RU2709215C1 - Способ подавления роста опухолей глиального происхождения - Google Patents

Способ подавления роста опухолей глиального происхождения Download PDF

Info

Publication number
RU2709215C1
RU2709215C1 RU2019128856A RU2019128856A RU2709215C1 RU 2709215 C1 RU2709215 C1 RU 2709215C1 RU 2019128856 A RU2019128856 A RU 2019128856A RU 2019128856 A RU2019128856 A RU 2019128856A RU 2709215 C1 RU2709215 C1 RU 2709215C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
mno
nps
tumor
tumors
preparation
Prior art date
Application number
RU2019128856A
Other languages
English (en)
Inventor
Сергей Юрьевич Троицкий
Евгений Леонидович Завьялов
Иван Алексеевич Разумов
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Федеральный исследовательский центр "Институт катализа им. Г.К. Борескова Сибирского отделения Российской академии наук" (ИК СО РАН)
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный исследовательский центр "Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук" (ИЦиГ СО РАН)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Федеральный исследовательский центр "Институт катализа им. Г.К. Борескова Сибирского отделения Российской академии наук" (ИК СО РАН), Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный исследовательский центр "Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук" (ИЦиГ СО РАН) filed Critical Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Федеральный исследовательский центр "Институт катализа им. Г.К. Борескова Сибирского отделения Российской академии наук" (ИК СО РАН)
Priority to RU2019128856A priority Critical patent/RU2709215C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2709215C1 publication Critical patent/RU2709215C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения опухолей глиального происхождения. Способ включает инъекцию препарата на основе гидроксида марганца(II), состоящего из глобул, имеющих в водном растворе бимодальное распределение по размерам с максимумами в районе 7-9 nm и 26-32 nm. Препарат получают путем гидролиза растворимых солей Mn(II) при рН раствора 8,0-8,6. Использование изобретения позволяет эффективно подавить рост опухоли глиального происхождения. 2 з.п. ф-лы, 3 ил., 4 пр.

