリン酸バッファー、pH8.0で10%(v/v)希釈して、pHを中和した。IgG1収集物をプールし、1X PBSに対して徹底的に透析した(Pierce社製Slide−A−Lyzer Cassette、3,500 MWCO、カタログ番号66382)。溶出液をCentricon YM−3(10,000 MWCO Amicon カタログ番号4203)を用いて2,500rcfで1時間の遠心分離により濃縮した。抗体濃度は標準として市販の骨髄腫IgG1ストック溶液を用いて上記のように定量的ELISAにより決定した。重鎖タイプのmAbを、Monoclonal Antibody Isotyping Kit(Sigma、ISO−2)を用いてELISAにより決定した。
下記表6では変異株とキメラ抗体との比較分析を示している。マウスまたはヒトIgGに対して特異的な、HRPとコンジュゲートされた二次抗体によって結合抗体を検出して、これらの結果を得た。発色反応を測定し、光学密度(OD)として報告した。抗体パネルの濃度は0.1μg/mlであった。S1Pコーティングマトリックス単独との二次抗体の相互作用は全く検出されなかった。
Biacore 2000 optical biosensor(Biacore AB, Uppsala Sweden)において全結合データを収集した。マレイミドCM5センサーチップにS1Pを結合させた。まず、CM5チップをNHS/EDCの等量混合物で7分間活性化し、続いてエチルジアミンでの7分のブロッキングステップを行った。次に、その表面にsulfo−MBS(Pierce Co.)を、HBSランニングバッファー(10mM HEPES、150mM NaCl、0.005%p20、pH7.4)中濃度0.5mMで通した。S1PをHBSランニングバッファー中に濃度0.1mMまで希釈し、異なる時間の長さで注入し、2つの異なる密度のS1P表面(305RUおよび470RU)を作成した。次に、マウス、201308、201309および207308抗体それぞれについて16.7nM、50.0nM、50.0nM、16.7nMおよび16.7nMからの3倍希釈系列を用いてmAbの結合データを収集した。
本明細書において、「キメラ」抗体(または「免疫グロブリン」)とは、特定の種に由来するまたは特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属す抗体における対応配列と同一または相同な重鎖および/または軽鎖を含むが、残りの鎖は別の種に由来するまたは別の抗体クラスもしくはサブクラスに属す抗体における対応配列と同一または相同である分子、ならびに所望の生物活性を示す限り、このような抗体のフラグメントを指す(Cabilly et al., 前掲; Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 81:6851 (1984))。
S1Pと特異的に結合するネズミ抗S1Pモノクローナル抗体306D(LT1002;Sphingomab(商標))は、様々な動物モデルにおいて脈管形成および腫瘍成長を強く抑制することが証明されている。以下に記述するように、LT1002を、ネズミCDRをグラフトするヒトフレームワークの配列同一性および相同性検索といくつかのフレームワーク逆突然変異を導くコンピューター処理モデルを用いてヒト化した。2つの変異体、HuMAbHCLC3(LT1004)(軽鎖に3つの逆突然変異を含む)およびHuMAbHCLC5(LT1006)(軽鎖に5つの逆突然変異を含む)はナノモル範囲で結合親和性を示した。ヒト化変異体の生物物理学的特性および生物学的特性を向上させる目的で、さらなる工学的処理を行った。HCDR2中のフリーシステイン残基がアラニンで置き換えられたヒト化変異体 HuMAbHCCysAlaLC3(LT1007)およびHuMAbHCCysAlaLC5(LT1009)はピコモル範囲で結合親和性を示した。全てのヒト化変異体が加齢性黄斑変性症(AMD)の脈絡膜新血管新生(CNV)モデルにおいて脈管形成を阻害し、HuMAbHCCysAlaLC5(LT1009)は、親ネズミ抗体と比較して、優れた安定性およびin vivo有効性を示した。この変異体 huMAbHCcysalaLC5(LT1009)をSonepcizumab(商標)と称した。
ネズミmAb LT1002(Sphingomab(商標))の可変ドメインをCDRグラフティングによってヒト化した(Winter 米国特許第5,225,539号)。Kabat et al. 1991によって記載されているように、CDR残基を配列超可変性に基づいて同定した。
可変ドメイン配列内の突然変異を、QuikChange Site−Directed Mutagenesis Kit(Stratagene、カタログ番号200524)を用いて作出した。個別反応は、、50ngの二本鎖DNA鋳型、2.5UのPfuUltre HF DNAポリメラーゼおよびその対応するバッファー(Stratagene、カタログ番号200524)、10mM dNTP mixならびに5mM Tris−HCl(pH8.0)および0.1mM EDTAに再懸濁した125ngの各突然変異誘発オリゴヌクレオチドを用いて実施した。最初の変性を95℃で30秒間行い、続いて16サイクルの増幅:95℃30秒間、55℃60秒間および68℃8分間を行った。温度サイクル後、最終反応物をDpnI digestで37℃で1時間消化して、メチル化親DNAを除去した。得られた変異株をcompetent XL1−Blue E.coliに形質転換させ、50μg/mlアンピシリン含有LB寒天にプレーティングした。その後、コロニーを配列決定によりチェックした。次いで、各変異株を1l振盪フラスコで培養し、Qiagen社製、カタログ番号12362のEndoFree Plasmid Purification Kitを用いて精製した。
全長抗体を哺乳類細胞内で発現させるために、LT1002の可変ドメインをκ鎖および重鎖のヒト定常領域を含むベクターにクローニングすることによりマウス−ヒトキメラ抗体(chMAb S1P)を構築した。LT1002 VHのKabat CDR 1、2および3を、AJ002773のアクセプターフレームワーク内へグラフトすることによりヒト化重鎖を得た。AJ002773に最も近い生殖細胞遺伝子はVH5−51であり、このリーダー配列をリーダー配列としてヒト化重鎖変異体に組み込んだ。VH5−51リーダー配列を有する、第一ヒト化型LT1002 VHであるpATH200のタンパク質配列を表4に示している。LT1002のVHドメインの場合では、2位、27位、37位、48位、67位および69位の残基はバーニア残基であるかまたはVHおよびVLドメインの界面にあり、CDR配向に影響を及ぼす可能性が高い。37位はVHドメインとVLドメインとの界面に重要であるように思われた。ヒトフレームワーク内のこれらの位置にある残基を、対応する位置に見られるネズミ残基で逆突然変異させた。突然変異、V37M、M48IおよびY27Fを個別に試験した。1つの型(pATH205)は3つ全ての突然変異とともに、V67Aと、さらにI69Lを含み、別の型(pATH206)は5つ全ての突然変異とV2Aを含んだ。
