JP2015062425A - レンチウイルス遺伝子導入ベクター及びそれらの医薬品への適用 - Google Patents
レンチウイルス遺伝子導入ベクター及びそれらの医薬品への適用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015062425A JP2015062425A JP2014237117A JP2014237117A JP2015062425A JP 2015062425 A JP2015062425 A JP 2015062425A JP 2014237117 A JP2014237117 A JP 2014237117A JP 2014237117 A JP2014237117 A JP 2014237117A JP 2015062425 A JP2015062425 A JP 2015062425A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- vsv
- combination
- protein
- gag
- vector
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000013598 vector Substances 0.000 title claims abstract description 550
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title claims abstract description 237
- 238000012546 transfer Methods 0.000 title abstract description 24
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims abstract description 126
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims abstract description 79
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 45
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 36
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 claims abstract description 30
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims abstract description 27
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 24
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 10
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims abstract description 6
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 claims description 211
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 192
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 192
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 191
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 160
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 153
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 149
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 138
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 138
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 138
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 122
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 114
- 102100034349 Integrase Human genes 0.000 claims description 109
- 101710091045 Envelope protein Proteins 0.000 claims description 107
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 claims description 107
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 95
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 claims description 95
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 95
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 94
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 85
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 claims description 83
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 83
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 83
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 claims description 72
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 66
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 66
- 101710177291 Gag polyprotein Proteins 0.000 claims description 65
- LWGJTAZLEJHCPA-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-n-nitrosomorpholine-4-carboxamide Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)N1CCOCC1 LWGJTAZLEJHCPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 64
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 57
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims description 50
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims description 50
- 108010003533 Viral Envelope Proteins Proteins 0.000 claims description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 46
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 claims description 44
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 claims description 44
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 41
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 claims description 38
- 238000010361 transduction Methods 0.000 claims description 38
- 230000026683 transduction Effects 0.000 claims description 38
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 claims description 37
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 36
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims description 33
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 31
- 230000037452 priming Effects 0.000 claims description 29
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 claims description 29
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 28
- 102100034347 Integrase Human genes 0.000 claims description 27
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 claims description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 26
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 claims description 25
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 claims description 25
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 claims description 25
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 claims description 25
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 claims description 23
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 23
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 23
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 claims description 22
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 claims description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 21
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 20
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 20
- 101710203526 Integrase Proteins 0.000 claims description 19
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 claims description 19
- 206010058874 Viraemia Diseases 0.000 claims description 19
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 19
- 101710170658 Endogenous retrovirus group K member 10 Gag polyprotein Proteins 0.000 claims description 18
- 101710186314 Endogenous retrovirus group K member 21 Gag polyprotein Proteins 0.000 claims description 18
- 101710162093 Endogenous retrovirus group K member 24 Gag polyprotein Proteins 0.000 claims description 18
- 101710094596 Endogenous retrovirus group K member 8 Gag polyprotein Proteins 0.000 claims description 18
- 101710177443 Endogenous retrovirus group K member 9 Gag polyprotein Proteins 0.000 claims description 18
- 230000010354 integration Effects 0.000 claims description 18
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 18
- 238000013518 transcription Methods 0.000 claims description 18
- 230000035897 transcription Effects 0.000 claims description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 17
- 230000015654 memory Effects 0.000 claims description 16
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims description 13
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 claims description 12
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 claims description 12
- 238000012217 deletion Methods 0.000 claims description 12
- 230000037430 deletion Effects 0.000 claims description 12
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 claims description 12
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- FLNVBBPBGKOJHN-KKAOYSRWSA-N sivmac Chemical compound O=C([C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O FLNVBBPBGKOJHN-KKAOYSRWSA-N 0.000 claims description 11
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 11
- 101710149951 Protein Tat Proteins 0.000 claims description 10
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 claims description 10
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims description 10
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 10
- 244000052769 pathogen Species 0.000 claims description 10
- 108010089520 pol Gene Products Proteins 0.000 claims description 10
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 claims description 9
- 108090000746 Chymosin Proteins 0.000 claims description 8
- 108060003393 Granulin Proteins 0.000 claims description 8
- 108090001074 Nucleocapsid Proteins Proteins 0.000 claims description 8
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229940080701 chymosin Drugs 0.000 claims description 8
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 claims description 8
- 108010027225 gag-pol Fusion Proteins Proteins 0.000 claims description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims description 8
- GNOLWGAJQVLBSM-UHFFFAOYSA-N n,n,5,7-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=C(C)C=C2C(N(C)C)CCCC2=C1C GNOLWGAJQVLBSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 108010066381 preproinsulin Proteins 0.000 claims description 8
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 claims description 7
- 241000711931 Rhabdoviridae Species 0.000 claims description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 6
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 claims description 6
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 6
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 6
- 238000013519 translation Methods 0.000 claims description 6
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims description 5
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 5
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 claims description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims description 5
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 5
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims description 5
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 claims description 5
- 102100040623 60S ribosomal protein L41 Human genes 0.000 claims description 4
- 102000015833 Cystatin Human genes 0.000 claims description 4
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 claims description 4
- 102100021062 Ferritin light chain Human genes 0.000 claims description 4
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 claims description 4
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 claims description 4
- 108010067802 HLA-DR alpha-Chains Proteins 0.000 claims description 4
- 101000674326 Homo sapiens 60S ribosomal protein L41 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000818390 Homo sapiens Ferritin light chain Proteins 0.000 claims description 4
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 claims description 4
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 claims description 4
- 241000712464 Orthomyxoviridae Species 0.000 claims description 4
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 4
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 108050004038 cystatin Proteins 0.000 claims description 4
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 108010028930 invariant chain Proteins 0.000 claims description 4
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- 241000894007 species Species 0.000 claims description 4
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 4
- 101710099785 Ferritin, heavy subunit Proteins 0.000 claims description 3
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 claims description 3
- 241000711504 Paramyxoviridae Species 0.000 claims description 3
- 101710150344 Protein Rev Proteins 0.000 claims description 3
- 241000710924 Togaviridae Species 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 claims description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000007479 persistent immune response Effects 0.000 claims description 3
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 claims description 2
- 241000712907 Retroviridae Species 0.000 claims description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 2
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 13
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 claims 10
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 claims 5
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims 2
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 claims 2
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 claims 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims 2
- 241000712892 Arenaviridae Species 0.000 claims 1
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 claims 1
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 claims 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 claims 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims 1
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 38
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 abstract description 34
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 abstract description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 16
- 238000013461 design Methods 0.000 abstract description 15