Description

Изобретение относится к области медицины и касается препарата подавления роста опухолей глиального происхождения.
Согласно данным ВОЗ второй основной причиной смертности в экономически развитых странах являются онкологические заболевания. Несмотря на внедрение высокотехнологичных методов лечения этой патологии, заболеваемость злокачественными опухолями не имеет тенденций к снижению и продолжает расти. Среди различных форм новообразований можно выделить группу опухолей, которые практически не поддаются лечению. К этой группе опухолей относят и глиомы - новообразования, развивающиеся из нормальных астроцитов головного мозга. Глиобластома является одной из наиболее часто встречающихся форм глиом (около 80%) и характеризуется высокой агрессивностью и значительным снижением качества жизни больных во время болезни и ее лечения. Медиана выживаемости у пациентов с этим диагнозом составляет всего около 15 месяцев, даже в условиях интенсивной терапии. Таким образом, несмотря на достаточно низкую встречаемость, высокая патогенность глиобластомы требует поиска новых соединений и разработки новых подходов к лечению.
Современная принятая схема лечения злокачественных опухолей головного мозга включает в себя хирургическое удаление опухолевой ткани настолько, насколько это возможно без серьезных повреждений здоровых тканей мозга, а также радиотерапию и химиотерапию, направленные на уничтожение оставшихся раковых клеток. Стандартный курс химиотерапии, который назначается после резекции опухолевой ткани и в сочетании с радиотерапией, состоит из ежедневного приема темозоломида. Этот протокол предоставляет лучший результат в условиях общей выживаемости: 27.2% доживают до 2 лет, 16.0% до 3 лет, 12.1% до 4 лет, и 9.8% до 5 лет с приемом темозоломида, против, 10.9, 4.4, 3.0 и 1.9% с одной радиотерапией (коэффициент риска 0.6, 95% доверительный интервал 0.5-0.7; p<0.001).
Изобретение решает задачу подавления (ингибирования) роста опухолей глиального происхождения.
Задача решается тем, что в качестве препарата, ингибирующего рост опухоли, используют суспензию на основе наноразмерных частиц гидроксида марганца (II) (НЧ MnO).
Описан способ подавления роста опухолей глиального происхождения, включающий инъекцию препарата на основе гидроксида марганца (II), состоящего из глобул, имеющих в водном растворе бимодальное распределение по размерам с максимумами в районе 7-9 nm и 26-32 nm.
Препарат получают путем гидролиза растворимых солей Mn(II) при рН раствора 8,0-8,6, для синтеза препарата в качестве щелочного агента для проведения гидролиза солей Mn(II) используют растворы гидроксидов или карбонатов щелочных металлов.
По данным рентгеноструктурного анализа после высушивания на воздухе содержит марганец в форме Mn3O4.
Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1.
Наночастицы гидроксида марганца (НЧ MnO) готовят методом гидролиза путем медленного добавления в водный раствор MnSO4 (0,5М) раствора NaOH (1М) при температуре 20°С и энергичном перемешивании на магнитной мешалке. Вливание щелочи прекращают при достижении значения рН=8.4 и сохранении этого значения в течение 5 мин при отклонениях не более 0,1 ед. рН. Суспензию наночастиц отмывают водой (20-кратным по объему избытком) с отделением от растворителя центрифугированием. Процедуру повторяют 5 раз, затем наночастицы оставляют в дистиллированной воде.
На Фигуре 1 приведены данные измерения распределения частиц НЧ MnO по размерам методом малоуглового рентгеновского рассеяния (МУРР) в водной суспензии.
Используют дифрактометр S3 MICRO (HECUS) с точечной коллимацией и медным излучением (Cu Kα, 50W). Измерения рентгенограмм проводят в интервале векторов q от 0.01 до 0.6
Figure 00000001
, где q=4πsinθ/λ.
Максимумы в распределении частиц наблюдают в районе 8 и 30 nm.
Исследование микроструктуры НЧ MnO осуществляют методом просвечивающей электронной микроскопии высокого разрешения (ПЭМВР) - на электронном микроскопе JEM 2010 (JEOL, Japan) с ускоряющим напряжением 200 кВ и предельным разрешением по решетке 0.14 нм. Прибор оснащен энергодисперсионным спектрометром рентгеновского характеристического излучения (EDX) XFlash (Bruker, Germany) с полупроводниковым Si-детектором с разрешением по энергии 130 эВ. Запись изображений осуществляют с помощью матрицы Soft Imaging System (Germany). В процессе приготовления образцов НЧ MnO наносят на графит и высушивают на воздухе. На Фигуре 2 приведено электронно-микроскопическое изображение и параметры кристаллической решетки НЧ MnO на поверхности графита.
Полученные значения межплоскостных расстояний свидетельствуют об образовании в процессе высушивания на воздухе препаратов НЧ MnO кристаллов MnO2 (Manganese Oxide Ramsdellite. Formula: Mn O2 PDF. Number: 42-1316).
На образование частиц MnO2 при высушивании исходных НЧ MnO на воздухе, указывают (подтверждают) и данные рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии. РФС. Спектры измеряют на фотоэлектронном спектрометре фирмы SPECS (Германия) с использованием монохроматизированного излучения AlKα (hν=1486,74 эВ, 200 Вт). Шкалу энергий связи (Есв) предварительно калибруют по положению пиков основных уровней Au4f7/2 (84,0 эВ) и Cu2p3/2 (932,67 эВ).
