JP2015029460A - 筋萎縮性側索硬化症の新規病因遺伝子 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】被験者から採取されたERBB4遺伝子の塩基配列のうち、第2780番目または第3823番目の塩基の遺伝子変異を解析し、当該解析結果と筋萎縮性側索硬化症(ALS)とを関連づけることを特徴とする、ALSの検出方法。
【選択図】なし
Description
[1] 被験者から採取されたERBB4遺伝子の塩基配列のうち、第2780番目の塩基のGからAへの遺伝子変異または第3823番目の塩基のCからTへの遺伝子変異を解析し、前記いずれかまたは両方の遺伝子変異があるとき、当該被験者が筋萎縮性側索硬化症(ALS)に罹患している、またはALSに罹患するリスクがあると判定する、ALSの検出方法。
[2] ALSが、家族性ALSまたは孤発性ALSである、[1]に記載の方法。
[3] ERBB4遺伝子の塩基配列において、第2780番目の塩基のGからAへの遺伝子変異および第3823番目の塩基のCからTへの遺伝子変異のいずれかまたは両方を含む、ERBB4遺伝子。
[4] ERBB4遺伝子の塩基配列のうち、第2780番目または第3823番目の塩基を含む塩基配列またはこれに相補的な配列からなるオリゴヌクレオチド。
[5] 第2780番目の塩基がAであるか、または第3823番目の塩基がTである、[4]に記載のオリゴヌクレオチド。
[6] [4]または[5]に記載のオリゴヌクレオチドを含む、筋萎縮性側索硬化症の検出用キット。
[7] 候補物質の存在下または非存在下において、ErbB4タンパク質とニューレグリン−1とを接触させることを含む、ErbB4タンパク質の自己リン酸化を促進させる化合物または塩のスクリーニング方法。
[8] [7]で得られる化合物または塩を含む、筋萎縮性側索硬化症の治療剤。
以下、本発明を詳細に説明する。本発明は、被験者から採取された、ErbB4タンパク質をコードする遺伝子(以下、ERBB4遺伝子またはERBB4ともいう)の塩基配列において、第2780番目または第3823番目の塩基の遺伝子変異を解析し、当該解析結果と被験者のALS発症とを関連づけることを特徴とする、筋萎縮性側索硬化症(ALS)の検出方法に関する。
本発明において、検出のために使用される遺伝子およびタンパク質は、ERBB4およびErbB4タンパク質である。ERBB4は、細胞膜貫通型のチロシンキナーゼ受容体であるErbB4タンパク質をコードする遺伝子である。例えば、ヒトERBB4は配列番号1に示されるものであり、ヒトErbB4タンパク質は配列番号2に示されるアミノ酸配列からなる。ヒトERBB4およびErbB4タンパク質の配列情報は、例えばアクセッション番号NM_005235.2、NP_005226により得ることができる。
本発明において解析の対象となるERBB4変異は、ERBB4塩基配列の第2780番目の塩基(配列番号1に示す塩基配列の第2780番目の塩基)のGからAへの変異であり、「c.2780G>A」という。c.2780G>Aは、ErbB4タンパク質のアミノ酸配列の第927位(配列番号2に示すアミノ酸配列の第927番目のアミノ酸残基)でR(アルギニン)からQ(グルタミン)への置換(p.R927Q)が起こる。また、本発明の別の態様において解析の対象となるERBB4変異は、ERBB4の塩基配列の第3823番目の塩基(配列番号1に示す塩基配列の第3823番目の塩基)のCからTへの変異であり、「c.3823C>T」という。c.3823C>Tは、ErbB4タンパク質のアミノ酸配列の第1275位(配列番号2に示すアミノ酸配列の第1275番目のアミノ酸残基)でR(アルギニン)からW(トリプトファン)への置換(p.R1275W)が起こる。
上記変異を検出するための被験者からのゲノムサンプルは、血液、唾液、皮膚、リンパ節、骨髄等の生体試料から取得することができるが、ゲノムサンプルを採取できるものであれば、これに限定されるものではない。ゲノムDNAの抽出及び精製法は周知である。例えば、ヒトから採取した血液、唾液等の検体から、QIAmp DNA mini kit、QIAmg DNA FFPE Tissue kit (QIAGEN)、Wizard(登録商標)Genomic DNA Purification Kit(Promega)、NucleoSpin(登録商標)シリーズのキット(タカラバイオ)、などのキットを用いて抽出することができる。本発明の場合、変異がErbB4タンパク質のコード領域(オープンリーディングフレーム)に存在するため、ゲノムDNAの代わりにmRNAやtotal RNAを取得し、本発明のALS検出方法に使用することもできる。