基本グラフト型(pATH 200およびpATH 300)可変領域および逆突然変異を含む全ての変異体をヒトVHまたはVL定常領域を含む発現ベクターにクローニングした。キメラ(chMAb)抗体と同じ条件下で哺乳類細胞において全てのヒト化変異体を作製し、ELISAによりS1Pとの結合について試験した。この際の収率はヒト化変異体についておよそ10〜20mg/l、chMAb S1Pについて0.3〜0.5mg/lであった。還元条件下でのSDS−PAGEでは、軽鎖および重鎖の推定質量と一致する25kDaおよび50kDaにおいて高純度(>98%)の2つのバンドが現われた。非還元条件下では推定質量約150kの単一バンドが観察された。chMAbは、親マウス抗体と同じ可変領域を含み、ヒト化抗体と同じ定常領域を有し、そのため同じELISAプロトコールを用いて検出することができるため、chMAbをヒト化抗体結合アッセイにおいて標準として用いた。
ネズミ抗S1P抗体は、重鎖のCDR2内に遊離システイン残基(Cys50)を含み、この残基は抗体分子を多少不安定にさせる可能性があった。部位特異的突然変異誘発を用いて、システイン残基を、アラニン(huMAbHCcysalaLC3)(pATH207)、グリシン(huMAbHCcysalaLC3)、セリン(huMAbHCcysserLC3)およびフェニルアラニン(huMAbHCcyspheLC3)と置換することによりpATH201変異体を作出した。また、システイン変異株の重鎖を、5つの逆突然変異を含むヒト化軽鎖(pATH 308)(huMAbHCcysalaLC5=LT1009)を用いて試験した。これらの変異体を哺乳類細胞で発現させた後、in vitroアッセイのパネルで特性解析した。重要なことには、ヒト化変異体の発現率はchMAb S1Pの場合よりも著しく高かった。
i.特異性
S1Pおよびいくつかの他の生体脂質(several other biolipids)に対する競合的ELISAアッセイ(図1)により、ヒト化変異体を特異性について試験した。このアッセイには、エピトープマッピングが可能であるという付加利益がある。ヒト化抗体LT1009は、S1Pの直接代謝前駆体であるスフィンゴシン(SPH)、またはS1Pと構造的かつ機能的に類似している重要な細胞外シグナル伝達分子であるLPA(リゾホスファチジン酸)との交差反応性は示されていない。さらに、rhuMAb S1Pは、構造的に類似している他の脂質および代謝産物、セラミド(CER)、セラミド−1−リン酸(C1P)などを認識しなかった。しかしながら、予想どおりLT1009は、スフィンゴシルホスホコリン(sphingosylphosphocholine)(SPC)(S1Pの遊離リン酸基がコリン残基と結合している脂質)とは交差反応した。重要なことには、全てのヒト化変異体はマウス抗体に匹敵する特異性プロフィールを示した。
重鎖および軽鎖中の突然変異の数を示している。種類欄に重鎖および軽鎖の識別を記載する。
天然に存在する抗体と同様に、LT1009は、1抗体分子に含まれる2つの軽鎖ポリペプチドそれぞれと2つの重鎖ポリペプチドそれぞれに3つの相補性決定領域(それぞれ「CDR」)を含む。これらの6つのCDRそれぞれのアミノ酸配列を直下に記載する(「VL」は免疫グロブリン軽鎖の可変領域を示し、一方「VH」は免疫グロブリン重鎖の可変領域を示す):
CDR1 VL:ITTTDIDDDMN[配列番号10]
CDR2 VL:EGNILRP[配列番号11]
CDR3 VL:LQSDNLPFT[配列番号12]
CDR1 VH:DHTIH[配列番号13
CDR3 VH:GGFYGSTIWFDF[配列番号15]
CDR2 VH:AISPRHDITKYNEMFRG[配列番号31]
LT1009 HC 可変ドメインのアミノ酸配列 [配列番号32]:
LT1009 LC可変ドメインのアミノ酸配列 [配列番号33]:
LT1009 HCヌクレオチド酸配列 [配列番号34]:
LT1009 HCアミノ酸配列[配列番号35]:
LT1009 LCヌクレオチド酸配列 [配列番号36]:
LT1009 LCアミノ酸配列 [配列番号37]:
この実施例では、生体活性脂質スフィンゴシン−1−リン酸(S1P)と高親和性で結合する組換えヒト化モノクローナル抗体(LT1009;Sonepcizumab(商標))の生産を記載する。LT1009は、2つの同一軽鎖と2つの同一重鎖からなる、全分子量150kDaの全長IgG1kイソ型抗体である。重鎖はN結合型グリコシル化部位を含む。オリゴ糖構造の性質はまだ決定されていないがコアフコースを含む複雑な二分岐構造であると予想されている。現在のところ主要であろう糖型の性質は分かっていない。多少のC末端不均質性は、重鎖の定常ドメイン内にリジン残基が存在することによると思われる。2つの重鎖は、2つの鎖間ジスルフィド結合を通じて互いに共有結合しており、これはヒトIgG1の構造と一致している。
一般に、生産プロセスには3段階ある:播種トレイン、接種トレインおよび生産培養。全ての段階で無血清試薬と低タンパク質細胞培養増殖培地を用いる。播種トレインを開始するために、working cell bankの細胞を用い;細胞を3〜4日おきに継代培養し、播種トレイン培養下で指定期間の後に接種トレインを開始する。生産段階への導入に向けて細胞を増殖させるために、非選択培地(MTXフリー培地(MTX-freee medium))を好ましくは用いる。細胞を漸増容量の容器への連続継代培養により増殖させる。接種トレイン中の一定の日数時点において、生産段階を開始する。生産培養は200L、400L、2000L、または20000L容量のバイオリアクター内で実施する。バイオリアクターの一例を以下に記載する。
製剤原料精製プロセスは一般に4ステップからなる:Aタンパク質クロマトグラフィー、陰イオン交換クロマトグラフィー(Qセファロース)、陽イオン交換クロマトグラフィー(CMセファロース)および限外濾過/透析濾過(UF/DF)。アフィニティーカラムは一般に収穫および清澄化後の第一ステップである。このカラムには一般に固定化したAタンパク質樹脂を利用する。このアフィニティーステップでは宿主細胞タンパク質およびDNAに対する抗体を精製する。潜在するウイルスを不活性化するために、一般に溶出液をウイルス不活性化プロセスに供し、続いて、宿主細胞タンパク質、DNA、Aタンパク質および潜在するウイルスを減らすために陰イオン交換クロマトグラフィーステップを行う。次に、一般に陽イオン交換クロマトグラフィーステップを用いて、宿主細胞タンパク質および抗体凝集物の残留量をさらに減らす。最後に、そのプールを透析濾過し、さらに濃縮する。
Aタンパク質カラムの前に収穫物を濃縮し、バッファー交換してよい。本プロセスの次のステップはAタンパク質カラムアフィニティークロマトグラフィーである。結合した抗体を低pHバッファーで溶出する。このAタンパク質溶出液は、ウイルスを不活性化するために一時的にを保持する。
In vitro細胞アッセイ
図12にて示されるように、ヒト化抗体を、化学療法薬の存在下で腫瘍細胞生存を変更するそれらの能力について試験した。SKOV3腫瘍細胞を、アポトーシス実行体であるカスパーゼ−3の活性化によって腫瘍細胞死を誘導する化学療法薬であるタキソールに曝露した。S1Pは、対照非処置細胞と比較して、タキソールによって誘導されるカスパーゼ−3活性化および/または細胞死を減少させることができた。アポトーシスアッセイを製造業者(Promega、カタログ番号G7792)の推奨するとおりに実施した。簡潔には、処置の前に、A549細胞(1ウェルにつき2500個の細胞)を96−ウェルプレート中に播種し、80%密集状態まで増殖させた。次いで、これらの細胞をマッコイ培地中、0.1〜1μMパクリタキセル(Sigma、カタログ番号T 7409)、0.1〜1μM S1Pおよび1μg/mLの抗S1P mAbを用いてまたは用いないで48時間処置した。48時間後、これらの細胞にカスパーゼアッセイバッファーを加えた。上清のカスパーゼ−3活性を、Apo−One Homogeneous Caspase−3/7 Assay kit(Promega、カタログ番号G7792)により製造業者のプロトコールに従って測定した。カスパーゼ−3/7活性はビヒクル処置細胞に対する蛍光シグナルの増加倍数として表す。