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 abstract description 9
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 abstract description 7
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 abstract description 2
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 abstract 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 135
- 101000798079 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRAIP Proteins 0.000 description 52
- 101001017828 Homo sapiens Leucine-rich repeat flightless-interacting protein 1 Proteins 0.000 description 52
- 102100033303 Leucine-rich repeat flightless-interacting protein 1 Human genes 0.000 description 52
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 52
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 44
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 43
- 230000004044 response Effects 0.000 description 39
- YURDCJXYOLERLO-LCYFTJDESA-N (2E)-5-methyl-2-phenylhex-2-enal Chemical compound CC(C)C\C=C(\C=O)C1=CC=CC=C1 YURDCJXYOLERLO-LCYFTJDESA-N 0.000 description 32
- 101150104383 ALOX5AP gene Proteins 0.000 description 31
- 101100236114 Mus musculus Lrrfip1 gene Proteins 0.000 description 31
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 29
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 29
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 28
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 27
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 27
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 26
- 108700004025 env Genes Proteins 0.000 description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 description 25
- 241000036569 Carp sprivivirus Species 0.000 description 24
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 23
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 21
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 21
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 20
- 238000003114 enzyme-linked immunosorbent spot assay Methods 0.000 description 20
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 18
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 17
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 17
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 16
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 16
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 16
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 16
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 16
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 16
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 16
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 16
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 15
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 14
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 14
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 14
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 14
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 14
- 108700004029 pol Genes Proteins 0.000 description 14
- 101710147327 Calcineurin B homologous protein 1 Proteins 0.000 description 13
- 101710205625 Capsid protein p24 Proteins 0.000 description 13
- 101710177166 Phosphoprotein Proteins 0.000 description 13
- 101710149279 Small delta antigen Proteins 0.000 description 13
- 102100022563 Tubulin polymerization-promoting protein Human genes 0.000 description 13
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 13
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 13
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 13
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 12
- 101150088264 pol gene Proteins 0.000 description 12
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 12
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 238000011510 Elispot assay Methods 0.000 description 10
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 10
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 10
- 108020005067 RNA Splice Sites Proteins 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 102100022297 Integrin alpha-X Human genes 0.000 description 9
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 9
- 230000025308 nuclear transport Effects 0.000 description 9
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 9
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 9
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 9
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 8
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 8
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 8
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 238000011809 primate model Methods 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 8
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 8
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 7
- 241000713800 Feline immunodeficiency virus Species 0.000 description 7
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 7
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 7
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 7
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 7
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 7
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 7
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 7
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 7
- 241000711969 Chandipura virus Species 0.000 description 6
- 241000252233 Cyprinus carpio Species 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 6
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 6
- 241000711965 Piry virus Species 0.000 description 6
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 6
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 6
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 6
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 6
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 6
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 6
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 5
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 241001109688 Isfahan virus Species 0.000 description 5
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 5
- 108010046722 Thrombospondin 1 Proteins 0.000 description 5
- 102100036034 Thrombospondin-1 Human genes 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 5
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 108700004026 gag Genes Proteins 0.000 description 5
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 5
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 5
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 5
- 241000501789 Cocal virus Species 0.000 description 4
- 101001108252 Drosophila melanogaster Neuropeptide-like 2 Proteins 0.000 description 4
- 102100034353 Integrase Human genes 0.000 description 4
- 241000712899 Lymphocytic choriomeningitis mammarenavirus Species 0.000 description 4
- 241001481499 Perinet vesiculovirus Species 0.000 description 4
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 4
- 241000711973 Vesicular stomatitis Indiana virus Species 0.000 description 4
- 241000711959 Vesicular stomatitis New Jersey virus Species 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 4
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 4
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 108010078428 env Gene Products Proteins 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 4
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 102220036548 rs140382474 Human genes 0.000 description 4
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 4
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 4
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 3
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 3
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 3
- 102100040403 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Human genes 0.000 description 3
- 241001492404 Woodchuck hepatitis virus Species 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 102000015736 beta 2-Microglobulin Human genes 0.000 description 3
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 3
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 101150030339 env gene Proteins 0.000 description 3
- 101150098622 gag gene Proteins 0.000 description 3
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 3
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229940124590 live attenuated vaccine Drugs 0.000 description 3
- 229940023012 live-attenuated vaccine Drugs 0.000 description 3
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000010415 tropism Effects 0.000 description 3
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 2
- 238000011714 129 mouse Methods 0.000 description 2
- 229940124718 AIDS vaccine Drugs 0.000 description 2
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- 241001674094 Boteke virus Species 0.000 description 2
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 2
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 2
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 2
- 241000219076 Calchaqui virus Species 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- 241000702749 Carajas virus Species 0.000 description 2
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 2
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 description 2
- 102100038132 Endogenous retrovirus group K member 6 Pro protein Human genes 0.000 description 2
- 101710121417 Envelope glycoprotein Proteins 0.000 description 2
- 241000713730 Equine infectious anemia virus Species 0.000 description 2
- 241000711950 Filoviridae Species 0.000 description 2
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 2
- 241000172083 Gray Lodge virus Species 0.000 description 2
- 229940033330 HIV vaccine Drugs 0.000 description 2
- 108700010908 HIV-1 proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 2
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 2
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- 102000018251 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 241001481498 Jurona vesiculovirus Species 0.000 description 2
- 241000897510 Klamath virus Species 0.000 description 2
- 241000172089 La Joya virus Species 0.000 description 2
- 241001481497 Malpais Spring vesiculovirus Species 0.000 description 2
- 241001372913 Maraba virus Species 0.000 description 2
- 241000283923 Marmota monax Species 0.000 description 2
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000479161 Mount Elgon bat virus Species 0.000 description 2
- 101001044384 Mus musculus Interferon gamma Proteins 0.000 description 2
- 108091092724 Noncoding DNA Proteins 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 2
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 2
- 241000172084 Porton virus Species 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 2
- 208000005074 Retroviridae Infections Diseases 0.000 description 2
- 241000710961 Semliki Forest virus Species 0.000 description 2
- 108010021188 Superoxide Dismutase-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100038836 Superoxide dismutase [Cu-Zn] Human genes 0.000 description 2
- 108700029229 Transcriptional Regulatory Elements Proteins 0.000 description 2
- 108091061763 Triple-stranded DNA Proteins 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 241001329715 Tupaia virus Species 0.000 description 2
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 2
- 241001517166 Vesicular stomatitis Alagoas virus Species 0.000 description 2
- 206010057293 West Nile viral infection Diseases 0.000 description 2
- 241001481505 Yug Bogdanovac vesiculovirus Species 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 2
- 239000013599 cloning vector Substances 0.000 description 2
- 238000012761 co-transfection Methods 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 230000009851 immunogenic response Effects 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000000504 luminescence detection Methods 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 210000004779 membrane envelope Anatomy 0.000 description 2
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 2
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 2
- 230000001124 posttranscriptional effect Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 229940021993 prophylactic vaccine Drugs 0.000 description 2
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 2
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 2
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 2
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 2
