JP2015027964A - 錠剤 - Google Patents
錠剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015027964A JP2015027964A JP2013157822A JP2013157822A JP2015027964A JP 2015027964 A JP2015027964 A JP 2015027964A JP 2013157822 A JP2013157822 A JP 2013157822A JP 2013157822 A JP2013157822 A JP 2013157822A JP 2015027964 A JP2015027964 A JP 2015027964A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- component
- tablet
- drug
- dispersibility
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
【課題】製剤上、薬物の分散性を高めることは、薬物の有効性を充分に高めるために、重要な検討事項の一つである。これまで、薬物の良好な分散性を有する顆粒剤や錠剤の開発がなされてきているが、造粒粒子を錠剤にすると、該造粒粒子よりも薬物の分散性が低下してしまい、速効性が失われるという問題があった。
【解決手段】本発明の錠剤は、薬物（ａ１）と、水溶性高分子化合物又は水膨潤性高分子化合物から選ばれる１種以上の高分子化合物（ａ２）とを含有する造粒粒子（Ａ）と、炭酸水素塩及び炭酸塩から選ばれる１種以上の化合物（Ｂ）とを含有する。当該錠剤は、好ましくは、さらに界面活性剤（Ｃ）を含有する。当該錠剤は、より好ましくは、さらに崩壊剤（Ｄ）を含有する。または、本発明の錠剤は、造粒粒子（Ａ）と、界面活性剤（Ｃ）及び崩壊剤（Ｄ）とを含有する。
【選択図】なし
【解決手段】本発明の錠剤は、薬物（ａ１）と、水溶性高分子化合物又は水膨潤性高分子化合物から選ばれる１種以上の高分子化合物（ａ２）とを含有する造粒粒子（Ａ）と、炭酸水素塩及び炭酸塩から選ばれる１種以上の化合物（Ｂ）とを含有する。当該錠剤は、好ましくは、さらに界面活性剤（Ｃ）を含有する。当該錠剤は、より好ましくは、さらに崩壊剤（Ｄ）を含有する。または、本発明の錠剤は、造粒粒子（Ａ）と、界面活性剤（Ｃ）及び崩壊剤（Ｄ）とを含有する。
【選択図】なし
Description
本発明は、錠剤に関する。
固形薬品組成物は、その使用目的に応じて、顆粒剤、錠剤等として使用されている。
顆粒剤は、例えば、活性成分（薬物）と共に適当な賦形剤を原料として用い、当該原料を、ロール圧縮機による乾式造粒法、押し出し造粒機による湿式造粒法、又は流動層造粒装置を用いて活性成分（薬物）を水溶性高分子化合物等で処理する湿式造粒法等により造粒粒子として顆粒状に調製される。
錠剤は、例えば、上記のようにして得られた顆粒剤ないしは顆粒様の組成物に、さらに添加剤（錠剤原料）を添加し、打錠することによって製造される。
顆粒剤は、例えば、活性成分（薬物）と共に適当な賦形剤を原料として用い、当該原料を、ロール圧縮機による乾式造粒法、押し出し造粒機による湿式造粒法、又は流動層造粒装置を用いて活性成分（薬物）を水溶性高分子化合物等で処理する湿式造粒法等により造粒粒子として顆粒状に調製される。
錠剤は、例えば、上記のようにして得られた顆粒剤ないしは顆粒様の組成物に、さらに添加剤（錠剤原料）を添加し、打錠することによって製造される。
造粒粒子を製造する際には、一般に、薬物の体内での吸収性や服用性の向上のために、添加剤の種類の選択や粒子のコーティング等の製剤上の様々な検討が行われる。
特に、造粒粒子に含有される薬物が水に対する溶解性の低い水難溶性薬物である場合、当該水難溶性薬物は、分散しにくいため、体内に吸収されにくく、薬物の有効性を充分に発揮させることができないことが多い。
したがって、顆粒剤や錠剤に製剤化する上で、薬物の分散性を高めることは、薬物の有効性を充分に発揮させるために、重要な検討事項の一つである。
特に、造粒粒子に含有される薬物が水に対する溶解性の低い水難溶性薬物である場合、当該水難溶性薬物は、分散しにくいため、体内に吸収されにくく、薬物の有効性を充分に発揮させることができないことが多い。
したがって、顆粒剤や錠剤に製剤化する上で、薬物の分散性を高めることは、薬物の有効性を充分に発揮させるために、重要な検討事項の一つである。
これまで、薬物の分散性を高めた顆粒剤や錠剤の開発がなされてきている。
例えば、特許文献１には、水難溶性薬物と低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの共粉砕物を、特定の水溶性高分子化合物を含有する水溶液を噴霧しながら湿式造粒した造粒粒子、及び、該造粒粒子と水溶性又は水膨潤性高分子化合物とを混合し打錠して得られた錠剤が開示されている。
例えば、特許文献１には、水難溶性薬物と低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの共粉砕物を、特定の水溶性高分子化合物を含有する水溶液を噴霧しながら湿式造粒した造粒粒子、及び、該造粒粒子と水溶性又は水膨潤性高分子化合物とを混合し打錠して得られた錠剤が開示されている。
しかし、特許文献１に記載された造粒粒子を錠剤化すると、薬物の分散性が低下してしまい、速効性が失われるという問題があった。
そこで、本発明は、薬物の分散性に優れた錠剤を目的とする。
そこで、本発明は、薬物の分散性に優れた錠剤を目的とする。
本発明者らは、鋭意検討の結果、薬物を水溶性高分子化合物又は水膨潤性高分子化合物から選ばれる１種以上の高分子化合物と共に造粒粒子中に含有させると共に、該造粒粒子の周囲に炭酸水素塩又は炭酸塩を存在させることで、薬物の分散性と速効性に優れた錠剤となることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下の第一の態様を有する。
［１］薬物（ａ１）と、水溶性高分子化合物又は水膨潤性高分子化合物から選ばれる１種以上の高分子化合物（ａ２）とを含有する造粒粒子（Ａ）と、
炭酸水素塩及び炭酸塩から選ばれる１種以上の化合物（Ｂ）と、
を含有する錠剤。
［２］さらに界面活性剤（Ｃ）を含有する、前記［１］に記載の錠剤。
［３］さらに崩壊剤（Ｄ）を含有する、前記［１］又は［２］に記載の錠剤。
すなわち、本発明は、以下の第一の態様を有する。
［１］薬物（ａ１）と、水溶性高分子化合物又は水膨潤性高分子化合物から選ばれる１種以上の高分子化合物（ａ２）とを含有する造粒粒子（Ａ）と、
炭酸水素塩及び炭酸塩から選ばれる１種以上の化合物（Ｂ）と、
を含有する錠剤。
［２］さらに界面活性剤（Ｃ）を含有する、前記［１］に記載の錠剤。
［３］さらに崩壊剤（Ｄ）を含有する、前記［１］又は［２］に記載の錠剤。
また、本発明者らは、薬物を水溶性高分子化合物又は水膨潤性高分子化合物から選ばれる１種以上の高分子化合物と共に造粒粒子中に含有させると共に、該造粒粒子の周囲に界面活性剤と崩壊剤を存在させることでも、薬物の分散性と速効性に優れた錠剤となることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下の第二の態様を有する。
［４］薬物（ａ１）と、水溶性高分子化合物又は水膨潤性高分子化合物から選ばれる１種以上の高分子化合物（ａ２）とを含有する造粒粒子（Ａ）と、
界面活性剤（Ｃ）及び崩壊剤（Ｄ）と、
を含有する錠剤。
すなわち、本発明は、以下の第二の態様を有する。
［４］薬物（ａ１）と、水溶性高分子化合物又は水膨潤性高分子化合物から選ばれる１種以上の高分子化合物（ａ２）とを含有する造粒粒子（Ａ）と、
界面活性剤（Ｃ）及び崩壊剤（Ｄ）と、
を含有する錠剤。
本発明の錠剤によれば、薬物の分散性の向上を図れる。
本発明の錠剤は、薬物を水溶性高分子化合物若しくは水膨潤性高分子化合物から選ばれる１種以上の高分子化合物と共に造粒粒子中に含有させると共に、該造粒粒子の周囲に炭酸水素塩若しくは炭酸塩を存在させる第一の態様、又は、薬物を水溶性高分子化合物若しくは水膨潤性高分子化合物から選ばれる１種以上の高分子化合物と共に造粒粒子中に含有させると共に、該造粒粒子の周囲に界面活性剤と崩壊剤を存在させる第二の態様のいずれかの態様を採る。
いずれの態様の錠剤も、薬物（ａ１）と、水溶性高分子化合物又は水膨潤性高分子化合物から選ばれる１種以上の高分子化合物（ａ２）とを含有する造粒粒子（Ａ）を含有する点、及び、該薬物（ａ１）の分散性を向上させたものである点で、技術的意義が共通する。
以下の（１）及び（２）に、それぞれの錠剤の具体的な態様とその製造方法について説明する。
いずれの態様の錠剤も、薬物（ａ１）と、水溶性高分子化合物又は水膨潤性高分子化合物から選ばれる１種以上の高分子化合物（ａ２）とを含有する造粒粒子（Ａ）を含有する点、及び、該薬物（ａ１）の分散性を向上させたものである点で、技術的意義が共通する。
以下の（１）及び（２）に、それぞれの錠剤の具体的な態様とその製造方法について説明する。
（１）第一の態様
≪錠剤≫