脈絡膜新血管新生(CNV)とは、眼においてブルッフ膜の破壊を通じて脈絡膜から網膜下色素上皮(sub−RPE)または網膜下腔内へと生じる新血管の成長を指す。CNVは、黄斑変性および他の眼症状における視力喪失の主な原因である。この実施例ではS1Pに対するmAbの評価のためにCNVマウスモデルを用いる。
レーザーによるブルッフ膜破膜の1日前に、マウス(n=10)に漸増用量のsonepcizumab(0.05μg/眼、0.5μg/眼、1.0μg/眼もしくは3.0μg/眼)または高用量非特異的(NS)抗体(3.0μg/眼)の両側性硝子体内注射を1回行った。レーザー破膜の14日後、マウスに麻酔をかけ、フルオレセイン標識デキストランをを潅流させ、CNV病変サイズの解析のために脈絡膜フラットマウントを調製した。
C57BL/6マウス(n=7)を生後7日に75%酸素中に置き、生後12日に大気に戻し、片側の眼に3μgのsonepcizumabの、反対側の眼にビヒクルの眼内圧注射を行った。これらのマウスに第17日目にFITC標識抗PECAM抗体の眼内圧注射を行い、8時間後に、マウスを安楽死させ、眼球を摘出し、PBS緩衝ホルマリン中に室温で5時間固定した。網膜を切開し、0.25% Triton X−100含有リン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、全てを装着した。Nikon社製蛍光顕微鏡を用いてスライドを観察し、画像解析により1網膜当たりの網膜NV領域を測定した。
Staton, et al., Int J Exp Pathol, 2004. 85(5): p. 233-48に記載のとおり、GFR マトリゲルプラグアッセイを用いてin vivo新血管新生を実施した。4〜6週齢のnu/nuマウスに左脇腹に500μLの氷冷GFR マトリゲルを注射した。GFR マトリゲルは、単独で(対照)または100μg/mlヘパリンを添加した10μg/mL VEGFの添加後に注射した。対照およびsonepcizumab処置に関し、3動物で群を構成した。GFR マトリゲル移植の1日前に生理食塩水またはsonepcizumab(10mg/kg)で動物を処置し、試験期間は72時間おきにi.p.投与した。12日後に動物を犠牲にし;プラグを切除し、すぐに亜鉛およびホルマリンフリーの固定液中に一晩固定し、パラフィン包埋し、切片を作製した(5μm)。次いで、パラフィン包埋切片をCD31(Pharmingen)について染色した。デジタルカメラにより20x倍率で画像(1切片につき9画像、1プラグにつき3切片)を撮影し、PhotoShop 6.0プログラムによりCD31陽性染色を定量し、ImageJにより脈管形成スコア(ピクセル2)として表した。
ブルッフ膜レーザー破膜ネズミモデルにおいて、(上記に示したように新血管新生を阻害することに加えて)血管漏出を阻害するために投与したsonepcizumabの有効性を評価した。
加齢性黄斑変性症(AMD)は、シャープな中心視野を徐々に破壊する加齢に伴う疾患である。黄斑変性には2つの主要なタイプがある。AMD症例の85〜90%を占めている乾燥型または萎縮型および異常な血管の成長を特徴とする湿潤型AMD。乾燥型黄斑変性は、ドルーゼとして知られている黄色がかった斑点が主に斑領域の悪化する組織の沈殿物または残屑から蓄積し始めた場合に診断される。徐々に中心視野の喪失が起こり得る。最も多く見られる萎縮(乾燥)型AMDには有効な処置はない。萎縮性AMDは、光受容細胞の下に位置し通常はこれらの光感受性細胞に不可欠の代謝支援を提供する網膜色素上皮(RPE)の異常によって引き起こされる。RPE機能障害に続発する斑のある桿状体および円錐体が変性し、不可逆的視力喪失につながる。酸化的ストレス、虚血、ドルーゼの形成、脂褐素の蓄積、局所炎症および反応性神経膠症は、萎縮性AMDの病因に関係している病理学的プロセスである。これらのプロセスのうち、炎症は組織損傷の重要な一因として現われる。乾性AMD患者の斑へのマクロファージ浸潤は、損傷性炎症性応答の重要な要素であることが証明されている。そのため、マクロファージ浸潤の阻害によって斑のある組織の損傷が軽減される可能性があることから、マクロファージ浸潤を軽減することができる作用物質は有益な治療用物質であろう。かかる作用物質は乾性AMDが湿性AMDへと変わる速度も低下させ得る。
この研究の目的は、LT1009の、単独および他の抗癌薬と組み合わせての有効性を判定すること、雌Ncr(nu/nu)マウスに皮下移植(sc)し、定着したヒト結腸直腸(COLO205)癌腫瘍の進行を遅らせることであった。
この研究の目的は、LT1009の、単独および他の抗癌薬と組み合わせての抗腫瘍作用を、雌無胸腺NCr−nu/nuマウスにsc埋め込みを行ったヒトHT29結腸腫瘍異種移植片に対して評価することである。
この研究の目的は、LT1009の、単独および他の抗癌薬と組み合わせての有効性を判定すること、雌Ncr(nu/nu)マウスに皮下移植(sc)し、定着したヒト前立腺(DU145)癌腫瘍の進行を遅らせることであった。
この研究の目的は、LT1009の、単独および抗癌薬ボルテゾミブと組み合わせての抗腫瘍作用を、雌CB17 SCIDマウスにsc埋め込みを行ったヒトRPMIヒト骨髄腫腫瘍異種移植片に対して評価することである。
Claims (79)
- 配列番号27および配列番号35からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変ドメインを含む、単離された抗S1P抗体重鎖。
- 配列番号30および配列番号37からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変ドメインを含む、単離された抗S1P抗体軽鎖。
- 各免疫グロブリン重鎖が配列番号27および配列番号35からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変ドメインを含み、かつ、各免疫グロブリン軽鎖が配列番号30および配列番号37からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変ドメインを含む、単離された抗S1P抗体重鎖。
- 担体、所望により薬学上許容される担体と、
a.抗S1P抗体重鎖を含み、該抗S1P抗体重鎖が配列番号27および配列番号35からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変ドメインを含む、抗S1P剤;
b.抗S1P抗体軽鎖を含み、該抗S1P抗体軽鎖が配列番号30および配列番号37からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変ドメインを含む、抗S1P剤;および