(1)PCR法を用いた検出
突然変異を検出する方法としては、公知の対立遺伝子特異的増幅方法(ASA、PASA、ASP、ARMSなど)を適用することができる。これらの方法は、基本的には、プライマーの3’末端にミスマッチが存在すると、ポリメラーゼによる伸長反応が阻害される。
本発明においては、ダイレクトシークエンシングにより変異を検出することもできる。塩基配列決定に用いるシークエンサーには、市販のHiSeqシステム、MiSeqシステム(イルミナ)、ABIシリーズ(ライフテクノロジーズ)、PGMシステム(ライフテクノロジーズ)等を用いる。
DNAマイクロアレイは、支持体上にヌクレオチドプローブが固定されたものであり、DNAチップ、マイクロチップ、ビーズアレイなどを含む。まず、被験サンプルのポリヌクレオチドを単離し、PCRにより増幅し、蛍光レポーター基により標識する。続いて、標識化DNA/mRNA、total RNAをアレイと共にインキュベートする。次にこのアレイをスキャナーに差し込み、ハイブリダイゼーションパターンを検出する。ハイブリダイゼーションのデータは、プローブアレイに結合した(すなわち標的配列に取り込まれた)蛍光レポーター基からの発光として採集する。標的配列と完全に一致したプローブは、標的配列と一致していない部分を有するものよりも強いシグナルを生じる。アレイ上の各プローブの配列及び位置は分かっているため、相補性によって、プローブアレイと反応させた標的ポリヌクレオチドの配列を決定することができる。マイクロアレイにおいては、変異遺伝子に対応した合成プローブを用いるASO(アレル特異的オリゴ)ハイブリダイゼーション法の原理を使用することもできる。
インベーダー法は、アレル特異的オリゴと鋳型とをハイブリダイゼーションすることにより遺伝子多型を検出する方法である。この方法を本発明における変異の検出に使用することができる。インベーダー法を行うためのキットは市販されており、この方法により容易に遺伝子変異を検出することが可能である。
(5)PCR−RFLP法
増幅したPCR産物を制限酵素で処理し、切断の有無を確認することにより、変異を検出する方法である。PCR−RFLP法を本発明における変異の検出に使用することができる。
本発明は、ERBB4配列またはこれに相補的な配列からなるオリゴヌクレオチドを提供する。本発明のオリゴヌクレオチドは、上記に例示される変異検出方法において、ERBB4配列におけるc.2780G>A変異および/またはc.3823C>T変異を検出できるように設計および製造されたオリゴヌクレオチドである。本発明のオリゴヌクレオチドは、好ましくは、ERBB4遺伝子の塩基配列のうち、第2780番目または第3823番目の塩基を含む塩基配列またはこれに相補的な配列からなるオリゴヌクレオチドである。したがって、本発明のオリゴヌクレオチドは、上記遺伝子変異を検出するために使用することができる。
本発明は、ALSを検出するためのキットを提供する。本発明のキットは、本発明を実施するために必要な1種以上の成分を含む。例えば、本発明のキットには、本発明のヌクレオチド、酵素緩衝液、dNTP、コントロール用試薬(例えば、組織サンプル、ポジティブ及びネガティブコントロール用標的オリゴヌクレオチドなど)、標識用及び/又は検出用試薬、固相支持体、説明書などが挙げられる。また本発明のキットは、必要な成分のうちの一部のみを含む部分的キットであってもよく、その場合には、ユーザーが他の成分を用意することができる。
ErbB4タンパク質は、ErbB2またはErbB3とホモ二量体またはヘテロ二量体を形成する受容体チロシンキナーゼ(RTK)の上皮成長因子(EGF)サブファミリーのメンバーであり、ニューレグリン(NRG)がErbB4の細胞外リガンド結合ドメインに結合すると活性化される。ErbB4の活性化は、NRGが結合した後のチロシンキナーゼ活性の増大によって媒介され、C末端の自己リン酸化をもたらす。