本発明の錠剤の第一の態様は、薬物（ａ１）（以下、「（ａ１）成分」とも称する。）と、水溶性高分子化合物又は水膨潤性高分子化合物から選ばれる１種以上の高分子化合物（ａ２）（以下、「（ａ２）成分」とも称する。）とを含有する造粒粒子（Ａ）（以下、「（Ａ）成分」とも称する。）と、炭酸水素塩及び炭酸塩から選ばれる１種以上の化合物（Ｂ）（以下、「（Ｂ）成分」とも称する。）と、を含有する。
また、前記錠剤は、さらに界面活性剤（Ｃ）（以下、「（Ｃ）成分」とも称する。）、崩壊剤（Ｄ）（以下、「（Ｄ）成分」とも称する。）を含有することにより、さらに薬物の分散性が高い錠剤を得ることができる。
以下、本態様の錠剤についてより詳細に説明する。
≪錠剤≫
本発明の錠剤の第一の態様は、薬物（ａ１）（以下、「（ａ１）成分」とも称する。）と、水溶性高分子化合物又は水膨潤性高分子化合物から選ばれる１種以上の高分子化合物（ａ２）（以下、「（ａ２）成分」とも称する。）とを含有する造粒粒子（Ａ）（以下、「（Ａ）成分」とも称する。）と、炭酸水素塩及び炭酸塩から選ばれる１種以上の化合物（Ｂ）（以下、「（Ｂ）成分」とも称する。）と、を含有する。
また、前記錠剤は、さらに界面活性剤（Ｃ）（以下、「（Ｃ）成分」とも称する。）、崩壊剤（Ｄ）（以下、「（Ｄ）成分」とも称する。）を含有することにより、さらに薬物の分散性が高い錠剤を得ることができる。
以下、本態様の錠剤についてより詳細に説明する。
＜（Ａ）成分＞
本態様の（Ａ）成分は、（ａ１）成分と（ａ２）成分とを含有する造粒粒子である。
（Ａ）成分の平均粒子径は、本発明の効果をより高めるには、１００〜１０００μｍが好ましく、１５０〜７００μｍがより好ましい。
ここで、本明細書において平均粒子径とは、体積平均粒子径（本明細書では、単に「平均粒子径」と称する。）を意味し、レーザー回折・散乱粒度分布測定装置「ＬＳ２３０型」（ベックマン・コールター社製）等を用いて、レーザー回折・散乱法により測定したものである。
錠剤中の（Ａ）成分の配合割合は、特に限定されないが、０．１〜９０質量％が好ましく、１〜８０質量％がより好ましい。
前記下限値以上であれば、充分な薬効が得られ、また、前記上限値以下であれば、錠剤の成形性が良好になる。
本態様の（Ａ）成分は、（ａ１）成分と（ａ２）成分とを含有する造粒粒子である。
（Ａ）成分の平均粒子径は、本発明の効果をより高めるには、１００〜１０００μｍが好ましく、１５０〜７００μｍがより好ましい。
ここで、本明細書において平均粒子径とは、体積平均粒子径（本明細書では、単に「平均粒子径」と称する。）を意味し、レーザー回折・散乱粒度分布測定装置「ＬＳ２３０型」（ベックマン・コールター社製）等を用いて、レーザー回折・散乱法により測定したものである。
錠剤中の（Ａ）成分の配合割合は、特に限定されないが、０．１〜９０質量％が好ましく、１〜８０質量％がより好ましい。
前記下限値以上であれば、充分な薬効が得られ、また、前記上限値以下であれば、錠剤の成形性が良好になる。
［（ａ１）成分］
（ａ１）成分は、薬物であり、本態様の錠剤に含有させる有効成分である。
本態様の（ａ１）成分に用いられる薬物としては、特に限定されず、錠剤に配合し得る有効成分として公知の各種薬物のなかから適宜選択できる。例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、アセトアミノフェン、インドメタシン、ブフェキサマック、アスピリン、ジクロフェナック、アルクロフェナック、フェンクロフェナック、エトドラック、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、メフェナミック、メクロフェナミック、ピロキシカム等の非ステロイド抗炎症剤；ニトラゼパム、トリアゾラム、フェノバルビタ−ル、アミバルビタ−ル等の催眠・鎮静剤；フェニトイン、メタルビタ−ル、プリミドン、クロナゼパム、カルバマゼピン、バルプロ酸等の抗てんかん剤；塩酸メクリジン、ジメンヒドリナート等の鎮うん剤；イミプラニン、ノキシプチリン、フェネルジン等の抗うつ剤；ハロペリドール、メプロバメート、クロルジアゼポキシド、ジアゼバム、オキサゼバム、スルピリド等の精神神経用剤；パパベリン、アトロピン、エトミドリン等の鎮けい剤；ジゴキシン、ジギトキシン、メチルジゴキシン、ユビデカレノン等の強心剤；ピンドロール、アジマリン、ジソピラミド等の不整脈剤；ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、トリアムテレン、フロセミド、ブメタニド等の利尿剤；レセルピン、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、塩酸プラゾシン、メトプロロール、プロプラノロール、アテノロール等の抗高血圧剤；ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、ジルチアゼム、ニフェジピン、ジピリダモール等の冠血管拡張剤；ノスカピン、サルブタモール、プロカテロール、ツロプテロール、トラニラスト、ケトチフェン等の鎮咳剤；塩酸ブロムヘキシン、グアイフェネシン等の去痰剤；ニカルジピン、ピンポセチン等の脳循環改善剤；エリスロマイシン、ジョサマイシン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、リファンピシン、グリセオフルビン等の抗生物質；ジフェンヒドラミン、プロメタジン、メキタジン、フマル酸クレマスチン等の抗ヒスタミン剤；トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニソロン、ダナゾール、メチルテストステロン、酢酸クロルマジノン等のステロイド剤；ビタミンＡ類、ビタミンＤ類、ビタミンＥ類、ビタミンＫ類、葉酸（ビタミンＭ類）等のビタミン剤；ジメチコン、ファモチジン、シメチジン、ニザチジン、メトクロプラミド、ファモチジン、オメプラゾール、スルピリド、トレピブトン、スクラルファート等の消化器系疾患治療剤；カフェイン、ジクマロール、シンナリジン、クロフィブラート、ゲファルナート、ブロベネシド、メルカプトプリン、メトトレキサート、ウルソデスオキシコール酸、メシル酸ジヒドロエルゴタミン等が挙げられる。
（ａ１）成分は、薬物であり、本態様の錠剤に含有させる有効成分である。
本態様の（ａ１）成分に用いられる薬物としては、特に限定されず、錠剤に配合し得る有効成分として公知の各種薬物のなかから適宜選択できる。例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、アセトアミノフェン、インドメタシン、ブフェキサマック、アスピリン、ジクロフェナック、アルクロフェナック、フェンクロフェナック、エトドラック、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、メフェナミック、メクロフェナミック、ピロキシカム等の非ステロイド抗炎症剤；ニトラゼパム、トリアゾラム、フェノバルビタ−ル、アミバルビタ−ル等の催眠・鎮静剤；フェニトイン、メタルビタ−ル、プリミドン、クロナゼパム、カルバマゼピン、バルプロ酸等の抗てんかん剤；塩酸メクリジン、ジメンヒドリナート等の鎮うん剤；イミプラニン、ノキシプチリン、フェネルジン等の抗うつ剤；ハロペリドール、メプロバメート、クロルジアゼポキシド、ジアゼバム、オキサゼバム、スルピリド等の精神神経用剤；パパベリン、アトロピン、エトミドリン等の鎮けい剤；ジゴキシン、ジギトキシン、メチルジゴキシン、ユビデカレノン等の強心剤；ピンドロール、アジマリン、ジソピラミド等の不整脈剤；ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、トリアムテレン、フロセミド、ブメタニド等の利尿剤；レセルピン、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、塩酸プラゾシン、メトプロロール、プロプラノロール、アテノロール等の抗高血圧剤；ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、ジルチアゼム、ニフェジピン、ジピリダモール等の冠血管拡張剤；ノスカピン、サルブタモール、プロカテロール、ツロプテロール、トラニラスト、ケトチフェン等の鎮咳剤；塩酸ブロムヘキシン、グアイフェネシン等の去痰剤；ニカルジピン、ピンポセチン等の脳循環改善剤；エリスロマイシン、ジョサマイシン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、リファンピシン、グリセオフルビン等の抗生物質；ジフェンヒドラミン、プロメタジン、メキタジン、フマル酸クレマスチン等の抗ヒスタミン剤；トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニソロン、ダナゾール、メチルテストステロン、酢酸クロルマジノン等のステロイド剤；ビタミンＡ類、ビタミンＤ類、ビタミンＥ類、ビタミンＫ類、葉酸（ビタミンＭ類）等のビタミン剤；ジメチコン、ファモチジン、シメチジン、ニザチジン、メトクロプラミド、ファモチジン、オメプラゾール、スルピリド、トレピブトン、スクラルファート等の消化器系疾患治療剤；カフェイン、ジクマロール、シンナリジン、クロフィブラート、ゲファルナート、ブロベネシド、メルカプトプリン、メトトレキサート、ウルソデスオキシコール酸、メシル酸ジヒドロエルゴタミン等が挙げられる。