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 229940031626 subunit vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000002463 transducing effect Effects 0.000 description 2
- 238000012250 transgenic expression Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 229940125575 vaccine candidate Drugs 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 210000000605 viral structure Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 2
- WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzenecarbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(N)=S WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-3-indolyl phosphate Chemical compound C1=C(Br)C(Cl)=C2C(OP(O)(=O)O)=CNC2=C1 QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C11OC(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C21 BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- -1 AT-2 inactivated SIVmac Chemical class 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 206010001197 Adenocarcinoma of the cervix Diseases 0.000 description 1
- 208000034246 Adenocarcinoma of the cervix uteri Diseases 0.000 description 1
- 102100036664 Adenosine deaminase Human genes 0.000 description 1
- 241000710929 Alphavirus Species 0.000 description 1
- 108010002084 Apoferritins Proteins 0.000 description 1
- 102000000546 Apoferritins Human genes 0.000 description 1
- 241000712891 Arenavirus Species 0.000 description 1
- 102100024003 Arf-GAP with SH3 domain, ANK repeat and PH domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 102100021663 Baculoviral IAP repeat-containing protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 241000172078 BeAn 157575 virus Species 0.000 description 1
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 1
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 1
- 102220638993 Beta-enolase_H16C_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 1
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 1
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 1
- 108010041397 CD4 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 108010032795 CD8 receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 description 1
- 108700010070 Codon Usage Proteins 0.000 description 1
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 240000001980 Cucurbita pepo Species 0.000 description 1
- 235000009852 Cucurbita pepo Nutrition 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 230000007018 DNA scission Effects 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 description 1
- 241001460770 Eel virus American Species 0.000 description 1
- 108010067770 Endopeptidase K Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 108700039887 Essential Genes Proteins 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 101710168592 Gag-Pol polyprotein Proteins 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102100021181 Golgi phosphoprotein 3 Human genes 0.000 description 1
- 241000560067 HIV-1 group M Species 0.000 description 1
- 241000560056 HIV-1 group O Species 0.000 description 1
- 229940033332 HIV-1 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 102100028972 HLA class I histocompatibility antigen, A alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 108010075704 HLA-A Antigens Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 1
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 description 1
- 108010088652 Histocompatibility Antigens Class I Proteins 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 101100220044 Homo sapiens CD34 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000842302 Homo sapiens Protein-cysteine N-palmitoyltransferase HHAT Proteins 0.000 description 1
- 108010048209 Human Immunodeficiency Virus Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001502974 Human gammaherpesvirus 8 Species 0.000 description 1
- 108700020129 Human immunodeficiency virus 1 p31 integrase Proteins 0.000 description 1
- 241000341655 Human papillomavirus type 16 Species 0.000 description 1
- 101000767631 Human papillomavirus type 16 Protein E7 Proteins 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010049287 Lipodystrophy acquired Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 1
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 1
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241001115401 Marburgvirus Species 0.000 description 1
- 102100022430 Melanocyte protein PMEL Human genes 0.000 description 1
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 102220485636 Mitogen-activated protein kinase 15_K42A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 241000725171 Mokola lyssavirus Species 0.000 description 1
- 108010008707 Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100301239 Myxococcus xanthus recA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 102100021010 Nucleolin Human genes 0.000 description 1
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 1
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 1
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102220497402 Oxysterol-binding protein-related protein 3_K71A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 102100021768 Phosphoserine aminotransferase Human genes 0.000 description 1
- 241001641514 Pike fry sprivivirus Species 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 102400001018 Proadrenomedullin N-20 terminal peptide Human genes 0.000 description 1
- 101800000795 Proadrenomedullin N-20 terminal peptide Proteins 0.000 description 1
- 101710083689 Probable capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 1
- 208000008425 Protein deficiency Diseases 0.000 description 1
- 102100030616 Protein-cysteine N-palmitoyltransferase HHAT Human genes 0.000 description 1
- 238000001190 Q-PCR Methods 0.000 description 1
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 1
- 108091081062 Repeated sequence (DNA) Proteins 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 241000008910 Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 description 1
- 241001466984 Simian T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713311 Simian immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241000714229 Simian retrovirus 1 Species 0.000 description 1
- 241001529481 Simian retrovirus 2 Species 0.000 description 1
- 102220509593 Small integral membrane protein 10_H51A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 101800001271 Surface protein Proteins 0.000 description 1
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 1
- 239000012163 TRI reagent Substances 0.000 description 1
- 102000005497 Thymidylate Synthase Human genes 0.000 description 1
- 241000656145 Thyrsites atun Species 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 101800001690 Transmembrane protein gp41 Proteins 0.000 description 1
- 102100039094 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- 102220635504 Vacuolar protein sorting-associated protein 33A_D41A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 241000713325 Visna/maedi virus Species 0.000 description 1
- 208000003152 Yellow Fever Diseases 0.000 description 1
- AYLJOWKVELIZSY-UHFFFAOYSA-N acetic acid pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.O=C1CCC(=O)N1 AYLJOWKVELIZSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 1
- NOFOAYPPHIUXJR-APNQCZIXSA-N aphidicolin Chemical compound C1[C@@]23[C@@]4(C)CC[C@@H](O)[C@@](C)(CO)[C@@H]4CC[C@H]3C[C@H]1[C@](CO)(O)CC2 NOFOAYPPHIUXJR-APNQCZIXSA-N 0.000 description 1
- SEKZNWAQALMJNH-YZUCACDQSA-N aphidicolin Natural products C[C@]1(CO)CC[C@]23C[C@H]1C[C@@H]2CC[C@H]4[C@](C)(CO)[C@H](O)CC[C@]34C SEKZNWAQALMJNH-YZUCACDQSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 208000036815 beta tubulin Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- TWFZGCMQGLPBSX-UHFFFAOYSA-N carbendazim Chemical compound C1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 TWFZGCMQGLPBSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 229940030156 cell vaccine Drugs 0.000 description 1
- 201000006662 cervical adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229940028617 conventional vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004665 defense response Effects 0.000 description 1
- 238000011257 definitive treatment Methods 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000011143 downstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012645 endogenous antigen Substances 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 108010048367 enhanced green fluorescent protein Proteins 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000017188 evasion or tolerance of host immune response Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 1
- 231100000221 frame shift mutation induction Toxicity 0.000 description 1
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 description 1
- 108700010758 gag-pro Proteins 0.000 description 1
- 101150081889 gag-pro gene Proteins 0.000 description 1
- 108700010759 gag-pro-pol Proteins 0.000 description 1
- 101150061559 gag-pro-pol gene Proteins 0.000 description 1
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011239 genetic vaccination Methods 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002288 golgi apparatus Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 210000004837 gut-associated lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000000003 hoof Anatomy 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 230000006054 immunological memory Effects 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 208000033065 inborn errors of immunity Diseases 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 101150109249 lacI gene Proteins 0.000 description 1
- 101150066555 lacZ gene Proteins 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000006132 lipodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005210 lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000012737 microarray-based gene expression Methods 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000013586 microbial product Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 229940051875 mucins Drugs 0.000 description 1
- 238000012243 multiplex automated genomic engineering Methods 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004898 n-terminal fragment Anatomy 0.000 description 1
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 108700004028 nef Genes Proteins 0.000 description 1
- 101150023385 nef gene Proteins 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 210000000633 nuclear envelope Anatomy 0.000 description 1
- 108010044762 nucleolin Proteins 0.000 description 1
- 244000039328 opportunistic pathogen Species 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- PIRWNASAJNPKHT-SHZATDIYSA-N pamp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)N)C(C)C)C1=CC=CC=C1 PIRWNASAJNPKHT-SHZATDIYSA-N 0.000 description 1
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 208000028529 primary immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 108700004030 rev Genes Proteins 0.000 description 1
- 102200052245 rs199469625 Human genes 0.000 description 1
- 102220128858 rs200860772 Human genes 0.000 description 1
- 102220139188 rs35702995 Human genes 0.000 description 1
- 102220237139 rs376184349 Human genes 0.000 description 1
- 102220045124 rs587781846 Human genes 0.000 description 1
- 102200155054 rs80358230 Human genes 0.000 description 1
- 102220146256 rs886059153 Human genes 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002385 streptomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 108700004027 tat Genes Proteins 0.000 description 1
- 108010038751 tax Gene Products Proteins 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 210000003412 trans-golgi network Anatomy 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 208000005925 vesicular stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000007502 viral entry Effects 0.000 description 1
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/08—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses
- C07K16/10—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses from RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/08—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses
- C07K16/10—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses from RNA viruses
- C07K16/1036—Retroviridae, e.g. leukemia viruses
- C07K16/1045—Lentiviridae, e.g. HIV, FIV, SIV
- C07K16/1054—Lentiviridae, e.g. HIV, FIV, SIV gag-pol, e.g. p17, p24
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/08—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses
- C07K16/10—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses from RNA viruses