c.抗S1P抗体を含み、その各免疫グロブリン重鎖が配列番号27および配列番号35からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変ドメインを含み、かつ、各免疫グロブリン軽鎖が配列番号30および配列番号37からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変ドメインを含む、抗S1P剤
からなる群から選択される抗S1P剤 とを含む、組成物。 - 容器内に包装され、所望により組成物の使用説明書をさらに含む、請求項4に記載の組成物を含むキット。
- 薬剤が生理条件下でスフィンゴシン−1−リン酸(S1P)に対して反応性があり、かつ、DHTIH(配列番号13)、CISPRHDITKYNEMFRG(配列番号14)、AISPRHDITKYNEMFRG(配列番号31)、GGFYGSTIWFDF(配列番号15)、ITTTDIDDDMN(配列番号10)、EGNILRP(配列番号11)およびLQSDNLPFT(配列番号12)からなる群から選択されるペプチドアミノ酸配列と少なくとも50パーセント、所望により少なくとも65パーセント、少なくとも75パーセント、少なくとも80パーセント、少なくとも85パーセント、少なくとも90パーセントまたは少なくとも95パーセントの配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも1つのCDRペプチドを含む、抗S1P剤
- 抗体、抗体誘導体および非抗体由来部分からなる群から選択され、該抗体がキメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、全長抗体、抗体フラグメントおよび親和性成熟抗体であり得る、請求項6に記載の抗S1P剤。
- 2つの重鎖と2つの軽鎖からなり、各重鎖が配列番号27のアミノ酸配列を含み、かつ、各軽鎖が配列番号30のアミノ酸配列を含むか、あるいは各重鎖が配列番号35のアミノ酸配列を含み、かつ、各軽鎖が配列番号37のアミノ酸配列を含む抗体である、請求項6に記載の抗S1P剤。
- ポリマー、放射性核種、化学療法薬および検出薬からなる群から選択される部分とコンジュゲートされている、請求項6に記載の抗S1P剤。
- 請求項6に記載の薬剤と担体、所望により薬学上許容される担体とを含む、組成物。
- 抗体、抗体フラグメント、抗体誘導体、抗体変異体、抗S1P剤以外の治療薬またはS1P以外の分子と反応性のある結合部分を含む薬剤からなる群から任意に選択される第二の薬剤と組み合わされ、このような組合せが所望により、抗S1P剤と第二の薬剤の間の結合、所望により共有結合を介して生じる)、請求項6に記載の抗S1P剤。
- DHTIH(配列番号13)、CISPRHDITKYNEMFRG(配列番号14)、AISPRHDITKYNEMFRG(配列番号31)およびGGFYGSTIWFDF(配列番号15)からなる群から選択されるペプチドアミノ酸配列と少なくとも50パーセント、所望により少なくとも65パーセント、少なくとも75パーセント、少なくとも80パーセント、少なくとも85パーセント、少なくとも90パーセントまたは少なくとも95パーセントの配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも1つのCDRペプチドをコードするヌクレオチド残基の配列を含む、単離された核酸分子。
- CDRペプチドが、DHTIH(配列番号13)、シスPRHDITKYNEMFRG(配列番号14)、AISPRHDITKYNEMFRG(配列番号31)およびGGFYGSTIWFDF(配列番号15)からなる群から選択されるペプチドアミノ酸配列を有する、請求項12に記載の単離された核酸分子であって、所望により、少なくとも2つのCDRペプチドをコードし、各CDRペプチドが、DHTIH(配列番号13);CISPRHDITKYNEMFRG(配列番号14)またはAISPRHDITKYNEMFRG(配列番号31)のいずれか;およびGGFYGSTIWFDF(配列番号15)からなる群から独立に選択されるアミノ酸配列を有し、かつ、所望により、第一、第二および第三のCDRペプチドをコードし、該第一、第二および第三の各CDRペプチドがDHTIH(配列番号13);CISPRHDITKYNEMFRG(配列番号14)またはAISPRHDITKYNEMFRG(配列番号31)のいずれか;およびGGFYGSTIWFDF(配列番号15)からなる群から独立に選択されるアミノ酸配列を有する、単離された核酸分子。
- 第一のCDRペプチドがアミノ配列(amino sequence)DHTIH(配列番号13)を含み、第二のCDRペプチドがCISPRHDITKYNEMFRG(配列番号14)またはAISPRHDITKYNEMFRG(配列番号31)のいずれかのアミノ配列(amino sequence)を含み;第三のCDRペプチドがアミノ配列(amino sequence)GGFYGSTIWFDF(配列番号15)を含む、請求項12に記載の単離された核酸分子。
- 配列番号27に記載のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメインをコードする、請求項12に記載の単離された核酸分子。
- 配列番号35に記載のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメインをコードする、請求項12に記載の単離された核酸分子。
- 免疫グロブリン重鎖のフラグメントまたは全長免疫グロブリン重鎖をコードする、請求項12に記載の単離された核酸分子。
- 免疫グロブリン重鎖が無脊椎動物または脊椎動物免疫グロブリン重鎖に由来する、請求項12に記載の単離された核酸分子。
- 前記脊椎動物が魚類、軟骨魚、鳥類および哺乳類からなる群から任意に選択され、該哺乳類がイヌ、ネコ、霊長類、齧歯類および有蹄類の動物からなる群から任意に選択される、請求項12に記載の単離された核酸分子。
- 請求項12に記載の単離された核酸分子を含む、ベクター。
- 請求項10に記載の単離された核酸分子または請求項20に記載のベクターでトランスフェクトされた宿主細胞。
- ITTTDIDDDMN(配列番号10)、EGNILRP(配列番号11)、およびLQSDNLPFT(配列番号12)からなる群から選択されるペプチドアミノ酸配列と少なくとも50パーセント、所望により少なくとも65パーセント、少なくとも75パーセント、少なくとも80パーセント、少なくとも85パーセント、少なくとも90パーセントまたは少なくとも95パーセントの配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも1つのCDRペプチドをコードするヌクレオチド残基の配列を含む、単離された核酸分子。
- CDRペプチドが、ITTTDIDDDMN(配列番号10)、EGNILRP(配列番号11)、およびLQSDNLPFT(配列番号12)からなる群から選択されるペプチドアミノ酸配列を有する、請求項12に記載の単離された核酸分子であって、所望により、少なくとも2つのCDRペプチドをコードし、各CDRペプチドが、ITTTDIDDDMN(配列番号10)、EGNILRP(配列番号11)、およびLQSDNLPFT(配列番号12)からなる群から独立に選択されるアミノ酸配列を有し、かつ、所望により、第一、第二および第三のCDRペプチドをコードし、該第一、第二および第三の各CDRペプチドがITTTDIDDDMN(配列番号10)、EGNILRP(配列番号11)、およびLQSDNLPFT(配列番号12)からなる群から独立に選択されるアミノ酸配列を有する、単離された核酸分子。