上記（ａ１）成分の中でも、本発明による効果をより得るためには、水難溶性薬物が好ましい。ここで、本明細書において「水難溶性薬物」とは、２０℃の水に対する溶解度が０〜３０ｍｇ／ｍＬである薬物をいい、好ましくは０〜１０ｍｇ／ｍＬである。
また、水難溶性薬物の中でも、非ステロイド抗炎症剤において、本発明の効果が顕著である。
これら（ａ１）成分は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
なお、（ａ１）成分は、市販品があればそれを用いてもよいし、あるいは、原料化合物から公知の方法により適宜合成したものを用いてもよい。
また、（ａ１）成分は、粉砕処理により粉砕物とすることができる。粉砕物の平均粒子径は０．０１〜５０μｍが好ましく、より好ましくは０．１〜２５μｍである。
前記下限値以上であれば、（ａ１）成分の取り扱い性が良好となり、また、前記上限値以下であれば、薬物の分散性をさらに高めることができる。
また、水難溶性薬物の中でも、非ステロイド抗炎症剤において、本発明の効果が顕著である。
これら（ａ１）成分は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
なお、（ａ１）成分は、市販品があればそれを用いてもよいし、あるいは、原料化合物から公知の方法により適宜合成したものを用いてもよい。
また、（ａ１）成分は、粉砕処理により粉砕物とすることができる。粉砕物の平均粒子径は０．０１〜５０μｍが好ましく、より好ましくは０．１〜２５μｍである。
前記下限値以上であれば、（ａ１）成分の取り扱い性が良好となり、また、前記上限値以下であれば、薬物の分散性をさらに高めることができる。
（Ａ）成分中の（ａ１）成分の配合割合は、それぞれの水難溶性薬物における有効量とすることができる。該配合割合は、特に限定されないが、例えば、０．１〜９５質量％が好ましく、１〜９０質量％がより好ましい。
前記範囲内であれば、水難溶性薬物の分散性のさらなる向上を図ることができる。また、前記下限値以上であれば、充分な薬効が得られ、前記上限値以下であれば、錠剤の成形性が良好になる。
前記範囲内であれば、水難溶性薬物の分散性のさらなる向上を図ることができる。また、前記下限値以上であれば、充分な薬効が得られ、前記上限値以下であれば、錠剤の成形性が良好になる。
［（ａ２）成分］
（ａ２）成分は、水溶性高分子化合物又は水膨潤性高分子化合物から選ばれる１種以上の高分子化合物であり、主として結合剤として機能する成分である。
本発明において、（ａ２）成分の分子量は、ゲル浸透クロマトグラフ分析（ＧＰＣ）で測定され、５０００以上が好ましく、１万以上がより好ましく、３万以上がさらに好ましい。
水溶性とは、溶解度が、２０℃の水に対して１ｍｇ／ｍＬ以上を意味する。
水膨潤性とは、水を加えると膨潤し、透明、混濁、又は懸濁性の粘稠な液性を示すことを意味する。
（ａ２）成分は、水溶性高分子化合物又は水膨潤性高分子化合物から選ばれる１種以上の高分子化合物であり、主として結合剤として機能する成分である。
本発明において、（ａ２）成分の分子量は、ゲル浸透クロマトグラフ分析（ＧＰＣ）で測定され、５０００以上が好ましく、１万以上がより好ましく、３万以上がさらに好ましい。
水溶性とは、溶解度が、２０℃の水に対して１ｍｇ／ｍＬ以上を意味する。
水膨潤性とは、水を加えると膨潤し、透明、混濁、又は懸濁性の粘稠な液性を示すことを意味する。
本態様の水溶性高分子化合物としては、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、カルボキシビニルポリマー、ポピドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸等が挙げられる。
本態様の水膨潤性高分子化合物としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、エチルセルロース、クロスポピドン等が挙げられる。
本態様の（ａ２）成分としては、ヒドロキシプロピルセルロース（低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを除く。）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコールが好ましい。より好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース（低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを除く。）とメチルセルロースである。
ポリビニルアルコールとしては、けん化度が９６モル％以下のものがさらに好ましい。
これらの（ａ２）成分は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
本態様の水膨潤性高分子化合物としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、エチルセルロース、クロスポピドン等が挙げられる。
本態様の（ａ２）成分としては、ヒドロキシプロピルセルロース（低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを除く。）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコールが好ましい。より好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース（低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを除く。）とメチルセルロースである。
ポリビニルアルコールとしては、けん化度が９６モル％以下のものがさらに好ましい。
これらの（ａ２）成分は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
（ａ２）成分の粘度は、例えば、単一円筒形回転粘度計（ブルックフィールド社製「ＬＶＤＶ−ＩＩ＋Ｐｒｏ」、スピンドルＮｏ.ＵＬＡ、回転数：６０ｒｐｍ、測定時間：４分間、測定温度：２０℃）を用いて測定される。
（ａ２）成分の２質量％水溶液の２０℃における粘度は、６．０ｍＰａ・ｓ未満であり、好ましくは１〜５．５ｍＰａ・ｓであり、より好ましくは１．２〜５．０ｍＰａ・ｓであり、特に好ましくは１．５〜４．０ｍＰａ・ｓである。
前記下限値以上であれば、（Ａ）成分の造粒性が良好となり、また、前記上限値以下であれば、薬物の分散性が良好になる。
（ａ２）成分の２質量％水溶液の２０℃における粘度は、６．０ｍＰａ・ｓ未満であり、好ましくは１〜５．５ｍＰａ・ｓであり、より好ましくは１．２〜５．０ｍＰａ・ｓであり、特に好ましくは１．５〜４．０ｍＰａ・ｓである。
前記下限値以上であれば、（Ａ）成分の造粒性が良好となり、また、前記上限値以下であれば、薬物の分散性が良好になる。
（Ａ）成分中の（ａ２）成分の配合割合は、特に限定されないが、０．１〜２０質量％であることが好ましく、１〜１５質量％であることがより好ましい。
前記下限値以上であれば、（Ａ）成分の造粒性が向上し、また、前記上限値以下であれば、薬物の分散性がより向上する。
前記下限値以上であれば、（Ａ）成分の造粒性が向上し、また、前記上限値以下であれば、薬物の分散性がより向上する。
［任意成分］
本態様の（Ａ）成分には、分散性と製造性を向上させるために、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有させてもよい。
本明細書において、低置換度とは、置換基（前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの場合はヒドロキシプロピル基）のモル置換度が、５〜１６であることを意味し、より好ましくは７〜１２程度である。
（Ａ）成分中の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの配合割合は、５〜７０質量％であることが好ましく、より好ましくは１０〜５０質量％である。
前記下限値以上であれば、（ａ１）成分と混合した際、（ａ１）成分の混合機や粉砕機等への付着が抑えられ、混合効率や粉砕性が向上し、また、前記上限値以下であれば、薬物の分散性を向上させることができる。
本態様の（Ａ）成分には、分散性と製造性を向上させるために、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有させてもよい。
本明細書において、低置換度とは、置換基（前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの場合はヒドロキシプロピル基）のモル置換度が、５〜１６であることを意味し、より好ましくは７〜１２程度である。
（Ａ）成分中の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの配合割合は、５〜７０質量％であることが好ましく、より好ましくは１０〜５０質量％である。
前記下限値以上であれば、（ａ１）成分と混合した際、（ａ１）成分の混合機や粉砕機等への付着が抑えられ、混合効率や粉砕性が向上し、また、前記上限値以下であれば、薬物の分散性を向上させることができる。
