JP2014533713A - Ｅｐ２受容体拮抗薬としての新規の２ｈ−インダゾール - Google Patents

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Abstract

本発明は一般式(Ｉ)の新規の２Ｈ−インダゾール、その製造方法およびＥＰ２−受容体と関連する疾患および適応症の処置用の薬剤の製造のためのその使用に関する。

Description

本発明は新規のＥＰ２受容体拮抗薬、その製造およびその薬剤としての使用、ならびに新規の２Ｈ−インダゾールを含む医薬組成物に関する。
プロスタグランジンが雌性の生殖生物学の過程、例えば排卵および受精の制御における重要な分子であることはすでに昔から知られている。子宮収縮、着床、脱落 (例えば、胎盤形成) および月経への影響はすでに記載されているか、または科学研究の主題である。プロスタグランジンはまた、月経過多、月経困難症、子宮内膜症、子宮筋腫(筋腫（myomas）) およびがんを含む生殖器系の病理学的な変化、および、一般的には、炎症性 (例えばクローン病)、感染症(例えば、細菌性感染症) および神経変性プロセス (例えば、アルツハイマー病、ＡＬＳ)において重要な役割を果たし、免疫防御、血管新生、疼痛、創傷治癒において機能し、ならびに、内分泌システム（例えばアロマターゼ誘導）と相互作用する。現在のところ、プロスタグランジンがどのような機構によって該変化に影響を及ぼすかは完全には解明されていない。最近の知見により、プロスタグランジン、その受容体およびそのシグナル伝達経路が、血管新生、アポトーシス、増殖などのプロセスおよび炎症／抗炎症プロセスに関与していることが示唆されている。
プロスタグランジンの効果は、細胞膜に局在するそのＧ蛋白質共役型受容体によって媒介される。特に興味深いのは、機能的に異なる受容体サブタイプ、すなわちＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３およびＥＰ４受容体に結合することによって非常に種々の細胞作用に影響を与える、プロスタグランジンＥ２ (ＰＧＥ２)である。プロスタグランジンＥ２に結合する受容体サブタイプは、受精の制御に関連する受容体介在性の作用に特に重要であると考えられている。したがって、ＥＰ２ノックアウトマウス(ＥＰ２ −/−)例えば、機能性のＰＧＥ２受容体サブタイプＥＰ２を持たないマウスでは、生殖機能が損なわれていること、ならびに、このような動物では「産仔数」が少ないことが示された (非特許文献１)。同様に、これらのＥＰ２ノックアウトマウス (非特許文献２) は、卵丘膨張の顕著な低下および重度の低妊孕率を示すことが示され、このことは生殖プロセス、例えば、排卵および受精の低下の原因となっていると考えられる。
したがって、ＥＰ２受容体は雌性の受精制御用の薬剤の開発の重要な標的である。ＰＧＥ２受容体に４つのサブクラスが存在することは、選択的な有効化合物を標的として開発する可能性を広げるものである。しかしながら、公知の化合物は、他のＰＧＥ２受容体サブタイプ、例えばＥＰ４受容体か、または他のプロスタグランジン受容体、例えばDP受容体にも結合するものであるため、選択的なＥＰ２受容体拮抗薬はこれまでほとんど知られていない。
ＥＰ２受容体拮抗薬は例えば、特許文献１および特許文献２(Jabbour, Medical Research Council)に記載されている。ＥＰ２および／またはＥＰ４拮抗剤が月経過多および月経困難症の処置に用いうる方法が特許請求の範囲に記載されている。AH6809はＥＰ２またはＥＰ４受容体の拮抗薬として開示されており、他の特定の拮抗薬および新規化合物は開示されていない。
特許文献３において、Ono Pharmaceuticalにより、とりわけＰＧＥ２受容体拮抗薬としてのアリール基もしくはヘテロ環が置換されていアリールカルボン酸または飽和カルボン酸誘導体の製造が特許請求されている。開示されている化合物はアレルギー性疾患、アルツハイマー病、疼痛、流産、月経不順、月経過多、月経困難子宮内膜症、骨の疾患、虚血等をも含む多くの疾患の処置用として特許請求の範囲に記載されている。しかしながら、開示されている化合物は、ＥＰ３受容体に対して特に高い親和性を示すことにより特徴づけられるものである。さらなる特許出願 (特許文献４)において、ＥＰ３受容体に対する特に高い親和性により特徴づけられるより新規の化合物が記載されているが、アレルギー性疾患の処置および予防用のＥＰ２拮抗薬としての使用もまた見出されている。
Applied Research Systemsからの特許出願である、特許文献５(置換ピロリジン)または特許文献６(置換ピラゾリジオン)において、プロスタグランジンに関連のある疾患、例えば不妊症、高血圧および骨粗鬆症などの処置用の化合物が特許請求の範囲に記載されている。該化合物は、ＥＰ４およびＥＰ２受容体サブタイプに結合する。
特許文献７(Pfizer Products)には、[３Ｈ] プロスタグランジン Ｅ２のＥＰ２受容体への結合を阻害する、[３−[[Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)−(ピリジン−３−イルスルホニル)アミノ]メチル] 酢酸の代謝物が記載されている。これらの代謝物の、骨粗鬆症の処置のための使用が開示されている。
特許文献８には、Taniらによって、免疫疾患、アレルギー性疾患、早期分娩、流産等の処置用の８−アザプロスタグランジン誘導体が記載されている。該化合物はＥＰ２およびＥＰ４受容体に結合する。
Bayer Schering Pharma AGの特許出願(特許文献９〜１９）において、ＥＰ２受容体の選択的な拮抗薬が初めて特許請求されている。
Summit Corporation PLC (特許文献２０) および CM Sun et al. (特許文献２１)の特許出願には、２Ｈ−インダゾールが開示されているが、受精障害の処置については記載されていない。
Pfizerの特許出願である、特許文献２２および特許文献２３において、ＥＰ２受容体拮抗薬としてのアゼチジンが、ならびに特許文献２４において、ＥＰ２受容体拮抗薬としてのピロリドン、ならびにＥＰ２介在症状、例えば子宮内膜症および平滑筋腫の処置のためのその使用が特許請求の範囲に記載されている。
Forsellesら(Pfizer)の論文(非特許文献３)において、ＥＰ２受容体の選択的な拮抗薬が記載されている。該化合物は、生体内で血流に影響を示すアゼチジンである。該化合物は、高い蛋白質結合を示す。
P.M. Rovetoらによる論文 (非特許文献４)には、新規のチアゾールがＥＰ２拮抗薬として記載されている。
ＥＰ２受容体拮抗薬は、Ligand Pharmaceuticals Inc.による特許出願(特許文献２５)にも記載されている。これらの化合物は二環式のピリジン誘導体である。該化合物は、疼痛の処置だけでなく、アルツハイマー病、多発性硬化症および受精障害の処置についても特許請求されている。
米国特許第２００５０５９７４２号明細書 欧州特許第１４６７７３８号明細書 国際公開第０３／０１６２５４号 国際公開第０４／０３２９６４号 国際公開第０３／０５３９２３号 国際公開第０３／０３５０６４号 国際公開第０３／０６４３９１号 米国特許第２００５１２４５７７号明細書 国際公開第２００７／０５７２３２号 国際公開第２００７／０７１４５６号 国際公開第２００８／０２８６８９号 国際公開第２００８／０２８６９０号 国際公開第２００８／０２８６９１号 国際公開第２００８／０１５２０９９号 国際公開第２００８／０１５２０９７号 国際公開第２００８／０１５２０９４号 国際公開第２００９／００７４２１号 国際公開第２００９／００７４２２号 独国特許第１０２００９０４９６６２号明細書 国際公開第２００７／０９１１０７号 国際公開第２００８／０７０５９９号 国際公開第２００９／０６３３６５号 国際公開第２００８／１３９２８７号 国際公開第２０１０／０５２６２５号 国際公開第２０１０／００８７７７号
Matsumoto et al., 2001, Biology of Reproduction 64, 1557−1565 Hizaki et al., 1999, Proc Natl Acad Sci U. S. A,. Aug 31; 96(18):10501−10506 British Journal of Pharmacology (2011), 164, 1847−1856 239. ACS National Meeting of the Division of Medicinal Chemistry, 21.−25. March 2010, San Francisco, USA; MEDI 173
排卵および受精について最終的に重要であり、それ故に受精の阻害にも寄与する過程の制御のために、性質が改善された、他の生体内で活性であるＥＰ２受容体が必要とされている。
したがって、本発明の目的は、生体内で有用であり、したがって有効であり、かつ安定である、改善された性質を持つ他のＥＰ２受容体の拮抗薬を提供することであった。
この課題は、公知の不利な点を克服し、例えば、生体内活性、優れた溶解性および安定性などの改善された性質を有する薬剤の製造のための、一般式Ｉ
［式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはＣ１−Ｃ２アルキルオキシであり;
Ｒ２はＨまたはメチルであり;
ただしＲ１またはＲ２の２つの残基のうちの１つはＨであり;
Ｘは−(ＣＨ２)ｌ−、−(ＣＨ２)ｋ−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、ＣＨ２−Ｓ(Ｏ)２−、−ＣＨ(ＣＨ３)−、−ＣＨ(ＣＨ３)−Ｏ−または−Ｃ(ＣＨ３)２−Ｏ−であり;
ｋは１または２であり;
ｌは０、１または２であり;
Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルまたはＣＨ２−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルであり;
Ｘが−ＣＨ２−または−ＣＨ(ＣＨ３)−の場合、
Ｒ４は、さらに４〜６員ヘテロシクリル残基であってよく;
Ｘが−(ＣＨ２)ｌ−または−ＣＨ(ＣＨ３)−の場合、
Ｒ４はさらにＣＮであってよく;
または
ＸはＲ４と一緒になって、環炭素結合を介して４〜６員ヘテロシクリル残基を形成し;
ｍは１または２であり;
ｎは１または２であり;
Ａｒは６〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリール残基であり；
Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｏ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ａｒ’、Ｏ−Ａｒ’、Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＮまたはＣ(ＣＨ３)２−ＯＨであり;
Ａｒ’は、１箇所または２箇所で置換されていてよい６員アリールまたは５〜６員ヘテロアリール残基であり;
ここで、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＮ、Ｃ(ＣＨ３)２−ＯＨおよびＣ(Ｏ)ＮＨ２から選択される。］
の化合物およびその異性体、ジアステレオマーならびに塩またはシクロデキストリンクラスレートにより解決した。
本発明の化合物は、ＥＰ２受容体に対する拮抗的作用を有し、それによる、とりわけ雌性の受精制御を提供する。
Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルキルはそれぞれ、直鎖または分枝アルキル残基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルをさすと解されるべきである。
アルキル残基は、フッ素により、１箇所または複数箇所置換されていてもよい。
水素原子は重水素によって置換されていてもよい。
Ｃ１−Ｃ２アルコキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシは、直鎖または分枝鎖の、式アルキル−Ｏ−で表される残基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシをさすと解されるべきである。
アルコキシ残基は、１箇所または複数箇所において、フッ素で置換されていてもよい。
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、単環式のアルキル環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルをさすと解されるべきである。
シクロアルキル残基は、１箇所または複数箇所において、フッ素で置換されていてもよい。
４〜６員ヘテロシクリルは、炭素原子の代わりに、１つ以上のヘテロ原子、例えば酸素、硫黄および／または窒素、またはヘテロ基、例えば−Ｓ(Ｏ)−または−ＳＯ２−を含む単環式の環をさすと解されるべきである。該結合基は、任意の炭素原子または窒素原子に存在してよい。
例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニルおよび２−オキソ−オキサゾリジニルが挙げられる。
ヘテロシクリル残基は、フッ素、ヒドロキシ、メトキシまたはオキソで１箇所または複数箇所置換されていてもよい。
ハロゲンはそれぞれの場合において、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をさすと解されるべきである。
Ｃ６−Ｃ１０員アリール残基は、それぞれの場合において、６〜１０個の炭素原子を含み、ベンゾ−縮合している。フェニルおよびナフチルが挙げられる。
Ｃ６−Ｃ１０員アリール残基は、フッ素、塩素またはメチル基で１箇所または複数箇所置換されていてもよい。
Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール残基は、それぞれ５〜１０個の環原子を含み、炭素の代わりに、１個以上の同一または異なるヘテロ原子、例えば酸素、硫黄または窒素を含みうる単環または二環式の環系をさすと解されるべきである。結合基は、任意の炭素原子または窒素原子に存在してよい。
例えば、チエニル、チアゾリル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、フタリジル、チオフタリジル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、アゾシニル、インドリジニル、プリニル、イソキノリニル、キノリニル、キノリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、１,７−もしくは１，８−ナフチリジニルおよびプテリジニルが挙げられる。
Ｃ５−Ｃ１０員ヘテロアリール残基は、フッ素、塩素またはメチル基で１箇所または複数箇所置換されていてもよい。
塩基性官能基が含まれる場合、有機酸および無機酸、例えば特に、塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸および酒石酸の生理学的に適合性の塩が適当である。
Ｒ１、Ｒ２がＨまたはメチルであり;
ただし、２つの残基Ｒ１またはＲ２のうちの１つがＨであり;
Ｘが−(ＣＨ２)ｌ−または−(ＣＨ２)ｋ−Ｏ−であり;
ｋが１または２であり;
ｌが０、１または２であり;
Ｒ４がＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルまたはＣＨ２−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルであり;
ｍ、ｎが２であり;
Ｒ３、ＡｒおよびＡｒ’が上述のとおりである、
式Ｉの化合物およびその異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩、またはシクロデキストリンクラスレートが好ましい。
Ｒ１、Ｒ２がＨまたはメチルであり;
ただし、２つの残基Ｒ１またはＲ２の１つがＨであり;
Ｘが−(ＣＨ２)ｌ−または−(ＣＨ２)ｋ−Ｏ−であり;
ｋが１または２を表し;
ｌが０、１または２を表し;
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルまたはＣＨ２−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルであり;
ｍ、ｎが１を表し;
Ｒ３、ＡｒおよびＡｒ’が上述のとおりである、
式Ｉの化合物およびその異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩またはシクロデキストリンクラスレートもまた、好ましい。
Ｒ１がメチル基であり;
Ｒ２がＨであり;
Ｘが−(ＣＨ２)ｌ−または−(ＣＨ２)ｋ−Ｏ−であり;
ｋが１であり;
ｌが０または１であり;
Ｒ４がＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルまたはＣＨ２−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルであり;
ｍ、ｎが２であり;
Ａｒがフェニル残基であり;
Ｒ３およびＡｒ’が上述のとおりである、
式Ｉの化合物およびその異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩またはシクロデキストリンクラスレートもまた、好ましい。
Ｒ１がメチル基であり;
Ｒ２がＨであり;
Ｘが−(ＣＨ２)ｌ−または−(ＣＨ２)ｋ−Ｏ−を表し;
ｋが１であり;
ｌが０または１であり;
Ｒ４がＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルまたはＣＨ２−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルであり;
ｍ、ｎが１であり;
Ａｒがフェニル残基であり;
Ｒ３およびＡｒ’が上述のとおりである、
式Ｉの化合物およびその異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩またはシクロデキストリンクラスレートもまた、好ましい。
以下の本発明の化合物は特に好ましい:
１. ２−{[１−(４−シアノ−２−フルオロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
２. ２−{[１−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
３. ２−({１−[４−(４−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
４. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−{[１−(４−モルホリノベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
５. ２−({１−[(４’−フルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
６. ２−{[１−(２−フルオロ−４−メシルベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
７. ２−{[１−(２−フルオロ−４−メトキシベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
８. ２−{[１−(４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
９. ２−{[１−(２−フルオロ−４−メチルベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１０. ２−({１−[２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１１. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[４−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１２. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−{[１−(４−メチルベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１３. ２−({１−[４−(４−クロロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１４. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[４−(４−メチルフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}−メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１５. ２−({１−[４−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１６. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−[(１−{４−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１７. Ｎ−(２−メトキシエチル)−２−({１−[４−(４−メトキシフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１８. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−{[１−(４−フェノキシベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１９. ２−{[１−(４−シクロプロピルベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
２０. ２−{[１−(４−メトキシベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
２１. ２−{[１−(４−フルオロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
２２. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}−メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
２３. ２−{[１−(２−メトキシベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
２４. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−[(１−{４−[(トリフルオロメチル)スルホニル]ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
２５. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[３−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}−メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
２６. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−{[１−(３−メチルベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
２７. ２−{[１−(３−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
２８. ２−({１−[４−(４−カルバモイルフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
２９. ２−({１−[４−(シクロペンチルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
３０. ２−({１−[４−(ジフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
３１. ２−{[１−(４−シアノベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
３２. ２−({１−[４−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
３３. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[４−(オキサゾール−２−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
３４. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[４−(オキサゾール−５−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
３５. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[４−(イソキサゾール−５−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
３６. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
３７. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}−メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
３８. ２−({１−[４−(ジフルオロメトキシ)−２−フルオロベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
３９. ２−({１−[２−フルオロ−４−(ピロリジン−１−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
４０. ２−({１−[(３,４’−ジフルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
４１. ２−({１−[(３−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
４２. ２−({１−[(３−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
４３. ２−[(１−{[３−フルオロ−３’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−４−イル]カルボニル}ピペリジン−４−イル)メチル]−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
４４. ２−[(１−{[３−フルオロ−２’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−４−イル]カルボニル}ピペリジン−４−イル)メチル]−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
４５. ２−({１−[(２’−フルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
４６. ２−({１−[(２',４’−ジフルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
４７. ２−({１−[(２−フルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
４８. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[(２’−メチルビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}−メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
４９. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[４−(４−ピリジルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
５０. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[４−(４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}−メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
５１. ２−{[１−(２−フルオロ−４−モルホリノベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
５２. ２−{[１−(４−ブロモベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
５３. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}−メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
５４. ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
５５. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−[(１−{４−[(トリフルオロメチル)スルファニル]ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
５６. ４−メチル−２−({１−[４−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
５７. ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
５８. ４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２−({１−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
５９. ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−[２−(シクロプロピルメトキシ)エチル]−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
６０. Ｎ−[２−(シクロプロピルメトキシ)エチル]−４−メチル−２−{[１−(４−メチルベンゾイル)ピペリジン−４−イル]−メチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
６１. Ｎ−[２−(シクロプロピルメトキシ)エチル]−２−({１−[４−(４−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}−メチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
６２. Ｎ−[２−(シクロプロピルメトキシ)エチル]−４−メチル−２−({１−[４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
６３. Ｎ−[２−(シクロプロピルメトキシ)エチル]−２−({１−[(４’−フルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
６４. ２−{[１−(４−シクロプロピルベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−[２−(シクロプロピルメトキシ)エチル]−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
６５. ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−メチル−Ｎ−[２−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)−エチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
６６. ４−メチル−２−{[１−(４−メチルベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−[２−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)−エチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
６７. ２−({１−[４−(４−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−[２−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)エチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
６８. ４−メチル−Ｎ−[２−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)エチル]−２−({１−[４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
６９. ２−({１−[(４’−フルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−[２−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)エチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
７０. ２−{[１−(４−シクロプロピルベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−メチル−Ｎ−[２−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)エチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
７１. ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−イソプロポキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
７２. Ｎ−(２−イソプロポキシエチル)−４−メチル−２−{[１−(４−メチルベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
７３. ２−({１−[４−(４−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−イソプロポキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
７４. Ｎ−(２−イソプロポキシエチル)−４−メチル−２−({１−[４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}−メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
７５. ２−({１−[(４’−フルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−イソプロポキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
７６. ２−{[１−(４−シクロプロピルベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−イソプロポキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
７７. ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−メチル−Ｎ−[２−(トリフルオロメトキシ)エチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
７８. ２−({１−[４−(４−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−[２−(トリフルオロメトキシ)エチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
７９. ２−({１−[(４’−フルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−[２−(トリフルオロメトキシ)エチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
８０. ４−メチル−Ｎ−[２−(トリフルオロメトキシ)エチル]−２−[(１−{４−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
８１. Ｎ−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル)−２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
８２. Ｎ−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル)−２−({１−[４−(４−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
８３. Ｎ−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル)−２−({１−[(４’−フルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
８４. Ｎ−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル)−４−メチル−２−[(１−{４−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾイル}−ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
８５. ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−メチル−Ｎ−{２−[(２Ｈ３)メチルオキシ]−(２Ｈ４)エチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
８６. ２−({１−[４−(４−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−{２−[(２Ｈ３)メチルオキシ](２Ｈ４)エチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
８７. ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
８８. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−[(１−{４−[(トリフルオロメチル)スルファニル]ベンゾイル}アゼチジン−３−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
８９. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}−メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
９０. ２−({１−[２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
９１. ２−{[１−(４−クロロ−２−フルオロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
９２. ２−({１−[３−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
９３. ２−({１−[４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
９４. ２−{[１−(４−シクロプロピルベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
９５. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−[(１−{４−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾイル}アゼチジン−３−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
９６. ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
９７. ４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２−({１−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}−メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
９８. ２−({１−[２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
９９. ４−メチル−２−({１−[４−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１００. Ｎ−[２−(シクロプロピルオキシ)エチル]−４−メチル−２−({１−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１０１. Ｎ−[２−(シクロブチルオキシ)エチル]−４−メチル−２−({１−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１０２. ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−Ｎ−[２−(シクロプロピルメトキシ)エチル]−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１０３. Ｎ−[２−(シクロプロピルメトキシ)エチル]−２−({１−[４−(４−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}−メチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１０４. Ｎ−[２−(シクロプロピルメトキシ)エチル]−４−メチル−２−{[１−(４−メチルベンゾイル)アゼチジン−３−イル]−メチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１０５. ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−４−メチル−Ｎ−[２−(トリフルオロメトキシ)エチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１０６. Ｎ−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル)−２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１０７. Ｎ−[２−(シクロプロピルメトキシ)エチル]−２−({１−[(４’−フルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]アゼチジン−３−イル}メチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１０８. ２−({１−[(４’−フルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]アゼチジン−３−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１０９. ２−({１−[４−(４−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１１０. ２−({１−[４−(４−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１１１. ２−({１−[(４’−フルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]アゼチジン−３−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１１２. ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−４−メチル−Ｎ−[２−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)−エチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１１３. ４−メチル−Ｎ−[２−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)エチル]−２−[(１−{４−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−ベンゾイル}アゼチジン−３−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１１４. ４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２−[(１−{４−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾイル}−アゼチジン−３−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１１５. ２−({１−[４−(４−クロロフェノキシ)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１１６. ２−({１−[４−(４−クロロフェノキシ)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１１７. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−{[１−(４−{[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]オキシ}ベンゾイル)−アゼチジン−３−イル]メチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１１８. ４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２−{[１−(４−{[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]オキシ}ベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１１９. ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−エチル−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１２０. ２−({１−[４−(４−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１２１. ２−({１−[４−(４−クロロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１２２. ４−メチル−２−({１−[４−(４−メチルフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１２３. ２−({１−[(４’−フルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１２４. ４−メチル−２−{[１−(４−モルホリノベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１２５. ４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２−[(１−{４−[(トリフルオロメチル)スルファニル]ベンゾイル}−ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１２６. ４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２−[(１−{４−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾイル}−ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１２７. ４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２−{[１−(４−{[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]オキシ}−ベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１２８. ４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２−{[１−(４−{[６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル]オキシ}−ベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１２９. ４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２−{[１−(４−{[６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]オキシ}−ベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１３０. ２−({１−[４−(４−シアノフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１３１. ２−({１−[４−(３−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１３２. ４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２−[(１−{４−[３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾイル}−ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１３３. ２−[(１−{４−[(５−シアノピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)メチル]−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１３４. ２−[(１−{４−[(５−クロロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)メチル]−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１３５. ４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２−[(１−{４−[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]ベンゾイル}−ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１３６. ２−({１−[４−(２,４−ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１３７. ２−({１−[４−(３,４−ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１３８. ４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２−[(１−{[４’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−４−イル]カルボニル}−ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１３９. ２−{[１−(４−ブロモベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１４０. ２−({１−[４−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１４１. ２−({１−[(４’−メトキシ−２’−メチルビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１４２. ４−メチル−２−({１−[４−(６−メチルピリジン−３−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１４３. ２−({１−[(４’−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１４４. ４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２−[(１−{４−[６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル]ベンゾイル}−ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１４５. ２−({１−[４−(６−メトキシピリジン−３−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１４６. ２−({１−[４−(６−メトキシピリジン−２−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１４７. ４−メチル−２−({１−[４−(５−メチルピリジン−２−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１４８. ２−({１−[４−(５−フルオロピリジン−２−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１４９. ２−({１−[４−(５−メトキシピリジン−２−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１５０. ４−メチル−２−({１−[４−(２−メチルピリミジン−５−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１５１. ４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２−[(１−{４−[２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−５−イル]ベンゾイル}−ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１５２. ４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２−[(１−{４−[６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]ベンゾイル}−ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１５３. ２−({１−[４−(４−シアノフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１５４. ２−{[１−(４−ブロモ−３−メチルベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１５５. ２−{[１−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１５６. ２−({１−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１５７. ２−{[１−(４−シクロヘキシルベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１５８. ２−({１−[４−(１−シアノ−１−メチルエチル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１５９. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[４−(ピリミジン−２−イルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}−メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１６０. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[４−(３−ピリジルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１６１. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−{[１−(４−{[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]オキシ}ベンゾイル)−ピペリジン−４−イル]メチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１６２. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[４−(２−ピリジルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１６３. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−{[１−(４−{[４−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−イル]オキシ}−ベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１６４. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−{[１−(４−{[６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル]オキシ}ベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１６５. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−{[１−(４−{[６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]オキシ}ベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１６６. ２−({１−[(４’−メトキシビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１６７. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[４−(３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)ベンゾイル]−ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１６８. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−[(１−{４−[３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１６９. ２−[(１−{４−[(５−シアノピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)メチル]−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１７０. ２−[(１−{４−[(５−クロロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)メチル]−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１７１. ２−({１−[４−(２,４−ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１７２. ２−({１−[４−(３,４−ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１７３. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−[(１−{[４’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−４−イル]カルボニル}−ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１７４. ２−({１−[４−(３−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１７５. ２−{[１−(２−フルオロ−４−イソプロポキシベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１７６. ２−({１−[(３−フルオロ−３’，４’−ジメチルビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１７７. ２−({１−[(２',３−ジフルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１７８. ２−({１−[４−(ジフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１７９. ２−({１−[４−(２−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１８０. ２−({１−[(４’−シアノ−２’−メチルビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１８１. ２−({１−[４−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１８２. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−[(１−{４−[６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]ベンゾイル}−ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１８３. Ｎ−(２−メトキシエチル)−２−({１−[(４’−メトキシ−２’−メチルビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１８４. ２−({１−[(４’−クロロ−２’−メチルビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１８５. ２−[(１−{[４’−(１−シアノ−１−メチルエチル)ビフェニル−４−イル]カルボニル}ピペリジン−４−イル)メチル]−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１８６. Ｎ−(２−メトキシエチル)−２−({１−[４−(５−メトキシピリジン−２−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１８７. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−[(１−{４−[６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル]ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１８８. Ｎ−(２−メトキシエチル)−２−({１−[４−(６−メトキシピリジン−３−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１８９. ２−({１−[(４’−フルオロ−２’−メチルビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１９０. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[４−(６−メチルピリジン−３−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１９１. Ｎ−(２−メトキシエチル)−２−({１−[４−(６−メトキシピリジン−２−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１９２. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[４−(２−メチルピリミジン−５−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１９３. ２−({１−[(４’−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１９４. ２−({１−[(４’−クロロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１９５. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−[(１−{４−[２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−５−イル]ベンゾイル}−ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１９６. ２−({１−[(４’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１９７. ２−({１−[(２’−クロロ−４’−フルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１９８. ２−({１−[４−(５−クロロピリジン−３−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１９９. ２−({１−[４−(５−フルオロピリジン−３−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
２００. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−[(１−{４−[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル]ベンゾイル}−ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
２０１. ２−[(１−{[４’−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)ビフェニル−４−イル]カルボニル}ピペリジン−４−イル)メチル]−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
２０２. ２−({１−[(３’，５’−ジフルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
２０３. ２−({１−[(４’−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
２０４. ２−({１−[(３’，５’−ジフルオロ−２−メチルビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
２０５. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[３−メチル−４−(３−ピリジル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}−メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
２０６. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[３−メチル−４−(４−ピリジル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}−メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
２０７. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[(２−メチルビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}−メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
本発明の主題の１つは、少なくとも１つの式Ｉの化合物を含む薬剤の製造のための本発明の化合物の使用である。
また、本発明の主題の１つは、本発明の化合物を、適当な処方および担体物質とともに含む薬剤である。
公知のプロスタグランジンＥＰ２拮抗薬と比較して、本新規ＥＰ２拮抗薬は、例えば、有用性および安全性などの性質が改善していることにより特徴づけられる。
本発明の主題の１つは、疾患の処置および予防のための受精制御／避妊用薬剤であり、該疾患としては、感染性疾患、がん、心血管疾患、血管新生疾患、子宮収縮障害、疼痛、炎症性疾患、神経炎症性疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患、免疫依存性疾患／治療、腎臓学的疾患および眼科的疾患が挙げられる。
感染性疾患は、単細胞寄生動物（例えば、クレブシエラ属またはストレプトコッカス属）によって引き起こされる疾患をさすと解されるべきである。感染性疾患について、本薬剤は、疾患を予防的 (例えば骨髄移植における、感染の危険性の低下)または治療的に処置しうるような免疫調節作用を示しうる。がんは、固形腫瘍および白血病をさし；ウイルス性感染症は例えばサイトメガロウイルス感染、肝炎、Ｂ型およびＣ型肝炎およびＨＩＶ疾患をさし; 心血管疾患は、虚血性再灌流疾患、狭窄症、動脈硬化症、再狭窄、関節炎、川崎病、および動脈瘤をさし; 血管新生疾患は、例えば子宮内膜症および子宮内の線維症および子宮筋腫をさし; 子宮収縮障害は、例えば月経不順をさし; 疼痛は、例えば炎症性痛覚過敏および関節炎をさし、炎症性疾患は例えば炎症性腸疾患をさし; 神経炎症性および神経変性疾患は例えば、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳおよび卒中をさし;免疫依存性疾患/治療は、例えば、免疫調節が、治療の成功率を高める移植をさし； 自己免疫疾患は、例えば、眼科的疾患であるグレーブス病をさし；そして、腎臓学的疾患は、多発性嚢胞腎疾患および糸球体腎炎をさすと解されるべきである。
また、本発明の主題の１つは、上述の疾患の処置および予防のための薬剤であって、少なくとも１つの一般式Ｉの化合物を含む薬剤ならびに、適当な処方および担体物質とともに含む薬剤である。
本発明の化合物は、薬剤として使用するために、有効物質を、経腸投与または非経口投与に適当な、薬学的な、有機または無機の不活性担体物質、例えば、水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコールなどとともに含む医薬製剤の形態に変換される。該医薬製剤は、固体形態、例えば錠剤、被覆錠剤またはカプセル剤、半固体形態、例えば、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤または坐剤、または液体形態、例えば液剤、懸濁剤または乳剤でありうる。
該医薬製剤は、例えば、注入剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、溶剤、溶液調節剤、矯味剤、着色剤または乳化剤として機能することを意図した添加剤を含んでいてよい。本発明における添加剤の種類は、例えば、糖類 (単糖、二糖、三糖、オリゴ糖および／または多糖)、脂肪、ワックス、油、炭化水素、アニオン性、非イオン性、カチオン性、天然、合成もしくは半合成の界面活性剤である。さらに、該医薬製剤は、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤などの添加剤；浸透圧を変えるための塩または緩衝剤を含んでいてよい。
これらの医薬製剤もまた、本発明の主題の１つである。
吸入のためには、エアロゾル液剤または他の適当な吸入用の固体物質製剤が有利に製造される。
経口使用のためには、タルクおよび／または炭化水素担体または結合剤、例えばラクトース、トウモロコシもしくはジャガイモデンプンをともに含む錠剤、被覆錠剤またはカプセル剤が特に適当である。液体形態、例えばシロップ剤での使用もまた可能であり、甘味料を添加してもよい。同様に、該化合物の経口使用のためには、クラスレートもまた適しており、例えば、α、βまたはγシクロデキストリンまたはβ−ヒドロキシプロピルシクロデキストリンとのクラスレートが挙げられる。
非経口投与のためには、無菌の、注入可能な、水性もしくは油性の液剤が使用される。注入液剤または懸濁剤が特に適当であり、具体的には、ポリエトキシ化ヒマシ油中の有効化合物の水性液剤が適当である。
膣適用には、例えば、坐剤、タンポン、ゲル剤、泡沫剤または子宮内ペッサリーが適当かつ有用である。
関節内注入には、適当に製剤された結晶性懸濁剤を使用しうる。
筋肉内注入には、水性および油性注入液剤または懸濁剤および相当する徐放性製剤を使用しうる。
直腸適用には、本新規化合物を、坐剤、カプセル剤、液剤（例えば、浣腸剤の形態で）ならびに、全身治療用および局所治療用の両方の軟膏剤の形態で使用しうる。
本新規化合物の肺適用には、エアロゾルまたは吸入用製剤の形態で使用しうる。
眼、外耳道、中耳、鼻孔および副鼻腔への局所使用には、本新規化合物は、適当な医薬製剤の滴加剤、軟膏剤およびチンキ剤として使用しうる。
局所適用には、ゲル剤、軟膏剤、脂肪性軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、散剤、乳液およびチンキ剤を用いうる。これらの製剤における、一般式Ｉの化合物の用量は、適当な薬理作用を達成するためには、０.０１%〜２０%であるべきである。
有効物質の用量は、投与経路、患者の年齢および体重、処置する疾患の性質および重症度ならびに同様の要因により変化しうる。処置は、単回投与または長期間にわたる多数回の投与により行いうる。１日量は、０.５〜１０００mg、好ましくは５０〜２００mgであり、該用量はを単回投与のための単回用量として投与しても、２回以上の１日量に細分してもよい。
担体系としては、界面活性添加剤、例えば胆汁酸の塩または動物もしくは植物のリン脂質だけでなく、それらの混合物およびそのリポソームまたは成分も使用しうる。
上述の製剤および提示もまた本発明の主題の１つである。
本発明の化合物の投与は任意の慣用的な方法、例えば経口および非経口、例えば皮下または筋肉内注入および様々な吸入技術により行いうる。経腸、非経口、経膣、子宮内および経口適用もまた、本発明の主題の１つである。
本発明の一般式Ｉの化合物は、ＥＰ２受容体に結合し、拮抗作用を有する。該拮抗作用は、拮抗作用試験で測定しうる (生物学的実施例の実施例１.２.１を参照のこと)。
拮抗薬は、その適当な受容体に結合し、自然発生のリガンドを介して該受容体と連結するシグナル伝達経路の開始を阻害する分子をさすと理解されるべきである。通常、拮抗薬は、受容体の自然発生のリガンドと、該受容体への結合について競合する。しかし、該受容体と連結するシグナル伝達経路が天然起源のリガンドにより活性化するのを阻害する分子により、受容体が他の修飾を受けることもまたあり得る（例えば、受容体の非競合性の立体上の修飾）。
より好ましくは、該拮抗薬は、相当する受容体に可逆的に結合する。
ＥＰ２受容体拮抗薬は、他のＥＰ受容体と比較して、ＥＰ２受容体に対して優先的な親和性を持つ。該拮抗作用は、天然の作動薬(ＰＧＥ２)の存在下で測定する。
選択性を決定するために、ＥＰ２拮抗薬のヒトＥＰ４受容体 (実施例２.２.１)またはＰＧＤ受容体 (実施例３.２.１) への作用を決定しうる(表１)。
さらに、本発明の物質は、当該技術分野の最も近い文献(特許文献１９)に記載されているＥＰ２受容体拮抗薬よりも生体内で安定であり、このことにより、半減期がより長くなる(表３を参照のこと)。
また、本発明の主題の１つは、ＥＰ２受容体が関連するシグナル伝達経路における障害によりひきおこされる疾患、例えば疼痛および受精障害の処置のための本発明の物質のＥＰ２受容体拮抗薬としての使用である。ＥＰ２受容体拮抗薬は、受精制御にも適している。
排卵前の胞状濾胞において、卵母細胞は、卵丘細胞により囲まれて、該卵丘細胞は卵母細胞の周辺に高密度の細胞クラウンを形成する。黄体ホルモンのピーク (ＬＨピーク)後に、一連のプロセスが活性化され、その結果、この卵丘細胞の細胞クラウンの形態が顕著に変化する。この間に、該卵丘細胞は細胞外マトリクスを形成し、いわゆる卵丘膨張を引き起こす (Vanderhyden et al. 1990, Dev Biol., Aug;140(2):307−317)。この卵丘膨張は、排卵プロセスおよびその後に引き続く受精の可能性の重要な要素である。
卵丘膨張の間、プロスタグランジンおよび、LHピークによりその合成が誘導されるプロスタグランジンE２は、決定的に重要なものである。プロスタノイドＥＰ２ノックアウトマウスは、卵丘膨張の顕著な低下および重度の低妊孕率を示し、このことは、このプロセスにおけるプロスタノイドＥＰ２の重要性を示している(非特許文献２)。
ＥＰ２拮抗薬の、卵丘膨張に対する作用は、卵丘膨張試験において測定しうる(実施例４.２を参照のこと)。
本発明の物質は、卵丘膨張試験において阻害効果を示し、排卵された卵丘・卵母細胞複合体の受精能に影響を及ぼす (実施例４.３および表４を参照のこと)。本発明の物質は、非ヒト霊長類（カニクイザル）において、避妊効果を示し、周期（周期の長さおよびホルモン）に影響を及ぼすことなく妊娠率を顕著に低下させた(実施例４.４および表５を参照のこと)。本発明は、ＥＰ２受容体拮抗薬が非ヒト霊長類において避妊効果を示すことをはじめて示すものである。この効果は、非ホルモン性の機構に基づくものであり、このことは、本発明の物質の、ホルモンを含まない避妊の可能性を示す。
本発明の主題の１つは、受精制御のため本発明の該物質の使用である。
ＥＰ２受容体拮抗薬AH6809は、はじめて卵丘膨張を抑制するものであるが、その抑制は、１００〜２００μMの濃度にて約３０%程度であるのに対し、本発明の実施例１７の物質の存在下では、１００〜２００倍低い濃度(０.５μM; ＩＣ５０: ３.４nM、表１を参照)にて、卵丘膨張の約７０％の抑制をすでに達成しうる。これらの実験において、試験物質は、天然のＥＰ２受容体作動薬であるＰＧＥ２ (０.３μM)と拮抗する。
特許文献１９の、実施例６２の物質の投与により、卵丘膨張の約７０%の抑制を達成しうるが、このためには、１０μMの濃度が必要であり、これは、AH6809と比較すると１０〜２０倍低い濃度であるが、本発明の実施例１７の、０.５μMの濃度よりも顕著に高い濃度である (表２を参照のこと)。
本発明の実施例１７はまた、消滅半減期が改善していることによっても特徴づけられる。特許文献１９の実施例６２のt１/２は、０.４時間であるが、例えば、実施例１７では、２.５時間である (表３を参照のこと)。
したがって、本発明の物質１７は、当該技術分野で公知の化合物より、顕著に優れたものである。
本発明の主題の１つは、卵丘膨張およびそれによる避妊のための排卵および受精の阻害のための本発明の物質の使用である。
避妊の具体的な形態の１つは、緊急保護（「モーニングアフターピル」としても知られる）である。これは、保護していない性交の後および、保護方法に失敗したと考えられる場合に、可能性のある妊娠を防ぐことを意図して、１つ以上の物質を摂取することをさすと解されるべきである。
本発明の主題の１つは、緊急保護のための本発明の物質の使用である。
本発明の主題の１つはまた、ＥＰ２受容体が原因として関連している疾患またはＥＰ２受容体に影響を与えることにより処置しうる疾患の予防およぼ直接の処置のための、ＥＰ２受容体拮抗薬としての本発明の物質の使用である。
プロスタグランジンは、血管新生に重要な役割を果たす (Sales, Jabbour, 2003, Reproduction 126, 559−567; Kuwano et al., 2004, FASEB J. 18, 300−310; Kamiyama et al., 2006, Oncogene 25, 7019−7028; Chang et al., 2005, Prostaglandins & other Lipid Mediators 76, 48−58)。
子宮内膜症は、炎症性、免疫調節性および血管新生プロセスが関連する慢性疾患である。他の因子とともに、プロスタグランジン、具体的にはＰＧＥ２およびＥＰ２受容体は特に重要である (Banu et al., 2009, Molecular Endocrinology 23: 1291−1305; Bulun 2009, N Engl J Med; 360, 268−279)。
女性の約１０%は、子宮内膜の血管の変化により引き起こされる月経の間の重度の出血に定期的に苦しんでいる。さらに、血管の構造的な変化、例えば、平滑筋層の不完全な形成などが観察されている (Abberton et al., 1999, Hum. Reprod. 14, 1072−1079, Rogers et al. 2003, Microsc Res Tech. 60(4), 412−419)。月経の間の血液の損失は、血管の収縮により部分的に調節されているため、平滑筋系の欠陥が出血に実質的に寄与することは明らかなことである。
本発明の主題の一つは、子宮内膜症の予防および処置のための一般式Ｉの物質の使用である。
プロスタグランジンは、子宮収縮において重要な役割を果たし、過剰に強い収縮は、月経不順の原因となる (Sales, Jabbour, 2003, Reproduction 126, 559−567)。プロスタグランジン、ここでは特にＥＰ２ およびＥＰ４受容体は、重度の月経性出血に関連している (Smith et al., 2007 (Human Reproduction, Vol.22, No.5 pp. 1450−1456)。
本発明の主題の１つは、月経の間の重度の月経性出血および疼痛の予防および処置のための一般式Ｉの物質の使用である。
子宮筋腫 (筋腫（myomas）)は、転移率の高い、子宮内の良性腫瘍である。ＰＧＥ２/ｃＡＭＰ−介在シグナル経路、および他の可能性のある機構によるアロマターゼ刺激を介して、プロスタグランジン代謝と関連している(Imir et al., 2007, J Clin Endocrinol Metab 92, 1979−1982)。
本発明の主題の１つは、子宮筋腫 (筋腫（myoma）)の予防および処置のための一般式Ｉの物質の使用である。
ＥＰ受容体、特にまた、ＥＰ２受容体の多数の種類のがん(例えば、乳がん、結腸がん、肺がん、前立腺がん、白血病および皮膚がん)における重要性を確認するような実験結果も増えており、このことは、がんの治療および予防（予防薬および／またはアジュバント）のためにＥＰ２受容体の調節剤(拮抗薬または作動薬)を使用する将来的な可能性を示す(Fulton et al., 2006, Cancer Res; 66(20): 9794−7; Castellone et al., 2005, Science Vol 310, 1504−1510; Chang et al., 2005, Cancer Res; 65(11): 4496−9); Hull et al., 2004, Mol Cancer Ther;3(8):1031−9; Richards et al., 2003, J Clin Endocrinol Metab 88: 2810−2816,; Sinha et al., 2007, Cancer Res; 67(9): 4507−13; Wang et al., 2004, Seminars in Oncology, Vol 31, No 1, Suppl 3: pp 64−73), Yu et al., 2008; JPET Published on June 26, DOI:10.1124/jpet.108.141275, Denizot et al., 2005, Int. J. Cancer: 115, 499−501; Fiancette et al., 2011, J Oncol. pii: 389021, Chun et al., 2011, Mol Carcinog. 50(6):439−48)。
本発明の主題の１つは、癌疾患の処置および予防のための一般式Ｉの物質の使用である。
内皮細胞の活性化は、動脈硬化症の発症プロセスにおいて重要な役割を果たす。低比重リポ蛋白質(ＬＤＬ) の酸化生成物は、動脈硬化性疾患の発症および進行に重要である。より最近の研究により、ＥＰ２受容体が関与していることが示唆されている (Li et al., 2006; Circ Res. 98:642−6５0)。
本発明の主題の１つは、動脈硬化の処置および予防のための一般式Ｉの物質の使用である。
より近年の科学論文には、神経変性、神経炎症性および虚血性疾患 (アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳおよび卒中)において、プロスタグランジンおよびＥＰ２受容体が、病理学的プロセスの重要な要素であることが示されている(Hoshino et al., 2007, J Biol Chem.; 282(45): 32676−88; Liang et al., 2005, The Journal of Neuroscience; 25(44): 10180−10187; Jin et al., 2007, J Neuroinflammation. Jan 4;4:2.; Liang et al., 2008, Ann Neurol;64: 304−314; Cimino et al., 2008, Current Medicinal Chemistry, 1863−1869)。
多発性硬化症は、神経系の慢性炎症である。プロスタグランジン、特にＰＧＥ２と、ＥＰ２受容体を介する効果は、多発性硬化症における病理学的プロセスと、原因として関連している(Palumbo et al., 2011, Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids 85: 29−35; Palumbo et al., 2011, J. Neurochem. 10.1111/j.1471−4159, Kihara et al., 2009, Proc Natl Acad Sci U. S. A, 106, No. 51: 21807−21812)。
本発明の主題の１つは、神経変性、神経炎症性および虚血性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳおよび卒中の処置および予防、ならびに多発性硬化症の処置のための一般式Ｉの物質の使用である。
多発性嚢胞腎疾患もまた、ＥＰ２受容体と関連している (Song et al., 2009, Human Molecular Genetics, 18, No. 13: 2328−2343; Elberg et al., 2007, Am J Physiol Renal Physiol 293: F1622−F1632.)。
本発明の主題の１つは、多発性嚢胞腎疾患の処置および予防のための一般式Ｉの物質の使用である。
Reinoldらにより(J. Clin. Invest. 115, 673−679 (2005))、炎症性痛覚過敏の重要なシグナル要素としてのＥＰ２サブタイプのＰＧＥ２受容体が記載されている。この受容体を保有しないマウス (ＥＰ２ −/−)は、脊髄性の炎症性疼痛を感じない。炎症性の、疼痛に対する感受性の上昇は、ＥＰ２受容体を特異的に調節することにより処置しうることが示唆されている。さらに、ＥＰ２受容体は、他の型の疼痛 (Zeilhofer, 2007, Biochemical Pharmacology 73; 165−174)、とりわけ顔面神経の疼痛にも関連している(Patwardhan et al. (J Dent Res 87(3):262−266, 2008))。
本発明の主題の１つは、様々な起源の疼痛、例えば炎症性の痛覚過敏の処置および予防のための本発明の物質の使用である。
近年の科学論文は、呼吸器の感染症の予防および／または処置のためのＥＰ２阻害剤の使用に言及している。Serezaniら(Am Respir Cell Mol Biol Vol 37. pp 562−570, 2007) によると、呼吸器のマクロファージの、細菌破壊能は、ＰＧＥ２によるＥＰ２受容体の活性化により損なわれる。細菌感染により、プロスタグランジン、とりわけＰＧＥ２の産生が増加し、この機構を介して内在性の細菌に対する防御が弱体化する。この論文に示されるように、この細菌との戦闘能は、ＥＰ２受容体 (およびＥＰ４受容体)の不活性化により回復しうる。この関連を説明するさらなる関連論文は、以下のとおりである: Sadikot et al., 2007, Eur. J. Immunol.. 37: 1001−1009; Aronoff et al., 2004, The Journal of Immunology, 173: 559−565 and Medeiros et al., 2009, J Exp Med. 206(1):61−68。
本発明の主題の１つは、肺の感染性疾患の予防および処置のための本発明の物質の使用である。
線維芽細胞および、特に損傷組織の回復におけるその機能は、慢性閉塞性肺疾患において決定的な役割を果たしている。この間、過剰のＰＧＥ２が線維芽細胞の重要な修復機能を抑制する(Togo et al., 2008, Am J Respir Crit Care Med, 178: 248−260)。
本発明の主題の１つは、慢性閉塞性肺疾患の予防および処置のための本発明の物質の使用である。
腸炎症性疾患 (例えばクローン病) もまた、プロスタグランジンＥＰ２受容体と関連している(Sheibanie et al., 2007, The Journal of Immunology, 178: 8138−8147)。
本発明の主題の１つは、腸炎症性疾患の予防および処置のための本発明の物質の使用である。
骨髄移植の間、感染症による合併症が起こることがしばしばであり、このとき、ＰＧＥ２の過剰産生が、免疫防御の低下と関連している (Ballinger et al., 2006, The Journal of Immunology, 177: 5499−5508)。
本発明の主題の１つは、骨髄移植の予防および処置における本発明の物質の使用である。
グレーブス病は、甲状腺の自己免疫疾患であり、その病像には、眼における病理学的変化 (内分泌性眼科疾患;眼球突出 (眼球突出（exophthalmus))）も含まれる。この疾患では、浸潤性リンパ球が、存在する繊維芽細胞を活性化させ、それにより、とりわけ、ムコ多糖の集積が引き起こされる。可能性のある結果は、失明にまでいたるほどの視覚の損傷である。研究により、インターロイキン−６が、病理学的機構において決定的に重要であり、インターロイキン−６は、ＰＧＥ２およびＥＰ２受容体を介して誘導されることが示されている(Raychaudhuri et al., 2010, PloS ONE, 5: e15296; Wang et al., 1995, J Clin Endocrinol Metab 80: 3553−3560)。
本発明の主題の１つは、グレーブス病と関連のある眼科疾患または他の眼の病理学的疾患の予防および処置のための本発明の物質の使用である。
動脈瘤は、血管破裂して出血し、重篤な、生命を脅かすような影響、例えば脳出血の場合には、麻痺、言語能力の損失もしくは障害、認知限界および、他の神経学的な結果が引き起こされる危険性を伴う血管拡張である。破裂しない場合であっても、脳動脈瘤は、神経線維に対する圧力より、重度の神経学的症候を引き起こしうる。脳動脈瘤は人口の約１〜５%で見られ、発症率は女性においてより高い。末梢血管の動脈瘤破裂は、血栓症、心筋梗塞、疼痛および多くの他の病像に関連する。薬理学的な治療には、主に高血圧などの危険因子の制限が含まれる。
近年の科学研究により、ＥＰ２受容体が脳動脈瘤の病状において相当な役割を果たしていることが示された。このとき、ＣＯＸ−２−ＰＧＥ２−ＥＰ２−ＮＦκＢカスケードを介して、動脈瘤の形成に原因として関連する炎症状態が作り出される(Aoki et al., 2011, British Journal of Pharmacology 163: 1237−1249; Aoki et al. 2007, 116:2830−2840)。
本発明の主題の１つは、動脈瘤の予防および処置のための本発明の物質の使用である。
川崎病（Kawasaki syndrome）は、急性の、全身性の発熱性の疾患であり、５歳未満の子供に主に発症する。長期間の障害には、血管、特に冠血管における変化(例えば、動脈瘤の形成)およびそれに関係する疾患、例えば、心臓律動障害および心筋梗塞が挙げられる。発症率は地域により異なり、例えば日本では、５歳未満の子供の１０００００人中１８５人、ドイツでは、１０００００人中９人の発症率である。該疾患の急性期において、プロスタグランジンＥ２が上昇する (Lee et al., 1988, Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids, 31(2):53−57)。近年の研究により、β１インテグリンはＰＧＥ２により活性化され、ＥＰ２受容体を介しており、これが血管損傷の原因として関連していることが示された(Kajimoto et al., 2009, Inflamm. Res. 58: 224−228)。
本発明の主題の１つは、川崎病の予防および処置、特に血管損傷の予防および回避のための本発明の物質の使用である。
最近の研究により、ＥＰ２受容体が関節炎に重要な役割を果たしており、免疫調節機構を介してこの疾患の発病に影響を及ぼすことが示されている(Harizi et al., 2010, Immunology and Cell Biology, 1−8)。
本発明の主題の１つは、関節炎の予防および処置のための本発明の物質の使用である。
ＥＰ２受容体の天然のリガンド (作動薬)はＰＧＥ２であり、その合成は、シクロオキシゲナーゼ(ＣＯＸ) 酵素 (ＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２)を介する。これらの酵素はほとんど、上述の病像および適応症ならびにその発症に、発現および活性の上昇を介して関連している。したがって、上述した全ての可能性のある使用において
ａ) １つの物質よりも高く、効果的な薬理学的活性を達成すること、および
ｂ) ２つの物質クラスのうちの１つまたは両方の用量をより少なくすることを可能にすることで、起こり得る副作用の低減およびよりすぐれた耐性をもたらすこと
を目的として、ＣＯＸ(ＣＯＸ−２および／またはＣＯＸ−１)阻害剤を組み合わせることが可能である。
したがって、一般式(Ｉ)の化合物を、ＣＯＸ阻害剤と組み合わせて含む、疾患の処置用の薬剤(組み合わせ製剤) もまた、本発明の主題の１つである。ＣＯＸ阻害剤としては、例えば非選択的ＣＯＸ阻害剤、例えばアスピリン、ナプロキセン、インドメタシン、イブプロフェンおよび選択的ＣＯＸ阻害剤、メロキシカム、ケトプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、ニメスリド、メフェネム酸（mefanemic acid）、ケトロラク（ketoralac）、セレコキシブ (４−[５−(４−メチルフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド)、パレコキシブ (Ｎ−[４−(５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル)フェニル]スルホニルプロピオンアミド)、ロフェコキシブ (４−(４−メシルフェニル)−３−フェニル−フラン−２(５Ｈ)−オン)、バルデコキシブ(４−[５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾール)ベンゼンスルホンアミド)、NS−398 (Ｎ−メチル−２−シクロヘキサノキシ−４−ニトロベンゼンスルホンアミド)、ルミラコキシブ[２−(２’−クロロ−６’−フルオロ−フェニル)−アミノ−５−メチルベンゼン酢酸]、セラコキシブ（ceracoxib）およびエトリコキシブが挙げられる。
これらの組み合わせ製剤は、以下の疾患の処置に使用しうる: 感染性疾患、がん、心血管疾患、血管新生疾患、子宮収縮障害、疼痛、炎症性疾患、神経炎症性疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患、免疫依存性疾患/治療、腎臓学的疾患および眼科的疾患。
該組み合わせ製剤は、受精制御にも使用しうる。
さらに、本発明は、一般式Ｉの本発明の化合物の製造方法に関する。
このために、例えば、式ＶＩＩＩのカルボン酸を、一般式ＸＩのアミンと、当該分野で公知の方法により反応させ、一般式Ｉの本発明の化合物を得る (スキーム１)。
該反応は、例えば、式ＶＩＩＩのカルボン酸が、クロロギ酸イソブチルを用いて、第三級アミン、例えばトリエチルアミンの存在下で、混合無水物に変換され、これを、不活性溶媒または溶媒混合物、例えばテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメトキシエタン中で、−３０℃〜+６０℃の温度にて適当なアミンＸＩのアルカリ金属塩と反応させて、式Ｉの標的化合物を得るような形で起こる。
カルボン酸ＶＩＩＩを、ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド (ＥＤＣＩ)、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)またはＮ−[(ジメチルアミノ)−(３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イルオキシ)メチリデン]−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファート (ＨＡＴＵ)のような試薬を用いて活性化させることも可能である。例えば、ＨＡＴＵとの反応は、不活性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中で、適当なアミンＸＩおよび第三級アミン、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンの存在下で、−３０℃〜+６０℃の温度にて起こる。
式ＶＩＩＩのカルボン酸を、無機酸クロリド、例えば五塩化リン、三塩化リンまたは塩化チオニルを用いて、相当するカルボン酸クロリドに変換すること、その後、ピリジンまたは不活性な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、適当なアミンＸＩおよび第三級アミン、例えば、トリエチルアミンの存在下で、−３０℃〜+６０℃の温度にて、一般式Ｉの標的化合物に変換することも可能である。
本発明の一般式Ｉの化合物は、一般式ＶＩのブロモインダゾールより、パラジウム(０)触媒作用の下で、適応な溶媒または溶媒混合物、例えば、１，４−ジオキサン／水またはテトラヒドロフラン中で、塩基、例えば炭酸ナトリウムまたは１，８−ジアザビシクロ(５.４.０)ウンデカ−７−エン (ＤＢＵ)および触媒−リガンド混合物、例えば酢酸パラジウム(ＩＩ)またはｔｒａｎｓビス(アセタト)ビス[ｏ−(ジ−ｏ−トリルホスフィノ)ベンジル]−ジパラジウム(ＩＩ)／トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノテトラフルオロボラートを添加して、８０℃〜１６０℃の温度にて(８０〜２００ワットでマイクロ波照射してもよい)、一酸化炭素を用いる場合には、ＣＯ圧 ５〜１５bar (スキーム１)にて、適当なアミンＸＩおよび一酸化炭素 (ＣＯ) または一酸化炭素源、例えばモリブデニウム ヘキサカルボニルと、反応させることにより得られる。
本発明の一般式Ｉの化合物は、一般式ＸＶのアミンより、式ＶＩＩＩおよびＶＩの化合物からの式Ｉの化合物の製造について上述した方法で、式ＩＸのカルボン酸 (Ｙ = ＯＨ)、クロリド(Ｙ = Ｃｌ)または無水物 (例えば、Ｙ= Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ２(ＣＨ)３ＣＨ３)と反応させることにより得られる(スキーム２)。
同様に、一般式Ｉの化合物は、一般式ＸＶＩ（式中、ＬＧ’は例えばＢｒまたはＩを表す）の化合物から、式ＸＶＩＩＩの化合物との反応により得られる(スキーム２)。
式ＸＶＩＩＩの化合物は、例えば、(Ｈｅｔ)アリールボロン酸 (Ｒ３−Ｍｅｔ = (Ｈｅｔ)Ａｒ−Ｂ(ＯＨ)２) またはボロン酸 ピナコールエステル (Ｒ３−Ｍｅｔ= (Ｈｅｔ)Ａｒ−ＢＰｉｎ)であり、これらは、当業者に公知の方法により、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンおよび任意により、水中で、塩基、例えばトリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよび触媒−リガンド混合物、例えば酢酸パラジウム(ＩＩ)／トリフェニルホスフィン、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム (ＩＩ) (／１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン／Ｃｕ(Ｉ)Ｃｌ)を添加して、２０℃〜１２０℃の温度にて、式Ｉのビアリール化合物に変換される。
式ＸＶＩＩＩの化合物は、また、(Ｈｅｔ)アリールアルコール (Ｒ３−Ｍｅｔ = (Ｈｅｔ)ＡｒＯ−Ｈ)であってよく、これは当業者に公知の方法により、適当な溶媒、例えＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中で、塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウムを添加して、例えば臭化銅(Ｉ)を用いて銅−(Ｉ) 触媒作用下で、６０℃〜１２０℃の温度にて、式Ｉのビアリールエーテルに変換される。
一般式ＶＩＩＩのカルボン酸は、例えば、式ＶＩＩのエステルより、適当な溶媒または溶媒混合物、例えば、メタノール、エタノールまたはテトラヒドロフラン、水中で、アルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムの水溶液を添加して、２０℃〜６０℃の温度にてエステルを鹸化することにより得られる(スキーム１)。
同じ方法で、カルボン酸ＸＩＩＩは、エステルＸＩＩ (スキーム２、ＰＧ: 例えば、Ｂｏｃ (ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル)より、カルボン酸ＸＸＩは、エステルＸＸ(スキーム ３、ＬＧ’: 例えばＢｒまたはＩ)より得られる。
一般式ＶＩＩのエステルは、一般式ＶＩのブロモインダゾールより、パラジウム(０)触媒作用下にて、適当な溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランの存在下で、塩基、例えばトリエチルアミンまたは１，８−ジアザビシクロ(５.４.０)ウンデカ−７−エンおよび触媒−リガンド混合物、例えば、酢酸パラジウム(ＩＩ)／ビス−１,３−ジフェニルホスフィノ−プロパンまたはｔｒａｎｓビス(アセタト)ビス[ｏ−(ジ−ｏ−トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(ＩＩ)／トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノテトラフルオロボラートを添加して、２０℃〜１４０℃ (８０〜２００ワットのマイクロ波照射を用いてもよい)の温度にて、一酸化炭素を使用する場合は、ＣＯ圧 ５〜１５bar (スキーム１)における、一酸化炭素または一酸化炭素源、例えば、モリブデニウム ヘキサカルボニル、およびメタノールとの反応により、得られる。
この方法は、メチルエステル、すなわち、メタノールの使用に限定されるものではなく、他のエステルにも拡張しうる。したがって、例えば、この方法においてメタノールの代わりにエタノールを用いることによって、相当するエチルエステルを合成しうる。
同様の方法により、エステルＸＩＩは、臭化物ＩＶ (スキーム２、−ＰＧ: 例えば、−Ｂｏｃ)より得られる。
一般式ＶＩＩのアミドも、一般式ＸＩＸのアミンから、化合物Ｉの化合物ＸＶからの合成(スキーム２)を準用して、一般式ＩＸの化合物との(スキーム３)反応により得られる。
一般式ＶＩＩの化合物は、式ＸＸの化合物より、式ＸＶＩの化合物から式Ｉの化合物への変換 (スキーム２)について記載した方法を準用して、式ＸＶＩＩＩの化合物との (スキーム３)反応により得られる。
一般式ＶＩのアミドは、一般式Ｖのアミンより、アミンＸＶのアミドＩへの変換について記載されているように (スキーム２)、式ＩＸのカルボン酸(Ｙ = ＯＨ)、クロリド(Ｙ = Ｃｌ)または無水物(例えば、Ｙ= Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ２(ＣＨ)３ＣＨ３) (スキーム１)との反応により、得られる。
一般式ＸＶＩのアミドは、アミンＸＶおよびカルボン酸もしくはカルボン酸誘導体ＸＶＩＩ (Ｙ: 例えばＯＨ、ＣｌまたはＯ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ２(ＣＨ)３ＣＨ３; ＬＧ’: 例えばＢｒまたはＩ) (スキーム２)より、同様の方法により得られる。
同様に、アミンＸＸ (ＬＧ’: 例えばＢｒまたはＩ)は、アミンＸＩＸおよびカルボン酸またはカルボン酸誘導体ＸＶＩＩ (Ｙ: 例えばＯＨ、ＣｌまたはＯ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ２(ＣＨ)３ＣＨ３; ＬＧ’: 例えばＢｒまたはＩ)より得られる (スキーム３)。
同様に、この方法で、カルボン酸 ＸＩＩＩ (ＰＧ: 例えばＢｏｃ)は、アミンＸＩを用いて、アミドＸＩＶに変換し得(スキーム２)、カルボン酸ＸＸＩ (ＬＧ’: 例えばＢｒ、Ｉ) は、アミンＸＩを用いてアミドＸＶＩに変換し得る(スキーム３)。
第二級アミンＶは、相当するカルバメートＩＶ (ＰＧ: 例えばＢｏｃ) より、当業者に公知の方法により得られる(スキーム１)。
したがって、例えばｔｅｒｔ−ブチルカルバメートは、酸性媒体中で、適当な溶媒または溶媒混合物、例えばジクロロメタン、ジオキサンまたはアセトン／水中で、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸を用いてアミンＶに変換しうる。無水媒体中では、アミンＶは相当する塩として形成される。
同様に、アミンＸＶは、カルバメートＸＩＶ (スキーム２)より、アミンＸＩＸは、カルバメートＸＩＩ (スキーム３)より得られる。
一般式ＩＶおよびＶＩの２Ｈ−インダゾールは、様々な方法で製造しうる。
例えば、２Ｈ−インダゾールＩＶは、一般式ＩＩの１Ｈ−インダゾールから、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたは、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン中で、塩基、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウム (テトラブチルアンモニウムヨージドを添加してもよい) またはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドを添加して、２５℃〜１００℃の温度にて、またはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドを用いる場合は、０℃〜２５℃の温度にて (スキーム １)、一般式ＩＩＩの化合物(ＰＧ: 例えばＢｏｃ、ＬＧ: 例えばＢｒ、Ｉ、Ｏ−Ｔｓ (トシルオキシ) またはＯ−Ｍｓ (メシルオキシ))をアルキル化することにより得られる。
同様に、一般式ＶＩの２Ｈ−インダゾールは、一般式ＩＩの１Ｈ−インダゾールおよび一般式Ｘ (ＬＧ: 例えば、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ−ＴｓまたはＯ−Ｍｓ)の化合物より得られる (スキーム１)。
一般式ＩＶの２Ｈ−インダゾールはまた、一般式ＸＸＶＩＩのオルト−ニトロベンズアルデヒドから、適当な溶媒、例えば１，４−ジオキサン中で、還元剤、例えば亜リン酸トリエチルを添加して、また、炭酸カルシウムもしくは炭酸セシウムまたは粉末モレキュラーシーブを添加することも可能であり、１００℃〜１６０℃の温度にて、適当なアミンＸＸＶＩＩＩ (ＰＧ: 例えばＢｏｃ) との反応により得られる (スキーム４)。
同様に、一般式ＶＩの２Ｈ−インダゾールは、オルト−ニトロベンズアルデヒドＸＸＶＩＩより、アミン ＸＸＩＸとの反応により得られる (スキーム４)。
一般式ＸＩＶ (ＰＧ: 例えばＢｏｃ) の化合物も、ブロモインダゾールＶＩから一般式Ｉの化合物への変換について記載した方法 (スキーム１)を準用して、パラジウム(０) 触媒作用の下で、適当なアミンＸＩおよび一酸化炭素または一酸化炭素源、例えばモリブデニウム ヘキサカルボニル (スキーム２)との反応により、一般式ＩＶのブロモインダゾール(ＰＧ: 例えば、Ｂｏｃ)から得られる。
一般式ＸＸＶＩＩのオルト−ニトロベンズアルデヒドは、一般式ＸＸＶＩのオルト−ニトロトルエンより、当業者に公知の方法によって、２つの反応工程で製造しうる(スキーム４)。
このために、オルト−ニトロトルエンＸＸＶＩを、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタールを用いて、１００〜１４０℃の温度にて、相当するエナミンに変換し、これを、適当な酸化剤、例えばＮａＩＯ４を用いて、適当な水性溶媒混合物、例えば水／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、任意により塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウムを添加し、０℃〜２０℃の温度にてただちに相当するオルト−ニトロベンズアルデヒドに酸化する。
一般式ＸＸＶＩのオルト−ニトロトルエンは、一般式ＸＸＶのオルト−メチルアニリンより、当業者に公知の方法により製造しうる(スキーム４)。
このために、オルト−メチルアニリンＸＸＶを、適当な溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムに溶解させ、ジルコニウム(ＩＶ) ｔｅｒｔ−ブトキシド、グラウンドモレキュラーシーブ３Åおよびｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドで処理し、２０〜４０℃の温度で反応させる。
一般式ＩＩの１Ｈ−インダゾールは、一般式ＸＸＩＶのアセトアミドより、当業者に公知の方法により遊離しうる(スキーム４)。
このために、アセトアミドＸＸＩＶを適当な溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中で、３７%塩酸を添加し、４０〜８０℃の温度で反応させる。
同様に、式ＸＸＶのアニリンは、式ＸＸＩＩＩのアセトアニリドより遊離しうる (スキーム４)。
一般式ＸＸＩＶのアセトアミドは、一般式ＸＸＩＩＩのオルト−メチル−アセトアニリドより、当業者に公知の方法により製造しうる(スキーム４)。
このために、該オルト−メチル−アセトアニリドＸＸＩＩＩを、適当な溶媒、例えばクロロホルムまたはトルエンに溶解させ、無水酢酸、イソペンチルまたはｔｅｒｔ−ブチルニトリルで処理し、また、酢酸カリウムおよび１８−クラウン−６で処理してもよく、６０〜１００℃の温度で反応させる。
オルト−メチル−アセトアニリドＸＸＩＩＩは、一般式ＸＸＩＩのアセトアニリドより、当業者に公知の方法による臭素付加により製造しうる(スキーム４)。
このために、例えば適当な溶媒（例えばトルエン）中で８０〜１１０℃にて、無水酢酸 との反応により、相当するアニリンより得られる該アセトアニリドＸＸＩＩを、１０〜２５℃の温度にて氷酢酸中の臭素と反応させる。
一般式ＩＩＩ（式中、ＬＧは−ＯＴｓまたは−ＯＭｓをさす）の化合物は、当該分野で公知の方法により、相当するアルコールより製造しうる。
このために、該アルコールを、ｐ−トルエンスルホニル クロリドまたはメタンスルホニル クロリドと、０℃〜４０℃の温度にて、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはトルエン中で、適当な塩基、例えばピリジンまたはトリエチルアミンを添加して反応させる。
一般式Ｘ（式中、ＬＧは−ＯＴｓまたは−ＯＭｓをさす）の化合物は、相当するアミノアルコールＸＸＸから、当業者に公知の方法により製造しうる(スキーム４)。
このために、第一工程において、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で、式Ｃｌ−Ｃ(Ｏ)−Ａｒ−Ｒ３のアリールカルボン酸クロリドを用いて、適当な塩基、例えばトリエチルアミンを添加して、０℃〜２５℃の温度にて、アミノアルコールＸＸＸを相当するアミドＸＸＸＩに変換する。任意により、副生成物として形成される相当するエステルを分離するか、または、標準条件下にて、例えば、塩基、例えば水酸化カリウムを用いて、適当な溶媒混合物、例えばエタノール／水中で、２０℃〜４０℃の温度にて、相当するアルコールＸＸＸＩにけん化しうる。
このようにして得たＮ−保護アルコールＸＸＸＩを、化合物ＩＩＩの合成について記載した方法を準用して、式Ｘの化合物（ＬＧ: −ＯＴｓまたは−ＯＭｓ）に変換しうる。式Ｘの化合物（ＬＧ: −Ｂｒ）は、相当するアルコールＸＸＸＩより当業者に公知の方法により、求オキソ性物質（oxophile）としてＰＰｈ３を添加して、適当な溶媒、例えばクロロホルム中にて、２０℃〜４０℃の温度にて臭素化剤、例えばＣＢｒ４と反応させることにより得られる。
一般式ＸＸＩＸの化合物は、式ＸＸＸＩＩのアミンより、当業者に公知の方法により製造しうる (スキーム４)。
このために、第一工程において、アミンＸＸＸＩＩは、化合物Ｉの化合物ＸＶからの合成を準用して、化合物ＸＶより相当するアミドであるＸＸＸＩＩＩに変換される。
式ＸＸＸＩＩＩのｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基は、化合物ＩＶの化合物Ｖへの変換と同様に切断され、これにより、式ＸＸＩＸの化合物が得られる。
本発明の化合物の製造
以下の実施例は本発明の一般式(Ｉ)の化合物の製造を説明するものであるが、特許請求されている化合物の範囲を、これらの実施例の化合物に限定するものではない。
本発明の一般式(Ｉ)の化合物は、以下に述べるように製造し、特徴づけ得る。
LC−MS: Waters Acquity HPLC / MS 100−800 Daltons; 20 V (Micromass / Waters ZQ 4000); カラム: BEHC 18 (Waters)、2.1 x 50 mm、BEH 1.7 μm; 移動相: Ａ: H2O/0.05% HCOOH、Ｂ: CH3CN/0.05% HCOOH. 勾配: 10〜90%Ｂ1.7分、90% Ｂ 0.2分、98〜2%Ｂ0.6分; 流速: 1.3ml /分、検出: UV = 200〜400nm.
キラルＨＰＬＣ分離方法Ａ:
分取キラルＨＰＬＣ: システム: Dionex: Pump P 580、Gilson: Liquid Handler 215、Knauer: UV detector K−2501 カラム: Chiralpak AD−H 5 μm 250x20 mm; 溶媒: ヘキサン／エタノール 50:50; 流速: 15ml/分; 注入量: 0.5ml; 検出: UV 254nm.
分析キラルHPLC: システム: Waters: Alliance 2695、DAD 996、ESA: Corona; カラム: Chiralpak AD−H 5 μm 150x4.6 mm 溶媒: ヘキサン／エタノール 50:50; 流速: 1.0ml/分; 温度: 25℃; 注入量: 5 μl; 検出: DAD 254nm.
キラルＨＰＬＣ分離方法Ｂ:
分取キラルＨＰＬＣ: システム: Dionex: Pump P 580、Gilson: Liquid Handler 215、Knauer: UV detector K−2501 カラム: Chiralpak IC 5 μm 250x30 mm; 溶媒: エタノール／メタノール 50:50; 流速: 30ml／分; 注入量: 0.5ml; 検出: UV 254nm.
分析キラルＨＰＬＣ: システム: Waters: Alliance 2695、DAD 996、ESA: Corona; カラム: Chiralpak IC 5 μm 150x4.6 mm 溶媒: エタノール／メタノール 50:50; 流速: 1.0ml／分; 温度: 25℃; 注入量: 5 μl; 検出: DAD 254nm.
キラルＨＰＬＣ分離方法Ｃ:
分取キラルＨＰＬＣ: システム: Dionex: Pump P 580、Gilson: Liquid Handler 215、Knauer: UV detector K−2501 カラム: Chiralpak AD−H 5 μm 250x20 mm; 溶媒: ヘキサン／2−プロパノール 50:50; 流速: 15ml／分; 注入量: 0.25ml; 検出: UV 254nm.
分析キラルＨＰＬＣ: システム: Waters: Alliance 2695、DAD 996、ESA: Corona; カラム: Chiralpak AD−H 5 μm 150x4.6 mm 溶媒: ヘキサン／2−プロパノール 50:50; 流速: 1.0ml／分; 温度: 25℃; 注入量: 5 μl; 検出: DAD 254nm.
キラルＨＰＬＣ分離方法Ｄ:
分取キラルＨＰＬＣ: システム: Dionex: Pump P 580、Gilson: Liquid Handler 215、Knauer: UV detector K−2501 カラム: Chiralpak IB 5 μm 250x20 mm; 溶媒: ヘキサン／エタノール 70:30; 流速: 20ml／分; 注入量: 0.1ml; 検出: UV 210nm.
分析キラルＨＰＬＣ: システム: Waters: Alliance 2695、DAD 996、ESA: Corona; カラム: Chiralpak IB 5 μm 150x4.6 mm 溶媒: ヘキサン／エタノール 70:30; 流速: 1.0ml／分; 温度: 25℃; injection: 5 μl; 検出: DAD 230nm.
キラルＨＰＬＣ分離方法Ｅ:
分取キラルＨＰＬＣ: システム: Dionex: Pump P 580、Gilson: Liquid Handler 215、Knauer: UV detector K−2501 カラム: Chiralpak IC 5 μm 250x20 mm; 溶媒: エタノール／メタノール 50:50; 流速: 15ml／分; 注入量: 0.3ml; 検出: UV 230nm.
分析キラルＨＰＬＣ: システム: Waters: Alliance 2695、DAD 996、ESA: Corona; カラム: Chiralpak IC 5 μm 150x4.6 mm 溶媒: エタノール／メタノール 50:50; 流速: 1.0ml／分; 温度: 25℃; 注入量: 5 μl; 検出: DAD 230nm.
実施例１: ２−{[１−(４−シアノ−２−フルオロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
４−シアノ−２−フルオロ安息香酸３３.７mgのジメチルスルホキシド１.０ml中の溶液に、ＨＡＴＵ８５.５mg、実施例１ａで製造したアミン７５mgおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.０７１mlを添加し、これを２５℃にて１時間撹拌した。該混合物を真空濃縮し、このようにして得た残渣をＨＰＬＣにより精製した。収量: 表題化合物４３.３mg。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.07−1.28 (2H), 1.30−1.44 (1H), 1.47−1.61 (1H), 2.18−2.34 (1H), 2.49 (3H), 2.71−2.83 (1H), 2.92−3.08 (1H), 3.32 (4H), 3.36 (2H), 3.42 (2H), 4.31 (2H), 4.39−4.51 (1H), 7.14 (1H), 7.38 (1H), 7.50−7.63 (1H), 7.71−7.79 (1H), 7.95 (1H), 8.09−8.15 (1H), 8.47 (1H).
上記表題化合物の出発物質は以下のように製造した：
実施例１ａ: Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−(４−ピペリジルメチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド ヒドロクロリド
１ｂ ８５５．１mgに、４Mジオキサン中塩酸 ４．５mlおよびジオキサン１mlを添加した。油状の塊が形成され、これを、激しく撹拌し、優しく加温することで溶解させた。該混合物を１時間、約３０℃にて撹拌した。該反応混合物を濃縮した。収量: 表題化合物７６４．７mg、これをさらに精製せずにさらに反応させた。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.33−1.50 (2H), 1.52−1.62 (2H), 2.17−2.31 (1H), 2.32−2.38 (1H), 2.49 (3H), 2.67−2.86 (2H), 3.13−3.28 (5H), 3.31−3.46 (4H), 4.33 (2H), 7.16 (1H), 7.38 (1H), 8.13 (1H), 8.53 (1H), 8.71−8.88 (1H), 8.99−9.11 (1H).
実施例１ｂ: ｔｅｒｔ−ブチル ４−({５−[Ｎ−(２−メトキシエチル)カルバモイル]−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル}−メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
バージョンＡ: １ｃ２８２０mg、２−メトキシエチルアミン １５５６mg、モリブデニウム ヘキサカルボニル１８２３mg、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン テトラフルオロボラート２００.４mgおよびｔｒａｎｓ−ビス(アセタト)−ビス[ｏ−(ジ−ｏ−トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(ＩＩ) ６４７.５mgを３本のマイクロ波チューブに分けて入れ、ＴＨＦ５６mlで懸濁した。その後、ＤＢＵ３.１mlを添加し、該混合物をマイクロ波２００ワットで、１２５℃にて２０分間撹拌した。該反応混合物を合わせ、濾過して酢酸エチルで希釈し、有機相を水で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。これを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をBiotage SP4上のクロマトグラフィーに付した。勾配:酢酸エチル／メタノール０〜１０%。収量: 表題化合物８８５.１mg。
バージョンＢ: １ｄ ７８０mgおよびＨＡＴＵ １７４７mgを最初にＤＭＳＯ １０mlに溶解させた。次に、２−メトキシエチルアミン３１４mgおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１０８０mgを添加した。該混合物を１時間、室温にて撹拌した。該反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をBiotage SP4クロマトグラフィーで精製した。
勾配:酢酸エチル/メタノール ０〜１０%。収量:表題化合物７４０mg。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.01−1.13 (2H), 1.34 (9H), 1.36−1.43 (2H), 2.06−2.19 (1H), 2.49 (3H), 2.59− 2.70 (2H), 3.29 (3H), 3.33−3.39 (2H), 3.40−3.45 (2H), 3.82−3.93 (2H), 4.28 (2H), 7.14 (1H), 7.38 (1H), 8.09−8.14 (1H), 8.46 (1H).
実施例１ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−[(５−ブロモ−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート
５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール５gを、ＤＭＦ１１０mlに熔解させ、炭酸セシウム１１.５gおよびＮ−Ｂｏｃ−４−(ブロモメチル)ピペリジン７.９gで処理した。該混合物を６０℃にて３時間、および室温にて一晩撹拌した。次に、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を６５i−Siカラムを介してBiotage SP4上でクロマトグラフィーにより精製した。勾配: ヘキサン／酢酸エチル ０〜１００%。収量:表題化合物３.５３g。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 0.99−1.12 (2H), 1.34 (9H), 1.36−1.44 (2H), 2.04−2.19 (1H), 2.47 (3H), 2.54−2.72 (2H), 3.82−3.93 (2H), 4.27 (2H), 7.29 (1H), 7.34 (1H), 8.46 (1H).
実施例１ｄ: ２−{[１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
１ｅ １０８０mgをメタノール８mlに溶解させ、水１０ml中の水酸化リチウム１２３５mgで処理した。さらに、ＴＨＦ２mlを可溶化剤として添加した。該混合物を、２４時間室温にて撹拌した。次に、メタノールとＴＨＦを留去した。水性残渣を水で希釈し、酢酸エチルで１回洗浄した。水相を１０%硫酸で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。収量:表題化合物８８０mg。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 0.99−1.18 (2H), 1.37−1.48 (2H), 1.34 (9H), 2.05−2.21 (1H), 2.53−2.70 (2H), 2.73 (3H), 3.81−3.94 (2H), 4.29 (2H), 7.39 (1H), 7.62 (1H), 8.62 (1H), 11.92−12.31 (1H).
実施例１ｅ: メチル ２−{[１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル]メチル)}−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート
１ｃ ６６６mg、メタノール１５６.８mg、モリブデニウム ヘキサカルボニル６４５.８mg、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン テトラフルオロボラート４７.３mgおよびｔｒａｎｓ−ビス(アセタト)−ビス[ｏ−(ジ−ｏ−トリル−ホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(ＩＩ) １２３.５mgをマイクロ波チューブ内に入れ、ＴＨＦ１５mlに懸濁した。その後、ＤＢＵ０.７mlを添加し、該混合物を１５０ワットマイクロ波中、１２５℃にて２０分間撹拌した。次に、濃縮し、酢酸エチル中に溶解させ、有機相を水で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をBiotage SP4上でクロマトグラフィーに付した。勾配: ヘキサン／酢酸エチル ０〜１００% 収量:表題化合物３６３mg。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.01−1.12 (2H), 1.34 (9H), 1.37−1.45 (2H), 2.08−2.19 (1H), 2.53−2.69 (2H), 2.73 (3H), 3.79 (3H), 3.83−3.93 (2H), 4.30 (2H), 7.42 (1H), 7.62 (1H), 8.67 (1H).
実施例２: ２−({１−[４−ｔｅｒｔ−(ブトキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物３５.９mgを、実施例１ａで製造したアミン７５mgおよび４−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)安息香酸３９.７mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.09−1.26 (2H), 1.29 (9H), 1.35−1.58 (2H), 2.15−2.35 (1H), 2.49 (3H), 2.69−2.97 (2H), 3.24 (3H), 3.32−3.47 (4H), 4.23−4.40 (2H), 6.98 (2H), 7.14 (1H), 7.23 (2H), 7.38 (1H), 8.10 (1H), 8.47 (1H).
実施例３: ２−({１−[４−(４−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物５１.６mgを、実施例１ａで製造したアミン７５mgおよび４−(４−フルオロフェノキシ)安息香酸 ４７.５mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.10−1.30 (2H), 1.32−1.58 (2H), 2.19−2.35 (1H), 2.49 (3H), 2.71−3.02 (2H), 3.25 (3H), 3.32−3.39 (2H), 3.40−3.47 (2H), 4.32 (2H), 6.95 (2H), 7.06−7.14 (3H), 7.15−7.27 (3H), 7.31−7.42 (3H), 8.07−8.15 (1H), 8.47 (1H).
実施例４: Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−{[１−(４−モルホリノベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物４８.１mgを、実施例１ａで製造したアミン７５mgおよび４−モルホリノ安息香酸４２.３mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.09−1.29 (2H), 1.36−1.53 (2H), 2.16−2.34 (1H), 2.49 (3H), 2.72−2.94 (2H), 3.13 (4H), 3.24 (3H), 3.42 (4H), 3.64−3.75 (4H), 3.92−4.15 (1H), 4.32 (2H), 6.92 (2H), 7.14 (1H), 7.20 (2H), 7.38 (1H), 8.07−8.15 (1H), 8.47 (1H).
実施例５: ２−({１−[(４’−フルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物５０.１mgを実施例１ａで製造したアミン７５mgおよび４−(４−フルオロフェニル)安息香酸４４.２mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.11−1.32 (2H), 1.32−1.64 (2H), 2.20−2.36 (1H), 2.49 (3H), 2.63−3.08 (2H), 3.24 (3H), 3.42 (4H), 3.50−3.73 (1H), 4.24−4.55 (3H), 7.10−7.20 (1H), 7.27 2H), 7.41 (3H), 7.67 (4H), 8.03−8.16 (1H), 8.48 (1H).
実施例６: ２−{[１−(２−フルオロ−４−メシルベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物４０.１mgを、実施例１ａで製造したアミン７５mgおよび２−フルオロ−４−メシル安息香酸４４.６mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.06−1.30 (2H), 1.31−1.45 (1H), 1.51−1.64 (1H), 2.20−2.37 (1H), 2.49 (3H), 2.71−2.85 (1H), 2.91−3.10 (1H), 3.24 (3H), 3.26 (3H), 3.33−3.39 (2H), 3.42 (2H), 4.24−4.39 (2H), 4.40−4.51 (1H), 7.14 (1H), 7.38 (1H), 7.59−7.69 (1H), 7.76−7.89 (2H), 8.07−8.14 (1H), 8.47 (1H).
実施例７: ２−{[１−(２−フルオロ−４−メトキシベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物４３.１mgを、実施例１ａで製造したアミン７５mgおよび２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸 ３４.８mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.05−1.25 (2H), 1.32−1.44 (1H), 1.48−1.61 (1H), 2.18−2.33 (1H), 2.49 (3H), 2.63−2.79 (1H), 2.88−3.05 (1H), 3.24 (3H), 3.42 (d, 5H), 3.75 (3H), 4.27−4.35 (2H), 4.37−4.49 (1H), 6.77−6.89 (2H), 7.14 (1H), 7.24 (1H), 7.38 (1H), 8.07−8.15 (1H), 8.47 (1H).
実施例８: ２−{[１−(４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物５１.８mgを、実施例１ａで製造したアミン７５mgおよび４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸４４.７mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.04−1.27 (2H), 1.32−1.43 (1H), 1.49−1.61 (1H), 2.20−2.33 (1H), 2.48 (3H), 2.67−2.80 (1H), 2.91−3.05 (1H), 3.24 (3H), 3.33−3.46 (5H), 4.24−4.36 (2H), 4.38−4.49 (1H), 7.15 (1H), 7.27−7.34 (1H), 7.35−7.41 (1H), 7.44−7.50 (1H), 7.60−7.66 (1H), 8.07−8.15 (1H), 8.47 (1H).
実施例９: ２−{[１−(２−フルオロ−４−メチルベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物３８.３mgを、実施例１ａで製造したアミン７５mgおよび２−フルオロ−４−メチル安息香酸３１.５mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.04−1.26 (2H), 1.31−1.43 (1H), 1.48−1.60 (1H), 2.18−2.35 (4H), 2.48 (3H), 2.64−2.79 (1H), 2.89−3.04 (1H), 3.24 (3H), 3.33−3.39 (3H), 3.39−3.45 (2H), 4.23−4.36 (2H), 4.39−4.49 (1H), 7.01−7.10 (2H), 7.13 (1H), 7.16−7.24 (1H), 7.38 (1H), 8.07−8.14 (1H), 8.47 (1H).
実施例１０: ２−({１−[２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物５７.８を、実施例１ａで製造したアミン７５mgおよび２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)安息香酸４２.５mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.07−1.29 (2H), 1.32−1.44 (1H), 1.52−1.62 (1H), 2.20−2.36 (1H), 2,49 (3H), 2.67−2.84 (1H), 2.93−3.07 (1H), 3.24 (3H), 3.32−3.39 (3H), 3.39−3.46 (2H), 4.24−4.39 (2H), 4.40−4.51 (1H), 7.14 (1H), 7.38 (1H), 7.56−7.68 (2H), 7.76 (1H), 8.07−8.14 (1H), 8.47 (1H).
実施例１１: Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[４−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物１３５.１mgを実施例１ａで製造したアミン１５０mgおよび４−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸１０１.５mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.10−1.30 (2H), 1.31−1.42 (1H), 1.50−1.62 (1H), 2.20−2.33 (1H), 2.49 (3H), 2.67−2.83 (1H), 2.91−3.06 (1H), 3.24 (3H), 3.32−3.39 (2H), 3.41 (3H), 4.32 (2H), 4.37−4.48 (1H), 7.14 (1H), 7.38 (1H), 7.55 (2H), 7.94 (2H), 8.12 (1H), 8.47 (1H).
以下の化合物を同様に製造した:
実施例５５: Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ａで製造したアミン１５０mgを最初にピリジン １.５mlに溶解させた。その後、４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル クロリド １０１mgを添加し、該混合物を室温にて３０分間撹拌した。その後、該反応混合物をトルエンで処理し、濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解させ、水で２回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液 (ｐＨ９) で２回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を、Biotage SP4上のクロマトグラフィーで精製した。勾配:酢酸エチル／メタノール ０〜１０%。収量:表題化合物１１８.２mg。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.17−1.30 (2H), 1.30−1.45 (1H), 1.45−1.62 (1H), 2.19−2.35 (1H), 2.49 (3H), 2.64−2.86 (1H), 2.86−3.07 (1H), 3.24 (3H), 3.31−3.56 (5H), 4.31 (2H), 4.36−4.49 (1H), 7.14 (1H), 7.35−7.42 (3H), 7.43−7.50 (2H), 8.11 (1H), 8.47 (1H).
実施例５６: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物１８３mgを実施例１ａで製造したアミン３００mgおよび４−クロロベンゾイル クロリド１５７.４mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.10−1.29 (2H), 1.29−1.43 (1H), 1.44−1.61 (1H), 2.20−2.34 (1H), 2.49 (3H), 2.66−2.83 (1H), 2.84−3.06 (1H), 3.25 (3H), 3.32−3.39 (2H), 3.40−3.45 (2H), 3.45−3.55 (1H), 4.26−4.35 (2H), 4.35−4.46 (1H), 7.14 (1H), 7.32−7.41 (3H), 7.47 (2H), 8.09−8.15 (1H), 8.47 (1H).
実施例５７: Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−[(１−{４−[(トリフルオロメチル)スルファニル]ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ａで製造したアミン６０mgを最初に、０℃にてＤＣＭ２mlに溶解させた。その後、トリエチルアミン ０.０３４mlおよび４−[(トリフルオロメチル)スルファニル]ベンゾイルクロリド ４３.２mgを添加し、該混合物を０℃にて２時間撹拌した。その後、該反応混合物をＤＣＭで希釈し、１M 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液 (ｐＨ９) および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をBiotage SP4上のクロマトグラフィーにより精製した。勾配: ＤＣＭ／メタノール ０〜１０%。生成物画分を酢酸エチル中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回抽出した。有機相を濃縮し、残渣を再びＨＰＬＣで精製した。収量:表題化合物２６.５mg。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.14−1.30 (2H), 1.31−1.42 (1H), 1.49−1.61 (1H), 2.21−2.32 (1H), 2.49 (3H), 2.67−2.80 (1H), 2.93−3.05 (1H), 3.25 (3H), 3.36 (2H), 3.42 (3H), 4.27−4.36 (2H), 4.38−4.48 (1H), 7.14 (1H), 7.38 (1H), 7.48 (2H), 7.75 (2H), 8.09−8.14 (1H), 8.47 (1H).
実施例５８: ２−({１−[２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２−モルホリノエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物３４.６mgを、実施例５８ａで製造したアミン ７５mgおよび２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)安息香酸３７.０mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ [ppm]= 1.24−1.43 (2H), 1.50−1.59 (1H), 1.65−1.73 (1H), 2.33−2.45 (1H), 2.65 (3H), 2.80−2.91 (1H), 3.05−3.18 (1H), 3.19−3.26 (2H), 3.39−3.44 (2H), 3.45−3.52 (1H), 3.63−3.70 (2H), 3.71−3.82 (4H), 4.06−4.14 (2H), 4.39 (2H), 4.62−4.70 (1H), 7.39 (1H), 7.47 (1H), 7.54−7.62 (3H), 8.45 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例５８ａ: ４−メチル−Ｎ−(２−モルホリノエチル)−２−(４−ピペリジルメチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド ヒドロクロリド
５８ｂ ６２４.４mgに、４M ジオキサン中塩酸 ２.９mlおよびジオキサン０.５mlを添加した。油状の塊が形成され、これを激しく撹拌し、優しく加温して溶解させた。該混合物を、約３０℃にて１時間撹拌した。該反応混合物を濃縮した。収量: 表題化合物９８０mg、これをさらなる精製をせずにさらに反応させた。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.33−1.51 (2H), 1.58−1.64 (1H), 2.17−2.31 (1H), 2.55 (3H), 2.70−2.86 (2H), 3.02−3.31 (7H), 3.43−3.51 (2H), 3.61−3.71 (2H), 3.72−3.88 (3H), 3.89−3.99 (2H), 4.30−4.36 (2H), 7.29 (1H), 7.40 (1H), 8.46−8.52 (1H), 8.54−8.58 (1H), 8.69−8.85 (1H), 8.96−9.10 (1H).
実施例５８ｂ: ｔｅｒｔ−ブチル ４−({４−メチル−５−[Ｎ−(２−モルホリノエチル)カルバモイル]−１Ｈ−インダゾール−２−イル}−メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
１ｃ ８９６mg、２−モルホリノエチルアミン ８５７mg、モリブデニウム ヘキサカルボニル５７９.３mg、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン テトラフルオロボラート６３.６mgおよびｔｒａｎｓ−ビス(アセタト)−ビス[ｏ−(ジ−ｏ−トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(ＩＩ) ２０５.８mgをマイクロ波チューブ中に入れ、ＴＨＦ１８mlに懸濁した。その後、ＤＢＵ１.０mlを添加し、該混合物を１２５℃、２００ワットマイクロ波中にて２０分間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、最初に、セライトに通して濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、有機相を水で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をBiotage SP4上のクロマトグラフィーに付した。勾配:酢酸エチル/メタノール ０〜１０%。収量:表題化合物６２４.４mg。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 0.98−1.13 (2H), 1.34 (11H), 2.05−2.27 (2H), 2.33−2.41 (5H), 2.51 (3H), 2.56−2.73 (2H), 3.25−3.37 (2H), 3.51−3.57 (4H), 3.81−3.93 (2H), 4.28 (2H), 7.14 (1H), 7.36−7.41 (1H), 7.95−8.02 (1H), 8.46 (1H).
実施例５９: ４−メチル−Ｎ−(２−モルホリノエチル)−２−({１−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物１０.１mgを、実施例５８ａで製造したアミン ７５mgおよび４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル クロリド４３.９mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ [ppm]= 1.24−1.44 (2H), 1.44−1.58 (1H), 1.59−1.74 (1H), 2.32−2.44 (1H), 2.51−2.58 (4H), 2.59−2.65 (5H), 2.77−2.90 (1H), 3.02−3.17 (1H), 3.53 (2H), 3.62−3.72 (5H), 4.35−4.41 (2H), 4.55−4.67 (1H), 7.29 (1H), 7.34 (2H), 7.43 (1H), 7.49 (2H), 8.39 (1H).
実施例６０: ４−メチル−Ｎ−(２−モルホリノエチル)−２−({１−[４−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンゾイル]−ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物１４.０mgを実施例５８ａで製造したアミン７５mgおよび４−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸４４.１mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, クロロホルム−d): δ [ppm]= 1.16−1.32 (1H), 1.33−1.48 (1H), 1.50−1.63 (1H), 1.71−1.83 (1H), 1.84−2.08 (2H), 2.44 (1H), 2.55 (4H), 2.60−2.71 (5H), 2.72−2.85 (1H), 2.96−3.10 (1H), 3.60 (2H), 3.67−3.78 (4H), 4.33 (2H), 4.71−4.81 (1H), 6.45 (1H), 7.34 (1H), 7.47 (2H), 7.54 (1H), 7.79 (2H), 7.96 (1H).
実施例６１: ４−メチル−Ｎ−(２−モルホリノエチル)−２−({１−[３−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物１８.１mgを実施例５８ａで製造したアミン７５mgおよび３−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル クロリド４３.９mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, クロロホルム−d): δ [ppm]= 1.18−1.46 (2H), 1.49−1.63 (1H), 1.66−1.82 (1H), 2.37−2.49 (1H), 2.62 (3H), 2.67 (3H), 2.70−2.78 (4H), 2.79−2.86 (2H), 2.93−3.09 (1H), 3.66−3.74 (2H), 3.83 (4H), 4.32 (2H), 4.66−4.82 (1H), 6.83−6.96 (1H), 7.23−7.29 (2H), 7.29−7.34 (1H), 7.39 (1H), 7.43 (1H), 7.54 (1H), 7.96 (1H).
実施例６２: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−メチル−Ｎ−(２−モルホリノエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物１４.９mgを、実施例５８ａで製造したアミン７５mgおよび４−クロロベンゾイル クロリド３４.２mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ [ppm]= 1.24−1.42 (2H), 1.46−1.58 (1H), 1.58−1.71 (1H), 2.31−2.43 (1H), 2.63 (5H), 2.65 (3H), 2.73−2.91 (1H), 3.00−3.15 (1H), 3.25−3.33 (2H), 3.63−3.77 (3H), 3.79−4.03 (3H), 4.38 (2H), 4.54−4.67 (1H), 7.38 (3H), 7.42−7.49 (3H), 8.44 (1H).
実施例６３: ４−メチル−Ｎ−(２−モルホリノエチル)−２−({１−[４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物３１.７mgを、実施例５８ａで製造したアミン７５mgおよび４−(トリフルオロメチル)安息香酸３３.８mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ [ppm]= 1.24−1.43 (2H), 1.45−1.57 (1H), 1.63−1.73 (1H), 2.33−2.45 (1H), 2.66 (3H), 2.79−2.90 (1H), 3.04−3.17 (1H), 3.18−3.27 (2H), 3.39−3.45 (2H), 3.56−3.70 (3H), 3.76 (4H), 4.06−4.14 (2H), 4.36−4.42 (2H), 4.59−4.68 (1H), 7.39 (1H), 7.47 (1H), 7.57 (2H), 7.73 (2H), 8.45 (1H).
実施例６４: ４−メチル−Ｎ−(２−モルホリノエチル)−２−({１−[４−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンゾイル]−ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物２４.７mgを、実施例５８ａで製造したアミン ７５mgおよび３−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸４４.１mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ [ppm]= 1.27−1.47 (2H), 1.48−1.60 (1H), 1.60−1.74 (1H), 2.31−2.46 (1H), 2.66 (3H), 2.78−2.93 (1H), 3.04−3.18 (1H), 3.18−3.26 (2H), 3.39−3.43 (2H), 3.57−3.70 (3H), 3.72−3.82 (4H), 4.06−4.14 (2H), 4.39 (2H), 4.55−4.67 (1H), 7.38 (1H), 7.47 (1H), 7.60−7.67 (2H), 7.82−7.86 (1H), 7.89−7.94 (1H), 8.45 (1H).
実施例６５: ４−メチル−Ｎ−(２−モルホリノエチル)−２−({１−[３−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物１４.０mgを、実施例５８ａで製造したアミン ７５mgおよび３−(トリフルオロメチル)安息香酸３３.８mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ [ppm]= 1.28−1.45 (2H), 1.47−1.59 (1H), 1.59−1.73 (1H), 2.32−2.45 (1H), 2.66 (3H), 2.79−2.93 (1H), 3.05−3.18 (1H), 3.19−3.27 (2H), 3.39−3.45 (2H), 3.58−3.70 (3H), 3.72−3.82 (4H), 4.06−4.14 (2H), 4.39 (2H), 4.57−4.68 (1H), 7.39 (1H), 7.47 (1H), 7.64 (2H), 7.67−7.70 (1H), 7.73−7.78 (1H), 8.45 (1H).
以下の化合物を同様に製造した:
実施例６８: Ｎ−[２−(３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル)エチル]−４−メチル−２−({１−[４−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５７を準用して、表題化合物６１.７mgを、実施例６８ａで製造したアミン２６６.５mgおよび４−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンゾイル クロリド１５０.３mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, クロロホルム−d): δ [ppm]= 1.13−1.46 (2H), 1.48−1.65 (1H), 1.66−1.87 (1H), 2.26−2.50 (3H), 2.66 (3H), 2.71−3.23 (8H), 3.57−3.72 (3H), 4.25−4.42 (2H), 4.67−4.84 (1H), 6.40−6.61 (1H), 7.38 (1H), 7.47 (2H), 7.53 (1H), 7.79 (2H), 7.96 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例６８ａ: Ｎ−[２−(３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル)エチル]−４−メチル−２−(４−ピペリジルメチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド ヒドロクロリド
６８ｂ ４１６.６mgに、４Mジオキサン中塩酸１.８５ml およびジオキサン０.５mlを添加した。油状の塊が形成し、これを激しく撹拌し、優しく加温して溶解させた。該混合物を、約３０℃にて１時間撹拌した。該反応混合物を濃縮した。収量: 表題化合物４３９.２mg、これをさらなる精製をせずにさらに反応させた。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.36−1.48 (2H), 1.54−1.63 (2H), 2.18−2.28 (1H), 2.40−2.45 (2H), 2.55 (3H), 2.72−2.83 (2H), 3.14−3.22 (2H), 3.38−3.44 (2H), 3.56−3.63 (2H), 3.65−3.95 (2H), 4.11−4.21 (2H), 7.32 (1H), 7.40 (1H), 8.43−8.48 (1H), 8.57 (1H), 8.68−8.82 (1H), 8.96−9.07 (1H).
実施例６８ｂ: ｔｅｒｔ−ブチル ４−[(５−{Ｎ−[２−(３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル)エチル]カルバモイル}−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル)メチル]−ピペリジン−１−カルボキシレート
１ｃ ２２０mg、２−(３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル)エチルアミン ２４２.７mg、モリブデニウム ヘキサカルボニル１４２.２mg、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン テトラフルオロボラート １５.６mgおよびｔｒａｎｓ−ビス(アセタト)−ビス−[ｏ−(ジ−ｏ−トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(ＩＩ) ５０.５mgをマイクロ波チューブ中に入れ、ＴＨＦ４.４mlに懸濁した。その後、ＤＢＵ ０.２４mlを添加し、該混合物を２００ワットマイクロ波中、１２５℃にて２０分間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、まずセライトに通して濾過した。該濾液を酢酸エチルで希釈し、有機相を水で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣(２０９.３mg) を、Biotage SP4でクロマトグラフィーに付した。勾配: ＤＣＭ／メタノール ０〜１０%。収量:表題化合物５３.４mg。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.00−1.12 (2H), 1.32−1.42 (2H), 1.34 (9H), 2.07−2.25 (3H), 2.50 (3H), 2.57 (2H), 2.60−2.68 (2H), 2.72 (2H), 2.91 (2H), 3.30−3.35 (2H), 3.83−3.92 (2H), 4.28 (2H), 7.15 (1H), 7.39 (1H), 8.04−8.09 (1H), 8.47 (1H).
実施例６９: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−[２−(３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル)エチル]−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５７を準用して、表題化合物７９.９mgを、実施例６８ａで製造したアミン１２５.０mgおよび４−クロロベンゾイル クロリド５４.５mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, クロロホルム−d): δ [ppm]= 1.13−1.35 (2H), 1.46−1.84 (2H), 2.27−2.50 (3H), 2.66 (3H), 2.80−3.26 (8H), 3.59−3.83 (3H), 4.25−4.39 (2H), 4.62−4.85 (1H), 6.41−6.69 (1H), 7.30−7.40 (6H), 7.55 (1H), 7.96 (1H).
実施例７０: Ｎ−[２−(３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル)エチル]−４−メチル−２−[(１−{４−[(トリフルオロメチル)スルファニル]ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物１５.２mgを、実施例６８ａで製造したアミン２３.４mgおよび４−[(トリフルオロメチル)スルファニル]ベンゾイル クロリド１４.０mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, クロロホルム−d): δ [ppm]= 1.23−1.26 (1H), 1.33−1.46 (1H), 1.48−1.61 (1H), 1.77 (1H), 2.20−2.35 (2H), 2.36−2.49 (1H), 2.64 (3H), 2.73−2.85 (5H), 2.90−3.10 (3H), 3.56 (2H), 3.63−3.76 (1H), 4.26−4.39 (2H), 4.70−4.82 (1H), 6.28 (1H), 7.33 (1H), 7.42 (2H), 7.53 (1H), 7.68 (2H), 7.96 (1H).
実施例７１: ４−メチル−２−({１−[４−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物１２４.８mgを、実施例７１ａで製造したアミン１４６.９mgおよび４−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸９３.３mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.12−1.31 (2H), 1.31−1.45 (1H), 1.47−1.63 (1H), 2.20−2.36 (1H), 2.50 (3H), 2.67−2.83 (1H), 2.91−3.07 (1H), 3.36−3.47 (1H), 3.96−4.10 (2H), 4.29−4.37 (2H), 4.37−4.48 (1H), 7.17 (1H), 7.43 (1H), 7.56 (2H), 7.94 (2H), 8.50−8.54 (1H), 8.75−8.83 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例７１ａ: ４−メチル−２−(４−ピペリジルメチル)−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド ヒドロクロリド
７１ｂ ４２５.２mgに、４Mジオキサン中塩酸 ２.３５mlおよびジオキサン０.５mlを添加した。油状の塊が形成され、これを激しく撹拌し、優しく加温して溶解させた。該混合物を約３０℃にて１時間撹拌した。該反応混合物を濃縮した。収量:表題化合物４４０.６mg、これをさらなる精製をせずにさらに反応させた。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.35−1.49 (2H), 1.53−1.62 (2H), 2.20−2.32 (1H), 2.51 (3H), 2.72−2.85 (2H), 3.14−3.23 (2H), 3.97−4.09 (2H), 4.34 (2H), 7.18 (1H), 7.43 (1H), 8.58 (1H), 8.64−8.77 (1H), 8.78−8.85 (1H), 8.93−9.08 (1H).
実施例７１ｂ: ｔｅｒｔ−ブチル ４−({４−メチル−５−[Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)カルバモイル]−２Ｈ−インダゾール−２−イル}−メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
１ｃ ２８２０mg、２，２，２−トリフルオロエチルアミン２０５２mg、モリブデニウム ヘキサカルボニル１８２３.２mg、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン テトラフルオロボラート２００.４mgおよびｔｒａｎｓ−ビス(アセタト)−ビス[ｏ−(ジ−ｏ−トリルホスフィノ)−ベンジル]ジパラジウム(ＩＩ) ６４７.５mgをマイクロ波チューブ中に入れ、ＴＨＦ５６mlに懸濁した。その後、ＤＢＵ３.１mlを添加し、該混合物を１２５℃、２００ワットマイクロ波中にて、２０分間撹拌した。該反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水で２回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をBiotage SP4上でクロマトグラフィーに付した。勾配: ヘキサン／酢酸エチル ０〜１００%。収量:表題化合物４７５.２mg。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 0.99−1.17 (2H), 1.30−1.44 (11H), 2.05−2.21 (1H), 2.50 (3H), 2.54−2.73 (2H), 3.81−3.94 (2H), 3.95−4.10 (2H), 4.29 (2H), 7.18 (1H), 7.43 (1H), 8.51 (1H), 8.74−8.83 (1H).
実施例７２: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物９７.８mgを、実施例７１ａで製造したアミン１４６.９mgおよび４−クロロ安息香酸５８.８mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.11−1.29 (2H), 1.31−1.45 (1H), 1.45−1.61 (1H), 2.20−2.35 (1H), 2.50 (3H), 2.63−2.84 (1H), 2.85−3.08 (1H), 3.42−3.59 (1H), 3.96−4.10 (2H), 4.29−4.47 (3H), 7.17 (1H), 7.36 (2H), 7.40−7.50 (3H), 8.52 (1H), 8.75−8.82 (1H).
実施例７３: ４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２−({１−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物１０５.４mgを実施例７１ａで製造したアミン １４６.９mgおよび４−(トリフルオロメトキシ)安息香酸７７.５mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.12−1.30 (2H), 1.31−1.46 (1H), 1.47−1.64 (1H), 2.20−2.36 (1H), 2.50 (3H), 2.66−2.85 (1H), 2.86−3.09 (1H), 3.40−3.55 (1H), 3.96−4.10 (2H), 4.29−4.48 (3H), 7.17 (1H), 7.36−7.50 (5H), 8.52 (1H), 8.75−8.82 (1H).
実施例７４: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−６−メチル−Ｎ−(２−モルホリノエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物３０mgを、実施例７４ａで製造したアミン７９mgおよび４−クロロベンゾイル クロリド ２６mgより得た。
1NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ [ppm]= 1.31 (2H), 1.50 (1H), 1.65 (1H), 2.35 (1H), 2.47 (3H), 2.63 (6H), 2.81 (1H), 3.07 (1H), 3.53 (2H), 3.71 (5H), 4.34 (2H), 4.59 (1H), 7.36 (2H), 7.43 (3H), 7.75 (1H), 8.24 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例７４ａ: ６−メチル−Ｎ−(２−モルホリノエチル)−２−(４−ピペリジルメチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート ７４ｂ ７６８mg(１.５８mmol) を、４Mジオキサン中塩酸 ４.０mlに溶解させ、窒素下、室温にて撹拌した。４M ジオキサン中の塩酸０.８mlをさらに添加し、該混合物を室温にて撹拌した。該反応溶液を濃縮し、表題化合物７６０mgを得、これをさらなる精製を行わずに次の工程で用いた。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.34−1.50 (2H), 1.53−1.67 (2H), 2.21−2.30 (1H), 2.41 (3H), 2.74−2.89 (2H), 3.07−3.33 (8H), 3.62−3.71 (2H), 3.77−3.90 (2H), 3.90−4.03 (2H), 4.35 (2H), 7.39 (1H), 7.88 (1H), 8.44 (1H), 8.57 (1H), 8.62−8.79 (1H), 8.87−9.02 (1H), 11.17 (1H).
実施例７４ｂ: ｔｅｒｔ−ブチル ４−({６−メチル−５−[Ｎ−(２−モルホリノエチル)カルバモイル]−２Ｈ−インダゾール−２−イル}−メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
５−ブロモインダゾール ７４ｃ ３.００g (７.３５mmol) および２−モルホリノエチルアミン ２.８７g (２２.０４mmol)をジオキサン１３４mlに溶解させ、モリブデニウム ヘキサカルボニル１.９４g (７.３５mmol) 、酢酸パラジウム１６７mg(１.４７mmol)、トリブチルホスホニウムテトラフルオロボラート２１３mg(０.７４mmol)、炭酸ナトリウム２.３４g (２２.０mmol) および水２滴を添加した。該反応混合物を、窒素下にて１２５℃に加熱し、この温度にて２.５時間撹拌した。後処理のために、該懸濁液をセライトで濾過し、ジオキサンで再洗浄し、真空濃縮して乾燥させた。粗製精製物をカラムクロマトグラフィーにより分離した。収量:表題化合物５１８mg。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 0.93−1.16 (2H), 1.26−1.37 (2H), 1.34 (9H), 1.99−2.17 (1H), 2.32−2.43 (10H), 2.54−2.72 (2H), 3.34 (1H), 3.48−3.59 (4H), 3.86 (2H), 4.26 (2H), 7.35 (1H), 7.63 (1H), 8.09 (1H), 8.32 (1H).
実施例７４ｃ: ｔｅｒｔ−ブチル ４−[(５−ブロモ−６−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート
５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール１０.０g (４７.４mmol) およびｔｅｒｔ−ブチル４−[(トシルオキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート ２１.０g (５６.９mmol)をＤＭＦ７２６mlに溶解させた。ここに、テトラブチルアンモニウムヨージド２１.０g (５６.９mmol) および炭酸セシウム１８.５g (５６.９mmol) を添加し、該反応混合物を窒素下、８０℃にて１.５時間加熱した。後処理のために、水および酢酸エチルで処理し、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで数回抽出した。該有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を収量５gで得た。
1H−NMR (600 MHz, クロロホルム−d): δ [ppm]= 1.16−1.30 (2H), 1.45 (9H), 1.54 (2H), 2.22−2.33 (1H), 2.51 (3H), 2.67 (2H), 4.03−4.17 (2H), 4.27−4.32 (2H), 7.60 (1H), 7.81 (1H), 7.90 (1H).
以下の化合物を同様に製造した:
実施例７７: ６−メチル−Ｎ−(２−モルホリノエチル)−２−({１−[４−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物２３mgを、実施例７４ａで製造したアミン７９mgおよび該酸４７mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ [ppm]= 1.34 (2H), 1.52 (1H), 1.66 (1H), 2.37 (1H), 2.49 (3H), 2.84 (1H), 3.10 (1H), 3.25 (2H), 3.42 (2H), 3.63 (3H), 3.75 (4H), 4.10 (2H), 4.36 (2H), 4.62 (1H), 7.43 (1H), 7.56 (2H), 7.89 (3H), 8.28 (1H).
以下の化合物を同様に製造した:
実施例８４: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−[２−(シクロプロピルメトキシ)エチル]−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物３８mgを、実施例８４ａで製造したアミン７５mgおよび４−クロロ安息香酸 ２９mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 0.14 (2H), 0.42 (2H), 0.97 (1H), 1.21 (2H), 1.36 (1H), 1.52 (1H), 2.27 (1H), 2.50 (3H), 2.72 (1H), 2.97 (1H), 3.23 (2H), 3.36 (2H), 3.48 (3H), 4.31 (2H), 4.40 (1H), 7.14 (1H), 7.36 (3H), 7.46 (2H), 8.12 (1H), 8.47 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例８４ａ: Ｎ−[２−(シクロプロピルメトキシ)エチル]−４−メチル−２−(４−ピペリジルメチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
８４ｂ ７８１mgに、４Mジオキサン中塩酸 ３．７mlおよびジオキサン０.５mlを添加した。該混合物を、約３０℃にて３０分間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、トルエン中に溶解し、再び濃縮した。収量:表題化合物７５１mg。これをさらなる精製をせずにさらに反応させた。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 0.14 (2H), 0.42 (2H), 0.97 (1H), 1.43 (2H), 1.58 (2H), 2.26 (1H), 2.50 (3H), 2.65 (1H), 2.78(2H), 3.18 (2H), 3.22 (2H), 3.36 (2H), 3.49 (2H), 4.33 (2H), 7.16 (2H), 7.38 (1H), 8.11 (1H), 8.53 (1H), 8.80 (1H), 9.06 (1H).
実施例８４ｂ: ｔｅｒｔ−ブチル ４−[(５−{Ｎ−[２−(シクロプロピルメトキシ)エチル]カルバモイル}−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート
１ｄ ５００mgを、１ｂバージョンＢを準用して、アミン２０３mgと反応させた。収量:表題化合物７８１mg。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 0.98−1.13 (2H), 1.34 (11H), 2.05−2.27 (2H), 2.33−2.41 (5H), 2.51 (3H), 2.56−2.73 (2H), 3.25−3.37 (2H), 3.51−3.57 (4H), 3.81−3.93 (2H), 4.28 (2H), 7.14 (1H), 7.36−7.41 (1H), 7.95−8.02 (1H), 8.46 (1H).
以下の化合物を同様に製造した:
実施例９０: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−メチル−Ｎ−[２−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)エチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物４０mgを、実施例９０ａで製造したアミン７５mgおよび４−クロロ安息香酸２７mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.20 (2H), 1.36 (1H), 1.53 (1H), 2.27 (1H), 2.49 (3H), 2.72 (1H), 2.97 (1H), 3.40 (2H), 3.49 (1H), 3.69 (2H), 4.07 (2H), 4.31 (2H), 4.40 (1H), 7.15 (1H), 7.37 (3H), 7.46 (2H), 8.19 (1H), 8.48 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例９０ａ: ４−メチル−２−(４−ピペリジルメチル)−Ｎ−[２−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)エチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
９０ｂ ６１０mgに、４Mジオキサン中塩酸 ３.０mlおよびジオキサン０.５mlを添加した。該混合物を約３０℃にて３０分間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、トルエン中に溶解し、再び濃縮した。収量:表題化合物６１９mg、これをさらなる精製をせずにさらに反応させた。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.42 (2H), 1.59 (2H), 2.26 (1H), 2.50 (3H), 2.64 (1H), 2.79 (2H), 3.20 (2H), 3.40 (2H), 3.70 (2H), 4.07 (2H), 4.33 (2H), 5.67(1H), 7.16 (1H), 7.39 (1H), 8.18 (1H), 8.53 (1H), 8.69 (1H), 8.94 (1H).
実施例９０ｂ: ｔｅｒｔ−ブチル ４−[(４−メチル−５−{Ｎ−[２−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)エチル]カルバモイル}−２Ｈ−インダゾール−２−イル)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート
１ｄ ５００mgを、１ｂバージョンＢを準用して、アミン２４０mgと反応させた。収量:表題化合物６７０mg。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.07 (2H), 1.34 (9H), 1.37 (2H), 2.14 (1H), 2.49 (3H), 2.63 (2H), 3.40 (2H), 3.70 (2H), 3.88 (2H), 4.06 (2H), 4.29 (2H), 7.15 (1H), 7.39 (1H), 8.16 (1H), 8.47 (1H).
以下の化合物を同様に製造した:
実施例９６: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−イソプロポキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物３６mgを、実施例９６ａで製造したアミン７５mgおよび４−クロロ安息香酸３０mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.07 (6H), 1.22 (2H), 1.39 (1H), 1.51 (1H), 2.26 (1H), 2.50 (3H), 2.75 (1H), 2.97 (1H), 3.33 (2H), 3.45 (3H), 3.55 (1H), 4.31 (2H), 4.39 (1H), 7.14 (1H), 7.36 (3H), 7.47 (2H), 8.05 (1H), 8.46 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例９６ａ: Ｎ−(２−イソプロポキシエチル)−４−メチル−２−(４−ピペリジルメチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
９６ｂ ６５０mgに、４Mジオキサン中塩酸 ３.２mlおよびジオキサン０.５mlを添加した。該混合物を約３０℃にて３０分間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、トルエン中に溶解し、再び濃縮した。収量: 表題化合物５２９mg、これをさらなる精製をせずにさらに反応させた。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.06 (3H), 1.07 (3H), 1.42 (2H), 1.57 (2H), 2.25 (1H), 2.50 (3H), 2.65 (1H), 2.78 (2H), 3.19 (2H), 3.32 (2H), 3.45 (2H), 3.55 (1H), 4.32 (1H), 6.61 (1H), 7.15 (1H), 7.38 (1H), 8.11 (1H), 8.53 (1H), 8.78 (1H), 9.04 (1H).
実施例９６ｂ: ｔｅｒｔ−ブチル ４−({５−[Ｎ−(２−イソプロポキシエチル)カルバモイル]−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル}−メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
１ｄ ５００mgを、１ｂバージョンＢを準用して、アミン１３８mgと反応させた。収量: 表題化合物６５０mg。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.07 (8H), 1.34 (9H), 1.38 (2H), 2.13 (1H), 2.50 (3H), 2.63 (2H), 3.33 (2H), 3.46 (2H), 3.55 (1H), 3.87 (2H), 4.28 (2H), 7.14 (1H), 7.38 (1H), 8.05 (1H), 8.46 (1H).
以下の化合物を同様に製造した:
実施例１０２: (+/−)−２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−[２−(シクロプロピルメトキシ)プロピル]−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物４１mgを、実施例１０２ａで製造したアミン１００mgおよび４−クロロ安息香酸３７mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 0.16 (2H), 0.43 (2H), 0.97 (1H), 1.10 (3H), 1.23 (2H), 1.40 (1H), 1.55 (1H), 2.29 (1H), 2.53 (3H), 2.75 (1H), 2.99 (1H), 3.23 (2H), 3.20 (2H), 3.51 (1H), 3.59 (1H), 4.34 (2H), 4.43 (1H), 7.17 (1H), 7.39 (3H), 7.49 (2H), 8.09 (1H), 8.49 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例１０２ａ: (+/−)−Ｎ−[２−(シクロプロピルメトキシ)プロピル]−４−メチル−２−(４−ピペリジルメチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１０２ｂ ６３２mgに、４M ジオキサン中塩酸２.９mlおよびジオキサン０.５mlを添加した。該混合物を、約３０℃にて３０分間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、トルエンに溶解し、再び濃縮した。収量:表題化合物５６１mg。これをさらなる精製をせずにさらに反応させた。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 0.13 (2H), 0.40 (2H), 0.94 (1H), 1.07 (3H), 1.44 (2H), 1.57 (2H), 2.26 (1H), 2.50 (3H), 2.77 (2H), 3.20 (6H), 3.57 (1H), 4.33 (2H), 6.33 (1H), 7.16 (1H), 7.39 (1H), 8.11 (1H), 8.53 (1H), 8.79 (1H), 9.06 (1H).
実施例１０２ｂ: (+/−)−ｔｅｒｔ−ブチル ４−[(５−{Ｎ−[２−(シクロプロピルメトキシ)プロピル]カルバモイル}−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート
１ｄ ５００mgを、１ｂバージョンＢを準用して、アミン２２２mgと反応させた。収量:表題化合物６３１mg。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 0.13 (2H), 0.40 (2H), 0−94 (1H), 1.07 (3H), 1.14 (2H), 1.34 (9H), 1.38 (2H), 2.13 (1H), 2.50 (3H), 3.24 (6H), 3.57 (1H), 3.87 (2H), 4.28 (2H), 7.15 (1H), 7.39 (1H), 8.09 (1H), 8.46 (1H).
以下の化合物を同様に製造した:
実施例１０７: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−メチル−Ｎ−[２−(トリフルオロメトキシ)エチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物２６mgを、実施例１０７ａで製造したアミン７５mgおよび４−クロロ安息香酸２８mgより製造した。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.20 (2H), 1.36 (1H), 1.52 (1H), 2.27 (1H), 2.49 (3H), 2.72 (1H), 2.97 (1H), 3.51 (3H), 4.17 (2H), 4.33 (3H), 7.15 (1H), 7.41 (5H), 8.37 (1H), 8.49 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例１０７ａ: ４−メチル−２−(４−ピペリジルメチル)−Ｎ−[２−(トリフルオロメトキシ)エチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１０７ｂ ６４８mgに、４Mジオキサン中塩酸 ３.０mlおよびジオキサン０.５mlを添加した。該混合物を約３０℃にて３０分間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、トルエンに溶解し、再び濃縮した。収量: 表題化合物７６６mg、これをさらなる精製をせずにさらに反応させた。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.43 (2H), 1.57 (2H), 2.24 (1H), 2.50 (3H), 2.78 (2H), 3.19 (2H), 3.50 (1H), 4.17 (2H), 4.33 (2H), 6.49 (1H), 7.17 (2H), 7.40 (1H), 8.39 (1H), 8.55 (1H), 8.70 (1H), 8.98 (1H).
実施例１０７ｂ: ｔｅｒｔ−ブチル ４−[(４−メチル−５−{Ｎ−[２−(トリフルオロメトキシ)エチル]カルバモイル}−２Ｈ−インダゾール−２−イル)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート
１ｄ５００mgを、１ｂバージョンＢを準用して、アミン２９３mgと反応させた。収量: 表題化合物７４８mg。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.07 (2H), 1.34 (9H), 1.37 (2H), 2.12 (1H), 2.50 (3H), 2.63 (1H), 3.52 (2H), 3.87 (2H), 4.17 (2H), 4.29 (2H), 7.16 (2H), 7.41 (1H), 8.37 (1H), 8.48 (1H).
以下の化合物を同様に製造した:
実施例１１１: Ｎ−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル)−２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物８mgを、実施例１１１ａで製造したアミン７５mgおよび４−クロロ安息香酸２８mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.12 (9H), 1.21 (2H), 1.36 (1H), 1.53 (1H), 2.27 (1H), 2.50 (3H), 2.72 (1H), 2.97 (1H), 3.29 (2H), 3.43 (3H), 4.31 (2H), 4.40 (1H), 7.14 (1H), 7.36 (3H), 7.46 (2H), 8.04 (1H), 8.46 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例１１１ａ: Ｎ−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル)−４−メチル−２−(４−ピペリジルメチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１１１ｂ ７４３mgに、４M ジオキサン中塩酸 ３.５mlおよびジオキサン０.５mlを添加した。該混合物を約３０℃にて３０分間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、トルエン中に溶解し、再び濃縮した。収量: Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−４−メチル−２−(４−ピペリジルメチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミドとの混合物中の、表題化合物６７７mgを得、これをさらなる精製をせずにさらに反応させた。
実施例１１１ｂ: ｔｅｒｔ−ブチル ４−({５−[Ｎ−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル)カルバモイル]−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
１ｄ ５００mgを、１ｂバージョンＢを準用して、アミン２０６mgと反応させた。収量: 表題化合物７４３mg。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.06 (2H), 1.11 (9H), 1.34 (9H), 1.39 (2H), 2.13 (1H), 2.50 (3H), 2.65 (2H), 3.27 (2H), 3.40 (2H), 3.87 (2H), 4.28 (2H), 7.14 (1H), 7.38 (1H), 8.05 (1H), 8.46 (1H).
以下の化合物を同様に製造した:
実施例１１５: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−[２Ｈ３]メトキシ[２Ｈ４]エチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物 １mgを、実施例１１５ａで製造したアミン５４mgおよび４−クロロ安息香酸２２mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.20 (2H), 1.40 (1H), 1.51 (1H), 2.27 (1H), 2.49 (3H), 2.75 (1H), 2.96 (1H), 3.50 (1H), 4.31 (2H), 4.40 (1H), 7.15 (1H), 7.36 (3H), 7.47 (2H), 8.07 (1H), 8.46 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例１１５ａ: ４−メチル−Ｎ−(２−[２Ｈ３]メチルオキシ[２Ｈ４]エチル)−２−(４−ピペリジルメチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
１１５ｂ １３１mgに、４Mジオキサン中塩酸０.７mlおよびジオキサン０.５mlを添加した。該混合物を約３０℃にて３０分間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、トルエン中に溶解し、再び濃縮した。収量: 表題化合物１０８mg、これをさらなる精製をせずにさらに反応させた。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.42 (2H), 1.58 (2H), 2.26 (1H), 2.49 (3H), 2.78 (2H), 3.19 (2H), 4.33 (2H), 5.55 (1H), 7.16 (1H), 7.38 (1H), 8.12 (1H), 8.53 (1H), 8.70 (1H), 8.97 (1H).
実施例１１５ｂ: ｔｅｒｔ−ブチル ４−({４−メチル−５−[Ｎ−(２−[２Ｈ３]メチルオキシ[２Ｈ４]エチル)カルバモイル]−２Ｈ−インダゾール−２−イル}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
１ｄ ５００mgを、１ｂバージョンＢを準用して、１１５ｃで製造したアミン１１０mgと反応させた。収量:表題化合物１３１mg。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.07 (2H), 1.34 (9H), 1.37 (2H), 2.13 (1H), 2.49 (3H), 2.62 (2H), 3.88 (2H), 4.28 (2H), 7.15 (1H), 7.38 (1H), 8.07 (1H), 8.46 (1H).
実施例１１５ｃ：２−[２Ｈ３]メチルオキシ[２Ｈ４]エタン−１−アミン
１１５ｄ１１０mg(０.５１mmol)を最初に、トルエン２.２ml中に入れた。パラジウム／炭素 (１０%) １１mgおよび水素を常圧下で添加した後、該混合物を室温にて５０分間撹拌した。該反応混合物を、セライトで濾過し、トルエンで再洗浄した。無色の濾液を、続く反応において溶液として用いた。
実施例１１５ｄ: ベンジル Ｎ−(２−[２Ｈ３]メチルオキシ[２Ｈ４]エチル)カルバメート
１１５ｅ) １.３２g (６.６mmol) を、アセトニトリル２３mlに溶解させた。その後、酸化銀 ２.３g (９.９mmol) および重水素化ヨードメタン１.６４ml (３.８g、２６mmol)を添加した。該反応混合物を、４０℃にて１．５時間、７２℃にて７.５時間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。酸化銀２.３g (９.９mmol) をさらに添加し、該混合物を７２℃にて１．５時間撹拌した。後処理のために、黒色固体をポンプで濾去し、透明な濾液を濃縮した、残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル ０〜１０%)により精製した。収量: 表題化合物１.１３g。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 4.97 (2H), 7.31 (5H).
実施例１１５ｅ: ベンジル Ｎ−(２−ヒドロキシ[２Ｈ４]エチル)カルバメート
重水素化アミノエタノール１.０g (１５mmol)を最初に、ジクロロメタン２９mlに溶解させた。次に、トリエチルアミン２.５ml (１.８g、１８mmol) を添加し、該反応混合物を０℃に冷却した。この温度でクロロギ酸ベンジル２.７５ml (３.３４g、１９.６mmol) を注意深く滴加した。添加が完了すると、該混合物を、氷浴を使わずにさらに１時間撹拌し、その過程において室温に加温した。該反応混合物をジクロロメタンで１回希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール ０〜１０%および酢酸エチル)で２回精製した。収量:表題化合物１.３２g
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 4.54 (1H), 4.97 (2H), 7.12 (1H), 7.81 (5H).
以下の化合物を同様に製造した:
実施例１１７: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物４７１mgを、実施例１１７ｅ)で製造した化合物５００mgおよび４−クロロベンゾイル クロリド２８７mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.49 (3H), 3.22 (1H), 3.25 (3H), 3.32−3.46 (4H), 3.89 (1H), 4.09 (1H), 4.19 (1H), 4.37 (1H), 4.67 (2H), 7.15 (1H), 7.38 (1H), 7.48 (2H), 7.59 (2H), 8.12 (1H), 8.54 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例１１７ａ: ｔｅｒｔ−ブチル ３−[(５−ブロモ−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル)メチル]−アゼチジン−１−カルボキシレート
５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール ２１.１gおよびｔｅｒｔ−ブチル−３−[(トシルオキシ)−メチル]アゼチジン−１−カルボキシレート ３７.６gのジオキサン１００ml中の溶液に、テトラヒドロフラン中のナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドの１Mの溶液１５０mlを２５℃にて添加し、これを９０℃にて６時間撹拌した。冷却後、該反応混合物を酢酸エチルおよび水で処理し、有機相を分離し、酢酸エチルを１００mlずつ用いて水相を２回抽出した。有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に真空濃縮した。
このようにして得た残渣を、Flashmaster上のクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル １:０〜０:１)で精製した。表題化合物１５.０gを得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.32 (9H), 2.48 (3H), 3.07 (1H), 3.69 (2H), 3.87 (2H), 4.59 (2H), 7.28 (1H), 7.35 (1H), 8.53 (1H).
実施例１１７ｂ: メチル ２−{[１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アゼチジン−３−イル]メチル}−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート
実施例１１７ａで製造した臭化物８.１６gのメタノール６５.４ml中の溶液に、１，１ ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(ＩＩ) ジクロリド６.５gおよび酢酸カリウム１５gを２５℃にて添加し、該混合物を、ＣＯ下、１０.１５bar、１２０℃にて、２４時間オートクレーブ中で撹拌した。その後、該反応混合物を冷却し、ポンプにてセライトで濾過し、濾液を真空濃縮した。このようにして得た残渣をFlashmasterクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル １:０〜０:１)により精製した。表題化合物６.９７gを得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.32 (9H), 2.73 (3H), 3.09 (1H), 3.71 (2H), 3.79 (3H), 3.87 (2H), 4.62 (2H), 7.42 (1H), 7.63 (1H), 8.74 (1H).
実施例１１７ｃ：２−{[１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アゼチジン−３−イル]メチル}−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
実施例１ｄを準用して、表題化合物５.２gを、実施例１１７ｂで製造したエステル１５.１gより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.32 (9H), 2.73 (3H), 3.09 (1H), 3.71 (2H), 3.87 (2H), 4.61 (2H), 7.39 (1H), 7.64 (1H), 8.70 (1H), 12.57 (1H).
実施例１１７ｄ: ｔｅｒｔ−ブチル ３−({５−[Ｎ−(２−メトキシエチル)カルバモイル]−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル}−メチル)アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例１を準用して、実施例１１７ｃで製造した酸２.５gおよび２−メトキシエチルアミン０.５４gより、粗製生成物を得、これをBiotageユニット (酢酸エチル : ０〜３０% メタノール) を用いて精製し、表題化合物２.６９gを得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.32 (9H), 2.49 (3H), 3.08 (1H), 3.25 (3H), 3.32−3.46 (4H), 3.70 (2H), 3.86 (2H), 4.60 (2H), 7.15 (1H), 7.38 (1H), 8.11 (1H), 8.54 (1H).
実施例１１７ｅ: ２−(アゼチジン−３−イルメチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド ヒドロクロリド
実施例１ａを準用して、実施例１１７ｄで製造したアミド２.６９gより、表題化合物２.５９gを得、これをさらに精製せずに反応させた。
実施例１１８: Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−[(１−{４−[(トリフルオロメチル)スルファニル]ベンゾイル}アゼチジン−３−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物２９mgを、実施例１１７ｅで製造した化合物５５mgおよび４−[(トリフルオロメチル)スルファニル]ベンゾイル クロリド４３mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.49 (3H), 3.22 (1H), 3.25 (3H), 3.36 (2H), 3.42 (2H), 3.92 (1H), 4.11 (1H), 4.20 (1H), 4.39 (1H), 4.67 (2H), 7.15 (1H), 7.38 (1H), 7.69 (2H), 7.76 (2H), 8.12 (1H), 8.54 (1H).
実施例１１９: Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物２７mgを、実施例１１７ｅで製造した化合物５５mgおよび４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル クロリド４０mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.49 (3H), 3.20 (1H), 3.24 (3H), 3.32−3.46 (4H), 3.91 (1H), 4.10 (1H), 4.20 (1H), 4.39 (1H), 4.67 (2H), 7.15 (1H), 7.35−7.44 (3H), 7.70 (2H), 8.12 (1H), 8.54 (1H).
実施例１２０: ２−({１−[２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物１７mgを、実施例１１７ｅで製造した化合物５５mgおよび２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル クロリド４１mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.48 (3H), 3.23 (1H), 3.25 (3H), 3.36 (2H), 3.42 (2H), 3.94 (2H), 4.11 (2H), 4.66 (2H), 7.15 (1H), 7.38 (1H), 7.64 (2H), 7.79 (1H), 8.12 (1H), 8.54 (1H).
実施例１２１: ２−{[１−(４−クロロ−２−フルオロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物１９mgを、実施例１１７ｅで製造した化合物４２mgおよび４−クロロ−２−フルオロベンゾイル クロリド２６mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.48 (3H), 3.21 (1H), 3.24 (3H), 3.33−3.46 (4H), 3.86−3.97 (2H), 4.08 (2H), 4.65 (2H), 7.15 (1H), 7.34 (1H), 7.37 (1H), 7.44 (1H), 7.52 (1H), 8.12 (1H), 8.53 (1H).
実施例１２２: ２−({１−[３−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物１５mgを、実施例１１７ｅで製造した化合物４２mgおよび３−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル クロリド３１mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.49 (3H), 3.21 (1H), 3.25 (3H), 3.36 (2H), 3.42 (2H), 3.93 (1H), 4.12 (1H), 4.22 (1H), 4.40 (1H), 4.67 (2H), 7.15 (1H), 7.37 (1H), 7.57 (1H), 7.64 (1H), 7.85 (1H), 8.12 (1H), 8.54 (1H).
実施例１２３: ２−({１−[４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物６mgを、実施例１１７ｅで製造した化合物４２mgおよび４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンゾイル クロリド３３mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.49 (3H), 3.21 (1H), 3.25 (3H), 3.31−3.46 (4H), 3.92 (1H), 4.11 (1H), 4.22 (1H), 4.41 (1H), 4.67 (2H), 7.15 (1H), 7.37 (1H), 7.79 (1H), 7.86 (1H), 7.94 (1H), 8.12 (1H), 8.53 (1H).
実施例１２４: ２−{[１−(４−シクロプロピルベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物７６mgを、実施例１１７ｅで製造した化合物１６３mgおよび４−シクロプロピル安息香酸７８mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.71 (2H), 0.99 (2H), 1.95 (1H), 2.52 (3H), 3.24 (1H), 3.34−3.41 (5H), 3.45 (2H), 3.90 (1H), 4.09 (1H), 4.20 (1H), 4.38 (1H), 4.68 (2H), 7.12 (2H), 7.18 (1H), 7.41 (1H), 7.48 (2H), 8.12 (1H), 8.57 (1H).
実施例１２５: Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−[(１−{４−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾイル}アゼチジン−３−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物４７８mgを、実施例１１７ｅで製造した化合物１.２０gおよび４−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸８５０mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.52 (3H), 3.25 (1H), 3.27 (3H), 3.39 (2H), 3.45 (2H), 3.94 (1H), 4.12 (1H), 4.24 (1H), 4.42 (1H), 4.70 (2H), 7.14 (2H), 7.18 (1H), 7.22 (2H), 7.41 (1H), 7.69 (2H), 7.77 (2H), 8.12 (1H), 8.57 (1H).
実施例１２６: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−Ｎ−[２−(３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル)エチル]−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物３８mgを、実施例１２６ａで製造した化合物４３mgおよび４−クロロベンゾイル クロリド２０mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.10−2.27 (3H), 2.49 (3H), 2.57 (2H), 2.72 (2H), 2.91 (2H), 3.17−3.36 (2H), 3.89 (1H), 4.08 (1H), 4.19 (1H), 4.36 (1H), 4.67 (2H), 7.14 (1H), 7.38 (1H), 7.48 (2H), 7.59 (2H), 8.05 (1H), 8.54 (1H).
実施例１２６ａ: ２−(アゼチジン−３−イルメチル)−Ｎ−[２−(３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル)エチル]−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド ヒドロクロリド
実施例１ａを準用して、実施例１２６ｂで製造した化合物５０mgより、表題化合物４３mgを得、これをさらに精製せずに反応させた。
実施例１２６ｂ: ｔｅｒｔ−ブチル ３−[(５−{Ｎ−[２−(３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル)エチル]カルバモイル}−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル)メチル]アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例１ｂを準用して、表題化合物７１mgを、実施例１１７ａで製造した化合物７０mgおよび２−(３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル)エチルアミン８３mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): 1.32 (9H), 2.10−2.28 (2H), 2.50 (3H), 2.57 (2H), 2.66−2.77 (2H), 2.84−2.98 (2H), 3.08 (1H), 3.23−3.36 (2H), 3.69 (2H), 3.86 (2H), 4.60 (2H), 7.14 (1H), 7.39 (1H), 8.05 (1H), 8.55 (1H).
実施例１２７: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−４−メチル−Ｎ−{２−[(トリフルオロメチル) スルファニル]エチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物１４３mgを、実施例１２７ｂで製造した化合物１３０mgおよび４−クロロベンゾイル クロリド６１mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.51 (3H), 3.13−3.29 (3H), 3.50 (2H), 3.90 (1H), 4.09 (1H), 4.19 (1H), 4.37 (1H), 4.67 (2H), 7.19 (1H), 7.40 (1H), 7.48 (2H), 7.59 (2H), 8.38 (1H), 8.57 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例１２７ａ: ｔｅｒｔ−ブチル ３−{[４−メチル−５−(Ｎ−{２−[(トリフルオロメチル)スルファニル]エチル}カルバモイル)−インダゾール−２−イル]メチル}アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例１を準用して、表題化合物６７４mgを、実施例１１７ｃで製造した化合物５００mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.32 (9H), 2.52 (3H), 3.08 (1H), 3.17 (2H), 3.50 (2H), 3.69 (2H), 3.86 (2H), 4.61 (2H), 7.19 (1H), 7.41 (1H), 8.38 (1H), 8.57 (1H).
実施例１２７ｂ: ２−(アゼチジン−３−イルメチル)−４−メチル−Ｎ−{２−[(トリフルオロメチル)スルファニル]エチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド ヒドロクロリド
実施例１ａを準用して、実施例１２７ａで製造した化合物１５０mgより、表題化合物１３０mgを得、これを精製せずにさらに反応させた。
実施例１２８: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−４−メチル−Ｎ−(２−モルホリノエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物３０mgを、実施例１２８ｂで製造した化合物 ５０mgおよび４−クロロベンゾイル クロリド２４mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.34−2.45 (6H), 2.51 (3H), 3.22 (1H), 3.33 (2H), 3.54 (4H), 3.89 (1H), 4.08 (1H), 4.19 (1H), 4.36 (1H), 4.67 (2H), 7.15 (1H), 7.38 (1H), 7.48 (2H), 7.59 (2H), 7.99 (1H), 8.54 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例１２８ａ: ｔｅｒｔ−ブチル ３−({４−メチル−５−[Ｎ−(２−モルホリノエチル)カルバモイル]−２Ｈ−インダゾール−２−イル}メチル)アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例１ｂを準用して、表題化合物５９mgを、実施例１１７ａで製造した化合物２００mgおよび２−モルホリノエチルアミン２０５mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.32 (9H), 2.34−2.44 (6H), 2.52 (3H), 3.08 (1H), 3.33 (2H), 3.54 (4H), 3.69 (2H), 3.86 (2H), 4.61 (2H), 7.15 (1H), 7.39 (1H), 7.98 (1H), 8.55 (1H).
実施例１２８ｂ: ２−(アゼチジン−３−イルメチル)−４−メチル−Ｎ−(２−モルホリノエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド ヒドロクロリド
実施例１ａを準用して、実施例１２８ａで製造した化合物５９mgより、表題化合物６３mgを得、これを精製せずにさらに反応させた。
実施例１２９: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物１２７mgを、実施例１２９ｂで製造した化合物１２８mgおよび４−クロロベンゾイル クロリド６８mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.50 (3H), 3.22 (1H), 3.90 (1H), 3.96−4.13 (3H), 4.19 (1H), 4.37 (1H), 4.68 (2H), 7.18 (1H), 7.42 (1H), 7.48 (2H), 7.59 (2H), 8.59 (1H), 8.79 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例１２９ａ: ｔｅｒｔ−ブチル ３−({４−メチル−５−[Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)カルバモイル]−２Ｈ−インダゾール−２−イル}メチル)アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例１を準用して、表題化合物１.０２gを、実施例１１７ｃで製造した化合物１.０gおよび２，２，２−トリフルオロエチルアミン２８７mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.32 (9H), 2.51 (3H), 3.09 (1H), 3.70 (2H), 3.86 (2H), 4.03 (2H), 4.62 (2H), 7.17 (1H), 7.43 (1H), 8.60 (1H), 8.79 (1H).
実施例１２９ｂ: ２−(アゼチジン−３−イルメチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド ヒドロクロリド
実施例１ａを準用して、実施例１２９ａで製造した化合物１.０gより表題化合物８５２mgを得、これを精製せずにさらに反応させた。
実施例１３０: ４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２−({１−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物１１３mgを、実施例１２９ｂで製造した化合物 １２８mgおよび４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル クロリド８７mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.50 (3H), 3.23 (1H), 3.92 (1H), 3.96−4.14 (3H), 4.20 (1H), 4.39 (1H), 4.68 (2H), 7.18 (1H), 7.36−7.46 (3H), 7.70 (2H), 8.59 (1H), 8.79 (1H).
実施例１３１: ２−({１−[２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物１２８mgを、実施例１２９ｂで製造した化合物１２８mgおよび２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル クロリド８８mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.49 (3H), 3.23 (1H), 3.89−4.16 (6H), 4.67 (2H), 7.17 (1H), 7.42 (1H), 7.60−7.67 (2H), 7.79 (1H), 8.58 (1H), 8.80 (1H).
実施例１３２: ４−メチル−２−({１−[４−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物１２１mgを、実施例１２９ｂで製造した化合物 １２８mgおよび４−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸９６mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.50 (3H), 3.24 (1H), 3.94 (1H), 3.98−4.08 (2H), 4.12 (1H), 4.20 (1H), 4.39 (1H), 4.69 (2H), 7.18 (1H), 7.42 (1H), 7.76 (2H), 7.95 (2H), 8.59 (1H), 8.80 (1H).
実施例１３３: ４−メチル−２−({１−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−Ｎ−{２−[(トリフルオロメチル)スルファニル]エチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物１７８mgを、実施例１２７ｂで製造した化合物１３０mgおよび４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル クロリド７８mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.51 (3H), 3.13−3.28 (3H), 3.51 (2H), 3.91 (1H), 4.10 (1H), 4.20 (1H), 4.39 (1H), 4.67 (2H), 7.19 (1H), 7.40 (3H), 7.70 (2H), 8.38 (1H), 8.57 (1H).
実施例１３４: ２−({１−[２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−{２−[(トリフルオロメチル)スルファニル]エチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物１２８mgを、実施例１２７ｂで製造した化合物１３０mgおよび２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル クロリド７９mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.51 (3H), 3.12−3.25 (3H), 3.50 (2H), 3.89−3.98 (2H), 4.06−4.16 (2H), 4.67 (2H), 7.19 (1H), 7.40 (1H), 7.64 (2H), 7.79 (1H), 8.39 (1H), 8.56 (1H).
実施例１３５: ４−メチル−２−({１−[４−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−Ｎ−{２−[(トリフルオロメチル)スルファニル]エチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物８４mgを、実施例１２７ｂで製造した化合物 １３０mgおよび４−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸８７mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.51 (3H), 3.18 (2H), 3.23 (1H), 3.51 (2H), 3.94 (1H), 4.12 (1H), 4.20 (1H), 4.39 (1H), 4.68 (2H), 7.19 (1H), 7.41 (1H), 7.76 (2H), 7.95 (2H), 8.39 (1H), 8.56 (1H).
実施例１３６: Ｎ−[２−(シクロプロピルオキシ)エチル]−４−メチル−２−({１−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル] アゼチジン−３−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物１７２mgを、実施例１３６ｂで製造した化合物１６１mgおよび４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル クロリド １０９mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.36−0.48 (4H), 2.48 (3H), 3.22 (1H), 3.27 (1H), 3.35 (2H), 3.53 (2H), 3.91 (1H), 4.10 (1H), 4.20 (1H), 4.39 (1H), 4.67 (2H), 7.14 (1H), 7.35−7.44 (3H), 7.71 (2H), 8.11 (1H), 8.54 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例１３６ａ: ｔｅｒｔ−ブチル ３−[(５−{Ｎ−[２−(シクロプロピルオキシ)エチル]カルバモイル}−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル)メチル]アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例１を準用して、表題化合物１８９mgを、実施例１１８ｃで製造した化合物１５０mgおよび２−シクロプロポキシ−エチルアンモニウム トリフルオロアセテート (実施例１５４ａ)および１５４ｂ)にしたがって、シクロプロパノールおよびブロモアセトアミドから出発して、次に、実施例１ａ)を準用してトリフルオロ酢酸を用いてＢｏｃ切断をすることにより製造できる) １４０mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.36−0.48 (4H), 1.33 (9H), 2.49 (3H), 3.08 (1H), 3.25−3.39 (3H), 3.53 (2H), 3.70 (2H), 3.87 (2H), 4.61 (2H), 7.14 (1H), 7.38 (1H), 8.10 (1H), 8.54 (1H).
実施例１３６ｂ: ２−(アゼチジン−３−イルメチル)−Ｎ−[(２−シクロプロピルオキシ)エチル]−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド ヒドロクロリド
実施例１ａを準用して、実施例１３６ａで製造した化合物１８９mgより、表題化合物１６１mgを得、これを精製せずにさらに反応させた。
実施例１３７: Ｎ−[２−(シクロブチルオキシ)エチル]−４−メチル−２−({１−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル] アゼチジン−３−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物２０７mgを、実施例１３７ｂで製造した化合物２５４mgおよび４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル クロリド１６６mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.42 (1H), 1.59 (1H), 1.80 (2H), 2.11 (2H), 2.50 (3H), 3.17−3.28 (1H), 3.31−3.41 (4H), 3.85−3.95 (2H), 4.10 (1H), 4.20 (1H), 4.39 (1H), 4.67 (2H), 7.15 (1H), 7.35−7.44 (3H), 7.71 (2H), 8.11 (1H), 8.54 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例１３７ａ: ｔｅｒｔ−ブチル ３−[(５−{Ｎ−[２−(シクロブチルオキシ)エチル]カルバモイル}−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル)メチル]アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例１を準用して、表題化合物２９７mgを、実施例１１７ｃで製造した化合物 ２２０mgおよび２−(シクロブチルオキシ)エチルアンモニウムトリフルオロアセテート (実施例１５４ａ)および１５４ｂ)にしたがって、シクロブタノールおよびブロモアセトアミド より出発し、実施例１ａ)を準用してトリフルオロ酢酸を用いてＢｏｃ切断をすることにより製造できる) １４３mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.33 (9H), 1.35−1.49 (1H), 1.59 (1H), 1.80 (2H), 2.11 (2H), 2.50 (3H), 3.08 (1H), 3.30−3.41 (4H), 3.69 (2H), 3.82−3.95 (3H), 4.61 (2H), 7.15 (1H), 7.38 (1H), 8.10 (1H), 8.54 (1H).
実施例１３７ｂ: ２−(アゼチジン−３−イルメチル)−Ｎ−[(２−(シクロブチルオキシ)エチル]−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド ヒドロクロリド
実施例１ａを準用して、実施例１３７ａで製造した化合物２９７mgより、表題化合物２５４mgを得、これを精製せずにさらに反応させた。
実施例１３８: (+/−)−２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシプロピル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物１６６mgを実施例１３８ｂで製造した化合物２３７mgおよび４−クロロベンゾイル クロリド１２９mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.07 (3H), 2.49 (3H), 3.14−3.28 (3H), 3.43 (1H), 3.89 (1H), 4.08 (1H), 4.19 (1H), 4.36 (1H), 4.67 (2H), 7.15 (1H), 7.38 (1H), 7.48 (2H), 7.59 (2H), 8.11 (1H), 8.54 (1H).
出発物質は以下のように得た:
実施例１３８ａ: (+/−)−ｔｅｒｔ−ブチル ３−({５−[Ｎ−(２−メトキシプロピル)カルバモイル]−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル}メチル)アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例１を準用して、表題化合物３３１mgを、実施例１１７ｃで製造した化合物 ３２３mgおよび２−メトキシプロピルアミン１１７mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.08 (3H), 1.33 (9H), 2.50 (3H), 3.09 (1H), 3.16−3.31 (2H), 3.44 (1H), 3.69 (2H), 3.85 (2H), 4.61 (2H), 7.15 (1H), 7.39 (1H), 8.08 (1H), 8.54 (1H).
実施例１３８ｂ: (+/−)−２−(アゼチジン−３−イルメチル)−Ｎ−(２−メトキシプロピル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド ヒドロクロリド
実施例１ａを準用して、実施例１３８ａで製造した化合物２８０mgより、表題化合物２４７mgを得、これを精製せずにさらに反応させた。
実施例１３９: (ＲまたはＳ)−２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシプロピル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１３８で製造したラセミ化合物１５８mgより、表題化合物５２mgを、後で溶出するエナンチオマー (実施例１４０) ４８mgとともに、分取キラルＨＰＬＣ (方法Ａ)によるラセミ化合物分離により得た。
分析キラルＨＰＬＣ: １４.５分.
実施例１４０: (ＳまたはＲ)−２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシプロピル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１３８で製造したラセミ化合物１５８mgより、表題化合物４８mgを、先に溶出するエナンチオマー (実施例１３９) ５２mgとともに、分取キラルＨＰＬＣ (方法Ａ)によるラセミ化合物分離により得た。分析キラルＨＰＬＣ: １７.１分.
実施例１４１: (+/−)−２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−Ｎ−(１，４−ジオキサン−２−イルメチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物１７７mgを、実施例１４１ｂで製造した化合物２６９mgおよび４−クロロベンゾイル クロリド１３６mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.49 (3H), 3.13−3.28 (4H), 3.38−3.66 (4H), 3.67−3.77 (2H), 3.89 (1H), 4.08 (1H), 4.19 (1H), 4.37 (1H), 4.67 (2H), 7.15 (1H), 7.38 (1H), 7.48 (2H), 7.59 (2H), 8.17 (1H), 8.55 (1H).
出発物質は以下のように製造した：
実施例１４１ａ: (+/−)−ｔｅｒｔ−ブチル ３−({５−[Ｎ−(１，４−ジオキサン−２−イルメチル)カルバモイル]−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル}メチル)アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例１を準用して、表題化合物３６４mgを、実施例１１７ｃで製造した化合物３２３mgおよび１，４−ジオキサン−２−イルメチルアミン１１０mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.33 (9H), 2.50 (3H), 3.09 (1H), 3.16−3.29 (3H), 3.40−3.77 (8H), 3.86 (2H), 4.61 (2H), 7.16 (1H), 7.39 (1H), 8.14 (1H), 8.55 (1H).
実施例１４１ｂ: (+/−)−２−(アゼチジン−３−イルメチル)−Ｎ−(１，４−ジオキサン−２−イルメチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド ヒドロクロリド
実施例１ａを準用して、実施例１４１ａで製造した化合物３１４mgより、表題化合物２７４mgを得、これを精製せずにさらに反応させた。
実施例１４２: (ＲまたはＳ)−２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−Ｎ−(１，４−ジオキサン−２−イル−メチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１４１で製造したラセミ化合物１７２mgより、表題化合物６０mgを、後で溶出するエナンチオマー (実施例１４３) ６０mgとともに、分取キラルＨＰＬＣ (方法Ｂ)によるラセミ化合物分離により得た。
分析キラルＨＰＬＣ: ５.８４分.
実施例１４３: (ＳまたはＲ)−２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−Ｎ−(１，４−ジオキサン−２−イル−メチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１４１で製造したラセミ化合物１７２mgより、表題化合物６０mgを、先に溶出するエナンチオマー (実施例１４２) ６０mgとともに、分取キラルＨＰＬＣ (方法Ｂ)によるラセミ化合物分離により得た。
分析キラルＨＰＬＣ: ６.２８分.
実施例１４４: (+/−)−２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−４−メチル−Ｎ−(３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物１４４mgを、実施例１４４ｂで製造した化合物２５５mgおよび４−クロロベンゾイル クロリド１３０mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.10−1.23 (1H), 1.35−1.47 (3H), 1.61 (1H), 1.71−1.81 (1H), 2.48 (3H), 3.15−3.27 (4H), 3.37 (1H), 3.80−3.93 (2H), 4.08 (1H), 4.19 (1H), 4.36 (1H), 4.66 (2H), 7.14 (1H), 7.37 (1H), 7.48 (2H), 7.59 (2H), 8.09 (1H), 8.54 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例１４４ａ: (+/−)−ｔｅｒｔ−ブチル ３−({４−メチル−５−[Ｎ−(３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル)−カルバモイル]−２Ｈ−インダゾール−２−イル}メチル)アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例１を準用して、表題化合物３４２mgを、実施例１１７ｃで製造した化合物３２３mgおよび３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル−アミン ヒドロクロリド １４１mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.14−1.21 (1H), 1.33 (9H), 1.37−1.49 (3H), 1.61 (1H), 1.71−1.80 (1H), 2.49 (3H), 3.09 (1H), 3.21 (2H), 3.27−3.43 (2H), 3.69 (2H), 3.81−3.91 (3H), 4.61 (2H), 7.15 (1H), 7.38 (1H), 8.06 (1H), 8.53 (1H).
実施例１４４ｂ: (+/−)−２−(アゼチジン−３−イルメチル)−４−メチル−Ｎ−(３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド ヒドロクロリド
実施例１ａを準用して、実施例１４４ａで製造した化合物２９８mgより、表題化合物２６１mgを得、これを精製せずにさらに反応させた。
実施例１４５: (ＲまたはＳ)−２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−４−メチル−Ｎ−(３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１４４で製造したラセミ化合物１４０mgより、表題化合物４３mgを、後で溶出するエナンチオマー (実施例１４６) ３５mgとともに、分取キラルＨＰＬＣ (方法Ｃ)によるラセミ化合物分離により得た。
分析キラルＨＰＬＣ: ４.３８分.
実施例１４６: (ＳまたはＲ)−２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−４−メチル−Ｎ−(３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１４４で製造したラセミ化合物１４０mgより、表題化合物３５mgを、先に溶出するエナンチオマー (実施例１４５) ４３mgとともに、分取キラルＨＰＬＣ (方法Ｃ)によるラセミ化合物分離により得た。
分析キラルＨＰＬＣ: ４.８８分.
実施例１４７: (+/−)−２−({１−[４−(４−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシ−プロピル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、実施例１３８ｂで製造した化合物４２mgおよび４−(４−フルオロフェノキシ)安息香酸２８mgより、ＨＰＬＣ精製後もまだ混入のある物質を得、これを、９:１の比の酢酸エチル／メタノールに移動相として用いたさらなる分取厚層クロマトグラフィーによりさらに精製し、この方法で表題化合物１５mgを得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.22 (3H), 2.64 (3H), 3.28 (1H), 3.36 (3H), 3.40 (1H), 3.57 (1H), 3.76 (1H), 3.97−4.46 (4H), 4.66 (2H), 6.14 (1H), 6.93 (2H), 6.97−7.11 (4H), 7.32 (1H), 7.51 (1H), 7.60 (2H), 8.00 (1H).
実施例１４８: (+/−)−Ｎ−(１，４−ジオキサン−２−イルメチル)−２−({１−[４−(４−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物１８mgを、実施例１４１ｂで製造した化合物４３mgおよび４−(４−フルオロフェノキシ)安息香酸 ２６mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.49 (3H), 3.13−3.28 (4H), 3.38−3.66 (4H), 3.67−3.77 (2H), 3.89 (1H), 4.07 (1H), 4.19 (1H), 4.37 (1H), 4.66 (2H), 6.94 (2H), 7.08−7.18 (3H), 7.24 (2H), 7.38 (1H), 7.60 (2H), 8.17 (1H), 8.55 (1H).
実施例１４９: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−Ｎ−[２−(シクロプロピルメトキシ)エチル]−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物７２mgを実施例１４９ｂで製造した化合物１２７mgおよび４−クロロベンゾイル クロリド６５mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.17 (2H), 0.45 (2H), 0.99 (1H), 2.51−2.54 (3H), 3.20−3.28 (3H), 3.38 (2H), 3.51 (2H), 3.92 (1H), 4.11 (1H), 4.21 (1H), 4.39 (1H), 4.69 (2H), 7.18 (1H), 7.40 (1H), 7.50 (2H), 7.62 (2H), 8.12 (1H), 8.56 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例１４９ａ: ｔｅｒｔ−ブチル ３−[(５−{Ｎ−[２−(シクロプロピルメトキシ)エチル]カルバモイル}−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル)メチル]アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例１を準用して、表題化合物４４８mgを、実施例１１７ｃで製造した化合物４００mgおよび２−(シクロプロピルメトキシ)エチルアミン ヒドロクロリド１３３mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.14 (2H), 0.42 (2H), 0.97 (1H), 1.33 (9H), 2.50 (3H), 3.09 (1H), 3.24 (2H), 3.36 (2H), 3.49 (2H), 3.69 (2H), 3.86 (2H), 4.61 (2H), 7.15 (1H), 7.38 (1H), 8.08 (1H), 8.54 (1H).
実施例１４９ｂ: ２−(アゼチジン−３−イルメチル)−Ｎ−[２−(シクロプロピルメトキシ)エチル]−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド ヒドロクロリド
実施例１ａを準用して、実施例１４９ａで製造した化合物４４８mgより、表題化合物３９０mgを得、これを精製せずにさらに反応させた。
実施例１５０: Ｎ−[２−(シクロプロピルメトキシ)エチル]−２−({１−[４−(４−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物４８mgを、実施例１４９ｂで製造した化合物１０２mgおよび４−(４−フルオロフェノキシ)安息香酸６３mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.20 (2H), 0.54 (2H), 1.05 (1H), 2.65 (3H), 3.32 (2H), 3.35−3.45 (1H), 3.63−3.75 (4H), 3.99−4.50 (4H), 4.66 (2H), 6.22 (1H), 6.93 (2H), 6.97−7.11 (4H), 7.34 (1H), 7.51 (1H), 7.61 (2H), 8.00 (1H).
実施例１５１: Ｎ−[２−(シクロプロピルメトキシ)エチル]−４−メチル−２−{[１−(４−メチルベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物５５mgを、実施例１４９ｂで製造した化合物１２７mgおよび４−メチル安息香酸４６mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.17 (2H), 0.45 (2H), 0.99 (1H), 2.33 (3H), 2.53 (3H), 3.19−3.28 (3H), 3.38 (2H), 3.51 (2H), 3.90 (1H), 4.09 (1H), 4.20 (1H), 4.38 (1H), 4.69 (2H), 7.18 (1H), 7.24 (2H), 7.41 (1H), 7.50 (2H), 8.11 (1H), 8.57 (1H).
実施例１５２: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−４−メチル−Ｎ−[２−(トリフルオロメトキシ)エチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物１２２mgを、実施例１５２ｂで製造した化合物２３４mgおよび４−クロロベンゾイル クロリド１１５mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.52 (3H), 3.25 (1H), 3.54 (2H), 3.93 (1H), 4.11 (1H), 4.17−4.25 (3H), 4.40 (1H), 4.70 (2H), 7.19 (1H), 7.43 (1H), 7.50 (2H), 7.61 (2H), 8.38 (1H), 8.58 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例１５２ａ: ｔｅｒｔ−ブチル ３−[(４−メチル−５−{Ｎ−[２−(トリフルオロメトキシ)エチル]カルバモイル}−２Ｈ−インダゾール−２−イル)メチル]アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例１を準用して、表題化合物２７２mgを、実施例１１７ｃで製造した化合物２５０mgおよび２−(トリフルオロメトキシ)エチルアミン ヒドロクロリド１２０mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.32 (9H), 2.50 (3H), 3.08 (1H), 3.51 (2H), 3.70 (2H), 3.86 (2H), 4.17 (2H), 4.61 (2H), 7.16 (1H), 7.41 (1H), 8.36 (1H), 8.56 (1H).
実施例１５２ｂ: ２−(アゼチジン−３−イルメチル)−４−メチル−Ｎ−[２−(トリフルオロメトキシ)エチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド ヒドロクロリド
実施例１ａを準用して、実施例１５２ａで製造した化合物２７２mgより、表題化合物２４０mgを得、これを精製せずにさらに反応させた.
実施例１５３: Ｎ−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル)−２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５)を準用して、表題化合物１２mgを、実施例１５３ｂ)で製造した化合物１６０mgおよび４−クロロベンゾイル クロリド８１mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.14 (9H), 2.53 (3H), 3.19−3.34 (3H), 3.43 (2H), 3.92 (1H), 4.11 (1H), 4.21 (1H), 4.39 (1H), 4.69 (2H), 7.18 (1H), 7.40 (1H), 7.50 (2H), 7.62 (2H), 8.05 (1H), 8.56 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例１５３ａ: ｔｅｒｔ−ブチル ３−({５−[Ｎ−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル)カルバモイル]−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル}−メチル)アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例１を準用して、表題化合物２８４mgを、実施例１１７ｃで製造した化合物２５０mgおよび２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルアミン ヒドロクロリド１１１mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.11 (9H), 1.32 (9H), 2.50 (3H), 3.08 (1H), 3.27 (2H), 3.40 (2H), 3.69 (2H), 3.86 (2H), 4.60 (2H), 7.15 (1H), 7.38 (1H), 8.04 (1H), 8.54 (1H).
実施例１５３ｂ: ２−(アゼチジン−３−イルメチル)−Ｎ−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド ヒドロクロリド
実施例１ａを準用して、実施例１５３ａで製造した化合物２８４mgより、表題化合物２４０mgを得、これを精製せずにさらに反応させた。
実施例１５４: (+/−)−２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−Ｎ−[２−(シクロブチルオキシ)プロピル]−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物１３５mgを実施例１５４ｄで製造した化合物２２２mgおよび４−クロロベンゾイル クロリド１０９mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.05 (3H), 1.39 (1H), 1.55 (1H), 1.80 (2H), 2.11 (2H), 2.50 (3H), 3.08−3.23 (3H), 3.55 (1H), 3.89 (1H), 4.03−4.13 (1H), 4.19 (1H), 4.37 (1H), 4.67 (2H), 7.15 (1H), 7.38 (1H), 7.48 (2H), 7.59 (2H), 8.07 (1H), 8.53 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例１５４ａ: (+/−)−２−(シクロブチルオキシ)−プロパンアミド
水素化ナトリウム７３２mgのＴＨＦ１５ml中の懸濁液に、ＴＨＦ ０.５ml中のシクロブタノール２.０gを滴加し、２５℃にて３０分間撹拌した。その後、該反応混合物を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン０.５ml中の(+/−) ２−ブロモプロパンアミド２.１１gを滴加し、その後、２５℃にて１８時間撹拌した。該反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ジクロロメタン７５mlで１回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後真空濃縮した。このようにして得た粗製生成物を、ヘキサン／０〜５０%酢酸エチルを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量:表題化合物０.７９g。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.14 (3H), 1.38 (1H), 1.56 (1H), 1.83 (2H), 2.08 (2H), 3.62 (1H), 3.90 (1H), 7.07 (2H).
実施例１５４ｂ: (+/−)−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[２−(シクロブチルオキシ)プロピル]カルバメート
水素化アルミニウムリチウム６.９gのＴＨＦ２５０ml中の懸濁液に、ＴＨＦ８１ml中の実施例１５４ａで製造したアミド６.５gを０℃にて注意深く滴加した。その後、最初に該混合物を０℃にて３０分間撹拌した後、還流下で５時間加熱した。冷却後、該混合物を硫酸ナトリウム十水和物２０gおよびフッ化カリウム２０gで注意深く処理し、すぐ後に、濾過により固体物質を取り除いた。濾液を真空濃縮した。このようにして得た残渣 (５.８g) をさらなる精製はせずに、ジクロロメタン１７４mlに溶解させ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１１.９gで処理した。２５℃にて１６時間撹拌した後、これを真空濃縮し、このようにして得た残渣を、ヘキサン／０〜４０%酢酸エチルを用いて、２倍シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
収量:表題化合物８.５４g。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.94 (3H), 1.28−1.42 (10H), 1.53 (1H), 1.76 (2H), 2.07 (2H), 2.76 (1H), 2.90 (1H), 3.34 (1H), 3.92 (1H), 6.72 (1H).
実施例１５４ｃ： (+/−)−ｔｅｒｔ−ブチル ３−[(５−{Ｎ−[２−(シクロブチルオキシ)プロピル]カルバモイル}−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル)メチル]アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例１ａを準用して、実施例１５４ｂ)で製造した化合物２００mgより、２−(シクロブチルオキシ)プロピルアミンを塩酸塩として得、これをさらなる精製はせず、実施例１１７ｃで製造した化合物２５０mgとともに、実施例１を準用して、表題化合物２５９mgを得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.05 (3H), 1.32 (9H), 1.39 (1H), 1.55 (1H), 1.80 (2H), 2.11 (2H), 2.50 (3H), 3.02−3.17 (2H), 3.22 (1H), 3.54 (1H), 3.69 (2H), 3.86 (2H), 3.99 (1H), 4.61 (2H), 7.15 (1H), 7.39 (1H), 8.09 (1H), 8.55 (1H).
実施例１５４ｄ: (+/−)−２−(アゼチジン−３−イルメチル)−Ｎ−[２−(シクロブチルオキシ)プロピル]−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド ヒドロクロリド
実施例１ａを準用して、実施例１５４ｃで製造した化合物２５９mgより、表題化合物２２５mgを得、これを精製せずにさらに反応させた。
実施例１５５: (ＳまたはＲ)−２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−Ｎ−[２−(シクロブチルオキシ)プロピル]−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１５４で製造したラセミ化合物１３５mgより、表題化合物４１mgを、後で溶出するエナンチオマー (実施例１５６) ２１mgとともに、分取キラルＨＰＬＣ (方法Ａ)によるラセミ化合物分離により得た。
分析キラルＨＰＬＣ: １０.０５分.
実施例１５６: (ＲまたはＳ)−２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−Ｎ−[２−(シクロブチルオキシ)−プロピル]−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１５４で製造したラセミ化合物１３５mgより、表題化合物２１mgを、先に溶出するエナンチオマー (実施例１５５) ４１mgとともに、分取キラルＨＰＬＣ (方法Ａ)によるラセミ化合物分離により得た。
分析キラルＨＰＬＣ: １３.１４分.
実施例１５７: Ｎ−[２−(シクロプロピルメトキシ)エチル]−２−({１−[(４’−フルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]アゼチジン−３−イル}メチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物５４mgを、実施例１４９ｂで製造した化合物１０２mgおよび４’−フルオロビフェニル−４−カルボン酸５８mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.20 (2H), 0.54 (2H), 1.05 (1H), 2.66 (3H), 3.32 (2H), 3.42 (1H), 3.61−3.73 (4H), 4.09 (1H), 4.28 (1H), 4.38 (1H), 4.49 (1H), 4.69 (2H), 6.22 (1H), 7.10−7.18 (2H), 7.26 (2H), 7.35 (1H), 7.50−7.59 (3H), 7.70 (2H), 8.01 (1H).
実施例１５８: ２−({１−[(４’−フルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]アゼチジン−３−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物５４mgを、実施例１１７ｅで製造した化合物１０８mgおよび４’−フルオロビフェニル−４−カルボン酸６９mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.49 (3H), 3.17−3.29 (4H), 3.36 (2H), 3.43 (2H), 3.92 (1H), 4.11 (1H), 4.24 (1H), 4.42 (1H), 4.68 (2H), 7.15 (1H), 7.29 (2H), 7.39 (1H), 7.63−7.78 (6H), 8.12 (1H), 8.56 (1H).
実施例１５９: ２−({１−[４−(４−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物２８mgを実施例１１７ｅで製造した化合物１０８mgおよび４−(４−フルオロフェノキシ)安息香酸７４mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.65 (3H), 3.31−3.46 (4H), 3.58 (2H), 3.67 (2H), 4.06 (1H), 4.24 (1H), 4.40 (2H), 4.66 (2H), 6.15 (1H), 6.89−7.13 (6H), 7.33 (1H), 7.51 (1H), 7.61 (2H), 8.00 (1H).
実施例１６０: ２−({１−[４−(４−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物４７mgを、実施例１２９ｂで製造した化合物１１５mgおよび４−(４−フルオロフェノキシ)安息香酸７４mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.65 (3H), 3.39 (1H), 3.97−4.52 (6H), 4.67 (2H), 6.04 (1H), 6.89−7.12 (6H), 7.31 (1H), 7.53 (1H), 7.60 (2H), 8.03 (1H).
実施例１６１: ２−({１−[(４’−フルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]アゼチジン−３−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物２８mgを、実施例１２９ｂで製造した化合物１１５mgおよび４’−フルオロビフェニル−４−カルボン酸 ６９mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.65 (3H), 3.42 (1H), 4.01−4.54 (6H), 4.69 (2H), 6.02 (1H), 7.15 (2H), 7.32 (1H), 7.51−7.62 (5H), 7.69 (2H), 8.04 (1H).
実施例１６２: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−４−メチル−Ｎ−[２−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)エチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物１９７mgを、実施例１６２ａで製造した化合物２５２mgおよび４−クロロベンゾイル クロリド１０８mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.49 (3H), 3.22 (1H), 3.40 (2H), 3.69 (2H), 3.90 (1H), 4.03−4.13 (3H), 4.19 (1H), 4.37 (1H), 4.67 (2H), 7.15 (1H), 7.38 (1H), 7.48 (2H), 7.59 (2H), 8.19 (1H), 8.55 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例１６２ａ: ２−(アゼチジン−３−イルメチル)−４−メチル−Ｎ−[２−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)エチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド ヒドロクロリド
実施例１ａを準用して、実施例１６２ｂで製造した化合物５８３mgより、表題化合物５０５mgを得、これを精製せずにさらに反応させた。
実施例１６２ｂ: ｔｅｒｔ−ブチル ３−[(４−メチル−５−{Ｎ−[２−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)エチル]カルバモイル}−２Ｈ−インダゾール−２−イル)メチル]アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例１を準用して、表題化合物５８０mgを、実施例１１７ｃで製造した化合物５００mgおよび２−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)エチルアミン ヒドロクロリド２６０mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.32 (9H), 2.50 (3H), 3.08 (1H), 3.40 (2H), 3.61−3.76 (4H), 3.86 (2H), 4.07 (2H), 4.61 (2H), 7.15 (1H), 7.39 (1H), 8.18 (1H), 8.55 (1H).
実施例１６３: ４−メチル−Ｎ−[２−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)エチル]−２−[(１−{４−[４−(トリフルオロメチル) フェノキシ]ベンゾイル}アゼチジン−３−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物８９mgを、実施例１６２ａで製造した化合物２５２mgおよび４−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸 １７５mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.49 (3H), 3.23 (1H), 3.40 (2H), 3.69 (2H), 3.90 (1H), 4.01−4.14 (3H), 4.21 (1H), 4.40 (1H), 4.68 (2H), 7.11 (2H), 7.15 (1H), 7.20 (2H), 7.39 (1H), 7.66 (2H), 7.75 (2H), 8.19 (1H), 8.56 (1H).
実施例１６４: ４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２−[(１−{４−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾイル}アゼチジン−３−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物６４mgを、実施例１２９ｂで製造した化合物２２５mgおよび４−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸１４９mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.50 (3H), 3.24 (1H), 3.91 (1H), 3.95−4.15 (3H), 4.22 (1H), 4.40 (1H), 4.69 (2H), 7.11 (2H), 7.15−7.23 (3H), 7.43 (1H), 7.66 (2H), 7.75 (2H), 8.60 (1H), 8.79 (1H).
実施例１６５: ２−({１−[４−(４−クロロフェノキシ)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物９７mgを実施例１２９ｂで製造した化合物 ２２５mgおよび４−(４−クロロフェノキシ)安息香酸１３１mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.50 (3H), 3.23 (1H), 3.90 (1H), 3.96−4.12 (3H), 4.20 (1H), 4.38 (1H), 4.68 (2H), 7.00 (2H), 7.09 (2H), 7.18 (1H), 7.40−7.48 (3H), 7.62 (2H), 8.60 (1H), 8.79 (1H)
実施例１６６: ２−({１−[４−(４−クロロフェノキシ)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物９９mgを実施例１１７ｅで製造した化合物２２５mgおよび４−(４−クロロフェノキシ)安息香酸１４０mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.49 (3H), 3.16−3.27 (4H), 3.36 (2H), 3.42 (2H), 3.89 (1H), 4.08 (1H), 4.19 (1H), 4.38 (1H), 4.67 (2H), 7.00 (2H), 7.09 (2H), 7.15 (1H), 7.38 (1H), 7.45 (2H), 7.62 (2H), 8.12 (1H), 8.55 (1H).
実施例１６７: ２−({１−[(５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)カルボニル]アゼチジン−３−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物４８mgを実施例１２９ｂで製造した化合物１８０mgおよび５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸８２mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.66 (3H), 2.80 (3H), 3.36−3.51 (1H), 4.01 (3H), 4.04−4.63 (6H), 4.70 (2H), 6.03 (1H), 6.68 (1H), 7.08 (1H), 7.22−7.36 (3H), 7.55 (1H), 8.05 (1H).
実施例１６８: ２−({１−[(５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)カルボニル]アゼチジン−３−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物１５mgを、実施例１２９ｂで製造した化合物１８０mgおよび５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸８７mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.66 (3H), 3.43 (1H), 3.84 (3H), 4.00 (3H), 4.03−4.59 (6H), 4.70 (2H), 6.02 (1H), 6.66 (1H), 7.02 (1H), 7.27−7.35 (3H), 7.56 (1H), 8.06 (1H).
実施例１６９: ２−({１−[(６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)カルボニル]アゼチジン−３−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物５７mgを、実施例１２９ｂで製造した化合物１８０mgおよび６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸８７mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.66 (3H), 3.43 (1H), 3.89 (3H), 3.99 (3H), 4.05−4.60 (6H), 4.70 (2H), 6.01 (1H), 6.69 (1H), 6.77 (1H), 6.81 (1H), 7.32 (1H), 7.48 (1H), 7.56 (1H), 8.05 (1H).
実施例１７０: ２−({１−[(５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)カルボニル]アゼチジン−３−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物９５mgを、実施例１１７ｅで製造した化合物１８０mgおよび５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸８７mgより得た。
vNMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.65 (3H), 3.35−3.51 (4H), 3.58 (2H), 3.67 (2H), 4.01 (3H), 4.02−4.62 (4H), 4.69 (2H), 6.15 (1H), 6.68 (1H), 7.08 (1H), 7.21−7.38 (3H), 7.53 (1H), 8.02 (1H).
実施例１７１: ２−({１−[(５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)カルボニル]アゼチジン−３−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物９０mgを実施例１１７ｅで製造した化合物１８０mgおよび５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸９５mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.66 (3H), 3.37−3.49 (4H), 3.58 (2H), 3.67 (2H), 4.00 (3H), 4.08 (1H), 4.37 (2H), 4.56 (1H), 4.70 (2H), 6.15 (1H), 6.66 (1H), 7.27−7.38 (3H), 7.53 (1H), 7.58 (1H), 8.02 (1H).
実施例１７２: Ｎ−(２−メトキシエチル)−２−({１−[(５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)カルボニル]アゼチジン−３−イル}メチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物８６mgを、実施例１１７ｅで製造した化合物 １８０mgおよび５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸９３mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.65 (3H), 3.36−3.50 (4H), 3.58 (2H), 3.67 (2H), 3.84 (3H), 4.00 (3H), 4.07 (1H), 4.35 (2H), 4.55 (1H), 4.69 (2H), 6.15 (1H), 6.66 (1H), 6.97−7.06 (2H), 7.28 (1H), 7.34 (1H), 7.53 (1H), 8.02 (1H).
実施例１７３: Ｎ−(２−メトキシエチル)−２−({１−[(６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)カルボニル] アゼチジン−３−イル}メチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物９７mgを、実施例１１７ｅで製造した化合物１８０mgおよび６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸９３mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.66 (3H), 3.37−3.47 (4H), 3.58 (2H), 3.67 (2H), 3.89 (3H), 3.99 (3H), 4.02−4.60 (4H), 4.69 (2H), 6.15 (1H), 6.69 (1H), 6.77 (1H), 6.81 (1H), 7.34 (1H), 7.48 (1H), 7.53 (1H), 8.02 (1H).
実施例１７４: Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−{[１−(４−{[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]オキシ}ベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物６６mgを、実施例１１７ｅで製造した化合物１３５mgおよび４−{[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]オキシ}−安息香酸９６mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.50 (3H), 3.18−3.27 (4H), 3.36 (2H), 3.42 (2H), 3.91 (1H), 4.10 (1H), 4.24 (1H), 4.42 (1H), 4.68 (2H), 7.15 (1H), 7.24 (2H), 7.28 (1H), 7.39 (1H), 7.67 (2H), 8.12 (1H), 8.24 (1H), 8.56 (2H).
実施例１７５: Ｎ−(２−メトキシエチル)−２−{[１−(７−メトキシ−２−ナフトイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物７２mgを、実施例１１７ｅで製造した化合物１３５mgおよび７−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸６９mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.50 (3H), 3.21−3.28 (4H), 3.36 (2H), 3.42 (2H), 3.85 (3H), 3.93−3.99 (1H), 4.14 (1H), 4.26 (1H), 4.47 (1H), 4.69 (2H), 7.15 (1H), 7.22 (1H), 7.38 (1H), 7.43 (1H), 7.50 (1H), 7.81−7.88 (2H), 8.05 (1H), 8.12 (1H), 8.56 (1H).
実施例１７６: Ｎ−(２−メトキシエチル)−２−{[１−(６−メトキシ−２−ナフトイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物７２mgを、実施例１１７ｅで製造した化合物１３５mgおよび６−メトキシナフタレン−２−カルボン酸６９mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.49 (3H), 3.21−3.28 (4H), 3.33−3.39 (2H), 3.42 (2H), 3.86 (3H), 3.91−3.98 (1H), 4.13 (1H), 4.27 (1H), 4.48 (1H), 4.69 (2H), 7.15 (1H), 7.19 (1H), 7.34 (1H), 7.38 (1H), 7.63 (1H), 7.82 (1H), 7.92 (1H), 8.08−8.14 (2H), 8.56 (1H).
実施例１７７: ４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２−{[１−(４−{[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]オキシ}ベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物６８mgを、実施例１２９ｂで製造した化合物１７０mgおよび４−{[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]オキシ}安息香酸１１３mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.35 (3H), 3.21 (1H), 3.89 (1H), 3.96−4.13 (3H), 4.21 (1H), 4.40 (1H), 4.68 (2H), 7.24 (2H), 7.28 (1H), 7.40 (1H), 7.66 (2H), 7.72 (1H), 8.24 (1H), 8.48 (1H), 8.56 (1H), 8.89 (1H).
実施例１７８: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−６−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物１５４mgを、実施例１７８ｅで製造した化合物２１０mgおよび４−クロロベンゾイル クロリド１１９mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.34 (3H), 3.19 (1H), 3.24 (3H), 3.34 (2H), 3.42 (2H), 3.87 (1H), 4.07 (1H), 4.16 (1H), 4.34 (1H), 4.65 (2H), 7.35 (1H), 7.48 (2H), 7.59 (2H), 7.63 (1H), 8.21 (1H), 8.41 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例１７８ａ: ｔｅｒｔ−ブチル ３−[(５−ブロモ−６−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル)メチル]アゼチジン−１−カルボキシレート
５−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−インダゾール ６.１８gおよびｔｅｒｔ−ブチル−３−[(トシル−オキシ)メチル]アゼチジン−１−カルボキシレート１５gのＤＭＦ２００ml中溶液に、炭酸セシウム９.５４gおよびテトラブチルアンモニウムヨージド１０.８gを２５℃にて添加した後、これを還流下で１.５時間加熱した。冷却後、該反応混合物を１:１ ヘキサン／エーテルおよび水で処理し、相を分離して、水相を１:１ ヘキサン／エーテル２５０mlずつで２回抽出した。有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後真空濃縮した。
このようにして得た残渣を、ヘキサン／０〜２０%酢酸エチルを用いてシリカゲル２倍カラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物２.８８gを得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.32 (9H), 2.37 (3H), 3.05 (1H), 3.67 (2H), 3.85 (2H), 4.59 (2H), 7.56 (1H), 7.97 (1H), 8.33 (1H).
実施例１７８ｂ: メチル ２−{[１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アゼチジン−３−イル]メチル}−６−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート
実施例１７８ａで製造した臭化物７３０mgのテトラヒドロフラン１７.５ml中の溶液に、メタノール０.２３ml、ｔｒａｎｓ−ビス(アセタト)−ビス[ｏ−(ジ−ｏ−トリルホスフィノ)−ベンジル]ジパラジウム(ＩＩ) １４５mg、ＤＢＵ８７７mgおよびモリブデニウム ヘキサカルボニル７６０mgを添加した。その後、この反応混合物をマイクロ波中(１２０ワット)で２０分間、１２５℃にて加熱した。さらに７回同じ方法で調製を行い、全て一緒に後処理を行った。このために、真空濃縮し、残渣を水および酢酸エチルに溶解させた。相分離の後、水相を７５mlずつで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に真空濃縮した。このようにして得た残渣を、ヘキサン／０〜３０%酢酸エチルを用いてシリカゲル２倍カラムクロマトグラフィーにより精製した。収量:表題化合物４.０g。
1Ｈ−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.32 (9H), 2.52 (3H), 3.07 (1H), 3.69 (2H), 3.86 (2H), 3.78 (3H), 4.62 (2H), 7.43 (1H), 8.33 (1H), 8.53 (1H).
実施例１７８ｃ：２−{[１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アゼチジン−３−イル]メチル}−６−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
実施例１ｄを準用して、表題化合物３.２gを、実施例１７８ｂで製造したエステル４.０gより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.32 (9H), 2.53 (3H), 3.07 (1H), 3.69 (2H), 3.86 (2H), 4.61 (2H), 7.39 (1H), 8.31 (1H), 8.50 (1H), 12.48 (1H).
実施例１７８ｄ: ｔｅｒｔ−ブチル ３−({５−[Ｎ−(２−メトキシエチル)カルバモイル]−６−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル}−メチル)アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例１を準用して、表題化合物６０３mgを、実施例１７８ｃで製造した酸５００mgおよび２−メトキシエチルアミン １０９mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.32 (9H), 2.34 (3H), 3.06 (1H), 3.25 (3H), 3.32−3.45 (4H), 3.67 (2H), 3.84 (2H), 4.59 (2H), 7.35 (1H), 7.64 (1H), 8.21 (1H), 8.41 (1H).
実施例１７８ｅ: ２−(アゼチジン−３−イルメチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−６−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド ヒドロクロリド
実施例１ａを準用して、実施例１７８ｄで製造したアミド２５０mgより、表題化合物２７５mgを得、これをさらに精製せずに反応させた。
実施例１７９: ２−{[１−(３,５−ジフルオロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−６−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物５１mgを、実施例１７８ｅで製造した化合物７７mgおよび３,５−ジフルオロベンゾイル クロリド４４mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.33 (3H), 3.18 (1H), 3.24 (3H), 3.34 (2H), 3.42 (2H), 3.87 (1H), 4.03−4.11 (1H), 4.20 (1H), 4.38 (1H), 4.65 (2H), 7.20−7.28 (2H), 7.34 (1H), 7.36−7.45 (2H), 7.64 (1H), 8.22 (1H), 8.42 (1H).
実施例１８０: Ｎ−(２−メトキシエチル)−６−メチル−２−[(１−{４−[(トリフルオロメチル)スルファニル]ベンゾイル}アゼチジン−３−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物３０mgを、実施例１７８ｅで製造した化合物４３mgおよび４−[(トリフルオロメチル)スルファニル]ベンゾイル クロリド３４mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.34 (3H), 3.20 (1H), 3.24 (3H), 3.34 (2H), 3.42 (2H), 3.89 (1H), 4.09 (1H), 4.17 (1H), 4.36 (1H), 4.65 (2H), 7.34 (1H), 7.63 (1H), 7.69 (2H), 7.76 (2H), 8.21 (1H), 8.41 (1H).
実施例１８１: Ｎ−(２−メトキシエチル)−６−メチル−２−({１−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物２２１mgを、実施例１７８ｅで製造した化合物２９４mgおよび４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル クロリド２１４mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.34 (3H), 3.20 (1H), 3.25 (3H), 3.34 (2H), 3.42 (2H), 3.89 (1H), 4.08 (1H), 4.18 (1H), 4.36 (1H), 4.65 (2H), 7.35 (1H), 7.40 (2H), 7.64 (1H), 7.70 (2H), 8.21 (1H), 8.42 (1H).
実施例１８２: ２−({１−[２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−６−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物１１mgを、実施例１７８ｅで製造した化合物４３mgおよび２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル クロリド３２mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.33 (3H), 3.20 (1H), 3.24 (3H), 3.35 (2H), 3.42 (2H), 3.86−3.95 (2H), 4.02−4.16 (2H), 4.65 (2H), 7.34 (1H), 7.61−7.69 (3H), 7.79 (1H), 8.21 (1H), 8.41 (1H).
実施例１８３: ２−{[１−(４−クロロ−２−フルオロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−６−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、実施例１７８ｅで製造した化合物７０mgおよび４−クロロ−２−フルオロベンゾイル クロリド４４mgより、ＨＰＬＣ精製後にもまだ混入のある物質を得、これをさらに、移動相として酢酸エチル／メタノールを９：１の比で用いた分取厚層クロマトグラフィーをさらに行うことによりさらに精製した。これにより、表題化合物１２mgを得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.34 (3H), 3.19 (1H), 3.25 (3H), 3.34 (2H), 3.42 (2H), 3.84−3.93 (2H), 4.02−4.10 (2H), 4.64 (2H), 7.32−7.36 (2H), 7.46 (1H), 7.53 (1H), 7.63 (1H), 8.22 (1H), 8.41 (1H).
実施例１８４: ２−({１−[３−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−６−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物３２mgを、実施例１７８ｅで製造した化合物 ７０mgおよび３−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル クロリド５２mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.34 (3H), 3.20 (1H), 3.24 (3H), 3.30−3.38 (2H), 3.42 (2H), 3.90 (1H), 4.10 (1H), 4.19 (1H), 4.38 (1H), 4.66 (2H), 7.34 (1H), 7.57 (1H), 7.60−7.67 (2H), 7.85 (1H), 8.21 (1H), 8.41 (1H).
実施例１８５: ２−({１−[４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−６−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物３０mgを、実施例１７８ｅで製造した化合物７０mgおよび４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンゾイル クロリド５５mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.34 (3H), 3.19 (1H), 3.24 (3H), 3.34 (2H), 3.42 (2H), 3.89 (1H), 4.10 (1H), 4.20 (1H), 4.35−4.43 (1H), 4.65 (2H), 7.33 (1H), 7.64 (1H), 7.78 (1H), 7.85 (1H), 7.93 (1H), 8.21 (1H), 8.40 (1H).
実施例１８６: Ｎ−(２−メトキシエチル)−６−メチル−２−({１−[４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物３１mgを、実施例１７８ｅで製造した化合物７０mgおよび４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル クロリド４７mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.34 (3H), 3.20 (1H), 3.24 (3H), 3.35 (2H), 3.42 (2H), 3.90 (1H), 4.06−4.21 (2H), 4.35 (1H), 4.66 (2H), 7.34 (1H), 7.63 (1H), 7.73−7.82 (4H), 8.21 (1H), 8.41 (1H).
実施例１８７: ６−メチル−２−({１−[４−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−Ｎ−{２−[(トリフルオロメチル)スルファニル]エチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物３５mgを、実施例１８７ｂで製造した化合物１７０mgおよび４−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸１０３mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.36 (3H), 3.12−3.23 (3H), 3.49 (2H), 3.91 (1H), 4.06−4.21 (2H), 4.36 (1H), 4.66 (2H), 7.36 (1H), 7.69 (1H), 7.76 (2H), 7.95 (2H), 8.44 (1H), 8.46 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例１８７ａ: ｔｅｒｔ−ブチル ３−{[６−メチル−５−(Ｎ−{２−[(トリフルオロメチル)スルファニル]エチル}カルバモイル)−２Ｈ−インダゾール−２−イル]メチル}アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例１を準用して、表題化合物９９８mgを、実施例１７８ｃで製造した酸 ８００mgおよび２−[(トリフルオロメチル)スルファニル]エチルアミン３３６mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.32 (9H), 2.36 (3H), 3.06 (1H), 3.13−3.21 (2H), 3.49 (2H), 3.67 (2H), 3.84 (2H), 4.59 (2H), 7.37 (1H), 7.70 (1H), 8.44 (1H), 8.47 (1H).
実施例１８７ｂ: ２−(アゼチジン−３−イルメチル)−６−メチル−Ｎ−{２−[(トリフルオロメチル)スルファニル]エチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド ヒドロクロリド
実施例１ａ)を準用して、実施例１８７ａ)で製造したアミド３９５mgより、表題化合物４０２mgを得、これをさらなる精製はせずに反応させた。
実施例１８８: ６−メチル−２−({１−[４−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物２５mgを、実施例１８８ｂで製造した化合物１３６mgおよび ４−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸９３mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.34 (3H), 3.20 (1H), 3.91 (1H), 3.95−4.21 (4H), 4.36 (1H), 4.67 (2H), 7.38 (1H), 7.71 (1H), 7.76 (2H), 7.95 (2H), 8.45 (1H), 8.86 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例１８８ａ: ｔｅｒｔ−ブチル ３−({６−メチル−５−[Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)カルバモイル]−２Ｈ−インダゾール−２−イル}メチル)アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例１を準用して、表題化合物５５０mgを、実施例１７８ｃで製造した酸５６０mgおよび２，２，２−トリフルオロエチルアミン１６０mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.32 (9H), 2.34 (3H), 3.06 (1H), 3.67 (2H), 3.84 (2H), 3.93−4.10 (2H), 4.60 (2H), 7.40 (1H), 7.71 (1H), 8.46 (1H), 8.88 (1H).
実施例１８８ｂ: ２−(アゼチジン−３−イルメチル)−６−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド ヒドロクロリド
実施例１ａを準用して、実施例１８８ａで製造したアミド５５０mgより、表題化合物５３０mgを得、これをさらなる精製はせずに反応させた。
実施例１８９: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−６−メチル−Ｎ−{２−[(トリフルオロメチル)スルファニル]エチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物４５mgを、実施例１８７ｂで製造した化合物１７０mgおよび４−クロロベンゾイル クロリド８０mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.39 (3H), 3.17−3.27 (3H), 3.52 (2H), 3.90 (1H), 4.10 (1H), 4.19 (1H), 4.37 (1H), 4.68 (2H), 7.39 (1H), 7.50 (2H), 7.61 (2H), 7.72 (1H), 8.47 (1H), 8.49 (1H).
実施例１９０: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−６−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物６０mgを、実施例１８８ｂで製造した化合物１３６mgおよび４−クロロベンゾイル クロリド７２mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.34 (3H), 3.20 (1H), 3.87 (1H), 3.94−4.11 (3H), 4.16 (1H), 4.35 (1H), 4.66 (2H), 7.39 (1H), 7.48 (2H), 7.59 (2H), 7.71 (1H), 8.46 (1H), 8.89 (1H).
実施例１９１: (+/−)−２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−６−メチル−Ｎ−(３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物４９mgを、実施例１９１ｂで製造した化合物１２０mgおよび４−クロロベンゾイル クロリド６１mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.08−1.23 (1H), 1.36−1.49 (3H), 1.62 (1H), 1.72−1.80 (1H), 2.34 (3H), 3.10−3.43 (5H), 3.80−3.92 (2H), 4.07 (1H), 4.16 (1H), 4.34 (1H), 4.65 (2H), 7.34 (1H), 7.47 (2H), 7.59 (2H), 7.63 (1H), 8.16 (1H), 8.40 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例１９１ａ: (+/−)−ｔｅｒｔ−ブチル ３−({６−メチル−５−[Ｎ−(３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル)−カルバモイル]−２Ｈ−インダゾール−２−イル}メチル)アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例１を準用して、表題化合物１４０mgを、実施例１７８ｃで製造した酸 ３００mgおよび３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチルアミン１０５mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.07−1.24 (1H), 1.27−1.49 (12H), 1.62 (1H), 1.76 (1H), 2.33 (3H), 3.06 (1H), 3.20 (2H), 3.29−3.45 (2H), 3.67 (2H), 3.78−3.90 (3H), 4.59 (2H), 7.35 (1H), 7.63 (1H), 8.16 (1H), 8.40 (1H).
実施例１９１ｂ: (+/−)−２−(アゼチジン−３−イルメチル)−６−メチル−Ｎ−(３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド ヒドロクロリド
実施例１ａを準用して、実施例１９１ａで製造したアミン１４０mgより表題化合物１３２mgを得、これをさらなる精製はせずに反応させた。
実施例１９２: (+/−)−２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシプロピル)−６−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物８９mgを実施例１９２ｂで製造した化合物 １５１mgおよび４−クロロベンゾイル クロリド８２mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.08 (3H), 2.34 (3H), 3.13−3.32 (6H), 3.43 (1H), 3.87 (1H), 4.07 (1H), 4.16 (1H), 4.34 (1H), 4.65 (2H), 7.35 (1H), 7.48 (2H), 7.59 (2H), 7.63 (1H), 8.18 (1H), 8.41 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例１９２ａ: (+/−)−ｔｅｒｔ−ブチル ３−({５−[Ｎ−(２−メトキシプロピル)カルバモイル]−６−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル}メチル)アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例１を準用して、表題化合物３５８mgを、実施例１７８ｃで製造した酸３００mgおよび２−メトキシプロパン−１−アミン７７mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.08 (3H), 1.32 (9H), 2.34 (3H), 3.06 (1H), 3.13−3.31 (5H), 3.43 (1H), 3.67 (2H), 3.84 (2H), 4.59 (2H), 7.35 (1H), 7.64 (1H), 8.18 (1H), 8.40 (1H).
実施例１９２ｂ: (+/−)−２−(アゼチジン−３−イルメチル)−Ｎ−(２−メトキシプロピル)−６−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド ヒドロクロリド
実施例１ａ)を準用して、実施例１９２ａ)で製造したアミド３５８mgより、表題化合物３１９mgを得、これをさらに精製せずに反応させた。
実施例１９３: (+/−)−Ｎ−(２−メトキシプロピル)−６−メチル−２−({１−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]−アゼチジン−３−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物８７mgを実施例１９２ｂで製造した化合物 １５１mgおよび４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル クロリド１０６mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.08 (3H), 2.34 (3H), 3.13−3.31 (6H), 3.43 (1H), 3.88 (1H), 4.08 (1H), 4.17 (1H), 4.36 (1H), 4.65 (2H), 7.35 (1H), 7.40 (2H), 7.64 (1H), 7.70 (2H), 8.18 (1H), 8.41 (1H).
実施例１９４: ６−メチル−２−({１−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−Ｎ−{２−[(トリフルオロメチル)スルファニル]エチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物８７mgを、実施例１８７ｂで製造した化合物１７３mgおよび４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル クロリド１０５mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.36 (3H), 3.11−3.24 (3H), 3.49 (2H), 3.89 (1H), 4.09 (1H), 4.17 (1H), 4.36 (1H), 4.66 (2H), 7.36 (1H), 7.40 (2H), 7.66−7.74 (3H), 8.44 (1H), 8.46 (1H).
実施例１９５: ６−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２−({１−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物７０mgを、実施例１８８ｂで製造した化合物１７０mgおよび４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル クロリド１１６mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.35 (3H), 3.21 (1H), 3.89 (1H), 3.95−4.13 (3H), 4.18 (1H), 4.36 (1H), 4.67 (2H), 7.40 (3H), 7.66−7.75 (3H), 8.45 (1H), 8.86 (1H).
実施例１９６: ６−メチル−２−({１−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−Ｎ−[２−(トリフルオロメトキシ)エチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物２２mgを、実施例１９６ｂで製造した化合物１７９mgおよび４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル クロリド１１３mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.34 (3H), 3.20 (1H), 3.50 (2H), 3.89 (1H), 4.08 (1H), 4.14−4.21 (3H), 4.36 (1H), 4.66 (2H), 7.36 (1H), 7.40 (2H), 7.66 (1H), 7.70 (2H), 8.44 (1H), 8.46 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例１９６ａ: ｔｅｒｔ−ブチル ３−[(６−メチル−５−{Ｎ−[２−(トリフルオロメトキシ)エチル]カルバモイル}−２Ｈ−インダゾール−２−イル)メチル]アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例１を準用して、表題化合物４１７mgを、実施例１７８ｃで製造した酸３００mgおよび２−(トリフルオロメトキシ)エチルアミン ヒドロクロリド１４４mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.32 (9H), 2.34 (3H), 3.06 (1H), 3.50 (2H), 3.68 (2H), 3.84 (2H), 4.16 (2H), 4.59 (2H), 7.37 (1H), 7.66 (1H), 8.44 (1H), 8.46 (1H).
実施例１９６ｂ: ２−(アゼチジン−３−イルメチル)−６−メチル−Ｎ−[２−(トリフルオロメトキシ)エチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド ヒドロクロリド
実施例１ａを準用して、実施例１９６ａで製造したアミド４１７mgより、表題化合物３６９mgを得、これをさらに精製せずに反応させた。
実施例１９７: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−６−メチル−Ｎ−[２−(トリフルオロメトキシ)エチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物４１mgを、実施例１９６ｂで製造した化合物１７９mgおよび４−クロロベンゾイル クロリド８８mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.34 (3H), 3.19 (1H), 3.50 (2H), 3.87 (1H), 4.07 (1H), 4.13−4.21 (3H), 4.34 (1H), 4.65 (2H), 7.36 (1H), 7.48 (2H), 7.59 (2H), 7.66 (1H), 8.44 (1H), 8.46 (1H).
実施例１９８: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−Ｎ−[２−(シクロプロピルメトキシ)エチル]−６−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物１０７mgを、実施例１９８ｂで製造した化合物２１４mgおよび４−クロロベンゾイル クロリド １０９mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.14 (2H), 0.42 (2H), 0.97 (1H), 2.34 (3H), 3.12−3.26 (3H), 3.34 (2H), 3.47 (2H), 3.87 (1H), 4.07 (1H), 4.16 (1H), 4.34 (1H), 4.65 (2H), 7.35 (1H), 7.48 (2H), 7.59 (2H), 7.63 (1H), 8.21 (1H), 8.42 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例１９８ａ: ｔｅｒｔ−ブチル ３−[(５−{Ｎ−[２−(シクロプロピルメトキシ)エチル]カルバモイル}−６−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル)メチル]アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例１を準用して、表題化合物２４７mgを、実施例１７８ｃで製造した酸２４５mgおよび２−(シクロプロピルメトキシ)エチルアミン ヒドロクロリド８２mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.14 (2H), 0.43 (2H), 0.97 (1H), 1.32 (9H), 2.35 (3H), 3.06 (1H), 3.23 (2H), 3.34 (2H), 3.48 (2H), 3.67 (2H), 3.85 (2H), 4.59 (2H), 7.35 (1H), 7.64 (1H), 8.18 (1H), 8.41 (1H).
実施例１９８ｂ: ２−(アゼチジン−３−イルメチル)−Ｎ−[２−(シクロプロピルメトキシ)エチル]−６−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド ヒドロクロリド
実施例１ａを準用して、実施例１９８ａで製造したアミド２４７mgより、表題化合物２１４mgを得、これをさらに精製せずに反応させた。
実施例１９９: ２−({１−[４−(４−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−６−メチル−Ｎ−{２−[(トリフルオロメチル)スルファニル]エチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物５６mgを、実施例１８７ｂで製造した化合物１７３mgおよび４−(４−フルオロフェノキシ)安息香酸９８mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.38 (3H), 3.16−3.27 (3H), 3.52 (2H), 3.90 (1H), 4.08 (1H), 4.19 (1H), 4.38 (1H), 4.68 (2H), 6.97 (2H), 7.14 (2H), 7.27 (2H), 7.39 (1H), 7.62 (2H), 7.72 (1H), 8.47 (1H), 8.49 (1H).
実施例２００: ２−{[１−(４−シクロプロピルベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−６−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物８６mgを、実施例１７８ｅで製造した化合物１６８mgおよび４−シクロプロピル安息香酸８０mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.71 (2H), 0.99 (2H), 1.95 (1H), 2.37 (3H), 3.21 (1H), 3.27 (3H), 3.37 (2H), 3.45 (2H), 3.88 (1H), 4.07 (1H), 4.17 (1H), 4.35 (1H), 4.67 (2H), 7.12 (2H), 7.38 (1H), 7.47 (2H), 7.66 (1H), 8.22 (1H), 8.44 (1H).
実施例２０１: ６−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２−[(１−{４−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾイル}アゼチジン−３−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物７１mgを、実施例１８８ｂで製造した化合物１８０mgおよび４−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸９５mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.34 (3H), 3.21 (1H), 3.88 (1H), 3.95−4.13 (3H), 4.19 (1H), 4.37 (1H), 4.67 (2H), 7.11 (2H), 7.19 (2H), 7.39 (1H), 7.65 (2H), 7.69−7.79 (3H), 8.47 (1H), 8.88 (1H).
実施例２０２: Ｎ−(２−メトキシエチル)−６−メチル−２−[(１−{４−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾイル}−アゼチジン−３−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物１０８mgを、実施例１７８ｅで製造した化合物１８０mgおよび４−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸１０２mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.34 (3H), 3.14−3.26 (4H), 3.34 (2H), 3.42 (2H), 3.88 (1H), 4.07 (1H), 4.19 (1H), 4.37 (1H), 4.66 (2H), 7.11 (2H), 7.19 (2H), 7.35 (1H), 7.61−7.68 (3H), 7.75 (2H), 8.21 (1H), 8.42 (1H).
実施例２０３: ２−({１−[(４’−フルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]アゼチジン−３−イル}メチル)−６−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物１０４mgを、実施例１８８ｂで製造した化合物１８０mgおよび４’−フルオロビフェニル−４−カルボン酸７３mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.34 (3H), 3.22 (1H), 3.90 (1H), 3.95−4.14 (3H), 4.21 (1H), 4.40 (1H), 4.68 (2H), 7.28 (2H), 7.40 (1H), 7.60−7.77 (7H), 8.48 (1H), 8.89 (1H).
実施例２０４: ２−({１−[(４’−フルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]アゼチジン−３−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−６−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物７３mgを、実施例１７８ｅで製造した化合物１８０mgおよび４’−フルオロビフェニル−４−カルボン酸７８mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.34 (3H), 3.14−3.26 (4H), 3.34 (2H), 3.41 (2H), 3.89 (1H), 4.09 (1H), 4.21 (1H), 4.39 (1H), 4.66 (2H), 7.28 (2H), 7.35 (1H), 7.61−7.77 (7H), 8.21 (1H), 8.43 (1H).
実施例２０５: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−６−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、実施例２０５ｃで製造した化合物で製造した化合物８５mgおよび４−クロロベンゾイル クロリド４５mgより、カラムクロマトグラフィーの後、まだ混入のある物質を得、これを、移動相として９５:５の比でジクロロメタン／メタノールを用いてさらなる分取厚層クロマトグラフィーによりさらに精製した。収量:表題化合物４８mg。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.09−1.53 (4H), 2.24 (1H), 2.34 (3H), 2.71 (1H), 2.97 (1H), 3.24 (3H), 3.34 (2H), 3.38−3.54 (3H), 7.31−7.37 (3H), 7.46 (2H), 7.63 (1H), 8.21 (1H), 8.33 (H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例２０５ａ: ｔｅｒｔ−ブチル ４−[(５−ブロモ−６−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１ｃを準用して、表題化合物２.９９gを、５−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−インダゾール５.７gおよびｔｅｒｔ−ブチル−４−[(トシルオキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート１５.０gより得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.14−1.30 (2H), 1.44 (9H), 1.53 (2H), 2.24 (1H), 2.50 (3H), 2.66 (2H), 4.11 (2H), 4.23 (2H), 7.55 (1H), 7.77 (1H), 7.87 (1H).
実施例２０５ｂ: ｔｅｒｔ−ブチル ４−({５−[Ｎ−(２−メトキシエチル)カルバモイル]−６−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル}−メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１ｂを準用して、表題化合物３.５６gを実施例２０５ａで製造した臭化物６００mgおよび２−メトキシエチルアミン３３１mgより、４回操作を行い、クロマトグラフィーによる２倍精製を行った後、得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.96−1.15 (2H), 1.29−1.42 (10H), 2.03−2.18 (1H), 2.34 (3H), 2.51−2.73 (3H), 3.25 (3H), 3.31−3.45 (4H), 3.86 (2H), 4.26 (2H), 7.35 (1H), 7.63 (1H), 8.21 (1H), 8.32 (1H).
実施例２０５ｃ： Ｎ−(２−メトキシエチル)−６−メチル−２−(４−ピペリジルメチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド ヒドロクロリド
実施例１ａを準用して、実施例２０５ｂで製造したアミド１００mgより、表題化合物８５mgを得、これをさらに精製せずに反応させた。
実施例２０６: ２−({１−[２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−６−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、実施例２０５ｃで製造した化合物８５mgおよび２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル クロリド５８mgより、カラムクロマトグラフィー後に、まだ混入している化合物を得、これを、ジクロロメタン／メタノールを移動相として９５:５の比で用いた、さらなる分取厚クロマトグラフィーによりさらに精製した。収量:表題化合物４０mg。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.03−1.28 (2H), 1.37 (1H), 1.53 (1H), 2.23 (1H), 2.34 (3H), 2.77 (1H), 3.00 (1H), 3.26−3.49 (11H), 4.30 (2H), 4.44 (1H), 7.35 (1H), 7.54−7.67 (3H), 7.78 (1H), 8.21 (1H), 8.34 (1H).
実施例２０７: ２−{[１−(４−クロロ−２−フルオロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−６−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物６８mgを、実施例２０５ｃで製造した化合物８５mgおよび４−クロロ−２−フルオロベンゾイル クロリド４９mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.04−1.25 (2H), 1.37 (1H), 1.51 (1H), 2.23 (1H), 2.34 (3H), 2.73 (1H), 2.98 (1H), 3.21−3.48 (3H), 3.30−3.38 (3H), 3.42 (2H), 4.29 (2H), 4.42 (1H), 7.29−7.42 (3H), 7.51 (1H), 7.63 (1H), 8.21 (1H), 8.33 (1H).
実施例２０８: ２−({１−[３−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−６−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物７０mgを、実施例２０５ｃで製造した化合物８５mgおよび３−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル クロリド５８mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.13−1.27 (2H), 1.35 (1H), 1.51 (1H), 2.23 (1H), 2.34 (3H), 2.74 (1H), 2.98 (1H), 3.22−3.45 (8H), 4.29 (2H), 4.40 (1H), 7.32−7.38 (2H), 7.52 (1H), 7.63 (1H), 7.82 (1H), 8.21 (1H), 8.33 (1H).
実施例２０９: ２−({１−[４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−６−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物９２mgを、実施例２０５ｃで製造した化合物８５mgおよび４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンゾイル クロリド６２mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.14−1.28 (2H), 1.35 (1H), 1.44−1.53 (1H), 2.25 (1H), 2.34 (3H), 2.74 (1H), 3.01 (1H), 3.24 (3H), 3.34 (2H), 3.39−3.50 (3H), 4.29 (2H), 4.39 (1H), 7.35 (1H), 7.61−7.68 (2H), 7.74−7.80 (2H), 8.21 (1H), 8.33 (1H).
実施例２１０: Ｎ−(２−メトキシエチル)−６−メチル−２−({１−[４−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンゾイル]−ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物１２６mgを、実施例２０５ｃで製造した化合物８５mgおよび４−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸５８mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.12−1.27 (2H), 1.35 (1H), 1.51 (1H), 2.24 (1H), 2.34 (3H), 2.74 (1H), 2.99 (1H), 3.24 (3H), 3.34−3.46 (5H), 4.30 (2H), 4.41 (1H), 7.35 (1H), 7.55 (2H), 7.63 (1H), 7.94 (2H), 8.21 (1H), 8.33 (1H).
実施例２１１: Ｎ−(２−メトキシエチル)−６−メチル−２−({１−[４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}−メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物６９mgを、実施例２０５ｃで製造した化合物８５mgおよび４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル クロリド５３mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.10−1.26 (2H), 1.35 (1H), 1.51 (1H), 2.19−2.30 (1H), 2.34 (3H), 2.74 (1H), 2.98 (1H), 3.21−3.47 (8H), 4.30 (2H), 4.42 (1H), 7.35 (1H), 7.54 (2H), 7.63 (1H), 7.77 (2H), 8.21 (1H), 8.33 (1H).
実施例２１２: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−エチル−Ｎ−(２−メトキシエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物６１mgを、実施例２１２ｉで製造した化合物９１mgおよび４−クロロベンゾイル クロリド４６mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.14−1.28 (5H), 1.31−1.60 (2H), 2.27 (1H), 2.63−3.04 (4H), 3.24 (3H), 3.31−3.56 (5H), 4.31 (2H), 4.39 (1H), 7.10 (1H), 7.32−7.41 (3H), 7.46 (2H), 8.11 (1H), 8.50 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例２１２ａ: ４−ブロモ−３−エチル−２−メチルアニリン
３−エチル−２−メチルアニリン ヒドロクロリド ３gの酢酸エチル２００ml中の懸濁液を、飽和炭酸ナトリウム溶液３０mlずつで２回、飽和塩化ナトリウム溶液２０mlずつで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に真空濃縮した。これにより、エチル−２−メチルアニリン２.６９gを得、これを精製せずにさらに反応させた.
上で製造したアミン２.３６gのＤＭＦ２９ml中溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド３.１gのＤＭＦ１４.５ml中溶液を０℃にて滴加し、０℃にて３０分間撹拌した。その後、該反応混合物を酢酸エチル４００mlで希釈し、１０%炭酸ナトリウム水溶液３０mlおよび水３０mlで１回ずつ洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過した後、これを真空濃縮した。このようにして得た粗製生成物 (３.８６g) を、さらなる精製はせずに次の工程で用いた。
実施例２１２ｂ: Ｎ−(４−ブロモ−３−エチル−２−メチルフェニル)アセトアミド
実施例２１２ａで製造した臭化物３.８６gのピリジン４８ml中の溶液に、無水酢酸２.０４mlを０℃にて滴加し、２５℃にて２０時間撹拌した。該反応混合物を真空濃縮し、このようにして得た粗製生成物を、ヘキサン／０〜１００%酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。この方法により、表題化合物３.７３gを得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.13 (3H), 2.20 (3H), 2.25 (3H), 2.86 (2H), 6.91 (1H), 7.33 (1H), 7.40 (1H).
実施例２１２ｃ: １−(５−ブロモ−４−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル)エタン−１−オン
実施例２１２ｂで製造したアセトアミド３.７２gのクロロホルム３１.５ml中溶液に、無水酢酸４.１mlおよび酢酸カリウム２.８５gを添加し、その後、１８−クラウン−６ １９２mgおよびイソペンチルニトリル３.４gを滴加した。該反応混合物を、還流下にて２０時間加熱し、冷却後、酢酸エチル２００mlで希釈した。有機相を炭酸ナトリウム溶液 ２０mlおよび飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過した後、これを真空濃縮し、このようにして得た粗製生成物をヘキサン／０〜５０%酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量:表題化合物３.７８g。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.18 (3H), 2.68 (3H), 3.04 (2H), 7.73 (1H), 8.03 (1H), 8.64 (1H).
実施例２１２ｄ: ５−ブロモ−４−エチル−１Ｈ−インダゾール
実施例２１２ｃで製造した化合物３.７８gと３７% 塩酸２６.３mlとの、メタノール７.３ml中の混合物を還流下で２時間加熱した。その後、これを酢酸エチル４００mlで希釈した。有基相を炭酸水素ナトリウム溶液５０mlずつで３回、飽和塩化ナトリウム溶液５０mlで１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空濃縮した。このようにして得た粗製生成物を、ヘキサン／０〜５０%酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量:表題化合物２.９７g。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.17 (3H), 2.98 (2H), 7.30 (1H), 7.41 (1H), 8.16 (1H), 13.17 (1H).
実施例２１２ｅ: ｔｅｒｔ−ブチル ４−[(５−ブロモ−４−エチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１ｃを準用して、表題化合物９６１mgを、実施例２１２ｄで製造したインダゾール２.９７gおよびｔｅｒｔ−ブチル−４−[(トシルオキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート７.３gより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.01−1.13 (2H), 1.16 (3H), 1.34 (9H), 1.41 (2H), 2.12 (1H), 2.63 (2H), 2.90 (2H), 3.87 (2H), 4.27 (2H), 7.27 (1H), 7.35 (1H), 8.49 (1H).
実施例２１２ｆ:メチル ２−{[１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−エチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート
実施例１ｅを準用して、２回操作を行った後、表題化合物５７１mgを、実施例２１２ｅで製造した臭化物３４７mgおよびメタノール０.１mlより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.02−1.15 (2H), 1.17−1.24 (3H), 1.34 (9H), 1.42 (2H), 2.14 (1H), 2.63 (2H), 3.17 (2H), 3.79 (3H), 3.88 (2H), 4.30 (2H), 7.43 (1H), 7.60 (1H), 8.68 (1H).
実施例２１２ｇ: ２−{[１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−エチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
実施例１ｄを準用して、表題化合物４２７mgを、実施例２１２ｆのエステル３７１mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.00−1.15 (2H), 1.20 (3H), 1.34 (9H), 1.42 (2H), 2.14 (1H), 2.64 (2H), 3.19 (2H), 3.88 (2H), 4.29 (2H), 7.39 (1H), 7.61 (1H), 8.63 (1H), 12.33 (1H).
実施例２１２ｈ: ｔｅｒｔ−ブチル ４−({４−エチル−５−[Ｎ−(２−メトキシエチル)カルバモイル]−２Ｈ−インダゾール−２−イル}−メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１を準用して、表題化合物２１５mgを、実施例２１２ｇで製造した酸４２７mgおよび２−メトキシエチルアミン８３mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.98−1.14 (2H), 1.19 (3H), 1.30−1.47 (11H), 2.13 (1H), 2.65 (2H), 2.90 (2H), 3.24 (3H), 3.32−3.45 (4H), 3.87 (2H), 4.28 (2H), 7.10 (1H), 7.38 (1H), 8.12 (1H), 8.50 (1H).
実施例２１２ｉ: ４−エチル−Ｎ−(２−メトキシエチル)−２−(４−ピペリジルメチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド ヒドロクロリド
実施例１ａを準用して、実施例２１２ｈで製造したアミド２１５mgより、表題化合物２５８mgを得、これをさらに精製せずに反応させた。
実施例２１３: ４−エチル−Ｎ−(２−メトキシエチル)−２−({１−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物３２mgを、実施例２１２ｉで製造した化合物９１mgおよび４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル クロリド５９mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.14−1.29 (5H), 1.31−1.61 (2H), 2.20−2.35 (1H), 2.66−3.06 (4H), 3.24 (3H), 3.30−3.56 (5H), 4.31 (2H), 4.41 (1H), 7.10 (1H), 7.34−7.43 (3H), 7.47 (2H), 8.11 (1H), 8.50 (1H).
実施例２１４: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−４−メトキシ−Ｎ−(２−メトキシエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物６９１mgを、実施例２１４ｃで製造した化合物６８mgおよび４−クロロベンゾイル クロリド３７mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 3.22 (1H), 3.27 (3H), 3.40−3.47 (4H), 3.92 (1H), 4.10 (1H), 4.16 (3H), 4.19 (1H), 4.38 (1H), 4.66 (2H), 7.21 (1H), 7.48 (2H), 7.55−7.67 (3H), 8.18 (1H), 8.87 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例２１４ａ: ｔｅｒｔ−ブチル ３−[(５−ブロモ−４−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−２−イル)メチル]アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル ３−[(トシルオキシ)メチル]アゼチジン−１−カルボキシレート １.９４gのアセトン１５.５ml中の溶液に、ヨウ化リチウム８３７mgを添加し、該反応混合物を３５℃にて１６時間撹拌した。冷却後、酢酸エチル ２００mlで希釈し、有機相を水３０mlずつで２回、飽和塩化ナトリウム溶液２０mlで１回洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過した後、これを真空濃縮した。この方法により、ｔｅｒｔ−ブチル−３−(ヨードメチル)アゼチジン−１−カルボキシレート１.６gを得、これを精製せずにさらに反応させた。
５−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−インダゾール ６２０mgのＤＭＦ２４ml中の溶液に、炭酸カリウム１.１１gを添加し、該混合物を２５℃にて３０分間撹拌した。その後、上で製造したヨウ化物１.２５gを添加し、該反応混合物を６０℃にて３時間撹拌した。冷却後、１:１ ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘキサン２００mlで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液２０mlでそれぞれ１回ずつ洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空濃縮し、このようにして得た粗製生成物を、ヘキサン／酢酸エチル勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量:表題化合物２６３mg。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.43 (9H), 3.23 (1H), 3.78 (2H), 4.07 (2H), 4.10 (3H), 4.59 (2H), 7.28 (1H), 7.36 (1H), 8.03 (1H).
実施例２１４ｂ: ｔｅｒｔ−ブチル ３−({４−メトキシ−５−[Ｎ−(２−メトキシエチル)カルバモイル]−２Ｈ−インダゾール−２−イル}メチル)アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例１ｂを準用して、総量１９３mgの表題化合物を実施例２１４aおよび実施例６３で製造した化合物それぞれ１１０mgおよび２５２mgならびに２−メトキシエチルアミン各１４３mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.32 (9H), 3.10 (1H), 3.27 (3H), 3.38−3.48 (4H), 3.72 (2H), 3.82−3.94 (2H), 4.17 (3H), 4.60 (2H), 7.21 (1H), 7.63 (1H), 8.18 (1H), 8.87 (1H).
実施例２１４ｃ： ２−(アゼチジン−３−イルメチル)−４−メトキシ−Ｎ−(２−メトキシエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド ヒドロクロリド
実施例１ａを準用して、実施例２１４ｂで製造した化合物５０mgより、表題化合物４２mgを得、これを精製せずにさらに反応させた.
実施例２１５: ４−メトキシ−Ｎ−(２−メトキシエチル)−２−[(１−{４−[(トリフルオロメチル)スルファニル]ベンゾイル}アゼチジン−３−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物５６mgを、実施例２１４ｃで製造した化合物４２mgおよび４−[(トリフルオロメチル)スルファニル]ベンゾイル クロリド３２mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 3.21 (1H), 3.27 (3H), 3.38−3.49 (4H), 3.95 (1H), 4.12 (1H), 4.16 (3H), 4.21 (1H), 4.40 (1H), 4.67 (2H), 7.20 (1H), 7.63 (1H), 7.69 (2H), 7.76 (2H), 8.18 (1H), 8.87 (1H).
実施例２１６: ２−{[１−(４−ブロモベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−４−メトキシ−Ｎ−(２−メトキシエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物４８mgを、実施例２１４ｃで製造した化合物４２mgおよび４−ブロモベンゾイル クロリド２９mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 3.23 (1H), 3.26 (3H), 3.38−3.48 (4H), 3.92 (1H), 4.09 (1H), 4.16 (3H), 4.19 (1H), 4.38 (1H), 4.66 (2H), 7.20 (1H), 7.51 (2H), 7.58−7.68 (3H), 8.18 (1H), 8.86 (1H).
実施例２１７: ２−{[(Ｒ)−１−(４−クロロベンゾイル)ピロリジン−３−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物５０mgを、実施例２１７ｅで製造した化合物１０６mgおよび４−クロロベンゾイル クロリド５８mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.57−1.73 (1H), 1.81−1.97 (1H), 2.47 / 2.51 (3H), 2.78−2.93 (1H), 3.25 (3H), 3.19−3.61 (8H), 4.39 / 4.51 (2H), 7.11−7.18 (1H), 7.33−7.43 (1H), 7.45 (2H), 7.50 (2H), 8.09−8.16 (1H), 8.47 / 8.55 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例２１７ａ: (Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル−３−[(５−ブロモ−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル)メチル]ピロリジン−１−カルボキシレート
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル ３−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−カルボキシレート９.０gの、ピリジン１００ml中の溶液に、ｐ−トルエンスルホニル クロリド １２.８gを、窒素下、０℃にて添加し、３時間２５℃にて撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウムとともに３０分間撹拌した。その後、相を分離し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後真空濃縮した。このようにして得た残渣をヘキサン／０〜１００%酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量: (Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル−３−[(トシルオキシ)メチル]ピロリジン−１−カルボキシレート １１.４g。
実施例１ｃを準用して、表題化合物１.９７gを、５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール ４.５３gおよび上で製造した(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル−３−[(トシルオキシ)メチル]ピロリジン−１−カルボキシレート１１.４gより、テトラブチルアンモニウムヨージド７.９gを添加して得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.34 (9H), 1.50−1.66 (1H), 1.81 (1H), 2.48 (3H), 2.78 (1H), 3.01 (1H), 3.16 (1H), 3.25−3.37 (2H), 4.41 (2H), 7.29 (1H), 7.36 (1H), 8.51 (1H).
実施例２１７ｂ: メチル ２−{[(Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピロリジン−３−イル]メチル}−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート
実施例１ｅを準用して、２回操作を行った後、表題化合物８２０mgを実施例２１７ａで製造したヨウ化物５６３mgおよびメタノール ０.１７mlより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.34 (9H), 1.58 (1H), 1.83 (1H), 2.73 (3H), 2.80 (1H), 3.03 (1H), 3.17 (1H), 3.25−3.37 (2H), 3.79 (3H), 4.37−4.49 (2H), 7.44 (1H), 7.64 (1H), 8.72 (1H).
実施例２１７ｃ：２−{[(Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピロリジン−３−イル]メチル}−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
実施例１ｄを準用して、表題化合物７０１mgを、実施例２１７ｂで製造したエステル６２０mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.34 (9H), 1.50−1.69 (1H), 1.82 (1H), 1.75−1.86 (1H), 2.69−2.88 (4H), 3.03 (1H), 3.17 (1H), 3.24−3.38 (1H), 4.42 (2H), 7.40 (1H), 7.65 (1H), 8.68 (1H), 12.28 (1H).
実施例２１７ｄ: (Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル ３−({５−[Ｎ−(２−メトキシエチル)カルバモイル]−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル}メチル)ピロリジン−１−カルボキシレート
実施例１を準用して、表題化合物３７６mgを、実施例２１７ｃで製造した酸３５０mgおよび２−メトキシエチルアミン７３mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.35 (9H), 1.57 (1H), 1.80 (1H), 2.50 (3H), 2.73−2.86 (1H), 3.01 (1H), 3.11−3.22 (1H), 3.25 (3H), 3.26−3.39 (3H), 3.39−3.46 (2H), 4.42 (2H), 7.15 (1H), 7.39 (1H), 8.13 (1H), 8.52 (1H).
実施例２１７ｅ: Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−[(Ｒ)−ピロリジン−３−イルメチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド ヒドロクロリド
実施例１ａを準用して、実施例２１７ｄで製造したアミド３７６mgより、表題化合物４６５mgを得、これをさらに精製せずに反応させた。
実施例２１８: Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({(Ｒ)−１−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]−ピロリジン−３−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物６１mgを、実施例２１７ｅで製造した化合物１０６mgおよび４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル クロリド７４mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.57−1.74 (1H), 1.81−1.97 (1H), 2.47 / 2.51 (3H), 2.77−2.94 (1H), 3.25−3.62 (11H), 4.40 / 4.51 (2H), 7.09−7.19 (1H), 7.31−7.44 (3H), 7.61 (2H), 8.08−8.16 (1H), 8.47 / 8.55 (1H).
実施例２１９: Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({(３Ｒ)−１−[４−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンゾイル]−ピロリジン−３−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物２９mgを実施例２１７ｅで製造した化合物１０６mgおよび４−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸７５mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.57−1.76 (1H), 1.81−1.99 (1H), 2.50 (3H), 2.77−2.94 (1H), 3.16−3.62 (11H), 4.39 / 4.52 (2H), 7.09−7.19 (1H), 7.32−7.44 (1H), 7.68 (2H), 7.90−7.97 (2H), 8.10−8.17 (1H), 8.46 / 8.55 (1H).
実施例２２０: ２−{[(Ｒ)−１−(４−クロロベンゾイル)ピロリジン−３−イル]メチル}−４−メチル−Ｎ−{２−[(トリフルオロメチル)スルファニル]エチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物２９mgを、実施例２２０ｂで製造した化合物１０６mgおよび４−クロロベンゾイル クロリド４８mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.57−1.73 (1H), 1.81−1.96 (1H), 2.48 / 2.53 (3H), 2.79−2.93 (1H), 3.13−3.60 (8H), 4.40 / 4.51 (2H), 7.14−7.23 (1H), 7.33−7.53 (5H), 8.35−8.42 (1H), 8.49 / 8.58 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例２２０ａ: (Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル ３−{[４−メチル−５−(Ｎ−{２−[(トリフルオロメチル)スルファニル]エチル}−カルバモイル)−２Ｈ−インダゾール−２−イル]メチル}ピロリジン−１−カルボキシレート
実施例１を準用して、表題化合物２４５mgを、実施例２１７ｃで製造した酸３５０mgおよび２−[(トリフルオロメチル)スルファニル]エチルアミン１４１mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.35 (9H), 1.52−1.64 (1H), 1.81 (1H), 2.52 (3H), 2.71−2.96 (2H), 2.97−3.05 (12H), 3.18 (2H), 3.23−3.28 (1H), 3.51 (2H), 4.42 (2H), 7.19 (1H), 7.42 (1H), 8.39 (1H), 8.54 (1H).
実施例２２０ｂ: ４−メチル−２−[(Ｒ)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−{２−[(トリフルオロメチル)スルファニル]エチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド ヒドロクロリド
実施例１ａを準用して、実施例２２０ａで製造したアミド２４５mgより、表題化合物４１０mgを得、これをさらなる精製をせずに反応させた。
実施例２２１: ４−メチル−２−({(Ｒ)−１−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピロリジン−３−イル}メチル)−Ｎ−{２−[(トリフルオロメチル)スルファニル]エチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物４９mgを、実施例２２０ｂで製造した化合物１０６mgおよび４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル クロリド６２mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.58−1.74 (1H), 1.81−1.98 (1H), 2.48 / 2.53 (3H), 2.78−2.94 (1H), 3.12−3.62 (8H), 4.40 / 4.52 (2H), 7.14−7.23 (1H), 7.32−7.49 (3H), 7.61 (2H), 8.35−8.43 (1H), 8.49 / 8.58 (1H).
実施例２２２: ２−{[(Ｓ)−１−(４−クロロベンゾイル)ピロリジン−３−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物６７mgを、実施例２２２ａで製造した化合物１３４mgおよび４−クロロベンゾイル クロリド７３mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.72−1.86 (1H), 1.99−2.20 (1H), 2.64 (3H), 2.93−3.13 (1H), 3.29−3.36 (1H), 3.39 (3H), 3.45−3.71 (6H), 3.76−3.86 (1H), 4.31−4.57 (2H), 6.12−6.20 (1H), 7.30−7.42 (3H), 7.43−7.56 (3H), 7.90 / 8.02 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例２２２ａ: (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル ３−({５−[Ｎ−(２−メトキシエチル)カルバモイル]−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル}メチル)ピロリジン−１−カルボキシレート
実施例２１７ａ〜２１７ｄを準用して、この表題化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル−３−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−カルボキシレートを出発物質として、７６０mgの量で製造した。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.35 (9H), 1.52−1.64 (1H), 1.77−1.87 (1H), 1.76−1.82 (1H), 2.50 (3H), 2.74−2.86 (1H), 3.02 (1H), 3.12−3.20 (1H), 3.25 (3H), 3.31 (1H), 3.36 (2H), 3.43 (2H), 4.42 (2H), 7.16 (1H), 7.39 (1H), 8.10 (1H), 8.51 (1H).
実施例２２２ｂ: Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−[(Ｓ)−ピロリジン−３−イルメチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド ヒドロクロリド
実施例１ａを準用して、実施例２２２ａで製造したアミド１５９mgより、表題化合物１３４mgを得、これをさらなる精製をせずに反応させた。
実施例２２３: ２−({(Ｓ)−１−[(４’−フルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]ピロリジン−３−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物１２８mgを、実施例２２２ｂで製造した化合物２３０mgおよび４’−フルオロビフェニル−４−カルボン酸１４１mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.73−1.89 (1H), 1.98−2.24 (1H), 2.60 / 2.67 (3H), 2.94−3.18 (1H), 3.37 / 3.39 (3H), 3.49−3.76 (6H), 3.79−3.91 (2H), 4.32−4.61 (2H), 6.08−6.21 (1H), 7.09−7.20 (2H), 7.28−7.38 (1H), 7.46−7.62 (7H), 7.91 / 8.04 (1H).
実施例２２４: Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−{[(Ｓ)−１−{４−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾイル}ピロリジン−３−イル]メチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物１０２mgを、実施例２２２ｂで製造した化合物２３０mgおよび４−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸１８４mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.70−2.25 (2H), 2.63 / 2.66 (3H), 2.94−3.17 (1H), 3.39 (3H), 3.47−3.92 (8H), 4.33−4.59 (2H), 6.15 (1H), 7.00−7.11 (4H), 7.30−7.40 (1H), 7.47−7.65 (5H), 7.91 / 8.03 (1H).
実施例２２５: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−(ジフルオロメトキシ)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物９０mgを、実施例２２５ｈで製造した化合物１０６mgおよび４−クロロベンゾイル クロリド４９mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.14−1.58 (4H), 2.19−2.34 (1H), 2.67−2.81 (1H), 2.97 (1H), 3.22−3.53 (9H), 4.37 (2H), 7.13 (1H), 7.31−7.39 (3H), 7.47 (2H), 7.54 (1H), 8.21 (1H), 8.50 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例２２５ａ: Ｎ−[４−ブロモ−３−(ジフルオロメトキシ)−２−メチルフェニル]アセトアミド
３−ジフルオロメトキシ−２−メチルアニリン ５.０gのＤＭＦ ４８ml中の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド ５.１gのＤＭＦ２４ml中の溶液を０℃にて滴加し、１時間０℃にて撹拌した。その後、該反応混合物をヘキサン／酢酸エチル ４００mlで希釈し、１０% 炭酸ナトリウム水溶液 ５０mlで１回、水５０mlずつで３回洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過した後、これを真空濃縮した。このようにして得た粗製生成物(６.６８g)を、精製せずに次の工程で用いた。
上で製造した臭化物６.３９gの、ピリジン７０ml中の溶液に、無水酢酸 ３.０mlを０℃にて滴加し、２５℃にて２０時間撹拌した。該反応混合物を真空濃縮し、このようにして得た粗製生成物を、ヘキサン／０〜１００%酢酸エチルを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。その後、該物質をヘキサンから再結晶させた。この方法により、表題化合物６.３９gを得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.22 (3H), 2.27 (3H), 6.51 (1H), 6.95 (1H), 7.46 (1H), 7.71 (1H).
実施例２２５ｂ: １−[５−ブロモ−４−(ジフルオロメトキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]エタン−１−オン
実施例２１２ｃを準用して表題化合物５.３２gを、実施例２２５ａで製造したアミド６.３８gより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.70 (3H), 7.34 (1H), 7.90 (1H), 8.16 (1H), 8.46 (1H).
実施例２２５ｃ：５−ブロモ−４−(ジフルオロメトキシ)−１Ｈ−インダゾール
実施例２１２ｄを準用して、表題化合物４.１２gを、実施例２２５ｂで製造したインダゾール５.３２gより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 7.30 (1H), 7.44 (1H), 7.56 (1H), 8.06 (1H), 13.54 (1H).
実施例２２５ｄ: ｔｅｒｔ−ブチル ４−{[５−ブロモ−４−(ジフルオロメトキシ)−２Ｈ−インダゾール−２−イル]メチル}−ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例２１２ｅを準用して、表題化合物 ２.０６gを実施例２２５ｃで製造したインダゾール４.１gおよびｔｅｒｔ−ブチル ４−[(トシルオキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート ８.７gより得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.19−1.28 (2H), 1.45 (9H), 1.51−1.59 (2H), 2.25 (1H), 2.68 (2H), 4.12 (2H), 4.27 (2H), 6.61 (1H), 7.41 (1H), 7.50 (1H), 7.95 (1H).
実施例２２５ｅ: メチル ２−{[１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−(ジフルオロメトキシ)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート
実施例１ｅを準用して、３回操作を行った後、表題化合物１.２８gを、実施例２２５ｄで製造した臭化物６８３mgおよびメタノール０.１８mlより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.96−1.22 (2H), 1.28−1.47 (11H), 2.14 (1H), 2.54−2.74 (2H), 3.81 (3H), 3.87 (2H), 4.36 (2H), 7.17 (1H), 7.58 (1H), 7.65 (1H), 8.62 (1H).
実施例２２５ｆ: ２−{[１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−(ジフルオロメトキシ)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
実施例１ｄを準用して、表題化合物１.０５gを、実施例２２５ｅで製造したエステル１.２８gより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.97−1.16 (2H), 1.28−1.47 (11H), 2.13 (1H), 2.63 (2H), 3.87 (2H), 4.35 (2H), 7.14 (1H), 7.54 (1H), 7.65 (1H), 8.58 (1H), 13.05 (1H).
実施例２２５ｇ: ｔｅｒｔ−ブチル ４−({４−(ジフルオロメトキシ)−５−[Ｎ−(２−メトキシエチル)カルバモイル]−２Ｈ−インダゾール−２−イル}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１を準用して、表題化合物５０３mgを、実施例２２５ｆで製造した化合物５２０mgおよび２−メトキシエチルアミン９２mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.01−1.13 (2H), 1.34 (9H), 1.38 (2H), 2.13 (1H), 2.59−2.71 (6H), 3.24 (3H), 3.34−3.44 (2H), 3.87 (2H), 4.34 (2H), 7.14 (1H), 7.33 (1H), 7.54 (1H), 8.21 (1H), 8.50 (1H).
実施例２２５ｈ: ４−(ジフルオロメトキシ)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−２−(４−ピペリジルメチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド ヒドロクロリド
実施例１ａを準用して、実施例２２５ｇで製造したアミド１２２mgより、表題化合物１０６mgを得、これをさらなる精製をせずに反応させた。
実施例２２６: ４−(ジフルオロメトキシ)−２−({１−[４−(４−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物１１mgを、実施例２２５ｈで製造した化合物１０６mgおよび４−(４−フルオロフェノキシ)安息香酸５９mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.10−1.59 (4H), 2.23−2.33 (1H), 2.75−3.01 (2H), 3.24 (3H), 3.33−3.51 (5H), 3.51−3.72 (1H), 4.37 (2H), 6.95 (2H), 7.07−7.12 (2H), 7.13 (1H), 7.17−7.26 (2H), 7.28−7.39 (3H), 7.54 (1H), 8.21 (1H), 8.50 (1H).
実施例２２７: ４−(ジフルオロメトキシ)−２−({１−[(４’−フルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物３８mgを、実施例２２５ｈで製造した化合物１０６mgおよび４’−フルオロビフェニル−４−カルボン酸５５mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.14−1.62 (4H), 2.23−2.35 (1H), 2.68−2.85 (1H), 2.91−3.09 (1H), 3.24 (3H), 3.32−3.48 (5H), 3.50−3.70 (1H), 4.38 (2H), 7.14 (1H), 7.28 (2H), 7.33 (1H), 7.40 (2H), 7.55 (1H), 7.64−7.75 (4H), 8.21 (1H), 8.51 (1H).
実施例２２８: ２−{[１−(４−シクロプロピルベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−(ジフルオロメトキシ)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物７５mgを実施例２２５ｈで製造した化合物１０６mgおよび４−シクロプロピル安息香酸４１mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.66 (2H), 0.94 (2H), 1.10−1.54 (4H), 1.90 (1H), 2.14−2.31 (1H), 2.72−3.02 (2H), 3.03−3.18 (1H), 3.24 (3H), 3.33−3.47 (4H), 3.49−3.68 (1H), 4.37 (2H), 7.07 (2H), 7.13 (1H), 7.19 (2H), 7.33 (1H), 7.54 (1H), 8.21 (1H), 8.50 (1H).
実施例２２９: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−[２−(シクロプロピルメトキシ)−エチル]−４−(ジフルオロメトキシ)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物１７０mgを、実施例２２９ｂで製造した化合物１２７mgおよび４−クロロベンゾイル クロリド５３mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.14 (2H), 0.42 (2H), 0.96 (1H), 1.10−1.27 (2H), 1.37 (1H), 1.51 (1H), 2.26 (1H), 2.71 (1H), 2.97 (1H), 3.20−3.55 (8H), 4.37 (2H), 7.14 (1H), 7.31−7.38 (3H), 7.47 (2H), 7.55 (1H), 8.21 (1H), 8.51 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例２２９ａ: ｔｅｒｔ−ブチル ４−{[５−{Ｎ−[２−(シクロプロピルメトキシ)エチル]カルバモイル}−４−(ジフルオロメトキシ)−２Ｈ−インダゾール−２−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１を準用して、表題化合物４５３mgを、実施例２２５ｆで製造した化合物５２０mgおよび２−(シクロプロピルメトキシ)エチルアミン１８５mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.14 (2H), 0.42 (2H), 0.97 (1H), 1.07 (2H), 1.34 (9H), 1.39 (2H), 2.13 (1H), 2.56−2.72 (2H), 3.23 (2H), 3.37 (2H), 3.48 (2H), 3.87 (2H), 4.34 (2H), 7.15 (1H), 7.34 (1H), 7.55 (1H), 8.21 (1H), 8.50 (1H).
実施例２２９ｂ: Ｎ−[(２−シクロプロピルメトキシ)エチル]−４−(ジフルオロメトキシ)−２−(４−ピペリジルメチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド ヒドロクロリド
実施例１ａを準用して、実施例２２９ａで製造したアミド１４５mgより、表題化合物１２７mgを得、これをさらに精製せずに反応させた。
実施例２３０: Ｎ−[２−(シクロプロピルメトキシ)エチル]−４−(ジフルオロメトキシ)−２−({１−[４−(４−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物１５６mgを、実施例２２９ｂで製造した化合物１２７mgおよび４−(４−フルオロフェノキシ)安息香酸６４mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.14 (2H), 0.42 (2H), 0.96 (1H), 1.10−1.54 (4H), 2.18−2.33 (1H), 2.71−3.02 (2H), 3.03−3.16 (1H), 3.22 (2H), 3.37 (2H), 3.47 (2H), 3.55−3.68 (1H), 4.37 (2H), 6.95 (2H), 7.10 (2H), 7.14 (1H), 7.22 (2H), 7.34 (3H), 7.55 (1H), 8.21 (1H), 8.51 (1H).
実施例２３１: Ｎ−[２−(シクロプロピルメトキシ)エチル]−４−(ジフルオロメトキシ)−２−({１−[(４’−フルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物１６４mgを、実施例２２９ｂで製造した化合物１２７mgおよび４’−フルオロビフェニル−４−カルボン酸６０mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.14 (2H), 0.42 (2H), 0.96 (1H), 1.14−1.60 (4H), 2.27 (1H), 2.70−3.04 (1H), 2.87 (1H), 3.03−3.15 (1H), 3.22 (2H), 3.37 (2H), 3.47 (2H), 3.60 (1H), 4.38 (2H), 7.14 (1H), 7.28 (2H), 7.34 (1H), 7.41 (2H), 7.55 (1H), 7.64−7.75 (4H), 8.21 (1H), 8.52 (1H).
実施例２３２: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物１１３mgを、実施例２３２ｈで製造した化合物１０９mgおよび４−クロロベンゾイル クロリド ４６mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.12−1.61 (3H), 2.19−2.34 (1H), 2.67−3.07 (2H), 3.23 (3H), 3.33−3.56 (4H), 4.28−4.47 (3H), 4.95 (2H), 7.31−7.39 (3H), 7.40−7.50 (3H), 7.99 (1H), 8.65 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例２３２ａ: Ｎ−[４−ブロモ−２−メチル−３−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)フェニル]アセトアミド
実施例２２５ａを準用して、表題化合物６.１３gを、２−メチル−３−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)アニリン５.０gより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.07 (3H), 2.18 (3H), 4.55 (2H), 7.29 (1H), 7.45 (1H), 9.42 (1H).
実施例２３２ｂ: １−[５−ブロモ−４−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]エタン−１−オン
実施例２１２ｃを準用して、表題化合物５.０８gを、実施例２３２ａで製造したアミド６.１３gより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.69 (3H), 5.14 (2H), 7.80 (1H), 7.99 (1H), 8.64 (1H).
実施例２３２ｃ：５−ブロモ−４−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)−１Ｈ−インダゾール
実施例２１２ｄを準用して、表題化合物３.５７gを実施例２３２ｂで製造したインダゾール５.０８gより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 5.05 (2H), 7.24 (1H), 7.45 (1H), 8.26 (1H), 13.38 (1H).
実施例２３２ｄ: ｔｅｒｔ−ブチル ４−{[５−ブロモ−４−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)−２Ｈ−インダゾール−２−イル]メチル}−ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例２１２ｅを準用して、表題化合物１.７７gを、実施例２３２ｃで製造したインダゾール３.５７gおよびｔｅｒｔ−ブチル ４−[(トシルオキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート６.７gより得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.16−1.31 (2H), 1.45 (9H), 1.54 (2H), 2.25 (1H), 2.68 (2H), 4.05−4.21 (2H), 4.27 (2H), 4.54 (2H), 7.35 (1H), 7.41 (1H), 7.91 (1H).
実施例２３２ｅ: メチル ２−{[１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート
実施例１ｅを準用して、３回操作を行った後、表題化合物８５７mgを実施例２３２ｄで製造した臭化物５９０mgおよびメタノール０.１５mlより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.00−1.17 (2H), 1.34 (9H), 1.37−1.47 (2H), 2.13 (1H), 2.55−2.74 (2H), 3.79 (3H), 3.87 (2H), 4.32 (2H), 4.89 (2H), 7.39 (1H), 7.56 (1H), 8.67 (1H).
実施例２３２ｆ：２−{[１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
実施例１ｄを準用して、表題化合物７２４mgを、実施例２３２ｅで製造したエステル８５４mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.01−1.17 (2H), 1.34 (9H), 1.40 (2H), 2.13 (1H), 2.53−2.75 (2H), 3.87 (2H), 4.32 (2H), 4.84 (2H), 7.37 (1H), 7.58 (1H), 8.60 (1H), 12.74 (1H).
実施例２３２ｇ: ｔｅｒｔ−ブチル ４−({５−[Ｎ−(２−メトキシエチル)カルバモイル]−４−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)−２Ｈ−インダゾール−２−イル}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１を準用して、表題化合物３８６を、実施例２３２ｆで製造した化合物３６０mgおよび２−メトキシエチルアミン５９mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.98−1.18 (2H), 1.34 (9H), 1.43 (2H), 2.14 (1H), 2.65 (2H), 3.23 (3H), 3.35−3.47 (4H), 3.88 (2H), 4.30 (2H), 4.96 (2H), 7.35 (1H), 7.43 (1H), 7.99 (1H), 8.65 (1H).
実施例２３２ｈ: Ｎ−(２−メトキシエチル)−２−(４−ピペリジルメチル)−４−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド ヒドロクロリド
実施例１ａを準用して、実施例２３２ｇで製造したアミド１０９mgより、表題化合物１１３mgを得、これをさらに精製せずに反応させた。
実施例２３３: ２−({１−[４−(４−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物５１mgを、実施例２３２ｈで製造した化合物１０９mgおよび４−(４−フルオロフェノキシ)安息香酸５６mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.10−1.31 (1H), 1.48 (2H), 2.18−2.37 (1H), 2.69−3.04 (2H), 3.23 (3H), 3.37−3.48 (4H), 3.56−3.71 (1H), 4.33 (2H), 4.95 (2H), 6.95 (2H), 7.06−7.15 (2H), 7.18−7.27 (2H), 7.31−7.38 (3H), 7.40−7.47 (1H), 7.99 (1H), 8.66 (1H).
実施例２３４: ２−({１−[(４’−フルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物６１mgを、実施例２３２ｈで製造した化合物１０９mgおよび４−(４−フルオロフェニル)安息香酸５２mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.14−1.63 (3H), 2.19−2.37 (1H), 2.68−3.09 (2H), 3.23 (3H), 3.34−3.48 (4H), 3.62 (1H), 4.28−4.42 (2H), 4.96 (2H), 7.22−7.47 (6H), 7.64−7.76 (4H), 7.99 (1H), 8.66 (1H).
実施例２３５: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−[２−(シクロプロピルメトキシ)−エチル]−４−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例５５を準用して、表題化合物１２２mgを、実施例２３５ｂで製造した化合物１２２mgおよび４−クロロベンゾイル クロリド４８mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.13 (2H), 0.41 (2H), 0.95 (1H), 1.11−1.62 (3H), 2.19−2.34 (1H), 2.73 (1H), 2.98 (1H), 3.21 (2H), 3.33−3.57 (5H), 4.33 (2H), 4.95 (2H), 7.31−7.51 (6H), 8.00 (1H), 8.65 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例２３５ａ: ｔｅｒｔ−ブチル ４−{[５−{Ｎ−[２−(シクロプロピルメトキシ)エチル]カルバモイル}−４−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)−２Ｈ−インダゾール−２−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１を準用して、表題化合物４２９mgを、実施例２３２ｆで製造した化合物３６０mgおよび２−(シクロプロピルメトキシ)エチルアミン１１９mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.13 (2H), 0.42 (2H), 0.95 (1H), 1.08 (2H), 1.34 (9H), 1.41 (2H), 2.14 (1H), 3.22 (2H), 3.41 (2H), 3.48 (2H), 3.88 (2H), 4.30 (2H), 4.95 (2H), 7.35 (1H), 7.42 (1H), 8.00 (1H), 8.65 (1H).
実施例２３５ｂ: Ｎ−[２−(シクロプロピルメトキシ)エチル]−２−(４−ピペリジルメチル)−４−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド ヒドロクロリド
実施例１ａを準用して、実施例２３５ａで製造したアミド１３８mgより、表題化合物１２２mgを得、これをさらに精製せずに反応させた。
実施例２３６: Ｎ−[２−(シクロプロピルメトキシ)エチル]−２−({１−[４−(４−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物９５mgを、実施例２３５ｂで製造した化合物１２２mgおよび４−(４−フルオロフェノキシ)安息香酸５８mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.13 (2H), 0.41 (2H), 0.95 (1H), 1.09−1.60 (3H), 2.17−2.36 (1H), 2.68−3.06 (2H), 3.22 (2H), 3.34−3.76 (5H), 4.33 (2H), 4.95 (2H), 6.95 (2H), 7.06−7.14 (2H), 7.17−7.27 (2H), 7.30−7.38 (3H), 7.42 (1H), 7.99 (1H), 8.65 (1H).
実施例２３７: Ｎ−[２−(シクロプロピルメトキシ)エチル]−２−({１−[(４’−フルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物９８mgを、実施例２３５ｂで製造した化合物１２２mgおよび４−(４−フルオロフェノキシ)安息香酸５４mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.12 (2H), 0.41 (2H), 0.95 (1H), 1.15−1.64 (3H), 2.21−2.36 (1H), 2.70−3.10 (2H), 3.21 (2H), 3.35−3.69 (5H), 4.35 (2H), 4.95 (2H), 7.22−7.46 (6H), 7.63−7.77 (4H), 7.99 (1H), 8.66 (1H).
実施例２３８: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−[２−(３−メトキシアゼチジン−１−イル)エチル]−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物３３mgを、実施例２３８ｃで製造した化合物１２０mgおよび２−(３−メトキシアゼチジン−１−イル)エチルアミン (国際公開第２００６/１０４４０６号を準用して製造)４０mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.83 (1H), 1.20−2.01 (4H), 2.38 (1H), 2.66 (3H), 2.69−3.09 (2H), 3.31 (3H), 3.43 (2H), 3.56−3.90 (5H), 4.18−4.32 (3H), 4.43 (2H), 6.91 (1H), 7.30−7.41 (5H), 7.52 (1H), 7.95 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例２３８ａ: メチル ４−メチル−２−(４−ピペリジルメチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート ヒドロクロリド
実施例１ａを準用して、実施例１ｅで製造したエステル３.０gより、表題化合物２.５１gを得、これをさらなる精製はせずに反応させた。
実施例２３８ｂ: メチル ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート
実施例５５を準用して、表題化合物３.２７gを、実施例２３８ａで製造した化合物２.５gおよび４−クロロベンゾイル クロリド１.５gより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.16−1.63 (4H), 2.21−2.33 (1H), 2.73 (4H), 2.90−3.05 (1H), 3.44−3.55 (1H), 3.79 (3H), 4.32 (2H), 4.36−4.47 (1H), 7.36 (2H), 7.42 (1H), 7.46 (2H), 7.63 (1H), 8.67 (1H).
実施例２３８ｃ：２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
実施例１ｄを準用して、表題化合物４７０mgを、実施例２３８ｂで製造したエステル４８５mgより得た。
実施例２３９: (+/−)−２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−メチル−Ｎ−(３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物１８８mgを、実施例２３８ｃで製造した化合物３００mgおよび３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル−アミン ヒドロクロリド９２mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.01−1.27 (3H), 1.29−1.64 (7H), 2.19−2.32 (1H), 2.48 (3H), 2.66−2.80 (1H), 2.89−3.00 (1H), 3.00−3.08 (1H), 3.16−3.25 (2H), 3.34−3.42 (1H), 3.43−3.55 (1H), 3.77−3.88 (1H), 4.31 (2H), 4.39 (1H), 7.14 (1H), 7.32−7.40 (2H), 7.46 (2H), 7.83 (1H), 8.09 (1H), 8.46 (1H).
実施例２４０: (ＲまたはＳ)−２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−メチル−Ｎ−(３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例２３９で製造したラセミ化合物１８５mgより、表題化合物５１mgを、後で溶出するエナンチオマー (実施例２４１) ５３mgとともに、分取キラルＨＰＬＣ (方法Ｂ)を用いたラセミ化合物分離により得た。
分析キラルＨＰＬＣ: ７.０２分.
実施例２４１: (ＳまたはＲ)−２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−メチル−Ｎ−(３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例２３９で製造したラセミ化合物１８５mgより、表題化合物５３mgを、先に溶出するエナンチオマー (実施例２４０) ５１mgとともに、分取キラルＨＰＬＣ (方法Ｂ)を用いたラセミ化合物分離により得た。
分析キラルＨＰＬＣ: ８.２４分.
実施例２４２: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−エチル−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物８５mgを、実施例２３８ｃで製造した化合物 ３００mgおよび２MのＴＨＦ中エチルアミン４３mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.08 (3H), 1.16−1.60 (4H), 2.20−2.33 (1H), 2.48 (3H), 2.63−3.07 (2H), 3.22 (2H), 3.48 (1H), 4.24−4.46 (3H), 7.14 (1H), 7.31−7.42 (3H), 7.46 (2H), 8.08 (1H), 8.46 (1H).
実施例２４３: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−イソブチル−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物９２mgを、実施例２３８ｃで製造した化合物３００mgおよびイソブチルアミン６９mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.85−0.90 (6H), 1.13−1.57 (4H), 1.75−1.83 (1H), 2.21−2.34 (1H), 2.49 (3H), 3.03 (4H), 3.48 (1H), 4.27−4.45 (3H), 7.14 (1H), 7.31−7.41 (3H), 7.46 (2H), 8.11 (1H), 8.47 (1H).
実施例２４４: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メシルエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物１３２mgを、実施例２３８ｃで製造した化合物 ３００mgおよび２−メシルエチルアミン ヒドロクロリド１５１mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.19−1.62 (4H), 2.24−2.36 (1H), 2.54 (3H), 2.70−3.05 (2H), 3.05 (3H), 3.38 (2H), 3.52 (1H), 3.65 (2H), 4.30−4.49 (3H), 7.22 (1H), 7.38 (2H), 7.42 (1H), 7.49 (2H), 8.33 (1H), 8.52 (1H).
実施例２４５: Ｎ−(２−メシルエチル)−４−メチル−２−[(１−{４−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾイル}−ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物６７mgを、実施例２４５ｂで製造した化合物１３７mgおよび２−メシルエチルアミン ヒドロクロリド４１mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.15−1.62 (4H), 2.22−2.33 (1H), 2.50 (3H), 2.68−3.01 (2H), 3.02 (2H), 3.35 (1H), 3.52−3.69 (3H), 4.28−4.47 (2H), 7.12 (1H), 7.15−7.22 (2H), 7.37−7.44 (2H), 7.73 (1H), 8.32 (1H), 8.50 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例２４５ａ: メチル ４−メチル−２−[(１−{４−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート
実施例１を準用して、表題化合物２.７３gを、実施例２３８ａで製造した化合物３.７６gおよび４−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸３.２８gより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.25 (2H), 1.35−1.70 (2H), 2.20−2.37 (1H), 2.65−2.70 (3H), 2.75−3.10 (2H), 3.52−3.72 (1H), 3.82 (4H), 4.36 (2H), 7.14 (2H), 7.20 (2H), 7.39−7.48 (3H), 7.66 (1H), 7.75 (2H), 8.70 (1H).
実施例２４５ｂ: ４−メチル−２−[(１−{４−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)−メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
実施例１ｄを準用して、表題化合物１.１gを、実施例２４５ａで製造した化合物２.７３gより得た。
実施例２４６: Ｎ−(２−シアノエチル)−４−メチル−２−[(１−{４−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物１４４mgを、実施例２４５ｂで製造した化合物１３７mgおよび３−アミノプロパンニトリル１８mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.13−1.58 (4H), 2.21−2.33 (1H), 2.52 (3H), 2.75 (2H), 2.80−3.16 (2H), 3.44 (2H), 3.59 (1H), 4.27−4.50 (3H), 7.12 (2H), 7.15−7.21 (3H), 7.37−7.44 (3H), 7.73 (2H), 8.46 (1H), 8.51 (1H)
実施例２４７: Ｎ−(シアノメチル)−４−メチル−２−[(１−{４−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物１２５mgを、実施例２４５ｂで製造した化合物１３７mgおよび ２−アミノアセトニトリルヒドロクロリド２４mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.16−1.60 (4H), 2.23−2.34 (1H), 2.53 (3H), 2.69−3.06 (2H), 3.59 (1H), 4.26 (2H), 4.29−4.50 (3H), 7.08−7.23 (5H), 7.38−7.46 (3H), 7.73 (2H), 8.54 (1H), 8.83 (1H).
実施例２４８: (+/−)−４−メチル−Ｎ−(３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル)−２−[(１−{４−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物２３１mgを、実施例２４５ｂで製造した化合物２５４mgおよび３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル−アミン７２mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.01−1.66 (10H), 2.24−2.32 (1H), 2.70−3.15 (4H), 3.21 (3H), 3.34−3.43 (1H), 3.54−3.64 (1H), 3.76−3.89 (2H), 4.32 (3H), 7.09−7.21 (5H), 7.35−7.44 (3H), 7.73 (2H), 8.09 (1H), 8.47 (1H).
実施例２４９: (+/−)−Ｎ−(１，４−ジオキサン−２−イルメチル)−４−メチル−２−[(１−{４−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物２８０mgを、実施例２４５ｂで製造した化合物２５４mgおよび１，４−ジオキサン−２−イルメチルアミン７３mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.13−1.61 (4H), 2.23−2.32 (1H), 2.49 (3H), 2.75 (1H), 2.94−3.27 (4H), 3.38−3.77 (8H), 4.32 (2H), 7.09−7.21 (5H), 7.36−7.44 (3H), 7.73 (2H), 8.16 (1H), 8.48 (1H).
実施例２５０: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(シクロブチルメチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物７９mgを、実施例２３８ｃで製造した化合物３００mgおよびシクロブチルメチルアミン ヒドロクロリド１１５mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.16−1.58 (4H), 1.64−1.86 (4H), 1.90−2.01 (2H), 2.19−2.32 (1H), 2.48 (3H), 2.50 (1H), 2.66−3.05 (2H), 3.19−3.25 (2H), 3.48 (1H), 4.27−4.47 (3H), 7.12 (1H), 7.31−7.40 (3H), 7.46 (2H), 8.09 (1H), 8.46 (1H).
実施例２５１: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２，２−ジメチルプロピル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物１０８mgを、実施例２３８ｃで製造した化合物３００mgおよび２，２−ジメチルプロパン−１−アミン８３mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ= 0.91 (9H), 1.17−1.63 (4H), 2.24−2.36 (1H), 2.52 (3H), 2.70−3.04 (2H), 3.07 (2H), 3.52 (1H), 4.30−4.50 (3H), 7.17 (1H), 7.38 (2H), 7.42 (1H), 7.49 (2H), 8.07 (1H), 8.49 (1H).
実施例２５２: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物８４mgを、実施例２３８ｃで製造した化合物３７０mgおよび２−アミノエタノール５４mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.14−1.64 (4H), 2.24−2.35 (1H), 2.53 (3H), 2.69−3.09 (2H), 3.30 (2H), 3.43−3.58 (3H), 4.27−4.50 (3H), 4.67 (1H), 7.20 (1H), 7.35−7.43 (3H), 7.49 (2H), 8.02 (1H), 8.49 (1H).
実施例２５３: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(３−ヒドロキシプロピル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物９５mgを、実施例２３８ｃで製造した化合物３７０mgおよび３−アミノプロパン−１−オール ６６mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.17−1.60 (4H), 1.66 (2H), 2.22−2.35 (1H), 2.53 (3H), 2.70−3.09 (2H), 3.27 (2H), 3.47 (2H), 3.47−3.67 (1H), 4.34 (2H), 4.41 (1H), 4.45 (1H), 7.17 (1H), 7.35−7.43 (3H), 7.49 (2H), 8.07 (1H), 8.49 (1H).
実施例２５４: ４−メトキシ−Ｎ−(２−メトキシエチル)−２−({１−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物９０mgを、ＤＭＦ中の、実施例２１４ｃで製造した化合物１００mgおよび４−(トリフルオロメトキシ)安息香酸 ９７mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 3.24−3.29 (1H), 3.29−3.32 (3H), 3.43−3.51 (4H), 3.91−4.04 (1H), 4.10−4.18 (1H), 4.20 (3H), 4.22−4.29 (1H), 4.44 (1H), 4.70 (2H), 7.24 (1H), 7.37−7.51 (2H), 7.66 (1H), 7.70−7.80 (2H), 8.22 (1H), 8.91 (1H).
実施例２５５: ２−({１−[２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−４−メトキシ−Ｎ−(２−メトキシエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物４０mgを、ＤＭＦ中の、実施例２１４ｃで製造した化合物 １００mgおよび２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)安息香酸 ９８mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 3.30 (4H), 3.44−3.50 (4H), 3.94−4.04 (2H), 4.15 (2H), 4.20 (3H), 4.70 (2H), 7.24 (1H), 7.60−7.75 (3H), 7.78−7.89 (1H), 8.16−8.27 (1H), 8.90 (1H).
実施例２５６: ２−({１−[４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−４−メトキシ−Ｎ−(２−メトキシエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物４０mgを、ＤＭＦ中の、実施例２１４ｃで製造した化合物１００mgおよび４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)安息香酸１０６mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 3.30 (4H), 3.43−3.53 (4H), 3.95−4.05 (1H), 4.20 (4H), 4.23−4.31 (1H), 4.47 (1H), 4.71 (2H), 7.23 (1H), 7.67 (1H), 7.78−7.85 (1H), 7.86−7.93 (1H), 7.96 (1H), 8.22 (1H), 8.90 (1H).
実施例２５７: ２−{[１−(４−クロロ−２−フルオロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−４−メトキシ−Ｎ−(２−メトキシエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１を準用して、表題化合物２０mgを、ＤＭＦ中の、実施例２１４ｃで製造した化合物 １００mgおよび４−クロロ−２−フルオロ安息香酸 ８２mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 3.30 (4H), 3.42−3.51 (4H), 3.98 (2H), 4.14 (2H), 4.20 (3H), 4.69 (2H), 7.24 (1H), 7.38 (1H), 7.48 (1H), 7.56 (1H), 7.66 (1H), 8.15−8.30 (1H), 8.90 (1H).
実施例２５８: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−４−メトキシ−Ｎ−(２−モルホリノエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物６７mgを、ＤＭＦ中の、実施例２５８ｄで製造した化合物６６mgおよび２−モルホリノエチルアミン３２mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 2.44 (4H), 3.21−3.36 (3H), 3.42 (2H), 3.61 (4H), 3.88−4.04 (1H), 4.07−4.18 (1H), 4.23 (4H), 4.35−4.50 (1H), 4.70 (2H), 7.25 (1H), 7.41−7.56 (2H), 7.59−7.66 (2H), 7.70 (1H), 8.32 (1H), 8.91 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例２５８ａ: メチル ２−{[１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アゼチジン−３−イル]メチル}−４−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート
実施例１ｅを準用して、表題化合物４４８mgを、実施例２１４ａで製造した化合物７５０mgおよびメタノール ５４６mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.27−1.44 (9H), 3.01−3.22 (1H), 3.78 (5H), 3.85−3.99 (2H), 4.14 (3H), 4.64 (2H), 7.24 (1H), 7.51 (1H), 8.94 (1H).
実施例２５８ｂ: メチル ２−(アゼチジン−３−イルメチル)−４−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート
２５８ａ ８００mgを最初にアセトン ４０ml中に入れ、半濃塩酸４０mlで処理し、変換が完了するまで撹拌し、濃縮乾固させた。収量:表題化合物４１４mg。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 3.39 (1H), 3.79 (3H), 3.84−3.95 (2H), 3.96−4.07 (2H), 4.15 (3H), 4.72 (2H), 7.25 (1H), 7.52 (1H), 8.92 (1H).
実施例２５８ｃ：メチル ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−４−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート
２５８ｂ４０４mgを最初に０℃にてＤＣＭ３０ml中に入れ、４−クロロベンゾイルクロリド ０.２１mlおよびＮ−エチルジイソプロピルアミン０.７５mlで処理し、変換が完了するまで室温にて撹拌した。後処理のために、該反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固させた。これにより表題化合物６０８mgを得、これをさらなる精製はせずに次の工程で用いた。
実施例２５８ｄ: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−４−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
２５８ｃ５５０mgを最初にエタノール２０mlに入れ、２N 水酸化ナトリウム ２０mlで処理し、変換が完了するまで撹拌した。後処理のために、該反応溶液を、１N 塩酸を用いてｐＨを３に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固させた。ヘキサン／酢酸エチル勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後: 表題化合物２１３mgを得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 3.27 (1H), 3.97 (1H), 4.07−4.17 (4H), 4.24 (1H), 4.42 (1H), 4.70 (2H), 7.22 (1H), 7.46−7.57 (3H), 7.59−7.68 (2H), 8.88 (1H), 12.61 (m, 1H).
実施例２５９: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−Ｎ−(２−エトキシエチル)−４−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物３０mgを、ＤＭＦ中の、実施例２５８ｄで製造した化合物６６mgおよび２−エトキシエチルアミン２２mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.07−1.21 (3H), 3.30 (1H), 3.40−3.57 (6H), 3.90−4.02 (1H), 4.08−4.17 (1H), 4.21 (4H), 4.34−4.48 (1H), 4.70 (2H), 7.24 (1H), 7.45−7.57 (2H), 7.60−7.74 (3H), 8.24 (1H), 8.91 (1H).
実施例２６０: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−Ｎ−[２−(３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル)エチル]−４−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物５８mgを、ＤＭＦ中の、実施例２５８ｄで製造した化合物６６mgおよび２−(３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル)エチル−アミン３７mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 2.27 (2H), 2.64 (2H), 2.77 (2H), 2.96 (2H), 3.22−3.30 (1H), 3.41 (2H), 3.92−4.01 (1H), 4.11 (1H), 4.19 (4H), 4.35−4.48 (1H), 4.70 (2H), 7.24 (1H), 7.51 (2H), 7.57−7.75 (3H), 8.32 (1H), 8.90 (1H).
実施例２６１: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−メトキシ−Ｎ−(２−モルホリノエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物７７mgをＤＭＦ中の、実施例２６１ｅで製造した化合物１００mgおよび２−モルホリノエチルアミン ４６mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.11−1.33 (2H), 1.35−1.75 (2H), 2.18−2.39 (1H), 2.65−2.88 (2H), 2.90−3.23 (3H), 3.41−3.82 (8H), 3.84−4.12 (2H), 4.24 (3H), 4.35 (3H), 7.26 (1H), 7.33−7.44 (2H), 7.46−7.58 (2H), 7.69 (1H), 8.27−8.52 (1H), 8.87 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例２６１ａ: ｔｅｒｔ−ブチル ４−[(５−ブロモ−４−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−２−イル)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１ｃを準用して、表題化合物５.５７gを、５−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール ９.６５gおよびｔｅｒｔ−ブチル−４−[(トシルオキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート２３.５５gより得た。
1H−NMR (400 MHz, クロロホルム−d): δ [ppm]= 1.16−1.31 (2H), 1.39−1.49 (9H), 1.52−1.64 (2H), 2.16−2.36 (1H), 2.56−2.80 (2H), 4.11 (5H), 4.26 (2H), 7.28−7.33 (1H), 7.34−7.39 (1H), 7.99 (1H).
実施例２６１ｂ: メチル ２−{[１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート
実施例１ｅを準用して、表題化合物１.１gを、実施例２６１ａで製造した化合物２.４gおよびメタノール１.６３gより得た。
実施例２６１ｃ：メチル ４−メトキシ−２−(４−ピペリジルメチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート
実施例２５８ｂを準用して、実施例２６１ｂで製造した化合物１.１gより、表題化合物１.１gを得、これをさらなる精製はせずに次の工程で反応させた。
実施例２６１ｄ: メチル ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート
実施例２５８ｃを準用して、実施例２６１ｃで製造した化合物１.１gおよび４−クロロベンゾイル クロリド７６２mgから、ヘキサン／酢酸エチル勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製の後、表題化合物９８０mgを得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.24 (2H), 1.36−1.76 (2H), 2.18−2.40 (1H), 2.65−2.88 (1H), 2.91−3.12 (1H), 3.42−3.67 (1H), 3.78 (3H), 4.05−4.21 (3H), 4.35 (3H), 7.24 (1H), 7.34−7.43 (2H), 7.45−7.56 (3H), 8.86 (1H).
実施例２６１ｅ: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
実施例２５８ｄを準用して、表題化合物５４７mgを、実施例２６１ｄで製造した化合物９８０mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.12−1.35 (2H), 1.35−1.73 (2H), 2.21−2.40 (1H), 2.63−3.12 (2H), 3.14−3.70 (3H), 4.34 (3H), 5.76 (s, 1H), 7.21 (1H), 7.32−7.45 (2H), 7.46−7.58 (3H), 8.76 (1H).
実施例２６２: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−メトキシ−Ｎ−(２−メトキシエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物５０mgを、ＤＭＦ中の、実施例２６１ｅで製造した化合物１００mgおよび２−メトキシエチルアミン２６mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.11−1.35 (2H), 1.35−1.72 (2H), 2.21−2.39 (1H), 2.69−2.88 (1H), 2.92−3.11 (1H), 3.30 (s, 3H), 3.38−3.64 (5H), 4.20 (3H), 4.34 (3H), 7.25 (1H), 7.34−7.43 (2H), 7.45−7.57 (2H), 7.66 (1H), 8.22 (1H), 8.83 (1H).
実施例２６３: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−メトキシ−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物６８mgを、ＤＭＦ中の、実施例２６１ｅで製造した化合物１００mgおよび２，２，２−トリフルオロエチルアミン ３５mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.09−1.35 (2H), 1.37−1.75 (2H), 2.21−2.41 (1H), 2.69−2.88 (1H), 2.92−3.19 (1H), 3.42−3.69 (1H), 4.13 (2H), 4.23 (3H), 4.35 (3H), 7.26 (1H), 7.34−7.45 (2H), 7.46−7.55 (2H), 7.61 (1H), 8.59 (1H), 8.88 (1H).
実施例２６４: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−エトキシエチル)−４−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物６０mgを、ＤＭＦ中の、実施例２６１ｅで製造した化合物１００mgおよび２−エトキシエチルアミン３１mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.14 (3H), 1.19−1.35 (2H), 1.37−1.72 (2H), 2.23−2.43 (1H), 2.68−2.88 (1H), 2.91−3.15 (1H), 3.41−3.56 (m, 7H), 4.20 (3H), 4.34 (3H), 7.25 (1H), 7.33−7.45 (2H), 7.46−7.55 (2H), 7.67 (1H), 8.23 (1H), 8.83 (1H).
実施例２６５: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−メトキシ−Ｎ−{２−[(トリフルオロメチル)スルファニル]エチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物６８mgを、ＤＭＦ中の、実施例２６１ｅで製造した化合物１００mgおよび２−[(トリフルオロメチル)スルファニル]−エチルアミン５１mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.14−1.35 (2H), 1.36−1.72 (2H), 2.18−2.40 (1H), 2.66−2.87 (1H), 2.91−3.11 (1H), 3.21 (2H), 3.42−3.70 (3H), 4.22 (3H), 4.34 (3H), 7.24 (1H), 7.32−7.45 (2H), 7.46−7.55 (2H), 7.64 (1H), 8.45 (1H), 8.85 (1H).
実施例２６６: ４−メトキシ−Ｎ−(２−メトキシエチル)−２−({１−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物８４mgを、ＤＭＦ中の、実施例２６６ｂで製造した化合物１００mgおよび ４−(トリフルオロメトキシ)安息香酸８９mgより得た。
LC−MS: Rt = １.１６分, MS (ES+): m/z = ４３５ (M+H)+.
出発物質は以下のように製造した:
実施例２６６ａ: ｔｅｒｔ−ブチル ４−({４−メトキシ−５−[Ｎ−(２−メトキシエチル)カルバモイル]−２Ｈ−インダゾール−２−イル}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物２６１ａ ３g、２−メトキシエチルアミン１.５９g、モリブデニウム ヘキサカルボニル１.８７g、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン テトラフルオロボラート２０４mgおよび酢酸パラジウム(ＩＩ) ３１６mgを最初に、１，４−ジオキサン１００ml中に懸濁した。その後、炭酸ナトリウム ２.２５gおよび水数滴を添加し、該混合物を２５分間１４０℃にて、１５０ワットマイクロ波中で撹拌した。該反応混合物を濃縮し、残渣をヘキサン／酢酸エチル／メタノール勾配を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量: 表題化合物１.３g。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 0.99−1.22 (2H), 1.29−1.55 (11H), 2.03−2.33 (1H), 2.60−2.83 (2H), 3.28−3.31 (3H), 3.43−3.52 (4H), 3.82−4.03 (2H), 4.20 (3H), 4.31 (2H), 7.25 (1H), 7.66 (1H), 8.21 (1H), 8.82 (1H).
実施例２６６ｂ: ４−メトキシ−Ｎ−(２−メトキシエチル)−２−(４−ピペリジルメチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例２５８ｂを準用して、実施例２６６ａで製造した化合物１.３gより、表題化合物１.４８gを得、これをさらなる精製はせずに続く反応に用いた。
実施例２６７: ２−({１−[２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メトキシ−Ｎ−(２−メトキシエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物２０mgを、ＤＭＦ中の、実施例２６６ｂで製造した化合物１００mgおよび２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)安息香酸９０mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.05−1.36 (2H), 1.39−1.53 (1H), 1.56−1.72 (1H), 2.21−2.40 (1H), 2.75−2.90 (1H), 2.92−3.15 (1H), 3.27−3.35 (4H), 3.44−3.53 (4H), 4.20 (3H), 4.27−4.43 (2H), 4.44−4.58 (1H), 7.25 (1H), 7.54−7.74 (3H), 7.81 (1H), 8.20 (1H), 8.83 (1H).
実施例２６８: ４−メトキシ−Ｎ−(２−メトキシエチル)−２−({１−[４−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンゾイル]−ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物３９mgを、ＤＭＦ中の、実施例２６６ｂで製造した化合物１００mgおよび４−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸 １０７mgより得た。
LC−MS: Rt = 1.18分, MS (ES+): m/z = 577 (M+H)+.
実施例２６９: ４−メトキシ−Ｎ−(２−メトキシエチル)−２−[(１−{４−[(トリフルオロメチル)スルファニル]ベンゾイル}−ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物２５mgを、ＤＭＦ中の、実施例２６６ｂで製造した化合物１００mgおよび４−[(トリフルオロメチル)スルファニル]安息香酸 ９６mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.09−1.37 (2H), 1.38−1.72 (2H), 2.23−2.39 (1H), 2.70−2.93 (1H), 2.95−3.16 (1H), 3.30 (3H), 3.40−3.55 (5H), 4.20 (3H), 4.35 (d, 3H), 7.25 (1H), 7.46−7.58 (2H), 7.66 (1H), 7.78 (2H), 8.20 (1H), 8.82 (1H).
実施例２７０: ２−({１−[４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メトキシ−Ｎ−(２−メトキシエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物２７mgを、ＤＭＦ中の、実施例２６６ｂで製造した化合物１００mgおよび４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)安息香酸９７mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.15−1.37 (2H), 1.38−1.73 (2H), 2.14−2.41 (1H), 2.70−2.88 (1H), 2.95−3.18 (1H), 3.30 (3H), 3.39−3.62 (5H), 4.20 (3H), 4.35 (3H), 7.25 (1H), 7.59−7.73 (2H), 7.75−7.86 (2H), 8.20 (1H), 8.82 (1H).
実施例２７１: ２−{[１−(４−クロロ−２−フルオロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−メトキシ−Ｎ−(２−メトキシエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物１７mgを、ＤＭＦ中の、実施例２６６ｂで製造した化合物１００mgおよび４−クロロ−２−フルオロ安息香酸７５mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.08−1.33 (2H), 1.37−1.52 (1H), 1.53−1.70 (1H), 2.20−2.42 (1H), 2.72−2.88 (1H), 2.94−3.12 (1H), 3.30 (3H), 3.37 (1H), 3.43−3.51 (4H), 4.20 (3H), 4.34 (2H), 4.42−4.55 (1H), 7.25 (1H), 7.31−7.48 (2H), 7.55 (1H), 7.66 (1H), 8.20 (1H), 8.83 (1H).
実施例２７２: ２−({１−[３−フルオロ−４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メトキシ−Ｎ−(２−メトキシエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物１２mgを、ＤＭＦ中の、実施例２６６ｂで製造した化合物１００mgおよび３−フルオロ−４−(トリフルオロメトキシ)安息香酸９７mgより得た。
LC−MS: Rt = １.１８分, MS (ES+): m/z = ５５３ (M+H)+.
実施例２７３: ４−メトキシ−Ｎ−(２−メトキシエチル)−２−({１−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)カルボニル]−ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物１９mgを、ＤＭＦ中の、実施例２６６ｂで製造した化合物１００mgおよび１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸７６mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.11−1.40 (2H), 1.54 (2H), 2.18−2.42 (1H), 2.93 (2H), 3.30 (3H), 3.40−3.45 (4H), 3.70−3.91 (3H), 4.12−4.48 (7H), 7.00−7.34 (3H), 7.48 (1H), 7.66 (3H), 8.22 (1H), 8.84 (1H).
実施例２７４: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−エトキシ−Ｎ−(２−メトキシエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物４７mgを、ＤＭＦ中の、実施例２７４ｃで製造した化合物１１０mgおよび４−クロロ安息香酸７２mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.10−1.33 (2H), 1.44 (5H), 2.20−2.39 (1H), 2.68−2.85 (1H), 2.92−3.12 (1H), 3.32 (7H), 3.51−3.62 (1H), 4.20−4.59 (5H), 7.26 (1H), 7.33−7.44 (2H), 7.47−7.55 (2H), 7.70 (1H), 8.30 (1H), 8.79 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例２７４ａ: ｔｅｒｔ−ブチル ４−[(５−ブロモ−４−エトキシ−２Ｈ−インダゾール−２−イル)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例７４ｃを準用して、表題化合物２８５mgを、５−ブロモ−４−エトキシ−１Ｈ−インダゾール４８４mgおよびｔｅｒｔ−ブチル−４−[(５−ブロモ−４−エトキシ−２Ｈ−インダゾール−２−イル)−メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート１.１１gより得た。
1H−NMR (400 MHz, クロロホルム−d): δ [ppm]= 1.13−1.34 (2H), 1.46 (9H), 1.49 (3H), 1.56−1.63 (2H), 2.16−2.37 (1H), 2.54−2.80 (2H), 4.02−4.21 (2H), 4.26 (2H), 4.33 (2H), 7.28−7.43 (2H), 7.93 (1H).
実施例２７４ｂ: ｔｅｒｔ−ブチル ４−({４−エトキシ−５−[Ｎ−(２−メトキシエチル)カルバモイル]−２Ｈ−インダゾール−２−イル}−メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例２６６ａを準用して、表題化合物 ２３５mgを、実施例２７４ａで製造した化合物２８５mgおよび２−メトキシエチルアミン１４６mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 0.97−1.22 (2H), 1.29−1.56 (14H), 2.06−2.31 (1H), 2.59−2.86 (2H), 3.33 (3H), 3.49 (4H), 3.80−4.02 (2H), 4.30 (2H), 4.51 (2H), 7.26 (1H), 7.71 (1H), 8.31 (1H), 8.79 (1H).
実施例２７４ｃ：４−エトキシ−Ｎ−(２−メトキシエチル)−２−(４−ピペリジルメチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例２５８ｂを準用して、実施例２７４ｂで製造した化合物２３５mgより、表題化合物２３７mgを得、これをさらなる精製はせずに次の工程で反応させた。
実施例２７５: ４−エトキシ−Ｎ−(２−メトキシエチル)−２−({１−[４−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンゾイル]−ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物３０mgを、ＤＭＦ中の、実施例２７４ｃで製造した化合物 １１０mgおよび４−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸 １１３mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.10−1.36 (2H), 1.44 (4H), 1.54−1.69 (1H), 2.22−2.40 (1H), 2.70−2.87 (1H), 2.93−3.13 (1H), 3.30 (3H), 3.48 (5H), 4.34 (2H), 4.41−4.63 (3H), 7.26 (1H), 7.59 (2H), 7.70 (1H), 7.98 (2H), 8.30 (1H), 8.79 (1H).
実施例２７６: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−４−エトキシ−Ｎ−(２−メトキシエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物 ２５mgを、ＤＭＦ中の、実施例２７６ｃで製造した化合物５０mgおよび４−クロロ安息香酸 ３５mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.44 (3H), 3.21−3.29 (1H), 3.31 (3H), 3.49 (4H), 3.96 (1H), 4.06−4.30 (2H), 4.34−4.59 (3H), 4.69 (2H), 7.25 (1H), 7.51 (2H), 7.62 (2H), 7.71 (1H), 8.30 (1H), 8.86 ( 1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例２７６ａ: ｔｅｒｔ−ブチル ３−[(５−ブロモ−４−エトキシ−２Ｈ−インダゾール−２−イル)メチル]アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例７４ｃを準用して、表題化合物２０４mgを、５−ブロモ−４−エトキシ−１Ｈ−インダゾール５００mgおよびｔｅｒｔ−ブチル−３−[(トシルオキシ)メチル]アゼチジン−１−カルボキシレート１.０６gより得た。
1H−NMR (600 MHz, クロロホルム−d): δ [ppm]= 1.44 (9H), 1.49 (3H), 3.14−3.30 (1H), 3.72−3.83 (2H), 4.07 (2H), 4.33 (2H), 4.59 (2H), 7.29 (1H), 7.37 (1H), 7.98 (1H).
実施例２７６ｂ: ｔｅｒｔ−ブチル ３−({４−エトキシ−５−[Ｎ−(２−メトキシエチル)カルバモイル]−２Ｈ−インダゾール−２−イル}−メチル)アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例２６６ａを準用して、実施例２７６ａで製造した化合物１９１mgおよび２−メトキシエチルアミン１０５mgより、表題化合物１２１mgを得、これをさらなる精製はせずに次の工程で反応させた。
実施例２７６ｃ：２−(アゼチジン−３−イルメチル)−４−エトキシ−Ｎ−(２−メトキシエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例２５８ｂを準用して、実施例２７６ｂで製造した化合物１２１mgより、表題化合物９３mgを得、これをさらなる精製はせずに次の工程で反応させた。
実施例２７７: ４−エトキシ−Ｎ−(２−メトキシエチル)−２−({１−[４−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンゾイル]−アゼチジン−３−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物３５mgを、ＤＭＦ中の、２７６ｃ５０mgおよび４−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸５６mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.37−1.50 (3H), 3.26 (1H), 3.31 (3H), 3.43−3.57 (4H), 3.92−4.05 (1H), 4.10−4.31 (2H), 4.38−4.57 (3H), 4.70 (2H), 7.25 (1H), 7.66−7.87 (3H), 7.98 (2H), 8.30 (1H), 8.86 (1H).
実施例２７８: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−６−メチル−Ｎ−(２−モルホリノエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物２３mgを、ＤＭＦ中の、２７８ｂ １００mgおよび４−クロロ安息香酸 ６６mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 2.42 (s, 3H), 3.09−3.27 (m, 3H), 3.29−3.33 (2H), 3.49−3.73 (m, 6H), 3.84−3.96 (m, 1H), 3.97−4.15 (m, 3H), 4.16−4.27 (m, 1H), 4.31−4.45 (m, 1H), 4.62−4.80 (m, 2H), 7.36−7.47 (1H), 7.48−7.57 (2H), 7.58−7.70 (2H), 7.77−7.89 (1H), 8.41−8.58 (2H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例２７８ａ: ｔｅｒｔ−ブチル ３−({６−メチル−５−[Ｎ−(２−モルホリノエチル)カルバモイル]−２Ｈ−インダゾール−２−イル}メチル)アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物４１８mgを、ＤＭＦ中の、１７８ｃ４１０mgおよび２−モルホリノエチルアミン２３２mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.36 (9H), 2.39 (3H), 2.44 (4H), 2.95−3.17 (1H), 3.24−3.43 (4H), 3.58 (4H), 3.64−3.79 (2H), 3.88 (2H), 4.62 (2H), 7.39 (1H), 7.68 (1H), 8.04−8.22 (1H), 8.45 (1H).
実施例２７８ｂ: ２−(アゼチジン−３−イルメチル)−６−メチル−Ｎ−(２−モルホリノエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例２５８ｂを準用して、実施例２７８ａで製造した化合物４００mgより、表題化合物３７２mgを得、これをさらなる精製はせずに次の工程で反応させた。
実施例２７９: ６−メチル−Ｎ−(２−モルホリノエチル)−２−({１−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物４４mgを、ＤＭＦ中の、２７８ｂ１００mgおよび４−(トリフルオロメトキシ)安息香酸８６mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 2.42 (3H), 3.07−3.27 (5H), 3.48−3.74 (6H), 3.85−4.17 (4H), 4.18−4.29 (1H), 4.33−4.48 (1H), 4.61−4.82 (2H), 7.30−7.54 (3H), 7.68−7.78 (2H), 7.79−7.88 (1H), 8.43−8.60 (2H).
実施例２８０: ６−メチル−Ｎ−(２−モルホリノエチル)−２−({１−[４−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンゾイル]−アゼチジン−３−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物３７mgを、ＤＭＦ中の、２７８ｂ１００mgおよび４−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)安息香酸１０４mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 2.42 (3H), 3.06−3.27 (5H), 3.47−3.75 (6H), 3.87−4.08 (3H), 4.09−4.29 (2H), 4.33−4.49 (1H), 4.61−4.80 (2H), 7.34−7.52 (1H), 7.71−7.88 (3H), 7.92−8.07 (2H), 8.39−8.59 (2H).
実施例２８１: Ｎ−(２−メトキシエチル)−６−メチル−２−({１−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)カルボニル]−ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物４.２mgを、ＤＭＦ中の、２０５ｃ １５０mgおよび１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸１１９mgより得た。
LC−MS: Rt = 1.01分, MS (ES+): m/z = 489 (M+H)+.
実施例２８２: Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)カルボニル]アゼチジン−３−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物３５mgを、ＤＭＦ中の、１１７ｅ １７５mgおよび１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸１２２mgより得た。
LC−MS: Rt = ０.９５分, MS (ES+): m/z = ４６０ (M+H)+.
実施例２８３: ２−({１−[４−(４−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物２６７mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ ２５０mgおよび４−(４−フルオロフェノキシ)安息香酸 ２４６mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.16−1.32 (2H), 1.35−1.69 (2H), 2.20−2.39 (1H), 2.54 (3H), 2.70−3.15 (2H), 3.50−3.83 (1H), 4.07 (2H), 4.36 (3H), 6.91−7.05 (2H), 7.08−7.31 (5H), 7.34−7.42 (2H), 7.46 (1H), 8.56 (1H), 8.83 (1H).
実施例２８４: ２−({１−[４−(４−クロロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物５５mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ １００mgおよび４−(４−クロロフェノキシ)安息香酸 １０５mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.23 (2H), 1.34−1.72 (2H), 2.21−2.41 (1H), 2.54 (3H), 2.67−3.20 (2H), 3.51−3.83 (1H), 4.07 (2H), 4.36 (3H), 6.92−7.15 (4H), 7.20 (1H), 7.35−7.53 (5H), 8.56 (1H), 8.84 (1H).
実施例２８５: ４−メチル−２−({１−[４−(４−メチルフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物６０mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ １００mgおよび４−(４−メチルフェノキシ)安息香酸 ９７mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.23 (2H), 1.36−1.71 (2H), 2.30 (4H), 2.54 (3H), 2.64−3.17 (2H), 3.49−3.82 (1H), 4.07 (2H), 4.36 (3H), 6.85−7.04 (4H), 7.21 (3H), 7.29−7.41 (2H), 7.46 (1H), 8.56 (1H), 8.84 (s1H).
実施例２８６: ２−({１−[(４’−フルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物３９mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ１００mgおよび４−(４−フルオロフェニル)安息香酸９２mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.14−1.36 (2H), 1.36−1.73 (2H), 2.18−2.41 (1H), 2.54 (3H), 2.70−3.16 (2H), 3.51−3.82 (1H), 4.07 (2H), 4.38 (3H), 7.21 (1H), 7.31 (2H), 7.40−7.53 (3H), 7.64−7.85 (4H), 8.56 (1H), 8.81 (1H).
実施例２８７: ４−メチル−２−{[１−(４−モルホリノベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物４５mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ １００mgおよび４−モルホリノ安息香酸８８mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.24 (2H), 1.40−1.60 (2H), 2.20−2.40 (1H), 2.54 (3H), 2.73−3.01 (2H), 3.38 (4H), 3.64−3.81 (5H), 4.07 (3H), 4.36 (2H), 6.94 (2H), 7.16−7.30 (3H), 7.46 (1H), 8.55 (1H), 8.81 (1H).
実施例２８８: ４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２−[(１−{４−[(トリフルオロメチル)スルファニル]ベンゾイル}−ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物６７mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ１００mgおよび４−[(トリフルオロメチル)スルファニル]安息香酸 ９４mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.12−1.35 (2H), 1.35−1.70 (2H), 2.21−2.40 (1H), 2.54 (3H), 2.70−2.88 (1H), 2.94−3.12 (1H), 3.38−3.61 (1H), 4.07 (2H), 4.36 (3H), 7.21 (1H), 7.37−7.60 (3H), 7.78 (2H), 8.55 (1H), 8.81 (1H).
実施例２８９: ４−メチル−２−({１−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物４３mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ １００mgおよび１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸７４mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.27 (2H), 1.52 (2H), 2.20−2.40 (1H), 2.54 (3H), 2.92 (2H), 3.82 (3H), 4.07 (2H), 4.27 (2H), 4.38 (2H), 6.92−7.33 (3H), 7.47 (2H), 7.61−7.76 (2H), 8.56 (1H), 8.81 (1H).
実施例２９０: ４−メチル−２−({１−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物５１mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ １００mgおよび１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 ７４mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.17−1.41 (2H), 1.43−1.73 (2H), 2.19−2.43 (1H), 2.54 (3H), 2.74−3.23 (2H), 3.73 (3H), 4.07 (3H), 4.39 (3H), 6.60 (s, 1H), 7.03−7.14 (1H), 7.16−7.30 (2H), 7.48 (2H), 7.59 (1H), 8.57 (1H), 8.81 (1H).
実施例２９１: ４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２−[(１−{４−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物１５６mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ １５０mgおよび４−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸 １７９mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.23 (2H), 1.36−1.68 (2H), 2.20−2.43 (1H), 2.54 (3H), 2.68−3.17 (2H), 3.50−3.79 (1H), 4.07 (2H), 4.37 (3H), 7.09−7.28 (5H), 7.35−7.51 (3H), 7.76 (2H), 8.56 (1H), 8.83 (1H).
実施例２９２: ２−({１−[(５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物２８mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ １００mgおよび５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 ８２mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.18−1.38 (2H), 1.39−1.72 (2H), 2.25−2.42 (1H), 2.54 (3H), 2.74−3.25 (2H), 3.73 (3H), 4.07 (3H), 4.38 (3H), 6.58 (1H), 7.09 (1H), 7.21 (1H), 7.36 (1H), 7.47 (2H), 8.57 (1H), 8.83 (1H).
実施例２９３: ２−({１−[(５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物３７mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ １００mgおよび５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸８７mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.30 (2H), 1.41−1.71 (2H), 2.26−2.43 (1H), 2.54 (3H), 2.71−3.22 (2H), 3.69 (3H), 3.75 (3H), 4.07 (3H), 4.39 (3H), 6.51 (1H), 6.88 (1H), 7.07 (1H), 7.21 (1H), 7.34−7.54 (2H), 8.57 (1H), 8.83 (1H).
実施例２９４: ２−({１−[(５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物４３mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ １００mgおよび５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 ８９mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.29 (2H), 1.38−1.72 (2H), 2.26−2.43 (1H), 2.54 (3H), 2.71−3.21 (2H), 3.73 (3H), 3.84−4.18 (3H), 4.38 (3H), 6.59 (1H), 7.15−7.28 (2H), 7.47 (1H), 7.55 (1H), 7.65 (1H), 8.57 (1H), 8.83 (1H).
実施例２９５: ２−({１−[(６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物３６mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ １００mgおよび６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸８７mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.28 (2H), 1.52 (2H), 2.25−2.43 (1H), 2.54 (3H), 2.78−3.16 (2H), 3.70 (3H), 3.82 (3H), 3.97−4.63 (6H), 6.54 (1H), 6.73 (1H), 7.01 (1H), 7.21 (1H), 7.39−7.53 (2H), 8.57 (1H), 8.83 (t1H).
実施例２９６: ２−{[１−(１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物４３mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ １００mgおよびインドール−２−カルボン酸６８mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.16−1.40 (2H), 1.58 (2H), 2.27−2.44 (1H), 2.55 (3H), 2.77−3.24 (2H), 4.07 (2H), 4.30−4.59 (4H), 6.74 (1H), 6.95−7.08 (1H), 7.10−7.26 (2H), 7.40 (1H), 7.48 (1H), 7.59 (1H), 8.58 (1H), 8.84 (1H), 11.54 (1H).
実施例２９７: ４−メチル−２−({１−[(１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}−メチル)−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物２６mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ １００mgおよび１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸７５mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.17−1.42 (2H), 1.46 (1H), 1.57−1.75 (1H), 2.27−2.44 (1H), 2.54 (3H), 2.87 (1H), 3.11 (1H), 3.83 (3H), 4.07 (3H), 4.40 (2H), 4.48−4.62 (1H), 7.13−7.41 (3H), 7.47 (1H), 7.58−7.76 (2H), 8.58 (1H), 8.83 (1H).
実施例２９８: ４−メチル−２−({１−[(２−フェニルチアゾール−５−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物５３mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ １００mgおよび２−フェニルチアゾール−５−カルボン酸８７mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.18−1.41 (2H), 1.56 (2H), 2.27−2.44 (1H), 2.54 (3H), 2.73−3.29 (2H), 3.93−4.53 (6H), 7.21 (1H), 7.42−7.61 (4H), 7.93−8.03 (2H), 8.14 (1H), 8.57 (1H), 8.83 (1H).
実施例２９９: ２−{[１−(ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物２０mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ １００mgおよびベンゾオキサゾール−２−カルボン酸 ６９mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.19−1.44 (2H), 1.48−1.72 (2H), 2.29−2.46 (1H), 2.54 (3H), 2.82−3.01 (1H), 3.12−3.31 (1H), 4.07 (2H), 4.40 (4H), 7.21 (1H), 7.42−7.61 (3H), 7.78−7.95 (2H), 8.58 (1H), 8.83 (1H).
実施例３００: ４−メチル−２−({１−[(２−フェニルオキサゾール−５−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物２０mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ １００mgおよび２−フェニルオキサゾール−５−カルボン酸８０mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.15−1.43 (2H), 1.59 (2H), 2.31−2.45 (1H), 2.55 (3H), 2.70−3.35 (2H), 4.07 (2H), 4.39 (4H), 7.21 (1H), 7.48 (1H), 7.53−7.67 (3H), 7.80 (1H), 7.94−8.07 (2H), 8.58 (1H), 8.83 (1H).
実施例３０１: ４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２−{[１−(４−{[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]−オキシ}ベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物２３mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ ７５mgおよび４−{[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]オキシ}安息香酸 ９０mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.13−1.35 (2H), 1.37−1.72 (2H), 2.19−2.42 (1H), 2.54 (3H), 2.69−3.17 (2H), 3.55−3.82 (1H), 3.91−4.18 (2H), 4.26−4.60 (3H), 7.28 (4H), 7.38−7.56 (3H), 8.16−8.33 (1H), 8.49−8.63 (2H), 8.75−8.91 (1H).
実施例３０２: ２−{[１−(ベンゾチアゾール−２−イルカルボニル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物３５mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ ７５mgおよびベンゾチアゾール−２−カルボン酸 ５７mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.36 (2H), 1.59 (2H), 2.31−2.46 (1H), 2.55 (3H), 2.91 (1H), 3.26 (1H), 4.07 (2H), 4.31−4.61 (3H), 4.95−5.23 (1H), 7.21 (1H), 7.41−7.69 (3H), 8.05−8.28 (2H), 8.58 (1H), 8.83 (1H).
実施例３０３: ４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２−{[１−(４−{[６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル]−オキシ}ベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物４２mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ ７５mgおよび実施例３０３ｂ)で製造したカルボン酸９０mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.16−1.33 (2H), 1.34−1.67 (2H), 2.21−2.39 (1H), 2.54 (3H), 2.68−3.16 (2H), 3.52−3.76 (1H), 3.95−4.16 (2H), 4.28−4.61 (3H), 7.13−7.31 (3H), 7.46 (3H), 7.59−7.71 (1H), 7.92 (1H), 8.52−8.65 (2H), 8.84 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例３０３ａ: ４−{[６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル]オキシ}ベンゾニトリル
１，４−ジオキサン１００ml中の５−ブロモ−２−(トリフルオロメチル)ピリジン２.５g、４−ヒドロキシベンゾニトリル５.８g、炭酸セシウム１０.８gおよびモリブデニウム ヘキサカルボニル １.８７gを還流下で、変換が完了するまで加熱した。該反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量: 表題化合物１.３５g。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 7.35 (2H), 7.75−7.84 (1H), 7.89−8.03 (3H), 8.66 (1H).
実施例３０３ｂ: ４−{[６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]オキシ}安息香酸
エタノール６４ml中の実施例３０３ａで製造した化合物１.３３gを４０%水酸化カリウム溶液３２mlで処理し、還流下で変換が完了するまで加熱した。該反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ濃縮した。収量: 表題化合物１.３２g。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 7.19−7.33 (2H), 7.68−7.81 (1H), 7.90−8.08 (3H), 8.64 (1H), 12.71−13.28 (1H).
実施例３０４: ４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２−{[１−(４−{[６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]−オキシ}ベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物４８mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ ７５mgおよび４−{[６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]オキシ}安息香酸９０mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.15−1.34 (2H), 1.35−1.71 (2H), 2.23−2.41 (1H), 2.54 (3H), 2.67−3.17 (2H), 3.51−3.77 (1H), 3.97−4.18 (2H), 4.22−4.65 (3H), 7.13−7.31 (3H), 7.37 (1H), 7.41−7.53 (3H), 7.67 (1H), 8.07−8.20 (1H), 8.57 (1H), 8.75−8.92 (1H).
実施例３０５: ４−メチル−２−({１−[(３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物４０mgをＤＭＦ中の、７１ａ ９０mgおよび３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボン酸 ７３mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.18−1.43 (2H), 1.48−1.72 (2H), 2.33−2.47 (1H), 2.54 (3H), 2.95 (1H), 3.24 (1H), 3.94−4.17 (3H), 4.33−4.53 (3H), 7.21 (1H), 7.47 (1H), 7.55−7.70 (3H), 7.96−8.12 (2H), 8.57 (1H), 8.83 (1H).
実施例３０６: ２−({１−[４−(４−シアノフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物５９mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ １１０mgおよび４−(４−シアノフェノキシ)安息香酸 １０１mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.17−1.34 (2H), 1.35−1.70 (2H), 2.18−2.41 (1H), 2.54 (3H), 2.70−3.18 (2H), 3.54−3.79 (1H), 4.07 (2H), 4.37 (3H), 7.10−7.28 (5H), 7.41−7.52 (3H), 7.79−7.94 (2H), 8.56 (s1H), 8.81 (s1H).
実施例３０７: ２−({１−[４−(３−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物４０mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ １００mgおよび４−(３−フルオロフェノキシ)安息香酸８９mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.14−1.34 (2H), 1.36−1.70 (2H), 2.22−2.44 (1H), 2.54 (3H), 2.70−3.13 (2H), 3.52−3.86 (1H), 4.07 (2H), 4.37 (3H), 6.79−7.12 (5H), 7.21 (1H), 7.35−7.52 (4H), 8.55 (1H), 8.81 (1H).
実施例３０８: ４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２−[(１−{４−[３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物４７mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ １００mgおよび４−[３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸 １１９mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.16−1.34 (2H), 1.37−1.66 (2H), 2.22−2.38 (1H), 2.54 (3H), 2.69−3.14 (2H), 3.50−3.83 (1H), 4.07 (2H), 4.37 (3H), 7.10 (2H), 7.21 (1H), 7.36 (1H), 7.39−7.50 (4H), 7.54 (1H), 7.61−7.75 (1H), 8.55 (1H), 8.81 (1H).
実施例３０９: ４−メチル−２−({１−[(５−フェニルオキサゾール−２−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物１０mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ １００mgおよび５−フェニルオキサゾール−２−カルボン酸 ７３mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.24 (2H), 1.58 (2H), 2.29−2.45 (1H), 2.55 (3H), 2.86 (1H), 3.21 (1H), 4.07 (2H), 4.31−4.52 (3H), 4.62 (1H), 7.21 (1H), 7.39−7.57 (4H), 7.74−7.83 (2H), 7.88 (1H), 8.57 (1H), 8.81 (1H).
実施例３１０: ２−[(１−{４−[(５−シアノピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)メチル]−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物４７mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ １００mgおよび４−[３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸 １１９mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.16−1.34 (2H), 1.37−1.66 (2H), 2.22−2.38 (1H), 2.54 (3H), 2.69−3.14 (2H), 3.50−3.83 (1H), 4.07 (2H), 4.37 (3H), 7.10 (2H), 7.21 (1H), 7.36 (1H), 7.39−7.50 (4H), 7.54 (1H), 7.61−7.75 (1H), 8.55 (1H), 8.81 (1H).
実施例３１１: ２−[(１−{４−[(５−クロロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)メチル]−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物７２mgを、ＤＭＦ中の７１ａ １００mgおよび４−[(５−クロロピリジン−２−イル)オキシ]安息香酸 ９６mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.17−1.34 (2H), 1.36−1.73 (2H), 2.22−2.41 (1H), 2.54 (3H), 2.69−3.18 (2H), 3.47−3.88 (1H), 4.07 (2H), 4.37 (3H), 7.06−7.28 (4H), 7.34−7.52 (3H), 7.99 (1H), 8.22 (1H), 8.56 (1H), 8.81 (1H).
実施例３１２: ４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２−[(１−{４−[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]−ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物８３mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ １００mgおよび４−[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]安息香酸 １０３mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.28 (2H), 1.36−1.73 (2H), 2.33 (1H), 2.54 (3H), 2.70−3.18 (2H), 3.47−3.76 (1H), 3.96−4.16 (2H), 4.38 (3H), 7.21 (1H), 7.41−7.60 (3H), 8.17−8.40 (4H), 8.56 (1H), 8.81 (1H), 9.07 (1H).
実施例３１３: ２−({１−[４−(２,４−ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物８７mgを、ＤＭＦ中の７１ａ １００mgおよび４−(２,４−ジフルオロフェノキシ)安息香酸 ９６mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.23 (2H), 1.34−1.72 (2H), 2.18−2.42 (1H), 2.52−2.58 (3H), 2.69−3.20 (2H), 3.43−3.84 (1H), 4.07 (2H), 4.36 (3H), 6.92−7.06 (2H), 7.09−7.25 (2H), 7.28−7.42 (3H), 7.43−7.61 (2H), 8.55 (1H), 8.81 (1H).
実施例３１４: ２−({１−[４−(３,４−ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物４８mgを、ＤＭＦ中の７１ａ １００mgおよび４−(３,４−ジフルオロフェノキシ)安息香酸 ９６mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.24 (2H), 1.36−1.72 (2H), 2.19−2.42 (1H), 2.54 (3H), 2.70−3.17 (2H), 3.44−3.86 (1H), 3.99−4.17 (2H), 4.36 (3H), 6.86−6.97 (1H), 7.01−7.11 (2H), 7.21 (1H), 7.29 (1H), 7.35−7.55 (4H), 8.55 (1H), 8.81 (1H).
実施例３１５: ４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２−[(１−{[４’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−４−イル]−カルボニル}ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物３２mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ １００mgおよび４’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−４−カルボン酸１０２mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.27 (2H), 1.37−1.71 (2H), 2.24−2.39 (1H), 2.53 (3H), 2.70−3.18 (2H), 3.43−3.51 (2H), 3.54−3.86 (1H), 4.37 (3H), 7.18 (1H), 7.38−7.57 (3H), 7.72−7.88 (4H), 7.89−7.98 (2H), 8.13 (1H), 8.51 (1H).
実施例３１６: ２−{[１−(４−ブロモベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物６.９６gを、７１ａ ５.６１gおよび４−ブロモ安息香酸２.８９gより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.17−1.32 (2H), 1.34−1.74 (2H), 2.19−2.41 (1H), 2.54 (3H), 2.88−3.22 (2H), 3.42−3.74 (1H), 3.94−4.18 (2H), 4.36 (3H), 7.20 ( 1H), 7.32 (2H), 7.46 (1H), 7.64 (2H), 8.55 (1H), 8.83 (1H).
実施例３１７: ２−({１−[４−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
最初に、実施例３１６で製造したアリールブロマイド８０mgを、(５−クロロピリジン−２−イル)ボロン酸３２mgとともにテトラヒドロフラン１ml中に入れ、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセノジクロロパラジウム(ＩＩ) １７.３mgおよび１M 炭酸カリウム溶液０.１７mlで処理し、マイクロ波中で１０分間、１２０℃ (１００ワット)にて加熱した。(５−クロロピリジン−２−イル)ボロン酸 １１mgおよびパラジウム(ＩＩ) 触媒１７.３mgを新しく添加し、変換が完了するまで、該反応混合物を再びマイクロ波中で１０分間、１２０℃ (１００ワット)にて加熱した。該反応混合物を濃縮した。ＨＰＬＣ精製後、表題化合物１５mgを得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.18−1.36 (2H), 1.37−1.75 (2H), 2.28−2.38 (1H), 2.54 (3H), 2.73−3.18 (2H), 3.49−3.74 (1H), 3.95−4.16 (2H), 4.28−4.62 (3H), 7.22 (1H), 7.33−7.65 (5H), 7.98−8.22 (3H), 8.56 (1H), 8.77−8.91 (1H).
実施例３１８: ２−({１−[(４’−メトキシ−２’−メチルビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例３１７を準用して、表題化合物５０mgを、３１６ １２５mgおよび(４−メトキシ−２−メチル−フェニル)ボロン酸５３mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.16−1.36 (2H), 1.37−1.74 (2H), 2.23 (3H), 2.29−2.38 (1H), 2.54 (3H), 2.72−3.12 (2H), 3.77 (4H), 3.97−4.17 (2H), 4.38 (3H), 6.75−6.94 (2H), 7.07−7.26 (2H), 7.29−7.56 (5H), 8.56 (1H), 8.81 (1H).
実施例３１９: ４−メチル−２−({１−[４−(６−メチルピリジン−３−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例３１７を準用して、表題化合物３７mgを、３１６ １２５mgおよび (６−メチルピリジン−３−イル)ボロン酸 ４４mgより、還流下で得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.15−1.35 (2H), 1.37−1.71 (2H), 2.20−2.40 (1H), 2.52 (3H), 2.54 (3H), 2.74−3.15 (2H), 3.52−3.82 (1H), 4.07 (2H), 4.38 (3H), 7.20 (1H), 7.37 (1H), 7.47 (3H), 7.77 (2H), 8.01 (1H), 8.57 (1H), 8.72−8.92 (2H).
実施例３２０: ２−({１−[(４’−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例３１７を準用して、表題化合物６０mgを、３１６ １２５mgおよび(４−フルオロ−２−メトキシフェニル)ボロン酸 ７５gより還流下で得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.16−1.37 (2H), 1.38−1.75 (2H), 2.25−2.37 (1H), 2.54 (3H), 2.72−3.17 (2H), 3.79 (4H), 4.07 (2H), 4.38 (3H), 6.87 (1H), 7.04 (1H), 7.21 (1H), 7.27−7.58 (6H), 8.56 (1H), 8.81 (1H).
実施例３２１: ４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２−[(１−{４−[６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル]−ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例３１７を準用して、表題化合物４５mgを、３１６ １２５mgおよび [６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル]ボロン酸 ８４mgより還流下で得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.15−1.37 (2H), 1.37−1.71 (2H), 2.22−2.41 (1H), 2.54 (3H), 2.73−3.20 (2H), 3.45−3.74 (1H), 3.93−4.17 (2H), 4.29−4.62 (3H), 7.21 (1H), 7.39−7.62 (4H), 7.89 (2H), 8.01 (1H), 8.57 (1H), 8.73−8.92 (1H), 9.13 (1H).
実施例３２２: ２−({１−[４−(６−メトキシピリジン−３−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例３１７を準用して、表題化合物５４mgを、３１６ １２５mgおよび (６−メトキシピリジン−３−イル)ボロン酸 ６８mgより還流下で得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.13−1.35 (2H), 1.36−1.71 (2H), 2.20−2.40 (1H), 2.54 (3H), 2.73−3.16 (2H), 3.51−3.77 (1H), 3.90 (3H), 3.96−4.19 (2H), 4.37 (3H), 6.93 (1H), 7.20 (1H), 7.39−7.52 (3H), 7.73 (2H), 8.05 (1H), 8.47−8.63 (2H), 8.83 (1H).
実施例３２３: ２−({１−[４−(６−メトキシピリジン−２−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例３１７を準用して、表題化合物５５mgを、３１６ １２５mgおよび(６−メトキシピリジン−２−イル)ボロン酸 ４９mgより還流下で得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.16−1.36 (2H), 1.37−1.69 (2H), 2.20−2.41 (1H), 2.54 (3H), 2.74−3.16 (2H), 3.47−3.81 (1H), 3.96 (3H), 4.06 (2H), 4.38 (3H), 6.81 (1H), 7.21 (1H), 7.47 (3H), 7.60 (1H), 7.74−7.90 (1H), 8.15 (2H), 8.56 (1H), 8.81 (1H).
実施例３２４: ４−メチル−２−({１−[４−(５−メチルピリジン−２−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例３１７を準用して、表題化合物９mgを、３１６ １２５mgおよび(５−メチルピリジン−２−イル)ボロン酸 ４４mgより還流下で得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.16−1.36 (2H), 1.37−1.71 (2H), 2.24−2.30 (1H), 2.34 (3H), 2.54 (3H), 2.74−3.16 (2H), 3.52−3.79 (1H), 3.93−4.17 (2H), 4.38 (3H), 7.20 (1H), 7.37−7.54 (3H), 7.66−7.78 (1H), 7.89 (1H), 8.11 (2H), 8.45−8.61 (2H), 8.74−8.88 (1H).
実施例３２５: ２−({１−[４−(５−フルオロピリジン−２−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例３１７を準用して、表題化合物３５mgを、３１６ １２５mgおよび(５−フルオロピリジン−２−イル)ボロン酸 ４５mgより還流下で得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.17−1.34 (2H), 1.35−1.69 (2H), 2.22−2.41 (1H), 2.54 (3H), 2.69−3.19 (2H), 3.51−3.78 (1H), 4.07 (2H), 4.38 (3H), 7.20 (1H), 7.40−7.53 (3H), 7.85 (1H), 8.04−8.17 (3H), 8.57 (1H), 8.68 (1H), 8.83 (1H).
実施例３２６: ２−({１−[４−(５−メトキシピリジン−２−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例３１７を準用して、表題化合物９４mgを、３１６ １２５mgおよび(５−メトキシピリジン−２−イル)ボロン酸 ４９mgより還流下で得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.19−1.36 (2H), 1.37−1.69 (2H), 2.28−2.40 (1H), 2.54 (3H), 2.73−3.19 (2H), 3.48−3.79 (1H), 3.88 (3H), 4.07 (2H), 4.38 (3H), 7.20 (1H), 7.38−7.55 (4H), 7.96 (1H), 8.07 (2H), 8.39 (1H), 8.57 (1H), 8.82 (1H).
実施例３２７: ４−メチル−２−({１−[４−(２−メチルピリミジン−５−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例３１７を準用して、表題化合物４６mgを、３１６ １２５mgおよび(２−メチルピリミジン−５−イル)ボロン酸 ピナコールエステル １０２mgより還流下で得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.16−1.35 (2H), 1.35−1.67 (2H), 2.21−2.42 (1H), 2.54 (3H), 2.67 (3H), 2.71−2.89 (1H), 2.93−3.20 (1H), 3.50−3.73 (1H), 4.07 (2H), 4.37 (3H), 7.20 (1H), 7.40−7.57 (3H), 7.85 (2H), 8.57 (1H), 8.84 (1H), 9.05 (2H).
実施例３２８: ４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２−[(１−{４−[２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−５−イル]−ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例３１７を準用して、表題化合物３４mgを、３１６ １２５mgおよび[２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−５−イル]ボロン酸 ８９mgより還流下で得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.21−1.35 (2H), 1.36−1.71 (2H), 2.23−2.41 (1H), 2.54 (3H), 2.71−2.89 (1H), 2.94−3.17 (1H), 3.48−3.72 (1H), 4.05 (2H), 4.28−4.61 (3H), 7.21 (1H), 7.47 (1H), 7.57 (2H), 7.98 (2H), 8.57 (1H), 8.84 (1H), 9.44 (2H).
実施例３２９: ４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２−[(１−{４−[６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]−ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例３１７を準用して、表題化合物７０mgを、３１６ １２５mgおよび[６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]ボロン酸 ピナコールエステル １２１mgより還流下で得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.19−1.36 (2H), 1.37−1.72 (2H), 2.23−2.39 (1H), 2.54 (3H), 2.68−2.90 (1H), 2.92−3.16 (1H), 3.50−3.73 (1H), 4.06 (2H), 4.38 (3H), 7.20 (1H), 7.41−7.60 (3H), 7.89 (1H), 8.11−8.27 (3H), 8.33 (1H), 8.56 (1H), 8.81 (1H).
実施例３３０: ２−({１−[４−(４−シアノフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物１５１mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ ２１３mgおよび４−(４−シアノフェノキシ)安息香酸 １５３mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.22 (2H), 1.31−1.66 (2H), 2.15−2.36 (1H), 2.49 (3H), 2.70−3.12 (2H), 3.24 (3H), 3.36 (2H), 3.39−3.46 (2H), 3.50−3.79 (1H), 4.32 (3H), 7.00−7.23 (5H), 7.30−7.49 (3H), 7.75−7.91 (2H), 8.12 (1H), 8.48 (1H).
実施例３３１: Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)カルボニル]−ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物２６mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ ３８mgおよび１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸３６mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.23 (2H), 1.43−1.64 (2H), 2.20−2.39 (1H), 2.53 (3H), 2.80−3.03 (2H), 3.28 (3H), 3.37−3.50 (4H), 3.81 (3H), 4.37 (4H), 7.18 (3H), 7.36−7.53 (2H), 7.67 (2H), 8.04−8.25 (1H), 8.52 (1H).
実施例３３２: ２−{[１−(４−ブロモ−３−メチルベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物４９８mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ ８０７mgおよび４−ブロモ−３−メチル安息香酸７８８mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.20−1.32 (2H), 1.33−1.67 (2H), 2.24−2.33 (1H), 2.36 (3H), 2.52 (3H), 2.73 (1H), 2.91−3.13 (1H), 3.28 (3H), 3.35−3.63 (5H), 4.34 (3H), 7.03−7.23 (2H), 7.30−7.49 (2H), 7.63 (1H), 8.15 (1H), 8.51 (1H).
実施例３３３: ２−{[１−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物５０mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ １００mgおよび４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸８１mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.20−1.33 (11H), 1.33−1.67 (2H), 2.21−2.37 (1H), 2.52 (3H), 2.68−3.10 (2H), 3.28 (3H), 3.36−3.43 (2H), 3.45 (2H), 3.52−3.74 (1H), 4.35 (3H), 7.18 (1H), 7.25−7.35 (2H), 7.36−7.52 (3H), 8.15 (1H), 8.50 (1H).
実施例３３４: ２−({１−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物２８mgを、ＤＭＦ中で、７１ａ １００mgおよび４−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)安息香酸８２mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.24 (2H), 1.42 (8H), 2.20−2.40 (1H), 2.52 (3H), 2.64−3.11 (2H), 3.28 (3H), 3.34−3.43 (2H), 3.43−3.51 (2H), 3.53−3.71 (1H), 4.35 (3H), 4.76−5.43 (1H), 7.18 (1H), 7.28 (2H), 7.42 (1H), 7.46−7.56 (2H), 8.15 (1H), 8.51 (1H).
実施例３３５: ２−{[１−(４−シクロヘキシルベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物７５mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ １００mgおよび４−シクロヘキシル安息香酸９３mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.10−1.63 (9H), 1.64−1.89 (5H), 2.17−2.40 (1H), 2.52 (3H), 2.69−3.08 (2H), 3.28 (3H), 3.38−3.43 (2H), 3.43−3.49 (2H), 3.53−3.73 (1H), 4.35 (3H), 7.18 (1H), 7.27 (4H), 7.42 (1H), 8.15 (1H), 8.50 (1H).
実施例３３６: Ｎ−(２−メトキシエチル)−２−{[１−(６−メトキシ−２−ナフトイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物２３mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ) １００mgおよび６−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸 ９２mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.23 (2H), 1.37−1.72 (2H), 2.23−2.39 (1H), 2.52 (3H), 2.72−3.12 (2H), 3.28 (3H), 3.36−3.42 (2H), 3.43−3.49 (2H), 3.59−3.81 (1H), 3.89 (3H), 4.36 (3H), 7.09−7.27 (2H), 7.33−7.49 (3H), 7.79−7.95 (3H), 8.15 (1H), 8.51 (1H).
実施例３３７: Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[(２−フェニルチアゾール−５−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物３６mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ １００mgおよび２−フェニルチアゾール−５−カルボン酸 ９３mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.23 (2H), 1.55 (2H), 2.19−2.45 (1H), 2.52−2.56 (3H), 2.70−3.24 (2H), 3.28 (3H), 3.36−3.43 (2H), 3.44−3.49 (2H), 4.37 (4H), 7.19 (1H), 7.43 (1H), 7.49−7.62 (3H), 7.90−8.03 (2H), 8.08−8.25 (2H), 8.52 (1H).
実施例３３８: Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[(１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)カルボニル]−ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物３９mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ １００mgおよび１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸８０mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.22−1.43 (2H), 1.43−1.53 (1H), 1.59−1.70 (1H), 2.27−2.44 (1H), 2.53 (3H), 2.87 (1H), 3.11 (1H), 3.28 (3H), 3.36−3.42 (2H), 3.43−3.48 (2H), 3.83 (3H), 4.00−4.14 (1H), 4.39 (2H), 4.48−4.61 (1H), 7.18 (1H), 7.23−7.46 (3H), 7.58−7.74 (2H), 8.10−8.20 (1H), 8.53 (1H).
実施例３３９: Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[(２−フェニルオキサゾール−５−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物３０mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ １００mgおよび２−フェニルオキサゾール−５−カルボン酸８６mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.14−1.48 (2H), 1.59 (2H), 2.24−2.46 (1H), 2.52−2.56 (3H), 2.71−3.01 (1H), 3.11−3.26 (1H), 3.28 (3H), 3.36−3.43 (2H), 3.43−3.50 (2H), 4.38 (4H), 7.19 (1H), 7.43 (1H), 7.52−7.67 (3H), 7.80 (1H), 7.97−8.05 (2H), 8.16 (1H), 8.53 (1H).
実施例３４０: ２−{[１−(ベンゾオキサゾール−２−イルカルボニル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物３７mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ １００mgおよびベンゾオキサゾール−２−カルボン酸 ８４mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.19−1.43 (2H), 1.48−1.73 (2H), 2.28−2.45 (1H), 2.53 (3H), 2.91 (1H), 3.22 (1H), 3.33−3.57 (m, 7H), 4.25−4.60 (4H), 7.18 (1H), 7.36−7.62 (3H), 7.78−7.95 (2H), 8.16 (1H), 8.53 (1H).
実施例３４１: ２−({１−[４−(１−シアノ−１−メチルエチル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物２０mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ １００mgおよび４−(１−シアノ−１−メチルエチル)安息香酸８６mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.17−1.34 (2H), 1.35−1.64 (2H), 1.70 (6H), 2.16−2.40 (1H), 2.52 (3H), 2.64−3.13 (2H), 3.28 (3H), 3.40 (2H), 3.43−3.49 (2H), 3.49−3.67 (1H), 4.35 (3H), 7.18 (1H), 7.42 (3H), 7.58 (2H), 8.15 (1H), 8.50 (1H).
実施例３４２: Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[４−(ピリミジン−２−イルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物３７mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ １００mgおよび４−(２−ピリミジニルオキシ)安息香酸９８mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.26 (2H), 1.38−1.66 (2H), 2.20−2.40 (1H), 2.52−2.56 (3H), 2.70−3.16 (2H), 3.28 (3H), 3.36−3.43 (2H), 3.43−3.49 (2H), 3.64−3.77 (m, 1H), 4.36 (3H), 7.18 (1H), 7.22−7.33 (3H), 7.39−7.49 (3H), 8.15 (1H), 8.43−8.57 (1H), 8.66 (2H).
実施例３４３: Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[４−(３−ピリジルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物７mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ ７５mgおよび４−(３−ピリジルオキシ)安息香酸７３mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.17−1.32 (2H), 1.35−1.69 (2H), 2.19−2.38 (1H), 2.52 (3H), 2.70−3.14 (2H), 3.28 (3H), 3.34−3.43 (2H), 3.43−3.51 (2H), 3.55−3.70 (1H), 4.35 (3H), 7.04−7.13 (2H), 7.18 (1H), 7.37−7.46 (3H), 7.47−7.54 (1H), 7.58 (1H), 8.15 (1H), 8.38−8.55 (3H).
実施例３４４: Ｎ−(２−メトキシエチル)−２−{[１−(７−メトキシ−２−ナフトイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物 ２８mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ ７５mgおよび、実施例３４４ｃ)で製造したカルボン酸６９mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.21−1.35 (2H), 1.37−1.75 (2H), 2.23−2.39 (1H), 2.52 (3H), 2.73−3.13 (2H), 3.28 (3H), 3.35−3.42 (2H), 3.45 (2H), 3.53−3.74 (1H), 3.88 (3H), 4.37 (3H), 7.13−7.25 (2H), 7.29 (1H), 7.36−7.48 (2H), 7.77−7.93 (3H), 8.15 (1H), 8.52 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例３４４ａ:７−メトキシナフタレン−２−イル−１,１,２，２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホナート
７−メトキシ−２−ナフトール５.１２gをトルエン５０ml中に溶解させ、０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン ３０.７mlおよびノナフルオロブタンスルホニルフロリド１７.６mlを連続してここに滴加した後、該反応混合物を室温にて変換が完了するまで撹拌した。該反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液６００mlに注ぎ入れ、析出した褐色の油状物を分離し、水相を酢酸エチルで数回抽出した。有機相を合わせて水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量:表題化合物１１.４５g。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 3.89 (3H), 7.28 (1H), 7.41 (1H), 7.52 (1H), 7.90−8.00 (2H), 8.05 (1H).
実施例３４４ｂ: メチル ７−メトキシナフタレン−２−カルボキシレート
実施例１ｅを準用して、表題化合物２.３４gを、３４４ａ １１.０gおよびメタノール８.８mlより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 3.89 (3H), 3.91 (3H), 7.31 (1H), 7.57 (1H), 7.82 (1H), 7.94 (2H), 8.54 (1H).
実施例３４４ｃ：７−メトキシナフタレン−２−カルボン酸
実施例２５８ｄを準用して、表題化合物１.２７gを３４４ｂ ２.０gより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 3.89 (3H), 7.30 (1H), 7.53 (1H), 7.78−7.86 (1H), 7.87−8.01 (2H), 8.50 (1H), 12.99 (1H).
実施例３４５: Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−{[１−(４−{[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]オキシ}−ベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物２２１mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ ２００mgおよび４−{[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]オキシ}安息香酸２３２mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.21−1.34 (2H), 1.36−1.72 (2H), 2.23−2.39 (1H), 2.53 (3H), 2.89 (2H), 3.31 (3H), 3.36−3.43 (2H), 3.43−3.50 (2H), 3.53−3.86 (1H), 4.36 (3H), 7.18 (1H), 7.23−7.33 (3H), 7.37−7.50 (3H), 8.13 (1H), 8.25 (1H), 8.51 (1H), 8.55−8.63 (1H).
実施例３４６: Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[４−(２−ピリジルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物２９mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ １００mgおよび４−(２−ピリジルオキシ)安息香酸９８mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.23 (2H), 1.39−1.68 (2H), 2.24−2.39 (1H), 2.52−2.56 (3H), 2.71−3.13 (2H), 3.28 (3H), 3.36−3.43 (2H), 3.45 (2H), 3.53−3.87 (1H), 4.36 (3H), 7.08 (1H), 7.13−7.26 (4H), 7.34−7.52 (3H), 7.88 (1H), 8.07−8.23 (2H), 8.51 (1H).
実施例３４７: Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−{[１−(４−{[４−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−イル]−オキシ}ベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物１１mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ ７５mgおよび４−{[４−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−イル]オキシ}安息香酸９７mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.23 (2H), 1.37−1.69 (2H), 2.19−2.39 (1H), 2.53 (3H), 2.68−3.18 (2H), 3.28 (3H), 3.36−3.43 (2H), 3.45 (2H), 3.51−3.79 (1H), 4.36 (3H), 7.18 (1H), 7.31−7.39 (2H), 7.39−7.53 (3H), 7.81 (1H), 8.15 (1H), 8.51 (1H), 9.00 (1H).
実施例３４８: ２−{[１−(ベンゾチアゾール−２−イルカルボニル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物２８mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ ７５mgおよびベンゾチアゾール−２−カルボン酸６１mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.34 (2H), 1.62 (2H), 2.32−2.45 (1H), 2.53 (3H), 2.82−3.00 (1H), 3.26 (1H), 3.28 (3H), 3.40 (2H), 3.43−3.50 (2H), 4.38 (3H), 4.98−5.23 (1H), 7.19 (1H), 7.43 (1H), 7.59 (2H), 8.01−8.30 (3H), 8.53 (1H).
実施例３４９: Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−{[１−(４−{[６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル]オキシ}−ベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物３４mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ ７５mgおよび３０３ｂ ９６mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.24 (2H), 1.37−1.68 (2H), 2.22−2.38 (1H), 2.53 (3H), 2.71−3.14 (2H), 3.28 (3H), 3.36−3.43 (2H), 3.44−3.49 (2H), 3.52−3.84 (1H), 4.36 (3H), 7.09−7.29 (3H), 7.35−7.53 (3H), 7.65 (1H), 7.92 (1H), 8.13 (1H), 8.51 (1H), 8.60 (1H).
実施例３５０: Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−{[１−(４−{[６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]オキシ}−ベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物３６mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ １００mgおよび４−{[６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]オキシ}安息香酸１２９mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.20−1.34 (2H), 1.36−1.66 (2H), 2.24−2.39 (1H), 2.53 (3H), 2.70−3.16 (2H), 3.28 (3H), 3.36−3.43 (2H), 3.44−3.49 (2H), 3.53−3.82 (1H), 4.36 (3H), 7.18 (1H), 7.22−7.30 (2H), 7.32−7.50 (4H), 7.67 (1H), 8.06−8.21 (2H), 8.51 (1H).
実施例３５１: ２−({１−[(４’−メトキシビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物１５mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ １００mgおよび４’−メトキシビフェニル−４−カルボン酸 １０４mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.24 (2H), 1.37−1.64 (2H), 2.19−2.32 (1H), 2.53 (3H), 2.74−3.10 (2H), 3.28 (3H), 3.40 (2H), 3.45 (2H), 3.67−3.91 (4H), 4.21−4.64 (3H), 7.04 (2H), 7.19 (1H), 7.41 (2H), 7.66 (5H), 8.04−8.22 (1H), 8.51 (1H).
実施例３５２: Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[(３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)カルボニル]−ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物１２mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ １００mgおよび３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボン酸７８mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.33 (2H), 1.50−1.72 (2H), 2.31−2.45 (1H), 2.53 (3H), 2.86−3.04 (1H), 3.16−3.26 (1H), 3.28 (3H), 3.41 (2H), 3.43−3.51 (2H), 3.94−4.13 (1H), 4.28−4.55 (3H), 7.19 (1H), 7.43 (1H), 7.52−7.72 (3H), 7.96−8.09 (2H), 8.13 (1H), 8.52 (1H).
実施例３５３: Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[４−(３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)−ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物２１mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ １００mgおよび４−(３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)安息香酸 ９１mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.23 (2H), 1.38−1.70 (4H), 1.97 (2H), 2.18−2.41 (1H), 2.53 (3H), 2.75−3.02 (2H), 3.28 (3H), 3.35−3.54 (8H), 3.84 (2H), 4.35 (2H), 4.52−4.77 (1H), 7.00 (2H), 7.18 (1H), 7.30 (2H), 7.42 (1H), 8.13 (1H), 8.50 (1H).
実施例３５４: Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[(５−フェニルオキサゾール−２−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物１０mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ １００mgおよび５−フェニル−オキサゾール−２−カルボン酸 ７７mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.17−1.41 (2H), 1.59 (2H), 2.28−2.45 (1H), 2.52−2.56 (3H), 2.85 (1H), 3.20 (1H), 3.28 (3H), 3.36−3.43 (2H), 3.44−3.50 (2H), 4.38 (3H), 4.57−4.74 (1H), 7.19 (1H), 7.39−7.57 (4H), 7.74−7.82 (2H), 7.88 (1H), 8.13 (1H), 8.52 (1H).
実施例３５５: Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−[(１−{４−[３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾイル}−ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物４０mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ １００mgおよび４−[(３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸１１５mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.23 (2H), 1.35−1.65 (2H), 2.19−2.38 (1H), 2.52−2.56 (3H), 2.71−3.12 (2H), 3.28 (3H), 3.36−3.43 (2H), 3.43−3.50 (2H), 3.53−3.87 (1H), 4.35 (3H), 7.07−7.15 (2H), 7.18 (1H), 7.30−7.48 (5H), 7.54 (1H), 7.64 (1H), 8.13 (1H), 8.50 (1H).
実施例３５６: ２−[(１−{４−[(５−シアノピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)メチル]−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物１５mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ １００mgおよび４−[(５−シアノピリジン−２−イル)オキシ]安息香酸９８mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.21−1.35 (2H), 1.36−1.75 (2H), 2.23−2.39 (1H), 2.53 (3H), 2.69−3.19 (2H), 3.28 (3H), 3.36−3.43 (2H), 3.46 (2H), 3.53−3.85 (1H), 4.36 (3H), 7.18 (1H), 7.23−7.33 (3H), 7.36−7.53 (3H), 8.13 (1H), 8.34 (1H), 8.51 (1H), 8.66 (1H).
実施例３５７: ２−[(１−{４−[(５−クロロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)メチル]−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物４０mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ １００mgおよび４−[(５−クロロピリジン−２−イル)オキシ]安息香酸１０２mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.25 (2H), 1.36−1.70 (2H), 2.20−2.39 (1H), 2.53 (3H), 2.66−3.15 (2H), 3.28 (3H), 3.40 (2H), 3.43−3.50 (2H), 3.55−3.90 (1H), 4.36 (3H), 7.08−7.28 (4H), 7.42 (3H), 7.99 (1H), 8.10−8.30 (2H), 8.51 (1H).
実施例３５８: ２−({１−[４−(２,４−ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物２２mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ １００mgおよび４−(２,４−ジフルオロフェノキシ)安息香酸 １０２mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.21 (2H), 1.33−1.76 (2H), 2.20−2.39 (1H), 2.52 (3H), 2.69−3.13 (2H), 3.28 (3H), 3.36−3.43 (2H), 3.43−3.50 (2H), 3.53−3.90 (1H), 4.35 (3H), 6.91−7.04 (2H), 7.11−7.22 (2H), 7.30−7.46 (4H), 7.51 (1H), 8.13 (1H), 8.50 (1H).
実施例３５９: ２−({１−[４−(３,４−ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物２３mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ １００mgおよび４−(３,４−ジフルオロフェノキシ)安息香酸１０２mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.17−1.30 (2H), 1.35−1.70 (2H), 2.20−2.40 (1H), 2.52 (3H), 2.74−3.14 (2H), 3.28 (3H), 3.40 (2H), 3.43−3.51 (2H), 3.52−3.89 (1H), 4.35 (3H), 6.94 (1H), 7.05 (2H), 7.18 (1H), 7.30 (1H), 7.36−7.59 (4H), 8.15 (1H), 8.51 (1H).
実施例３６０: Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−[(１−{[４’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−４−イル]−カルボニル}ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物４４mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ １００mgおよび４’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−４−カルボン酸 １０９mgより得た。
LC−MS: Rt = 1.28分, MS (ES+): m/z = 579 (M+H)+.
実施例３６１: ２−({１−[４−(３−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物４３mgを、ＤＭＦ中の、７１ａ １００mgおよび４−(３−フルオロフェノキシ)安息香酸 ９５mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.17−1.31 (2H), 1.33−1.69 (2H), 2.19−2.38 (1H), 2.52 (3H), 2.70−3.11 (2H), 3.28 (3H), 3.36−3.43 (2H), 3.43−3.49 (2H), 3.54−3.85 (1H), 4.35 (3H), 6.85−7.13 (5H), 7.18 (1H), 7.35−7.55 (4H), 8.15 (1H), 8.51 (1H).
実施例３６２: ２−{[１−(２−フルオロ−４−イソプロポキシベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物３１mgを、７１ａ ７５mgおよび２−フルオロ−４−イソプロポキシ安息香酸４１mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, クロロホルム−d): δ [ppm]= 1.21−1.42 (8H), 1.51 (1H), 1.69 (1H), 2.38 (1H), 2.56−2.80 (4H), 2.87−3.08 (1H), 3.36 (3H), 3.48−3.73 (4H), 4.28 (2H), 4.51 (1H), 4.74 (1H), 5.28 (1H), 6.19 (1H), 6.54 (1H), 6.67 (1H), 7.13−7.38 (2H), 7.50 (1H), 7.94 (1H).
実施例３６３: ２−({１−[(３−フルオロ−３’，４’−ジメチルビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物３５mgを、７１ａ ７５mgおよび３−フルオロ−３’，４’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸５０mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, クロロホルム−d): δ [ppm]= 1.25−1.51 (2H), 1.57 (1H), 1.76 (1H), 2.25−2.37 (6H), 2.45 (1H), 2.61−2.71 (3H), 2.79 (1H), 3.06 (1H), 3.40 (3H), 3.53−3.77 (5H), 4.34 (2H), 4.83 (1H), 6.04−6.30 (1H), 7.15−7.47 (7H), 7.55 (1H), 7.98 (1H).
実施例３６４: ２−({１−[(２',３−ジフルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物２８mgを、７１ａ ９０mgおよび３，２’−ジフルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−カルボン酸６５mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, クロロホルム−d): δ [ppm]= 1.25−1.50 (2H), 1.50−1.84 (2H), 2.44 (1H), 2.66 (3H), 2.78 (1H), 3.03 (1H), 3.39 (3H), 3.53−3.76 (5H), 3.85 (3H), 4.23−4.45 (2H), 4.83 (1H), 6.17 (1H), 6.64−6.92 (2H), 7.18−7.48 (5H), 7.54 (1H), 7.97 (1H).
実施例３６５: ２−({１−[４−(ジフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物２３mgを７１ａ ７５mgおよび４−(ジフルオロメトキシ)安息香酸３８mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, クロロホルム−d): δ [ppm]= 1.26 (2H), 1.59 (2H), 2.26−2.49 (1H), 2.62 (3H), 2.84 (2H), 3.36 (3H), 3.43 (1H), 3.50−3.96 (4H), 4.29 (2H), 4.46−5.02 (1H), 6.13−6.25 (1H), 6.26−6.82 (1H), 7.11 (2H), 7.22−7.43 (3H), 7.50 (1H), 7.93 (1H).
実施例３６６: ２−({１−[４−(２−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
化合物５４ １２０mg、ｏ−フルオロフェノール２６mg、炭酸セシウム１５２mg、臭化銅(Ｉ)６.７mgおよび(２−ピリジル)アセトン３.２mgをジメチルスルホキシド６mlに懸濁し、３日間８０℃にて撹拌した。該反応混合物を濾過し、濾過ケーキを水および酢酸エチルで洗浄し、水相を酢酸エチルで数回抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製し、表題化合物１２mgを得た。
1H−NMR (300 MHz, クロロホルム−d): δ [ppm]= 1.16−1.47 (2H), 1.62 (2H), 2.43 (1H), 2.66 (3H), 2.85 (2H), 3.39 (3H), 3.53−3.74 (4H), 3.79−4.19 (1H), 4.33 (2H), 4.47−5.02 (1H), 6.15 (1H), 6.96 (2H), 7.07−7.23 (3H), 7.30−7.45 (3H), 7.54 (1H), 7.96 (1H).
実施例３６７: ２−({１−[(４’−シアノ−２’−メチルビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例３１７を準用して、表題化合物４０mgを、５４ ８０mgおよび(２−メチル−４−シアノフェニル)ボロン酸３８mgより還流下で得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.20−1.34 (2H), 1.36−1.69 (2H), 2.28 (4H), 2.53 (3H), 2.69−3.19 (2H), 3.28 (3H), 3.36−3.43 (2H), 3.43−3.50 (2H), 3.54−3.77 (1H), 4.37 (3H), 7.18 (1H), 7.37−7.50 (6H), 7.74 (1H), 7.83 (1H), 8.15 (1H), 8.52 (1H).
実施例３６８: ２−({１−[４−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
最初に、実施例５４で製造したアリールブロマイド２００mgを、(５−クロロピリジン−２−イル)−２−ボロン酸ピナコールエステル１８７mgとともにＤＭＦ３ml中に入れ、１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセノジクロロパラジウム(ＩＩ)４８mg、塩化銅(Ｉ)３９mg、炭酸セシウム２５４mgおよび１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン２２mgで処理し、さらなる反応の進行が見られなくなるまで、約１日間、７０℃で加熱した。該反応混合物を、水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、酢酸エチルで数回処理し、合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。これにより、ＨＰＬＣ精製の後、表題化合物９２mgを得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.19−1.36 (2H), 1.37−1.72 (2H), 2.23−2.41 (1H), 2.52−2.57 (3H), 2.70−3.13 (2H), 3.28 (3H), 3.39 (2H), 3.45 (2H), 3.51−3.80 (1H), 4.36 (3H), 7.18 (1H), 7.36−7.52 (3H), 8.05 (2H), 8.09−8.22 (3H), 8.51 (1H), 8.73 (1H).
実施例３６９: Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−[(１−{４−[６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]−ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例３１７を準用して、表題化合物３３mgを、５４ １００mgおよび[６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]ボロン酸 ピナコールエステル８０mgより、還流下で得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.18−1.35 (2H), 1.36−1.67 (2H), 2.25−2.41 (1H), 2.53 (3H), 2.70−3.15 (2H), 3.28 (3H), 3.35−3.43 (2H), 3.43−3.51 (2H), 3.53−3.73 (1H), 4.37 (3H), 7.18 (1H), 7.42 (1H), 7.53 (2H), 7.89 (1H), 8.06−8.26 (4H), 8.33 (1H), 8.51 (1H).
実施例３７０: Ｎ−(２−メトキシエチル)−２−({１−[(４’−メトキシ−２’−メチルビフェニル−４−イル)カルボニル]−ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例３１７を準用して、表題化合物５２mgを、５４ １００mgおよび(４−メトキシ−２−メチルフェニル)ボロン酸８mgより、還流下で得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.16−1.35 (2H), 1.37−1.67 (2H), 2.23 (3H), 2.26−2.42 (1H), 2.53 (3H), 2.70−3.12 (2H), 3.28 (3H), 3.36−3.43 (2H), 3.43−3.50 (2H), 3.77 (4H), 4.36 (3H), 6.77−6.92 (2H), 7.10−7.22 (2H), 7.39 (5H), 8.15 (1H), 8.52 (1H).
実施例３７１: ２−({１−[(４’−クロロ−２’−メチルビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例３１７を準用して、表題化合物４３mgを、５４ １００mgおよび(４−クロロ−２−メチルフェニル)ボロン酸５０mgより還流下で得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.27 (2H), 1.38−1.70 (2H), 2.23 (4H), 2.53 (3H), 2.70−3.15 (2H), 3.28 (3H), 3.36−3.43 (2H), 3.43−3.49 (2H), 3.55−3.84 (1H), 4.36 (3H), 7.12−7.27 (2H), 7.28−7.35 (1H), 7.36−7.47 (6H), 8.15 (1H), 8.52 (1H).
実施例３７２: ２−[(１−{[４’−(１−シアノ−１−メチルエチル)ビフェニル−４−イル]カルボニル}ピペリジン−４−イル)−メチル]−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例３１７を準用して、表題化合物６７mgを、５４ １００mgおよび[４−(１−シアノ−１−メチルエチル)フェニル]ボロン酸５５mgより還流下で得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.28 (2H), 1.36−1.65 (2H), 1.72 (6H), 2.24−2.40 (1H), 2.53 (3H), 2.70−3.14 (2H), 3.28 (3H), 3.36−3.43 (2H), 3.43−3.49 (2H), 3.54−3.77 (1H), 4.36 (3H), 7.18 (1H), 7.38−7.50 (3H), 7.62 (2H), 7.75 (4H), 8.15 (1H), 8.52 (1H).
実施例３７３: Ｎ−(２−メトキシエチル)−２−({１−[４−(５−メトキシピリジン−２−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}−メチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例３６８を準用して、表題化合物１２mgを、５４ ２００mgおよび(５−メトキシピリジン−２−イル)ボロン酸 ピナコールエステル １８３mgより還流下で得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.22−1.33 (2H), 1.36−1.66 (2H), 2.23−2.38 (1H), 2.53 (3H), 2.68−3.12 (2H), 3.28 (3H), 3.35−3.42 (2H), 3.43−3.50 (2H), 3.54−3.78 (1H), 3.88 (3H), 4.36 (3H), 7.18 (1H), 7.36−7.55 (4H), 7.96 (1H), 8.07 (2H), 8.13 (1H), 8.39 (1H), 8.51 (1H).
実施例３７４: Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−[(１−{４−[６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル]−ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例３１７を準用して、表題化合物３７mgを、５４ １００mgおよび[２−(トリフルオロメチル)ピリジン−５−イル]ボロン酸５６mgより還流下で得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.19−1.36 (2H), 1.36−1.69 (2H), 2.21−2.42 (1H), 2.53 (3H), 2.70−3.14 (2H), 3.28 (3H), 3.36−3.43 (2H), 3.43−3.50 (2H), 3.53−3.72 (1H), 4.36 (3H), 7.18 (1H), 7.42 (1H), 7.53 (2H), 7.89 (2H), 8.01 (1H), 8.15 (1H), 8.41 (1H), 8.52 (1H), 9.13 (1H).
実施例３７５: Ｎ−(２−メトキシエチル)−２−({１−[４−(６−メトキシピリジン−３−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}−メチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例３１７を準用して、表題化合物５０mgを、５４ １００mgおよび(２−メトキシピリジン−５−イル)ボロン酸４７mgより還流下で得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.26 (2H), 1.34−1.70 (2H), 2.21−2.40 (1H), 2.53 (3H), 2.69−3.15 (2H), 3.28 (3H), 3.36−3.43 (2H), 3.43−3.49 (2H), 3.51−3.79 (1H), 3.90 (3H), 4.36 (3H), 6.93 (1H), 7.18 (1H), 7.36−7.52 (3H), 7.72 (2H), 8.05 (1H), 8.15 (1H), 8.46−8.57 (2H).
実施例３７６: ２−({１−[(４’−フルオロ−２’−メチルビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例３１７を準用して、表題化合物２６１mgを、５４ ３００mgおよび (４−フルオロ−２−メチルフェニル)ボロン酸１３５mgより還流下で得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.27 (2H), 1.37−1.70 (2H), 2.24 (4H), 2.53 (3H), 2.71−3.14 (2H), 3.28 (3H), 3.36−3.43 (2H), 3.43−3.50 (2H), 3.55−3.83 (1H), 4.37 (3H), 7.05−7.12 (1H), 7.18 (2H), 7.22−7.30 (1H), 7.40 (5H), 8.14 (1H), 8.52 (1H).
実施例３７７: Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[４−(６−メチルピリジン−３−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例３１７を準用して、表題化合物４５mgを、５４ ８０mgおよび(２−メチルピリジン−５−イル)ボロン酸３２mgより還流下で得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.26 (2H), 1.37−1.71 (2H), 2.18−2.39 (1H), 2.52−2.58 (3H), 2.73−3.16 (2H), 3.28 (3H), 3.36−3.43 (2H), 3.45 (2H), 3.54−3.79 (1H), 4.36 (3H), 7.18 (1H), 7.30−7.54 (4H), 7.76 (2H), 8.00 (1H), 8.15 (1H), 8.51 (1H), 8.78 (1H).
実施例３７８: Ｎ−(２−メトキシエチル)−２−({１−[４−(６−メトキシピリジン−２−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例３１７を準用して、表題化合物３０mgを、５４ １００mgおよび(６−メトキシピリジン−２−イル)ボロン酸４５mgより還流下で得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.26 (2H), 1.35−1.68 (2H), 2.32 (1H), 2.52 (3H), 2.70−3.13 (2H), 3.28 (3H), 3.36−3.43 (2H), 3.43−3.50 (2H), 3.53−3.74 (1H), 3.96 (3H), 4.36 (3H), 6.81 (1H), 7.18 (1H), 7.37−7.67 (4H), 7.81 (1H), 8.15 (3H), 8.51 (1H).
実施例３７９: Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[４−(２−メチルピリミジン−５−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例３１７を準用して、表題化合物３６mgを、５４ １００mgおよび(２−メチルピリミジン−５−イル)ボロン酸 ピナコールエステル ６４mgより還流下で得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.27 (2H), 1.38−1.70 (2H), 2.21−2.40 (1H), 2.53 (3H), 2.67 (3H), 2.73−3.16 (2H), 3.28 (3H), 3.40 (2H), 3.43−3.50 (2H), 3.53−3.76 (1H), 4.36 (3H), 7.18 (1H), 7.42 (1H), 7.51 (2H), 7.84 (2H), 8.13 (1H), 8.51 (1H), 9.05 (2H).
実施例３８０: ２−({１−[(４’−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例３１７を準用して、表題化合物４７mgを５４ １００mgおよび(４−フルオロ−２−メトキシフェニル)ボロン酸５０mgより還流下で得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.19−1.34 (2H), 1.37−1.71 (2H), 2.22−2.40 (1H), 2.53 (3H), 2.70−3.15 (2H), 3.28 (3H), 3.36−3.43 (2H), 3.43−3.50 (2H), 3.56−3.75 (1H), 3.79 (3H), 4.36 (3H), 6.87 (1H), 6.99−7.10 (1H), 7.18 (1H), 7.30−7.46 (4H), 7.50 (2H), 8.13 (1H), 8.51 (1H).
実施例３８１: ２−({１−[(４’−クロロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例３１７を準用して、表題化合物８７mgを、５４ １００mgおよび(４−フルオロ−２−メトキシフェニル)ボロン酸５４mgより還流下で得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.26 (2H), 1.39−1.69 (2H), 2.19−2.39 (1H), 2.53 (3H), 2.75−3.14 (2H), 3.28 (3H), 3.40 (2H), 3.45 (2H), 3.57−3.74 (1H), 3.81 (3H), 4.36 (3H), 7.04−7.25 (3H), 7.28−7.62 (6H), 8.13 (1H), 8.51 (1H).
実施例３８２: Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−[(１−{４−[２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−５−イル]−ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例３１７を準用して、表題化合物１４mgを、５４ １００mgおよび[２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−５−イル]ボロン酸５６mgより還流下で得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.24 (2H), 1.38−1.73 (2H), 2.22−2.41 (1H), 2.53 (3H), 2.70−2.89 (1H), 2.94−3.18 (1H), 3.28 (3H), 3.36−3.43 (2H), 3.44−3.49 (2H), 3.51−3.70 (1H), 4.37 (3H), 7.18 (1H), 7.42 (1H), 7.57 (2H), 7.97 (2H), 8.13 (1H), 8.51 (1H), 9.43 (2H).
実施例３８３: ２−({１−[(４’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例３１７を準用して、表題化合物５１mgを、５４ １００mgおよび(４−クロロ−２−フルオロフェニル)ボロン酸５１mgより還流下で得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.27 (2H), 1.38−1.68 (2H), 2.32 (1H), 2.53 (3H), 2.71−2.91 (1H), 2.93−3.16 (1H), 3.28 (3H), 3.40 (2H), 3.45 (2H), 3.53−3.78 (m, 1H), 4.37 (3H), 7.18 (1H), 7.33−7.52 (4H), 7.53−7.74 (4H), 8.13 (1H), 8.51 (1H).
実施例３８４: ２−({１−[(２’−クロロ−４’−フルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例３１７を準用して、表題化合物２６mgを、５４ １００mgおよび(２−クロロ−４−フルオロフェニル)ボロン酸５１mgより還流下で得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.28 (2H), 1.38−1.67 (2H), 2.23−2.39 (1H), 2.53 (3H), 2.71−2.91 (1H), 2.94−3.15 (1H), 3.28 (3H), 3.36−3.43 (2H), 3.43−3.50 (2H), 3.54−3.74 (1H), 4.37 (3H), 7.18 (1H), 7.33 (1H), 7.39−7.63 (7H), 8.13 (1H), 8.51 (1H).
実施例３８５: ２−({１−[４−(５−クロロピリジン−３−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例３１７を準用して、表題化合物２２mgを、５４ １００mgおよび(５−クロロピリジン−３−イル)ボロン酸４６mgより、還流下で得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.21−1.35 (2H), 1.36−1.69 (2H), 2.23−2.40 (1H), 2.53 (3H), 2.69−2.90 (1H), 2.92−3.16 (1H), 3.28 (3H), 3.40 (2H), 3.45 (2H), 3.53−3.73 (1H), 4.36 (3H), 7.18 (1H), 7.35−7.57 (3H), 7.86 (2H), 8.15 (1H), 8.30 (1H), 8.52 (1H), 8.65 (1H), 8.90 (1H).
実施例３８６: ２−({１−[４−(５−フルオロピリジン−３−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例３１７を準用して、表題化合物５７mgを、５４ １００mgおよび(５−フルオロピリジン−３−イル)ボロン酸４１mgより、還流下で得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.27 (2H), 1.37−1.70 (2H), 2.24−2.40 (1H), 2.52−2.55 (3H), 2.70−2.89 (1H), 2.93−3.15 (1H), 3.28 (3H), 3.36−3.43 (2H), 3.43−3.50 (2H), 3.53−3.73 (1H), 4.36 (3H), 7.18 (1H), 7.42 (1H), 7.50 (2H), 7.86 (2H), 8.07−8.18 (2H), 8.51 (1H), 8.61 (1H), 8.84 (1H).
実施例３８７: Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−[(１−{４−[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル]−ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例３１７を準用して、表題化合物７３mgを、５４ １００mgおよび[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル]ボロン酸５６mgより、還流下で得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.20−1.35 (2H), 1.36−1.67 (2H), 2.23−2.40 (1H), 2.53 (3H), 2.69−2.92 (1H), 2.93−3.17 (1H), 3.28 (3H), 3.35−3.43 (2H), 3.43−3.49 (2H), 3.53−3.75 (1H), 4.37 (3H), 7.18 (1H), 7.42 (1H), 7.52 (2H), 7.93 (2H), 8.07−8.20 (1H), 8.45−8.58 (2H), 9.00 (1H), 9.24 (1H).
実施例３８８: ２−[(１−{[４’−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)ビフェニル−４−イル]カルボニル}ピペリジン−４−イル)−メチル]−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例３１７を準用して、表題化合物４６mgを、５４ １００mgおよび(４−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)ボロン酸 ピナコールエステル ７７mgより還流下で得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.26 (2H), 1.45 (8H), 2.22−2.42 (1H), 2.53 (3H), 2.71−2.90 (1H), 2.91−3.14 (1H), 3.28 (3H), 3.40 (2H), 3.43−3.50 (2H), 3.56−3.80 (1H), 4.36 (3H), 5.06 (1H), 7.18 (d, 1H), 7.37−7.50 (3H), 7.50−7.67 (4H), 7.71 (2H), 8.15 (1H), 8.52 (1H).
実施例３８９: ２−({１−[(３’，５’−ジフルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例３１７を準用して、表題化合物２２mgを、５４ １００mgおよび(３,５−ジフルオロフェニル)ボロン酸４６mgより還流下で得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.18−1.35 (2H), 1.36−1.70 (2H), 2.19−2.39 (1H), 2.52−2.56 (3H), 2.71−2.92 (1H), 2.93−3.17 (1H), 3.28 (3H), 3.36−3.43 (2H), 3.43−3.49 (2H), 3.52−3.71 (1H), 4.36 (3H), 7.11−7.33 (2H), 7.37−7.54 (5H), 7.81 (2H), 8.13 (1H), 8.51 (1H).
実施例３９０: ２−({１−[(４’−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例３１７を準用して、表題化合物２５mgを、３３２ ６０mgおよび(４−フルオロフェニル)ボロン酸１９mgより還流下で得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.25 (2H), 1.37−1.67 (2H), 2.24 (4H), 2.53 (3H), 2.69−2.87 (1H), 2.92−3.14 (1H), 3.28 (3H), 3.36−3.43 (2H), 3.43−3.50 (2H), 3.56−3.81 (1H), 4.36 (3H), 7.11−7.34 (6H), 7.36−7.46 (3H), 8.15 (1H), 8.52 (1H).
実施例３９１: ２−({１−[(３’，５’−ジフルオロ−２−メチルビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例３１７を準用して、表題化合物３０mgを、３３２ ６０mgおよび(３,５−ジフルオロフェニル)ボロン酸２７mgより還流下で得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.23 (2H), 1.36−1.69 (2H), 2.27 (4H), 2.53 (3H), 2.69−2.90 (1H), 2.92−3.15 (1H), 3.28 (3H), 3.36−3.43 (2H), 3.45 (2H), 3.53−3.76 (1H), 4.36 (3H), 7.08−7.21 (3H), 7.22−7.34 (4H), 7.42 (1H), 8.15 (1H), 8.52 (1H).
実施例３９２: Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[３−メチル−４−(３−ピリジル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例３１７を準用して、表題化合物１９mgを、３３２ ６０mgおよびピリジン−３−イルボロン酸２１mgより還流下で得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.20−1.33 (2H), 1.37−1.71 (2H), 2.26 (4H), 2.53 (3H), 2.70−2.88 (1H), 2.94−3.17 (1H), 3.28 (3H), 3.36−3.43 (2H), 3.43−3.49 (2H), 3.56−3.82 (1H), 4.36 (3H), 7.18 (1H), 7.23−7.37 (3H), 7.39−7.56 (2H), 7.83 (1H), 8.15 (1H), 8.52 (1H), 8.56−8.65 (2H).
実施例３９３: Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[３−メチル−４−(４−ピリジル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例３１７を準用して、表題化合物１９mgを、３３２ ６０mgおよびピリジン−４−イルボロン酸２１mgより還流下で得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.18−1.33 (2H), 1.37−1.67 (2H), 2.27 (4H), 2.52−2.56 (3H), 2.70−2.86 (1H), 2.93−3.13 (1H), 3.28 (3H), 3.36−3.43 (2H), 3.43−3.49 (2H), 3.55−3.75 (1H), 4.36 (3H), 7.18 (1H), 7.23−7.36 (3H), 7.38−7.48 (3H), 8.15 (1H), 8.52 (1H), 8.60−8.69 (2H).
実施例３９４: Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[(２−メチルビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例３１７を準用して、表題化合物５７mgを、３３２ ６０mgおよびフェニルボロン酸 ２１mgより還流下で得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.19−1.34 (2H), 1.37−1.67 (2H), 2.25 (4H), 2.53 (3H), 2.68−2.88 (1H), 2.92−3.17 (1H), 3.28 (3H), 3.36−3.43 (2H), 3.45 (2H), 3.59−3.81 (1H), 4.36 (3H), 7.13−7.32 (4H), 7.33−7.50 (6H), 8.15 (1H), 8.52 (1H).
実施例３９５: ２−{[１−(４−ブロモベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メシルエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物３８３mgを、ＤＭＦ中の、３９５ｂ１gおよび４−ブロモ安息香酸７９７mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.21−1.32 (2H), 1.34−1.67 (2H), 2.21−2.38 (1H), 2.55 (3H), 2.68−2.87 (1H), 3.05 (4H), 3.39 (2H), 3.45−3.59 (1H), 3.66 (2H), 4.35 (3H), 7.23 (1H), 7.28−7.37 (2H), 7.43 (1H), 7.59−7.70 (2H), 8.34 (1H), 8.52 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例３９５ａ: ｔｅｒｔ−ブチル ４−({５−[Ｎ−(２−メシルエチル)カルバモイル]−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル}−メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例２６６ａを準用して、表題化合物１.２６gを、１ｃ ２.５０６gおよび２−メシルエチルアミンヒドロクロリド３.０２２gより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.02−1.17 (2H), 1.34−1.54 (11H), 2.08−2.24 (1H), 2.55 (3H), 2.73 (2H), 3.06 (3H), 3.34−3.47 (2H), 3.57−3.76 (2H), 3.91 (2H), 4.32 (2H), 7.23 (1H), 7.43 (1H), 8.33 (1H), 8.52 (1H).
実施例３９５ｂ: Ｎ−(２−メシルエチル)−４−メチル−２−(４−ピペリジルメチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド ヒドロクロリド
実施例２５８ｂを準用して、化合物３９５ａ１.２６gより、表題化合物１.２９gを得、これをさらに精製せずに反応させた。
実施例３９６: Ｎ−(２−メシルエチル)−４−メチル−２−{[１−(４−{[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]オキシ}−ベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物３０mgを、ＤＭＦ中の、３９５ｂ８０mgおよび４−{[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]オキシ}安息香酸９０mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.19−1.35 (2H), 1.36−1.72 (2H), 2.22−2.41 (1H), 2.55 (3H), 3.06 (5H), 3.39 (2H), 3.49−3.89 (3H), 4.37 (3H), 7.20−7.32 (4H), 7.40−7.49 (3H), 8.25 (1H), 8.34 (1H), 8.53 (1H), 8.58 (1H).
実施例３９７: Ｎ−(２−メシルエチル)−４−メチル−２−{[１−(４−{[６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル]オキシ}−ベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物３０mgを、ＤＭＦ中の、３９５ｂ８０mgおよび３０３ｂ ９０mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.24 (2H), 1.35−1.70 (2H), 2.22−2.40 (1H), 2.55 (3H), 3.06 (5H), 3.39 (2H), 3.55−3.75 (3H), 4.36 (3H), 7.20−7.28 (3H), 7.40−7.49 (3H), 7.65 (1H), 7.92 (1H), 8.34 (1H), 8.53 (1H), 8.60 (1H).
実施例３９８: ２−({１−[(２',４’−ジフルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メシル−エチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物２５mgを、ＤＭＦ中の、３９５ｂ８０mgおよび２',４’−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸７４mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.21−1.35 (2H), 1.37−1.70 (2H), 2.22−2.41 (1H), 2.55 (3H), 3.05 (5H), 3.38 (2H), 3.50−3.83 (3H), 4.37 (3H), 7.15−7.29 (2H), 7.31−7.52 (4H), 7.55−7.73 (3H), 8.34 (1H), 8.53 (1H).
実施例３９９: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物３７mgを、ＤＭＦ中の、３９９ｂ１６０mgおよび ４−クロロ安息香酸１０５mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.14 (6H), 1.17−1.32 (2H), 1.33−1.71 (4H), 2.23−2.37 (1H), 2.51 (3H), 2.68−2.87 (1H), 2.87−3.13 (1H), 3.31 (2H), 3.47−3.55 (1H), 4.34 (s, 4H), 7.17 (1H), 7.33−7.45 (3H), 7.50 (2H), 7.97−8.09 (1H), 8.50 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例３９９ａ: ｔｅｒｔ−ブチル ４−({５−[Ｎ−(３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)カルバモイル]−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、ＤＭＦ中、１ｄ １５０mgおよび４−アミノ−２−メチルブタン−２−オール ６９mgを６０℃にて反応させた。相分離および抽出の後、有機相を合わせて、さらに０.１N 塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。これにより、表題化合物１３２mgを得、これをさらなる精製はせずに次の工程で用いた。
実施例３９９ｂ: Ｎ−(３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−メチル−２−(４−ピペリジルメチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例２５８ｂを準用して、３９９ａ １３２mgより、表題化合物１６２mgを得、これをさらなる精製はせずに次の工程で用いた。
実施例４００: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−シアノエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物５５mgを、ＤＭＦ中の、４００ｂ１７７mgおよび４−クロロ安息香酸 １２８mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.23 (2H), 1.33−1.70 (2H), 2.20−2.38 (1H), 2.56 (3H), 2.78 (3H), 2.90−3.11 (1H), 3.47 (3H), 4.35 (3H), 7.22 (1H), 7.34−7.56 (5H), 8.44−8.57 (2H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例４００ａ: ｔｅｒｔ−ブチル ４−({５−[Ｎ−(２−シアノエチル)カルバモイル]−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル}−メチル)−ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、ＤＭＦ中の１ｄ １５０mgおよび３−アミノプロパンニトリル ４２mgを６０℃にて反応させた。相分離および抽出の後、有機相を合わせて、０.１N 塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム溶液でさらに洗浄した。これにより、表題化合物１３７mgを得、これをさらなる精製はせずに次の工程で用いた。
実施例４００ｂ: Ｎ−(２−シアノエチル)−４−メチル−２−(４−ピペリジルメチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例２５８ｂを準用して、４００ａ １３７mgより表題化合物１７７mgを得、これをさらなる精製はせずに次の工程で用いた。
実施例４０１: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(シアノメチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物７５mgを、ＤＭＦ中の、２３８ｃ ９０mgおよびアミノアセトニトリル ２９mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.21−1.33 (23H), 1.34−1.69 (2H), 2.15−2.41 (1H), 2.57 (3H), 2.75−2.86 (1H), 2.93−3.14 (1H), 3.39−3.69 (1H), 4.29 (2H), 4.33−4.55 (3H), 7.18−7.28 (1H), 7.39 (2H), 7.43−7.55 (3H), 8.57 (1H), 8.77−8.90 (1H).
実施例４０２: ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(シクロプロピルメチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物４４mgを、ＤＭＦ中の、２３８ｃ) ９０mgおよびシクロプロピルメチルアミン １９mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 0.23 (2H), 0.33−0.53 (2H), 0.94−1.11 (1H), 1.20−1.33 (2H), 1.34−1.68 (2H), 2.21−2.41 (1H), 2.54 (3H), 2.69−2.85 (1H), 2.93−3.08 (1H), 3.13 (2H), 3.44−3.68 (1H), 4.35 (3H), 7.18 (1H), 7.33−7.46 (3H), 7.47−7.60 (2H), 8.07−8.30 (1H), 8.51 (1H).
実施例４０３: Ｎ−(シクロブチルメチル)−４−メチル−２−[(１−{４−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾイル}−ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物４８mgを、４０３ｂ １３７mgおよび(シクロブチルアミノ)メチルアミン ヒドロクロリド ３１mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.17−1.32 (2H), 1.35−1.64 (2H), 1.67−1.90 (4H), 1.93−2.08 (2H), 2.22−2.38 (1H), 2.51−2.52 (3H), 2.69−2.88 (1H), 2.90−3.13 (1H), 3.20−3.30 (2H), 3.51−3.83 (1H), 4.36 (3H), 7.09−7.27 (5H), 7.35−7.52 (3H), 7.76 (2H), 8.13 (1H), 8.51 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例４０３ａ: メチル ４−メチル−２−[(１−{４−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物２.７３gを、２３８ａ ３.７６gおよび４−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸 ３.２８gより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.19−1.35 (2H), 1.38−1.74 (2H), 2.17−2.41 (1H), 2.76 (3H), 2.78−3.14 (2H), 3.44−3.76 (1H), 3.82 (3H), 4.37 (3H), 7.06−7.28 (4H), 7.38−7.50 (3H), 7.67 (1H), 7.76 (2H), 8.71 (1H).
実施例４０３ｂ: ４−メチル−２−[(１−{４−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)−メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
実施例１ｄを準用して、４０３ａ １.０５gより表題化合物９７０mgを得、これをさらなる精製はせずに次の工程で用いた。
実施例４０４: Ｎ−イソブチル−４−メチル−２−[(１−{４−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物３５mgを４０３ｂ １００mgおよびイソブチルアミン１４mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 0.91 (6H), 1.24 (2H), 1.34−1.69 (2H), 1.82 (1H), 2.19−2.42 (1H), 2.52 (3H), 2.71−2.90 (1H), 3.06 (3H), 3.51−3.85 (1H), 4.36 (3H), 7.05−7.27 (5H), 7.37−7.52 (3H), 7.76 (2H), 8.16 (1H), 8.51 (1H).
実施例４０５: ４−メチル−Ｎ−ネオペンチル−２−[(１−{４−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物３６mgを４０３ｂ １００mgおよびネオペンチルアミン１６mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 0.92 (9H), 1.17−1.32 (2H), 1.34−1.69 (2H), 2.21−2.38 (1H), 2.52−2.57 (3H), 2.70−2.88 (1H), 3.08 (3H), 3.53−3.85 (1H), 4.36 (3H), 7.04−7.28 (5H), 7.35−7.52 (3H), 7.76 (2H), 8.12 (1H), 8.51 (1H).
実施例４０６: Ｎ−(シクロプロピルメチル)−４−メチル−２−[(１−{４−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物３３mgを４０３ｂ １００mgおよびシクロプロピルメチルアミン２６mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 0.23 (2H), 0.35−0.54 (2H), 0.93−1.11 (1H), 1.23 (2H), 1.36−1.67 (2H), 2.18−2.41 (1H), 2.54 (3H), 2.66−3.22 (4H), 3.47−3.85 (1H), 4.36 (3H), 7.03−7.29 (5H), 7.35−7.53 (3H), 7.76 (2H), 8.22 (1H), 8.52 (1H).
実施例４０７: Ｎ−(２−シアノエチル)−２−({１−[(４’−フルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}−メチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物３７mgを、４０７ａ １４０mgおよび４’−フルオロビフェニル−４−カルボン酸８４mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.18−1.37 (2H), 1.37−1.68 (2H), 2.22−2.41 (1H), 2.56 (3H), 2.78 (4H), 3.39−3.53 (2H), 3.56−3.82 (1H), 4.37 (3H), 7.14−7.37 (3H), 7.39−7.53 (3H), 7.63−7.83 (4H), 8.36−8.60 (2H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例４０７ａ: Ｎ−(２−シアノエチル)−４−メチル−２−(４−ピペリジルメチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド ヒドロクロリド
実施例１ａを準用して、４００ａ １６５mgより、表題化合物１４０mgを得、これをさらなる精製はせずに次の工程で用いた。
実施例４０８: ２−({１−[(４’−フルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メシル−エチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ)、バージョンＢを準用して、表題化合物１２６mgを、４０８ａ) ３００mgおよび４’−フルオロビフェニル−４−カルボン酸１５６mgより得た。
LC−MS: Rt = １.２０分, MS (ES+): m/z = ５７７ (M+H)+.
出発物質は以下のように製造した:
実施例４０８ａ: Ｎ−(２−メシルエチル)−４−メチル−２−(４−ピペリジルメチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド ヒドロクロリド
実施例１ａを準用して、３９５ａ ３４６mgより、表題化合物３００mgを得、これをさらなる精製はせずに次の工程で用いた。
実施例４０９: ２−({１−[(４’−フルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(３−ヒドロキシ−プロピル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物２０mgを、４０９ｂ) １２４mgおよび４’−フルオロビフェニル−４−カルボン酸７３mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.26 (2H), 1.38−1.59 (2H), 1.67 (2H), 2.23−2.42 (1H), 2.52−2.57 (3H), 2.69−3.17 (2H), 3.19−3.94 (6H), 4.36 (3H), 7.18 (1H), 7.31 (2H), 7.38−7.51 (3H), 7.63−7.86 (4H), 8.08 (1H), 8.51 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例４０９ａ: ｔｅｒｔ−ブチル ４−({５−[Ｎ−(３−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル}−メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物１５１mgを、１ｄ １５０mgおよび３−アミノ−プロパン−１−オール ３０mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.01−1.30 (3H), 1.32−1.49 (10H), 1.67 (2H), 2.08−2.27 (1H), 2.52 (3H), 2.57−2.80 (2H), 3.29 (2H), 3.41−3.54 (2H), 3.81−4.00 (2H), 4.32 (2H), 4.48 (1H), 7.18 (1H), 7.42 (1H), 8.10 (1H), 8.50 (1H).
実施例４０９ｂ: Ｎ−(３−ヒドロキシプロピル)−４−メチル−２−(４−ピペリジルメチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ａを準用して、４０９ａ ２４６mgより、表題化合物１２４mgを得、これをさらなる精製はせずに次の工程で用いた。
実施例４１０: ２−({１−[(４’−フルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−ヒドロキシ−エチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物３６mgを、４１０ｂ １１７mgおよび４’−フルオロビフェニル−４−カルボン酸７２mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.26 (2H), 1.39−1.74 (2H), 2.21−2.40 (1H), 2.53 (3H), 2.75−3.16 (2H), 3.20−3.37 (2H), 3.43−3.74 (4H), 4.36 (3H), 7.21 (1H), 7.31 (2H), 7.38−7.52 (3H), 7.65−7.81 (4H), 8.03 (1H), 8.51 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例４１０ａ: ｔｅｒｔ−ブチル ４−({５−[Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)カルバモイル]−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル}−メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物１４３mgを、１ｄ) １５０mgおよび２−アミノエタン−１−オール２５mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.01−1.30 (3H), 1.32−1.51 (10H), 2.07−2.26 (1H), 2.52−2.55 (3H), 2.58−2.82 (2H), 3.30 (2H), 3.45−3.58 (2H), 3.83−3.98 (2H), 4.32 (2H), 4.69 (1H), 7.21 (1H), 7.41 (1H), 8.05 (1H), 8.50 (1H).
実施例４１０ｂ: Ｎ−(３−ヒドロキシプロピル)−４−メチル−２−(４−ピペリジルメチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド ヒドロクロリド
実施例１ａ)を準用して、４１０ａ １３８mgより、表題化合物１１７mgを得、これをさらなる精製はせずに次の工程で用いた。
実施例４１１: (+/−)−Ｎ−(１，４−ジオキサン−２−イルメチル)−２−({１−[(４’−フルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]−ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物６２mgを、４１１ｂ) ２２６mgおよび４’−フルオロビフェニル−４−カルボン酸１１９mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.19−1.34 (2H), 1.37−1.73 (2H), 2.23−2.42 (1H), 2.53 (3H), 2.69−2.90 (1H), 2.90−3.14 (1H), 3.17−3.30 (3H), 3.47 (1H), 3.58 (1H), 3.59−3.70 (3H), 3.71−3.82 (2H), 4.37 (3H), 7.19 (1H), 7.31 (2H), 7.38−7.53 (3H), 7.66−7.81 (4H), 8.18 (1H), 8.52 (1H).
出発物質は以下のように製造した:
実施例４１１ａ: (+/−)−ｔｅｒｔ−ブチル ４−({５−[Ｎ−(１，４−ジオキサン−２−イルメチル)カルバモイル]−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物２６７mgを、１ｄ ２５０mgおよび(+/−)−１，４−ジオキサン−２−イルメチルアミン７８mgより得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 0.99−1.18 (2H), 1.38 (11H), 2.09−2.24 (1H), 2.53 (3H), 3.10−3.29 (4H), 3.41−3.52 (1H), 3.53−3.70 (4H), 3.70−3.81 (2H), 3.84−3.98 (2H), 4.32 (2H), 7.18 (1H), 7.41 (1H), 8.12−8.24 (1H), 8.51 (1H).
実施例４１１ｂ: (+/−)−Ｎ−(１，４−ジオキサン−２−イルメチル)−４−メチル−２−(４−ピペリジルメチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド ヒドロクロリド
実施例１ａを準用して、４１１ａ ２６１mgより、表題化合物２２６mgを得、これをさらなる精製はせずに次の工程で用いた。
実施例４１２: (+/−)−２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−メチル−Ｎ−(オキセタン−２−イル−メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物５５mgを、２３８ｃ) ３５０mgおよび(+/−)−オキセタン−２−イルメチルアミン８３mgより得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.16−1.31 (2H), 1.33−1.69 (2H), 2.19−2.38 (2H), 2.53 (3H), 2.58−2.66 (1H), 2.66−2.86 (1H), 2.90−3.14 (1H), 3.38−3.64 (3H), 4.35 (5H), 4.71−4.96 (1H), 7.19 (1H), 7.33−7.45 (3H), 7.47−7.55 (2H), 8.21−8.37 (1H), 8.51 (1H).
実施例４１３: (+/−)−２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(１，４−ジオキサン−２−イルメチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例１ｂ、バージョンＢを準用して、表題化合物１８５mgを、２３８ｃ ３７６mgおよび(+/−)−１，４−ジオキサン−２−イルメチルアミン ヒドロクロリド１１１mgを得た。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]= 1.19−1.32 (2H), 1.33−1.66 (2H), 2.20−2.40 (1H), 2.53 (3H), 2.71−2.86 (1H), 2.90−3.11 (1H), 3.16−3.32 (3H), 3.40−3.59 (3H), 3.60−3.70 (2H), 3.71−3.83 (2H), 4.35 (3H), 7.18 (1H), 7.31−7.46 (3H), 7.46−7.60 (2H), 8.21 (1H), 8.51 (1H).
実施例４１４: (ＲまたはＳ)−２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(１，４−ジオキサン−２−イル−メチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例４１３で製造したラセミ化合物１８５mgより、表題化合物５１mgを、後で溶出するエナンチオマー (実施例４１５) ５８mgとともに、分取キラルＨＰＬＣ (方法Ｄ)によるラセミ化合物分離により得た。
分析キラルＨＰＬＣ: １２.６２分
実施例４１５: (ＳまたはＲ)−２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(１，４−ジオキサン−２−イル−メチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例４１３で製造したラセミ化合物１８５mgより、表題化合物５８mgを、先に溶出するエナンチオマー (実施例４１４) ５１mgとともに、分取キラルＨＰＬＣ (方法Ｄ)によるラセミ化合物分離により得た。
分析キラルＨＰＬＣ: １３.６８分
実施例４１６: (ＲまたはＳ)−４−メチル−Ｎ−(３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル)−２−[(１−{４−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例２４８で製造したラセミ化合物２３１mgより、表題化合物２４mgを、後で溶出するエナンチオマー (実施例４１７) ２４mgとともに、分取キラルＨＰＬＣ (方法Ｅ)によるラセミ化合物分離により得た。
分析キラルＨＰＬＣ: ７.０８分
実施例４１７: (ＳまたはＲ)−４−メチル−Ｎ−(３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル)−２−[(１−{４−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例２４８で製造したラセミ化合物２３１mgより、表題化合物２４mgを、先に溶出するエナンチオマー (実施例４１６) ２４mgとともに、分取キラルＨＰＬＣ (方法Ｅ)によるラセミ化合物分離により得た。
分析キラルＨＰＬＣ: ８.９８分.
実施例４１８: (ＲまたはＳ)−Ｎ−(１，４−ジオキサン−２−イルメチル)−４−メチル−２−[(１−{４−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例２４９で製造したラセミ化合物２８０mgより、表題化合物６５mgを、先に溶出するエナンチオマー (実施例４１９) ７５mgとともに、分取キラルＨＰＬＣ (方法Ｄ（注入体積：０．１ml;検出: UV ２１０nM)）によるラセミ化合物分離により得た。
分析キラルＨＰＬＣ: １３.６６分
実施例４１９: (ＲまたはＳ)−Ｎ−(１，４−ジオキサン−２−イルメチル)−４−メチル−２−[(１−{４−[４−(トリフルオロメチル)−フェノキシ]ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
実施例２４９で製造したラセミ化合物２８０mgより、表題化合物７５mgを、先に溶出するエナンチオマー (実施例４１８) ６５mgとともに、分取キラルＨＰＬＣ (方法Ｄ（注入体積：０．１ml;検出: UV ２１０nM)）によるラセミ化合物分離により得た。
分析キラルＨＰＬＣ: １４.９０分.
生物学的実施例:
１.ヒトプロスタグランジンＥ２ (サブタイプＥＰ２)受容体シグナルに対する拮抗作用の検出
１. １ 検出原理
ＥＰ２サブタイプのヒトＰＧＥ２受容体へのＰＧＥ２の結合は、膜局在のアデニル酸シクラーゼの活性化を誘導し、ｃＡＭＰの形成を引き起こす。ホスホジエステラーゼ阻害剤のＩＢＭＸの存在下において、この刺激により集積し、細胞溶解により放出されるｃＡＭＰを競合性検出方法において用いる。この試験では、可溶化液中に存在するｃＡＭＰを、蛍光標識したｃＡＭＰ (ｃＡＭＰ−ｄ２) とＥｕクリプテート−標識した抗−ｃＡＭＰ抗体への結合について競合させる。
細胞性のｃＡＭＰの非存在下では、最大のシグナルが生じ、これは、このｃＡＭＰ−ｄ２分子が該抗体に結合することによるものである。ｃＡＭＰ−ｄ２分子を３３７nmにて励起させた後では、（それによって標識した）抗−ｃＡＭＰのＥｕクリプテート分子への蛍光共鳴エネルギー転移(ＦＲＥＴ) がおこり、その後、６６５nm (および６２０nM)において、長時間持続性の発光が生じる。両方のシグナルを適当な計測機器で時間を遅らせて、すなわち、バックグラウンドの蛍光が減衰した後に測定する。プロスタグランジンＥ２投与により引き起こされる低ＦＲＥＴシグナルの増加が見られれば(ウェルの割合変化 =発光６６５nm／発光６２０nm ＊１００００として測定)、拮抗薬が作用したことを示す。
１.２. 検出方法
１.２.１. 拮抗作用についての試験 (３８４−ウェルプレートのウェルごとのデータ):
該物質の溶液をすでに添加した試験プレート(０.０５μ１; １００% ＤＭＳＯ、濃度：０.８nM〜１６.５μM) に、ｃＡＭＰ−ｄ２/細胞懸濁液 (細胞数６２５０００個／ml) ４μlを添加した。２０分間、室温(RT)にてプレインキュベートした後、３xＰＧＥ２溶液 (１.５nM、ＰＢＳ−ＩＢＭＸ中) ２μlを添加し、作動薬の存在下で、さらに６０分間室温にてインキュベートした(体積: 約６μl)。次に、可溶化緩衝液２μlを添加することにより該反応を止め、測定を実際に行う前にさらに２０分間室温にてインキュベートした(体積: 約８μl)。
２.ヒトプロスタグランジンＥ２ (サブタイプＥＰ４)受容体シグナルに対する拮抗作用の検出
２. １ 検出原理
ＥＰ４サブタイプのＰＧＥ２受容体へのＰＧＥ２の結合は、膜局在のアデニル酸シクラーゼの活性化を誘導し、ｃＡＭＰの形成を引き起こす。ホスホジエステラーゼ阻害剤のＩＢＭＸの存在下において、この刺激により集積し、細胞溶解により放出されるｃＡＭＰを競合性検出方法において用いる。この試験では、可溶化液中に存在するｃＡＭＰを、蛍光標識したｃＡＭＰ (ｃＡＭＰ−ｄ２) とＥｕクリプテート−標識した抗−ｃＡＭＰ抗体への結合について競合させる。
細胞性のｃＡＭＰの非存在下では、最大のシグナルが生じ、これは、このｃＡＭＰ−ｄ２分子が該抗体に結合することによるものである。ｃＡＭＰ−ｄ２分子を３３７nmにて励起させた後では、（それによって標識した）抗−ｃＡＭＰのＥｕクリプテート分子への蛍光共鳴エネルギー転移(ＦＲＥＴ) がおこり、その後、６６５nm (および６２０nM)において、長時間持続性の発光が生じる。両方のシグナルを適当な計測機器で時間を遅らせて、すなわち、バックグラウンドの蛍光が減衰した後に測定する。プロスタグランジンＥ２ 投与により引き起こされる低ＦＲＥＴシグナルの増加が見られれば(ウェルの割合変化 =発光６６５nm／発光６２０nm ＊１００００として測定)、拮抗薬が作用したことを示す。
２.２. 検出方法
２.２.１. 拮抗作用についての試験 (３８４−ウェルプレートのウェルごとのデータ):
該物質の溶液をすでに添加した試験プレート(０.０５μ１; １００% ＤＭＳＯ、濃度：０.８nM〜１６.５μM) に、ｃＡＭＰ−ｄ２/細胞懸濁液 (細胞数３１２５００個／ml) ４μlを添加した。２０分間、室温(RT)にてプレインキュベートした後、３xＰＧＥ２溶液 (０.３nM、ＰＢＳ−ＩＢＭＸ中) ２μlを添加し、作動薬の存在下で、さらに６０分間室温にてインキュベートした(体積: 約６μl)。次に、可溶化緩衝液２μlを添加することにより該反応を止め、測定を実際に行う前にさらに２０分間室温にてインキュベートした(体積: 約８μl)。
３. ヒトプロスタグランジンＤ受容体シグナルに対する拮抗作用の検出
３. １ 検出原理
ヒトＰＧＤ受容体へのプロスタグランジンＤ２の結合は、膜局在のアデニル酸シクラーゼの活性化を誘導し、ｃＡＭＰの形成を引き起こす。ホスホジエステラーゼ阻害剤のＩＢＭＸの存在下において、この刺激により集積し、細胞溶解により放出されるｃＡＭＰを競合性検出方法において用いる。この試験では、可溶化液中に存在するｃＡＭＰを、蛍光標識したｃＡＭＰ (ｃＡＭＰ−ｄ２) とＥｕクリプテート−標識した抗−ｃＡＭＰ抗体への結合について競合させる。
細胞性のｃＡＭＰの非存在下では、最大のシグナルが生じ、これは、このｃＡＭＰ−ｄ２分子が該抗体に結合することによるものである。ｃＡＭＰ−ｄ２分子を３３７nmにて励起させた後では、（それによって標識した）抗−ｃＡＭＰのＥｕクリプテート分子への蛍光共鳴エネルギー転移(ＦＲＥＴ) がおこり、その後、６６５nm (および６２０nM)において、長時間持続性の発光が生じる。両方のシグナルを適当な計測機器で時間を遅らせて、すなわち、バックグラウンドの蛍光が減衰した後に測定する。プロスタグランジン E２ 投与により引き起こされる低ＦＲＥＴシグナルの増加(ウェルの割合変化 =発光６６５nm／発光６２０nm * １００００として測定)が見られれば、拮抗薬が作用したことを示す。
３.２. 検出方法
３.２.１. 拮抗作用についての試験 (３８４−ウェルプレートのウェルごとのデータ):
該物質の溶液をすでに添加した試験プレート(０.０５μ１; １００% ＤＭＳＯ、濃度：０.８nM〜１６.５μM) に、ｃＡＭＰ−ｄ２/細胞懸濁液 (細胞数６２５０００個／ml) ４μlを添加した。２０分間、室温(RT)にてプレインキュベートした後、３xＰＧＥ２溶液 (６nM、ＰＢＳ−ＩＢＭＸ中) ２μlを添加し、作動薬の存在下で、さらに３０分間室温にてインキュベートした(体積: 約６μl)。次に、可溶化緩衝液２μlを添加することにより該反応を止め、測定を実際に行う前にさらに２０分間室温にてインキュベートした(体積: 約８μl)。
４. ＥＰ２サブタイプのＰＧＥ２受容体および排卵前の卵丘膨張
４.１. 背景:
排卵前の胞状濾胞において、卵母細胞は、卵丘細胞により囲まれて、該卵丘細胞は卵母細胞の周辺に高密度の細胞クラウンを形成する。黄体ホルモンのピーク (ＬＨピーク)後に、一連のプロセスが活性化され、その結果、この卵丘細胞の細胞クラウンの形態が顕著に変化する。この間に、該卵丘細胞は細胞外マトリクスを形成し、いわゆる卵丘膨張を引き起こす (Vanderhyden et al. 1990, Dev Biol., Aug;140(2):307−317)。この卵丘膨張は、排卵プロセスおよびその後に引き続く受精の可能性の重要な要素である。
卵丘膨張の間、プロスタグランジンおよび、LHピークによりその合成が誘導されるプロスタグランジンＥ２は、決定的に重要なものである。プロスタノイドＥＰ２ノックアウトマウスは、卵丘膨張の顕著な低下および重度の低妊孕率を示し、このことは、このプロセスにおけるプロスタノイドの重要性を示している(非特許文献２)。
４.２. 試験管内卵丘膨張試験
未成熟のメスのマウス (系統: B6D2F1（Charles River）)において、１４〜１８日齢にて、ＰＭＳＧ (妊馬血清性ゴナドトロピン; Sigma G−4877, Lot 68H0909) １０IUの単回投与(腹腔内)によって、濾胞形成を誘導した。注射の４７〜５０時間後、卵巣および卵丘−卵母細胞複合耐を取り除いた。この段階では、卵丘複合体はまだ膨張していない。
該卵丘−卵母細胞複合体を、プロスタグランジンＥ２ (ＰＧＥ２) (０.３μM)、ビヒクル対照 (エタノール)または試験物質とともに２０〜２４時間インキュベートした。培地: ０.１mM ＩＢＭＸ、ピルビン酸 (０.２３mM)、グルタミン (２mM)、ペニシリン−ストレプトマイシン（ペニシリン１００ IU/mlおよびストレプトマイシン１００μg/ml)、ＨＳＡ (８mg/ml)およびウシ胎仔血清 (ＦＢＳ、１０%)を加えたα−ＭＥＭ培地。その後、卵丘膨張は、細分化された４つの段階を通して確立された (Vanderhyden et al. Dev Biol. 1990 Aug;140(2):307−317)。
４.３排卵後試験管内受精に対する生体内作用:
本発明の物質は、卵母細胞または卵丘−卵母細胞複合体の受精能を低下させることにより、受精能に影響を及ぼす。かかる効果を調べるために、本発明の物質は、生体内へ投与してよく、かつ、卵丘−卵母細胞複合体の排卵が起こった後の、試験管内の受精を受けさせてよい。試験物質が存在しない場合の試験管内の受精率を考慮に入れて、該試験物質の生体内の効果についての結論を得る。
未成熟のメスのマウス (系統: B6D2F1、Charles River, Suelzfeld、日齢: １９〜２５) を、照明を調節した室内(１２時間暗黒下: １２時間照明下)に、標準的な食事で、飲料水を自由に飲める状態で、マクロロンケージ（Macrolon cage）内に維持した。
該マウスにをＰＭＳＧ (妊馬血清性ゴナドトロピン) (１０ IU／動物個体、腹腔内)で薬物刺激した。４８時間後、該動物において、ｈＣＧ (ヒト絨毛性ゴナドトロピン)を、個体につき１０ IU、腹腔内に単回投与することにより、排卵を引き起こす刺激を作り出した。該試験物質をベンジルベンゾエート／ヒマシ油 (１+４ v/v)に溶解させ、ｈＣＧ投与の１時間前に、体積０.１mlを皮下投与した(群ごとにｎ=５個体)。ｈＣＧ投与の１４時間後、該動物を死なせた。排卵された卵母細胞および卵丘−卵母細胞複合体を卵巣嚢（bursa ovarii）および／または輸卵管より得、試験管内受精を行い、このとき、受精のために、精子数４００００個/０.５mlの数の精子を１時間用いた。精子とともにインキュベートしてから２４時間後、受精した卵母細胞の数を確定し、受精率をパーセントで決定する。
表４の結果より、本発明の実施例１７は、排卵された卵丘−卵母細胞複合体の受精能に濃度依存的に影響を与えることが示されている。
４.４ 非ヒト霊長類(カニクイザル)における受精に対する生体内作用:
本発明の物質の受精能に対する影響を調べるために、サルにおいて交配試験を行い得る(Jensen et al. Contraception 81 (2010) 165−171)。このために、群内に維持されているメスのカニクイザル(マカカ・ファシキュラリス(Macaca Fascicularis))に該試験物質を投与し、その後、該動物をオスと交配させる。交配は、毎日の腟垢検査による精子の検出により調べる。その結果である妊娠は、ホルモンの定量および超音波検査により確認する。周期中の血清エストラジオール濃度の変化(中間期のLHピークの前に上昇する)を通して、個々の動物の周期中の受胎期を決定しうる。この受胎期の交配を、「一対一交配（timed matings）」 (受胎期における交配)とよぶ。受精に対する影響は、生じる妊娠の絶対数以外に、「一対一交配」ごとの妊娠数としても表しうる。
サルにおけるＥＰ２受容体拮抗薬の受精能に対する作用を調べるため、本発明の実施例１７および５６を、ヒマシ油０.５mlに溶解させて、６ヶ月にわたって投与した。実施例１７を、１０mg/kg (動物数n= １０)の用量で１日１回投与し、実施例５６を１０mg/kg (動物数n=９)の用量で１日２回投与した。対照群(動物数n=１０)にはビヒクルのみを投与した。処理の最初の１ヶ月間は、オス個体をメス個体と一緒には配置しなかった。この後、メス個体とオス個体を５ヶ月間一緒のままにし、妊娠の検出および周期のモニタリングを行った。
表５により、両方の物質が、起こった妊娠の数を著しく減少させるという結果をもたらすことが示されている。このデータは、霊長類におけるＥＰ２受容体拮抗薬の強力な避妊効果をはじめて示すものである。さらに、本試験の結果より、本物質は、ホルモンレベルおよび周期の長さには全く影響を及ぼさないことが示される。このことは、該物質が非ホルモン性の機構により避妊効果を生み出すことを確実にするものである。該処置を中止した後、何匹かの動物において、受精能が可逆的なものであることが示された。
５. 静脈内投与後の薬物動態学的パラメーターの決定
５.１. 静脈内投与:
このために、本物質を、適合性の可溶化剤、例えばＰＥＧ４００および／またはエタノールを、許容可能な量で用いて、溶解させた形態で投与した。該物質は、０.１〜１mg/kgの用量で投与した。該投与は、メスのラットにおいて、ボーラス注射として行った。このとき、ボーラス注射後に、血液試料約１００〜１５０μlを、頸静脈よりカテーテルを通して数回回収した。該血液試料を、抗凝固剤としてリチウム−ヘパリンで処理し、さらなる後処理を行うまで冷蔵保存した。該試料を１５分間、３０００rpmにて遠心分離した後、１００μl量を上清（血漿）より取り、冷アセトニトリルまたはメタノール(無水) ４００μlを添加して沈殿させた。該沈殿試料を、−２０℃で一晩冷凍した後、１５分間、３０００rpmにて再び遠心分離し、その後、透明な上清１５０μlを、濃度決定のために回収した。解析は、ＬＣＭＳ／ＭＳ検出を伴った、Agilent 1200 HPLCシステムを用いて行った。
５.２ ＰＫパラメーターの算出
算出は、ＰＫ算出ソフトウェア WinNonLin（登録商標）を用いて行い、ここで、t１/２ は、特定の休止期間内の半減期を示す(本明細書中では、消失t１/２、時間単位)。

Claims (33)

  1. 一般式(Ｉ)
    [式中、
    Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはＣ１−Ｃ２アルキルオキシであり;
    Ｒ２はＨまたはメチルであり;
    ただし、２つの残基Ｒ１およびＲ２のうちの１つはＨであり;
    Ｘは−(ＣＨ２)ｌ−、−(ＣＨ２)ｋ−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、ＣＨ２−Ｓ(Ｏ)２−、−ＣＨ(ＣＨ３)−、−ＣＨ(ＣＨ３)−Ｏ−または−Ｃ(ＣＨ３)２−Ｏ−であり;
    ｋは１または２であり;
    ｌは０、１または２であり;
    Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルまたはＣＨ２−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルであり;
    Ｘが−ＣＨ２−または−ＣＨ(ＣＨ３)−の場合、
    Ｒ４はさらに４〜６員ヘテロシクリル残基であってよく;
    Ｘが−(ＣＨ２)ｌ−または−ＣＨ(ＣＨ３)−の場合、
    Ｒ４はさらにＣＮであってよく;
    または、
    Ｘは、Ｒ４と一緒になって、環炭素結合を介して４〜６員ヘテロシクリル残基を形成し;
    ｍは１または２であり;
    ｎは１または２であり;
    Ａｒは６〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリール残基であり；
    Ｒ３はハロゲン、ＣＮ、ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｏ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ａｒ’、Ｏ−Ａｒ’、Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＮまたはＣ(ＣＨ３)２−ＯＨであり; そして
    Ａｒ’は１箇所または２箇所置換されていてもよい６員アリールまたは５〜６員ヘテロアリール残基であり;
    ここで、置換基はＦ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＮ、Ｃ(ＣＨ３)２−ＯＨおよびＣ(Ｏ)ＮＨ２から選択される。］
    の化合物またはその異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、塩またはシクロデキストリンクラスレート。
  2. Ｒ１、Ｒ２がＨまたはメチルであり;
    ただし、２つの残基Ｒ１およびＲ２のうちの１つはＨであり;
    Ｘが−(ＣＨ２)ｌ−または−(ＣＨ２)ｋ−Ｏ−であり;
    ｋが１または２であり;
    ｌが０、１または２であり;
    Ｒ４がＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルまたはＣＨ２−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルであり; そして
    ｍ、ｎが２であり；
    Ｒ３、ＡｒおよびＡｒ’が、請求項１に記載したとおりである、
    請求項１記載の化合物またはその異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、塩またはシクロデキストリンクラスレート。
  3. Ｒ１、Ｒ２がＨまたはメチルであり;
    ただし、２つの残基Ｒ１およびＲ２のうちの１つはＨであり;
    Ｘが−(ＣＨ２)ｌ−または−(ＣＨ２)ｋ−Ｏ−であり;
    ｋが１または２であり;
    ｌが０、１または２であり;
    Ｒ４がＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルまたはＣＨ２−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルであり;
    ｍ、ｎが１であり;
    Ｒ３、ＡｒおよびＡｒ’が、請求項１に記載したとおりである、
    請求項１または２に記載の化合物またはその異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、塩またはシクロデキストリンクラスレート。
  4. Ｒ１がメチルであり;
    Ｒ２がＨであり;
    Ｘが−(ＣＨ２)ｌ−または−(ＣＨ２)ｋ−Ｏ−であり;
    ｋが１であり;
    ｌが０または１であり;
    Ｒ４がＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルまたはＣＨ２−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルであり;
    ｍ、ｎが２であり;
    Ａｒがフェニル残基であり;
    Ｒ３およびＡｒ’が請求項１に記載したとおりである、
    請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩、シクロデキストリンクラスレート。
  5. Ｒ１がメチル基であり;
    Ｒ２がＨであり;
    Ｘが−(ＣＨ２)ｌ−または−(ＣＨ２)ｋ−Ｏ−であり;
    ｋが１であり;
    ｌが０または１であり;
    Ｒ４がＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルまたはＣＨ２−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルであり;
    ｍ、ｎが１であり;
    Ａｒがフェニル残基であり;
    Ｒ３およびＡｒ’が請求項１に記載したとおりである、
    請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、塩またはシクロデキストリンクラスレート。
  6. 以下の化合物を含む群から選択される、請求項４または５に記載の化合物:
    １. ２−{[１−(４−シアノ−２−フルオロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ２. ２−{[１−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ３. ２−({１−[４−(４−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ４. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−{[１−(４−モルホリノベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ５. ２−({１−[(４’−フルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ６. ２−{[１−(２−フルオロ−４−メシルベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ７. ２−{[１−(２−フルオロ−４−メトキシベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ８. ２−{[１−(４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ９. ２−{[１−(２−フルオロ−４−メチルベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １０. ２−({１−[２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １１. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[４−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １２. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−{[１−(４−メチルベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １３. ２−({１−[４−(４−クロロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １４. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[４−(４−メチルフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １５. ２−({１−[４−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １６. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−[(１−{４−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １７. Ｎ−(２−メトキシエチル)−２−({１−[４−(４−メトキシフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １８. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−{[１−(４−フェノキシベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １９. ２−{[１−(４−シクロプロピルベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ２０. ２−{[１−(４−メトキシベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ２１. ２−{[１−(４−フルオロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ２２. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ２３. ２−{[１−(２−メトキシベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ２４. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−[(１−{４−[(トリフルオロメチル)スルホニル]ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ２５. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[３−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ２６. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−{[１−(３−メチルベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ２７. ２−{[１−(３−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ２８. ２−({１−[４−(４−カルバモイルフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ２９. ２−({１−[４−(シクロペンチルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ３０. ２−({１−[４−(ジフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ３１. ２−{[１−(４−シアノベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ３２. ２−({１−[４−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ３３. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[４−(オキサゾール−２−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ３４. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[４−(オキサゾール−５−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ３５. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[４−(イソキサゾール−５−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ３６. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ３７. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}−メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ３８. ２−({１−[４−(ジフルオロメトキシ)−２−フルオロベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ３９. ２−({１−[２−フルオロ−４−(ピロリジン−１−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ４０. ２−({１−[(３,４’−ジフルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ４１. ２−({１−[(３−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ４２. ２−({１−[(３−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ４３. ２−[(１−{[３−フルオロ−３’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−４−イル]カルボニル}ピペリジン−４−イル)メチル]−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ４４. ２−[(１−{[３−フルオロ−２’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−４−イル]カルボニル}ピペリジン−４−イル)メチル]−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ４５. ２−({１−[(２’−フルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ４６. ２−({１−[(２',４’−ジフルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ４７. ２−({１−[(２−フルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ４８. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[(２’−メチルビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}−メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ４９. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[４−(４−ピリジルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ５０. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[４−(４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}−メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ５１. ２−{[１−(２−フルオロ−４−モルホリノベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ５２. ２−{[１−(４−ブロモベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ５３. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}−メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ５４. ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ５５. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−[(１−{４−[(トリフルオロメチル)スルファニル]ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ５６. ４−メチル−２−({１−[４−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ５７. ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ５８. ４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２−({１−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ５９. ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−[２−(シクロプロピルメトキシ)エチル]−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ６０. Ｎ−[２−(シクロプロピルメトキシ)エチル]−４−メチル−２−{[１−(４−メチルベンゾイル)ピペリジン−４−イル]−メチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ６１. Ｎ−[２−(シクロプロピルメトキシ)エチル]−２−({１−[４−(４−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}−メチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ６２. Ｎ−[２−(シクロプロピルメトキシ)エチル]−４−メチル−２−({１−[４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ６３. Ｎ−[２−(シクロプロピルメトキシ)エチル]−２−({１−[(４’−フルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ６４. ２−{[１−(４−シクロプロピルベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−[２−(シクロプロピルメトキシ)エチル]−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ６５. ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−メチル−Ｎ−[２−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)−エチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ６６. ４−メチル−２−{[１−(４−メチルベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−[２−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)−エチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ６７. ２−({１−[４−(４−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−[２−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)エチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ６８. ４−メチル−Ｎ−[２−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)エチル]−２−({１−[４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ６９. ２−({１−[(４’−フルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−[２−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)エチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ７０. ２−{[１−(４−シクロプロピルベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−メチル−Ｎ−[２−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)エチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ７１. ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−イソプロポキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ７２. Ｎ−(２−イソプロポキシエチル)−４−メチル−２−{[１−(４−メチルベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ７３. ２−({１−[４−(４−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−イソプロポキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ７４. Ｎ−(２−イソプロポキシエチル)−４−メチル−２−({１−[４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}−メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ７５. ２−({１−[(４’−フルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−イソプロポキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ７６. ２−{[１−(４−シクロプロピルベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−イソプロポキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ７７. ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−メチル−Ｎ−[２−(トリフルオロメトキシ)エチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ７８. ２−({１−[４−(４−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−[２−(トリフルオロメトキシ)エチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ７９. ２−({１−[(４’−フルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−[２−(トリフルオロメトキシ)エチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ８０. ４−メチル−Ｎ−[２−(トリフルオロメトキシ)エチル]−２−[(１−{４−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾイル}−ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ８１. Ｎ−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル)−２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ８２. Ｎ−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル)−２−({１−[４−(４−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ８３. Ｎ−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル)−２−({１−[(４’−フルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ８４. Ｎ−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル)−４−メチル−２−[(１−{４−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾイル}−ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ８５. ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−メチル−Ｎ−{２−[(２Ｈ３)メチルオキシ]−(２Ｈ４)エチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ８６. ２−({１−[４−(４−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−{２−[(２Ｈ３)メチルオキシ](２Ｈ４)エチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ８７. ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ８８. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−[(１−{４−[(トリフルオロメチル)スルファニル]ベンゾイル}アゼチジン−３−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ８９. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ９０. ２−({１−[２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ９１. ２−{[１−(４−クロロ−２−フルオロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ９２. ２−({１−[３−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ９３. ２−({１−[４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ９４. ２−{[１−(４−シクロプロピルベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ９５. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−[(１−{４−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾイル}アゼチジン−３−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ９６. ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ９７. ４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２−({１−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}−メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ９８. ２−({１−[２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ９９. ４−メチル−２−({１−[４−(ペンタフルオロ−λ６−スルファニル)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １００. Ｎ−[２−(シクロプロピルオキシ)エチル]−４−メチル−２−({１−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １０１. Ｎ−[２−(シクロブチルオキシ)エチル]−４−メチル−２−({１−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １０２. ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−Ｎ−[２−(シクロプロピルメトキシ)エチル]−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １０３. Ｎ−[２−(シクロプロピルメトキシ)エチル]−２−({１−[４−(４−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}−メチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １０４. Ｎ−[２−(シクロプロピルメトキシ)エチル]−４−メチル−２−{[１−(４−メチルベンゾイル)アゼチジン−３−イル]−メチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １０５. ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−４−メチル−Ｎ−[２−(トリフルオロメトキシ)エチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １０６. Ｎ−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル)−２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １０７. Ｎ−[２−(シクロプロピルメトキシ)エチル]−２−({１−[(４’−フルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]アゼチジン−３−イル}メチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １０８. ２−({１−[(４’−フルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]アゼチジン−３−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １０９. ２−({１−[４−(４−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １１０. ２−({１−[４−(４−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １１１. ２−({１−[(４’−フルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]アゼチジン−３−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １１２. ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−４−メチル−Ｎ−[２−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)−エチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １１３. ４−メチル−Ｎ−[２−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)エチル]−２−[(１−{４−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−ベンゾイル}アゼチジン−３−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １１４. ４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２−[(１−{４−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾイル}−アゼチジン−３−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １１５. ２−({１−[４−(４−クロロフェノキシ)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １１６. ２−({１−[４−(４−クロロフェノキシ)ベンゾイル]アゼチジン−３−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １１７. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−{[１−(４−{[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]オキシ}ベンゾイル)−アゼチジン−３−イル]メチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １１８. ４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２−{[１−(４−{[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]オキシ}−ベンゾイル)アゼチジン−３−イル]メチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １１９. ２−{[１−(４−クロロベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−エチル−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １２０. ２−({１−[４−(４−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １２１. ２−({１−[４−(４−クロロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １２２. ４−メチル−２−({１−[４−(４−メチルフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １２３. ２−({１−[(４’−フルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １２４. ４−メチル−２−{[１−(４−モルホリノベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １２５. ４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２−[(１−{４−[(トリフルオロメチル)スルファニル]ベンゾイル}−ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １２６. ４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２−[(１−{４−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾイル}−ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １２７. ４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２−{[１−(４−{[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]オキシ}−ベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １２８. ４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２−{[１−(４−{[６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル]オキシ}−ベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １２９. ４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２−{[１−(４−{[６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]オキシ}−ベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １３０. ２−({１−[４−(４−シアノフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １３１. ２−({１−[４−(３−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １３２. ４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２−[(１−{４−[３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾイル}−ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １３３. ２−[(１−{４−[(５−シアノピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)メチル]−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １３４. ２−[(１−{４−[(５−クロロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)メチル]−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １３５. ４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２−[(１−{４−[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]ベンゾイル}−ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １３６. ２−({１−[４−(２,４−ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １３７. ２−({１−[４−(３,４−ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １３８. ４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２−[(１−{[４’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−４−イル]カルボニル}−ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １３９. ２−{[１−(４−ブロモベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １４０. ２−({１−[４−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １４１. ２−({１−[(４’−メトキシ−２’−メチルビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １４２. ４−メチル−２−({１−[４−(６−メチルピリジン−３−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １４３. ２−({１−[(４’−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １４４. ４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２−[(１−{４−[６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル]ベンゾイル}−ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １４５. ２−({１−[４−(６−メトキシピリジン−３−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １４６. ２−({１−[４−(６−メトキシピリジン−２−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １４７. ４−メチル−２−({１−[４−(５−メチルピリジン−２−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １４８. ２−({１−[４−(５−フルオロピリジン−２−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １４９. ２−({１−[４−(５−メトキシピリジン−２−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １５０. ４−メチル−２−({１−[４−(２−メチルピリミジン−５−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １５１. ４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２−[(１−{４−[２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−５−イル]ベンゾイル}−ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １５２. ４−メチル−Ｎ−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２−[(１−{４−[６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]ベンゾイル}−ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １５３. ２−({１−[４−(４−シアノフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １５４. ２−{[１−(４−ブロモ−３−メチルベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １５５. ２−{[１−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １５６. ２−({１−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １５７. ２−{[１−(４−シクロヘキシルベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １５８. ２−({１−[４−(１−シアノ−１−メチルエチル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １５９. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[４−(ピリミジン−２−イルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}−メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １６０. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[４−(３−ピリジルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １６１. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−{[１−(４−{[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]オキシ}ベンゾイル)−ピペリジン−４−イル]メチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １６２. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[４−(２−ピリジルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １６３. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−{[１−(４−{[４−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−イル]オキシ}−ベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １６４. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−{[１−(４−{[６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル]オキシ}ベンゾイル)−ピペリジン−４−イル]メチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １６５. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−{[１−(４−{[６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]オキシ}ベンゾイル)−ピペリジン−４−イル]メチル}−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １６６. ２−({１−[(４’−メトキシビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １６７. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[４−(３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)ベンゾイル]−ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １６８. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−[(１−{４−[３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １６９. ２−[(１−{４−[(５−シアノピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)メチル]−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １７０. ２−[(１−{４−[(５−クロロピリジン−２−イル)オキシ]ベンゾイル}ピペリジン−４−イル)メチル]−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １７１. ２−({１−[４−(２,４−ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １７２. ２−({１−[４−(３,４−ジフルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １７３. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−[(１−{[４’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−４−イル]カルボニル}−ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １７４. ２−({１−[４−(３−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １７５. ２−{[１−(２−フルオロ−４−イソプロポキシベンゾイル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １７６. ２−({１−[(３−フルオロ−３’，４’−ジメチルビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １７７. ２−({１−[(２',３−ジフルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １７８. ２−({１−[４−(ジフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １７９. ２−({１−[４−(２−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １８０. ２−({１−[(４’−シアノ−２’−メチルビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １８１. ２−({１−[４−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １８２. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−[(１−{４−[６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]ベンゾイル}−ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １８３. Ｎ−(２−メトキシエチル)−２−({１−[(４’−メトキシ−２’−メチルビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １８４. ２−({１−[(４’−クロロ−２’−メチルビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １８５. ２−[(１−{[４’−(１−シアノ−１−メチルエチル)ビフェニル−４−イル]カルボニル}ピペリジン−４−イル)メチル]−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １８６. Ｎ−(２−メトキシエチル)−２−({１−[４−(５−メトキシピリジン−２−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １８７. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−[(１−{４−[６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル]ベンゾイル}−ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １８８. Ｎ−(２−メトキシエチル)−２−({１−[４−(６−メトキシピリジン−３−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １８９. ２−({１−[(４’−フルオロ−２’−メチルビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １９０. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[４−(６−メチルピリジン−３−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}−メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １９１. Ｎ−(２−メトキシエチル)−２−({１−[４−(６−メトキシピリジン−２−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １９２. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[４−(２−メチルピリミジン−５−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １９３. ２−({１−[(４’−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １９４. ２−({１−[(４’−クロロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １９５. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−[(１−{４−[２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−５−イル]ベンゾイル}−ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １９６. ２−({１−[(４’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １９７. ２−({１−[(２’−クロロ−４’−フルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １９８. ２−({１−[４−(５−クロロピリジン−３−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    １９９. ２−({１−[４−(５−フルオロピリジン−３−イル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ２００. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−[(１−{４−[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル]ベンゾイル}−ピペリジン−４−イル)メチル]−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ２０１. ２−[(１−{[４’−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)ビフェニル−４−イル]カルボニル}ピペリジン−４−イル)メチル]−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ２０２. ２−({１−[(３’，５’−ジフルオロビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ２０３. ２−({１−[(４’−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ２０４. ２−({１−[(３’，５’−ジフルオロ−２−メチルビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ２０５. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[３−メチル−４−(３−ピリジル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}−メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
    ２０６. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[３−メチル−４−(４−ピリジル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}−メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミドおよび
    ２０７. Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−メチル−２−({１−[(２−メチルビフェニル−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}−メチル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド。
  7. 適当な処方および担体物質を含む薬剤の製造のための、式Ｉの化合物の使用。
  8. 該薬剤が疾患の予防および処置のために用いられることを特徴とする、請求項７記載の薬剤の使用。
  9. 受精制御／避妊のための、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物および請求項７記載の薬剤の使用。
  10. ＥＰ２受容体が原因として関連している疾患またはＥＰ２受容体に影響を与えることによって処置しうる疾患の予防および直接の処置のための、請求項７記載の薬剤の使用。
  11. 子宮内膜症の予防および処置のための、請求項７記載の薬剤の使用。
  12. 月経性愁訴の予防および処置のための、請求項７記載の薬剤の使用であって、該月経不順は、重度の持続性出血、不規則な出血および疼痛でありうる、薬剤の使用。
  13. 子宮筋腫 （筋腫(myomas)）の予防および処置のための、請求項７記載の薬剤の使用。
  14. がんの予防および処置のための請求項７記載の薬剤の使用であって、該がんが、肺がん、腸がん、乳がん、皮膚がん、前立腺がんまたは食道がんおよび白血病でありうる、薬剤の使用。
  15. 動脈硬化の予防および処置のための、請求項７記載の薬剤の使用。
  16. 神経変性、神経炎症性および虚血性疾患の予防および処置のための請求項７記載の薬剤の使用であって、該疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ、卒中および多発性硬化症でありうる、薬剤の使用。
  17. 多発性嚢胞腎疾患の予防および処置のための、請求項７記載の薬剤の使用。
  18. 疼痛の予防および処置のための請求項７記載の薬剤の使用であって、該疼痛が炎症性痛覚過敏でありうる、薬剤の使用。
  19. 肺の炎症性疾患の予防および処置のための請求項７記載の薬剤の使用。
  20. 慢性閉塞性肺疾患の予防および処置のための請求項７記載の薬剤の使用。
  21. 腸炎症性疾患の予防および処置のための請求項７記載の薬剤の使用であって、該腸炎症性疾患がクローン病および潰瘍性大腸炎でありうる、薬剤の使用。
  22. 骨髄移植手術における予防および処置のための請求項７記載の薬剤の使用。
  23. 病理学的眼疾患の予防および処置のための請求項７記載の薬剤の使用であって、該病理学的眼疾患がグレーブス病でありうる、薬剤の使用。
  24. 動脈瘤の予防および処置のための請求項７記載の薬剤の使用。
  25. 血管損傷および川崎病の予防および処置のための請求項７記載の薬剤の使用。
  26. 関節炎の予防および処置のための請求項７記載の薬剤の使用。
  27. 一般式(Ｉ)の化合物を、ＣＯＸ阻害剤と組み合わせて含む、疾患の処置用の薬剤であって、該ＣＯＸ阻害剤が以下から選択されうる薬剤: アスピリン、ナプロキセン、インドメタシン、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、ニメスリド、メフェネム酸（mefanemic acid）、ケトロラク（ketoralac）、セレコキシブ (４−[５−(４−メチルフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド)、パレコキシブ (Ｎ−[４−(５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル)フェニル]スルホニルプロピオンアミド)、ロフェコキシブ (４−(４−メシルフェニル)−３−フェニルフラン−(５Ｈ)−オン)、バルデコキシブ(４−[５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル)ベンゼンスルホンアミド)、NS−３９８ (Ｎ−メチル−２−シクロヘキサノキシ−４−ニトロベンゼン−スルホンアミド)、ルミラコキシブ [２−(２’−クロロ−６’−フルオロフェニル)−アミノ−５−メチルベンゼン−酢酸]、セラコキシブ（ceracoxib）およびエトリコキシブ。
  28. 該疾患が、感染性疾患、がん、心血管疾患、血管新生疾患、子宮収縮障害、疼痛、炎症性疾患、神経炎症疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患、免疫依存性疾患／治療、腎臓学的疾患および眼科的疾患であって、疼痛の処置および移植における処置、ならびに受精制御にも使用しうる、請求項２７記載の薬剤。
  29. 経腸、非経口、経膣、子宮内および経口投与用の医薬製剤の形態の、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。
  30. 一般式(ＶＩＩＩ)の化合物を、一般式(ＸＩ)のアミンと反応させることを特徴とし、式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ａｒ、ｍおよびｎが、請求項１に記載したとおりである、式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  31. 一般式(ＶＩ) の化合物を、一般式(ＸＩ)のアミンおよび一酸化炭素または一酸化炭素源、例えばモリブデニウム ヘキサカルボニルと、パラジウム(０)触媒作用の下で反応させることを特徴とし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ａｒ、ｍおよびｎが請求項１に記載したとおりである、一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  32. 一般式(ＸＶ)の化合物を、一般式(ＩＸ)のカルボン酸 (Ｙ= ＯＨ)、カルボン酸クロリド(Ｙ = Ｃｌ) または無水物 (Ｙ= Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ２(ＣＨ３)ＣＨ３) と反応させることを特徴とし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ａｒ、ｍ、ｎが請求項１に記載したとおりである、一般式(Ｉ)の化合物の製造方法。
  33. 式中のＬＧ’が例えばＢｒまたはＩである、一般式(ＸＶＩ)の化合物を、一般式(ＸＶＩＩＩ)のボロン酸またはボロン酸エステルと反応させることを特徴とし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ａｒ、ｍおよびｎが請求項１に記載したとおりである、一般式(Ｉ)の化合物の製造方法。
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