- 第一のCDRペプチドがアミノ配列(amino sequence)ITTTDIDDDMN(配列番号10)、EGNILRP(配列番号11)、およびLQSDNLPFT(配列番号12)を含む、請求項22に記載の単離された核酸分子。
- 配列番号27に記載のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメインをコードする、請求項22に記載の単離された核酸分子。
- 配列番号37に記載のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメインをコードする、請求項22に記載の単離された核酸分子。
- 免疫グロブリン軽鎖のフラグメントまたは全長免疫グロブリン軽鎖をコードする、請求項22に記載の単離された核酸分子。
- 免疫グロブリン重鎖が無脊椎動物または脊椎動物免疫グロブリン重鎖に由来する、請求項22に記載の単離された核酸分子。
- 前記脊椎動物が魚類、軟骨魚、鳥類および哺乳類からなる群から任意に選択され、該哺乳類がイヌ、ネコ、霊長類、齧歯類および有蹄類の動物からなる群から任意に選択される、請求項22に記載の単離された核酸分子。
- 請求項22に記載の単離された核酸分子を含む、ベクター。
- 請求項22に記載の単離された核酸分子をさらに含む、請求項30に記載のベクター
- 請求項22に記載の単離された核酸分子でもトランスフェクトされている、請求項21に記載の宿主細胞。
- 請求項22に記載の核酸分子または請求項30に記載のベクターまたは請求項31に記載のベクターでトランスフェクトされた宿主細胞。
- 第一のベクターおよび第二のベクター(該第一のベクターは請求項20に記載のベクターであり、該第二のベクターは請求項30に記載のベクターである)でトランスフェクトされた宿主細胞。
- 動物免疫グロブリン重鎖由来の可変ドメインに由来する少なくとも1つのフレームワーク領域を含み、生理学上S1Pと反応性があり、かつ、DHTIH(配列番号13)、CISPRHDITKYNEMFRG(配列番号14)、AISPRHDITKYNEMFRG(配列番号31)およびGGFYGSTIWFDF(配列番号15)からなる群から選択されるペプチドアミノ酸配列と少なくとも50パーセント、所望により少なくとも65パーセント、少なくとも75パーセント、少なくとも80パーセント、少なくとも85パーセント、少なくとも90パーセントまたは少なくとも95パーセントの配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも1つのCDRペプチドを含む、単離されたポリペプチド。
- CDRペプチドが、DHTIH(配列番号13)、シスPRHDITKYNEMFRG(配列番号14)、AISPRHDITKYNEMFRG(配列番号31)およびGGFYGSTIWFDF(配列番号15)からなる群から選択されるペプチドアミノ酸配列を有し、かつ、所望により、各CDRペプチドが、DHTIH(配列番号13)、CISPRHDITKYNEMFRG(配列番号14)、AISPRHDITKYNEMFRG(配列番号31)およびGGFYGSTIWFDF(配列番号15)からなる群から独立に選択されるアミノ酸配列を有し、所望により、第一、第二および第三の各CDRペプチドがDHTIH(配列番号13)、AISPRHDITKYNEMFRG(配列番号31)およびGGFYGSTIWFDF(配列番号15)からなる群から独立に選択されるアミノ酸配列を有する、請求項35に記載の単離されたポリペプチド。
- 第一のCDRペプチドがアミノ配列(amino sequence)DHTIH(配列番号13)を含み、第二のCDRペプチドがCISPRHDITKYNEMFRG(配列番号14)またはAISPRHDITKYNEMFRG(配列番号31)のいずれかのアミノ配列(amino sequence)を含み、かつ、第三のCDRペプチドがアミノ配列(amino sequence)GGFYGSTIWFDF(配列番号15)を含む、請求項35に記載の単離されたポリペプチド。
- 動物免疫グロブリン重鎖のフラグメント、免疫グロブリン重鎖の全長可変ドメインおよび全長免疫グロブリン重鎖からなる群から選択される、請求項35に記載の単離されたポリペプチド。
- 免疫グロブリン重鎖が無脊椎動物または脊椎動物免疫グロブリン重鎖に由来する、請求項35に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記脊椎動物が魚類、軟骨魚、鳥類および哺乳類からなる群から任意に選択され、該哺乳類がイヌ、ネコ、霊長類、齧歯類および有蹄類の動物からなる群から任意に選択される、請求項39に記載の単離されたポリペプチド。
- 動物免疫グロブリン軽鎖由来の可変ドメインに由来する少なくとも1つのフレームワーク領域を含み、S1Pと反応性があり、かつ、ITTTDIDDDMN(配列番号10)、EGNILRP(配列番号11)およびLQSDNLPFT(配列番号12)からなる群から選択されるペプチドアミノ酸配列と少なくとも50パーセント、所望により少なくとも65パーセント、少なくとも75パーセント、少なくとも80パーセント、少なくとも85パーセント、少なくとも90パーセントまたは少なくとも95パーセントの配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも1つのCDRペプチドを含む、単離されたポリペプチド。
- CDRペプチドが、ITTTDIDDDMN(配列番号10)、EGNILRP(配列番号11)およびLQSDNLPFT(配列番号12)からなる群から選択されるペプチドアミノ酸配列を有し、所望により、少なくとも2つのCDRペプチドを含み、各CDRペプチドが、ITTTDIDDDMN(配列番号10)、EGNILRP(配列番号11)およびLQSDNLPFT(配列番号12)からなる群から独立に選択されるアミノ酸配列を有し、所望により、第一、第二および第三のCDRペプチドを含み、該第一、第二および第三の各CDRペプチドが、ITTTDIDDDMN(配列番号10)、EGNILRP(配列番号11)およびLQSDNLPFT(配列番号12)からなる群から独立に選択されるアミノ酸配列を有し、所望により、該第一のCDRペプチドがアミノ配列(amino sequence)ITTTDIDDDMN(配列番号10)を含み、該第二のCDRペプチドがアミノ配列(amino sequence)EGNILRP(配列番号11)を含み、第三のCDRペプチドがアミノ配列(amino sequence)LQSDNLPFT(配列番号12)を含む、請求項41に記載の単離されたポリペプチド。
- 動物免疫グロブリン軽鎖のフラグメント、免疫グロブリン軽鎖の全長可変ドメインおよび全長免疫グロブリン軽鎖からなる群から選択される、請求項41に記載の単離されたポリペプチド。
- 免疫グロブリン重鎖が無脊椎動物または脊椎動物免疫グロブリン重鎖に由来する、請求項41に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記脊椎動物が魚類、軟骨魚、鳥類および哺乳類からなる群から任意に選択され、該哺乳類がイヌ、ネコ、霊長類、齧歯類および有蹄類の動物からなる群から任意に選択される、請求項41に記載の単離されたポリペプチド。