（Ａ）成分における、（ａ１）成分と低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとの配合比（（ａ１）：（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース））は、質量比で１：０．０１〜１：１０であることが好ましく、より好ましくは１：０．０５〜１：５であり、さらに好ましくは１：０．０５〜１：２である。
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの配合比が前記下限値以上であれば、混合の際、（ａ１）成分の混合機や粉砕機等への付着を抑えられるため混合効率や粉砕性が向上し、また、前記上限値以下であれば、薬物の分散性がさらに向上する。
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの配合比が前記下限値以上であれば、混合の際、（ａ１）成分の混合機や粉砕機等への付着を抑えられるため混合効率や粉砕性が向上し、また、前記上限値以下であれば、薬物の分散性がさらに向上する。
また、（Ａ）成分における、造粒粒子中の（ａ１）成分と低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとの合計の含有量と、（ａ２）成分の含有量（固形分）との配合比（｛（ａ１）＋（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）｝／（ａ２））は、質量比で１／０．３〜１／０．００５であることが好ましく、より好ましくは１／０．２５〜１／０．０１である。
「（ａ１）＋（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）」の配合比が、前記下限値以上であれば、薬物の分散性をさらに高めることができ、また、前記上限値以下であれば、製造時の造粒性が向上する。
「（ａ１）＋（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）」の配合比が、前記下限値以上であれば、薬物の分散性をさらに高めることができ、また、前記上限値以下であれば、製造時の造粒性が向上する。
＜（Ｂ）成分＞
本態様の錠剤は、上記（Ａ）成分に加え、（Ｂ）成分を含有する。
（Ｂ）成分は、炭酸水素塩及び炭酸塩から選ばれる１種以上の化合物であり、主として錠剤の崩壊を促進する機能を有し、それにより薬物の分散性の向上を図るために配合する成分である。
本態様の錠剤は、上記（Ａ）成分に加え、（Ｂ）成分を含有する。
（Ｂ）成分は、炭酸水素塩及び炭酸塩から選ばれる１種以上の化合物であり、主として錠剤の崩壊を促進する機能を有し、それにより薬物の分散性の向上を図るために配合する成分である。
［炭酸水素塩、炭酸塩］
本態様の（Ｂ）成分に用いられる炭酸水素塩としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素アンモニウム等が挙げられる。
また、炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等が挙げられる。
中でも、水難溶性薬物の分散性のさらなる向上を図るためには、炭酸水素塩が好ましく、より好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムであり、さらに好ましくは炭酸水素ナトリウムである。
本態様の（Ｂ）成分に用いられる炭酸水素塩と炭酸塩は、１種を単独で用いても２種以上を併用してもよい。
本態様の（Ｂ）成分に用いられる炭酸水素塩としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素アンモニウム等が挙げられる。
また、炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等が挙げられる。
中でも、水難溶性薬物の分散性のさらなる向上を図るためには、炭酸水素塩が好ましく、より好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムであり、さらに好ましくは炭酸水素ナトリウムである。
本態様の（Ｂ）成分に用いられる炭酸水素塩と炭酸塩は、１種を単独で用いても２種以上を併用してもよい。
本態様の（Ｂ）成分の平均粒子径は、１０〜８００μｍが好ましく、３０〜６００μｍがより好ましい。
前記下限値以上であれば、粉体の流動性が良好になるため製造時に扱いやすく、また、前記上限値以下であれば、薬物の分散性が向上する。
前記下限値以上であれば、粉体の流動性が良好になるため製造時に扱いやすく、また、前記上限値以下であれば、薬物の分散性が向上する。
錠剤中の（Ｂ）成分の配合割合は、０．１質量％〜１０質量％であり、好ましくは０．３質量％〜５質量％、特に好ましくは、０．５質量％〜５質量％である。
前記下限値以上とすれば、良好な薬物の分散性が得られ易く、また、前記上限値以下とすれば、薬物安定性が良好になる。
前記下限値以上とすれば、良好な薬物の分散性が得られ易く、また、前記上限値以下とすれば、薬物安定性が良好になる。
＜任意成分＞
本態様の錠剤は、上述の（Ａ）成分及び（Ｂ）成分以外に、必要に応じてその他の原料、例えば、界面活性剤（Ｃ）（（Ｃ）成分）、崩壊剤（Ｄ）（（Ｄ）成分）、水溶性賦形剤（Ｅ）（（Ｅ）成分）、滑沢剤、香料、矯味剤（甘味料、酸味料等）等の任意成分を含んでもよい。
本態様の錠剤は、上述の（Ａ）成分及び（Ｂ）成分以外に、必要に応じてその他の原料、例えば、界面活性剤（Ｃ）（（Ｃ）成分）、崩壊剤（Ｄ）（（Ｄ）成分）、水溶性賦形剤（Ｅ）（（Ｅ）成分）、滑沢剤、香料、矯味剤（甘味料、酸味料等）等の任意成分を含んでもよい。
［（Ｃ）成分］
本態様の錠剤は、必要に応じて、さらに（Ｃ）成分を含有してもよい。
（Ｃ）成分は、界面活性剤であり、主として錠剤の濡れ性を向上させると共に、薬物の分散性の向上を図るために配合する成分である。
本態様の（Ｃ）成分に用いられる界面活性剤としては、特に限定されず、通常、経口製剤等で使用されているノニオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤等の界面活性剤を用いることができる。
本態様の錠剤は、必要に応じて、さらに（Ｃ）成分を含有してもよい。
（Ｃ）成分は、界面活性剤であり、主として錠剤の濡れ性を向上させると共に、薬物の分散性の向上を図るために配合する成分である。
本態様の（Ｃ）成分に用いられる界面活性剤としては、特に限定されず、通常、経口製剤等で使用されているノニオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤等の界面活性剤を用いることができる。
ノニオン界面活性剤としては、ポリオキシエチレン（２）アルキルエーテル、ポリオキシエチレン（９）アルキルエーテル、ポリオキシエチレン（２１）アルキルエーテル、ポリオキシエチレン（２５）アルキルエーテル、ポリオキシエチレン（５）アルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）アルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（１５）アルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）ポリオキシプロピレン（４）アルキルエーテル、ポリオキシエチレン（４０）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（６０）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（８０）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（８０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（１０）ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（３０）ソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（４０）ソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（６０）ソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（１０）ステロール、ポリオキシエチレン（２０）ステロール、ポリオキシエチレン（３０）ステロール、水素添加ステロール、ポリエチレングリコール（１）脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール（２）脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール（４）脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール（１０）脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール（２５）脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール（４０）脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンラノリン、ポリオキシエチレンラノリンアルコール、ポリオキシエチレン（６）ミツロウ誘導体、ポリオキシエチレン（２０）ミツロウ誘導体、ポリオキシエチレン（５）アルキルアミン、ポリオキシエチレン（１０）アルキルアミン、ポリオキシエチレン（１５）アルキルアミン、ポリオキシエチレン（５）脂肪酸アミド、ポリオキシエチレン（１０）脂肪酸アミド、ポリオキシエチレン（１５）脂肪酸アミド、アルキルジエタノールアミン、アルキルグルコシド、アルキルマルトシド、アルキルポリグルコシド、ショ糖脂肪酸エステル、メチルグルコシドエステル、メチルグルカミド等が挙げられる。