На спектрах РФС наблюдают пик Mn2P со значением энергии связи 642,1 eV, соответствующий соединению MnO2 (J.F. Moulder, W.F. Stickle, Р.Е. Sobol, K.D. Bomben, ed. by J. Chastain. Handbook of X-Ray Photoelectron Spectroscopy, Perkin-Elmer, Eden Prairie, Minnesota, 1992).
Определение противоопухолевых свойств НЧ MnO на мышах с ксенографтами глиобластомы.
Исследование выполнено на самцах мышей линии SCID (SHO-PrkdcscidHrhr) SPF статуса в возрасте 6-7 недель. Животных содержат в Центре генетических ресурсов лабораторных животных на базе ЦКП «SPF-виварий» Института цитологии и генетики СО РАН однополыми семейными группами по 2-5 особей в индивидуально вентилируемых клетках (IVC) системы OptiMice (AnimalCareSystems) в контролируемых условиях, при температуре 22-26°С, относительной влажности 30-60% и световом режиме свет/темнота: 14/10 с рассветом в 01:00. Корм Ssniff (Германия) и воду после обратного осмоса, обогащенную минеральной смесью Северянка (Санкт-Петербург), животным предоставляют adlibitum.
В течение эксперимента состояние мышей регистрируют ежедневно. Запланированную эвтаназию осуществляют передозировкой СО2. Все манипуляции с животными проводят в соответствии с международными правилами работы с животными (European Communities Counsil Directive (86/609 EEC).
Введение клеток U-87MG животным и формирование опухолевого узла.
За 2-3 недели до начала эксперимента культуру клеток глиомы U-87MG, размораживают и культивируют в течение 5-7 пассажей. Перед инокуляцией клетки опухоли снимают с подложки раствором трипсин\версен и после 5 мин центрифугирования при 1000 об\мин осадок тщательно ресуспендируют в среде без сыворотки, доводя до концентрации 108 клеток в 1 мл. Для получения солидной опухоли мышам в лопаточную область подкожно вводят по 10 млн клеток глиобластомы U87MG в объеме 100 мкл среды DMEM/F12 без сыворотки. Далее 3 раза в неделю животных осматривают и при необходимости проводят пальпацию места инокуляции клеток для детектирования опухолевого узла. При появлении характерного уплотнения штангенциркулем измеряют в мм его длину (наибольший диаметр опухоли) и ширину (наименьший диаметр опухоли). Объем опухоли (V) вычисляют по формуле: V=(a×b2)×0,52, где а - наибольший диаметр опухоли, b - наименьший диаметр опухоли.
По достижению опухолями объемов 250-300 мкл мышам начинают вводить подкожно, под опухоль или рядом с ней, 3 раза в неделю исследуемые растворы в объеме 200 мкл. Животным из контрольной группы вводят раствор, используемый для разведения тестируемых наночастиц. Изменение состояния мышей в течение эксперимента оценивают ежедневно, начиная с 1 суток после введения НЧ MnO, и 3 раза в неделю регистрируют размеры и внешний вид опухолевого узла.
Для исследования противоопухолевых свойств НЧ MnO животным (самцам мышей линии scid) вводят примерно по 50 мкг Mn в одно животное (1,92 мг/кг) один раз в день, три раза в неделю от 20 до 41 дня.
За период наблюдения, начиная с даты первого введения НЧ MnO и до 28 суток, средние объемы ксенографтов в экспериментальной группе не достигают объема 1000 мкл, и уменьшаются до практически нулевых значений на 38-41 сутки. На 48 сутки от инокуляции клеток средние объемы в контрольной и опытной группах составляют 5050 и 211 мм, соответственно.
Проведенные сравнительные исследования эффективности НЧ MnO и темозоломида, показывают, что начиная с 18 суток после первого введения препаратов, наблюдается достоверно более эффективное угнетение роста опухоли, полученной введением подкожно клеток глиобластомы человека U87 самцам линии scid при введении НЧ MnO (р<0.05), по сравнению с животными, которым вводят только темозоломид. На Фигуре 3 приведены графики изменения объемов опухолей, полученных подкожным введением клеток глиобластомы человека U87 самцам мышей линии scid в зависимости от примененных препаратов.
Пример 2
Демонстрирует возможность применения гидроксида лития (LiOH, 1М) в качестве щелочного агента для синтеза НЧ MnO. Синтез НЧ MnO, измерения физических свойств частиц и их противоопухолевых свойств проводят аналогично примеру 1. Используемые препараты имеют рН 8,0. Максимумы в распределении частиц по данным МУРР наблюдают в районе 7 и 26 nm. На 48 сутки от инокуляции клеток средние объемы опухоли в опытной группе составляют 180 мм.
Пример 3
Демонстрирует возможность применения хлорида марганца (MnCl2, 0,5М) вместо MnSO4 для синтеза НЧ MnO. Синтез НЧ MnO, измерение их физических параметров и противоопухолевых свойств проводят аналогично примеру 1. Используемые препараты имеют рН 8,6. Максимумы в распределении частиц по данным МУРР наблюдают в районе 8 и 30 nm. На 48 сутки от инокуляции клеток средние объемы опухоли в опытной группе составляют 300 мм3.
Пример 4
Демонстрирует возможность применения карбоната натрия (Na2CO3, 0,5М) в качестве щелочного агента для синтеза НЧ MnO. Синтез НЧ MnO, измерения физических свойств частиц и их противоопухолевых свойств проводят аналогично примеру 1. Используемые препараты имеют рН 8,0. Максимумы в распределении частиц по данным МУРР наблюдают в районе 9 и 32 nm. На 48 сутки от инокуляции клеток средние объемы опухоли в опытной группе составляют 180 мм.

