JP2015063557A - 4−デジメチルアミノテトラサイクリン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2002年3月21日に出願された「8−置換4−デジメチルアミノテトラサイクリン化合物」と題した米国仮特許出願第60/367,049号;2002年1月8日に出願された「7−置換4−デジメチルアミノテトラサイクリン化合物」と題した米国仮特許出願第60/346,930号;2002年1月8日に出願された「7,9−置換4−デジメチルアミノテトラサイクリン化合物」と題した米国仮特許出願第60/346,929号;2002年1月8日に出願された「9−置換4−デジメチルアミノミノサイクリン化合物」と題した米国仮特許出願第60/347,065号;および、2002年1月8日に出願された「13−置換4−デジメチルアミノメタサイクリン化合物」と題した米国仮特許出願第60/346,956号の優先権を主張する。これらの出願の各々の全内容が参照として本明細書に組み入れられる。
テトラサイクリン抗生物質の開発は、殺菌および/または静菌組成物を産生できる微生物の証拠のために、世界の沢山の地域から収集した土壌種の系統的スクリーニングの直接的な結果であった。これらの最初の新規化合物が、クロルテトラサイクリンの名称で1948年に導入された。2年後、オキシテトラサイクリンが入手できるようになった。これらの化合物の化学構造の解明によりその類似性が確認され、1952年にこの群の第三のメンバーであるテトラサイクリンの製造のための分析的基礎がもたらされた。初期のテトラサイクリンに存在する環に付着したメチル基が存在しない、新規ファミリーのテトラサイクリン化合物が1957年に調製され、1967年に一般に入手できるようになり、ミノサイクリンは1972年までに使用されるようになった。
本発明は、少なくとも一部には、下記式Iの7−置換4−デジメチルアミノテトラサイクリン化合物に関する:
式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6’R6、C=CR6’R6、S、NR6、またはOであり;
R2およびR2’は、各々独立的に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロ芳香族、またはプロドラッグ部分であり;
R4およびR4’は、各々独立的に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、水素、または、一緒になっている場合には、カルボニル基の酸素であり;
R2’、R3、R10、R11、およびR12は、各々、水素またはプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、ヘテロ芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6’は、各々独立的に、水素、メチレン、不在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は、水素、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロ環、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アミド、アリールアルケニル、アリールアルキニル、または−(CH2)0-3NR7cC(=W')WR7aであり;
R9は、水素、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アミド、アリールアルケニル、アリールアルケニル、チオニトロソ(例えば−N=S)、または−(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9aであり;
Zは、CR9dR9e、S、NR9b、またはOであり;
Z'は、O、S、またはNR9fであり;
Wは、CR7dR7e、S、NR7b、またはOであり;
W'は、O、NR7fSであり;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R9a、R9b、R9c、R9d、およびR9eは、各々独立的に、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロ芳香族、またはプロドラッグ部分であり;
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;ならびに
Y'およびYは、各々独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである。
R7は、下記式
で示される縮合環部分(QはCまたはヘテロ原子である);アシルフラニル基;トリ−ハロ置換フェニル基、テトラ−ハロ置換フェニル基、またはペンタ−ハロ置換フェニル基;アミノメチルフェニル基;アシルアミノメチル基;アルキルエステルフェニル基;アシルフェニル基;アシルアルキニル基;アシルアルコキシフェニル基;メチルフェニル基;ジメチルフェニル基;カルボキシフェニル基;カルボキシアルキニル基;チオフェン基;ハロチオフェン基;アルコキシカルボニルフェニル基;アルコキシフェニル基;アルコキシフェニルアルキニル基;アルコキシピリジル基;アルキレンピリジン基;シクロペンチルまたはシクロペンテニル基;シクロヘキシルアルキニル基;シクロヘキセニルアルキニル基;シクロヘキセニルハロアルケニル基;ヒドロキシシクロヘキシルアルキニル基;フェニルアルキニル基;フェニルアルケニル基;アミノアルキニル基;シクロブチルアルケニル基;ピリジルアルキニル基;ピリジルアルケニル基;ニトロフェニルアルキニル基;ニトロフェニルアルケニル基;シアノアルキニル基;アルキニル基;シアノアルケニル基;シアノフェニル基;ジアルキルアミドアルケニル基;ジアルキルアミドフェニル基;アミノフェニルエチル基;アミノフェニルエチニル基;ハロエテニル基;ハロフェニルアルキニル基;またはアルキルエステル置換ペンテニル基である。
式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6’R6、S、NR6、またはOであり;
R2およびR2’は、各々独立的に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロ芳香族、またはプロドラッグ部分であり;
R4およびR4’は、各々独立的に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、水素、または、一緒になっている場合には、カルボニル基の酸素であり;
R2’、R3、R10、R11、およびR12は、各々、水素またはプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、ヘテロ芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6’は、各々独立的に、水素、メチレン、不在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、または−(CH2)0-3NR7cC(=W')WR7aであり;
R9は、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、チオニトロソ、または−(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9aであり;
Zは、CR9dR9e、S、NR9b、またはOであり;
Z'は、O、S、またはNR9fであり;
Wは、CR7dR7e、S、NR7b、またはOであり;
W'は、O、NR7fSであり;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R9a、R9b、R9c、R9d、およびR9eは、各々独立的に、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロ芳香族、またはプロドラッグ部分であり;
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;ならびに
Y'およびYは、各々独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである。
式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6’R6、S、NR6、またはOであり;
R2、R7’、およびR7’’は、各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロ芳香族、またはプロドラッグ部分であり;
R4およびR4’は、各々独立的に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、水素、または、一緒になって、カルボニルの酸素を形成し;
R2’、R3、R10、R11、およびR12は、各々、水素またはプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、ヘテロ芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6’は、独立的に、水素、メチレン、不在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は、NR7’R7’’、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり;
R9は、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、チオニトロソ、または−(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9aであり;
Zは、CR9dR9e、S、NR9b、またはOであり;
Z'は、NR9f、 O、またはSであり;
R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR9fは、各々独立的に、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロ芳香族、またはプロドラッグ部分であり;
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
Y'およびYは、各々独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである。
式中、
R7’およびR7’’は、各々アルキルであり;
R9は、ピリジルエチニル基;アルケニルカルバメート基;ハロ基;アルキルアクリレート基;ナフチル基;ハロアセチル基;アルキルカルバメート基;シクロペンチルまたはシクロペンテニル基;ベンゾフラニル基;フェニルプロピオンアミノ基;トシルアミノ基;メトキシピリジル基;アルケンアミノ基;N−t−ブチル基;t−ブチルアミド基;ヒドロキシブチルアミノ基;ヒドロキシプロピルアミノ基;フェニル基;ニトロフェニル基;ニトロフェニルアルキニル基;アミノフェニル基;アルコキシフェニル基;ハロフェニル尿素基;シアノフェニル基;カルボキシフェニル基;アシルフェニル基;アルキルフェニル基;ハロフェニル基;アルコキシフェニル基;カルボキシアルキルフェニル基;フェニルアルキニル基;アルキニル基;アルキルグリシンエチルエステル基;スチレン基;チオフェン基;およびアルキルアミノホスホ基である。
式中、
R4およびR4’は、各々独立的に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、水素、または一緒になっている場合にはカルボニル基の酸素であり;
R5は、水素、ヒドロキシル、またはプロドラッグ部分であり;
R6は、アルキルまたはアリール基である。
式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6’R6、C=CR6’R6、S、NR6、またはOであり;
R2およびR2’は、各々独立的に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロ芳香族、またはプロドラッグ部分であり;
R4およびR4’は、各々独立的に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、水素、または一緒になっている場合にはカルボニル基の酸素であり;
R2’、R3、R10、R11、およびR12は、各々水素またはプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、ヘテロ芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6’は、各々独立的に、水素、メチレン、不在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、または−(CH2)0-3NR7cC(=W')WR7aであり;
R9は、水素、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、チオニトロソ(例えば−N=S)、または−(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9aであり;
ZはCR9dR9e、S、NR9b、またはOであり;
Z'は、O、S、またはNR9fであり;
Wは、CR7dR7e、S、NR7b、またはOであり;
W'は、O、NR7fSであり;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R9a、R9b、R9c、R9d、およびR9eは、各々独立的に、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロ芳香族、またはプロドラッグ部分であり;
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;ならびに
Y'およびYは、各々独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである。
式中、
R5は、水素またはヒドロキシルであり;
R6およびR6’は、各々独立的に、水素、メチル、またはヒドロキシルであり;
R7は水素であり、
R8は、フェニル、ニトロフェニル、ハロ、または低級アルキニルであり;ならびに
R9は、水素またはアミノである。
本発明は、少なくとも一部には、新規4−デジメチルアミノテトラサイクリン化合物に関する。これらのテトラサイクリン化合物は、細菌感染および新生物などであるがこれに限定されない数多くのテトラサイクリン化合物応答状態、ならびに、テトラサイクリン流出の遮断および遺伝子発現の調節などの、一般的なミノサイクリン化合物およびテトラサイクリン化合物における他の既知の適用を処置するために使用できる。
「7−置換4−デジメチルアミノテトラサイクリン化合物」という語は、7位が置換されているテトラサイクリン化合物を含む。1つの態様において、7位の置換は、テトラサイクリン化合物が、その目的の機能を実行する能力、例えばテトラサイクリン応答状態を処置する能力を増強する。1つの態様において、7−置換テトラサイクリン化合物は、7−置換4−デジメチルアミノテトラサイクリン(例えば、R4およびR4’は水素であり;R5は水素であり、XはCR6R6’であり、R6はメチルであり、R6’はヒドロキシルである);7−置換4−デジメチルアミノドキシサイクリン(例えば、R4およびR4’は水素であり;R5はヒドロキシルであり、XはCR6R6’であり、R6はメチルであり、R6’は水素である);7−置換デジメチルアミノテトラサイクリン化合物(XはCR6R6’であり、R4、R4’、R5、R6’、およびR6は水素である);または、7−置換4−デジメチルアミノサンサイクリン(R4およびR4’は水素であり;R5は水素であり、XはCR6R6’であり、R6およびR6’は水素原子である)である。
式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6’R6、C=CR6’R6、S、NR6、またはOであり;
R2およびR2’は、各々独立的に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロ芳香族、またはプロドラッグ部分であり;
R4およびR4’は、各々独立的に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、水素、または、一緒になっている場合には、カルボニル基の酸素であり;
R2’、R3、R10、R11、およびR12は、各々、水素またはプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、ヘテロ芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6’は、各々独立的に、水素、メチレン、不在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は、水素、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロ環、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アミド、アリールアルケニル、アリールアルキニル、または−(CH2)0-3NR7cC(=W')WR7aであり;
R9は、水素、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アミド、アリールアルケニル、アリールアルケニル、チオニトロソ(例えば−N=S)、または−(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9aであり;
Zは、CR9dR9e、S、NR9b、またはOであり;
Z'は、O、S、またはNR9fであり;
Wは、CR7dR7e、S、NR7b、またはOであり;
W'は、O、NR7fSであり;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R9a、R9b、R9c、R9d、およびR9eは、各々独立的に、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロ芳香族、またはプロドラッグ部分であり;
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;ならびに
Y'およびYは、各々独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである。
式中、
R7は、下記式
で示される縮合環部分(QはCまたはヘテロ原子である);アシルフラニル基;トリ−ハロ置換フェニル基、テトラ−ハロ置換フェニル基、またはペンタ−ハロ置換フェニル基;アミノメチルフェニル基;アシルアミノメチル基;アルキルエステルフェニル基;アシルフェニル基;アシルアルキニル基;アシルアルコキシフェニル基;メチルフェニル基;ジメチルフェニル基;カルボキシフェニル基;カルボキシアルキニル基;チオフェン基;ハロチオフェン基;アルコキシカルボニルフェニル基;アルコキシフェニル基;アルコキシフェニルアルキニル基;アルコキシピリジル基;アルキレンピリジン基;シクロペンチルまたはシクロペンテニル基;シクロヘキシルアルキニル基;シクロヘキセニルアルキニル基;シクロヘキセニルハロアルケニル基;ヒドロキシシクロヘキシルアルキニル基;フェニルアルキニル基;フェニルアルケニル基;アミノアルキニル基;シクロブチルアルケニル基;ピリジルアルキニル基;ピリジルアルケニル基;ニトロフェニルアルキニル基;ニトロフェニルアルケニル基;シアノアルキニル基;アルキニル基;シアノアルケニル基;シアノフェニル基;ジアルキルアミドアルケニル基;ジアルキルアミドフェニル基;アミノフェニルエチル基;アミノフェニルエチニル基;ハロエテニル基;ハロフェニルアルキニル基;またはアルキルエステル置換ペンテニル基である。
で示される縮合環部分(QはCまたはヘテロ原子である)である。このR7置換基を有する4−デジメチルアミノサンサイクリン化合物の例には、7−(2’−ベンゾフラン)4−デジメチルアミノサンサイクリンが含まれる。
本発明は、少なくとも一部には、新規7,9−置換4−デジメチルアミノテトラサイクリン化合物に関する。これらのテトラサイクリン化合物は、細菌感染および新生物などの数多くのテトラサイクリン化合物応答状態、ならびに、テトラサイクリン流出の遮断および遺伝子発現の調節などの、一般的なミノサイクリン化合物およびテトラサイクリン化合物における他の既知の適用を処置するために使用できる。
式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6’R6、S、NR6、またはOであり;
R2およびR2’は、各々独立的に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロ芳香族、またはプロドラッグ部分であり;
R4およびR4’は、各々独立的に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、水素、または、一緒になっている場合には、カルボニル基の酸素であり;
R2’、R3、R10、R11、およびR12は、各々、水素またはプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、ヘテロ芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6’は、各々独立的に、水素、メチレン、不在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、または−(CH2)0-3NR7cC(=W')WR7aであり;
R9は、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、チオニトロソ、または−(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9aであり;
Zは、CR9dR9e、S、NR9b、またはOであり;
Z'は、O、S、またはNR9fであり;
Wは、CR7dR7e、S、NR7b、またはOであり;
W'は、O、NR7fSであり;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R9a、R9b、R9c、R9d、およびR9eは、各々独立的に、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロ芳香族、またはプロドラッグ部分であり;
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;ならびに
Y'およびYは、各々独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである。
本発明は、少なくとも一部には、新規9−置換4−デジメチルアミノテトラサイクリン化合物に関する。これらのテトラサイクリン化合物は、細菌感染および新生物などの数多くのテトラサイクリン化合物応答状態、ならびに、テトラサイクリン流出の遮断および遺伝子発現の調節などの、テトラサイクリン化合物における他の既知の適用を処置するために使用できる。
式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6’R6、S、NR6、またはOであり;
R2、R7’、およびR7’’は、各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロ芳香族、またはプロドラッグ部分であり;
R4およびR4’は、各々独立的に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、水素、または、一緒になって、カルボニルの酸素を形成し;
R2’、R3、R10、R11、およびR12は、各々、水素またはプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、ヘテロ芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6’は、各々独立的に、水素、メチレン、不在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は、NR7’R7’’、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり;
R9は、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、チオニトロソ、または−(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9aであり;
Zは、CR9dR9e、S、NR9b、またはOであり;
Z'は、NR9f、 O、またはSであり;
R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR9fは、各々独立的に、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロ芳香族、またはプロドラッグ部分であり;
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
Y'およびYは、各々独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである。
式中、
R7’およびR7’’は各々アルキルであり;ならびに
R9は、ピリジルエチニル基;アルケニルカルバメート基;ハロ基;アルキルアクリレート基;ナフチル尿素基;ハロアセチル基;アルキルカルバメート基;シクロペンチルまたはシクロペンテニル基;ベンゾフラニル基;フェニルプロピオンアミノ基;トシルアミノ基;メトキシピリジル基;アルケンアミノ基;N−t−ブチル基;t−ブチルアミド基;ヒドロキシブチルアミノ基;ヒドロキシプロピルアミノ基;フェニル基;ニトロフェニル基;ニトロフェニルアルキニル基;アミノフェニル基;ハロフェニル尿素基;アルコキシフェニル基;シアノフェニル基;カルボキシフェニル基;アシルフェニル基;アルキルフェニル基;ハロフェニル基;アルコキシフェニル基;カルボキシアルキルフェニル基;フェニルアルキニル基;アルキニル基;アルキルグリシンエチルエステル基;スチレン基;チオフェン基;アルキルアミノホスホ基である。
本発明は、下記式の13−置換4−デジメチルアミノテトラサイクリン化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグに関する:
式中、
R4およびR4’は、各々独立的に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、水素、または、一緒になっている場合には、カルボニル基の酸素であり;
R5は、水素、ヒドロキシル、またはプロドラッグ部分であり;
R6は、アルキルまたはアリール基である。
「8−置換4−デジメチルアミノテトラサイクリン化合物」という語は、式Iに記載のように、8位に置換基、および、8位にジメチルアミノ以外の置換基を有するテトラサイクリン化合物を含む。1つの態様において、置換テトラサイクリン化合物は、置換4−デジメチルアミノドキシサイクリン誘導体(例えばR4およびR4’は水素であり、R5はヒドロキシルであり、R6はメチルであり、R6’は水素である)である。
式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6’R6、C=CR6’R6、S、NR6、またはOであり;
R2およびR2’は、各々独立的に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロ芳香族、またはプロドラッグ部分であり;
R4およびR4’は、各々独立的に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、水素、または、一緒になっている場合には、カルボニル基の酸素であり;
R2’、R3、R10、R11、およびR12は、各々、水素またはプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、ヘテロ芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6’は、各々独立的に、水素、メチレン、不在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、または−(CH2)0-3NR7cC(=W')WR7aであり;
R9は、水素、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、チオニトロソ(例えば−N=S)、または−(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9aであり;
Zは、CR9dR9e、S、NR9b、またはOであり;
Z'は、O、S、またはNR9fであり;
Wは、CR7dR7e、S、NR7b、またはOであり;
W'は、O、NR7fSであり;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R9a、R9b、R9c、R9d、およびR9eは、各々独立的に、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロ芳香族、またはプロドラッグ部分であり;
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;ならびに
Y'およびYは、各々独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである。
式中、
R5は、水素またはヒドロキシルであり;
R6およびR6’は、各々独立的に、水素、メチル、またはヒドロキシルであり;
R7は水素であり、
R8は、フェニル、ニトロフェニル、ハロ、または低級アルキニルであり;ならびに
R9は、水素またはアミノである。
本発明のテトラサイクリン化合物は、以下のスキームおよび実施例に記載の方法を使用して合成できる。
本発明はまた、テトラサイクリン応答状態が処置されるように、被験者に、有効量の本発明の4−デジメチルアミノテトラサイクリン化合物(例えば式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、または表2)を投与することにより、被験者におけるテトラサイクリン応答状態を処置する方法に関する。
本発明はまた、治療有効量の4−デジメチルアミノテトラサイクリン化合物(例えば式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、または表2の化合物)および、選択的に、薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物に関する。
本発明の化合物は、当業者の技術範囲内で以下の手順を改変して、下記したように行ない得る。
7ヨード4−デジメチルアミノサンサイクリン
1gの4−デジメチルアミノサンサイクリンを、0℃(氷上で)に冷却した25mLのTFA(トリフルオロ酢酸)に溶かす。1.2当量のN−ヨードスクシンイミド(NIS)を反応混合物に加え、40分間反応させる。反応物を氷浴から取り出し、さらに5時間室温で反応させる。その後、混合物をHPLCおよびTLCにより分析し、NISの段階的添加により完了させる。反応完了後、TFAを真空で除去し、3mLのMeOHを加えて残渣を溶かす。メタノール性溶液を、ジエチルエーテル中の急速に攪拌している生成物の溶液にゆっくりと加えると、緑がかった褐色の沈降物が形成される。4−デジメチルアミノサンサイクリンの7−ヨード異性体を、7−ヨード4−デジメチルアミノ生成物を活性炭で処理し、セライトろ過し、続いて、真空で溶媒を除去することにより精製すると、精製固体として7−異性体化合物が生成する。
7−ヨード4−デジメチルアミノサンサイクリン、150mg(0.28mM)、Pd(OAc)2、および10mLのMeOHを、攪拌棒を有するフラスコに加え、系をアルゴンを使用して3回脱気する。水に溶かしたNa2CO3(87mg、0.8mM)および脱気したアルゴンを、シリンジを通して加え、これも脱気したフェニルボロン酸(68mg、0.55mM)のMeOH溶液と共に加える。反応を2時間HPLCにより追跡し、その後、反応混合物を室温まで冷却する。溶液をろ過し、乾燥すると、粗混合物が生成する。固体をジメチルホルムアミドに溶かし、C18逆層シリカを使用して分取HPLC系に注入する。生成物の画分を単離し、溶媒を真空で除去すると、生成物が得られる。
7−ヨード4−デジメチルアミノサンサイクリン、500mg(0.91mM)、Pd(OAc)221mg、および20mLのMeOHを攪拌棒を有するフラスコに加え、系をアルゴンを使用して3回脱気する。水に溶かしたNa2CO3(293mg、2.8mM)および脱気したアルゴンを、シリンジを通して加え、これも脱気した4−Cl−フェニルボロン酸(289mg、1.85mM)のMeOH溶液と共に加える。反応を45分間HPLCにより追跡し、反応混合物を室温まで冷却する。溶液をろ過し、乾燥すると、粗混合物が生成する。固体をジメチルホルムアミドに溶かし、C18逆層シリカを使用して分取HPLC系に注入する。39分目の画分を単離し、溶媒を真空で除去すると、生成物が得られる。
7−ヨード4−デジメチルアミノサンサイクリン、200mg(0.3mM)、Pd(OAc)28.3mg、および10mgのMeOHを、攪拌棒を有するフラスコに加え、系をアルゴンを使用して3回脱気する。Na2CO3(104mg、1.1mM)(水に溶かした)およびアルゴン(脱気)をシリンジを通して、これも以前に脱気しておいた4−F−フェニルボロン酸(104mg、0.7mM)のMeOH溶液と共に加える。反応を20分間HPLCにより追跡し、混合物を室温まで冷却する。溶液をろ過し、乾燥すると、粗混合物が得られる。固体をジメチルホルムアミドに溶かし、C18逆層シリカを使用して分取HPLC系に注入する。生成物を含む画分を単離する。
7−I−4−デジメチルアミノサンサイクリン(1.86mmol)を、以前に脱気し窒素でパージ(3回)しておいた25mLのアセトニトリルに溶かす。この懸濁液に、Pd(OAc)2(20mg、0.089mmol)、CuI(10mg、0.053mmol)、(o−トリル)3P(56mg、0.183mmol)を加え、窒素でパージする。プロピオレートエチル(1mL)およびトリエチルアミン(1mL)を懸濁液に加える。その後、反応混合物を2時間70℃まで加熱する。反応の進行をHPLCによりモニタリングする。その後、室温まで冷却し、セライトろ過する。溶媒の蒸発により生成物が得られ、これは分取HPLCで精製する。
7−ヨード4−デジメチルアミノサンサイクリンの溶液/懸濁液(1mmol)に、0.05gのテトラキストリフェニルホスフィネートパラデート、0.012gの酢酸パラジウム、0.05gのヨウ化銅(I)の10mLアセトニトリル、2mLトリエチルアミン、および0.5gトリメチルシリルアセチレン溶液を室温で加える。反応を2時間進行させ、その後、セライトベッドでろ過し、濃縮する。粗生成物を分取HPLCにより精製する。冷却した画分を濃縮し、残渣を約1mLのメタノールおよび2mLのHCl飽和メタノールにとる。生成物をエーテルで沈降する。固体をろ別し、減圧下で乾燥する。
200mgの7−(4−ニトロフェニル)4−デジメチルアミノサンサイクリンの50mLのメタノール溶液に、10mgの10%パラジウム炭素触媒を加える。反応混合物を2時間40psiの水素圧下で振とうし、その後、ろ過し、その後、濃縮する。残渣をさらに分取HPLCにより精製する。
フラスコに、7−ヨード4−デジメチルアミノサンサイクリン(3.0g、4.57mmol、15A)、Pd(OAc)2(0.102g、0.46mmol)、CuI(0.044g、0.23mmol)、およびP(o−Tol)3(0.278g、0.91mmol)を装填し、内容物を無水アセトニトリルに懸濁する。この混合物を二窒素で60℃(浴温度)でパージした後、1,7−オクタジイン(0.305mL、2.29mmol、15B)をそれに加え、その後、トリエチルアミンを加える。溶液を60℃で3時間攪拌し、セライトベッドでろ過し、乾燥する。生成物(15C)のメタノール:DMF:TFA(90:8:2)溶液を、分取HPLCカラムで精製する。
25mLのアセトニトリルにとった7−I−4−デジメチルアミノサンサイクリン(1g、1.86mmol)を脱気し、窒素でパージ(3回)する。この懸濁液に、Pd(OAc)2(20mg、0.089mmol)、CuI(10mg、0.053mmol)、(o−トリル)3P(56mg、0.183mmol)を加え、数分間窒素でパージする。NN−ジメチルプロピン(308mg、3.72mmol)およびトリエチルアミン(1mL)を懸濁液に加える。その後、反応混合物を70℃で3時間加熱する。反応の進行をHPLCによりモニタリングする。その後、室温まで冷却し、セライトろ過する。溶媒の蒸発により生成物が得られ、これをその後、分取HPLCにより精製する。
7−(アルキニル)−4−デジメチルアミノサンサイクリン(100mg)を、20mlの飽和MeOH/HClにとり、20分間攪拌する。その後、溶媒を蒸発すると生成物が得られる。
7−(3’−メトキシフェニルエチニル)−4−デジメチルアミノサンサイクリン(1mmol)を、MeOH/HClの飽和溶液にとる。この溶液に、10%Pd/Cを加え、50psiで12時間水素化にかける。その後、セライトろ過する。溶媒を蒸発し、生成物をMeOH/ジエチルエーテルから沈降する。
NN−ジメチルグリシン(1.2mmol)を、DMF(5mL)およびO−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU、1.2mmol)を加えた。その後、溶液を5分間室温で攪拌する。この溶液に、7−アミノ4−デジメチルアミノサンサイクリン(1mmol、16A)を加え、その後、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、1.2mmol)を加えた。その後、反応を室温で2時間攪拌した。溶媒のDMFを真空で除去する。粗材料を5mLのMeOHに溶かし、オートバイアルを使用してろ過し、分取HPLCを使用して精製する。
7−ヨード4−デジメチルアミノサンサイクリンモノトリフルオロ酢酸塩(1g;1.53mmol、17A)、酢酸パラジウムII(17.2mg;0.076mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(176.8mg;0.153mmol)、およびヨウ化銅(I)(49mg;0.228mmol)の混合物に、清潔で乾燥した2口丸底フラスコ中で15mlの試薬等級のアセトニトリルを加える。反応物を、攪拌しながら、遅い気流のアルゴンガスで5分間パージし、その後、N−メチルスルホンアミドプロパルギルアミン(17B)を(固体として一度に)加える。スルホンアミドは、当分野で既知の方法により調製する(J.Med.Chem 31(3)1988;577-82)。この後に1mlのトリエチルアミン(1ml;0.726mg;7.175mmol)を加え、反応をアルゴン雰囲気下で、約1.0時間周囲温度で攪拌する。反応混合物を珪藻土のパッドを通して吸引ろ過し、アセトニトリルで洗浄する。ろ液を真空で減少して乾燥させ、残渣をアセトニトリル中のトリフルオロ酢酸の希釈溶液で処理して、pHを約2に調整する。残渣をアセトニトリル中のより希釈されたトリフルオロ酢酸で処理すると、沈降物が形成され、これを吸引ろ過により除去する。粗ろ液を、固層としてDVBを用いて、1:1メタノール/アセトニトリル1%トリフルオロ酢酸および1%トリフルオロ酢酸の水溶液の勾配で、逆層HPLCを使用して精製する。適切な画分を減圧下で減少して乾燥させ、固体を収集する。生成物を1H NMR、質量分析、およびLC逆層により特徴づける。
7−ヨード−4−デジメチルアミノサンサイクリン(18A、1g、1.53mmol)、Pd(OAc)2(34mg、0.153mmol)、およびMeOH(50mL)を、冷却器およびアルゴンラインを装備した250mLの2口丸底フラスコ中で合わせる。その後、溶液を、油浴中で約70℃で加熱しながら、アルゴンでパージ(15分間)する。炭酸ナトリウム(482mg、4.58mmol)を水(3-5ml)に溶かし、反応フラスコに加える。その後、フラスコをアルゴンでさらに5分間パージする。2−メトキシ−5−ホルミルフェニルボロン酸(18B、333mg、1.83mmol)をMeOH(5mL)に溶かし、反応フラスコに加える。その後、フラスコをアルゴンで10分間パージする。反応をモニタリングし、3時間以内に完了する。フラスコの内容物をろ紙を通してろ過し、残りの溶媒を排除する。塩酸塩を作成するために、残渣をMeOH(飽和HCl)に溶かす。その後、溶液をろ過し、溶媒を排除した。その後、生成物を1H NMR、LC-MSにより特徴づける。
アルデヒド(19A、1.82mmol)、ジメチルアミンHCl(19B、297mg、3.64mmol)、トリエチルアミン(506μl、3.64mmol)、および1,2−DCE(7mL)を40mLバイアル中で合わせる。内容物を数分間の振とうまたは攪拌で溶かす。その後、トリアセトキシボロハイドライドナトリウム(772mg、3.64mmol)を固体として加える。反応をHPLCおよびLC-MSによりモニタリングし、3時間以内に完了する。反応をMeOH(20mL)でクエンチングし、続いて溶媒を排除する。残渣を3mLのDMFに再度溶かし、C-18カラムで分離する。分取カラムからの画分を真空で乾燥し、HCl塩を、メタノールに内容物を溶かすことにより作成する(飽和HCl)。溶媒を減少させ、生成物を得、1H NMR、LC-MS、HPLCにより特徴づける。
7,9−ジヨード4−デジメチルアミノサンサイクリン
30.0mLの濃硫酸を、1.00gの4−デジメチルアミノサンサイクリンに攪拌しながら加え、その後、溶液を0℃まで冷却する。1.09gのN−ヨードスクシンイミドを1時間かけて溶液に少しずつ加え、反応混合物をHPLCおよびTLCによりモニタリングする。反応混合物を250mLの氷水に注ぎ、3回n−ブタノールで抽出し、溶媒を減圧下で除去する。粗残渣を分取HPLCにより精製すると、7−ヨードサンサイクリンおよび7,9−ジヨードサンサイクリンが得られる。
0.74mmolの7,9−ジヨード4−デジメチルアミノサンサイクリン(20C)および8.3mg(0.37mmol)の酢酸パラジウムを、窒素雰囲気下で、25mlのメタノールに溶かす。溶液を60℃まで加温する。10分間攪拌した後、234mg(2.22mmol)の炭酸ナトリウムを加え、その後、246mg(1.48mmol)の3,4−メチレンジオキシフェニルボロン酸(20B)を加える。反応の完了後、反応混合物をセライトベッドを通してろ過し、減圧下で濃縮する。この粗生成物を、分取液体クロマトグラフィーにより、C18静止相を、溶出液A: 水中0.1%TFA、および溶出液B: アセトニトリル中0.1%TFAと共に使用して精製する。
1gの4−デジメチルアミノサンサイクリンを、0℃まで冷却(氷上で)した25mLのTFA(トリフルオロ酢酸)に溶かす。1.2当量のN−ヨードスクシンイミド(NIS)を反応混合物に加え、40分間反応させる。反応物を氷浴から取り出し、その後、室温でさらに5時間反応させる。その後、混合物をHPLCおよびTLCにより分析し、NISの段階的添加により完了させる。反応完了後、TFAを真空で除去し、3mLのMeOHを加え、残渣を溶かす。その後、メタノール性溶液を、急速に攪拌しているジエチルエーテル溶液にゆっくりと加え、沈降物を形成する。サンサイクリンの7−ヨード異性体は、7−ヨード生成物を活性炭で処理し、セライトろ過し、続いて真空で溶媒を除去することにより精製すると、純粋な固体として7−異性体化合物が生成する。
10mmolの7−ヨード−4−デジメチルアミノ−サンサイクリントリフルオロアセテート溶液、500mgのテトラキス−トリフェニルホスフィノ−パラデート、500mgのヨウ化銅(I)、100mgの酢酸パラジウム、および30mlのトリエチルアミンの溶液に、3mlのトリメチルシリル−アセチレンを加える。反応混合物を室温で2時間攪拌し、その後、セライトベッドでろ過し、濃縮する。乾燥材料をメタノールにとり、不溶性物質をろ別する。その後、溶液を濃縮して、生成物(21B)を回収する。
7−テトラメチルシリルエチニル−4−デジメチルアミノ−サンサイクリン(21B)を、300mlメタノールに溶かし、40℃で6.8gの炭酸カリウムと共に攪拌する。出発物質がHPLC(約3時間)により検出されなくなれば、反応混合物を氷/水浴中で冷却し、固体をろ過により除去する。アルキン(22B)の構造をLCMSにより確認する。その後、8Bを次のステップにさらに精製することなく使用する。
10%パラジウム炭素触媒(1g)を、飽和メタノール塩酸溶媒中の7−エチニル4−デジメチルアミノサンサイクリン(22B)に加える。混合物を、50psiの水素圧下で水素化器に入れる。反応が完了すると、触媒をろ別し、得られた溶液を濃縮する。粗生成物を、C18静止相と、溶出液A: 水中0.1%TFAおよび溶出液B: アセトニトリル中0.1%TFAを使用して分取液体クロマトグラフィーにより精製する。合わせた清潔な画分を濃縮し、塩酸飽和イソプロパノールを加える。純粋な生成物をジエチルエーテルの添加により沈降させ、ろ別する。
7−エチル−4−デジメチルアミノサンサイクリン(23B、6.7mmol、3.2g)を、75mlのメタンスルホン酸に室温で溶かす。N−ヨードスクシンイミド(24B、13.5mmol、3.05g)を、2時間かけて6つの部分に分けて加える。2時間後、ジエチルエーテルを加え、沈降物をろ別し、乾燥する。粗生成物を、C18静止相と、溶出液A: 水中0.1%TFAおよび溶出液B: アセトニトリル中0.1%TFAを使用して分取液体クロマトグラフィーにより精製する。
7−エチル−4−デジメチルアミノサンサイクリン(1.13mmol)、50mgのテトラキス−トリフェニルホスフィノ−パラデート、50mgのヨウ化銅(I)、10mgの酢酸パラジウム、および3mlのトリエチルアミンの溶液に、0.1mlのシクロヘキセニル−アセチレンを加えた。反応混合物を60℃で1時間攪拌し、セライトベッドでろ過し、濃縮する。乾燥材料をメタノールに溶かし、ろ過する。その後、溶液を濃縮し、分取液体クロマトグラフィーを使用して精製する。分取液体クロマトグラフィーは、C18静止相と、溶出液A: 水中0.1%TFAおよび溶出液B: アセトニトリル中0.1%TFAを使用した。
9−t−ブチル−4−デジメチルアミノサンサイクリン(26A、1.13g、2mmol)を、5mlのメタンスルホン酸(0.448、2mmol)に溶かす。N−ヨードスクシンイミド(26B)を室温で1時間かけて4つの部分に分けて加える。生成物(26C)を、ジエチルエーテルで沈降させ、ろ別し、さらに精製することなく他の反応に使用する。
7−ヨード−9−t−ブチル−4−デジメチルアミノサンサイクリン(26B、710mg、1.0mmol)および酢酸パラジウム(22.4mg、0.1mmol)を、窒素雰囲気下で25mlのメタノールに溶かす。炭酸セシウム(3.25g、10mmol)および2−メトキシ−5−ジメチルアミノメチルフェニル−ボロン酸(27B、0.435g、0.15mmol)を加える。反応混合物を60℃で2時間攪拌し、その後、セライトベッドを通してろ過し、減圧下で濃縮する。粗生成物を、C18静止相と、溶出液A: 水中0.1%TFAおよび溶出液B: アセトニトリル中0.1%TFAを使用して精製する。
9−ヨード4−デジメチルアミノミノサイクリンの調製
200mlの97%のメタンスルホン酸に、周囲温度で、ゆっくりと少しずつ、[56.56mM]の4−デジメチルアミノミノサイクリン−塩酸塩を加える。その後、暗色溶液を、周囲温度で、[38g;169.7mM]のN−ヨードスクシンイミドを6つの等しい部分に分けて3.0時間かけて加えながら攪拌する。反応を、出発物質の消失に注意しながら、定性LCによりモニタリングする。反応を、急速に攪拌しながら、[17.88g;1134.1mM]のチオ硫酸ナトリウムを含む2Lの氷冷水にゆっくりとクエンチングする。このクエンチングしたものを、周囲温度で約30分間攪拌する。その後、水層を6×200mlの酢酸エチルで抽出し、その後、水を、300mlのn−ブタノールを含む[259.8g:3.08M]の炭酸水素ナトリウムに注いだ。層が分かれ、水層を4×250mlのn−ブタノールで抽出する。有機画分を合わせ、3×250mlの水で、1回は250mlの飽和食塩水で洗浄する。得られた有機層を減圧下で減少させ乾燥させる。残渣をメタノール(約600ml)に懸濁し、無水HClガスを、溶液が生じるまでこの混合物中にあわ立てる。この溶液を減圧下で減少させ乾燥させる。ろ液を減圧下で減少させ乾燥させる。得られた材料を、300mlのメチルt−ブチルエーテルで粉砕し、ろ過により単離する。この材料を300mlのメタノールに再度溶かし、0.5gの木製炭素で処理し、ろ過し、ろ液を減圧下で減少させ乾燥させる。材料を再度、メチルt−ブチルエーテル下で粉砕し、吸引ろ過により単離し、より多くのエーテルで洗浄し、最後にヘキサンで洗浄する。材料を真空乾燥すると、生成物が得られる。
1mmolの9−ヨード4−デジメチルアミノミノサイクリン、50mgのテトラキストリフェニルホスフィネートパラデート、12mgの酢酸パラジウム、32mgのヨウ化銅(I)を、10mlのアセトニトリルに溶解/懸濁する。2〜5mlのトリエチルアミンおよび3〜5mmolのアルキニル4−デジメチルアミノミノサイクリン誘導体を加える。反応混合物を周囲温度から70℃の間で激しく攪拌する。反応時間は2〜24時間である。反応が完了すると、暗色懸濁液をセライトベッドを通してろ過し、濃縮する。粗生成物を分取HPLCにより精製する。合わせた画分を濃縮し、約1mlのメタノールにとる。約3mlのHCl飽和メタノールを加え、生成物をエーテルで沈降する。
0.15mmolの9−ヨード4−デジメチルアミノミノサイクリン、PdOAc(3.2mg)、229μlの2M Na2CO3、および2当量のフェニルボロン酸を、10mlメタノールに溶解/懸濁する。反応フラスコをアルゴンでパージし、反応を最小4時間またはHPLCモニタリングにより出発物質の消費および/または生成物の出現が示されるまで行なう。懸濁液をセライトを通してろ過し、ジビニルベンゼンカラムでの分取HPLCによる精製にかける。
3mLのジメチルホルムアミドに、150mg(0.25mmol)の9−メチルアミノ4−デジメチルアミノミノサイクリン三塩酸塩および67mL(0.50mmol)のトリエチルアミンを25℃で加える。攪拌しながら、75mL(0.50mmol)の4−トリフルオロメトキシフェニルイソシアネートを加え、得られた反応混合物を25℃で2時間攪拌する。反応を、定性HPLC(4.6×50mm逆層ルナ(Luna) C18カラム、5分間の線形勾配1-100%B緩衝液、A緩衝液は0.1%トリフルオロ酢酸を含む水であり、B緩衝液は0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルである)によりモニタリングする。完了時に、反応を1mlの水でクエンチングし、pHを濃HClで約2.0に調整する。溶液をろ過し、化合物を分取HPLCにより精製する。
清潔で乾燥した反応容器に、9−ヨード4−デジメチルアミノミノサイクリン[0.762mmol]ビスHCl塩、酢酸パラジウム(II)[17.2mg;0.076mmol]を、10mlの試薬等級メタノールと共に入れる。溶液を攪拌しながら直ちに、アルゴンガスの気流で約5分間パージする。反応容器を還流し、それに連続的にシリンジを介して2M炭酸カリウム溶液[1.91ml;3.81mmol]、続いてp−カルボキシフェニルボロン酸[238.3mg;1.53mmol]の5mlの試薬DMF溶液を加える。これらの両方の溶液は、約5分間アルゴンガスで予め脱気する。反応を45分間加熱し、進行を逆層HPLCによりモニタリングする。反応を珪藻土パッドを通してろ過し、パッドをDMFで洗浄する。ろ液を真空下で減少させて油状物とし、残渣をt−ブチルメチルエーテルで処理する。粗材料を、1.0%トリフルオロ酢酸を含む水およびメタノール/アセトニトリルの勾配を使用して、DVBで逆層HPLCにより精製する。
4−デジメチルアミノメタサイクリンのフェニルボロン酸誘導体のための一般的手順
4−デジメチルメタサイクリン(1当量)、PdCl2(0.14当量)、およびCuCl2(0.90当量)を、20mlのMeOHに溶かし、窒素雰囲気下で加熱する。1時間後、ボロン酸(2当量)を加え、反応混合物をさらに6-10時間加熱する。反応をTLCまたは定性HPLCによりモニタリングする。その後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトベッドを通す。溶媒の蒸発により一般的に黄色−褐色の固体が得られ、これを分取HPLC(CH3CN:MeOH:H2O)を使用して精製する。その後、溶媒を生成物から蒸発すると、黄色の固体が得られ、これをその後MeOHに溶かし、HClガスでパージする。MeOHの蒸発後、黄色の材料を数時間真空下で乾燥する。
500mgの13−(4’−Clフェニル)4−デジメチルアミノメタサイクリンを、20mlの無水HFに溶かす。3mlのプロピオン酸を加え、反応を2日間室温で放置する。HFを一定気流のN2下で除去し、残渣をEt2Oで粉砕すると、暗色の黄色の固体が得られる。固体をMeOHに溶かし、0.1%ギ酸の初期溶媒系を有する30%から100%のアセトニトリル勾配を使用してジニビニルベンゼン樹脂でクロマトグラフィーにかける。対応する画分を収集し、真空で乾燥すると、生成物が得られる。黄色の固体をMeOHに溶かし、HClガスを泡立てると、生成物が黄色固体のHCl塩として生じる。
1.0gの4−デジメチルアミノメタサイクリンを、15mlの濃H2SO4に加える。5mlのイソブチレンまたはt−ブタノールを加え、反応物を6時間室温で攪拌する。反応物をNa2CO3(8g)および40mlの水で中和し、水層を3回100mlのN−ブタノールで抽出する。抽出物を合わせ、乾燥すると、明るい黄色の固体として生成物の69%が生成する。分析試料は、初期溶媒の0.1%ギ酸に対して30分間30-100%のアセトニトリル勾配を使用してジビニルベンゼンでクロマトグラフィーにより得られる。
9−NO 2 4−デジメチルアミノドキシサイクリン
1.0gの4−デジメチルアミノドキシサイクリンHClを濃H2SO4(5ml)に溶かし、NaNO3(1.1当量)を1分間かけて加える。反応物を1時間攪拌し、続いて冷たく急速に攪拌しているエーテル(500ml)に滴下する。沈降物をエーテルで洗浄し、真空で乾燥すると、さらに精製することなく9−NO24−デジメチルアミノドキシサイクリンが得られる。
9−NO24−デジメチルアミノドキシサイクリン(1g)をメタノール(50ml)に溶かし、100mgの10%Pd/Cと共にParr装置に注ぐ。反応物をH2で充填し、2時間振とうする。9−アミノ4−デジメチルアミノドキシサイクリンを分取アピック(apic)精製により分離すると、9−NH24−デジメチルアミノドキシサイクリンおよび7−NH24−デジメチルアミノドキシサイクリンが得られる。
9−NH24−デジメチルアミノドキシサイクリン(1.5g)を50mlの0.1NメタノールHClに溶かし、2.2mlの硝酸ブチルを続いて加える。反応物を1時間攪拌し、その後、生成物を400mLの乾燥エーテル中に沈降させると、4−デジメチルアミノドキシサイクリンの9−ジアゾニウム塩が得られる。
ナトリウムアジド(0.126g)を、9−ジアゾニウム塩の加温0.1Nメタノール/HCl溶液(1g)に加える。その後、混合物を室温で4時間攪拌し、ジエチルエーテルへの沈降により生成物を得る。
0.5gの9−アジド4−デジメチルアミノドキシサイクリンを、酢酸中の10mLのHBr(30重量%)に加え、反応物を室温で1時間攪拌する。生成物を分取C18HPLCにより得る。
100mgの9−アミノ−8−ブロモ4−デジメチルアミノドキシサイクリンを、0.1N HCl中の1.1gの硝酸ブチルと反応させると、8−ブロモ4−デジメチルアミノドキシサイクリンの9−ジアゾニウム塩が得られる。反応物をリン酸で処理すると、粗固体として生成物が得られる。分取HPLCを使用して生成物を精製する。
8−ブロモ4−デジメチルアミノドキシサイクリン、150mgのPd(OAc)2、および10mLのMeOHを、攪拌棒を有するフラスコに加え、系をアルゴンを使用して3回脱気する。水に溶かしたNa2CO3(87mg、0.8mM)および脱気したアルゴンをシリンジを通して加え、これも脱気しておいたMeOH中のフェニルボロン酸(68mg、0.55mM)と共に加える。反応物を2時間HPLCにより追跡し、その後、反応混合物を室温まで冷却する。溶液をろ過し、乾燥すると、粗混合物が得られる。固体をジメチルホルムアミドに溶かし、C18逆層シリカを使用して分取HPLC系に注入する。生成物画分を単離し、溶媒を真空で除去すると、生成物が得られる。
1mmolの8−ブロモ4−デジメチルアミノドキシサイクリン、50mgのテトラキストリフェニルホスフィノパラデート、12mgの酢酸パラジウム、32mgのヨウ化銅(I)を、10mlのアセトニトリルに溶解/懸濁する。2mlから5mlのトリエチルアミンおよび3mmolから5mmolのエチンを加える。反応混合物を、周囲温度から70℃の間で激しく攪拌する。反応時間は2時間から24時間である。反応が完了すると、懸濁液をセライトベッドを通してろ過し、濃縮する。粗生成物を分取HPLCにより精製する。合わせた画分を濃縮し、約1mlのメタノールにとる。約3mlのHCl飽和メタノールを加え、生成物をエーテルで沈降する。
1mmolの8−ブロモ4−デジメチルアミノドキシサイクリン、50mgのテトラキストリフェニルホスフィネートパラデート、12mgの酢酸パラジウム、32mgのヨウ化銅(I)を、10mlのアセトニトリルに溶解/懸濁する。2mlから5mlのトリエチルアミンおよび3mmolから5mmolのエテンを加える。反応混合物を周囲温度から70℃の間で激しく攪拌する。反応時間は2時間から24時間である。反応が完了すると、懸濁液をセライトベッドを通してろ過し、濃縮する。粗生成物を分取HPLCにより精製する。合わせた画分を濃縮し、約1mlのメタノールにとる。約3mlのHCl飽和メタノールを加え、生成物をエーテルで沈降する。
以下のアッセイ法を使用して、一般的な細菌に対するテトラサイクリン化合物の効力を決定する。2mgの各化合物を、100μlのDMSOに溶かす。その後、溶液を、カチオン調整ミューラー・ヒントン(Mueller Hinton)ブロス(CAMHB)に加え、これにより最終化合物濃度は200μg/mlとなる。テトラサイクリン化合物溶液を、0.098μg/mlの試験化合物濃度を用いて、50μl容量まで希釈する。光学密度(OD)決定を、試験株の新鮮なlog相ブロス培養液から作成する。希釈を行ない、最終細胞密度を1×106CFU/mlとする。OD=1では、異なる属における細胞密度はおよそ下記である:
大腸菌 1×109CFU/ml
黄色ブドウ球菌 5×108 CFU/ml
腸球菌(Enterococcus sp.) 2.5×109CFU/ml
当業者は、単に日常的な実験を使用して、本明細書に記載した特定の手順に対する数多くの等価物を認識または確認できると思われる。このような等価物は本発明の範囲内であると考えられ、下記の特許請求の範囲により網羅される。本願全体を通じて引用した全ての参考文献、特許、および特許出願の内容が、参照として本明細書に組み入れられる。こうした特許、出願、および他の文書の適切な成分、プロセス、および方法が、本発明およびその態様のために選択され得る。
Claims (206)
- 下記式Iの置換テトラサイクリン化合物、および薬学的に許容されるその塩:
式中、
Xが、CHC(R13Y'Y)、CR6’R6、C=CR6’R6、S、NR6、またはOであり;
R2およびR2’が、各々独立的に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロ芳香族、またはプロドラッグ部分であり;
R4およびR4’が、各々独立的に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、水素、または、一緒になっている場合には、カルボニル基の酸素であり;
R2’、R3、R10、R11、およびR12が、各々、水素またはプロドラッグ部分であり;
R5が、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、ヘテロ芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6’が、各々独立的に、水素、メチレン、不在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7が、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、または−(CH2)0-3NR7cC(=W')WR7aであり;
R9が、水素、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、チオニトロソ(例えば−N=S)、または−(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9aであり;
Zが、CR9dR9e、S、NR9b、またはOであり;
Z'が、O、S、またはNR9fであり;
Wが、CR7dR7e、S、NR7b、またはOであり;
W'が、O、NR7fSであり;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R9a、R9b、R9c、R9d、およびR9eが、各々独立的に、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロ芳香族、またはプロドラッグ部分であり;
R8が、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R13が、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;ならびに
Y'およびYが、各々独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである。 - R4およびR4’が、水素、またはカルボニル基の酸素であり、XがCR6R6’であり;R2、R2’、R6、R6’、R8、R9、R10、R11、およびR12が各々水素であり;ならびにR5が、ヒドロキシまたは水素である、請求項1記載のテトラサイクリン化合物。
- R4、R4’、およびR5が各々水素である、請求項2記載のテトラサイクリン化合物。
- R7がアリールである、請求項1〜3のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- R7が、置換フェニルまたは非置換フェニルである、請求項4記載のテトラサイクリン化合物。
- フェニルが、アルキル、アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、アラルキル、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、アリールチオ、チオカルボキシレート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される置換基で置換されている、請求項5記載のテトラサイクリン化合物。
- 置換基が、置換アルキルまたは非置換アルキルである、請求項6記載のテトラサイクリン化合物。
- アルキルが、ヘテロ環で置換されている、請求項5記載のテトラサイクリン化合物。
- へテロ環が、モルホリン、ピペリジン、またはピロリジンである、請求項8記載のテトラサイクリン化合物。
- フェニルが、アミノ基で置換されている、請求項5記載のテトラサイクリン化合物。
- アミノ基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボニル、アルコキシ、およびアリール基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されている、請求項10記載のテトラサイクリン化合物。
- アミノ基が、アルコキシ基で置換されている、請求項11記載のテトラサイクリン化合物。
- アミノ基が、置換フェニルまたは非置換フェニル基で置換されている、請求項11記載のテトラサイクリン化合物。
- 置換フェニルが、ハロゲンで置換されている、請求項13記載のテトラサイクリン化合物。
- 置換フェニルアミノ基が、第二の置換アミノ基で置換されている、請求項13記載のテトラサイクリン化合物。
- の第二の置換アミノ基が、置換アリールまたは非置換アリールである、請求項15記載のテトラサイクリン化合物。
- の第二の置換アミノ基が、第二の置換フェニルである、請求項16記載のテトラサイクリン化合物。
- フェニル基が、アルコキシで置換されている、請求項5記載のテトラサイクリン化合物。
- フェニル基が、アルコキシカルボニルアミノ基で置換されている、請求項5記載のテトラサイクリン化合物。
- アリール基が、置換ナフチルまたは非置換ナフチルである、請求項4記載のテトラサイクリン化合物。
- ナフチル基が、アルキル、アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノアカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、アラルキル、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、アリールチオ、チオカルボキシレート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されている、請求項20記載のテトラサイクリン化合物。
- 置換基がアミノまたはホルミルである、請求項21記載のテトラサイクリン化合物。
- R7がヘテロアリールである、請求項4記載のテトラサイクリン化合物。
- ヘテロアリールが、フラニル、イミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピラゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、メチレンジオキシフェニル、インドリル、チエニル、ピリミジル、ピラジニル、プリニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびデアザプリニルからなる群より選択される、請求項23記載のテトラサイクリン化合物。
- ヘテロアリールが、チアゾリル、チオフェニル、またはフラニルである、請求項24記載のテトラサイクリン化合物。
- R7が、置換アルキルまたは非置換アルキルである、請求項1〜3のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- アルキルが、直鎖または分岐鎖である、請求項26記載のテトラサイクリン化合物。
- アルキルが、メチル、エチル、i−プロピル、n−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、またはヘキシルである、請求項27記載のテトラサイクリン化合物。
- アルキルがシクロアルキルを含む、請求項26記載のテトラサイクリン化合物。
- シクロアルキルが、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピル、またはシクロブチルである、請求項29記載のテトラサイクリン化合物。
- アルキルが、アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノアカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、アラルキル、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、アリールチオ、チオカルボキシレート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されている、請求項26記載のテトラサイクリン化合物。
- アルキルが、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボニル、またはアリール基で置換されている、請求項31記載のテトラサイクリン化合物。
- アリール基がヘテロ芳香族である、請求項32記載のテトラサイクリン化合物。
- へテロ芳香族基が、フラニル、イミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、メチレンジオキシフェニル、インドリル、チエニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピリミジル、ピラジニル、プリニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびデアザプリニルである、請求項33記載のテトラサイクリン化合物。
- ヘテロ芳香族基がピリジニルである、請求項34記載のテトラサイクリン化合物。
- アリール基が置換フェニルまたは非置換フェニルである、請求項32記載のテトラサイクリン化合物。
- フェニル基が、スルホンアミドまたはアルキルで置換されている、請求項36記載のテトラサイクリン化合物。
- カルボニル基がモルホリニルカルボニルである、請求項32記載のテトラサイクリン化合物。
- R7が、置換アルケニルまたは非置換アルケニルである、請求項1〜3のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- アルケニル基が、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノアカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、アラルキル、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、アリールチオ、チオカルボキシレート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されている、請求項39記載のテトラサイクリン化合物。
- アルケニル基が、アミノカルボニルまたはアルコキシカルボニルで置換されている、請求項40記載のテトラサイクリン化合物。
- アミノカルボニルがジアルキルアミノカルボニルである、請求項41記載のテトラサイクリン化合物。
- アルケニル基が、1つまたは複数のハロゲンで置換されている、請求項40記載のテトラサイクリン化合物。
- アルケニル基が、1つまたは複数のヒドロキシ基で置換されている、請求項40記載のテトラサイクリン化合物。
- アルケニル基がヘテロアリールで置換されている、請求項40記載のテトラサイクリン化合物。
- ヘテロアリールが、フラニル、イミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、メチレンジオキシフェニル、インドリル、チエニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピリミジル、ピラジニル、プリニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびデアザプリニルからなる群より選択される、請求項45記載のテトラサイクリン化合物。
- ヘテロアリールがチアゾリルである、請求項46記載のテトラサイクリン化合物。
- アリール置換基が置換フェニルまたは非置換フェニルである、請求項40記載のテトラサイクリン化合物。
- 置換フェニルが、1つまたは複数のハロゲン基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、またはアルキル基で置換されている、請求項48記載のテトラサイクリン化合物。
- 置換フェニルが、1つまたは複数のフッ素で置換されている、請求項49記載のテトラサイクリン化合物。
- R7が、置換アルキニルまたは非置換アルキニルである、請求項1〜3のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- 置換アルキニルが、アリールで置換されている、請求項51記載のテトラサイクリン化合物。
- 置換アルキニルが、置換フェニルまたは非置換フェニルで置換されている、請求項52記載のテトラサイクリン化合物。
- 置換フェニルが、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノアカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、アラルキル、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、アリールチオ、チオカルボキシレート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されている、請求項53記載のテトラサイクリン化合物。
- フェニルが、アルキルカルボニルアミノまたはスルホンアミドで置換されている、請求項54記載のテトラサイクリン化合物。
- 置換アルキニルが、テトラサイクリン部分で置換されている、請求項51記載のテトラサイクリン化合物。
- R7がアルキルカルボニルアミノである、請求項1〜3のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- R7がカルボニルである、請求項1〜3のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- R7が置換アルキルまたは非置換アルキルカルボニルである、請求項58記載のテトラサイクリン化合物。
- アルキルカルボニルが、アリールで置換されている、請求項59記載のテトラサイクリン化合物。
- アリール置換基がヘテロアリールである、請求項60記載のテトラサイクリン化合物。
- へテロアリール置換基がピリジニルである、請求項61記載のテトラサイクリン化合物。
- R7が、置換イミノまたは非置換イミノである、請求項1〜3のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- 置換イミノが、ヒドロキシ基またはアルコキシ基で置換されている、請求項1〜3のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- R7がNR7c(C=W')WR7aである、請求項1〜3のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- R7cが水素であり、W'が酸素であり、Wが酸素である、請求項55記載のテトラサイクリン化合物。
- R7aが、置換フェニルまたは非置換フェニルである、請求項65または66記載のテトラサイクリン化合物。
- 置換フェニルが、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノアカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、アラルキル、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、アリールチオ、チオカルボキシレート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されている、請求項67記載のテトラサイクリン化合物。
- R7aがアルキルである、請求項65または66記載のテトラサイクリン化合物。
- R7がスルホンアミドである、請求項1〜3のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- 下記式の7−置換サンサイクリン化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグ:
式中、
R7が、下記式
で示される縮合環部分(QがCまたはヘテロ原子である);アシルフラニル基、トリ−ハロ置換フェニル基、テトラ−ハロ置換フェニル基、またはペンタ−ハロ置換フェニル基;アミノメチルフェニル基;アシルアミノメチル基;アルキルエステルフェニル基;アシルフェニル基;アシルアルキニル基;アシルアルコキシフェニル基;メチルフェニル基;ジメチルフェニル基;カルボキシフェニル基;カルボキシアルキニル基;チオフェン基;ハロチオフェン基;アルコキシカルボニルフェニル基;アルコキシフェニル基;アルコキシフェニルアルキニル基;アルコキシピリジル基;アルキレンピリジン基;シクロペンチルまたはシクロペンテニル基;シクロヘキシルアルキニル基;シクロヘキセニルアルキニル基;シクロヘキセニルハロアルケニル基;ヒドロキシシクロヘキシルアルキニル基;フェニルアルキニル基;フェニルアルケニル基;アミノアルキニル基;シクロブチルアルケニル基;ピリジルアルキニル基;ピリジルアルケニル基;ニトロフェニルアルキニル基;ニトロフェニルアルケニル基;シアノアルキニル基;アルキニル基;シアノアルケニル基;シアノフェニル基;ジアルキルアミドアルケニル基;ジアルキルアミドフェニル基;アミノフェニルエチル基;アミノフェニルエチニル基;ハロエテニル基;ハロフェニルアルキニル基;またはアルキルエステル置換ペンテニル基である。 - 7−(2−ベンゾフラン)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(3−ホルミルフラニル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(4−アミノメチルフェニル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(4−ホルミルアミノメチルフェニル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(4−カルボキシフェニルメチルエステル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(2−カルボキシフェニルエチルエステル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(4−トリル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(3−ホルミルフェニル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(4−ホルミルフェニル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(3−アセチルフェニル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(2−アセチルフェニル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(3−アセチルフェニル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(4−アセチルフェニル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(3−ホルミル−6−メトキシフェニル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(4−メチルフェニル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(3,5−ジメチルフェニル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(3−カルボキシフェニル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(カルボキシエチニル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(3−チオフェン)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(3−メチル−2−チオフェン)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(3−メチル−5−チオフェン)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(3−クロロ−2−チオフェン)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(4−クロロ−2−チオフェン)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(2−エトキシカルボニルフェニル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(2−エトキシフェニル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(3−エトキシフェニル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(4−メトキシフェニル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(2,5−ジメトキシフェニル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(4−メトキシフェニルエチニル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(4−メトキシ−5−ピリジル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(シクロペンテニル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(シクロヘキシルエチニル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(1−エチニル−1−シクロヘキシル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(1−クロロビニル−1−シクロヘキシル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(1−エチニル−1−ヒドロキシシクロヘキシル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(フェニルエチニル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(トリルエチニル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(4−メトキシフェニルエチニル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(2−ビニルピリジル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(ビニルフェニル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(ジメチルアミノエチニル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(シクロブチルメテニル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(2−ピリジルエチニル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(3−ピリジルエチニル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(4−ピリジルエテニル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(シアノ−1−ペンチニル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(シアノヘキセニル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(3−シアノフェニル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(4−シアノフェニル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(3−ヒドロキシフェニルエチニル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(N,N−ジメチルアクリルアミド)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(ジメチルアミドエテニル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(4−ニトロフェニルエチニル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(4−ニトロスチリル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(エチニル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(N,N−ジメチルアクリルアミド)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(3−ジメチルアミドフェニル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(4−メトキシフェニル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(4−アミノフェニルエチル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(2−クロロエテニル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(2−フルオロフェニルエテニル)4−デジメチルアミノサンサイクリン、7−(1−ヨード−1,3−ジカルボエトキシ−1,3−ブタジエン)4−デジメチルアミノサンサイクリン、または7−(4−アミノフェニルビニル)4−デジメチルアミノサンサイクリンである、請求項72記載の化合物。
- 下記式IIIの7,9−置換テトラサイクリン化合物、および、その薬学的に許容される塩:
式中、
Xが、CHC(R13Y'Y)、CR6’R6、S、NR6、またはOであり;
R2およびR2’が、各々独立的に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロ芳香族、またはプロドラッグ部分であり;
R4およびR4’が、各々独立的に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、水素、または、一緒になっている場合には、カルボニル基の酸素であり;
R2’、R3、R10、R11、およびR12が、各々、水素またはプロドラッグ部分であり;
R5が、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、ヘテロ芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6’が、各々独立的に、水素、メチレン、不在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7が、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、または−(CH2)0-3NR7cC(=W')WR7aであり;
R9が、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、チオニトロソ、または−(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9aであり;
Zが、CR9dR9e、S、NR9b、またはOであり;
Z'が、O、S、またはNR9fであり;
Wが、CR7dR7e、S、NR7b、またはOであり;
W'が、O、NR7fSであり;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R9a、R9b、R9c、R9d、およびR9eが、各々独立的に、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロ芳香族、またはプロドラッグ部分であり;
R8が、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R13が、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;ならびに
Y'およびYが、各々独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、ただし、R7およびR9が両方共が非置換フェニルではない。 - XがCR6R6’であり;R2、R2’、R6、R6’、R8、R10、R11、およびR12が、各々水素であり;R4およびR4’が、各々水素であるか、または、カルボニル基の酸素であり;ならびにR5が、ヒドロキシまたは水素である、請求項74記載のテトラサイクリン化合物。
- R4およびR4’が各々水素であり、R5が水素であり、請求項75記載のテトラサイクリン化合物。
- R7がアリールである、請求項74〜76のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- R7が置換フェニルまたは非置換フェニルである、請求項77記載のテトラサイクリン化合物。
- フェニルが、アルキル、アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノアカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、アラルキル、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、アリールチオ、チオカルボキシレート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されている、請求項78記載のテトラサイクリン化合物。
- 置換基が、置換アルキルまたは非置換アルキル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、またはアルコキシである、請求項79記載のテトラサイクリン化合物。
- ハロゲン置換基がフッ素である、請求項79記載のテトラサイクリン化合物。
- アルコキシ置換基がメチレンジオキシまたはメトキシである、請求項79記載のテトラサイクリン化合物。
- アミノ置換基がジアルキルアミノである、請求項78記載のテトラサイクリン化合物。
- R7が非置換フェニルである、請求項78記載のテトラサイクリン化合物。
- R7が置換アルキルまたは非置換アルキルである、請求項74〜76のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- アルキルが非置換アルキルである、請求項85記載のテトラサイクリン化合物。
- アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである、請求項86記載のテトラサイクリン化合物。
- アルキルが環を含む、請求項85記載のテトラサイクリン化合物。
- 環がシクロヘキシルである、請求項88記載のテトラサイクリン化合物。
- アルキルが、アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノアカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、アラルキル、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、アリールチオ、チオカルボキシレート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されている、請求項86記載のテトラサイクリン化合物。
- へテロ環置換基が、イソインドール−[1,3]−ジオンである、請求項90記載のテトラサイクリン化合物。
- 置換基がアリールカルボニルアミノである、請求項90記載のテトラサイクリン化合物。
- アリールカルボニルアミノ基が、ヘテロアリールカルボニルアミノである、請求項92記載のテトラサイクリン化合物。
- 置換基がアミノまたはカルボキシレートである、請求項90記載のテトラサイクリン化合物。
- R7がアシルである、請求項74〜76のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- アシルがアセチルである、請求項95記載のテトラサイクリン化合物。
- R7が置換アルキニルまたは非置換アルキニルである、請求項74〜76のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- R7が、アルキル、アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノアカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、アラルキル、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、アリールチオ、チオカルボキシレート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されている、請求項97記載のテトラサイクリン化合物。
- アルキル置換基がメチルである、請求項98記載のテトラサイクリン化合物。
- アリール置換基が置換フェニルまたは非置換フェニルである、請求項98記載のテトラサイクリン化合物。
- 置換フェニルが、アルコキシで置換されている、請求項100記載のテトラサイクリン化合物。
- R9が置換アリールまたは非置換アリールである、請求項74〜101のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- R9が置換フェニルまたは非置換フェニルである、請求項102記載のテトラサイクリン化合物。
- フェニルが、アルキル、アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノアカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、アラルキル、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、アリールチオ、チオカルボキシレート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されている、請求項103記載のテトラサイクリン化合物。
- 置換基が、置換アルキルまたは非置換アルキル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、またはアルコキシである、請求項104記載のテトラサイクリン化合物。
- アルコキシ置換基がメチレンジオキシである、請求項105記載のテトラサイクリン化合物。
- R9が非置換フェニルである、請求項103記載のテトラサイクリン化合物。
- R9が置換アルキルまたは非置換アルキルである、請求項74〜101のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- アルキルが非置換アルキルである、請求項108記載のテトラサイクリン化合物。
- アルキルが、メチル、エチル、i−プロピル、n−プロピル、i−ブチル、t−ブチル、n−ブチル、ペンチル、またはヘキシルである、請求項109記載のテトラサイクリン化合物。
- アルキルが、アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノアカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、アラルキル、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、アリールチオ、チオカルボキシレート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されている、請求項108記載のテトラサイクリン化合物。
- 置換基が非置換アミノである、請求項111記載のテトラサイクリン化合物。
- 置換基が、アリールカルボニルアミノまたはアルキルカルボニルアミノである、請求項111記載のテトラサイクリン化合物。
- アリールカルボニルアミノ基がヘテロアリールカルボニルアミノである、請求項113記載のテトラサイクリン化合物。
- へテロ環置換基がイソインドール−[1,3]−ジオンである、請求項111記載のテトラサイクリン化合物。
- R9がアシルである、請求項74〜101のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- アシルがアセチルである、請求項116記載のテトラサイクリン化合物。
- R9が置換アルキニルまたは非置換アルキニルである、請求項74〜101のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- R9が、アルキル、アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノアカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、アラルキル、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、アリールチオ、チオカルボキシレート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されている、請求項118記載のテトラサイクリン化合物。
- アルキル置換基がメチルである、請求項119記載のテトラサイクリン化合物。
- アリール置換基が置換フェニルまたは非置換フェニルである、請求項119記載のテトラサイクリン化合物。
- 置換フェニルが、アルコキシで置換されている、請求項121記載のテトラサイクリン化合物。
- 置換基がアルケニルである、請求項119記載のテトラサイクリン化合物。
- 下記式Iのテトラサイクリン化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグ:
式中、
Xが、CHC(R13Y'Y)、CR6’R6、S、NR6、またはOであり;
R2、R7’、およびR7’’が、各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロ芳香族、またはプロドラッグ部分であり;
R4およびR4’が、各々独立的に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、水素、または、一緒になって、カルボニルの酸素を形成し;
R2’、R3、R10、R11、およびR12が、各々、水素またはプロドラッグ部分であり;
R5が、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、ヘテロ芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6’が、独立的に、水素、メチレン、不在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7が、NR7’R7’’、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり;
R9が、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、チオニトロソ、または−(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9aであり;
ZがCR9dR9e、S、NR9b、またはOであり;
Z'が、NR9f、O、またはSであり;
R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR9fが、各々独立的に、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロ芳香族、またはプロドラッグ部分であり;
R8が、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R13が、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
Y'およびYが、各々独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである。 - R4およびR4’が、各々、水素またはカルボニル基の酸素であり;XがCR6R6’であり;R2、R2’、R5、R6、R6’、R8、R9、R10、R11、およびR12が、各々水素であり;ならびにR7’およびR7’’が各々低級アルキルである、請求項125記載のテトラサイクリン化合物。
- R4およびR4’が、各々水素である、請求項126記載のテトラサイクリン化合物。
- R9が置換アリールまたは非置換アリールである、請求項125〜127のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- R9が置換フェニルまたは非置換フェニルである、請求項128記載のテトラサイクリン化合物。
- R9が非置換フェニルである、請求項129記載のテトラサイクリン化合物。
- R9が、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノアカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されている、請求項129記載のテトラサイクリン化合物。
- R9が、カルボキシレート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロ環、シアノ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アルキルカルボニル、およびニトロからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されている、請求項131記載のテトラサイクリン化合物。
- R9が、置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールである、請求項128記載のテトラサイクリン化合物。
- ヘテロアリールが、フラニル、イミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、メチレンジオキシフェニル、インドリル、チエニル、ピリミジル、ピラジニル、プリニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはデアザプリニルからなる群より選択される、請求項133記載のテトラサイクリン化合物。
- ヘテロアリールがチエニルまたはベンゾフラニルである、請求項134記載のテトラサイクリン化合物。
- R9が、置換アルキニルまたは非置換アルキニルである、請求項125〜127のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- 置換アルキニル基が、置換アリールまたは非置換アリール基で置換されている、請求項136記載のテトラサイクリン化合物。
- アリール基が置換フェニルまたは非置換フェニルである、請求項137記載のテトラサイクリン化合物。
- フェニル基が、アルキル、アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノアカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、アラルキル、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、アリールチオ、チオカルボキシレート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリール、およびヘテロアリールより選択される基で置換されている、請求項138記載のテトラサイクリン化合物。
- アリール基がヘテロアリールである、請求項137記載のテトラサイクリン化合物。
- アルキニル基が、アルキル、アルケニル、カルボキシレート、シリル、アラルキル、またはアルキルオキシカルボニル基で置換されている、請求項136記載のテトラサイクリン化合物。
- アルキル置換基がアミノアルキルである、請求項141記載のテトラサイクリン化合物。
- アミノアルキルが、アルキルスルホンアミド基で置換されている、請求項142記載のテトラサイクリン化合物。
- アルキニル基が、シクロアルケニル基で置換されている、請求項139記載のテトラサイクリン化合物。
- シクロアルケニル基がシクロペンテニルである、請求項144記載のテトラサイクリン化合物。
- R9がアルキルである、請求項125〜127のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- アルキル基が、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノアカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、アルケニル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されている、請求項146記載のテトラサイクリン化合物。
- アルキル基が環を含む、請求項146記載のテトラサイクリン化合物。
- アルキル基が2−シクロペンチルエチルである、請求項148記載のテトラサイクリン化合物。
- R9が−(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9aである、請求項125〜127のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- R9が−NR9cC(=Z')ZR9aである、請求項150記載のテトラサイクリン化合物。
- R9が−CH2NR9cC(=Z')ZR9aである、請求項150記載のテトラサイクリン化合物。
- R9cが水素である、請求項151または152記載のテトラサイクリン化合物。
- Z'がSである、請求項151〜153のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- Z'がOである、請求項151〜153のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- ZがNR9bである、請求項151〜155のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- ZがOである、請求項151〜155のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- ZがSである、請求項151〜155のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- R9bが水素である、請求項156記載のテトラサイクリン化合物。
- R9aがアリールである、請求項150〜159のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- R9aが置換フェニルまたは非置換フェニルである、請求項160記載のテトラサイクリン化合物。
- フェニル基が、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノアカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、アセチル、アルキル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されている、請求項161記載のテトラサイクリン化合物。
- 置換基が、ニトロ、アルコキシ、アルキル、アシル、ハロゲン、またはアミノから選択される、請求項162記載のテトラサイクリン化合物。
- アミノ基がジアルキルアミノである、請求項163記載のテトラサイクリン化合物。
- アルコキシ基がメトキシである、請求項163記載のテトラサイクリン化合物。
- アルコキシ基がメチレンジオキシである、請求項163記載のテトラサイクリン化合物。
- アルコキシ基が過ハロゲン化されている、請求項163記載のテトラサイクリン化合物。
- アルコキシ基がペルフルオロメトキシである、請求項167記載のテトラサイクリン化合物。
- アルキル基が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである、請求項163記載のテトラサイクリン化合物。
- ハロゲンが、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素である、請求項163記載のテトラサイクリン化合物。
- フェニル基が、非置換フェニル、パラ−ニトロフェニル、パラ−メトキシフェニル、パラ−ペルフルオロメトキシフェニル、パラ−アセチルフェニル、3,5−メチレンジオキシフェニル、3,5−ジペルフルオロメチルフェニル、パラ−ブロモフェニル、パラ−クロロフェニル、またはパラ−フルオロフェニルである、請求項161記載のテトラサイクリン化合物。
- R9aがアリールカルボニルである、請求項160記載のテトラサイクリン化合物。
- R9aがビアリールである、請求項160記載のテトラサイクリン化合物。
- R9aがナフチルである、請求項173記載のテトラサイクリン化合物。
- R9aが置換アルキルまたは非置換アルキルである、請求項150〜159のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- R9aが非置換アルキルである、請求項175記載のテトラサイクリン化合物。
- R9aがメチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである、請求項176記載のテトラサイクリン化合物。
- アルキルが、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノアカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、アルケニル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されている、請求項176記載のテトラサイクリン化合物。
- R9aが置換アルケニルまたは非置換アルケニルである、請求項150〜159のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- R9aがペント−1−エニルである、請求項179記載のテトラサイクリン化合物。
- Z'がNHであり、ZがNHであり、R9aがアルキルである、請求項150記載のテトラサイクリン化合物。
- R9が−N=Sである、請求項125〜127のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- R9がアミノアルキルである、請求項125〜127のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- アミノアルキルがアルキルアミノアルキルである、請求項183記載のテトラサイクリン化合物。
- R9が置換アルキルまたは非置換アルキルアミノである、請求項125〜127のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- アルキルアミノが、アリール基で置換されている、請求項185記載のテトラサイクリン化合物。
- アリール基が、置換フェニルまたは非置換フェニルである、請求項186記載のテトラサイクリン化合物。
- 置換フェニルが、メチレンジオキシフェニルまたはパラ−ペルフルオロメトキシフェニルである、請求項187記載のテトラサイクリン化合物。
- 13−(フェニル)4−デジメチルアミノメタサイクリン、13−(4’−クロロフェニル−5−シクロヘキサノエート)4−デジメチルアミノメタサイクリン、13−(4’−メトキシフェニル)4−デジメチルアミノメタサイクリン、13−(メチレンジオキシフェニル)4−デジメチルアミノメタサイクリン、13−(4’−エトキシフェニル)4−デジメチルアミノメタサイクリン、13−(p−カルボメトキシフェニル)4−デジメチルアミノメタサイクリン、13−(3’,4’−メチレンジオキシフェニル)4−デジメチルアミノメタサイクリン、13−(4’−フルオロフェニル)4−デジメチルアミノメタサイクリン、13−(4’−クロロフェニル)4−デジメチルアミノメタサイクリン、13−(3’−クロロフェニル)4−デジメチルアミノメタサイクリン、13−(メチレンジオキシフェニル)4−デジメチルアミノメタサイクリン、13−(3’−カルボキシフェニル)4−デジメチルアミノメタサイクリン、13−(3’−4’−ジクロロフェニル)4−デジメチルアミノメタサイクリン、13−(4’−アセチルフェニル)4−デジメチルアミノメタサイクリン、13−(4’−エトキシフェニル)4−デジメチルアミノメタサイクリン、13−(4’−クロロフェニル−5−シクロヘキサノエート)4−デジメチルアミノメタサイクリン、13−(3,5−ジフルオロフェニル)4−デジメチルアミノメタサイクリン、13−(3’−アセチルフェニル)4−デジメチルアミノメタサイクリン、13−(4’−ブロモフェニル)4−デジメチルアミノメタサイクリン、13−(2,4−ジフルオロフェニル)4−デジメチルアミノメタサイクリン、13−(2−クロロフェニル)4−デジメチルアミノメタサイクリン、13−(p−カルボメトキシフェニル)4−デジメチルアミノメタサイクリン、13−(トリフルオロメチルフェニル)4−デジメチルアミノメタサイクリン、13−(3’−カルボキシフェニル)4−デジメチルアミノメタサイクリン、13−(3’−アセチルフェニル)4−デジメチルアミノメタサイクリン、13−(4’−アセチルフェニル)4−デジメチルアミノメタサイクリン、および13−(3’−ホルミル)4−デジメチルアミノメタサイクリン、13−(p−シアノフェニル)4−デジメチルアミノメタサイクリン、13−(4’−ニトロフェニル)4−デジメチルアミノメタサイクリン、13−(ナフチル)4−デジメチルアミノメタサイクリン、13−(3,5−ジメチルフェニル)4−デジメチルアミノメタサイクリン、13−(p−t−ブチルフェニル)4−デジメチルアミノメタサイクリン、13−(p−トリル)メタサイクリン、9,13−(ジ−t−ブチル)4−デジメチルアミノメタサイクリン、および13−(ジメチルアミノエタンチオ)4−デジメチルアミノメタサイクリンからなる群より選択される、請求項190記載のテトラサイクリン化合物。
- 下記式VIIの8−置換テトラサイクリン化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、およびエステル:
式中、
Xが、CHC(R13Y'Y)、CR6’R6、C=CR6’R6、S、NR6、またはOであり;
R2およびR2’が、各々独立的に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロ芳香族、またはプロドラッグ部分であり;
R4およびR4’が、各々独立的に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、水素、または一緒になっている場合にはカルボニル基の酸素であり;
R2’、R3、R10、R11、およびR12が、各々水素またはプロドラッグ部分であり;
R5が、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、ヘテロ芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6’が、各々独立的に、水素、メチレン、不在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7が、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、または−(CH2)0-3NR7cC(=W')WR7aであり;
R9が、水素、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、チオニトロソ(例えば−N=S)、または−(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9aであり;
ZがCR9dR9e、S、NR9b、またはOであり;
Z'が、O、S、またはNR9fであり;
Wが、CR7dR7e、S、NR7b、またはOであり;
W'が、O、NR7fSであり;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R9a、R9b、R9c、R9d、およびR9eが、各々独立的に、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロ芳香族、またはプロドラッグ部分であり;
R8が、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R13が、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;ならびに
Y'およびYが、各々独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである。 - R4およびR4’が、水素またはカルボニル基の酸素であり、XがCR6R6’であり;R2、R2’、R6、R6’、R10、R11、およびR12が、各々水素であり;R5がヒドロキシまたは水素であり;ならびにR7およびR9が、各々独立的に、アミノ、ジアルキルアミノ、または水素である、請求項192記載のテトラサイクリン化合物。
- 8−フェニル4−デジメチルアミノドキシサイクリン、8−ブロモ4−デジメチルアミノドキシサイクリン、8−(p−ニトロフェニル)4−デジメチルアミノドキシサイクリン、8−エチニル−9−アミノ4−デジメチルアミノドキシサイクリン、または8−フェニル−9−アミノ4−デジメチルアミノドキシサイクリンである、請求項194記載のテトラサイクリン化合物。
- 表2に示した群より選択されるテトラサイクリン化合物。
- 被験者に、被験者が処置されるように、請求項1〜196のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物を投与することを含む、被験者におけるテトラサイクリン応答状態を処置する方法。
- テトラサイクリン応答状態が細菌感染ではない、請求項197記載の方法。
- テトラサイクリン応答状態が癌である、請求項198記載の方法。
- テトラサイクリン応答状態が肺損傷である、請求項198記載の方法。
- テトラサイクリン応答状態が卒中である、請求項198記載の方法。
- 被験者がヒトである、請求項197〜201のいずれか一項記載の方法。
- テトラサイクリン化合物が、薬学的に許容される担体と共に投与される、請求項197〜202のいずれか一項記載の方法。
- 治療有効量の請求項1〜196記載のテトラサイクリン化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 抗菌性ではない、請求項1〜196のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
- 有効量の請求項1〜196のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物を、流出が阻害されるように投与することを含む、テトラサイクリン流出を遮断する方法。
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