なお、上記例示のノニオン活性剤の表記における括弧内の数値は、エチレンオキサイド（ＥＯ）の平均付加モル数を表す。
なお、上記例示のノニオン活性剤の表記における括弧内の数値は、エチレンオキサイド（ＥＯ）の平均付加モル数を表す。
アニオン界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸エステル塩、アルキルエーテル硫酸塩、アルキルエーテルカルボン酸塩、Ｎ−アシルサルコシン塩、Ｎ−アシルグルタミン酸塩、Ｎ−アシル−Ｎ−メチルβアラニン塩等のＮ−アシルアミノ酸塩、硫酸アルキルポリオキシエチレン塩、α−オレフィンスルホン酸塩、Ｎ−アシル−Ｎ−メチルタウリン酸塩、アルキルスルホコハク酸塩、リン酸アルキル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩等が挙げられる。
カチオン界面活性剤としては、Ｎ−アシルアミノエチルジエチルアミン塩、Ｎ−アシルグアニジン塩、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、アルキルベンジルジメチルアンモニウム塩等が挙げられる。
両性界面活性剤としては、大豆リン脂質、水素添加大豆リン脂質、卵黄リン脂質、水素添加卵黄リン脂質、ホスファチジルコリン等のレシチン誘導体、Ｎ−アルキルジメチルアミンオキサイド、Ｎ−アルキル−β−イミノジプロピオン酸塩、Ｎ−アルキルジメチルベタイン、Ｎ−アシル−ジメチルベタイン、Ｎ−アシルアミドプロピルジメチルベタイン、２−アルキルイミダゾリン誘導体、Ｎ−アルキルスルホベタイングルカミン、Ｎ−アルキルカルボキシベタイングルカミン等が挙げられる。
（Ｃ）成分としては、ノニオン界面活性剤、アニオン界面活性剤が好ましく、アニオン界面活性剤がより好ましく、より高い薬物の分散性を達成する観点から、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステルがより好ましく、ラウリル硫酸ナトリウムがさらに好ましい。
本態様において、（Ｃ）成分は、１種を単独で用いても２種以上を併用してもよい。
本態様において、（Ｃ）成分は、１種を単独で用いても２種以上を併用してもよい。
錠剤中の（Ｃ）成分の配合割合は、０．１質量％〜１０質量％が好ましく、より好ましくは０．３質量％〜５質量％であり、特に好ましくは０．５質量％〜５質量％である。
前記下限値以上とすれば、良好な薬物の分散性が得られ、また、前記上限値以下とすれば、薬物安定性が良好になる。
前記下限値以上とすれば、良好な薬物の分散性が得られ、また、前記上限値以下とすれば、薬物安定性が良好になる。
［（Ｄ）成分］
本態様の錠剤は、必要に応じて、さらに（Ｄ）成分を含有してもよい。
（Ｄ）成分は、崩壊剤であり、主として錠剤の崩壊性を向上させると共に、薬物の分散性のさらなる向上を図るために配合する成分である。
また、本態様の錠剤において、（Ｄ）成分は、上記（Ｃ）成分と併用すると、薬物の分散性をさらに向上させることができる。
本態様の錠剤は、必要に応じて、さらに（Ｄ）成分を含有してもよい。
（Ｄ）成分は、崩壊剤であり、主として錠剤の崩壊性を向上させると共に、薬物の分散性のさらなる向上を図るために配合する成分である。
また、本態様の錠剤において、（Ｄ）成分は、上記（Ｃ）成分と併用すると、薬物の分散性をさらに向上させることができる。
本態様の（Ｄ）成分としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポピドン等が挙げられる。
本態様において、（Ｄ）成分は、１種を単独で用いても２種以上を併用してもよい。
本態様において、（Ｄ）成分は、１種を単独で用いても２種以上を併用してもよい。
錠剤中の（Ｄ）成分の配合割合は、０．１質量％〜１０質量％が好ましく、より好ましくは０．３質量％〜５質量％、特に好ましくは０．５質量％〜５質量％である。
前記下限値以上とすれば、良好な薬物の分散性が得られ、また、前記上限値以下とすれば、薬物安定性が良好になる。
また、（Ｄ）成分に対する（Ｃ）成分の質量比（（Ｃ）／（Ｄ）比）は、０．０５〜２０が好ましく、より好ましくは０．１〜１０である。
前記下限値以上とすれば、薬物の分散性が良好になり、また、前記上限値以下とすれば、薬物の保存安定性が良好になる。
前記下限値以上とすれば、良好な薬物の分散性が得られ、また、前記上限値以下とすれば、薬物安定性が良好になる。
また、（Ｄ）成分に対する（Ｃ）成分の質量比（（Ｃ）／（Ｄ）比）は、０．０５〜２０が好ましく、より好ましくは０．１〜１０である。
前記下限値以上とすれば、薬物の分散性が良好になり、また、前記上限値以下とすれば、薬物の保存安定性が良好になる。
［（Ｅ）成分］
本態様の錠剤は、必要に応じて、さらに水溶性賦形剤（Ｅ）（以下、「（Ｅ）成分」とも称する。）を含有してもよい。
（Ｅ）成分は、薬物の分散性を向上させると共に、錠剤化の際に成形性を良くするために配合する成分である。
本態様の（Ｅ）成分としては、糖、糖アルコールが挙げられる。
中でも、マルチトース、エリスリトール、マンニトール、乳糖、白糖、還元乳糖、が好ましく、マンニトール、乳糖がより好ましい。
本態様において、（Ｅ）成分は、１種を単独で用いても２種以上を併用してもよい。
本態様の錠剤は、必要に応じて、さらに水溶性賦形剤（Ｅ）（以下、「（Ｅ）成分」とも称する。）を含有してもよい。
（Ｅ）成分は、薬物の分散性を向上させると共に、錠剤化の際に成形性を良くするために配合する成分である。
本態様の（Ｅ）成分としては、糖、糖アルコールが挙げられる。
中でも、マルチトース、エリスリトール、マンニトール、乳糖、白糖、還元乳糖、が好ましく、マンニトール、乳糖がより好ましい。
本態様において、（Ｅ）成分は、１種を単独で用いても２種以上を併用してもよい。
錠剤中の（Ｅ）成分の配合割合は、５質量％〜８０質量％が好ましい。
前記下限値以上とすれば、錠剤の成形性が良好になり、また、前記上限値以下とすれば、薬物の分散性が良好になる。
前記下限値以上とすれば、錠剤の成形性が良好になり、また、前記上限値以下とすれば、薬物の分散性が良好になる。
［他の任意成分］
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル等を用いることができる。中でも、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。
香料としては、例えば、メントール、リモネン、植物精油（ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油等）等を用いることができる。
甘味料としては、例えば、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロース等を用いることができる。
酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸又はそれらの塩等を用いることができる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル等を用いることができる。中でも、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。
香料としては、例えば、メントール、リモネン、植物精油（ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油等）等を用いることができる。
甘味料としては、例えば、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロース等を用いることができる。
酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸又はそれらの塩等を用いることができる。
＜第一の態様の錠剤の製造方法＞
本態様の錠剤の製造方法は、造粒工程と打錠工程とを備える。
［造粒工程］
造粒工程は、（Ａ）成分を作製する工程である。
本発明の造粒工程としては、（ａ１）成分と（ａ２）成分とを含有する造粒粒子が得られればよい。
例えば、流動層造粒機（フロイント産業社製「スパイラフロー ＳＦＣ−５」）を使用して、イブプロフェン等の（ａ１）成分に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）等の（ａ２）成分を含む水溶液又は分散液（必要に応じて任意成分を添加してもよい。）を噴霧し、造粒を行う。