- a.2つの免疫グロブリン重鎖{各免疫グロブリン重鎖は生理学上S1Pと反応性のある動物免疫グロブリン重鎖であり、該重鎖は免疫グロブリン重鎖の可変ドメインに由来する少なくとも1つのフレームワーク領域を含み、かつ、DHTIH(配列番号13)、AISPRHDITKYNEMFRG(配列番号31)およびGGFYGSTIWFDF(配列番号15)からなる群から選択されるペプチドアミノ酸配列と少なくとも50パーセント、所望により少なくとも65パーセント、少なくとも75パーセント、少なくとも80パーセント、少なくとも85パーセント、少なくとも90パーセントまたは少なくとも95パーセントの配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも1つのCDRペプチドを含む}と、該2つの免疫グロブリン重鎖と機能的に会合されている、
b.2つの免疫グロブリン軽鎖{各免疫グロブリン軽鎖は生理学上S1Pと反応性のある動物免疫グロブリン軽鎖であり、該軽鎖は免疫グロブリン軽鎖の可変ドメインに由来する少なくとも1つのフレームワーク領域を含み、かつ、ITTTDIDDDMN(配列番号10)、EGNILRP(配列番号11)およびLQSDNLPFT(配列番号12)からなる群から選択されるペプチドアミノ酸配列と少なくとも50パーセント、所望により少なくとも65パーセント、少なくとも75パーセント、少なくとも80パーセント、少なくとも85パーセント、少なくとも90パーセントまたは少なくとも95パーセントの配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも1つのCDRペプチドを含む}
を含む、単離された抗体分子。 - 各免疫グロブリン重鎖が第一、第二および第三のCDRペプチドを含み、該第一、第二および第三の各免疫グロブリン重鎖CDRペプチドが、DHTIH(配列番号13)、AISPRHDITKYNEMFRG(配列番号31)およびGGFYGSTIWFDF(配列番号15)からなる群から独立に選択されるアミノ酸配列を有し、かつ、各免疫グロブリン軽鎖もまた第一、第二および第三のCDRペプチドを含み、該第一、第二および第三の各免疫グロブリン軽鎖CDRペプチドが、ITTTDIDDDMN(配列番号10)、EGNILRP(配列番号11)およびLQSDNLPFT(配列番号12)からなる群から独立に選択されるアミノ酸配列を有し、所望により、各免疫グロブリン重鎖が第一、第二および第三のCDRペプチドを含み、該第一の免疫グロブリン重鎖CDRペプチドがアミノ配列(amino sequence)DHTIH(配列番号13)を含み、該第二の免疫グロブリン重鎖CDRペプチドがアミノ配列(amino sequence)AISPRHDITKYNEMFRG(配列番号31)を含み、該第三の免疫グロブリン重鎖CDRペプチドがアミノ配列(amino sequence)GGFYGSTIWFDF(配列番号15)を含み、各免疫グロブリン軽鎖が第一、第二および第三のCDRペプチドを含み、該第一の免疫グロブリン軽鎖CDRペプチドがアミノ配列(amino sequence)ITTTDIDDDMN(配列番号10)を含み、該第二の免疫グロブリン軽鎖CDRペプチドがアミノ配列(amino sequence)EGNILRP(配列番号11)を含み、該第三の免疫グロブリン軽鎖CDRペプチドがアミノ配列(amino sequence)LQSDNLPFT(配列番号12)を含む、請求項46に記載の単離された抗体分子。
- a.2つの免疫グロブリン重鎖{各免疫グロブリン重鎖は生理学上S1Pと反応性があり、ヒト免疫グロブリン重鎖由来可変ドメインに由来する少なくとも1つのフレームワーク領域を含み、重鎖は、HTIH(配列番号13)、AISPRHDITKYNEMFRG(配列番号31)およびGGFYGSTIWFDF(配列番号15)からなる群から選択されるペプチドアミノ酸配列と少なくとも50パーセント、所望により少なくとも65パーセント、少なくとも75パーセント、少なくとも80パーセント、少なくとも85パーセント、少なくとも90パーセントまたは少なくとも95パーセントの配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも1つのCDRペプチドを含む}と、該2つの免疫グロブリン重鎖と機能的に会合されている、
b.2つの免疫グロブリン軽鎖{各免疫グロブリン軽鎖は生理学上S1Pと反応性があり、ヒト免疫グロブリン軽鎖由来可変ドメインに由来する少なくとも1つのフレームワーク領域を含み、軽鎖は、ITTTDIDDDMN(配列番号10)、EGNILRP(配列番号11)およびLQSDNLPFT(配列番号12)からなる群から選択されるペプチドアミノ酸配列と少なくとも65パーセント、所望により少なくとも75パーセント、少なくとも80パーセント、少なくとも85パーセント、少なくとも90パーセントまたは少なくとも95パーセントの配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも1つのCDRペプチドを含む}
を含む、単離されたヒト化抗体分子。 - 各免疫グロブリン重鎖が第一、第二および第三のCDRペプチドを含み、該第一、第二および第三の各免疫グロブリン重鎖CDRペプチドが、DHTIH(配列番号13)、AISPRHDITKYNEMFRG(配列番号31)およびGGFYGSTIWFDF(配列番号15)からなる群から独立に選択されるアミノ酸配列を有し、かつ、各免疫グロブリン軽鎖もまた第一、第二および第三のCDRペプチドを含み、該第一、第二および第三の各免疫グロブリン軽鎖CDRペプチドが、ITTTDIDDDMN(配列番号10)、EGNILRP(配列番号11)およびLQSDNLPFT(配列番号12)からなる群から独立に選択されるアミノ酸配列を有し、所望により、該第一の免疫グロブリン重鎖CDRペプチドがアミノ配列(amino sequence)DHTIH(配列番号13)を含み、該第二の免疫グロブリン重鎖CDRペプチドがアミノ配列(amino sequence)AISPRHDITKYNEMFRG(配列番号31)を含み、該第三の免疫グロブリン重鎖CDRペプチドがアミノ配列(amino sequence)GGFYGSTIWFDF(配列番号15)を含み、各免疫グロブリン軽鎖が第一、第二および第三のCDRペプチドを含み、該第一の免疫グロブリン軽鎖CDRペプチドがアミノ配列(amino sequence)ITTTDIDDDMN(配列番号10)を含み、該第二の免疫グロブリン軽鎖CDRペプチドがアミノ配列(amino sequence)EGNILRP(配列番号11)を含み、該第三の免疫グロブリン軽鎖CDRペプチドがアミノ配列(amino sequence)LQSDNLPFT(配列番号12)を含む、請求項48に記載の単離されたヒト化抗体分子。
- a.2つの免疫グロブリン重鎖{各免疫グロブリン重鎖は生理学上S1Pと反応性があり、ヒト免疫グロブリン重鎖由来可変ドメインに由来する少なくとも1つのフレームワーク領域を含み、各免疫グロブリン重鎖は第一、第二および第三のCDRペプチドを含み、該第一の免疫グロブリン重鎖CDRペプチドはアミノ配列(amino sequence)DHTIH(配列番号13)を含み、第二の免疫グロブリン重鎖CDRペプチドはアミノ配列(amino sequence)AISPRHDITKYNEMFRG(配列番号31)を含み、該第三の免疫グロブリン重鎖CDRペプチドはアミノ配列(amino sequence)GGFYGSTIWFDF(配列番号15)を含む}と、該2つの免疫グロブリン重鎖と機能的に会合されている、
b.2つの免疫グロブリン軽鎖{各免疫グロブリン軽鎖は生理学上S1Pと反応性があり、ヒト免疫グロブリン軽鎖由来可変ドメインに由来する少なくとも1つのフレームワーク領域を含み、各免疫グロブリン軽鎖は第一、第二および第三のCDRペプチドを含み、該第一の免疫グロブリン軽鎖CDRペプチドはアミノ配列(amino sequence)ITTTDIDDDMN(配列番号10)を含み、該第二の免疫グロブリン軽鎖CDRペプチドはアミノ配列(amino sequence)EGNILRP(配列番号11)を含み、該第三の免疫グロブリン軽鎖CDRペプチドはアミノ配列(amino sequence)LQSDNLPFT(配列番号12)を含む}
を含む、単離されたヒト化抗体分子。 - 少なくとも第一および第二のリガンド結合エレメントを含み、該第一のリガンド結合エレメントがS1Pと反応性があり、かつ、DHTIH(配列番号13)、AISPRHDITKYNEMFRG(配列番号31)およびGGFYGSTIWFDF(配列番号15)からなる群から選択されるペプチドアミノ酸配列と少なくとも50パーセント、所望により少なくとも65パーセント、少なくとも75パーセント、少なくとも80パーセント、少なくとも85パーセント、少なくとも90パーセントまたは少なくとも95パーセントの配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも1つのCDRペプチドを含む、多価結合分子。
- CDRペプチドが、DHTIH(配列番号13)、AISPRHDITKYNEMFRG(配列番号31)およびGGFYGSTIWFDF(配列番号15)からなる群から選択されるペプチドアミノ酸配列を有し、所望により、少なくとも2つのCDRペプチドを含み、各CDRペプチドが、DHTIH(配列番号13)、AISPRHDITKYNEMFRG(配列番号31)およびGGFYGSTIWFDF(配列番号15)からなる群から独立に選択されるアミノ酸配列を有し、所望により、第一、第二および第三のCDRペプチドを含み、該第一、第二および第三の各CDRペプチドが、DHTIH(配列番号13)、AISPRHDITKYNEMFRG(配列番号31)およびGGFYGSTIWFDF(配列番号15)からなる群から独立に選択されるアミノ酸配列を有する、請求項51に記載の多価結合分子。
- 第一のCDRペプチドがアミノ配列(amino sequence)DHTIH(配列番号13)を含み、第二のCDRペプチドがアミノ配列(amino sequence)AISPRHDITKYNEMFRG(配列番号31)を含み、かつ、第三のCDRペプチドがアミノ配列(amino sequence)GGFYGSTIWFDF(配列番号15)を含む、請求項51に記載の多価結合分子。
- 動物免疫グロブリン重鎖のフラグメントであり、該フラグメントが所望により、免疫グロブリン重鎖の全長可変ドメインおよび全長免疫グロブリン重鎖からなる群から選択される、請求項51に記載の多価結合分子。
- 免疫グロブリン重鎖が無脊椎動物または脊椎動物免疫グロブリン重鎖に由来する、請求項51に記載の多価結合分子。
- 前記第二のリガンド結合エレメントもまたS1Pと反応性がある、請求項51に記載の多価結合分子。
- 少なくとも1つの付加的なリガンド結合エレメント、所望により、2〜約10,000のリガンド結合エレメントをさらに含み、各リガンド結合エレメントが所望によりS1Pと反応性がある、請求項51に記載の多価結合分子。
- 前記リガンド結合エレメントがスキャフォールドに結合されている、請求項51に記載の多価結合分子。
- 少なくとも第一および第二のリガンド結合エレメントを含み、該第一のリガンド結合エレメントがS1Pと反応性があり、かつ、ITTTDIDDDMN(配列番号10)、EGNILRP(配列番号11)およびLQSDNLPFT(配列番号12)からなる群から選択されるペプチドアミノ酸配列と少なくとも50パーセント、所望により少なくとも65パーセント、少なくとも75パーセント、少なくとも80パーセント、少なくとも85パーセント、少なくとも90パーセントまたは少なくとも95パーセントの配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも1つのCDRペプチドを含む、多価結合分子。
- CDRペプチドが、ITTTDIDDDMN(配列番号10)、EGNILRP(配列番号11)およびLQSDNLPFT(配列番号12)からなる群から選択されるペプチドアミノ酸配列を有し、所望により、少なくとも2つのCDRペプチドを含み、各CDRペプチドが、ITTTDIDDDMN(配列番号10)、EGNILRP(配列番号11)およびLQSDNLPFT(配列番号12)からなる群から独立に選択されるアミノ酸配列を有し、所望により、第一、第二および第三のCDRペプチドを含み、該第一、第二および第三の各CDRペプチドが、ITTTDIDDDMN(配列番号10)、EGNILRP(配列番号11)およびLQSDNLPFT(配列番号12)からなる群から独立に選択されるアミノ酸配列を有する、請求項59に記載の多価結合分子。
- 第一のCDRペプチドがアミノ配列(amino sequence)ITTTDIDDDMN(配列番号10)を含み、第二のCDRペプチドがアミノ配列(amino sequence) EGNILRP(配列番号11)を含み、かつ、第三のCDRペプチドがアミノ配列(amino sequence)LQSDNLPFT(配列番号12)を含む、請求項59に記載の多価結合分子。
- 動物免疫グロブリン軽鎖のフラグメントであり、該フラグメントが所望により、免疫グロブリン軽鎖の全長可変ドメインおよび全長免疫グロブリン軽鎖からなる群から選択される、請求項59に記載の多価結合分子。
- 免疫グロブリン軽鎖が無脊椎動物または脊椎動物免疫グロブリン重鎖に由来する、請求項59に記載の多価結合分子。
- 前記第二のリガンド結合エレメントもまたS1Pと反応性がある、請求項59に記載の多価結合分子。
- 少なくとも1つの付加的なリガンド結合エレメント、所望により、2〜約10,000のリガンド結合エレメントをさらに含み、各リガンド結合エレメントが所望によりS1Pと反応性がある、請求項59に記載の多価結合分子。
- 前記リガンド結合エレメントがスキャフォールドに結合されている、請求項59に記載の多価結合分子。
- 少なくとも第一および第二のリガンド結合エレメントが結合されているスキャフォールドを含み、該第一のリガンド結合エレメントはS1Pと反応性があり、機能的に会合されている第一および第二のポリペプチドを含み、該第一のポリペプチドがDHTIH(配列番号13)、AISPRHDITKYNEMFRG(配列番号31)およびGGFYGSTIWFDF(配列番号15)からなる群から選択されるペプチドアミノ酸配列と少なくとも50パーセント、所望により少なくとも65パーセント、少なくとも75パーセント、少なくとも80パーセント、少なくとも85パーセント、少なくとも90パーセントまたは少なくとも95パーセントの配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも1つのCDRペプチドを含み、該第二のポリペプチドがITTTDIDDDMN(配列番号10)、EGNILRP(配列番号11)およびLQSDNLPFT(配列番号12)からなる群から選択されるペプチドアミノ酸配列と少なくとも50パーセント、所望により少なくとも65パーセント、少なくとも75パーセント、少なくとも80パーセント、少なくとも85パーセント、少なくとも90パーセントまたは少なくとも95パーセントの配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも1つのCDRペプチドを含む、多価結合分子。
- 前記第一のリガンド結合エレメントの第一のポリペプチドが免疫グロブリン重鎖の可変ドメインを含み、前記第一のリガンド結合エレメントの第二のポリペプチドが免疫グロブリン軽鎖の可変ドメインを含む請求項67に記載の多価結合分子であって、所望により2〜約10,000のリガンド結合エレメントを含む、各リガンド結合エレメントが所望によりS1Pと反応性がある、多価結合分子。
- 高レベルのS1Pと相関している疾患または障害を治療または予防する方法であって、このような処置を必要とする対象に、
a.生理条件下でスフィンゴシン−1−リン酸(S1P)に対して反応性があり、かつ、DHTIH(配列番号13)、CISPRHDITKYNEMFRG(配列番号14)、AISPRHDITKYNEMFRG(配列番号31)、GGFYGSTIWFDF(配列番号15)、ITTTDIDDDMN(配列番号10)、EGNILRP(配列番号11)およびLQSDNLPFT(配列番号12)からなる群から選択されるペプチドアミノ酸配列と少なくとも50パーセントの配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも1つのCDRペプチドを含む薬剤である抗S1P剤;
b.動物免疫グロブリン重鎖由来可変ドメインに由来する少なくとも1つのフレームワーク領域を含み、生理学上S1Pと反応性があり、かつ、DHTIH(配列番号13)、CISPRHDITKYNEMFRG(配列番号14)、AISPRHDITKYNEMFRG(配列番号31)およびGGFYGSTIWFDF(配列番号15)からなる群から選択されるペプチドアミノ酸配列と少なくとも50パーセントの配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも1つのCDRペプチドを含む単離されたポリペプチド;
c.
(i)2つの免疫グロブリン重鎖{各免疫グロブリン重鎖は生理学上S1Pと反応性のある動物免疫グロブリン重鎖であり、該重鎖は免疫グロブリン重鎖の可変ドメインに由来する少なくとも1つのフレームワーク領域を含み、DHTIH(配列番号13)、AISPRHDITKYNEMFRG(配列番号31)およびGGFYGSTIWFDF(配列番号15)からなる群から選択されるペプチドアミノ酸配列と少なくとも50パーセントの配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも1つのCDRペプチドを含む}と、該2つの免疫グロブリン重鎖と機能的に会合されている、
(ii)2つの免疫グロブリン軽鎖{各免疫グロブリン軽鎖は生理学上S1Pと反応性のある動物免疫グロブリン軽鎖であり、該軽鎖は免疫グロブリン軽鎖の可変ドメインに由来する少なくとも1つのフレームワーク領域を含み、かつ、ITTTDIDDDMN(配列番号10)、EGNILRP(配列番号11)およびLQSDNLPFT(配列番号12)からなる群から選択されるペプチドアミノ酸配列と少なくとも50パーセントの配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも1つのCDRペプチドを含む」
を含む、単離された抗体分子;
d.少なくとも第一および第二のリガンド結合エレメントを含み、該第一のリガンド結合エレメントがS1Pと反応性があり、かつ、DHTIH(配列番号13)、AISPRHDITKYNEMFRG(配列番号31)およびGGFYGSTIWFDF(配列番号15)からなる群から選択されるペプチドアミノ酸配列と少なくとも50パーセントの配列同一性を有するアミノ酸配列を有する少なくとも1つのCDRペプチドを含む、多価結合分子;
e.配列番号27および配列番号35からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変ドメインを含む、単離された抗S1P抗体重鎖;
f.配列番号30および配列番号37からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変ドメインを含む、単離された抗S1P抗体軽鎖;および
g.各免疫グロブリン重鎖が配列番号27および配列番号35からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変ドメインを含み、各免疫グロブリン軽鎖が配列番号30および配列番号37からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変ドメインを含む、単離された抗S1P抗体
からなる群から選択される薬剤を、in vivoでS1Pの有効濃度を低減するのに有効な量で投与し、それにより、該疾患または障害の治療または予防を果たすことを含む、方法。 - 前記疾患または障害が癌、炎症性障害、脳血管疾患、心血管疾患、眼球障害、過剰な繊維形成に関連する疾患および障害ならびに病理学的脈管形成に関連する疾患または障害からなる群から選択される、請求項69に記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項69に記載の方法。
- 抗S1P剤、単離されたポリペプチドもしくは抗体、多価結合分子または単離された抗S1P抗体が該疾患または障害の治療または予防を果たすために別の治療薬と組み合わせて投与される、請求項69に記載の方法。
- スフィンゴ脂質の含有が疑われるサンプルをS1Pに対して反応性のある化合物に曝すこと(該S1Pに対して反応性のある化合物が請求項3に記載の単離された抗S1P抗体、請求項6に記載の抗S1P剤、請求項35に記載の単離されたポリペプチドおよび請求項51に記載の多価結合分子からなる群から選択される)、およびS1Pに対して反応性のある化合物とサンプルとの結合を測定すること含む、S1PまたはS1P代謝産物を検出する方法。
- 結合の検出がS1PまたはS1P代謝産物を含むことが分かっている、または含むことが疑われるサンプルをS1Pに対して反応性のある化合物に、該S1Pに対して反応性のある化合物が、そのサンプル中に存在すればS1PまたはS1P代謝産物と結合することを可能とする条件下で曝すことによる、請求項73に記載の方法。
- 前記サンプルが組織または液体サンプルである、請求項73に記載の方法。
- 前記液体サンプルが全血、血漿、血清、尿、精液、胆汁、眼房水、硝子体液、粘膜および痰からなる群から選択される、請求項53に記載の方法。
- 前記S1PまたはS1P代謝産物に対して反応性のある化合物がモノクローナル抗体、抗体フラグメント、抗体変異体および抗体誘導体からなる群から選択される、請求項73に記載の方法。
- 前記S1PまたはS1P代謝産物に対して反応性のある化合物が固相支持体に結合されている、請求項73に記載の方法。
- ELISAアッセイである、請求項73に記載の方法。
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