(i) 候補物質の存在下または候補物質の非存在下で、ErbB4タンパク質とニューレグリン−1とを接触させる工程、
(ii) ErbB4タンパク質の自己リン酸化の程度を検出する工程、および
(iii) 得られた検出結果を指標としてErbB4タンパク質の自己リン酸化を促進させる物質を選択する工程。
本実施例において、遅発性ALSを起こしている3人の発症した兄弟姉妹を有する日本人家族を同定した(図1a、表6)。
364人のFALS患者および818人の孤発性ALS(SALS)患者におけるERBB4の突然変異解析を、ABI3100シーケンシング装置およびBigDye Terminatorバージョン3.1(Applied Biosystems、Foster City, CA, USA)を使用して、ダイレクトヌクレオチド配列解析法により行った。オリゴヌクレオチドプライマーは、ExonPrimerウェブサイト(http://ihg.gsf.de/ihg/ExonPrimer.html)を使用して設計した(表4)。変異体の配列は、Takara LATaq (Takara Bio, Otsu, Shiga, Japan)を用いるゲノムPCR解析およびABI 3100 sequencer and BigDye Terminator ver3.1 (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)を用いるサンガーシーケンシングにより確認した。PCRの条件は、以下のとおりである:95℃ 2分、続いて95℃ 30秒、60℃ 30秒、68℃ 1分からなるサイクルを35サイクル、最後に68℃ 7分の伸長ステップ。
興味深いことに、c.3823C>T(p.R1275W)の新規突然変異を、日本人SALS患者において確認した。当該患者は、生物学的親−子孫関係がPlinkアルゴリズムを使用して確認された(表5)。
ALS患者において同定された本発明の2つの突然変異が、ErbB4機能にどのように影響するかを判定するために、本実施例を行った。本実施例では、NRG−1の存在下で、野生型または突然変異体(p.R927Qまたはp.R1275W)のErbB4を発現する細胞内のErbB4の自己リン酸化を測定した。
配列番号2:ヒトErbB4タンパク質のアミノ酸配列(アクセッション番号NP_005226)。
配列番号3〜58:プライマー。
配列番号59:「c.2780G>A」を有するヒトERBB4遺伝子の塩基配列。
配列番号60:「p.R927Q」を有するヒトErbB4タンパク質のアミノ酸配列。
配列番号61:「c.3823C>T」を有するヒトERBB4遺伝子の塩基配列。
配列番号62:「p.R1275W」を有するヒトErbB4タンパク質のアミノ酸配列。
Claims (8)
- 被験者から採取されたERBB4遺伝子の塩基配列のうち、第2780番目の塩基のGからAへの遺伝子変異または第3823番目の塩基のCからTへの遺伝子変異を解析し、前記いずれかまたは両方の遺伝子変異があるとき、当該被験者が筋萎縮性側索硬化症(ALS)に罹患している、またはALSに罹患するリスクがあると判定する、ALSの検出方法。
- ALSが、家族性ALSまたは孤発性ALSである、請求項1に記載の方法。
- ERBB4遺伝子の塩基配列において、第2780番目の塩基のGからAへの遺伝子変異および第3823番目の塩基のCからTへの遺伝子変異のいずれかまたは両方を含む、ERBB4遺伝子。
- ERBB4遺伝子の塩基配列のうち、第2780番目または第3823番目の塩基を含む塩基配列またはこれに相補的な配列からなるオリゴヌクレオチド。
- 第2780番目の塩基がAであるか、または第3823番目の塩基がTである、請求項4に記載のオリゴヌクレオチド。
- 請求項4または5に記載のオリゴヌクレオチドを含む、筋萎縮性側索硬化症の検出用キット。
- 候補物質の存在下または非存在下において、ErbB4タンパク質とニューレグリン−1とを接触させることを含む、ErbB4タンパク質の自己リン酸化を促進させる化合物または塩のスクリーニング方法。
- 請求項7で得られる化合物または塩を含む、筋萎縮性側索硬化症の治療剤。
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