- C07K16/1081—Togaviridae, e.g. flavivirus, rubella virus, hog cholera virus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
- C12N15/86—Viral vectors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5256—Virus expressing foreign proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
- C12N2740/00011—Details
- C12N2740/10011—Retroviridae
- C12N2740/15011—Lentivirus, not HIV, e.g. FIV, SIV
- C12N2740/15022—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
- C12N2740/00011—Details
- C12N2740/10011—Retroviridae
- C12N2740/15011—Lentivirus, not HIV, e.g. FIV, SIV
- C12N2740/15034—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
- C12N2740/00011—Details
- C12N2740/10011—Retroviridae
- C12N2740/15011—Lentivirus, not HIV, e.g. FIV, SIV
- C12N2740/15041—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
- C12N2740/15043—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
- C12N2740/00011—Details
- C12N2740/10011—Retroviridae
- C12N2740/16011—Human Immunodeficiency Virus, HIV
- C12N2740/16211—Human Immunodeficiency Virus, HIV concerning HIV gagpol
- C12N2740/16222—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/20011—Rhabdoviridae
- C12N2760/20211—Vesiculovirus, e.g. vesicular stomatitis Indiana virus
- C12N2760/20222—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/24011—Flaviviridae
- C12N2770/24111—Flavivirus, e.g. yellow fever virus, dengue, JEV
- C12N2770/24122—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/24011—Flaviviridae
- C12N2770/24111—Flavivirus, e.g. yellow fever virus, dengue, JEV
- C12N2770/24134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2810/00—Vectors comprising a targeting moiety
- C12N2810/50—Vectors comprising as targeting moiety peptide derived from defined protein
- C12N2810/60—Vectors comprising as targeting moiety peptide derived from defined protein from viruses
- C12N2810/6072—Vectors comprising as targeting moiety peptide derived from defined protein from viruses negative strand RNA viruses
- C12N2810/6081—Vectors comprising as targeting moiety peptide derived from defined protein from viruses negative strand RNA viruses rhabdoviridae, e.g. VSV
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
【解決手段】それらの使用目的に依存して、組込み又は非組込み(NI)ベクターのいずれかである遺伝子導入ベクター、それらを必要とする宿主中への単回又は複数回のインビボ投与のための遺伝子導入ベクターの使用。該ベクターとその使用の適用の分野は、特に、インビボでの動物の処置もしくはヒトの処置(例えば、予防的又は治療的又は対症的又は根治的処置)、遺伝子治療又はワクチン接種に関する。これらのベクターを使用して、ウイルス感染(例えば、免疫不全ウイルスに対する、特にAIDSに対する処置又は予防)、寄生虫及び細菌感染又は癌を含む、発症状態の予防又は処置のための免疫応答を誘発しうる、好ましくは防御的な持続性免疫応答を誘発しうる。
【選択図】なし
Description
(i)第1の決定された異種ウイルスエンベロープタンパク質(単数又は複数)でシュードタイピングされたレンチウイルスベクター粒子(別名、レンチウイルスベクター);
(ii)第1の決定されたエンベロープタンパク質とは異なる第2の決定された異種ウイルスエンベロープタンパク質(単数又は複数)でシュードタイピングされたレンチウイルスベクター粒子(別名、「レンチウイルスベクター」);
ここで(i)及び(ii)のレンチウイルスベクター粒子は、特に1つ又は複数のポリペプチドをコードする組換えポリヌクレオチド(又はトランスジーン)である異種の決定されたポリヌクレオチドをコードする(即ち、含む)、及び;
ここで第1及び第2のウイルスエンベロープタンパク質は互いに血清中和せず、哺乳動物細胞のインビボでの形質導入に適する
を含む化合物の組み合わせに関する。
1.逆転写、ウイルスDNA組込み及び転写に必要なLTR配列(末端反復配列)。2つの主な理由から、遺伝子導入に必要な機能を混乱させることなく、3’ LTRはU3領域において欠失させる:第1に、ひとたびDNAがゲノムに組み込まれると宿主遺伝子のトランス活性化が回避され、第2に、レトロ転写後にウイルスシス配列の自己活性化を可能にする。任意に、ゲノムの転写を促進する5’−LTRからのtat依存性U3配列をプロモーター配列により置換する。このように、標的細胞において、内部プロモーターからの配列だけが転写される(トランスジーン)(図23及び24)。
2.ウイルスRNAキャプシド形成に必要なΨ領域。
3.Revタンパク質の結合後にウイルスメッセンジャーRNAの核から細胞質への搬出を可能にするRRE配列(REV応答性エレメント)。
4.核内輸送を促進するためのDNA Flap配列(cPPT/CTS、通常はPol中に含まれる)。
5.任意に、また、mRNAの安定性を最適化するために付加するWPREシス活性配列(ウッドチャックB型肝炎ウイルスのポスト応答性エレメント(Post−Responsive Element))(Zufferey et al., 1999)。WPREは翻訳されない。
のシス作用配列を含む。
1.マトリクス(MA、見掛け上の分子量p17)、キャプシド(CA、p24)、及びヌクレオキャプシド(NC、p6)の構築のためのgagタンパク質。
2.polコード酵素:インテグラーゼ、プロテアーゼ、及び逆転写酵素。
3.Tat及びRevコード調節タンパク質、TatはLTR媒介性転写の開始に必要であり;5’LTRのU3領域がtat非依存性転写を促進するプロモーターについて置換される場合、なくてよい。
ウイルス粒子中のパッケージングプラスミドに含まれる遺伝子から生成されるmRNAの任意のパッケージングを回避するために、Ψ領域をパッケージングプラスミドから除去する。異種プロモーターをプラスミド中に挿入して組換えの問題を回避し、そして、ポリA末端を、タンパク質をコードする配列から3’に付加する。
− β−カテニン、MART−2などのメラノーマにおいて、又はbrc−ablなどの白血病において見出される突然変異型ペプチド、
− メラノーマにおいて見出されるgp100、MART−1、チロシナーゼ、又は前立腺癌において見出されるPSA、PAP、PSM、PSMAなどの組織特異的タンパク質、
− MAGEなどの癌−精巣抗原、
− 種々の癌において見出される、Survivin、hTERTなどの腫瘍形成に関連する分子、
− 乳房、卵巣、又は前立腺の癌において見出されるMUC−1などのムチン、
− HPV16−E7抗原(子宮頸癌における発現が見出される)を含む、HPV(ヒト・パピローマ・ウイルス)、特にHPV16又はHPV18、EBV−EBMAタンパク質を含むリンパ腫を起こすEBV(エプスタイン・バー・ウイルス)(リンパ球において)、HBV(B型肝炎ウイルス)、HCV(C型肝炎ウイルス)、HHV8などのHHV(ヒトヘルペスウイルス)、又はHTLV−1 taxタンパク質(急性T白血病において)など、HTLV−1などのHTLV(ヒトTリンパ球ウイルス)のものを含む、腫瘍細胞において正常細胞を形質転換するウイルス(腫瘍ウイルス)のウイルスタンパク質
である。
(i)第1の決定された異種ウイルスエンベロープタンパク質でシュードタイピングされたレンチウイルスベクター;それに続く、
(ii)第1の決定したエンベロープタンパク質とは異なる、第2の決定された異種ウイルスエンベロープタンパク質でシュードタイピングされたレンチウイルスベクター;
ここで(i)及び(ii)のレンチウイルスベクターは、治療目的を有する異種ポリヌクレオチドをコードする
の連続投与を含む。
− レトロウイルスへの暴露後ならびに特に感染後のウイルス血症の制御、及び特に宿主におけるウイルス負荷の制限又は低下;
− 宿主におけるレトロウイルスに対する、特にヒト宿主におけるHIVに対する防御的な細胞性免疫の誘導;
− レトロウイルス、特にHIVレトロウイルスへの暴露又は感染後のウイルス複製に対する防御;
− 特に、レトロウイルス、特にHIVによる感染の急性期における中央記憶CD4+ T細胞応答の欠乏に対する防御;
− 特に、レトロウイルス、特にHIVによる感染の慢性期における中央記憶CD4+ T細胞応答の保存;
− レトロウイルス、特にHIVによる一次感染中での未感作の中央記憶CD8+ T細胞応答のより早く及び/又はより高いリバウンドの誘発;
− 免疫圧力からのウイルス回避に対する阻止、これによりレトロウイルス、特にHIVによる感染の長期制御を可能にする
の指標を含み、恐らくは、免疫不全ウイルスによる、特にHIVによる感染の異なる段階と、又は感染前もしくはレトロウイルスへの暴露前に、関連する。
I.TRIPベクターがマウスモデルにおいて抗SIV特異的T細胞応答を誘導する潜在能力。
VSVウイルスに由来するエンベロープタンパク質を持つレンチウイルスベクターを改変して、免疫応答をブーストできるか否かを決定するために、本発明者は、交差反応性がないと予測される様々なVSV血清型からの糖タンパク質を発現するレンチウイルスベクターに基づく新たなベクター戦略を開発した。
マウス。雌C57BL/6マウス(elevage Janvier, France)をPasteur Instituteの施設で飼育した。
ベクター粒子を、ベクタープラスミド、キャプシド形成プラスミド(p8.7)、及びVSV−Gエンベロープ発現プラスミド、インディアナ血清型(pHCMV−G)(10)対ニュージャージー血清型(pcDNA3.1(−)NJ−G)(Invitrogenから入手可能な市販pcDNA3.1プラスミドに由来する)での293T細胞の一過性リン酸カルシウムコトランスフェクションにより産生した。タンパク質配列を図3に開示する。
それを、XhoI/NotI消化後、pcDNA 3.1(−)ベクター(Invitrogen)中へクローン化した。この方法により由来するプラスミドをpcDNA3.1(−)VSV−G NJと名付けた。
WPRE配列(ウッドチャック肝炎ウイルスのポスト調節エレメント)(11)は、遺伝子発現を有意に増加させることが知られている転写後調節エレメントである。それをTOPO(登録商標)クローニングベクター(Invitrogen)中へクローン化した。
WPRE配列を、EcoRI消化及び脱リン酸化後のpcDNA3.1(−)VSV−G NJ中へクローン化した。この方法により由来するプラスミドをpcDNA3.1(−)VSV−G NJ WPREと名付けた。
WPRE:濃縮ベクター粒子のp24抗原含量の定量化は、市販のHIV−1 p24 ELISAキット(Perkin-Elmer Life Sciences)で行った。ベクターストックのタイトレーションのために、293T細胞を様々なベクター濃度で72時間にわたり形質導入し、そして溶解させた。溶解液をRNase及びプロテイナーゼKで処理し、その後、定量的PCR(Lightcycler)に使用した。
ニトロセルロースマイクロプレート(MAHA S4510、Millipore)を捕捉抗体(Mouse IFN-γ Elispot pair、BD Pharmingen)で一晩コーティングし、10% FCS、抗生物質、HEPES、非必須アミノ酸、b−メルカプトエタノール、及びピルビン酸ナトリウムを添加したRPMI1640 Glutamaxで構成される完全培地でブロックした。ベクター免疫化マウスからの脾細胞を3枚のプレートに0.25×106個細胞/ウェルで加え、SIVmac239 gagペプチド(NIH AIDS Research and Reference Reagent Program)、コンカナバリンA(1μg/ml)で刺激した。40時間後、スポットを、ビオチン抱合抗体(Mouse IFN-γ Elispot pair、BD Pharmingen)、続いてストレプトアビジン−AP(Roche)及びBCIP/NBT基質溶液(Promega)で明らかにした。スポットをBioreader 2000(Biosys, Karben, Germany)を使用してカウントし、結果を脾細胞100万個当たりのIFN−gスポット形成細胞(SFC)として表わした。
標的細胞の調製のために、未感作マウスからの脾細胞を種々の濃度(高、5μM;中、1μM;低、0.2μM)のCFSE(カルボキシフルオセイン二酢酸スクシンイミジルエステル、Vybrant CFDA-SE cell-tracer kit, Molecular Probes)で標識した。脾細胞をその後、5μg/mlのペプチドでパルスした。各マウスは、後眼窩静脈を通じて、各分画からの等しい数の細胞を含む混合物の107個のCFSE標識細胞を受けた。15〜18時間後、脾臓からの単一細胞の懸濁液をフローサイトメトリー(Becton Dickingson、CellQuest software)により分析した。ペプチドパルスした細胞の消失を、免疫化マウス対未感作マウスにおいてパルス集団(高/中CFSE蛍光強度)と非パルス(低CFSE蛍光強度)集団の比率を比較することにより決定した。特異的な死滅のパーセンテージを以下の計算に従って定めた:[1−[(CFSElownaive/CFSEhigh/mediumnaive)/(CFSElowimmunized/CFSEhigh/mediumimmunized)]]×100。
本発明者は、VSVインディアナ血清型からの糖タンパク質でシュードタイピングされた低用量(0.25 10e7TU/マウス、このバッチについて650ngのp24に相当する)のレンチウイルスベクターで1回だけ免疫化されたマウスが、同じエンベロープでシュードタイピングされたレンチウイルスベクターでの細胞のインビトロ形質導入を中和する強い液性応答を確かに発生することを初めて示した。それとは逆に、検出可能なVSVニュージャージー血清型からの糖タンパク質でシュードタイピングされたベクターによる形質導入は低い血清中和だけであった。
序論
1.HIV感染及びAIDS
1.1.HIV及びその影響
1.1.1.疫学
後天性免疫不全症候群の最初の症例が1981年に報告されて以来、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)の世界的広がりは大流行の割合に達しており、現在、世界的な発生及び公衆衛生上の脅威を表わす(Girard et al., 2006)。実際に、世界中でHIVを伴い生きている人々の数は、今日、約3950万であり、依然として指数関数的に増加しており、前年では430万の人々が感染し、毎日14,000の人々が感染している(http//www.unaids.org)。
感染の生理病理学は、HIVの特徴と直接的に相関する。このウイルスは、レトロウイルス科、レンチウイルス属に属する。それは直径約110〜120nmのエンベロープウイルスである。gp120糖タンパク質はウイルス向性に関与する;実際に、それによって細胞レセプターCD4及びコレセプターCCR5又はCXCR4への固定を可能にし、このようにしてCD4+リンパ球をその主な標的細胞にする。ひとたびウイルスがCD4+リンパ球に付着すると、ウイルスサイクルが2つの主な工程に分けられる;初期工程及び後期工程。細胞質中で、ウイルスRNAはウイルスキャプシド内で二本鎖に逆転写され、そして、核に能動輸送され、そこで細胞ゲノムに組込むことができる(Arhel et al., 2007)。ウイルスDNAの転写及びウイルスmRNAの翻訳によって新たなウイルス粒子の形成が可能になる。
疾患進行は、血漿HIV−1 RNA及びCD4+リンパ球の組み合わせ測定により正確に定義される。自然HIV感染は3つの主な時期に分けることができる:初感染又は急性感染で、ウイルス負荷のピーク(約106コピーRNA/ml血液)及び迅速であるが、一過性の循環T CD4+の減少により特徴付けられる(Weber, 2001)。さらに、感染のこの初期段階で、HIV特異的CD4+ T細胞はウイルスの主な標的であり、任意の処置の非存在下で優先的に破壊される(Rosenberg et al., 2000)。しかし、ウイルス負荷のこの増加は、一般的に、特異的な免疫応答、主に細胞性応答により十分に制御される。実際に、HIV特異的CD8+ T細胞の出現と一次ウイルス血症の低下の間の一時的な相関関係の証拠が存在する(Koup et al., 1994)。結果として、T CD4+数が高レベル(感染前の数に劣る)に戻り、ウイルス血症が安定化する(103〜106 RNAコピー/ml):セットポイント(SP)に達する;そのレベルはしばしば疾患の進化と相関する(Mellors, 1996)。感染個体はその後、無症候期間に入り、それはおよそ数ヶ月から数年持続しうる。この期間は、免疫システムとHIV複製の間の平衡に起因する、循環CD4+数の遅い線形の減少により特徴付けられる。処置の非存在下で、この無症候時期の後にAIDSが続く。この時点で、ウイルス血症は進行的に高レベルに戻り、CD4+ T細胞欠乏の傾きでの感染が観察される(200個細胞/mm3血液に劣るCD4カウント)。最終的に、免疫システムが崩壊し、通常は完全に制御される、又は、容易に取り除かれる病原物質が潜在的に致死的となる。
2.1.単剤療法からHAART
疾患のAIDSへの進行を遅らせるために、新医薬が1986年に発売された。それらは抗レトロウイルス薬品と呼ばれ、それらの目的はHIV複製を阻止して、ひいてはCD4+ T細胞欠乏を遅らせる。これらの薬品で最も有名なのは間違いなくAZT(Zidovudine)、即ち、ウイルス逆転写酵素のインヒビターであった。しかし、この単剤療法アプローチは、最終的に、効果が限られていることが見出された。なぜなら、HIVは、あらゆる抗レトロウイルス医薬に耐性を(突然変異を通じて)迅速に発生する潜在能力を有するウイルスであるからである。1996年、RTの新たなインヒビターが市販された;それらはAZT様インヒビターとは化学的に異なった。最終的に、新たなクラスのHIV医薬が1995年に現れた(プロテアーゼインヒビター(PI))。今日、抗HIV治療の「スタンダード」である組み合わせは、高活性抗レトロウイルス療法(HAART)と呼ばれ、3クラスの抗レトロウイルス医薬の組み合わせからなり、通常は2つの異なるRTインヒビター及び1つのPIである。HAARTによって、強力な持続性のウイルス負荷の減少が可能になり(図5B)、患者の大半で、血液中のウイルスコピーはさらに検出不可能になりうる(Gulick et al., 2000)。結果として、CD4カウントが増加し、免疫システムが部分的に回復し、日和見病原体を再び押し戻すことができる(Autran et al., 1997)。処置を利用可能な患者では、HAARTによってAIDS関連の罹患率の目覚ましい低下が可能になっている(Palella et al., 1998)。
HAARTでの成功には反論の余地はないが、それはいくつかの限界を提示し、その長期使用に関して疑問が生じうる。まず第1に、HAART処置は現実には費用がかかり、依然として開発途上国では利用できない。また、これらの医薬の毒性は比較的高く、それらはしばしば主な副作用(糖尿病、脂肪異栄養症、下痢、頭痛・・・)の引き金となる。さらに、HIVがHAART処置に対する耐性を発生できたことが示されている。突然変異はしばしば処置により制約された領域中に現れる。HAART処置は、また、HIV抗原の産生を、見掛け上、HIV特異的エフェクターT細胞を刺激するため、又は、HIV特異的な未感作T細胞を増大させるために必要とされる未満の閾値まで制限する。HIVへの免疫記憶は、しかし、依然として持続する。免疫システムを処置中断後にウイルスへ再暴露させた時のHIVへのCD4及びCD8免疫応答の一過性の回復により示唆される通りである(Autran et al., 2004)。
2.3.1.予防的/治療的ワクチン
薬品の効率は依然として限定され、HAARTは生涯にわたる治療であり、大半の第三世界の環境において費用がかかり過ぎ、困難であるため投与できないはずであるため、永続的にAIDSの発症を予防するための他の戦略を見出さなければならない。HIVワクチンの開発は、大流行を遅らせる唯一の方法を表わしうる。ワクチン接種の2つの異なる戦略がテストされている。一方で、予防的ワクチンは殺菌免疫を誘導できるはずであり、感染及びその合併症の両方を予防しうる。そのようなワクチンはウイルスの侵入時、及び、感染の非常に初期段階、ウイルスがリンパ器官に播種できる前に、機能することが可能であるはずである。他方で、治療的ワクチンがHAART処置下の慢性感染患者のためにデザインされている(Autran et al., 2004)。それは、最初にHAARTで患者を処置し、免疫能力を回復させ、その後、免疫化し、続いて、処置を中断する前にHIVに対する静止免疫応答をブーストさせることからなりうる。最終的に、ウイルスの免疫制御を増強できる場合、疾患進行は減弱されて、処置中断を、そして結果的にHAARTの使用の制限を可能にして、このようにしてそれらの毒性及びコストを最小限にする。
何の戦略を選ぼうと、ワクチン開発は膨大な科学的困難、例えば、ウイルスの高い遺伝的変動性、既存の動物モデルでの防御及び制限の免疫相関の欠如などに直面している。今まで、50を上回るワクチン候補がI/II相臨床試験でテストされている(www.iavi.org)(進行中の抗HIV−1試験の概要については添付文書1を参照のこと)。複数のワクチン接種戦略が今までにテストされている(Tonks, 2007)。最初に、従来の弱毒生ワクチンを、天然痘、ポリオ、又は麻疹に対するそれらの過去の成功のため、テストした。Nef遺伝子(SIV−Δnef)中の欠失を伴う弱毒生ワクチンは、SIV/マカクモデルにおける最も効果的なワクチンである。しかし、その適用は制限され、なぜなら、ワクチンウイルスは低レベルで、無制限にワクチン接種マカク中で持続し、新生児の病原となりうる。また、SIV−□nefは、ワクチン接種後数年間は成体で疾患の原因となりうる。しかしながら、これらの弱毒生ワクチンは、HIVワクチン開発の実施可能性のための原理の決定的な証拠を提供し、防御免疫の性質の特性付けを可能にする(Koff et al., 2006)。別の従来のワクチン戦略は、広範で持続性の中和抗体を誘導し、ウイルスの侵入を無効にし、感染を予防した。この目的のために、サブユニットワクチンを開発した。それらはHIVタンパク質又はペプチドで構成され、しばしば組換えであった。本発明者は、ミョウバン中で投与した単量体gp120をベースとするワクチンで、米国で第II相において評価した、VaxGen試験を引用できる。しかし、これらのサブユニットワクチン試験のいずれも、ワクチン接種体においてHIV感染の統計的に有意な低下は示さなかった。ワクチン誘発性応答は有望な結果を与えなかったため、研究者らは代わりに細胞媒介性の治療群に変えている。実際に、CD8+細胞傷害性エフェクターT細胞によってそれらのクラスI MHC分子上にウイルス粒子を呈する感染細胞を取り除くことができることが以前に示された。さらに、CD8+ T細胞はSIV及びHIV感染を制御する際に重要であることが知られている。なぜなら、(i)サルでの慢性SIV感染中のCD8+ T細胞の欠乏によりウイルス負荷が増加する(Jin et al., 1999)、(ii)クラスI HLA遺伝子座が異種であるHIV陽性患者はより遅い疾患進行速度を有し(Carrington et al., 1999)、及び(iii)ウイルスはCD8+ T細胞エピトープ中に突然変異を蓄積する(Goulder and Watkins, 2004)からである。T細胞応答を刺激するワクチンは、従来の方法では感染を予防しえないが、しかし、少なくともAIDSの発症を予防するには十分に長期間にわたりそれを抑制できうる。T細胞ワクチンのうち、DNAワクチンが、現在、第I相試験において、プラスミドによりコードされる単離HIV遺伝子を使用して見出されるが、しかし、免疫原性の問題に直面している。T細胞応答を誘発するために最も共通して使用される戦略は、組換えベクターの1つである。それは、単離HIV遺伝子をヒト細胞中へ輸送するためのウイルスベクター(ポックス、ワクシニア、又はアデノウイルスに由来する)の使用からなる。
不活化ウイルスは逆転写できず、しかし、ウイルス粒子はそれらのインタクトな構造及び全ての融合能力の大半を保存する。この技術をさらにテストし、慢性感染させた非処置ヒトにおいて、不活化自己HIVでパルスした自己DCで成功した(Andrieu and Lu, 2007)。その効率にもかかわらず、この技術はかなり費用がかかり、時間がかかる。
多くの型のワクチンがテストされており、依然としてテスト中であるが、それらのいずれも今日まで完全に成功していない。実際に、ウイルス負荷に及ぼす長期効果は、CTL特異的応答が刺激された場合でさえ、DNAワクチンでは観察されていない。液性応答を誘発するワクチンはウイルスの膨大な変動性を受け、抗体が生成された場合でさえ、それらはHIVの遺伝的多様性に対処できるほど万能では決してなかった。HIV感染個体の中和モノクローナル抗体での受動免疫化でさえ失敗し、HIV−1感染の制御における液性免疫の限界を明確に示した(Trkola et al., 2005)。ポックスベクターでは、特異的なCD4+及びCD8+T細胞応答の誘発に成功したが、しかし、何週間ものHAART中断後でのウイルス負荷の良好な制御は可能にしなかった。結果的に、他のワクチン接種戦略をテストする必要がある。本発明者らは、本明細書において、候補ワクチンとしてHIV−1に由来するレンチウイルスベクター(LV)の使用に基づく、新たなHIV−1ワクチン戦略をテストすることを提案する。
3.1.レンチウイルスベクターの技術
LVは20年前に最初に記載された(Poznansky et al., 1991)。組換えベクターとして、LVはトランスジーン(8−10kbまで)を宿主細胞のDNA中へ組込むことができる。HIV−1由来ベクター及び全てのLVの独自の特殊性は、非分裂細胞に形質導入するそれらの能力である。実際に、レンチウイルスなどのLVは、細胞有糸分裂に非依存的に組込むことができる。この能力は、宿主細胞の核膜を通じたウイルスDNA(又はベクターDNA)の能動的核内輸送に由来する。この能動的核内輸送についての1つの説明は、pol配列中の2つのシス活性配列を経たDNA Flap又はTriplexと呼ばれる、独自の三本鎖DNAの形成である:実験室で発見されたcPPT(セントラルポリプリントラクト)及びCTS(セントラルターミネーション配列)(Zennou et al., 2000)。