（ａ２）成分を含む分散液の噴霧は、（Ａ）成分中の薬物の配合割合が、０．１〜９５質量％になるまで行うのが好ましく、より好ましくは１〜９０質量％になるまで行う。
前記下限値以上であれば、薬物の安定性が良好になり、また、前記上限値以下であれば、薬物の分散性が良好になる。
また、造粒後の造粒粒子の平均粒子径は、本発明の効果をより高めるために、１００〜１０００μｍが好ましく、１５０〜７００μｍがより好ましい。
本態様の錠剤の製造方法は、造粒工程と打錠工程とを備える。
［造粒工程］
造粒工程は、（Ａ）成分を作製する工程である。
本発明の造粒工程としては、（ａ１）成分と（ａ２）成分とを含有する造粒粒子が得られればよい。
例えば、流動層造粒機（フロイント産業社製「スパイラフロー ＳＦＣ−５」）を使用して、イブプロフェン等の（ａ１）成分に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）等の（ａ２）成分を含む水溶液又は分散液（必要に応じて任意成分を添加してもよい。）を噴霧し、造粒を行う。
（ａ２）成分を含む分散液の噴霧は、（Ａ）成分中の薬物の配合割合が、０．１〜９５質量％になるまで行うのが好ましく、より好ましくは１〜９０質量％になるまで行う。
前記下限値以上であれば、薬物の安定性が良好になり、また、前記上限値以下であれば、薬物の分散性が良好になる。
また、造粒後の造粒粒子の平均粒子径は、本発明の効果をより高めるために、１００〜１０００μｍが好ましく、１５０〜７００μｍがより好ましい。
（ａ１）成分としては、所望の（ａ１）成分の市販品があれば、それをそのまま造粒工程に用いてもよいし、あるいは、所望の粒子径にない場合等には、薬物をコロプレックス等の粉砕機に投入し、例えば回転数５０００〜２００００ｒｐｍの条件で粉砕し、粉砕物を得てもよい（粉砕処理）。ここで、粉砕機コロプレックスには、（ａ１）成分の他にあらかじめ任意成分を投入してもよい。
なお、前記粉砕処理は、粉砕後の粉砕物の平均粒子径が０．０１〜５０μｍになるまで行うのが好ましく、より好ましくは０．１〜２５μｍになるまで行う。
前記上限値以上であれば、（Ａ）成分の造粒性が良好となり、また、前記上限値以下であれば、薬物の分散性をより高めることができる。
なお、前記粉砕処理は、粉砕後の粉砕物の平均粒子径が０．０１〜５０μｍになるまで行うのが好ましく、より好ましくは０．１〜２５μｍになるまで行う。
前記上限値以上であれば、（Ａ）成分の造粒性が良好となり、また、前記上限値以下であれば、薬物の分散性をより高めることができる。
本態様の（Ａ）成分に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを配合する場合、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを添加するタイミングとしては、粉砕処理の際、薬物と共に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを粉砕機に投入し共粉砕してもよく、薬物と低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをそれぞれ別々に粉砕処理し、粉砕処理後混合してもよい。
（ａ１）成分の粒子と低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの粒子の平均粒子径は、共粉砕する場合には、両成分の粒子の混合物の平均粒子径として調整する。別々に粉砕処理すれば、それぞれの成分を所望の平均粒子径とすることができる。
（ａ１）成分の粒子と低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの粒子の平均粒子径は、共粉砕する場合には、両成分の粒子の混合物の平均粒子径として調整する。別々に粉砕処理すれば、それぞれの成分を所望の平均粒子径とすることができる。
本発明においては、薬物と低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを共粉砕することにより、薬物の粉砕が良好となる。したがって、（ａ１）成分の粒子の表面積をより大きくし、薬物の分散性をさらに向上させることができることから、本発明では共粉砕が好ましい。粉砕しにくい薬物として、たとえば、水難溶性薬物が挙げられるが、このような薬物は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと共に粉砕することにより、薬物の粉砕が特に良好になり易い。
共粉砕した場合の、（ａ１）成分の粒子と前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの粒子の混合物の平均粒子径は、０．０１〜３５μｍが好ましく、より好ましくは０．１〜３０μｍであり、さらに好ましくは０．１〜２５μｍである。
前記下限値以上であれば、造粒性が向上し、また、前記上限値以下であれば、薬物の分散性をさらに高めることができる。
共粉砕した場合の、（ａ１）成分の粒子と前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの粒子の混合物の平均粒子径は、０．０１〜３５μｍが好ましく、より好ましくは０．１〜３０μｍであり、さらに好ましくは０．１〜２５μｍである。
前記下限値以上であれば、造粒性が向上し、また、前記上限値以下であれば、薬物の分散性をさらに高めることができる。
［打錠工程］
打錠工程は、上記造粒工程で作製した造粒粒子（（Ａ）成分）と、（Ｂ）成分と、必要に応じて、（Ｃ）〜（Ｅ）成分等の任意成分とを混合し、打錠し、錠剤を得る工程である。
打錠方法としては、リブラ（菊水製作所社製）、Ｌ−４１型（畑鐵工所社製）等のロータリー式の打錠機等を用いる方法が挙げられる。
打錠工程は、上記造粒工程で作製した造粒粒子（（Ａ）成分）と、（Ｂ）成分と、必要に応じて、（Ｃ）〜（Ｅ）成分等の任意成分とを混合し、打錠し、錠剤を得る工程である。
打錠方法としては、リブラ（菊水製作所社製）、Ｌ−４１型（畑鐵工所社製）等のロータリー式の打錠機等を用いる方法が挙げられる。
本発明の上記第一の態様の錠剤は、（Ａ）成分と共に、（Ｂ）成分を含有するため、従来よりも薬物の分散性が高いものとなる。
当該第一の態様の錠剤において、（Ａ）成分と共に（Ｂ）成分、（Ｃ）成分及び（Ｄ）成分を含有させた錠剤とすれば、薬物の分散性のさらなる向上を図ることができる。
当該第一の態様の錠剤において、（Ａ）成分と共に（Ｂ）成分、（Ｃ）成分及び（Ｄ）成分を含有させた錠剤とすれば、薬物の分散性のさらなる向上を図ることができる。
（２）第二の態様
≪錠剤≫
本発明の錠剤の第二の態様としては、（Ａ）成分と、（Ｃ）成分及び（Ｄ）成分とを含有する。これら３つの成分を組合せて含有する錠剤とすることにより、従来の錠剤に比べて薬物の分散性をより高めることができる。
以下、当該第二の態様について説明する。
≪錠剤≫
本発明の錠剤の第二の態様としては、（Ａ）成分と、（Ｃ）成分及び（Ｄ）成分とを含有する。これら３つの成分を組合せて含有する錠剤とすることにより、従来の錠剤に比べて薬物の分散性をより高めることができる。
以下、当該第二の態様について説明する。
＜（Ａ）成分＞
本態様における（Ａ）成分は、上述した第一の態様と同様、（ａ１）成分と（ａ２）成分とを含有する造粒粒子である。
本態様における錠剤中の（Ａ）成分の配合割合は、第一の態様と同様である。
ここで、本態様の（ａ１）成分及びその配合割合は、上述した第一の態様と同様である。
また、本態様の（ａ２）成分及びその配合割合も、上述した第一の態様と同様である。
本態様における（Ａ）成分は、上述した第一の態様と同様、（ａ１）成分と（ａ２）成分とを含有する造粒粒子である。
本態様における錠剤中の（Ａ）成分の配合割合は、第一の態様と同様である。
ここで、本態様の（ａ１）成分及びその配合割合は、上述した第一の態様と同様である。
また、本態様の（ａ２）成分及びその配合割合も、上述した第一の態様と同様である。
＜（Ｃ）成分＞
本態様の（Ｃ）成分及びその配合割合は、上述した第一の態様と同様である。
＜（Ｄ）成分＞
本態様の（Ｄ）成分及びその配合割合は、上述した第一の態様と同様である。
また、（Ｃ）／（Ｄ）比も、上述した第一の態様と同様である。
本態様の（Ｃ）成分及びその配合割合は、上述した第一の態様と同様である。
＜（Ｄ）成分＞
本態様の（Ｄ）成分及びその配合割合は、上述した第一の態様と同様である。
また、（Ｃ）／（Ｄ）比も、上述した第一の態様と同様である。
＜任意成分＞
本態様においては、（Ａ）成分、（Ｃ）成分及び（Ｄ）成分以外に、必要に応じてその他の原料、例えば、水溶性賦形剤（Ｅ）、滑沢剤、香料、矯味剤（甘味料、酸味料等）等の任意成分を含んでもよい。これらの任意成分については、上述した第一の態様のものと同様である。
本態様においては、（Ａ）成分、（Ｃ）成分及び（Ｄ）成分以外に、必要に応じてその他の原料、例えば、水溶性賦形剤（Ｅ）、滑沢剤、香料、矯味剤（甘味料、酸味料等）等の任意成分を含んでもよい。これらの任意成分については、上述した第一の態様のものと同様である。
＜第二の態様の錠剤の製造方法＞