Claims (3)

1. Способ подавления роста опухолей глиального происхождения, включающий инъекцию препарата на основе гидроксида марганца(II), состоящего из глобул, имеющих в водном растворе бимодальное распределение по размерам с максимумами в районе 7-9 nm и 26-32 nm.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что препарат получают путем гидролиза растворимых солей Mn(II) при рН раствора 8,0-8,6.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что для синтеза препарата в качестве щелочного агента для проведения гидролиза солей Mn(II) используют растворы гидроксидов или карбонатов щелочных металлов.
RU2019128856A 2019-09-12 2019-09-12 Способ подавления роста опухолей глиального происхождения RU2709215C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019128856A RU2709215C1 (ru) 2019-09-12 2019-09-12 Способ подавления роста опухолей глиального происхождения

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019128856A RU2709215C1 (ru) 2019-09-12 2019-09-12 Способ подавления роста опухолей глиального происхождения

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2709215C1 true RU2709215C1 (ru) 2019-12-17

Family

ID=69006550

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019128856A RU2709215C1 (ru) 2019-09-12 2019-09-12 Способ подавления роста опухолей глиального происхождения

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2709215C1 (ru)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2377017C2 (ru) * 1999-02-01 2009-12-27 Чилдренз Хоспитал Лос-Анджелес Способы ингибирования роста опухолей головного мозга с помощью антагонистов интегринов
WO2010149918A1 (fr) * 2009-06-23 2010-12-29 Universite Claude Bernard Lyon I Procede de preparation de nanoparticules a base de fluorure de terre rare
RU2638535C2 (ru) * 2011-09-23 2017-12-14 Спаго Имэджинг Аб Новые марганецсодержащие наноструктуры

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2377017C2 (ru) * 1999-02-01 2009-12-27 Чилдренз Хоспитал Лос-Анджелес Способы ингибирования роста опухолей головного мозга с помощью антагонистов интегринов
WO2010149918A1 (fr) * 2009-06-23 2010-12-29 Universite Claude Bernard Lyon I Procede de preparation de nanoparticules a base de fluorure de terre rare
RU2638535C2 (ru) * 2011-09-23 2017-12-14 Спаго Имэджинг Аб Новые марганецсодержащие наноструктуры

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ЗАВЬЯЛОВ Е. Л. и др. In vivo МРТ-визуализация динамики развития глиобластомы U87 в модели ортотопической ксенотрансплантации мышам линии SCID//Вавиловский журнал генетики и селекции, 2015, Т. 19, N4, С. 460-465. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Zhang et al. Calcium-overload-mediated tumor therapy by calcium peroxide nanoparticles
Li et al. Gram-scale synthesis of highly biocompatible and intravenous injectable hafnium oxide nanocrystal with enhanced radiotherapy efficacy for cancer theranostic
Wang et al. Recent progress in biomedical applications of persistent luminescence nanoparticles
Li et al. A cation-exchange controlled core–shell MnS@ Bi 2 S 3 theranostic platform for multimodal imaging guided radiation therapy with hyperthermia boost
US20040192656A1 (en) Methods and compositions for the treatment of human and animal cancers
WO2011070324A1 (en) Particles for the treatment of cancer in combination with radiotherapy
CN113811333A (zh) 靶向抗癌核激素受体的化合物
CN111840549B (zh) 载铂类药物/光敏剂的蛋白纳米粒及其制备方法和应用
JP2009519318A (ja) アザキサントンを用いる腫瘍の治療方法
Gao et al. In vivo biodistribution and passive accumulation of upconversion nanoparticles in colorectal cancer models via intraperitoneal injection
Razumov et al. Selective cytotoxicity of manganese nanoparticles against human glioblastoma cells
Liu et al. A novel multifunctional gold nanorod-mediated and tumor-targeted gene silencing of GPC-3 synergizes photothermal therapy for liver cancer
RU2709215C1 (ru) Способ подавления роста опухолей глиального происхождения
US20230364239A1 (en) Platinum-based drug-/photosensitizer-loaded protein nanoparticle, and preparation method therefor and application thereof
CN113952361B (zh) 一种普鲁士蓝/过氧化钙纳米复合材料及其制备方法和应用
TWI772825B (zh) 改質之鉻摻雜鎵酸鋅奈米立方體、其之製備方法與用途
WO2019004297A1 (ja) ナノ粒子、これを含む磁気共鳴イメージング用造影剤及びリガンド化合物
Razumov et al. Manganese oxide nanoparticles inhibit the growth of subcutaneous U-87MG glioblastoma xenografts in immunodeficient mouse
US11401232B2 (en) Modified chromium-doped zinc gallate nanocube, its preparation method and uses thereof
CA3115456C (en) Use of mutant p53 gene targeted lead borate nanoparticles in cancer treatment and production method of these nanoparticles
RU2781098C1 (ru) Применение наночастиц бората свинца, нацеленных на мутантный ген 53, в лечении и способ получения данных наночастиц
US11896609B2 (en) Pharmaceutical composition for treating inflammatory diseases comprising germanium telluride nanosheets coated with polyvinylpyrrolidone
EP3870187B1 (en) Use of mutant p53 gene targeted lead borate nanoparticles in cancer treatment and production method of these nanoparticles
CN113717376B (zh) 一种ir-780碘化物修饰脂质嫁接物、给药系统及其制备方法
KR20220150217A (ko) 바이오이미징용, 및 암의 진단 또는 치료용 복합체