JP2014534277A - 新規マンガン含有ナノ構造 - Google Patents
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Abstract
Description
1.少なくとも5つのジェミナルビスホスホネート基を含むポリマー骨格に組み込まれたマンガンイオンを含むナノ構造において、ジェミナルビスホスホネート基が互いに独立して
−R3R4C(P=O(OR1)(OR2))2
(これは−R4R3C(P=O(OR1)(OR2))2に等しい)
{式中、R1およびR2は、負電荷、H、アルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され、R3およびR4の少なくとも1つはポリマー骨格に結合した基であるが、但し、R3およびR4の一方だけがこのような結合した基である場合、R3およびR4の他方は、ポリマー骨格に結合可能な基もしくはこのような基の残基であるか、またはH、OH、OR5およびR5(式中、R5は低級アルキルである)からなる群から選択される}
として組み込まれていることを特徴とするナノ構造。
(CH2)nSi(Rx)3{式中、Rxは、独立して低級アルキル、OH、O−、またはO−であり、式中、−はポリマー骨格への結合を示し、nは1〜5である}、
(CH2)nCORy{式中、Ryは、O−、NH2、NHRz、NRz 2、またはポリマー骨格への結合であり、Rzは低級アルキルであり、nは1〜5であり、−はポリマー骨格への結合を示す}、および
(CH2)nSO2Ry{式中、Ryは、O−、NH2、NHRz、NRz 2、またはポリマー骨格への結合であり、Rzは低級アルキルであり、nは1〜5であり、−はポリマー骨格への結合を示す}、
からなる群から選択されることを特徴とするナノ構造。
{(X7aO)(X7bO)PO}2−(C){(CH2)nSi(OX7c)(OX7d)(OX7e)}{(CH2)oSi(OX7c)(OX7d)(OX7e)}
{式中、
X7a、X7b、X7、X7eは、H、C1〜8アルキルおよびベンジルから独立して選択され;
nおよびoは1〜5から独立して選択される}
のモノマー残基を含むことを特徴とするナノ構造。
ジェミナルビスホスホネートを含むポリマー骨格のナノ構造を得る工程、および
前記ナノ構造をマンガンイオンと接触させる工程、
を含むことを特徴とする方法。
−R3R4C(P=O(OR1)(OR2))2
(これは−R4R3C(P=O(OR1)(OR2))2に等しい)
{式中、R1およびR2は、負電荷、H、アルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され、R3およびR4の少なくとも1つはポリマー骨格に結合した基であるが、但し、R3およびR4の一方だけがこのような結合した基である場合、R3およびR4の他方は、ポリマー骨格に結合可能な基もしくはこのような基の残基であるか、またはH、OH、OR5およびR5(式中、R5は低級アルキルである)からなる群から選択される}
として組み込まれていることを特徴とするナノ構造。
(CH2)nSi(Rx)3{式中、Rxは独立して低級アルキル、OH、O−、またはO−であり、−はポリマー骨格への結合を示し、nは1〜5である}、
(CH2)nCORy{式中、RyはO−、NH2、NHRz、NRz 2、またはポリマー骨格への結合であり、Rzは低級アルキルであり、nは1〜5であり、−はポリマー骨格への結合を示す}、および
(CH2)nSO2Ry{式中、Ryは、O−、NH2、NHRz、NRz 2、またはポリマー骨格への結合であり、Rzは低級アルキルであり、nは1〜5であり、−はポリマー骨格への結合を示す}
からなる群から選択されることを特徴とするナノ構造。
{(X7aO)(X7bO)PO}2−(C){(CH2)nSi(OX7c)(OX7d)(OX7e)}{(CH2)oSi(OX7c)(OX7d)(OX7e)}
{式中、
X7a、X7b、X7c、X7d、X7eは、H、C1〜8アルキルおよびベンジルから独立して選択され;
nおよびoは1〜5から独立して選択される}
のモノマー残基を含むことを特徴とするナノ構造。
「ナノ構造」という用語は、本明細書で使用する場合、実質的に球状の形状の、即ち、フレーク状、棒状、管状、およびリボン状を除く、全径1〜100nmの成分に関した。本明細書で使用する場合、この用語は、無機または金属コアと有機コーティングとを有する「コア−シェル型ナノ粒子」または単に「ナノ粒子」と称されることが多い構造を除外する。
{(X7aO)(X7bO)PO}2−(C){(CH2)nSi(OX7c)(OX7d)(OX7e)}{(CH2)oSi(OX7c)(OX7d)(OX7e)}
{式中、
X7a、X7b、X7c、X7d、X7eは、H、C1〜8アルキルおよびベンジルから独立して選択され;
nおよびoは1〜5から独立して選択される}
を有する。
−R3R4C(P=O(OR1)(OR2))2
(これは−R4R3C(P=O(OR1)(OR2))2と同一である)
{式中、R1およびR2は、負電荷、H、アルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され、R3およびR4の少なくとも1つはポリマー骨格に結合した基であるが、但し、R3およびR4の一方だけがこのような結合した基である場合、R3およびR4の他方はポリマー骨格に結合可能な基もしくはこのような基の残基であるか、またはH、OH、OR5およびR5(式中、R5は低級アルキルである)からなる群から選択される}
として組み込まれているナノ構造、即ち、マンガンイオンを含有しないこと以外、前述の通りであるナノ構造である。このようなナノ構造は、前述の実施形態によるナノ構造の製造の中間体として有用である。このような構造は、マンガン以外の陽イオンにも結合することができ、その容量が有用となり得る。
1a:1,1−ジアリル−1,1−ビス(ジメチルホスホナト)メタン
メカニカルスターラーを備えた2L反応器を130℃、減圧下で乾燥した後、正の窒素圧力下で冷却した。不活性ガス下で管移送により反応器に無水THF(1l)(Aldrich無水、99.9%、BHT250ppm含有)を仕込んだ。テトラメチルメチレンジ(ホスホネート)(97.4g、420mmol)および臭化アリル(183ml、255g、2.11mol)を添加した(発熱せず、酸性気体検出せず)。ジャケット温度を0℃に設定し、内部温度6℃で、カリウムt−ブトキシド(合計140.3g、1.25mol)を(6回に分割して)添加した。各添加後、温度は約12℃に上昇し、次に添加する前に6℃に戻した(即ち、低下させた)。臭化アリル(9.4ml、0.11mol)およびt−ブトキシド(7.3g、65mmol)の最後の添加を行い、モノアリル化生成物の最後の数パーセントを変換した(発熱は検出せず)。ジャケット内の温度を15℃に約2時間設定した後、濃厚な白色反応混合物をジャケット温度0℃で終夜撹拌した。反応を飽和NH4Cl(水溶液)50mlで反応停止した(温度は2〜5℃に上昇)後、トルエン(1l)を添加し、1lを留去してTHFおよび過剰の臭化アリルを除去した。ジャケット温度70〜100度で2時間にわたり63〜73℃を回収した。残留物にシリカゲル(100g)および活性炭(15g)を添加した。反応混合物を数分間撹拌し、液体をフリット・フィルタ・スティック(frit−filter stick)でサイフォン式に取り出した(または通常のWhatmanガラス繊維フィルタで濾過した)。残渣ケーキをトルエン(3×100ml)で洗浄した。合わせた濾液をWhatmanガラス繊維フィルタで濾過して、最後の極微量の活性炭(緑味を帯びた色で示される)を除去し、ロータリーエバポレータ(浴温40℃)で濃縮し、標題化合物を淡黄色液体として得た。清浄にした反応器に粗生成物を再導入し、トルエン(50ml)とヘプタン(380ml)との混合物に溶解した。種結晶を加えることにより内部温度12〜9℃で結晶化を誘導することができる。ジャケット温度を−25℃に2時間にわたり低下させ、その温度でさらに2時間保ち、結晶化を完了した。母液をフリット・フィルタ・スティックで除去し、結晶スラリーを、予備冷却したヘプタン(40ml)で2回洗浄した。結晶をEtOAcに溶解し、底部弁を通して溶液を流出させた。溶媒を減圧留去し、生成物を室温より僅かに高いmpを有する固体として70.0g、224mmol、53%得た。