3.2.1.DCの形質導入
LVは最初に遺伝子治療において使用された。遺伝子導入システムとしてのそれらの独自の能力は今日否定できない。
トランスジェニックタンパク質の効率的な発現の他、インビトロで、LVで形質導入したDCは、タンパク質に由来するペプチドを効率的にプロセシングし、提示することが示された。実際に、ヒト及びマウスのいずれのレンチウイルス形質導入DCも、インビトロで特定のT細胞株又はクローンを再刺激できた。より重要なことに、いくつかのグループによって、ヒトDCを使用した場合、関連抗原に対する未感作T細胞のインビトロでのプライミングが報告された。
4.1.実験室での以前の研究、プロジェクトの初期
実験室において、免疫原性試験によって、非ミリストイル化形態のSIVmac239 Gag(上記)をコードするTRIPベクターで免疫化した近交系マウスでの抗SIV特異的T細胞応答の潜在能力が実証されている。これらのマウスモデルによって、HIVに対するワクチン接種のための候補としてのTRIPベクターの潜在能力を明確に示すことが可能になった。しかし、それらによって、ウイルスチャレンジと関連するTRIPベクター免疫化の防御能力をテストすることは可能にならなかった。
この目的のために、非ヒト霊長類モデル、特にカニクイザルを、防御効率の試験のために選んだ。ヒト/HIV−1モデルを、マカク/SIVmac非ヒト霊長類モデルに置き換えた。マカクはSIVmac感染に高度に感受性であり、進行性に免疫不全症候群を発生し、ヒトAIDSを模倣する。興味深いことに、一次及び慢性感染中の血漿ウイルス負荷は、ヒトにおいて観察されるものに匹敵する。なぜなら、HIV−1感染者において、長期非進行者ならびに迅速進行者が観察できるからである。HIV−1に感染したヒトと同様に、一次及び慢性感染中のSIVmacへの細胞性免疫応答は有意に異なり、そして、免疫回避の証拠は容易に記録される。HIV−1感染個体と同様に、腸管関連リンパ組織が、ウイルス複製及びCD4+ T細胞の欠乏の主な部位である。
非ヒト霊長類でのワクチン試験に関連して、抗原選択の疑問が生じるはずである。GAG SIVmac239非ミリスチル化タンパク質を抗原として選んだ。自然HIV−1感染及びウイルス構造に関する以前の結果及び知見、ならびにデータによって、潜在的に効率的な抗原としてのこのタンパク質の選択を正当化できうる。まず第1に、HIV−1株における重要な変動性によって、本発明者らは、様々なHIV−1/SIV株間で十分に保存されているタンパク質を選ぶように制限された。GAG、POL、及びNEFだけがこの基準を満たしうる。しかし、CTLが主にgag及びnef上に位置するエピトープを認識することが示されている(Addo et al., 2003)。より最近では、標的となるHIV−1タンパク質のうち、GAG特異的応答だけがウイルス血症の低下に関連し、特定のHLA型に非依存的であることが実証された(Kiepiela et al., 2007)。また、GAG特異的応答が多様化するほど、血漿ウイルス血症は低下した。さらに、それがウイルスマトリクスを構成するため、GAGはプロセシングされ、MHCクラスIにより提示される第1タンパク質である(Sacha et al., 2007)。なぜなら、侵入/捕捉が十分であり、ウイルス複製の必要がないからである。GAGは、また、HIV−1タンパク質(1000−1500 CA)のうちで最も代表的である(Briggs et al., 2004)。全てのこれらのデータによって、本発明者らの第1ワクチン試験での関連抗原としてのこのタンパク質の選択が正当化された。また、この試験は、TRIPベクターのワクチン接種ツールとしての効率の概念の証拠を与えるようにデザインされた。この目的のために、単純な抗原を、ベクター自体が果たす防御的な役割(遺伝子導入効率)を強調するために、自発的に選んだ。さらに、単純GAGタンパク質を抗原として有することによって、以前のワクチン試験との比較を可能にする。
一次応答を強化するために、プライミング−ブースト戦略を選んだ。第2注射は、応答者の数、抗原特異的T細胞の頻度及び結合力ならびにT細胞応答の強度を増加すると思われる。それは、また、応答の多様性ならびに死滅又は抹消への移動などのT細胞の機能を改善するはずである。
1.材料
1.1.抗原
SIVmac239 GAGΔmyrタンパク質を抗原として選んだ。それは511のアミノ酸のタンパク質である。タンパク質のミリスチル化ドメインを欠失させて、バイオセーフティーレベルL1での操作を可能にし、そして、APCによるクラスI提示を促進させた。SIV mac239からのGAG糖タンパク質の完全配列は、タンパク質ID: AAA47632を経て見出すことができる。GFPタンパク質は無関係抗原として選んだ。
トランスフェクションに使用した全てのプラスミドは、JM109大腸菌株K12細菌(F’ traD36 proA+B+ lacIq Δ(lacZ)M15/ Δ(lac−proAB)glnV44 e14− gyrA96 recA1 relA1 endA1 thi hsdR17)中で産生させ、アンピシリンを添加したLB培地中で増殖させ、Macherey-Nagel(Hoerdt, France)からのMaxi-prep Nucleoboundキットで抽出した。
ヒト胚腎細胞株(ヒト293T)をTRIPベクター産生のために使用した。形質導入アッセイでの阻害のために、P4細胞株、HeLa由来細胞株を使用した。
12匹の成体カニクイザル(Macaca fascicularis)、インド洋モーリシャス島からの雄を、ワクチン接種試験に含めた。それらは、本試験に含める前、SIV、ヘルペスウイルスB、フィロウイルス、STLV−1、SRV−1、SRV−2、麻疹、肝炎B−HbsAg、及び肝炎B−HBcAbに陰性であった。免疫化、チャレンジ、及び血液採取は、非ヒト霊長類を使用した実験のためのECガイドラインに従って扱った。
SIVmac251株(完全プロウイルスゲノム及び隣接配列:アクセッション番号:M19499)をチャレンジのために使用した。
ELISPOTでのインビトロ再刺激におけるPBMCを、125のペプチド又は64のペプチドをそれぞれ含むSIV mac239 GAG又はSIVmac251 NEFのいずれかのペプチドセットで行った(NIH AIDS Research and Reference Reagent Program)。これらのペプチドは15アミノ酸長であり、連続ペプチドの間に11アミノ酸が重複する。GAGペプチドは、順番にM〜Wの文字で名前を付けられ、SIVmac239 GAGタンパク質を回収する5〜12の連続の重複ペプチドを含む、11プール中に送った(図26)。NEFペプチドをNEF SIV mac251タンパク質を回収する8ペプチドの12プール中に分け、順番にa〜hの文字で名付けた。ペプチドの大半が80%を上回り純粋であった。それらは、各々1mgで凍結乾燥し、配達した。受理時、それらを、ペプチド含量のパーセンテージ及びHPLC純度に基づき、2mg/mlでGAGペプチド用の5% DMSO及び1mg/mlでNEFペプチド用の純粋DMSO中に再懸濁した。
2.1.ベクター産生
ベクター粒子を、293T細胞の一過性リン酸カルシウムコトランスフェクション(CaCl2 0.125mM、1×HEPES緩衝生理食塩水(pH 7.10)、70mM NaCl、0.75mM Na2HPO4 2H2O、25mM HEPES)により産生した。GAGΔmyr又はGFPのいずれかをコードする10μgのベクタープラスミドが、Zennou et al 2000により以前に記載された通りに、VSV−G糖タンパク質エンベロープをコードする5〜10μgのプラスミド、及び10μgのパッケージングプラスミドと共に必要とされた(Zennou et al., 2000)。細胞を、10cm2ポリスチレン処理組織培養ペトリ皿中に、トランスフェクションの24時間前に完全培地中に6.106で播蒔し、そして、培地をトランスフェクション前に変えた。細胞は少なくとも80%コンフルエントであった。トランスフェクション後24時間目に、FCSを伴わない完全培地を細胞に小容積で加え、粒子を濃縮した。トランスフェクション後48時間目に、上清をペトリ皿から採取し、沈殿浮遊細胞に遠心分離し(2500rpm、5分間)、そして、残留プラスミドDNAを除去するために、DNAse I(Roche Boehringer、20U)及びMgCl2(Sigma、1mM)で37℃、15分間処理した。ベクターを上清の超遠心分離(22 000rpm;1時間)後に採取し、冷PBS中に再懸濁した。ベクターを小容積の一定分量中に−80℃で保存した。
ベクターHIV−1 p24 GAG抗原含量を、酵素結合免疫吸着検定法(Perkin-Elmer Life Sciences, Paris, France)により決定した。p24濃度をng(ベクター)/mlで示した。
タイトレーションは、3つの異なる容積のベクターでの293T細胞の形質導入により実施した(6ウェルペトリ皿中に5.105細胞/ウェルでの形質導入前24時間目に蒔いた)。細胞は、また、先に70℃で熱不活化した同量のベクターで形質導入した。形質導入後72時間目に、細胞を、RNAseを含み、Dnase不含の溶解緩衝液1×(Tris 20 mM pH=8.8;NP40 0.1%;Tween 0.1%最終)(Roche Boehringer、50μg/ml最終)で溶解した。細胞タンパク質をプロテイナーゼK(最終100μg/mlで安定化したプロテイナーゼK、Eurobio)の添加により分解した。
マカクを2匹の動物の4群に分けて(表A)、そして、2点において、3つの異なる用量(高用量2,5.108形質導入単位(TU)、6863ng p24;中用量1.108TU、2745ng p24、又は、低用量2.5 107TU、686ng p24)の、VSV−Gエンベロープ血清型インディアナでシュードタイピングされたTRIP−SIVmac239 Gagで、又は、高用量のTRIP−SIVmac239 Gag(6863ng p24)と同じp24用量のTRIP−GFPで、皮下注射した。
表A:TRIPワクチン接種試験において使用するカニクイザルの配分
動物を、入れ墨番号及びプライミング免疫化時に受けたTRIPベクターの性質/用量に従って分類する。
免疫化した未感作マカク(合計12匹のマカク)をブースト後57日目(即ち、プライミング後136日目)に1ml(50%の動物に感染するために十分な動物感染用量)の病原性SIVmac 251(A.M. AUBERTIN, UniversiteLouis Pasteur, Strasbourg, FranceからANRS−による分配されるストック又はNIHから入手可能な等価ストック)中の500 AID50の単回用量で直腸内チャレンジした。動物を10〜20mg/kgのケタミン(Imalgene, Rhone-Merieux)で麻酔し、そして、全手順をEU規制及びAnimal Care and Useのガイドラインに従って行った。接種後、マカクを別々に飼育し、注意をレベル3バイオセキュリティーの畜舎に制限した。
動物を、血液採取のために、10〜20mg/kgのケタミン(Imalgene, Rhone-Merieux)で麻酔した。8mlの血液を、各々のマカクについて、細胞調製チューブ中に、PBMC及びクエン酸血漿採取のためにクエン酸ナトリウム(BD Vacutainer(商標) CPT(商標))により、3mlを、血清採取のために血清分離チューブ(Vacuette(登録商標))中のに採取した。遠心分離(10分間、Vacuette(登録商標)チューブでは2500rpm及びCPT(商標)では30分間、3000rpm、ブレーキなし)、及び3〜5ml 1×溶解緩衝液(IOtest(登録商標)10×溶解緩衝液、Beckman-Coulter)赤血球の溶解後、PBMCを10分間、1600rpmの遠心分離により沈殿させ、その後、Kova’s chamber Hycor(登録商標)で数え、そして、十分な細胞が利用可能な場合には2.105細胞/ウェルで3枚の96ウェルELISPOTプレートに分布させた。
生得サイトカインの定量化(IL6;TNF−α及びIFN−αは市販のキット(U-Cytech Bioscience(Utrech, Netherlands)からのサルIL−6及びTNF−a ELISAキット、PBL Biomedical Laboratories(New Jersey, United States)からのヒトIFN−αキット)を使用してELISAにより実施した)。血漿を、各々の動物について、プライミング注射前40日目、プライミング注射後1時間、6時間、24時間、及び7日目にテストした。
P4細胞を、形質導入前24時間目に、96ウェルプレート中の完全培地に1.105/ウェルで蒔いた。形質導入の当日、細胞を、血漿の異なる希釈物でプレインキュベートしたTRIP−GFP(インディアナ血清型VSV−G又はニュージャージーVSV−Gなどのインディアナ非交差反応性VSV−Gでシュードタイピングされた)と共に培養した。細胞を、同容積の完全培地で偽形質導入した。形質導入後72時間目、形質導入の効率を、FACScalibur(BD)を使用したフローサイトメトリーによりGFP蛍光を分析することにより評価した。
簡単に説明すると、ウイルスRNAを、RocheからのHigh Pure Viral RNA Kitでクエン酸血漿(合計200μl)から単離した。溶出は、50μl溶出緩衝液(ヌクレアーゼ不含、無菌、二回蒸留水)中で行った。血漿から単離したSIV−RNAの数は、InvitrogenからのPlatinium qRT-PCRを使用した定量的1段階RT−PCRで決定した。反応は、ABgene(AB1100)からのMastercycler ep realplex(Eppendorf)において96ウェルプレート中で、最終容積25μl(10μl RNA抽出物及び15μl Mix)で2回実施した。Taqman定量化方法を選び、内部プローブ(最終500nm)が5’及び3’にそれぞれFam及びTamraフルオロフォアを含んだ。プライマー(最終450nm)は、SIVmac 251 GAG mRNAゲノムのそれぞれ389及び456の位置であった(表B)。
表B:血漿ウイルス負荷の決定に使用したプライマー及びプローブの配列ならびにTaqman RT-PCRプログラム
結果:レンチウイルスプライミング−ブーストワクチン接種によって、マカクにおける多量のSIVmac 251チャレンジに対する強い防御が与えられる。
1.抗原をコードするポリヌクレオチドのコドン最適化によってCTL応答が改善される。
未感作マウス(n=3/群)は、コドン最適化形態のgag delta myr(TRIP.NI gagΔmyr CO)をコードする種々の用量のTRIP.NI gag delta myr又はTRIP.NI LVの単回注射で腹腔内免疫化された。免疫化後10日目、免疫優性gag CD8+ T細胞エピトープに対するgag特異的な細胞性免疫応答を、四量体染色(A)又はIFN−γ ELISPOT(B)により評価した(図33)。SFCスポット形成細胞(C)gagのCD8+ T細胞免疫優性エピトープ及びCD4+ T細胞エピトープに応答するIFN−γ ELISPOTアッセイ。マウスを、100ngのTRIP.N gagΔmyr LV又はTRIP.NI gagAmyr CO LVで腹腔内プライミングした。10日後、免疫化マウスからの脾細胞を対応するペプチドで刺激し、ELISPOTアッセイにより分析した。バックグラウンドの頻度をプロット前に引いた。エラーバーは1群当たり3匹のマウスでのSDを表わす。(D)TRIP.NI gagΔmyr LV対TRIP.NI gagΔmyr CO LVの免疫化により誘導されるgag特異的溶解活性の比較。CTL活性を、免疫化後10日目に、材料及び方法に記載する20時間のインビボCTRLアッセイを使用して測定した。平均値+/−SD(マウス3匹)を示す。
得られた結果は、コドン最適化によって、TRIP.NI LVベースのワクチンにより誘導されるCTL応答が決定的に改善されることを示す。
マウスを、VSV−GインディアナでシュードタイピングされたTRIP.NI GAGΔmyr CO又はTRIP.I GAG野生型粒子で免疫化し、そして13週間後、VSV−GニュージャージーでシュードタイピングされたTRIP.NI GAGΔmyr CO又はTRIP.I GAG野生型粒子でそれぞれブーストした。プライミング−ブーストプロトコールのための対照群には、VSV−GインディアナでシュードタイピングされたTRIP粒子(灰色図表)又はVSV−GニュージャージーでシュードタイピングされたTRIP粒子(青色図表)をそれぞれ1回だけ注射したマウスが含まれた。全てのマウスを免疫化後10日目に屠殺し、そして、GAGに対する細胞性免疫応答をIFN−γ ELISPOT(A)又は四量体染色(B)により評価した(図35)。得られた結果は、レンチウイルスベースの粒子のコドン最適化によってプライミング−ブーストワクチン計画が増強されることを示す。
2つの異なる型のマウスのいくつかの群を、SIVmac239GagΔをコードするレンチウイルスベクター粒子でワクチン接種した。誘発された免疫応答を、筋内(i.m.)、皮内(i.d.)、腹腔内(i.p.)、皮下(s.c.)、又は経皮的(t.c.i.)のいずれかで実施した粒子の単回注射後10日目に各々の群において分析した。
材料及び方法
材料及び方法
gag p27の細胞内染色。293 T細胞を、gagΔmyrの野生型配列又はコドン最適化配列のいずれかを含むTRIPベクタープラスミド、キャプシド形成プラスミドp8.7 D64V、及びVSV−Gインディアナ発現プラスミドでコトランスフェクトした。48時間後、細胞を洗浄し、Cytofix-Cytoperm溶液(BD Pharmingen)中で20分間透過処理した。PermWash緩衝液(BD Pharmingen)での2回の洗浄後、透過処理した細胞を抗gagSIV p27抗体(55-2F12, AIDS Research and Reference Reagent Program)と4℃で30分間、PermWash緩衝液中での1:3希釈でインキュベートした。細胞を、FITC抱合ラットIgG2bカッパモノクローナル抗体(553988, BD Biosciences)と4℃で30分間、PermWash緩衝液中での1:3希釈でインキュベートした。2回の追加洗浄後、細胞をフローサイトメトリーにより分析した。
本発明は、以下の使用による、非組込みレンチウイルスベクターで誘導される細胞性免疫応答を改善するための溶液を提供する:
1.抗原をコードするトランスジーンのコドン最適化形態、及び/又は
2.プライミング−ブースト計画
1.本発明者らは、gagΔmyrSIV野生型抗原をコードする非組込みレンチウイルスベクターが、同じ抗原をコードする組込みレンチウイルスベクターよりも特異的T細胞応答の誘導時の強力さがずっと少ないことを実証している。より重要なことに、本発明者らは、この不良な免疫原性が、GagΔmyrSIVをコードするコドン最適化形態のトランスジーンの使用により克服できることを実証している。強いT細胞応答を誘導するための非組込みレンチウイルスベクターを伴うコドン最適化抗原の絶対的な必要条件は、予想できなかった。この結果は予測されていなかった。なぜなら、本発明者らは、非組込みレンチウイルスベクター、ならびに、組込みレンチウイルスベクターが、非分裂細胞及び特に樹状細胞、即ち、最も効率的な抗原提示細胞に効率的に形質導入できることを実証しているからである。しかし、非コドン最適化トランスジーンの発現は、非組込みレンチウイルスベクターでの形質導入細胞において、組込みレンチウイルスベクターで形質導入された細胞と比較して、2倍低かった。この結果は、インビボで、非組込みレンチウイルスベクターにより誘導される応答が、組込みレンチウイルスベクターにより誘導される応答と比較して、2倍強さ少なくなりうることを示唆した。そして、さらに2回の非組込みレンチウイルスベクターの注射が、組込みレンチウイルスベクターで得られるものに対して類似の応答を与えうることが予想できた。事実は全く異なった。なぜなら、非組込みレンチウイルスベクターにより誘発される特異的T細胞応答は、組込みレンチウイルスベクターで観察されるものより5〜10倍低いからである。さらに、非組込みレンチウイルスベクターでの特異的T細胞応答の誘導は、高用量の注射粒子でだけ達成できた(非組込みレンチウイルスベクターで定量化可能なT細胞応答を誘導するために必要とされる最小用量は、組込みレンチウイルスベクターで必要とされる最小用量より少なくとも10倍高い)。コドン最適化(CO)によってこの不良な免疫原性が克服される。このように、100ngの用量で、コドン最適化形態のgagΔmyrSIVを持つ非組込みレンチウイルスベクターが抗原に対する記憶T細胞応答を誘導したのに対し、野生型形態を持つベクターはしなかった。しかし、TRIP.NI gagΔmyrSIV COにより誘発される応答は、依然として、TRIP.I gagΔmyrSIV野生型により誘発されるものより2倍低い。
2.TRIP.NI gagΔmyrSIV COに基づくプライミング−ブースト計画は、強度の点で、TRIP.I gagΔmyrSIV野生型に基づくプライミング−ブースト計画と類似の応答を誘発する。プライミング−ブースト実験において、マウスを100ngのTRIP.NI gagΔmyrSIV CO又は100ngのTRIP.I gagΔmyrSIV野生型で免疫化した。レンチウイルスベクターをVSV−Gインディアナエンベロープでシュードタイピングした。13週間後、TRIP.NI粒子で免疫化されたマウスを、非交差反応性VSV−Gニュージャージーエンベロープでシュードタイピングされた100ngのTRIP.NI gagΔmyrSIV CO粒子でブーストした。並行して、TRIP.I粒子でプライミングしたマウスを、VSVニュージャージーエンベロープでシュードタイピングされた100ngのTRIP.I gagΔmyrSIV野生型でブーストした。免疫化マウスからの脾細胞で実施されたGagΔmyrSIV特異的な免疫応答の分析(IFNg ELISPOT、四量体染色)によって、TRIP.NI gagΔmyrSIV COに基づくプライミング−ブースト計画が、大きさの点で、TRIP.I gagΔmyrSIV野生型粒子に基づくプライミング−ブースト計画と類似の応答を少なくとも誘発することが明らかとなった。この結果は以前に発表されておらず、予想できなかった。なぜなら、TRIP.NI gagΔmyrSIV CO粒子での単回注射によって、TRIP.I gagΔmyrSIV野生型粒子の単回注射と比較してより低い応答を誘導されたからである。
インディアナ血清型の水疱性口内炎ウイルスのG糖タンパク質(VSV−G)は、レンチウイルスベクターを操作するためのコートタンパク質として一般的に使用される膜貫通タンパク質である。
1.材料
1.1.プラスミド
コドン最適化遺伝子を、Gene Art AG(Germany)により、5つの特性付けされたVSV−G血清型について生成している。遺伝子をpThVプラスミドのBamH1及びEcroR1の部位の間にクローン化し、以下のベクターを生成した:pThV−VSV.G(CHANDI−CO;図8)、pThV−VSV.G(COCAL−CO;図9)、pThV−VSV.G(PIRY−CO;図10)、pThV−VSV.G(ISFA−CO;図11)、及びpThV−VSV.G(SVCV−CO;図12)。
2.1.交差中和アッセイ
マウス:C57Bl/6マウス(ハプロタイプH2b、12〜23週齢)に、VSV−G血清型(インディアナ、ニュージャージー、イスファハン、Cocal、及びSVCV、1群当たり6匹、450μl/マウス)でシュードタイピングされたレンチウイルスベクター粒子で腹腔内注射した。4週間後、マウスを同じ粒子(500μl/マウス)でブーストした。1回目の後眼窩血液採取(Capijectチューブ中)をブースト後15日目に、そして、2回目をブースト後21日目に行う。血液を3500rpmで6分間遠心分離し、血清を採取し、−20℃に保った。
バフィーコートが、French Blood Bank(EFS-Rungis)から、全ての被験者からインフォームドコンセントと共に、倫理ガイドラインに従って得られた。PBMCをフィコール密度遠心分離により単離した。単球細胞を、組織−培養物−処理プレート上での付着により濃縮した。付着工程後、細胞を、10% FCS、ペニシリン−ストレプトマイシン、ピルビン酸0.1mM + Hepes 1mMを含み、顆粒球−マクロファージrhGM−CSF(50ng/ml、R&D systems)及びrIL−4(20ng/ml、R&D systems)を添加したRPMI培地中で培養する。この培地を、4日後に、rhGM−CSF(50ng/ml)及びrhIL−4(20ng/ml)を含む新鮮培地と交換した。7日目、細胞をシュードタイピングし、レンチウイルスベクターで形質導入した。形質導入後2時間目、rhGM−CSF及びrhIL−4を含むRPMI(Invitrogen)培地を加えた。細胞を形質導入後5日目に収集し、LSR IIフローサイトメトリー(Becton Dickinson)により分析した。DCによるGFPの発現を、フルオレセインイソチオシアネートチャネルにおいてフローサイトメトリーにより直接的に調べた。
表現型分析のために、DC(100μl中の1×106個細胞)を、0.1μg/μlの濃度のFITC−又はPE(Becton Dickinson)で標識した抗CD14、CD86、CD1a、及びHLA−dr抗体で、5分間室温でインキュベートした。染色された細胞をLSR IIフローサイトメトリー(Becton Dickinson)により分析した。
1.様々なVSV−G血清型のシュードタイピング能力の評価
ヒトコドン最適化遺伝子を5つの特性付けしたVSV−G血清型について生成し、pThVプラスミド内にクローン化し、以下のベクターを生成する:pThV−VSV.G(CHANDI−CO)、pThV−VSV.G(COCAL−CO)、pThV−VSV.G(PIRY−CO)、pThV−VSV.G(ISFA−CO)、及びpThV−VSV.G(SVCV−CO)(図8〜12)。これらのエンベローププラスミドをレンチウイルスベクター粒子の産生のために使用し、それらのシュードタイピング能力をベクターの力価(TU/ml)を決定することにより評価している。図50に示す通り、VSV−Gインディアナ及びニュージャージーに加えて、5つのVSV−Gタンパク質のうち3つだけが、本発明者らのレンチウイルスベクター粒子を効率的にシュードタイピングすることが可能である:Cocal、イスファハン、及びSVCV血清型。最良の力価がインディアナ血清型で観察される(有意差は、野生型タンパク質とコドン最適化タンパク質の間で観察できない)。他の血清型は、インディアナの力価の54%(ニュージャージー)、25%(Cocal)、22%(SVCV)、及び7%(イスファハン)を生じる。
中和抗体を生成するための本発明者らのVSV−Gタンパク質の適性を特性付けすること、及び、これらの抗体が異種VSV−G血清型を潜在的に交差中和するか否かをチェックすることは、シュードタイピングされたベクターがワクチン接種試験において注射されるべき好ましい順番に決まるために有用となりうる。
VSV−Gタンパク質を中和することが可能である抗体のヒト血清中での存在は、本発明者らのベクター粒子をシュードタイピングするためのそれらの使用前に決定すべきである。ヒト血清で得られうる中和応答の強度を評価するために、本発明者らは、本発明者らの試験において使用した動物から得られた種々のサル血清の存在下で、選択したVSV−Gタンパク質でシュードタイピングされた本発明者らの粒子をテストすることを最初に決めた。故に、本発明者らは、4匹のサル(1匹はワクチン接種せず、3匹はVSV−Gインディアナでシュードタイピングされた種々の用量 − 低、中、及び高用量 − の粒子でワクチン接種し、単独用量のVSV−Gニュージャージーシュードタイピング粒子でブーストした)から、種々の時間(注射前、プライミング後、及びブースト後)に血清を採取した。これらのサル血清が、選択されたVSV−Gタンパク質(インディアナ、ニュージャージー、Cocal、イスファハン、及びSVCV)でシュードタイピングされた粒子を中和する能力をその後にテストし、結果を図53〜57にそれぞれ示す。予測通り、強い中和活性が、VSV−Gインディアナに対して、インディアナシュードタイピング粒子でワクチン接種されたサルからの血清において用量依存的に見出され(図53)、また、ニュージャージー粒子に対して、ニュージャージーシュードタイピング粒子でブーストされたサルからの血清において見出された(図54)。故に、本発明者らは、同種の中和活性が約1/1024血清希釈(全活性の50%が1/1024の血清希釈で得られる)でのIC 50により特徴付けられる。図55において、本発明者らは、VSV−G Cocal血清型に対する中和活性が、高用量のインディアナ粒子を受けたサルにより特異的に発生していることが分かる(この応答は低用量のインディアナ粒子では観察されない)。しかしながら、イスファハン又はSVCV血清型のいずれに対する特異的な中和活性も、事前に免疫化したサル、又は、ワクチン接種されたサルからの血清において見出されていない(図56及び57)。
本発明の提案されたワクチン接種プロトコールにおいて、インディアナVSV−Gシュードタイプでシュードタイピングされたレンチウイルスベクターを最初に注射し、免疫学的反応をプライミングする。免疫学的反応をブーストするために、以前に記載されたVSV−G血清型の1つでシュードタイピングされたレンチウイルスベクターをレンチウイルスベクター粒子の2回目の注射のために使用する。樹状細胞は、先天性免疫及び適応免疫において中心的な役割を果たす。故に、本発明者らは、異なるVSV−Gタンパク質によりシュードタイピングされたベクター粒子がヒトDCに融合する能力を特性付けした。従って、ヒト単球由来樹状細胞(mDC)を、種々のVSV−Gタンパク質(ニュージャージー、イスファハン、SVCV、Cocal、又はチャンディプラ)でシュードタイピングされたレンチウイルスベクターで形質導入し、様々な粒子での力価(TU/ml)の決定をもたらし、それは各VSV−Gの融合能と直接的に相関する。その上、古典的には293 T細胞で行われるベクター粒子の力価も特性付けし、形質導入の相対力価(力価DC/力価293T)を定めた。実験によって、テストされた全てのVSV−GエンベロープがmDCに融合する相対的能力を提示し、顕著な例外はVSV−Gのチャンディプラ血清型であった(図61)。VSV−Gインディアナは、テストされた他と比較して、最も強い融合能を持つエンベロープであると思われる。しかしながら、VSV−Gニュージャージー、イスファハン、SVCV、及びCocalも、mDCと融合する良好な能力を提示する。様々なエンベロープを考慮すると、2つの異なる実験により提供されたデータ(図61)は、相対力価(DC力価/293 T力価)の値が何であれ、同じパターンの融合能を示した。これは、形質導入時に使用されるmDCの生理学的状態における差に起因する。
Claims (103)
- 免疫不全ウイルスによる感染に対する防御的で特異的な細胞性免疫応答を誘発するための哺乳動物宿主への連続投与のための化合物の組み合わせであって、以下:
(i)第1の決定された異種ウイルスエンベロープタンパク質でシュードタイピングされたレンチウイルスベクター粒子;
(ii)第1の決定されたエンベロープタンパク質とは異なる、第2の決定された異種ウイルスエンベロープタンパク質でシュードタイピングされたレンチウイルスベクター粒子;
を少なくとも含み、
ここで(i)及び(ii)のレンチウイルスベクター粒子は、そのゲノム中に、免疫不全ウイルスのGAG抗原に由来する少なくとも1つの抗原を含む1つ又は複数のポリペプチドをコードする組換えポリヌクレオチドを含み;
ここで第1及び第2のウイルスエンベロープタンパク質は、互いに血清中和せず、そして哺乳動物細胞のインビボでの形質導入に適する、
組み合わせ。 - 請求項1記載の化合物の組み合わせであって、以下:
(iii)第3の決定された異種ウイルスエンベロープタンパク質でシュードタイピングされたレンチウイルスベクター粒子
をさらに含み、
ここで第3のウイルスエンベロープタンパク質は、第1及び第2のウイルスエンベロープタンパク質と血清中和しない、
組み合わせ。 - ベクター粒子のゲノムの組換えポリヌクレオチドが、生物学的に活性なPOLポリタンパク質をコードしない、請求項1又は2記載の化合物の組み合わせ。
- 第1及び第2の、ならびに、あれば第3のウイルスエンベロープタンパク質が、ヒトウイルスに由来する、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物の組み合わせ。
- 第1及び第2の、ならびに、あれば第3のウイルスエンベロープタンパク質が、RNAウイルスに由来する、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物の組み合わせ。
- 第1及び第2の、ならびに、あれば第3のウイルスエンベロープタンパク質が、以下のウイルス目又は科:ラブドウイルス科(Rhabdoviridae)、アレナウイルス科(Arenaviridae)、フラビウイルス科(Flaviriridae)、トガウイルス科(Togaviridae)、コロナウイルス科(Coronaviridae)、オルトミクソウイルス科(Orthomyxoviridae)、レトロウイルス科(Retroviridae)、パラミクソウイルス科(Paramyxoviridae)を含むモノネガウイルス目(Mononegavirales)、又はフィロウイルス科(Filoviridae)の1つ又は複数において選択されるウイルスに由来する、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物の組み合わせ。
- 第1及び第2の、ならびに、あれば第3のウイルスエンベロープタンパク質が、RNAウイルス、及び特にパラミクソウイルス科、もしくはラブドウイルス科、特に水疱性口内炎ウイルス(VSV)を含むベジクロウイルス(Vesiculovirus)、もしくは麻疹ウイルス(MV)、もしくは呼吸器合胞体ウイルス(RSV:Respiratory Syncytia Virus)、又は、非ヒトレトロウイルス、特にマウスレトロウイルス、又はインフルエンザウイルスなどのオルトミクソウイルス科に由来する、請求項2記載の化合物の組み合わせ。
- 第1及び第2の、ならびに、あれば第3のエンベロープタンパク質が、同じウイルス科のウイルスに由来する、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物の組み合わせ。
- 第1及び第2の、ならびに、あれば第3のエンベロープタンパク質が、異なる属のウイルスに由来する、請求項5記載の化合物の組み合わせ。
- 第1及び第2の、ならびに、あれば第3のエンベロープタンパク質が、異なる血清型のウイルスに由来し、そして特に、CNCMにpThV−VSV.G(IND−CO)CNCM I−3842として、又は、pThV−VSV.G(IND−CO)、CNCM I−4056、pThV−VSV.G(NJ−CO)CNCM I−3843の代わりのバージョンとして、又は、代わりのバージョンpThV−VSV.G(NJ−CO)CNCM I−4058として、又はpThV−VSV.G(COCAL−CO)CNCM I−4055、pThV−VSV.G(ISFA−CO)CNCM I−4057、及びpThV−VSV.G(SVCV−CO)CNCM I−4059として寄託されたプラスミドにより発現されるエンベロープより選択される、請求項5記載の化合物の組み合わせ。
- 第1及び第2の、ならびに、あれば第3のエンベロープタンパク質が、同じ属又は同じ血清型で、しかし、異なる株に由来する、請求項5記載の化合物の組み合わせ。
- 第1及び第2の、ならびに、あれば第3のウイルスエンベロープタンパク質の少なくとも1つが、単量体又は多量体のタンパク質として産生される、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物の組み合わせ。
- 第1及び第2の、ならびに、あれば第3のウイルスエンベロープタンパク質が、樹状細胞による取り込みが可能である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物の組み合わせ。
- 第1及び第2の両方の、ならびに、あれば第3のウイルスエンベロープタンパク質が、VSVウイルスの膜貫通グリコシル化(G)タンパク質であり、Gタンパク質が、異なるVSV型特異性を有する、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物の組み合わせ。
- 第1及び第2のウイルスエンベロープタンパク質が、それぞれインディアナ株のVSV−G及びニュージャージー株のVSV−Gであるか、又はその反対である、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物の組み合わせ。
- 1つ又は複数のレンチウイルスベクターが、参照の決定した天然ウイルスエンベロープタンパク質に関して改変されるエンベロープタンパク質でシュードタイピングされる、請求項4〜15のいずれか一項記載の化合物の組み合わせ。
- 1つ又は複数のレンチウイルスベクターが、異なるウイルス、特に異なる属のベシクロウイルス又は異なる種のVSVの異なるエンベロープタンパク質に由来するドメイン又はフラグメントを含む組換えエンベロープタンパク質でシュードタイピングされる、請求項16記載の化合物の組み合わせ。
- 第1及び第2のエンベロープタンパク質の少なくとも1つが、VSVの組換えエンベロープタンパク質であり、そして組換えエンベロープタンパク質が、インディアナ血清型株のVSV−Gの搬出決定基YTDIEを含む、請求項17記載の化合物の組み合わせ。
- 第3の及び/又はさらなるエンベロープタンパク質が、VSVの組換えエンベロープタンパク質であり、そして組換えエンベロープタンパク質が、インディアナ血清型株のVSV−Gの搬出決定基YTDIEを含む、請求項18記載の化合物の組み合わせ。
- 組換えエンベロープタンパク質が、インディアナ血清型株のVSV−Gの細胞質側末端を含む、請求項17又は18記載の化合物の組み合わせ。
- 1つ又は複数のレンチウイルスベクターが、インディアナVSVの膜貫通ドメイン及び異なるVSV血清型の株の外部ドメインを含む組換えエンベロープタンパク質でシュードタイピングされる、請求項17〜20のいずれか一項記載の化合物の組み合わせ。
- インディアナVSVの膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインならびにニュージャージーVSVの外部ドメインを含む、請求項20又は21記載の化合物の組み合わせ。
- 1つ又は複数のレンチウイルスベクターが、特に、参照の決定した天然ウイルスエンベロープタンパク質に関して、1つ又は複数のアミノ酸残基の置換、付加又は欠失により突然変異されるエンベロープタンパク質でシュードタイピングされる、請求項13〜19のいずれか一項記載の化合物の組み合わせ。
- 突然変異されたエンベロープタンパク質が、突然変異されたVSV−Gタンパク質であり、突然変異が、VSV−G膜貫通ドメインの1つ又は複数のアミノ酸残基に影響を及ぼす、請求項23記載の化合物の組み合わせ。
- 1つ又は複数のレンチウイルスベクターが、そのグリコシル化を増加させる、又はレンチウイルス粒子によるその発現能力又はその取り込み能力を増加させるために改変されるエンベロープタンパク質でシュードタイピングされる、請求項13〜24のいずれか一項記載の化合物の組み合わせ。
- ベクター粒子をシュードタイピングするエンベロープタンパク質が、コドン最適化された核酸分子の発現の結果として、ベクター粒子を産生する産生細胞中で得られる、請求項1〜25記載の化合物の組み合わせ。
- 第1及び第2の、ならびに、あれば第3のGタンパク質の少なくとも1つが、天然Gタンパク質に関して改変される、請求項12〜26記載の化合物の組み合わせ。
- 第1及び第2のエンベロープタンパク質が、異なり、そして番号I−3842で寄託されるプラスミドpThV−VSV−G(IND−co)もしくは番号I−4056で寄託されるそのバリアント、又は、番号I−3843で寄託されるプラスミドpThV−VSV−G(NJ−co)もしくは番号I−4058で寄託されるそのバリアントに含まれる核酸分子によりコードされる、請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物の組み合わせ。
- 第1又は第2のエンベロープタンパク質が、図6、7、又は19の配列を含む核酸分子によりコードされる、請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物の組み合わせ。
- 第1及び第2のエンベロープタンパク質が、異なり、そして図6、7又は19に表わされるものより選択されるアミノ酸配列を有する、請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物の組み合わせ。
- 第3の又はさらなるエンベロープタンパク質が、図6〜13又は14〜18に表わされる核酸分子によりコードされるタンパク質より選択されるか、又はアミノ酸配列を有する、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物の組み合わせ。
- シュードタイピングされたレンチウイルスベクターが、ヒトレンチウイルスベースのベクターである、請求項1〜31のいずれか一項記載の化合物の組み合わせ。
- シュードタイピングされたレンチウイルスベクター粒子が、HIVベースのベクター、特にHIV−1又はHIV−2ベースのベクターである、請求項32記載の化合物の組み合わせ。
- シュードタイピングされたレンチウイルスベクター粒子が、複製能を欠くレンチウイルスベクターである、請求項32又は33記載の化合物の組み合わせ。
- シュードタイピングされたレンチウイルスベクター粒子が、特にインテグラーゼタンパク質における突然変異の結果として、インテグラーゼが、ベクターが宿主細胞において粒子として産生される場合、又はレンチウイルスベクターが患者に投与された後に、レンチウイルスベクターにおいて発現されないか、又は機能的に発現されないような、組込み能を欠くレンチウイルスベクターである、請求項26〜28のいずれか一項記載の化合物の組み合わせ。
- レンチウイルスベクターゲノムが、特にはHIV−1の、機能的レンチウイルスDNA Flapを含む、請求項1〜35のいずれか一項記載の化合物の組み合わせ。
- レンチウイルスベクターゲノムの3’LTR配列が、U3領域の少なくともアクチベーター(エンハンサ―)を欠く、請求項32〜36のいずれか一項記載の化合物の組み合わせ。
- 3’LTRが、U3領域を欠くか、又はU3領域の部分の欠失を有する、請求項36記載の化合物の組み合わせ。
- レンチウイルスベクターゲノムが、図2(A)、23、24、25に描写する配列特性を有する、請求項1〜34のいずれか一項記載の化合物の組み合わせ。
- LTR5’のU3領域が、非レンチウイルスU3により、又はtat非依存性一次転写を促進するために適したプロモーターにより置換されている、請求項32〜38のいずれか一項記載の化合物の組み合わせ。
- レンチウイルスベクター粒子のレンチウイルスゲノムベクターが、CNCMに番号I−2330で1999年10月11日に寄託されたプラスミドpTRIPΔU3.CMV−GFP、又は、CNCMに番号I−3841で2007年10月10日に寄託されたプラスミドpTRIPΔU3.CMV−SIV−GAGco−WPRE、又は、CNCMに番号I−3840で2007年10月10日に寄託されたプラスミドpTRIPΔU3.CMV−SIV−GAG−WPREに由来し、特にGFP又はSIV−GAGコード配列のHIV−GAG由来抗原による置換によるこれらのプラスミドの1つに由来する、請求項1〜35のいずれか一項記載の化合物の組み合わせ。
- ポリヌクレオチドが、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)の抗原に由来するポリペプチドをコードする、請求項1〜41のいずれか一項記載の化合物の組み合わせ。
- ポリヌクレオチドが、HIV、特にHIV−1又はHIV−2、SIV、特にSIVMAC、又はFIVのGAG抗原に由来する抗原をコードする、請求項1〜42のいずれか一項記載の化合物の組み合わせ。
- ポリヌクレオチドが、免疫不全ウイルスのGAGに由来する抗原をコードし、そして天然GAG抗原の、特にGAGポリタンパク質もしくはマトリクスタンパク質もしくはキャプシドタンパク質もしくはヌクレオキャプシドタンパク質のアミノ酸配列を有するか、又はそのようなポリタンパク質もしくはそのようなタンパク質のフラグメントであるか、又はアミノ酸配列中に1つもしくは複数のアミノ酸残基の欠失、置換もしくは付加を含む、特に突然変異により、天然GAG抗原に関して改変されているか、又は翻訳後修飾により改変されているGAG抗原であって、改変されたGAG抗原が、生物学的に機能的であるか、又は生物学的に非機能的であるかのいずれかから選択される、請求項1〜41のいずれか一項記載の化合物の組み合わせ。
- 組換えポリヌクレオチドが、HIV又はSIV又はFIVのGAG抗原に由来する生物学的に非機能的なポリペプチドをコードし、ポリペプチドがレンチウイルスベクターで形質導入された細胞からのGAG偽粒子又はGAG−POL偽粒子の形成を可能にしない、請求項1〜41のいずれか一項記載の化合物の組み合わせ。
- GAG由来抗原が、ミリスチル化に欠けるGAGΔmyrタンパク質である、請求項1〜42のいずれか一項記載の化合物の組み合わせ。
- GAG由来抗原が、図21、26又は38のアミノ酸配列を有する、請求項1〜43のいずれか一項記載の化合物の組み合わせ。
- GAGポリタンパク質又はそれに由来するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドが、コドン最適化されたヌクレオチド配列により発現され、天然遺伝子のヌクレオチド配列に関して、哺乳動物細胞での、特にヒト細胞での翻訳を改善することが可能になる、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物の組み合わせ。
- 組換えポリヌクレオチドが、さらに、免疫不全ウイルスのNEF抗原、TAT抗原、REV抗原、免疫不全ウイルスのPOL抗原、又はその組み合わせに由来するポリペプチドより選択されるポリペプチドをコードする、請求項1〜45のいずれか一項記載の化合物の組み合わせ。
- 組換えポリヌクレオチドが、図21の配列を有するGAG由来抗原、図21のアミノ酸配列を含むか、又は有するPOL抗原、及び図21に開示するアミノ酸配列を含むか、又は有するNEF由来抗原を含む融合タンパク質をコードし、融合タンパク質が、以下の構造:5’ GAG POL NEF 3’、又は5’ POL NEF GAG 3’もしくは5’ POL GAG NEF 3’、又は5’ NEF GAG POL 3’もしくは5’ NEF POL GAG 3’もしくは5’ GAG NEF POL 3’の1つを有する、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物の組み合わせ。
- レンチウイルスベクター(i)及び/又は(ii)が、免疫応答のアジュバントを欠く組成物中で製剤化される、請求項1〜50のいずれか一項記載の化合物の組み合わせ。
- 免疫調節剤をさらに含む、請求項1〜51のいずれか一項記載の化合物の組み合わせ。
- レンチウイルスベクターが、宿主への注射、特に皮下注射に適した組成物中で製剤化される、請求項1〜52のいずれか一項記載の化合物の組み合わせ。
- 哺乳動物宿主における免疫応答のプライミング及び続く免疫応答のブーストを包含する投与計画における使用のための組み合わせであって、ここで(i)の第1のウイルスエンベロープタンパク質でシュードタイピングされたレンチウイルスベクターを、(ii)の第2のウイルスエンベロープタンパク質でシュードタイピングされたレンチウイルスベクター、及び、あれば(iii)の第3のウイルスエンベロープタンパク質でシュードタイピングされたレンチウイルスベクターとは別々に時間内に投与し、レンチウイルスベクター(i)及び(ii)ならびにあれば(iii)の各々を免疫応答のプライミング又はブーストのいずれかのために投与する、請求項1〜53のいずれか一項記載の化合物の組み合わせ。
- インディアナ株のVSV−Gタンパク質でシュードタイピングされたレンチウイルスベクターをプライミングのために使用し、そしてニュージャージー株のVSV−Gタンパク質でシュードタイピングされたレンチウイルスベクターをブーストのために使用する、請求項15〜54のいずれか一項記載の化合物の組み合わせ。
- ニュージャージー株のVSV−Gタンパク質でシュードタイピングされたレンチウイルスベクターをプライミングのために使用し、そしてインディアナ株のVSV−Gタンパク質でシュードタイピングされたレンチウイルスベクターをブーストのために使用する、請求項12〜51のいずれか一項記載の化合物のセット。
- ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、特にHIV−1又はHIV−2に感染したヒト宿主の治療的処置のための、請求項1〜56のいずれか一項記載の化合物の組み合わせ。
- ヒト免疫不全ウイルス、特にHIV−1又はHIV−2による感染に対するヒト宿主の予防的処置のための、請求項1〜54のいずれか一項記載の化合物の組み合わせ。
- 免疫不全ウイルスによる感染に対する防御的で特異的な細胞性免疫応答を誘発又はブーストする組成物の調製に適した、請求項1〜58のいずれか一項で定義するレンチウイルスベクター粒子。
- ゲノム中に、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)のGAG抗原に由来する抗原をコードするヒトコドン最適化配列を有する組換えポリヌクレオチドを含む、請求項1〜59のいずれか一項で定義するレンチウイルスベクター。
- 組換えポリヌクレオチドが、非ミリスチル化GAG抗原であるHIV−1コンセンサスB株のGAG抗原に由来する抗原をコードする、請求項60記載のレンチウイルスベクター。
- 組換えポリヌクレオチドが、ヒト細胞での発現のためにコドン最適化されており、GAGポリタンパク質ならびにHIVのNEF抗原のエピトープのクラスター及び任意にHIVのPOLポリタンパク質のエピトープのクラスターに由来する抗原、及び特には図21の配列を有するGAG由来抗原、図21のアミノ酸配列を含むか、又は有するPOL由来抗原、及び図21に開示するアミノ酸配列を含むか、又は有するNEF由来抗原の間の融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を有し、融合タンパク質が、以下の構造:5’ GAG POL NEF 3’、又は5’ POL NEF GAG 3’又は5’ POL GAG NEF 3’、又は5’ NEF GAG POL 3’又は5’ NEF POL GAG 3’又は5’ GAG NEF POL 3’の1つを有する、請求項60又は61のいずれか記載のレンチウイルスベクター。
- 請求項27〜30で定義するエンベロープタンパク質VSV−Gでシュードタイピングされる、請求項56〜58のいずれか一項記載のレンチウイルスベクター。
- 治療的プロトコールでの使用のために、レトロウイルス複製を阻止する抗レトロウイルス薬の投与も含む、請求項1〜59のいずれか一項記載の化合物の組み合わせ、又は、請求項58〜62のいずれか一項記載のレンチウイルスベクター。
- 抗レトロウイルス薬が、レトロウイルスの逆転写酵素(RT)のインヒビター及びレトロウイルスのプロテアーゼのインヒビターより選択される、請求項64記載の化合物の組み合わせ又はレンチウイルスベクター。
- レトロウイルスの逆転写酵素の1つ又は複数のインヒビター及びレトロウイルスプロテアーゼの1つ又は複数のインヒビターを投与のために使用する、請求項65記載の化合物の組み合わせ又はレンチウイルスベクター。
- 抗レトロウイルス薬と同時に時間内に使用するための、請求項64〜66のいずれか一項記載の化合物の組み合わせ又はレンチウイルスベクター。
- 化合物の投与が、抗レトロウイルス薬の投与を止めた後に延長される、請求項64〜67のいずれか一項記載の化合物の組み合わせ又はレンチウイルスベクター。
- 抗レトロウイルス薬の投与が、化合物の投与中の決定された時間期間で数回中断される、請求項64〜67のいずれか一項記載の化合物の組み合わせ又はレンチウイルスベクター。
- レンチウイルスベクターの調製に適したプラスミドベクター組成物であって、以下:
a.以下を含むレンチウイルスベクタープラスミド:
i.レンチウイルスゲノムのシス作用配列を含むポリヌクレオチドであって、5’ LTR又は改変5’ LTRを含み、プロモーターが置換された、キャプシド形成シグナル(Ψ)、RRE配列、DNA Flap、及び3’ LTR配列であって、3’ LTR配列が少なくともU3領域のエンハンサ―及びウイルスプロモーターについて、ならびに任意に完全U3領域について欠失されており、ベクタープラスミドが以下をさらに含む、
ii.ヒト免疫不全ウイルスのGAG抗原に由来する少なくとも1つの抗原を含む1つ又は複数のポリヌクレオチドをコードし、ポリヌクレオチドがヒト宿主におけるインビボでの使用に適した内部プロモーターの制御下にあるポリヌクレオチド;
b.(i)ヒト宿主におけるインビボでの使用に適した内部プロモーター及び(ii)レンチウイルスのGAG、POL、ならびに任意にTAT及びREVのタンパク質をコードするレンチウイルスのポリヌクレオチドを含むパッケージングプラスミドであって、ここで、該パッケージングプラスミドが、レンチウイルスΨキャプシド形成シグナルを欠き、末端のポリAテイルを有する、パッケージングプラスミド及び;
c.(i)ヒト宿主におけるインビボでの使用に適した内部プロモーター及び(ii)VSV−Gエンベロープタンパク質又はそれに由来するタンパク質より選択される異種ウイルスエンベロープタンパク質をコードするポリヌクレオチド及びポリA末端、特にpThV−VSV.G(IND−CO)CNCM I−3842又はpThV−VSV.G(IND−CO, CNCM I−4056、pThV−VSV.G(NJ−CO)CNCM I−3843の代わりのバージョン、又は代わりのバージョンpThV−VSV.G(NJ−CO)CNCM I−4058、又はpThV−VSV.G(COCAL−CO)CNCM I−4055、pThV−VSV.G(ISFA−CO)CNCM I−4057、及びpThV−VSV.G(SVCV−CO)CNCM I−4059としてCNCMに寄託されたプラスミドより選択されるプラスミドにより発現されるエンベロープタンパク質又はそれに由来するタンパク質を含むエンベローププラスミド
を含む、組成物。 - ポリヌクレオチドを提供するレンチウイルスが、ヒト免疫不全ウイルス、特にHIV−1又はHIV−2である、請求項70記載のプラスミドベクターの組成物。
- プラスミドの少なくとも1つ及び有利なことには全てのプラスミドが、ヒト細胞中での発現のために最適化されたコドンであるコードポリヌクレオチドを有する、請求項70又は71記載のプラスミドベクターの組成物。
- 少なくとも1つ、好ましくは全てのプラスミドの内部プロモーターが、エンハンサ―活性を有しない、請求項70〜72記載のプラスミドベクターの組成物。
- 内部プロモーターが、以下の遺伝子のプロモーター:EF1α、ヒトPGK、PPI(プレプロインシュリン)、チオデキストリン(thiodextrin)、HLA DR不変鎖(P33)、HLA DRアルファ鎖、フェリチンL鎖又はフェリチンH鎖、ベータ2ミクログロブリン、キモシンベータ4、キモシンベータ10、又はシスタチンリボソームタンパク質L41より選択される、請求項70〜73のいずれか一項記載のプラスミドベクターの組成物。
- POLタンパク質をコードするキャプシド形成プラスミドが、細胞のゲノム中のベクターゲノムのコードポリヌクレオチドの組込みを阻止する欠損インテグラーゼをコードする、請求項70〜74のいずれか一項記載のプラスミドベクターの組成物。
- GAG抗原に由来する抗原をコードするポリヌクレオチドが、請求項43〜50のいずれか一項で定義される通りである、請求項70〜74のいずれか一項記載のプラスミドベクターの組成物。
- シュードタイピングするエンベロープタンパク質が、請求項28〜30のいずれか一項で定義される通りである、請求項70〜76のいずれか一項記載のプラスミドベクターの組成物。