本態様の製造方法は、第一の態様と同様に（Ａ）成分を得、当該（Ａ）成分と、（Ｃ）成分及び（Ｄ）成分と、必要に応じて、（Ｅ）成分等の任意成分とを混合し、打錠し、錠剤を得る。
本態様の製造方法は、第一の態様と同様に（Ａ）成分を得、当該（Ａ）成分と、（Ｃ）成分及び（Ｄ）成分と、必要に応じて、（Ｅ）成分等の任意成分とを混合し、打錠し、錠剤を得る。
本発明の第二の態様の錠剤は、（Ａ）成分と共に、（Ｃ）成分及び（Ｄ）成分を含有するため、従来よりも薬物の分散性が高いものとなる。
以下に実施例を用いて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。また、例中の「部」および「％」は、特に断らない限り、水を除いた固形分であり、それぞれ質量部および質量％を示す。
（造粒粒子１の製造）
イブプロフェン（（ａ１）成分）２１４５ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）（信越化学社製ＬＨ−３１）８５８ｇを混合した後、粉砕機コロプレックス（（株）パウレック製１６０Ｚ型）に投入し、回転数１２０００ｒｐｍの条件で粉砕し、粉砕物を得た。粉砕物の平均粒子径は、１２μｍであった。
粉砕物１３６５ｇを予熱しておいたスパイラフローＳＦＣ−５型（フロイント産業（株）製）に投入し、給気温度５５℃、排気風量２．７ｍ３／分、ローター回転数２００ｒｐｍの条件で流動を開始した。排気温度が４３℃以上であることを確認した後、ヒドロキシプロピルセルロース「ＨＰＣ−ＳＳＬ」（日本曹達（株））（（ａ２）成分）：精製水＝１５０：２３５０（質量比）の水溶液）を、２流体ノズルＡＴＦ型（穴径φ１．８ｍｍ）を用いて噴霧した。
噴霧後、給気温度を６５℃に変更し、乾燥を行った。排気温度が４３℃に達した時点で乾燥を終了し、造粒物を得た。
得られた造粒物を、目開き８５０μｍの篩を用いて篩過し、「造粒粒子１」（（Ａ）成分）を得た。
なお、造粒粒子１中のイブプロフェン含有割合は、高速液体クロマトグラフィにより測定した結果、６０質量％であった。
イブプロフェン（（ａ１）成分）２１４５ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）（信越化学社製ＬＨ−３１）８５８ｇを混合した後、粉砕機コロプレックス（（株）パウレック製１６０Ｚ型）に投入し、回転数１２０００ｒｐｍの条件で粉砕し、粉砕物を得た。粉砕物の平均粒子径は、１２μｍであった。
粉砕物１３６５ｇを予熱しておいたスパイラフローＳＦＣ−５型（フロイント産業（株）製）に投入し、給気温度５５℃、排気風量２．７ｍ３／分、ローター回転数２００ｒｐｍの条件で流動を開始した。排気温度が４３℃以上であることを確認した後、ヒドロキシプロピルセルロース「ＨＰＣ−ＳＳＬ」（日本曹達（株））（（ａ２）成分）：精製水＝１５０：２３５０（質量比）の水溶液）を、２流体ノズルＡＴＦ型（穴径φ１．８ｍｍ）を用いて噴霧した。
噴霧後、給気温度を６５℃に変更し、乾燥を行った。排気温度が４３℃に達した時点で乾燥を終了し、造粒物を得た。
得られた造粒物を、目開き８５０μｍの篩を用いて篩過し、「造粒粒子１」（（Ａ）成分）を得た。
なお、造粒粒子１中のイブプロフェン含有割合は、高速液体クロマトグラフィにより測定した結果、６０質量％であった。
（造粒粒子２の製造）
上記造粒粒子１と同様に、粉砕物を得た。
粉砕物１３６５ｇの他にアセトアミノフェン９７５ｇを投入した以外は、上記造粒粒子１と同様に、流動、噴霧、乾燥、篩過を行い、「造粒粒子２」（（Ａ）成分）を得た。
なお、造粒粒子２中のイブプロフェン含有割合は、高速液体クロマトグラフィにより測定した結果、３７質量％であった。
上記造粒粒子１と同様に、粉砕物を得た。
粉砕物１３６５ｇの他にアセトアミノフェン９７５ｇを投入した以外は、上記造粒粒子１と同様に、流動、噴霧、乾燥、篩過を行い、「造粒粒子２」（（Ａ）成分）を得た。
なお、造粒粒子２中のイブプロフェン含有割合は、高速液体クロマトグラフィにより測定した結果、３７質量％であった。
（実施例１〜１５、比較例１〜５）
「打錠」
１錠あたりの組成が表１〜３の組成となるように、上記造粒粒子１又は２（（Ａ）成分）と、（Ｂ）成分〜（Ｅ）成分とを混合した。
混合後、単発打錠機を用いて錠剤径約１０ｍｍの錠剤を作製した。錠剤硬度が、６〜７ｋｇｆとなるように打錠圧を調整した。
「打錠」
１錠あたりの組成が表１〜３の組成となるように、上記造粒粒子１又は２（（Ａ）成分）と、（Ｂ）成分〜（Ｅ）成分とを混合した。
混合後、単発打錠機を用いて錠剤径約１０ｍｍの錠剤を作製した。錠剤硬度が、６〜７ｋｇｆとなるように打錠圧を調整した。
（評価方法）
「分散性評価試験」
パドル溶出試験器（富山産業（株））を用いて、分散性評価を実施した。
パドルの攪拌翼が十分に隠れる程度の胃モデル液（塩化ナトリウムと塩酸を水に溶かし、ｐＨを１．８に調製）に錠剤２錠を添加し、崩壊した錠剤が強制的に液中で分散しない程度に攪拌した。
錠剤２錠を、胃モデル液に添加してから５分後に、該液を採取してバイアル瓶に移し、アセトニトリル、酢酸を添加してイブプロフェンを溶解した。
溶解後、０．４５μmのフィルターでろ過し、高速液体クロマトグラフィでイブプロフェンの量を測定した。この高速液体クロマトグラフィの測定結果から、錠剤から試験液に分散したイブプロフェンの量を逆算した。
錠剤添加後５分の分散率は、添加した錠剤中のイブプロフェンの質量を１００％とした場合の、該錠剤から分散したイブプロフェンの質量の割合（％）を求めることにより算出した。
本実施例において分散率は、３５％以上であれば充分に高い。また、５０％以上であれば顕著に高く、８０％以上であれば極めて顕著に高いといえる。
「分散性評価試験」
パドル溶出試験器（富山産業（株））を用いて、分散性評価を実施した。
パドルの攪拌翼が十分に隠れる程度の胃モデル液（塩化ナトリウムと塩酸を水に溶かし、ｐＨを１．８に調製）に錠剤２錠を添加し、崩壊した錠剤が強制的に液中で分散しない程度に攪拌した。
錠剤２錠を、胃モデル液に添加してから５分後に、該液を採取してバイアル瓶に移し、アセトニトリル、酢酸を添加してイブプロフェンを溶解した。
溶解後、０．４５μmのフィルターでろ過し、高速液体クロマトグラフィでイブプロフェンの量を測定した。この高速液体クロマトグラフィの測定結果から、錠剤から試験液に分散したイブプロフェンの量を逆算した。
錠剤添加後５分の分散率は、添加した錠剤中のイブプロフェンの質量を１００％とした場合の、該錠剤から分散したイブプロフェンの質量の割合（％）を求めることにより算出した。
本実施例において分散率は、３５％以上であれば充分に高い。また、５０％以上であれば顕著に高く、８０％以上であれば極めて顕著に高いといえる。
第一の態様である実施例１〜１０の錠剤を用いた分散性評価試験の結果を、表１に示す。
第二の態様である実施例１１〜１５の錠剤を用いた分散性評価試験の結果を、表２に示す。
比較例１〜５の錠剤を用いた分散性評価試験の結果を、表３に示す。
表１に示すように、（Ａ）成分と共に、（Ｂ）成分を含有させた実施例１〜１０の錠剤は、分散率が５５％以上の高い分散性を示した。
実施例１〜４の錠剤においては、（Ｂ）成分の配合量を増加させるにつれ分散率が上昇した。
また、（Ａ）成分と共に、（Ｂ）成分、及び（Ｃ）成分又は（Ｄ）成分を含有させた実施例７，８の錠剤は、分散率がそれぞれ７２％、７１％であり、（Ｂ）成分の含有量が同じ実施例２の錠剤の分散率（６２％）に比べ、分散率がより高かった。
また、（Ａ）成分と共に、（Ｂ）成分、並びに（Ｃ）成分及び（Ｄ）成分を含有させた実施例９，１０の錠剤は、分散率がそれぞれ８５％、９２％であり、分散性が特に高いものとなった。
実施例１〜４の錠剤においては、（Ｂ）成分の配合量を増加させるにつれ分散率が上昇した。
また、（Ａ）成分と共に、（Ｂ）成分、及び（Ｃ）成分又は（Ｄ）成分を含有させた実施例７，８の錠剤は、分散率がそれぞれ７２％、７１％であり、（Ｂ）成分の含有量が同じ実施例２の錠剤の分散率（６２％）に比べ、分散率がより高かった。
また、（Ａ）成分と共に、（Ｂ）成分、並びに（Ｃ）成分及び（Ｄ）成分を含有させた実施例９，１０の錠剤は、分散率がそれぞれ８５％、９２％であり、分散性が特に高いものとなった。
表２に示すように、（Ａ）成分と共に、（Ｃ）成分及び（Ｄ）成分を含有させた実施例１１〜１５の錠剤は、分散率が５５％以上の高い分散性を示した。
一方、表３に示すように、（Ａ）成分を含有し、かつ、（Ｂ）成分を含有しない、比較例１〜５の錠剤は、分散率が３３％以下であった。
（まとめ）
以上の結果から、本発明を適用した錠剤は、分散性に優れていることが分かった。
以上の結果から、本発明を適用した錠剤は、分散性に優れていることが分かった。
Claims (4)
- 薬物（ａ１）と、水溶性高分子化合物又は水膨潤性高分子化合物から選ばれる１種以上の高分子化合物（ａ２）とを含有する造粒粒子（Ａ）と、
炭酸水素塩及び炭酸塩から選ばれる１種以上の化合物（Ｂ）と、
を含有する錠剤。 - さらに界面活性剤（Ｃ）を含有する、請求項１に記載の錠剤。
- さらに崩壊剤（Ｄ）を含有する、請求項１又は２に記載の錠剤。
- 薬物（ａ１）と、水溶性高分子化合物又は水膨潤性高分子化合物から選ばれる１種以上の高分子化合物（ａ２）とを含有する造粒粒子（Ａ）と、
界面活性剤（Ｃ）及び崩壊剤（Ｄ）と、