温度制御ジャケット、内部温度計およびメカニカルスターラーを備えた2l反応器に、トルエン(330ml、Aldrich無水、sure sealキャップ付)、テトラメチル−1,1−ビスアリル−メチレンビス(ホスホネート)(70g、224mmol)およびトリエトキシシラン(123ml、655mmol)を仕込んだ。トルエンおよびシランの損失を回避するため、減圧サイクルが短くなるように注意して減圧−窒素サイクルを3回行うことにより反応混合物を脱酸素化した。酸素の除去は重要である。ジャケット温度を30℃に設定した。Karstedt触媒(4.5ml、2%トルエン溶液、0.053mmol)をシリンジで0.5mlずつ30分間隔で(合計4.5時間)加えた。触媒の添加を完了した後、温度制御ジャケットを30℃に設定し、混合物を終夜撹拌した。翌朝、ジャケット温度を40度に設定し、蒸留ヘッドを付け加え、トルエンおよび過剰のシランを62〜13mbarの圧力で留去した。所要時間2時間。エタノール(800ml)および活性炭(15g)を添加し、スラリーを10分間撹拌し、底部弁を通して混合物を取り出し、Whatmanガラス繊維フィルタで濾過した。一定の重量になるまで溶媒をロータリーエバポレータで減圧留去し(浴温45℃)、生成物を淡褐色油状物として138g(215mmol、96%)得た。
2a:1,1−ビス(2−t−ブトキシエチル)−1,1−ビス(ジメチルホスホナト)メタン
氷冷した1,1−ビス(ジメチル)ホスホナト)メタン(50g、215mmol)の無水THF溶液(500ml)に窒素下で、水素化ナトリウム(18.9g、60%鉱油分散物、474mmol)を3回に分けて30分にわたり添加する。混合物を3時間撹拌した後、1−ブロモ−2−t−ブトキシエタン(90.5g、500mmol)を5mlずつ添加する。3時間後、氷浴を取り除き、室温で終夜撹拌し続ける。反応混合物を氷浴で再度冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液50mlを添加することにより反応停止する。揮発性物質を減圧留去し、有機物をジクロロメタン(300ml)に溶解する。シリカ(100g)を混入撹拌し、スラリーを濾過し、濾過ケーキを3×200mlジクロロメタンで洗浄する。溶媒の除去後、生成物を得る。
トリフルオロ酢酸(TFA、50ml)およびジクロロメタン(DCM、50ml)を、1,1−ビス(2−t−ブトキシエチル)−1,1−ビス(ジメチルホスホナト)メタン(実施例2a)2gに添加する。混合物を室温で1時間撹拌し、揮発性物質を減圧留去して、生成物を得る。
実施例2bの生成物(1,1−ビス(2−ヒドロキシエチル)−1,1−ビス(ジメチルホスホナト)メタン)(10mmol)を、氷冷したジクロロメタン(10ml)に溶解する。ピリジン(40mmol、3.24ml)およびメタンスルホニルクロライド(3.44g、30mmol)を添加し、後者は内部温度<5℃に保ちながら添加する。3時間後、エーテル(30ml)および水(7ml)を添加する。相分離後、有機層を2M HCl、5%炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥した後、揮発性物質を蒸発させて生成物を得る。
氷冷した1,1−ビス(2−メシルオキシエチル)−1,1−ビス(ジメチルホスホナト)メタン(50g、104mmol)の無水THF(500ml)溶液に窒素下でジエチルイソプロピルハイルアミン(300mmol)を添加する。30分後、氷浴を取り除き、室温で終夜撹拌し続ける。揮発性物質を減圧留去し、有機物をエーテル(300ml)で溶解する。シリカ(100g)および活性炭(15)を混入撹拌し、スラリーを濾過し、濾過ケーキを3×200mlエーテルで洗浄する。溶媒の除去後、生成物を得る。
1,1−ジビニル−1,1−ビス(ジメチルホスホナト)メタン(実施例2d)(2.0mmol)の無水トルエン(20ml)溶液に、Karstedt触媒のトルエン溶液(2%Pt)80μlおよびトリエトキシシラン(6.0mmol、4.1ml)を添加する。溶液を室温2日間放置する。揮発性物質を減圧留去し、トルエン添加−減圧サイクルをさらに2回行うことにより残留シランを除去する。残留物をトルエンに溶解し、少量の活性炭で処理し、5μmPTFEフィルタを通過させ、ジクロロメタン+0〜10%メタノールを溶離液として用いたシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得る。
氷冷した1,1−ビス(ジメチル)ホスホナト)メタン(50g、215mmol)の無水THF(500ml)溶液に窒素下で水素化ナトリウム(18.9g、60%鉱油分散物、474mmol)を3回に分けて30分にわたり添加する。混合物を3時間撹拌した後、内部温度を5℃未満に維持しながら、クロロメチルトリエトキシシラン(500mmol)を複数回に分けて添加する。3時間後に氷浴を取り除き、室温で終夜撹拌し続ける。反応混合物を氷浴で再度冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液50mlを添加することにより反応停止させる。揮発性物質を減圧留去し、有機物をジクロロメタン(300ml)に溶解する。シリカ(100g)を混入撹拌し、スラリーを濾過し、濾過ケーキを3×200mlジクロロメタンで洗浄する。溶媒の除去後、生成物を得る。
4a:1,1−ジアリル−1,1−ビス(ジエチルホスホナト)メタン
氷冷した1,1−ビス(ジエチル)ホスホナト)メタン(4.97ml、20mmol)の無水THF(50ml)溶液に窒素下で臭化アリル(8.7ml、100mmol)を添加した。2時間にわたりカリウムtert−ブトキシド(6.8g、60mmol)を添加した。溶液を室温で終夜撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液50mlを添加することにより反応停止させた。揮発性物質を減圧留去し、有機物をジクロロメタンで溶解した。ジクロロメタン+メタノール(0〜10%勾配)でのシリカフラッシュクロマトグラフィーにより実質的に純粋な生成物(NMR)を得た。
1,1−ジアリル−1,1−ビス(ジエチルホスホナト)メタン(実施例2a)(4.4g、14.2mmol)の無水トルエン(25ml)溶液に、Karstedt触媒のトルエン溶液(2%Pt)212μlおよびトリエトキシシラン(42.7mmol、7.8ml)を添加した。溶液を室温で終夜放置した。揮発性物質を減圧留去し、トルエン添加−減圧サイクルをさらに2回行うことにより残留シランを除去した。残留物をトルエンに溶解し、少量の活性炭で処理し、5μmPTFEフィルタを通過させ、ジクロロメタン+0〜10%メタノールを溶離液として用いたシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量:NMR純度90%の材料6.9g。
5a:1,1−ジアリル−1,1−ビス(ジイソプロピルホスホナト)メタン
氷冷した1,1−ビス(ジイソプロピル)ホスホナト)メタン(6.44ml、20mmol)の無水THF(50ml)溶液に窒素下で臭化アリル(8.7ml、100mmol)を添加した。2時間にわたり、カリウムtert−ブトキシド(6.8g、60mmol)を添加した。溶液を室温で終夜撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液50mlを添加することにより反応停止させた。揮発性物質を減圧留去し、有機物をジクロロメタンで溶解した。ジクロロメタン+メタノール(0〜10%勾配)でのシリカフラッシュクロマトグラフィーにより、実質的に純粋な生成物(NMR)6.5gを得た。
1,1−ジアリル−1,1−ビス(ジイソプロピルホスホナト)メタン(実施例2a)(0.736g、2.0mmol)の無水トルエン(20ml)溶液に、Karstedt触媒のトルエン溶液(2%Pt)80μlおよびトリエトキシシラン(6.0mmol、4.1ml)を添加した。溶液を室温で終夜放置した。揮発性物質を減圧留去し、トルエン添加−減圧サイクルをさらに2回行うことにより残留シランを除去した。残留物をトルエンに溶解し、少量の活性炭で処理し、5μmPTFEフィルタを通過させ、ジクロロメタン+0〜10%メタノールを溶離液として用いたシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量:NMR純度90%の材料1.0g。
6a:1,1−ビス(ジ(3−メトキシフェニルイル)ホスホナト)メタン
氷冷したビス(ジクロロホスホナト)メタンの無水ジクロロメタン(50ml)溶液に、3−メトキシフェノール(1.76ml、16mmol)を添加した。トリエチルアミン(4.91ml、32mmol)の溶液を1時間にわたり添加した。次いで、反応混合物を室温で4時間撹拌した後すぐ、それを氷水(150ml)上に注いだ。ジクロロメタンを添加し、相分離させた(緩徐!)。水相をもう一度ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(カラム高さ10cm、直径3cm)で精製した。生成物を淡褐色油状物として得、NMR分光法により高純度であることが分かった。収量0.93g。
水素化ナトリウム(0.683g、60%鉱油分散物、17.1mmol)を無水THF(150ml)に懸濁し、−30℃に冷却した。温度を−30℃に維持しながら、1,1−ビス(ジ(3−メトキシフェニルイル)ホスホナト)メタン(実施例4a、2.92g、4.87mmol)の無水THF溶液を30分にわたり添加した。臭化アリル(48.8mmol、4.21ml)を添加し、反応混合物を−15℃で1時間保持した後、40℃に5日間加熱した。内容物を飽和塩化アンモニウム水溶液75mlに添加した。揮発性物質を減圧蒸発させ、固体をジクロロメタンでトリチュレートし、有機物を抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた後、ヘプタン:酢酸エチル 6:4を溶離液として用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。収量1.28g。
1,1−ジアリル−1,1−ビス(ジ(3−メトキシフェニルイル)ホスホナト)メタン(実施例4b)(0.794g、1.16mmol)の無水トルエン(20ml)溶液に、Karstedt触媒のトルエン溶液(2%Pt)50μlおよびトリエトキシシラン(1.16mmol、0.459ml)を添加した。溶液を室温で4日間放置し、毎日、さらにトリエトキシシラン0.7gおよび触媒25μlを添加した。揮発性物質を減圧留去し、トルエン添加−減圧サイクルをさらに2回行うことにより残留シランを除去した。残留物をトルエンに溶解し、少量の活性炭で処理し、5μmPTFEフィルタを通過させ、酢酸エチル:トルエン 1:1を溶離液として用いたシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量150mg。
7a:1,1−ビス(ジ−シクロプロピルメチル)ホスホナト)メタン
氷冷したビス(ジクロロホスホナト)メタン(1.00g)の無水ジクロロメタン(50ml)溶液にシクロプロピルメタノール(1.15g、16mmol)を添加した。トリエチルアミン(4.91ml、32mmol)の溶液を1時間にわたり添加した。次いで、反応混合物を室温で4時間撹拌した後すぐ、それを氷水(150ml)上に注いだ。ジクロロメタンを添加し、相分離させた(緩徐!)。水相をもう一度ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(カラム高さ10cm、直径3cm)で精製した。生成物を無色油状物として得、NMR分光法により高純度であることが分かった。収量1.04g、66%。
氷冷した1,1−ビス(ジ−シクロプロピルメチル)ホスホナト)メタン(実施例5a)(0.794g、1.16mmol)の無水THF(20ml)溶液に窒素下で、臭化アリル(0.864ml、10mmol)を添加した。2時間にわたり、カリウムtert−ブトキシド(0.66g)を添加した。溶液を室温で4時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液3mlを添加することにより反応停止させた。揮発性物質を減圧留去し、有機物をジクロロメタンで溶解した。ヘプタン:酢酸エチル 3:7でのシリカフラッシュクロマトグラフィーにより純粋な生成物0.4を得た。64%。
1,1−ジアリル−1,1−ビス(ジ(シクロプロピルメチル)ホスホナト)メタン(実施例5b)(0.373g、0.76mmol)の無水トルエン(20ml)溶液に、Karstedt触媒のトルエン溶液(2%Pt)30μlおよびトリエトキシシラン(1.59mmol、0.299ml)を添加した。溶液を室温で4日間放置し、毎日、さらにシラン0.15mlおよび触媒15μlを添加した。揮発性物質を減圧留去し、トルエン添加−減圧サイクルをさらに2回行うことにより残留シランを除去した。残留物をトルエンに溶解し、少量の活性炭で処理し、5PTFEフィルタを通過させ、ジクロロメタン+5%メタノールを溶離液として用いたシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量376mg。
実施例8a:3−(3−ブロモ−2,2−ビス(ブロモメチル)プロポキシ)プロパ−1−エン
水素化ナトリウム(1.67g、42mmol)を、無水脱気DMF(40ml)中の3−ブロモ−2,2−ビス(ブロモメチル)プロパノール(9.75g、30mmol)および臭化アリル(12.9ml、150mmol)に窒素下、0℃で慎重に添加した。次いで、温度を室温(22℃)に上昇させ、反応混合物をさらに3時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(50ml)に慎重に添加した。次いで、H2O相をジエチルエーテル(2×50ml)で抽出し、合わせた有機相をH2O(5×50ml)、次いで飽和食塩水(50ml)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥した後、濾過した。揮発性物質を減圧留去して、淡黄色油状物(9.7g)を得た。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:EtOAc 9:1)により生成物を透明油状物として6.6g(62%)得た。1H−NMR(CDCl3);5.93(m,1H),5.28(m,2H),4.05(d,2H),3.58(s,6H),3.52(s,2H).
無水脱気DMF(3.5ml、4ÅMSで24時間乾燥)に溶解したテトラエチレングリコールモノメチルエーテル(1.91ml、9mmol)を、無水脱気DMF(15ml、4ÅMSで24時間乾燥)中の水素化ナトリウム(365mg、9mmol)に窒素下0℃でシリンジを使用して慎重に添加した。次いで、温度を室温に上昇させ、反応混合物をさらに30分間撹拌した。次いで、3−(3−ブロモ−2,2−ビス(ブロモメチル)プロポキシ)プロパ−1−エン(730mg、2.0mmol)を添加し、温度を100℃に上昇させた。14時間後、反応が完了し(HPLC−ELSD−C18、25分でH2O/ACNを95:5〜5:95に変化させた、Rt生成物=19.5分)、温度を室温に低下させ、反応混合物をH2O(150ml)に慎重に添加し、H2O相をジエチルエーテル(2×50ml)で洗浄した。次いで、塩化ナトリウムを飽和するまでH2O相に添加した。H2O相をEtOAc(4×50ml)で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水(2×30ml)で洗浄した。硫酸ナトリウムおよびチャーコールを有機相に添加した。透明な有機相を濾過し、揮発性物質を減圧留去した(8mmHg、40℃、次いで、0.1mmHg(オイルポンプ)および40℃、残留DMFを留去)。カラムクロマトグラフィー(EtOAc:MeOH 9:1)により生成物1.05g(70%)を得た。1H−NMR(CDCl3);5.90(m,1H),5.20(m,2H),3.94(dt,2H),3.70−3.55(m,48H),3.45(s,6H),3.43(s,2H),3.40(s,9H).
DMSO(3ml)中のカリウムtert−ブトキシド(74mg、0.66mmol)を2(500mg、0.66mmol)に添加した。反応混合物を100℃で15分間振盪した。HPLC分析(HPLC−ELSD−C18、25分でH2O/ACNを95:5〜5:95させた)から、生成物に完全に変換されたことが分かった。飽和食塩水(20ml)を室温で添加し、水相を酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(3×20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、揮発性物質を減圧留去して、16−2,5,8,11,14−ペンタオキサペンタデシル−16−((プロパ−1−エニルオキシ)メチル)−2,5,8,11,14,18,21,24,27,30−デカオキサヘントリアコンタンを透明油状物として得た。次いで、アセトン(4ml)に溶解した油状物にHCl(0.1M)を添加し、混合物を55℃で30分間振盪した。次いで、揮発性物質を減圧留去して、4を透明油状物として420mg(89%)得た。1H−NMR(CDCl3);3.66−3.52(m,48H),3.47(s,6H),3.37(s,9H).
カリウムtert−ブトキシド(32mg、0.28mmol)を、無水THF(3ml)中の4(100mg、0.14mmol)およびtert−ブチル−2−ブロモアセテート(105mg、0.54mmol)に添加した。反応混合物を30分間振盪した。ジエチルエーテル(10mlおよび飽和食塩水(5ml)を添加し、水相を酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発性物質を減圧留去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール 9:1)で精製して、5を60mg(52%)得た。1H−NMR(CDCl3);3.91(s,2H),3.66−3.52(m,48H),3.51(s,2H),3.45(s,6H),3.37(s,9H),1.46(s,9H).
トリフルオロ酢酸(TFA、0.5ml)およびジクロロメタン(0.5ml)を、5、20mgに添加した。混合物を室温で1時間振盪した後、揮発性物質を減圧留去して、6を黄色油状物として18mg得た。
2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(95mg、0.25mmol)を、DMF(1ml、4ÅMSで乾燥し脱気)中の16,16−ジ−2,5,8,11,14−ペンタオキサペンタデシル−2,5,8,11,14,18−ヘキサオキサイコサン−20−酸(実施例8e)(153mg、0.2mmol)、N−BOC−エチレンジアミン(40mg、0.25mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(87μl、0.5mmol)に室温で窒素下にて添加した。反応混合物を20時間振盪した。ジエチルエーテルを反応混合物に添加し、混合物をH2Oで3回抽出した。合わせた水相をNaCl(s)で飽和させた後、EtOAcで4回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去して、生成物を淡黄色油状物として190mg(定量(quant))得た。HPLC分析(HPLC−ELSD−C18、20分でTFAの0.1%H2O溶液/ACNを90:10〜5:95に変化させた)は、14.5分に単一ピークを示した。
TFA(2ml)を、ジクロロメタン(2ml)中のN−(2−t−ブトキシカルボニルアミドエチル)−16,16−ジ−2,5,8,11,14−ペンタオキサペンタデシル−2,5,8,11,14,18−ヘキサオキサイコサン−20−酸アミド(実施例8f、160mg、0.18mmol)に添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。揮発性化合物を減圧留去し、残留物を無水トルエン(Al2O3)と共に2回共蒸発させた後、オイルポンプを使用して乾燥した。これにより、生成物130mgを得た。HPLC分析(HPLC−ELSD−C18、20分でTFAの0.1%H2O溶液/MeCNを90:10〜5:95に変化させた)は10.7分に単一ピークを示した。MS(ESP+)[M]:807.5.
ナノ構造X1(実施例10c、100mg、0.4mmol P eq)を音波処理によりH2O(2ml)に溶解した。6Mおよび1M NaOH(水溶液)を使用してpHを1.9から10.4に調節した。次いで、H2O(2ml)に溶解した塩化マンガン(12.5mg、0.065mmol)を添加した。混合物を30℃で30分間振盪した。0.1HCl(水溶液)を使用してpHを8.5から7.1に調節し、実施例8gからの材料(37mg、0.04mmol)およびN−ヒドロキシスルホスクシンイミドナトリウム塩(9mg、0.04mmol)をH2O(2ml)に添加溶解した。次いで、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(24mg、0.12mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間振盪した後、濾過した(5umチューブフィルタ)。濾液を遠心濾過し(10kカットオフ、3000G 30分間)、H2Oを使用して濃縮物(4ml)を15mlに希釈した。この手順を4回繰り返した。0.1M NaOH(水溶液)を使用して濃縮物(4ml)のpHを4.7から7.1に調節した。濾液を遠心濾過し(10kカットオフ、3000G 15分間)、H2Oを使用して濃縮物(0.5ml)を4mlに希釈した。この手順を4回繰り返した。最終濃縮物を濾過し(シリンジフィルタ0.2um)、H2Oを使用して2mlに希釈した。体積粒径分布=4〜5nm。GPC分析(Superose 12 10/300 GL、100mM NH4CO3、pH=7.4、流量1ml/分)Rt=10.3分
実施例9a:3,3−ビス(ジメトキシホスホリル)プロピオン酸t−ブチルエステル
氷冷したビス(ジメトキシホスホリル)メタン(4.64g、20mmol)およびブロモ酢酸tert−ブチル(7.35ml、50mmol)の無水THF(40ml)溶液に窒素下でカリウムtert−ブトキシド(5.8g、43mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液4mlで反応停止した。揮発性物質を減圧下でおよびトルエン添加と蒸発とからなるサイクルを2回行うことにより留去した。ジクロロメタン:メタノール、95:5でのフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を油状物として得た。収量4.0g。
3,3−ビス(ジメトキシホスホリル)プロピオン酸t−ブチルエステル(2.5g)のジクロロメタン(10ml)溶液にトリフルオロ酢酸を添加した。室温で撹拌した後、揮発性物質を減圧蒸発させた。トルエンを5ml添加し、減圧蒸発させるサイクルを3回行い、生成物2.2gを得た。
平均分子量25kDaの分岐鎖ポリエチレンイミン(100mg、2.5mmol第一級アミノ基)、3,3−ビス(ジメトキシホスホリル)プロピオン酸(1.1g、3.87mmol)およびN−ヒドロキシスルホスクシンイミドナトリウム塩(100mg、0.46mmol)をH2O(10ml)に音波処理(10分)により溶解した。1M NaOHを使用してpHを1.8から6.5に調節した後すぐ、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.0g、5.2mmol)を添加した。反応混合物を室温で23時間振盪した後、濾過した(5μmシリンジフィルタ)。濾液を遠心濾過し(10kカットオフ、3000G 30分間)、H2Oを使用して保持液(2ml)を10mlに希釈した。この手順を4回繰り返した。H2Oを使用して最終保持液(2ml)を6mlに希釈した。DLSによる体積平均粒径分布:4〜5nm。GPC分析(Superose 12 10/300 GL、100mM NH4CO3、pH=7.4、流量1ml/分)Rt=9.1分。
1,1−ビス(トリエトキシシリルプロピル)−1,1−ビス(ジメチルホスホナト)メタン(xg、ymmol、下記表1参照)を圧力容器内で80%1−プロパノール水溶液200mlに溶解した。反応混合物を95℃で48時間、次いで110℃で24時間撹拌した。透明溶液を室温に冷却した後、それをMilliQ H2O(800ml)で希釈し、次いで、300k公称分子量カットオフ(NMWC)孔径カラム(GE Heathcare’s Midgee ultrafiltration cartridge Model:UFP−300−C−3MA)を使用してダイアフィルトレーション濾過した。次いで、回収した透過液(約980ml)を100k NMWC孔径ダイアフィルタカラム(GE Heathcare’s Midgee ultrafiltration cartridge Model:UFP−100−C−3MA)で回収し、ナノ構造溶液を濃縮した。あるいは、Pall Life Sciences製フィルタ、具体的にはCentramate T−Series cassettes OS0100T02(100k NMWC孔径カセット)も使用した。MilliQ水の添加と回収した保持液の濾過を繰り返し行った。回収した保持液(X1)の最終体積は約50mlであった。
X1a.量:x=12.8g、y=20mmol。ダイアフィルトレーション後の回収率=26%(Pの回収率に基づく);最終pH約2;GPC分析(Superose 12 10/300 GL、100mM NH4CO3、pH=7.4、流量1ml/分)Rt=9.2分;組成(ICP、モル比):P/Si=0.9。
X1b.量:x=10.4g、y=16mmol。ダイアフィルトレーション後の回収率=31%(Pの回収率に基づく;最終pH約2;GPC分析(Superose 12 10/300 GL、100mM NH4CO3、pH=7.4、流量1ml/分)Rt=9.2分;組成(ICP、モル比):P/Si=1.1。
X1c.量:x=6.4g、y=10mmol。ダイアフィルトレーション後の回収率=21%(Pの回収率に基づく);最終pH約2;GPC分析(Superose 12 10/300 GL、100mM NH4CO3、pH=7.4、流量1ml/分)Rt=9.7分;組成(ICP、モル比):P/Si=0.9。
1,1−ビス(トリエトキシシリルプロピル)−1,1−ビス(ジメチルホスホナト)メタン(3.2g、5mmol)を80%エチレングリコール水溶液(100ml)に溶解した。反応混合物を116℃で21時間撹拌した。重合は、80%1,2−プロパンジオール水溶液中で、111℃で24時間、次いで114℃で4時間撹拌する、または80%ジエチレングリコール水溶液中で、108℃で20時間、次いで114℃で2時間撹拌する、または80%トリエチレングリコール水溶液中で、115℃で22時間撹拌する、または80%ジ(エチレングリコール)メチルエーテル水溶液中で、106℃で18時間、次いで111℃で18時間撹拌する、または80%ジエチレングリコールモノエチルエーテル水溶液中で、107℃で35時間撹拌する、または80%グリセロール水溶液中で、114℃で19時間撹拌すること以外、上記のように行うこともできる。
Resintechにより提供されるSIR−200(100g、キレート化樹脂、チオール、H型)を5%炭酸水素ナトリウム水溶液(500ml)と共に2回振盪した後、MilliQ水と共に2回振盪した。水を濾別し、無水トルエン(100ml)をSIR−200に添加した。揮発性物質を減圧留去し、トルエン添加−減圧サイクルをさらに2回行うことにより残留水を留去した。1,1−ビス(トリエトキシシリルプロピル)−1,1−ビス(ジメチルホスホナト)メタン(30g、白金含有量:39ppm)を容器内で無水トルエン(300ml)に溶解した。SIR−200(10g、上記のように処理)を添加した後、終夜振盪した。SIR−200を濾別し、揮発性物質を減圧留去して、白金含有量0.38ppmの材料を得た。
6Mおよび1M NaOH(水溶液)を使用して、ナノ構造Xの溶液のpH(実施例13)をpH2からpH10.4に調節し、2時間放置した。次いで、塩化マンガン(II)四水和物(xxmg、yymmol)を添加し、溶解した。混合物を30℃で1時間振盪した。反応後の混合物のpHは約pH7.6であり、1M HCl(水溶液)を使用してpH7.4にさらに調節した。反応した混合物をMilliQ H2Oで50mlに希釈した後、10k NMWC孔径カラム(GE Heathcare’s Midgee ultrafiltration cartridge Model:UFP−10−C−3MA)を使用してダイアフィルトレーションを行い、遊離Mnイオンを除去した。あるいは、Pall Life Sciences製のフィルタ、具体的にはCentramate T−Series cassettes OS010T02(10k NMWC孔径カセット)も使用する。保持液を回収し、希釈&ダイアフィルトレーション手順を3回繰り返し行った。
11a’:
1,1−ビス(トリエトキシシリルプロピル)−1,1−ビス(ジメチルホスホナト)メタン(0.64g、1mmol)を80%エチレングリコール水溶液(12ml)に溶解した。28mg(0.42mmol)または140mg(2.1mmol)の範囲のギ酸ナトリウムおよび塩化マンガン(II)四水和物(33mg、0.17mmol)を80%エチレングリコール水溶液(4ml)にそれぞれ溶解した後、反応混合物に添加し、それを114℃で22時間撹拌した。
1,1−ビス(トリエトキシシリルプロピル)−1,1−ビス(ジメチルホスホナト)メタン(0.64g、1mmol)を80%エチレングリコール水溶液(12ml)に溶解した。ギ酸カリウム(52mg、0.62mmol)および塩化マンガン(II)四水和物(33mg、0.17mmol)を80%エチレングリコール水溶液(4ml)にそれぞれ溶解した後、反応混合物に添加し、それを116℃で21時間撹拌した。
1,1−ビス(トリエトキシシリルプロピル)−1,1−ビス(ジメチルホスホナト)メタン(0.64g、1mmol)を80%エチレングリコール水溶液(16ml)に溶解した。その後、ギ酸テトラメチルアンモニウム(30重量%水溶液、0.245ml、0.62mmol)および80%エチレングリコール水溶液(4ml)に溶解した塩化マンガン(II)四水和物(33mg、0.17mmol)を反応混合物に添加し、それを116℃で21時間撹拌した。
ナノ構造X(実施例10f)の溶液2mlに、リンとマンガンとのモル比12を満たす脱気塩化マンガン(II)四水和物(80%エチレングリコール水溶液に溶解;100mM)xmlを添加した。80%エチレングリコール水溶液に溶解した脱気ギ酸ナトリウム(100mM)ymlを、ギ酸ナトリウムとマンガンとのモル比5または3を満たすMn担持ナノ構造溶液に添加する。最終pHを確認し、必要に応じてNaOH(水溶液)またはHCl(水溶液)を添加することにより約pH5または3に調節する。混合物を100℃で12時間または18時間振盪した。エタノールに溶解したオルトケイ酸テトラエチル(TEOS)(120mM)zmlの添加を混合物に添加して、100℃で18時間または24時間さらに撹拌した。(最初の加熱工程後にTEOSを後添加する代わりに、ギ酸Naを含有するMn担持ナノ構造溶液に直接TEOS溶液を組み込み、100℃で12時間または18時間振盪する。)
1,1−ビス(トリエトキシシリルプロピル)−1,1−ビス(ジメチルホスホナト)メタン(6.4g、0,01mmol)を圧力容器内で80%1−プロパノール水溶液200mlに溶解した。反応混合物を95℃で48時間、次いで、110℃で24時間撹拌した。温度を室温に低下させ、無色透明の溶液を回収した。回収した溶液をMilliQ H2O(800ml)で希釈した後、300k NMWC 孔径カラム(GE Heathcare’s Midgee ultrafiltration cartridge Model:UFP−300−C−3MA)を使用して濾過した。次いで、回収した透過液(約980ml)を100k NMWC孔径ダイアフィルタカラム(GE Heathcare’s Midgee ultrafiltration cartridge Model:UFP−100−C−3MA)を使用して濾過し、ポリマー溶液を濃縮した。MilliQ水の添加と回収した保持液の濾過を繰り返し行った。回収した保持液の最終体積は約50mlであった。組成(ICP、モル比):P/Si=0.84。
過剰のまたは結合の弱いMnイオンをさらに除去するために、サンプルY1を陽イオン交換体(スルホン化ポリスチレン)で処理した:Mn担持ナノ構造(約10mM Mn)約10mlをDowex 50WX4(Na型、水で予洗)1gと混合し、0.1M NaOHでpHを7.0に調節した。混合物を16時間穏やかに回転させた後、3000rpmで遠心分離した。
まず、ナノ構造溶液の濃度マンガンを測定した後、水で希釈して、マンガン濃度1.5mMおよび最終体積2.2mlに希釈した。希釈サンプル溶液2×1.000mlに、Dowex 50WX4(Na型、水で予洗)2×100mgを添加した。2つの溶液のpHをそれぞれ0.1M NaOHまたは0.1M HClで7.0および5.5に調節した(通常、数マイクロリットルしか要しない)。バイアルをゆっくり回転させることにより、混合物を16時間十分に混合した。IEX粒子を沈殿させ、採取した上清を100μlずつ分析した([Mn]IEX)。サンプル中の初期マンガン濃度を測定するために、上記の残りの溶液を使用して[Mn]startを測定した。安定性は:[Mn]IEX/[Mn]start *100(%)として算出した。
1mM Mnの濃度を有するナノ構造溶液の縦緩和度(r1(ns))を測定する。1mM Mnを含有する別のナノ構造溶液を調製し、等モル量のEDTAを添加する。この溶液のpHを、必要に応じてpH7±0.5に調節しなければならない。EDTAを添加したこのナノ構造溶液の縦緩和度(r1(ns+EDTA))を測定する。基準物質として、AAS用マンガン標準物質(Fluka77036)を使用する1mM溶液を調製し、等モル量のEDTAを添加し、pHをpH7±0.5に調節する。縦緩和度を測定すると(r1(Mn+EDTA))、その結果、1.6mM−1s−1の値が得られる。等量のEDTAを添加した後の、ナノ構造から放出された%Mnを算出するために:
注記:緩和(T1、単位:秒)は、37℃でMinispec mq60 NMR分析装置(60MHz)を使用して測定し、緩和度r1は:
(式中、T1H2O=0.32s;c1=1mM)
を使用して算出する。
血液の無機成分を略模倣するがカルシウムを含まない緩衝液を、NaCl(7.14g)、NaHCO3(1.4g)、KHCO3(0.43g)、NaH2PO4(0.165g)、Mg(OAc)2(0.17g)から混合し、体積1.00lに希釈した。以下、「血液緩衝液」と称する。2つのナノ構造サンプル、A、(Y1、300kDaフィルタと100kDaフィルタで分離)およびB(Y2、100kDaフィルタと30kDaフィルタで分離)を試験した。試験管は、次に従って調製した:
サンプル1:水900μl サンプルA100μl
サンプル2:水900μl サンプルB100μl
サンプル3:血液緩衝液900μl サンプルA100μl
サンプル4:血液緩衝液900μl サンプルB100μl
サンプル5:血液緩衝液+1.3mM CaCl2900μl サンプルA100μl
サンプル6:血液緩衝液+1.3mM CaCl2900μl サンプルB100μl
ジメチル−2−(トリエトキシシリル)エチルホスホネート(DTEP、0.9g、3.0mmol)を圧力容器内で80%1−プロパノール水溶液30mlに溶解した。反応混合物を95℃で48時間、次いで、120℃で24時間撹拌した。温度を室温に低下させ、無色透明の溶液を回収した。回収した溶液をMilliQ H2O(470ml)で希釈した後、100k NMWC孔径カラム(GE Heathcare’s Midgee ultrafiltration cartridge Model:UFP−100−C−3MA)を使用して濾過した。次いで、30k NMWC孔径ダイアフィルタカラム(GE Heathcare’s Midgee ultrafiltration cartridge Model:UFP−30−C−3MA)を使用して、回収した透過液(480ml)を濾過し、ポリマー溶液を濃縮した。MilliQ水の添加と回収した保持液の濾過を繰り返し行った。回収した保持液の最終体積は約7.5mlであった。組成(ICP、モル比):P/Si=0.5。
ゾレドロン酸(27mg、0.01mmol)をMilliQ H2O10mlに溶解した。100mM塩化マンガン(II)四水和物の水溶液を調製した。Mn溶液10μlをゾレドロン酸溶液408μlおよびMilliQ H2O582μlと混合した。6M NaOH(水溶液)を使用してpHを7.4に調節した。組成(ICP、モル比):P/Mn=5.26。81.3MHz、25℃でのr1=2.3mM−1 Mn s−1
メチレンジホスホン酸(9.2mg、0.05mmol)をMilliQ H2O5mlに溶解した。28mM塩化マンガン(II)四水和物の水溶液を調製した。Mn溶液35μlをメチレンジホスホン酸溶液286μlおよびMilliQ H2O679μlと混合した。6M NaOH(水溶液)を使用してpHを7.1に調節した。組成(ICP、モル比):P/Mn=4.6。81.3MHz、25℃でのr1=1mM−1 Mn s−1。
6Mおよび1M NaOH(水溶液)を使用して、ナノ構造X2aのpHを2から10.4に調節し、2時間放置した。次いで、塩化Fe(II)水和物、塩化Fe(III)水和物、塩化Er(III)水和物、または塩化Dy(III)水和物などの金属塩(xxmg、yymmol、下記表3参照)を添加した。混合物を30℃で1時間振盪した。反応後の混合物のpHはサンプルにより4.7〜7.2と様々であり、その後、1M HCl(水溶液)を使用してpH7.4に調節した。混合物を遠心濾過し(10k MWCO、15分間3000×g)、MilliQ H2Oを使用して濃縮物(0.5ml)を4mlに希釈した。この手順を4回繰り返した。MilliQ H2Oを使用して最終濃縮物を4mlに希釈した。
MR画像品質およびコントラストを、増殖速度が非常に速いEL−4マウスリンパ腫を有するマウスでin vivoにて検査した。マウスリンパ腫細胞株EL−4は、C57BL/6マウスで誘導したリンパ腫から樹立した。リンパ芽球細胞は、懸濁液中でin vitroにて、およびC57BL/6マウス中の同種異系移植片として容易に増殖する。
22a:プロピレン−1,3−ジホスホン酸
トリメチルシリルブロマイド(16.84ml、25.3mmol)およびテトラエチルプロピレン−1,3−ジホスホネート(10.08g、31.6mmol)を氷冷したジクロロメタン5mlに溶解した。10分後、冷却浴を取り除き、混合物を室温で16時間撹拌した。揮発性物質をロータリーエバポレータで留去した。撹拌し、氷冷しながら残留物に水50mlを添加した。20分後、ロータリーエバポレータで水を留去し、残留水分をまずトルエン添加−蒸発のサイクルを2回行った後、終夜オイルポンプで減圧することにより除去した。1H−NMRから、エチル基が消失し、メチレン基は依然として存在することが分かった。
プロピレン−1,3−ジホスホン酸(600mg)をオルトギ酸トリメチル(20ml)に懸濁し、6時間還流した後すぐ液体10mlを留去し、残部を終夜放置した。揮発性物質を減圧留去し、生成物を油状物として得た。
テトラメチルプロピレン−1,3−ジホスホネート(206mg、0.79mmol)を無水THF(5ml)に窒素雰囲気下で溶解し、溶液をドライアイス−アセトン浴中で冷却した。t−BuLi(2.17Mヘプタン溶液、1.66mmol)をシリンジで注入し、10分後、ブロモ酢酸t−ブチル(0.23ml、1.66mmol)を添加した。30分後、温度を−15℃に30分間上昇させた。飽和塩化アンモニウム水溶液に添加することにより、反応混合物を反応停止した。エーテル(2×25ml)で抽出し、MgSO4で乾燥し、蒸発させることにより油状残留物を得た。ジクロロメタン+3%メタノールを用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより所望の生成物134mgを得た。
1−t−ブトキシカルボニルメチル,−O,O,O,O−テトラメチルプロピレン−1,3−ジホスホネート(150mg)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.5ml)を添加した。反応混合物を終夜放置し、揮発性物質を除去した。トルエン添加−蒸発のサイクルを3回行うことにより残留トリフルオロ酢酸を留去した。収量132mg。
1−カルボキシメチル,−O,O,O,O−テトラメチルプロピレン−1,3−ジホスホネート(100mg)、ポリエチレンイミン(15mg、平均分子量30000)、およびスルホN−ヒドロキシスクシンイミドを水(5ml)に添加し、10分間音波処理した。0.1M NaOHを添加することにより、pHを6.6に調節した。EDCを添加し、溶液を振盪機に19時間入れた。小分子材料を20kDaカットオフ遠心フィルタで除去した。残留物を同じフィルタ上で4回洗浄した。150mM NaClに溶解したとき、ナノ構造は直径7.5nmと測定された。上記溶液1mlにMnCl2.4H2Oを21mg添加した。NaOH水溶液を添加することにより、pHを7.3に調節した。10kDa公称カットオフ遠心フィルタ上でサンプルを水で3回洗浄した。サンプルのMnを分析すると、2.4mMであることが判明した。緩和度は、60MHzで18.5/mM/sであることが判明した。実施例14に従って測定した安定性は:0.2%であった。
電気伝導度滴定を使用して、ナノ構造に吸着され得るCa2+およびMg2+の量を測定することができる。CaCl2とMgCl2の混合物を含有する溶液を一定量ずつ添加していき、添加後、ナノ構造の水溶液の電気伝導度を監視する。Ca2+とMg2+が粒子に吸着する限り、溶液の電気伝導度(mS/cm)はある一定の割合(滴定曲線の傾き)で増加することになる。ナノ構造がCa2+およびMg2+で飽和すると、電気伝導度は別の割合で増加することになる。終点(ナノ構造がCaとMgで飽和する箇所)の可視化がより明確になるように、Ca/Mg溶液を同じ増分で水に添加することにより得られる電気伝導度から、ナノ構造の存在下での電気伝導度を引いた。
滴定を行い、溶液40μlを水2460と混合したものを用いて上記と同様の補正を行った。終点は422μlと求められた。以前の滴定と同じ吸着比[P]/[Me]であると仮定すると、これから[P]=422/474×138×0.200/0.040=613mMが得られる。図3cを参照されたい。
実施例10cからの材料の溶液のサンプル([Mn]=38mM、[P]=508mMおよびOs約200mOs/kg;バッチPE120130)2.5mlをまず生理学的pH7.4に調節した。CaおよびMgで飽和(90%)させた後、次の工程を行った。実施例23(「ナノ構造の電気伝導度滴定」)に記載の方法に従って、溶液100μlをCaおよびMg溶液([Ca]/[Mg]=1.48)を用いて電気伝導度滴定を行い、終点は、[Ca]/[Mn]=1.59または[Mg]/[Mn]=1.08のときであると求められた。
方法
ウサギに、Mn10mg/mlに相当するナノ構造濃度で実施例24のナノ構造(マグネシウムおよびカルシウムと共に製剤化)2×0.5mlを5回注射した。後肢のそれぞれに1つ、注射を皮下投与した。ナノ構造は、次のようにしてアジュバントと混合した:
1)1:1 v/vで、一次免疫用には完全フロイントアジュバント(Sigma−Aldrich)(合計1ml注射)と混合し、追加免疫注射用には不完全フロイントアジュバントと混合した
2)1:1(v/v)で、一次免疫用と追加免疫注射用の両方とも40mg/ml水酸化アルミニウム(Pierce)(合計1ml注射)と混合した
・0日目:免疫前血清の採取(20ml)
・0日目:一次免疫
・14日目:1回目の追加免疫
・28日目:2回目の追加免疫
・49日目:3回目の追加免疫
・70日目:4回目の追加免疫
・84日目:免疫血清の採取(60ml)
1.プロテインGクロマトグラフィー(GE Healthcare)により免疫前血清および免疫血清から免疫グロブリン画分を精製した。
2.樹脂のアルデヒド基とIgG分子上に存在する第一級アミン基との間の還元的アミド化により、IgG画分2mgを2mlアガロースカラム(Pierce)に結合させた。IgGが結合したカラムを洗浄し、0.9%NaClで平衡化させた。
3.1.35mMマンガンに相当する実施例24のナノ構造の溶液100μl(Si約21μgおよびMn7μgを含有)を各カラムに通液した。
4.素通り液:カラムを0.9%NaCl、4×1ml、次いで2×2mlの画分(画分1〜6)で洗浄した。
5.溶出液:結合したSI055を1M NaCl 4×1ml(画分7〜10)で溶出した。
6.素通り画分および溶出液画分のMnおよびSi含有量をICP−AESで分析した。
免疫前カラムと免疫カラムの両方で、素通り液中にSI055が実質的に全部検出された。カラム間で、溶出液中に検出されたナノ構造の量の差異はなかった。
この実施例から、非常にロバストな免疫プロトコルにもかかわらず、ウサギでナノ構造に対する免疫反応が生じないことが分かった。この結果は、ナノ構造が生体不活性であることを実証している。
Claims (16)
- 少なくとも5つのジェミナルビスホスホネート基を含むポリマー骨格に組み込まれたマンガンイオンを含むナノ構造において、前記ジェミナルビスホスホネート基が互いに独立して、
−R3R4C(P=O(OR1)(OR2))2
{式中:
R1およびR2は、負電荷、H、アルキルおよびアリールからなる群から選択され、
R3およびR4の少なくとも1つは前記ポリマー骨格に結合した基であるか、または前記ポリマー骨格の一部を形成する基であるが、但し、R3およびR4の一方だけがこのような結合した基である場合、R3およびR4の他方は、前記ポリマー骨格に結合可能な基もしくはこのような基の残基であるか、またはH、OH、OR5およびR5(式中、R5は低級アルキルである)からなる群から選択される}
として組み込まれていることを特徴とするナノ構造。 - 請求項1に記載のナノ構造において、前記ポリマー骨格に結合した基、および/または前記ポリマー骨格に結合可能な基またはこのような基の残基が:
(CH2)nSi(Rx)3{式中、Rxは独立して低級アルキル、OH、O−、またはO−であり、−は前記ポリマー骨格への結合を示し、nは1〜5である}、
(CH2)nCORy{式中、RyはO−、NH2、NHRz、NRz 2、または前記ポリマー骨格への結合であり、Rzは低級アルキルであり、nは1〜5であり、−は前記ポリマー骨格への結合を示す}、
(CH2)nSO2Ry{式中、Ryは、O−、NH2、NHRz、NRz 2、または前記ポリマー骨格への結合であり、Rzは低級アルキルであり、nは1〜5であり、−は前記ポリマー骨格への結合を示す}、
からなる群から選択されることを特徴とするナノ構造。 - 請求項1または2に記載のナノ構造において、ケイ素原子を含むことを特徴とするナノ構造。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載のナノ構造において、R3および/またはR4が、−(CH2)n−Si(Rx)3{式中、Rxは独立して低級アルキル、OH、O−、またはO−であり、−はポリマー骨格への結合を示し、nは1〜5である}からなる群から選択されることを特徴とするナノ構造。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載のナノ構造において、前記ナノ構造の流体力学的径が3〜7nmであることを特徴とするナノ構造。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載のナノ構造において、前記ナノ構造の流体力学的径が10〜20nmであることを特徴とするナノ構造。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載のナノ構造において、前記ポリマー骨格が、ジェミナルビスホスホネート基と2つのオルガノオキシシラン基とを含有するモノマー残基を含むことを特徴とするナノ構造。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載のナノ構造において、前記ポリマー骨格がポリエチレンイミンから誘導されることを特徴とするナノ構造。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載のナノ構造において、前記P/Mnモル比が7〜20であることを特徴とするナノ構造。
- 請求項3に記載の、または請求項3の従属項である場合の請求項4〜7もしくは請求項9のいずれか一項に記載のナノ構造において、前記Si/Mnモル比が5〜20であることを特徴とするナノ構造。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載のナノ構造において、前記ナノ構造が、外側部分に結合した親水性基をさらに含むことを特徴とするナノ構造。
- 請求項11に記載のナノ構造において、前記親水性基が−(CH2CH2O)nCH3部分(式中、n=4〜50である)を含むことを特徴とするナノ構造。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載のナノ構造を含む医薬組成物。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載のナノ粒子または請求項13に記載の医薬組成物のMRI造影剤としての使用。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載のナノ構造を得る方法であって:
ジェミナルビスホスホネートを含むポリマー骨格を有するナノ構造を得る工程、および
前記ナノ構造をマンガンイオンと接触させる工程、
を含むことを特徴とする方法。 - 少なくとも5つのジェミナルビスホスホネート基を含むポリマー骨格を含むナノ構造において、前記ジェミナルビスホスホネート基が互いに独立して、
−R3R4C(P=O(OR1)(OR2))2
{式中:
R1およびR2は、負電荷、H、アルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され、
R3およびR4の少なくとも1つは前記ポリマー骨格に結合した基であるか、または前記ポリマー骨格の一部を形成する基であるが、但し、R3およびR4の一方だけがこのような結合した基である場合、R3およびR4の他方は、前記ポリマー骨格に結合可能な基もしくはこのような基の残基であるか、またはH、OH、OR5およびR5(式中、R5は低級アルキルである)からなる群から選択される}
として組み込まれていることを特徴とするナノ構造。
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