- 請求項70〜77のいずれか一項で定義するプラスミドベクターの1つ。
- 免疫不全ウイルスによる感染に対する防御的で特異的な細胞性免疫応答を誘発又はブーストする組成物の調製に適した、請求項70〜77のいずれか一項記載のプラスミドベクターの組成物の発現産物である、レンチウイルスベクター粒子。
- HIV−1ウイルス株のNEF、POL、TATもしくはREVに由来する抗原又はそのような抗原の組み合わせを伴う、図21の配列を有するGAG由来抗原の組み合わせを含む、又は、それからなる融合タンパク質である、キメラHIV−1由来抗原。
- POL由来抗原が、図21のアミノ酸配列を含む、又は、有する、請求項80記載のキメラHIV−1由来抗原。
- NEF由来抗原が、図21で開示するアミノ酸配列を含む、又は、有する、請求項80又は81記載のキメラHIV−1由来抗原。
- 図14〜20の配列より選択されるアミノ酸配列を有するか、又はCNCMにpThV−VSV.G(IND−CO)CNCM I−3842として、又は、pThV−VSV.G(IND−CO)、CNCM I−4056、pThV−VSV.G(NJ−CO)CNCM I−3843の代わりのバージョンとして、もしくは代わりのバージョンpThV−VSV.G(NJ−CO)CNCM I−4058として、又はpThV−VSV.G(COCAL−CO)CNCM I−4055、pThV−VSV.G(ISFA−CO)CNCM I−4057、及びpThV−VSV.G(SVCV−CO)CNCM I−4059として寄託されたプラスミドより選択されるプラスミドにより発現される、VSV−Gエンベロープタンパク質。
- 図14〜20の配列より選択されるアミノ酸配列を有するVSV−Gエンベロープタンパク質の1つをコードする核酸分子であって、核酸分子が、ヒト細胞中での発現のためにコドン最適化されているか、又はCNCMにpThV−VSV.G(IND−CO)CNCM I−3842、pThV−VSV.G(IND−CO)、CNCM I−4056の代わりのバージョン、pThV−VSV.G(NJ−CO)CNCM I−3843又は代わりのバージョンpThV−VSV.G(NJ−CO)CNCM I−4058、又はpThV−VSV.G(COCAL−CO)CNCM I−4055、pThV−VSV.G(ISFA−CO)CNCM I−4057、及びpThV−VSV.G(SVCV−CO)CNCM I−4059として寄託されたプラスミドより選択されるプラスミドにより発現されるエンベロープをコードするインサートであるか、又は図6〜12の核酸配列より選択される配列を有する、核酸分子。
- 核酸分子が、GAG抗原に由来する少なくとも1つの抗原をコードするか、又は核酸分子がストリンジェントな条件で核酸分子にハイブリダイズし、そしてHIV−1もしくはHIV−2 GAG抗原又はそのフラグメントをコードできる、請求項28〜41のいずれか一項記載のプラスミド中に含まれる核酸分子。
- 哺乳動物宿主においてHIV−1もしくはHIV−2感染又はSIVもしくはFIV感染をインビボで阻害するために適する、請求項1〜58のいずれか一項で定義するレンチウイルス粒子を含む免疫原性組成物。
- 以下:
− レトロウイルス、特にHIVへの暴露後又は感染後のウイルス血症の制御、特に宿主におけるウイルス負荷の制限又は低下;及び/又は
− 宿主におけるレトロウイルス、特にHIVに対する防御的な細胞性免疫の誘導;及び/又は
− HIVレトロウイルスへの暴露又は感染後のウイルス複製に対する防御;及び/又は
− 特に、レトロウイルス、特にHIVによる感染の急性期における中央記憶CD4+ T細胞応答の欠乏に対する防御;及び/又は
− 特に、レトロウイルス、特にHIVによる感染の慢性期における中央記憶CD4+ T細胞応答の保存;及び/又は
− レトロウイルス、特にHIVによる一次感染期の未感作の中央記憶CD8+ T細胞応答のより早く及び/又はより高いリバウンド;及び/又は
− 免疫圧力からのウイルス回避に対する阻止、これによるレトロウイルス、特にHIVによる感染の長期制御
のために、哺乳動物宿主において免疫応答をプライミングし、続いて免疫応答をブーストすることを包含する投与計画における、請求項1〜86のいずれか一項記載の化合物の組み合わせ。 - 欠損インテグラーゼタンパク質を含み、そしてさらには少なくとも1つの抗原性ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含み、免疫原性組成物を投与された宿主において、少なくとも1つのポリペプチドに対する免疫応答を誘発するための免疫原性組成物を産生する、レンチウイルスベクターの使用。
- 免疫応答が、液性免疫応答、特に防御的な液性免疫応答である、請求項88記載のレンチウイルスベクターの使用。
- 免疫応答が、細胞性免疫応答、例えばCD8媒介性細胞性免疫応答又はCD4媒介性細胞性免疫応答である、請求項88又は89記載のレンチウイルスベクターの使用。
- レンチウイルスゲノムが、gag、pol及び/又はenvレンチウイルス遺伝子を欠く、好ましくは機能的なgag、pol及び/又はenvレンチウイルス遺伝子を欠く、請求項88〜90のいずれか一項記載のレンチウイルスベクターの使用。
- レンチウイルスゲノムが、全ての内因性のコードレンチウイルス配列を欠く、請求項88〜91のいずれか一項記載のレンチウイルスベクターの使用。
- 少なくとも1つのポリペプチドが、ウイルス、特にレトロウイルス、レンチウイルス、フラビウイルスもしくはコロナウイルス、細菌又は寄生虫のゲノムに由来する配列によりコードされる、請求項88〜92のいずれか一項記載のレンチウイルスベクターの使用。
- 少なくとも1つのポリペプチドが、HIV−1もしくはHIV−2を含むAIDSウイルスのエンベロープ、HIVのキャプシド、又は黄熱病ウイルス、ウエスト・ナイル・ウイルス、デングウイルス(DV)、日本脳炎ウイルス(JEV)もしくはSARS関連コロナウイルスのエンベロープに由来する、請求項93記載のレンチウイルスベクターの使用。
- 少なくとも1つのポリペプチドが、腫瘍性エピトープ又は抗原を含む、請求項88〜92のいずれか一項記載のレンチウイルスベクターの使用。
- レンチウイルスベクターが、VSV−Gタンパク質でシュードタイピングされる、請求項88〜95のいずれか一項記載のレンチウイルスベクターの使用。
- 免疫応答が、初期免疫応答である、請求項88〜96のいずれか一項記載のレンチウイルスベクターの使用。
- 免疫応答が、持続的免疫応答である、請求項88〜97のいずれか一項記載のレンチウイルスベクターの使用。
- 宿主での免疫応答が、単回投与で達する、請求項88〜98のいずれか一項記載のレンチウイルスベクターの使用。
- ウイルス、細菌又は寄生虫などの病原体により引き起こされる感染又は感染の有害な結果を処置するための、請求項88〜99のいずれか一項記載のレンチウイルスベクターの使用。
- 悪性状態を処置するための、請求項88〜99のいずれか一項記載のレンチウイルスベクターの使用。
- ウイルス、細菌又は寄生虫などの病原体による宿主の感染を予防するための、請求項88〜99のいずれか一項記載のレンチウイルスベクターの使用。
- 悪性状態を予防するための、請求項88〜99のいずれか一項記載のレンチウイルスベクターの使用。
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP07290980.7A EP2020444B1 (en) | 2007-08-03 | 2007-08-03 | Defective non-integrative lentiviral transfer vectors for vaccines |
EP07290979.9 | 2007-08-03 | ||
EP07290979 | 2007-08-03 | ||
EP07290980.7 | 2007-08-03 | ||
EP07291251.2 | 2007-10-12 | ||
EP07291251.2A EP2047861B1 (en) | 2007-10-12 | 2007-10-12 | Lentiviral gene transfer vectors suitable for iterative administration and their medicinal applications |
EP08156405 | 2008-05-16 | ||
EP08156405.6 | 2008-05-16 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010519544A Division JP5773648B2 (ja) | 2007-08-03 | 2008-08-01 | レンチウイルス遺伝子導入ベクター及びそれらの医薬品への適用 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018000479A Division JP6480028B2 (ja) | 2007-08-03 | 2018-01-05 | レンチウイルス遺伝子導入ベクター及びそれらの医薬品への適用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015062425A true JP2015062425A (ja) | 2015-04-09 |
Family
ID=40341833
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010519544A Active JP5773648B2 (ja) | 2007-08-03 | 2008-08-01 | レンチウイルス遺伝子導入ベクター及びそれらの医薬品への適用 |
JP2014237117A Pending JP2015062425A (ja) | 2007-08-03 | 2014-11-21 | レンチウイルス遺伝子導入ベクター及びそれらの医薬品への適用 |
JP2018000479A Active JP6480028B2 (ja) | 2007-08-03 | 2018-01-05 | レンチウイルス遺伝子導入ベクター及びそれらの医薬品への適用 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010519544A Active JP5773648B2 (ja) | 2007-08-03 | 2008-08-01 | レンチウイルス遺伝子導入ベクター及びそれらの医薬品への適用 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018000479A Active JP6480028B2 (ja) | 2007-08-03 | 2018-01-05 | レンチウイルス遺伝子導入ベクター及びそれらの医薬品への適用 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8420104B2 (ja) |
EP (1) | EP2185192B1 (ja) |
JP (3) | JP5773648B2 (ja) |
CN (2) | CN108114276A (ja) |
AU (1) | AU2008285224B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0813194B8 (ja) |
CA (1) | CA2695433A1 (ja) |
DK (1) | DK2185192T3 (ja) |
ES (1) | ES2708856T3 (ja) |
HK (1) | HK1252608A1 (ja) |
IL (1) | IL243569A (ja) |
MX (2) | MX2010001379A (ja) |
PT (1) | PT2185192T (ja) |
WO (1) | WO2009019612A2 (ja) |
Families Citing this family (89)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0701253D0 (en) | 2007-01-23 | 2007-02-28 | Diagnostics For The Real World | Nucleic acid amplification and testing |
WO2009019612A2 (en) | 2007-08-03 | 2009-02-12 | Institut Pasteur | Lentiviral gene transfer vectors and their medicinal applications |
WO2010129602A2 (en) * | 2009-05-04 | 2010-11-11 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Cocal vesiculovirus envelope pseudotyped retroviral vectors |
EP2366776A1 (en) * | 2010-03-01 | 2011-09-21 | Epixis | A method for measuring viral infectivity |
EP2385107B1 (en) | 2010-05-03 | 2016-08-24 | Institut Pasteur | Lentiviral vector based immunological compounds against malaria |
EP2666477A1 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-27 | Theravectys | Lentiviral vectors containing an MHC class I promoter |
WO2011147622A1 (en) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin | Antigen-presenting modified naïve b cells for immune suppression and a method for producing said modified cells |
CN102277380B (zh) * | 2010-06-08 | 2013-03-27 | 齐鲁制药有限公司 | 一种dhfr互补表达的共转染真核表达载体及其制备方法与应用 |
AU2011268515B2 (en) | 2010-06-25 | 2016-03-31 | Omarco Network Solutions Limited | Security improvements for flexible substrates |
EP2643343A1 (en) | 2010-11-26 | 2013-10-02 | Institut Pasteur | Identification of a human gyrovirus and applications. |
CA2832307A1 (en) | 2011-04-08 | 2012-10-18 | Immune Design Corp. | Immunogenic compositions and methods of using the compositions for inducing humoral and cellular immune responses |
EP2788477A2 (en) | 2011-12-07 | 2014-10-15 | Institut Pasteur | Identification of a swine parecho-like virus and applications |
GB201202516D0 (en) | 2012-02-13 | 2012-03-28 | Ucl Business Plc | Materials and methods relating to packaging cell lines |
WO2013140169A1 (en) * | 2012-03-20 | 2013-09-26 | Isis Innovation Limited | Immunogenic composition and methods of use thereof |
US9713635B2 (en) | 2012-03-30 | 2017-07-25 | Immune Design Corp. | Materials and methods for producing improved lentiviral vector particles |
KR102070472B1 (ko) | 2012-03-30 | 2020-01-29 | 이뮨 디자인 코포레이션 | Dc-사인을 발현하는 세포에 대해 개선된 형질도입 효능을 갖는 렌티바이러스 벡터 입자 |
WO2014016383A2 (en) | 2012-07-25 | 2014-01-30 | Theravectys | Glycoproteins for pseudotyping lentivectors |
FR2996856B1 (fr) * | 2012-10-15 | 2015-06-05 | Agronomique Inst Nat Rech | Novirhabdovirus recombinant utilisable comme vecteur d'antigenes |
WO2014093966A1 (en) * | 2012-12-14 | 2014-06-19 | The Regents Of The University Of California | Viral vector nanocapsule for targeting gene therapy and its preparation |
EP3004361A1 (en) * | 2013-06-03 | 2016-04-13 | Theravectys | Lentiviral vectors containing an mhc class i, mhc class ii, or beta-2 microglobulin upstream promoter sequence |
WO2015063708A1 (en) * | 2013-10-31 | 2015-05-07 | Theravectys | LENTIVIRAL VECTORS FOR INDUCING CD4+ and CD8+ IMMUNE RESPONSES IN VACCINATION OF HUMANS INFECTED WITH HIV-1 |
EP3009144A1 (en) * | 2014-10-15 | 2016-04-20 | Theravectys | Lentiviral vectors for inducing CD4+ and CD8+ immune responses in vaccination of humans |
EP2878674A1 (en) * | 2013-11-28 | 2015-06-03 | Fundación Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC) | Stable episomes based on non-integrative lentiviral vectors |
EP2878667A1 (en) | 2013-11-29 | 2015-06-03 | Institut Pasteur | TAL effector means useful for partial or full deletion of DNA tandem repeats |
EP3099321A1 (en) * | 2014-01-27 | 2016-12-07 | Theravectys | Lentiviral vectors for generating immune responses against human t lymphotrophic virus type 1 |
US9932564B2 (en) * | 2014-03-01 | 2018-04-03 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Recombinant isfahan viral vectors |
EP3189147A1 (en) | 2014-09-07 | 2017-07-12 | Selecta Biosciences, Inc. | Methods and compositions for attenuating gene expression modulating anti-viral transfer vector immune responses |
EP3031923A1 (en) * | 2014-12-11 | 2016-06-15 | Institut Pasteur | Lentiviral vector-based japanese encephalitis immunogenic composition |
EP3211003A1 (en) | 2016-02-24 | 2017-08-30 | Institut Pasteur | T cell receptors from the hiv-specific repertoire, means for their production and therapeutic uses thereof |
EP3443001A4 (en) | 2016-04-11 | 2020-04-29 | Obsidian Therapeutics, Inc. | REGULATED BIOCIRCUIT SYSTEMS |
US11185555B2 (en) | 2016-04-11 | 2021-11-30 | Noah James Harrison | Method to kill pathogenic microbes in a patient |
EP3235828A1 (en) | 2016-04-21 | 2017-10-25 | Genethon | Stable pseudotyped lentiviral particles and uses thereof |
DK3455239T3 (da) * | 2016-05-13 | 2021-07-05 | Flash Therapeutics | Partikel til indkapsling af et genomteknisk system |
CN106399376A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-02-15 | 河南省华隆生物技术有限公司 | 一种整合缺陷型慢病毒载体、其制备方法及应用 |
BR112019013862A2 (pt) | 2017-01-07 | 2020-04-14 | Selecta Biosciences Inc | dosagem padrão de imunossupressores acoplados a nanocarreadores sintéticos |
US20190367944A1 (en) | 2017-01-30 | 2019-12-05 | The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Recombinant virus vectors for the treatment of glycogen storage disease |
CN110506060B (zh) | 2017-03-30 | 2024-05-07 | 昆士兰大学 | 嵌合分子及其用途 |
FR3065967B1 (fr) * | 2017-05-05 | 2022-06-03 | Univ Paris Descartes | Procede in vitro de detection et de quantification de l'adn du vih-2 |
EP3687561A4 (en) | 2017-09-01 | 2021-06-09 | The Australian National University | IMMUN REGULATORY MOLECULES AND THEIR USES |
US20200216502A1 (en) * | 2017-09-22 | 2020-07-09 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Mutated Glycoprotein of Vesicular Stomatitis Virus |
KR102215475B1 (ko) * | 2017-09-28 | 2021-02-15 | 주식회사 탠덤 | 암 치료용 신규 재조합 원형질막-기반 소포체 |
JP6994714B2 (ja) | 2017-10-03 | 2022-01-14 | 東亞合成株式会社 | 抗ウイルス性ペプチドおよびその利用 |
AU2018347583A1 (en) | 2017-10-13 | 2020-05-21 | Selecta Biosciences, Inc. | Methods and compositions for attenuating anti-viral transfer vector IgM responses |
CN111225682A (zh) * | 2017-10-20 | 2020-06-02 | 吉尼松公司 | 合胞素用于将药物和基因靶向递送至肺组织的用途 |
KR20200090186A (ko) | 2017-11-09 | 2020-07-28 | 앵스티띠 파스퇴르 | 비-구조 단백질들을 포함하는 지카 바이러스 키메라 폴리에피토프 및 이의 면역원성 조성물로의 용도 |
EP3758682A4 (en) | 2018-02-26 | 2021-12-15 | Antolrx, Inc. | TOLEROGENIC LIPOSOMES AND THEIR PROCEDURES FOR USE |
JP6917942B2 (ja) | 2018-04-11 | 2021-08-11 | 株式会社日立製作所 | データ分析サーバ、データ分析システム、及びデータ分析方法 |
CN110577585A (zh) * | 2018-06-07 | 2019-12-17 | 中国医学科学院基础医学研究所 | 水泡型口炎病毒包膜糖蛋白变体及其构建方法和应用 |
EP3806888B1 (en) | 2018-06-12 | 2024-01-31 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Pde5 derived regulatory constructs and methods of use in immunotherapy |
WO2020086742A1 (en) | 2018-10-24 | 2020-04-30 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Er tunable protein regulation |
US20220088225A1 (en) * | 2018-12-04 | 2022-03-24 | Sirion Biotech Gmbh | Viral transduction using poloxamines |
BR112021017744A2 (pt) | 2019-03-08 | 2021-11-16 | Obsidian Therapeutics Inc | Composições e métodos de cd40l para regulação ajustável |
WO2020223205A1 (en) | 2019-04-28 | 2020-11-05 | Selecta Biosciences, Inc. | Methods for treatment of subjects with preexisting immunity to viral transfer vectors |
US20240124889A1 (en) | 2019-05-07 | 2024-04-18 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the vectored augmentation of protein destruction, expression and/or regulation |
CA3141863A1 (en) | 2019-05-28 | 2020-12-03 | Selecta Biosciences, Inc. | Methods and compositions for attenuated anti-viral transfer vector immune response |
EP3770264A1 (en) | 2019-07-22 | 2021-01-27 | Genethon | Precise integration using nuclease targeted idlv |
US20230092895A1 (en) | 2019-08-30 | 2023-03-23 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Tandem cd19 car-based compositions and methods for immunotherapy |
WO2021046451A1 (en) | 2019-09-06 | 2021-03-11 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for dhfr tunable protein regulation |
JP2023516789A (ja) * | 2020-03-09 | 2023-04-20 | ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド | 組換えベクター核酸の統合を定量化するための組成物及び方法 |
CN111593073B (zh) * | 2020-03-18 | 2022-03-08 | 睿丰康生物医药科技(浙江)有限公司 | 双报告基因骨架载体、四质粒假病毒包装系统、包装新冠肺炎假病毒 |
US20230365989A1 (en) * | 2020-03-20 | 2023-11-16 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for enhanced lentiviral production |
US20230323394A1 (en) * | 2020-09-01 | 2023-10-12 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Improved generation of lentiviral vectors for t cell transduction using cocal envelope |
KR102379144B1 (ko) * | 2020-09-29 | 2022-03-28 | 한국표준과학연구원 | SARS-CoV-2의 RNA 표준물질 및 이를 이용한 코로나19바이러스(SARS-CoV-2) 감염 진단 정보의 제공방법 |
KR102283733B1 (ko) * | 2020-12-22 | 2021-08-02 | 한국표준과학연구원 | COVID-19 바이러스 진단을 위한, SARS-CoV-2 포장 RNA 표준물질, 이의 제조방법 및 이의 용도 |
CN114107393A (zh) | 2021-04-07 | 2022-03-01 | 上海劲威生物科技有限公司 | 一种治疗乙型肝炎的慢病毒载体、慢病毒颗粒及其制备方法和应用 |
TWI758171B (zh) | 2021-04-28 | 2022-03-11 | 沛爾生技醫藥股份有限公司 | 慢病毒包裝系統及使用其以提高宿主細胞之慢病毒產量的方法 |
CN115247190B (zh) * | 2021-04-28 | 2024-06-18 | 沛尔生技医药股份有限公司 | 慢病毒包装系统、其所制得的慢病毒及经该慢病毒转导的细胞及其应用 |
WO2022235929A1 (en) | 2021-05-05 | 2022-11-10 | Radius Pharmaceuticals, Inc. | Animal model having homologous recombination of mouse pth1 receptor |
AU2022301302A1 (en) | 2021-07-01 | 2024-01-25 | Indapta Therapeutics, Inc. | Engineered natural killer (nk) cells and related methods |
KR20240073006A (ko) | 2021-08-11 | 2024-05-24 | 사나 바이오테크놀로지, 인크. | 동종이계 세포 요법을 위한 유전자 변형된 1차 세포 |
EP4384193A2 (en) | 2021-08-11 | 2024-06-19 | Sana Biotechnology, Inc. | Genetically modified cells for allogeneic cell therapy to reduce instant blood mediated inflammatory reactions |
AU2022325231A1 (en) | 2021-08-11 | 2024-02-08 | Sana Biotechnology, Inc. | Genetically modified cells for allogeneic cell therapy to reduce complement-mediated inflammatory reactions |
WO2023019226A1 (en) | 2021-08-11 | 2023-02-16 | Sana Biotechnology, Inc. | Genetically modified cells for allogeneic cell therapy |
WO2023064367A1 (en) | 2021-10-12 | 2023-04-20 | Selecta Biosciences, Inc. | Methods and compositions for attenuating anti-viral transfer vector igm responses |
AU2022386715A1 (en) * | 2021-11-15 | 2024-05-16 | Institut Pasteur | Lentiviral vectors for expression of human papillomavirus (hpv) antigens and its implementation in the treatment of hpv induced cancers |
CN114181972A (zh) * | 2021-11-23 | 2022-03-15 | 上海本导基因技术有限公司 | 适用于难治性血管新生性眼疾病基因治疗的慢病毒载体 |
WO2023114918A1 (en) | 2021-12-16 | 2023-06-22 | Ludwig Institute For Cancer Research Ltd | Antisense transfer vectors and methods of use thereof |
WO2023133595A2 (en) | 2022-01-10 | 2023-07-13 | Sana Biotechnology, Inc. | Methods of ex vivo dosing and administration of lipid particles or viral vectors and related systems and uses |
WO2023150647A1 (en) | 2022-02-02 | 2023-08-10 | Sana Biotechnology, Inc. | Methods of repeat dosing and administration of lipid particles or viral vectors and related systems and uses |
WO2023158836A1 (en) | 2022-02-17 | 2023-08-24 | Sana Biotechnology, Inc. | Engineered cd47 proteins and uses thereof |
US20230357437A1 (en) | 2022-03-09 | 2023-11-09 | Selecta Biosciences, Inc. | Immunosuppressants in combination with anti-igm agents and related dosing |
WO2023173123A1 (en) | 2022-03-11 | 2023-09-14 | Sana Biotechnology, Inc. | Genetically modified cells and compositions and uses thereof |
WO2024007020A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-01-04 | Indapta Therapeutics, Inc. | Combination of engineered natural killer (nk) cells and antibody therapy and related methods |
WO2024026377A1 (en) | 2022-07-27 | 2024-02-01 | Sana Biotechnology, Inc. | Methods of transduction using a viral vector and inhibitors of antiviral restriction factors |
WO2024023135A1 (en) * | 2022-07-27 | 2024-02-01 | Theravectys | Lentiviral vectors for expression of human papillomavirus (hpv) antigens and its implementation in the treatment of hpv induced cancers |
CN116024269B (zh) * | 2022-11-18 | 2024-02-02 | 复百澳(苏州)生物医药科技有限公司 | 一种冠状病毒假病毒颗粒的制备方法 |
WO2024129696A1 (en) | 2022-12-12 | 2024-06-20 | Retromer Therapeutics Corp. | Aav and lentiviral constructs comprising a sorl1 mini-gene for use in treating neurodegenerative diseases |
WO2024151541A1 (en) | 2023-01-09 | 2024-07-18 | Sana Biotechnology, Inc. | Type-1 diabetes autoimmune mouse |
WO2024149284A1 (en) * | 2023-01-10 | 2024-07-18 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Regulatory sequences and uses thereof |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004110485A1 (en) * | 2003-06-13 | 2004-12-23 | Palmowski Michael J | Materials and methods for improved vaccination |
WO2006127585A2 (en) * | 2005-05-20 | 2006-11-30 | Virxsys Corporation | Transduction of primary cells |
WO2006130855A2 (en) * | 2005-06-01 | 2006-12-07 | California Institute Of Technology | Method of targeted gene delivery using viral vectors |
WO2007071994A2 (en) * | 2005-12-22 | 2007-06-28 | Oxford Biomedica (Uk) Limited | Viral vectors |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK1092779T3 (da) * | 1999-10-11 | 2010-02-15 | Pasteur Institut | Lentiviirusvektorer til fremstilling af immunterapeutiske præparater |
EP1291419B1 (en) * | 2000-06-01 | 2013-09-18 | Dnavec Research Inc. | Pseudo type retrovirus vector containing membrane protein having hemagglutinin activity |
JP2004508064A (ja) | 2000-09-15 | 2004-03-18 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | コドン最適化hiv1−gag、pol、nefおよび修飾体を発現する増強された第1世代アデノウイルスワクチン |
US7575924B2 (en) * | 2000-11-13 | 2009-08-18 | Research Development Foundation | Methods and compositions relating to improved lentiviral vectors and their applications |
AU2002253198B2 (en) | 2001-05-03 | 2007-08-16 | Fit Biotech Oy | Novel expression vectors and uses thereof |
CA2449589A1 (en) | 2001-06-08 | 2002-12-19 | Dnavec Research Inc. | Gene transfer into primate embryonic stem cells using vsv-g pseudotyped simian immunodeficiency virus vector |
WO2003037919A2 (en) | 2001-10-31 | 2003-05-08 | The South African Medical Research Council | Hiv-1 subtype isolate regulatory/accessory genes, and modifications and derivatives thereof |
WO2005028634A2 (en) | 2003-09-18 | 2005-03-31 | Emory University | Improved mva vaccines |
FR2872170B1 (fr) | 2004-06-25 | 2006-11-10 | Centre Nat Rech Scient Cnrse | Lentivirus non interactif et non replicatif, preparation et utilisations |
US7741099B2 (en) * | 2004-10-13 | 2010-06-22 | Beth Israel Deaconess Medical Center Inc. | Adenoviral vectors and uses thereof |
ES2281252B1 (es) | 2005-07-27 | 2009-02-16 | Consejo Superior De Investigaciones Cientificas | Vectores recombinantes basados en el virus modificado de ankara (mva) como vacunas preventivas y terapeuticas contra el sida. |
WO2007054792A1 (en) | 2005-11-08 | 2007-05-18 | South African Medical Research Council | Chimaeric hiv-1 subtype c gag-virus-like particles |
JP2009520790A (ja) | 2005-12-21 | 2009-05-28 | グラクソ グループ リミテッド | 免疫応答を惹起する方法 |
WO2007091066A1 (en) | 2006-02-07 | 2007-08-16 | Ucl Business Plc | Applications of non-integrating lentiviral vectors |
WO2009019612A2 (en) | 2007-08-03 | 2009-02-12 | Institut Pasteur | Lentiviral gene transfer vectors and their medicinal applications |
-
2008
- 2008-08-01 WO PCT/IB2008/002930 patent/WO2009019612A2/en active Application Filing
- 2008-08-01 PT PT08827144T patent/PT2185192T/pt unknown
- 2008-08-01 ES ES08827144T patent/ES2708856T3/es active Active
- 2008-08-01 CN CN201511036366.5A patent/CN108114276A/zh active Pending
- 2008-08-01 AU AU2008285224A patent/AU2008285224B2/en active Active
- 2008-08-01 JP JP2010519544A patent/JP5773648B2/ja active Active
- 2008-08-01 MX MX2010001379A patent/MX2010001379A/es active IP Right Grant
- 2008-08-01 US US12/671,898 patent/US8420104B2/en active Active
- 2008-08-01 EP EP08827144.0A patent/EP2185192B1/en active Active
- 2008-08-01 MX MX2014010835A patent/MX342449B/es unknown
- 2008-08-01 BR BRPI0813194A patent/BRPI0813194B8/pt active IP Right Grant
- 2008-08-01 DK DK08827144.0T patent/DK2185192T3/en active
- 2008-08-01 CA CA2695433A patent/CA2695433A1/en active Pending
- 2008-08-01 CN CN200880110278.7A patent/CN102083462B/zh active Active
-
2012
- 2012-04-23 US US13/453,784 patent/US8709799B2/en active Active
-
2014
- 2014-03-05 US US14/197,532 patent/US9328146B2/en active Active
- 2014-11-21 JP JP2014237117A patent/JP2015062425A/ja active Pending
-
2016
- 2016-01-11 IL IL243569A patent/IL243569A/en active IP Right Grant
-
2018
- 2018-01-05 JP JP2018000479A patent/JP6480028B2/ja active Active
- 2018-09-17 HK HK18111908.8A patent/HK1252608A1/zh unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004110485A1 (en) * | 2003-06-13 | 2004-12-23 | Palmowski Michael J | Materials and methods for improved vaccination |
WO2006127585A2 (en) * | 2005-05-20 | 2006-11-30 | Virxsys Corporation | Transduction of primary cells |
WO2006130855A2 (en) * | 2005-06-01 | 2006-12-07 | California Institute Of Technology | Method of targeted gene delivery using viral vectors |
WO2007071994A2 (en) * | 2005-12-22 | 2007-06-28 | Oxford Biomedica (Uk) Limited | Viral vectors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BRPI0813194B1 (pt) | 2020-05-05 |
JP5773648B2 (ja) | 2015-09-02 |
CN102083462A (zh) | 2011-06-01 |
BRPI0813194B8 (pt) | 2021-05-25 |
MX2010001379A (es) | 2010-06-08 |
US20120315296A1 (en) | 2012-12-13 |
JP2010535495A (ja) | 2010-11-25 |
CN108114276A (zh) | 2018-06-05 |
WO2009019612A2 (en) | 2009-02-12 |
JP6480028B2 (ja) | 2019-03-06 |
US9328146B2 (en) | 2016-05-03 |
MX342449B (es) | 2016-09-29 |
JP2018076363A (ja) | 2018-05-17 |
EP2185192A2 (en) | 2010-05-19 |
AU2008285224B2 (en) | 2015-01-22 |
CA2695433A1 (en) | 2009-02-12 |
AU2008285224A1 (en) | 2009-02-12 |
US8709799B2 (en) | 2014-04-29 |
IL243569A (en) | 2016-07-31 |
WO2009019612A3 (en) | 2009-12-23 |
HK1252608A1 (zh) | 2019-05-31 |
US20140248306A1 (en) | 2014-09-04 |
DK2185192T3 (en) | 2019-02-18 |
US20100297168A1 (en) | 2010-11-25 |
PT2185192T (pt) | 2019-02-12 |
US8420104B2 (en) | 2013-04-16 |
EP2185192B1 (en) | 2018-10-31 |
BRPI0813194A2 (pt) | 2016-11-01 |
CN102083462B (zh) | 2015-02-18 |
ES2708856T3 (es) | 2019-04-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6480028B2 (ja) | レンチウイルス遺伝子導入ベクター及びそれらの医薬品への適用 | |
ZA200504021B (en) | Methods and compositions for immunization against HIV | |
KR100920141B1 (ko) | 인간 면역결핍 바이러스의 키메릭 단백질용 재조합폭스바이러스 | |
EP2047861B1 (en) | Lentiviral gene transfer vectors suitable for iterative administration and their medicinal applications | |
Guerbois et al. | Live attenuated measles vaccine expressing HIV-1 Gag virus like particles covered with gp160ΔV1V2 is strongly immunogenic | |
EP2020444B1 (en) | Defective non-integrative lentiviral transfer vectors for vaccines | |
US20140227311A1 (en) | Method for Removing Immunosuppressive Properties of HIV Envelope Glycoproteins | |
EP1444350B1 (en) | Hiv-1 subtype isolate regulatory/accessory genes, and modifications and derivatives thereof | |
AU2013203404B2 (en) | Lentiviral gene transfer vectors and their medicinal applications | |
Gallinaro | Integrase defective lentiviral vector as a vaccine platform for delivering HIV-1 antigens | |
Chugh et al. | Induction of broad-based immune response against HIV-1 subtype C gag DNA vaccine in mice | |
CHARNEAU et al. | Patent 2695433 Summary | |
McKenna | Characterization and immunogenicity of recombinant rhabdoviral vaccine vectors expressing HIV-1 and SIV envelope proteins | |
Aidoo et al. | 7 Modification of HIV-Envelope Glycoprotein to Enhance Immunogenicity |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150107 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20150304 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20151201 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160222 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160322 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160419 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160601 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20161108 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170110 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20170905 |