を含有する錠剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2013157822A JP6292788B2 (ja) | 2013-07-30 | 2013-07-30 | 錠剤及び錠剤の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2013157822A JP6292788B2 (ja) | 2013-07-30 | 2013-07-30 | 錠剤及び錠剤の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2015027964A true JP2015027964A (ja) | 2015-02-12 |
| JP6292788B2 JP6292788B2 (ja) | 2018-03-14 |
Family
ID=52491952
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2013157822A Active JP6292788B2 (ja) | 2013-07-30 | 2013-07-30 | 錠剤及び錠剤の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP6292788B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019240104A1 (ja) * | 2018-06-11 | 2019-12-19 | 大塚製薬株式会社 | デラマニド含有組成物 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004522782A (ja) * | 2001-02-27 | 2004-07-29 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | セフポドキシムプロキセチルの経口薬剤組成物 |
| JP2006500344A (ja) * | 2002-08-02 | 2006-01-05 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質製剤、その使用法およびその作成方法 |
| WO2007126063A1 (ja) * | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Lion Corporation | 造粒粒子、錠剤、及び造粒粒子の製造方法 |
| JP2010519201A (ja) * | 2007-02-15 | 2010-06-03 | アモーレパシフィック コーポレイション | シロスタゾールを含む制御放出製剤及びその製造方法 |
| WO2011121824A1 (ja) * | 2010-03-29 | 2011-10-06 | アステラス製薬株式会社 | 口腔内崩壊錠 |
-
2013
- 2013-07-30 JP JP2013157822A patent/JP6292788B2/ja active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004522782A (ja) * | 2001-02-27 | 2004-07-29 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | セフポドキシムプロキセチルの経口薬剤組成物 |
| JP2006500344A (ja) * | 2002-08-02 | 2006-01-05 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質製剤、その使用法およびその作成方法 |
| WO2007126063A1 (ja) * | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Lion Corporation | 造粒粒子、錠剤、及び造粒粒子の製造方法 |
| JP2010519201A (ja) * | 2007-02-15 | 2010-06-03 | アモーレパシフィック コーポレイション | シロスタゾールを含む制御放出製剤及びその製造方法 |
| WO2011121824A1 (ja) * | 2010-03-29 | 2011-10-06 | アステラス製薬株式会社 | 口腔内崩壊錠 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019240104A1 (ja) * | 2018-06-11 | 2019-12-19 | 大塚製薬株式会社 | デラマニド含有組成物 |
| JPWO2019240104A1 (ja) * | 2018-06-11 | 2021-06-24 | 大塚製薬株式会社 | デラマニド含有組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP6292788B2 (ja) | 2018-03-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPWO2002024166A1 (ja) | 崩壊性が良好な経口製剤 | |
| TWI812602B (zh) | 含二胺衍生物之口腔崩散錠及其製造方法 | |
| JP2007314529A (ja) | 造粒粒子、錠剤、及び造粒粒子の製造方法 | |
| JP2011500548A (ja) | マンニトールおよび／または微結晶性セルロースを含むジボテンタン組成物 | |
| JP5830412B2 (ja) | 水難溶性薬物と賦形剤との粉砕物の製造方法、造粒粒子の製造方法、錠剤の製造方法 | |
| JP4065902B2 (ja) | 造粒粒子、錠剤、及び造粒粒子の製造方法 | |
| AU2024200875A1 (en) | Novel ibuprofen and acetaminophen composition | |
| JP6292788B2 (ja) | 錠剤及び錠剤の製造方法 | |
| JP6418878B2 (ja) | 経口投与用錠剤 | |
| JP6304896B2 (ja) | 錠剤 | |
| JP6440317B2 (ja) | 内服固形錠剤 | |
| WO2006047067A1 (en) | Tablets comprising a poorly compressible active agent and tocopherol polyethyleneglycol succinate (tpgs) | |
| JP6186139B2 (ja) | 口腔内速崩壊性錠剤 | |
| JP2012046454A (ja) | 内服用錠剤およびその製造方法 | |
| JP2020196713A (ja) | エドキサバンを含有する口腔内崩壊錠 | |
| JP5793891B2 (ja) | 固形医薬組成物及び医薬製剤 | |
| JP6532153B2 (ja) | 内服用錠剤 | |
| JP2022072050A (ja) | エドキサバンを含有する口腔内崩壊錠 | |
| JP2013010725A (ja) | 内服用固形医薬組成物及びこれを配合してなる医薬製剤 | |
| JP6150564B2 (ja) | 口腔内速崩壊性錠剤 | |
| JP5750856B2 (ja) | 固形医薬組成物及び医薬製剤 | |
| JP2010030944A (ja) | 色素含有造粒粒子、それを含有する錠剤、及び色素含有造粒粒子の製造方法 | |
| JP5817715B2 (ja) | 固形医薬組成物、医薬製剤及び固形医薬組成物の製造方法 | |
| JP6051059B2 (ja) | エトドラク含有粒子及びエトドラク含有固形製剤 | |
| JP2017132716A (ja) | 錠剤の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160324 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170124 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20170131 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170327 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170829 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171030 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180116 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180213 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6292788 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |