JP2015091814A - 配糖体の2−硫酸化方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】(a)2位および4位にてシスの関係にあるヒドロキシル基を有する配糖体をスズ試薬で処理して、配糖体である2,4−スタンニレンアセタールを提供することと、(b)前記2,4−スタンニレンアセタールを硫化剤で処理して、2−硫酸化配糖体を得る方法。前方法において、スズ試薬が酸化ジブチルスズ(IV)であり、硫化剤が、三酸化硫黄トリメチルアミン錯体、三酸化硫黄ピリジン錯体、および三酸化硫黄N,N−ジメチルホルムアミド錯体から成る群から選択される三酸化硫黄錯体である。
【選択図】図1
Description
本出願は、2009年1月12日に出願された米国仮出願番号第61/144,024号の利益を主張するもので、その全体が参照により本明細書に明白に組み込まれる。
本発明は、国立衛生研究所によって認可された契約番号5R01DK067859−09の下で、政府の援助を受けて行われた。政府は、本発明において特定の権利を有する。
本発明の方法で利用できる適切な配糖体としては、糖環の2,4位にヒドロキシル基を有し、かつ、シスの関係(すなわち、2−および4−ヒドロキシル基が、スズ試薬によってスタンニレンアセタールを形成できる)を有する単糖(例えば、ピラノースおよびフラノース)である、糖基が挙げられる。一実施形態においては、配糖体は、O−配糖体(すなわち、グリコンのアノマー炭素、酸素によって、アグリコンに結合されるグリコン)である。グリコシド結合は、αまたはβ配置のいずれを有してもよい。配糖体のアグリコンの性質は、本発明の方法では、重要ではない。適切なグリコンは、本方法の硫酸化を妨げない。代表的なグリコンとしては、芳香族化合物(例えば、クマリンといった、芳香族基で結合されたフェニル含有化合物またはベンゾ含有化合物)、他の炭水化物および多環式化合物(例えば、ステロイド)が挙げられる。
反応は、N2雰囲気下で、オーブン乾燥したガラス容器の無水溶媒において実施した。
薄層クロマトグラフィを、シリカプレート(シリカゲル60、F−254(0.25mm))上で実施した。1H−NMR化学シフトは、内標準(3.31ppm)としてメタノールピークを使用して、ppm(δ)で報告される。エレクトロスプレイイオン化マススペクトルは、bruker Esquire LC00066イオントラップ分光計で獲得した。フラッシュクロマトグラフィは、シリカゲル(40μmから63μm)を用いて実施した。
(α−L−イズロン酸配糖体メチルエステルの調製)
α−L−イズロン酸配糖体メチルエステル9bの調製を、下に説明し、図2で示す。
反応混合物を、合計39時間、0℃で攪拌し、その間、亜鉛末(813mg、12.4mmol、10eq)を15時間および25時間の反応後に添加した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を200mLのジクロロメタンに溶解し、150mLの水(2回)および150mLのブラインによって洗浄した。有機物層をMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲル(CH2Cl2、その後CH2Cl2:EtOAc、5:1から2:1、1%の酢酸を有するすべての溶媒)上のカラムクロマトグラフィにより、生成物8(634mg、95%)を得た。20mLの無水テトラヒドロフラン中の酸8(627mg、1.2mmol、1eq)の溶液を、0℃まで冷却した。
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチルカルボジイミド塩酸塩(245mg、1.28mmol、1.1eq)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(196mg、1.28mmol、1.1eq)を添加し、懸濁液は0℃で30分攪拌した。2mLの無水N,N−ジメチルホルムアミド中のN−Boc−1,4−ジアミノブタン(223μL、1.2mmol、1eq)の溶液を、懸濁液にゆっくりと添加した。反応混合物を、室温まで温め、3時間攪拌した。反応混合物を、真空下で濃縮した。残渣を250mLの酢酸エチルに入れ、150mLの1MのHCl、150mLの水および150mLのブラインによって洗浄した。有機物層をMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲル(トルエン:アセトン、3:1から2:1)上のカラムクロマトグラフィにより、生成物9a(528mg、65%)を得た。[α]D−70°(c 0.85、CHCl3);Rf 0.38(CH2Cl2:MeOH、95:5);1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.67(d、1H、J5,6 8.7Hz、H−5)、7.03(d、1H、J6,8 2.3Hz、H−8)、6.99(dd、1H、J6,8 2.5、J5,6 8.7Hz、H−6)、6.29(s、1H、H−3)、5.84(d、1H、Jvx、2.1Hz、H−1)、5.20(m、2H、H−3’、H−4’)、5.04(m、1H、H−2’)、4.89(d、1H、J4’.5’、2.1Hz、H−5’)、3.77(s、3H、CO2Me)、3.65(s、2H、CH2CONH)、3.26(m、2H、CH2NHCO)、3.09(m、2H、CH2NHCO)、2.17〜2.09(3s、9H、3OAc)、1.49(m、4H、CH2−CH2)、1.42(s、9H、CMe3);13C NMR(75MHz、CDCl3)δ 169.4、169.4、169.0、167.8、167.6、160.7、158.8、156.4、155.2、149.7、126.7、114.5、114.5、113.2、104.5、95.6、79.4、67.7、66.9、66.6、52.8、39.8、28.5、20.8、20.8、20.6;ESI−MS:m/z 707[M+H]+。
(2−硫酸化α−L−イズロン酸配糖体11の調製)
2−硫酸化α−L−イズロン酸配糖体11の調製は、下に説明され、図1に示される。
エレクトロスプレイイオン化質量分析:(負のモード)(M−H)−1、645.2と算定され、645.3と観察された。
Claims (19)
- 2位で配糖体を硫酸化するための方法であって、
(a)2位および4位にてシスの関係にあるヒドロキシル基を有する配糖体をスズ試薬で処理して、配糖体である2,4−スタンニレンアセタールを提供することと、
(b)前記2,4−スタンニレンアセタールを硫化剤で処理して、2−硫酸化配糖体を提供することと、
を含む方法。 - 前記2−硫酸化配糖体が、90%を超える選択性で前記2位にて硫酸化される、請求項1に記載の方法。
- 前記2−硫酸化配糖体が、95%を超える選択性で前記2位にて硫酸化される、請求項1に記載の方法。
- 前記配糖体が、イズロン酸配糖体である、請求項1に記載の方法。
- 前記配糖体が、α−L−イズロン酸配糖体である、請求項1に記載の方法。
- 前記スズ試薬がジアルキルスズ(VI)酸化物である、請求項1に記載の方法。
- 前記スズ試薬が酸化ジブチルスズ(IV)である、請求項1に記載の方法。
- 前記硫化剤が三酸化硫黄である、請求項1に記載の方法。
- 前記硫化剤が、三酸化硫黄トリメチルアミン錯体、三酸化硫黄ピリジン錯体、および三酸化硫黄N,N−ジメチルホルムアミド錯体から成る群から選択される三酸化硫黄錯体である、請求項1に記載の方法。
- Mがブチルオキシカルボニル[C4H9OC(=O)−]である、請求項14に記載の方法。
- Lが、−NH−(CH2)n−NHC(=O)CH2−であり、式中、nは1〜8である、請求項14に記載の方法。
- 前記アンモニウムイオンがトリメチルアンモニウムである、請求項14に記載の方法。
- 前記金属イオンがナトリウムイオンである、請求項14に記載の方法。
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