WO2022138792A1 - Ｅｐ２拮抗活性を有する化合物の塩、溶媒和物および結晶 - Google Patents

Ｅｐ２拮抗活性を有する化合物の塩、溶媒和物および結晶 Download PDF

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修平 大谷
貴之 藤戸
直希 西馬
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小野薬品工業株式会社
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    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Definitions

  • the present disclosure describes (1R, 2S) -2- ⁇ 3- [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzamide] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ cyclopropane-1-carboxylic acid ( Hereinafter, it may be abbreviated as compound I), and the present invention relates to crystals of compound I, salts of compound I, solvates, crystals thereof and the like.
  • Prostaglandin E 2 is known as a metabolite in the arachidonic acid cascade, and has cytoprotective action, uterine contraction action, pain threshold lowering action, gastrointestinal peristaltic motility promoting action, wakefulness action, and gastric acid. It is known to have a secretory inhibitory effect, a blood pressure lowering effect, a diuretic effect, and the like.
  • PGE2 receptors have subtypes with different roles, and are called EP1 receptor, EP2 receptor, EP3 receptor , and EP4 receptor (Non - Patent Document 1 ).
  • the EP2 receptor is known to be involved in the relaxation of the cricoid muscles of the trachea and ileum and the dilation of various blood vessels because it is involved in the signal of cAMP. It is also known to be involved in the expression of PI3K, Akt, or GSK-3 ⁇ and in IL-1 ⁇ , IL-6, IL-12, IL-23, and IL-27.
  • EP 2 receptors suppress MCP-1 production from macrophages, suppress TNF- ⁇ , IL-2, and IFN- ⁇ production from lymphocytes, and anti-inflammatory, vasodilation, and angiogenesis by enhancing IL-10 production.
  • EP 2 receptors are thought to be involved in cancer immunosuppression via bone marrow-derived immunosuppressive cells (Myeloid Derived Suppressor Cells), regulatory T cells, and natural killer cells.
  • the EP 2 receptor is involved in anti-inflammatory, neuroprotective, and antitumor effects, and a compound that strongly binds to the EP 2 receptor and has an antagonistic effect is the EP 2 receptor.
  • Diseases caused by activation of the body such as endometriosis, uterine myoma, menorrhagia, adenomyosis, difficulty menstruation, chronic pelvic pain syndrome, cancer, inflammatory pain, neuropathic pain, headache, migraine , Postoperative pain, interstitial cystitis, smooth myoma, hypersensitive colon syndrome, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, muscular atrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, rheumatism, osteoarthritis, gout, allergic disease, Hypertension, cerebral disorders, ischemia, stroke, renal disease, transplant rejection, atherosclerosis, ischemic heart disease, acne vulgaris, asthma, prostatic inflammation, glomerular nephritis, sarcoidosis, vasculitis, and
  • Patent Document 1 the compound represented by the following general formula (A) described in Patent Document 1 is used for the treatment of diseases related to SRS-A, for example, allergic diseases, ischemic heart diseases, inflammation and the like. ing.
  • AA represents a hydrogen atom, a phenyl group, or a phenoxy group
  • n A represents an integer from 3 to 10
  • R 1A represents a hydrogen atom or a lower alkoxy group
  • X 1A represents -CO-Y 2A- (Y 2A is -NH-, etc.);
  • R 2A represents a hydrogen atom, a halogen, a lower haloalkyl group, etc.
  • X 2A represents ⁇ Y 3A ⁇ Y 4A ⁇
  • Y 3A represents a single bond or the like
  • Y 4A represents an alkylene group consisting of 1 to 6 carbon atoms or the like
  • DA represents a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group, etc. (a part of the definition of the group is excerpted)).
  • EP 2 antagonist for example, a compound represented by the following general formula (B) in Patent Document 2, a compound represented by the following general formula (C) in Patent Document 3, and the like are known.
  • AB represents NR 5B , etc .
  • UB stands for CX 5B or N
  • WB stands for CX 6B or N
  • n B represents 1, 2, 3, or 4
  • R 1B represents a carbocycle, aryl, heterocycle, etc .
  • X 1B , X 2B , X 3B , X 4B may be the same or different, respectively, and represent hydrogen atoms, alkyl groups, halogens, etc .
  • R 5B represents a hydrogen atom, an alkyl group, etc .
  • X 5B and X 6B may be the same or different from each other, and represent a hydrogen atom, an alkyl group, or the like. (A part of the definition of the group is excerpted.)).
  • Ac represents a heteroaryl group of C5-12 that may be substituted;
  • R'c represents -S (O) p -C1 to C6 alkyl groups, etc., and p is 0 to 2;
  • R 1c represents a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, etc .;
  • R 2c , R 3c , R 4c represent hydrogen atoms or halogens, respectively;
  • Y c represents ⁇ (CH 2 ) n ⁇ , and n is 2 or 3 (a part of the definition of the group is excerpted).
  • the subject of the present disclosure is a compound having a strong antagonistic activity against the EP 2 receptor and useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for a disease caused by the activation of the EP 2 receptor, and a drug substance thereof.
  • the purpose is to provide a suitable form.
  • the present inventors have strong antagonistic activity against the EP 2 receptor, and prevent diseases caused by activation of the EP 2 receptor and / Alternatively, they have found useful forms as therapeutic agents and suitable forms of compound I drug substance (eg, crystals of compound I and salts of compound I, admixtures and crystals thereof).
  • compound I Since compound I has a strong antagonistic activity against the EP 2 receptor, it is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for diseases caused by activation of the EP 2 receptor. Further, the crystals of compound I, the salt of compound I, the solvate and the crystals thereof (hereinafter, may be abbreviated as the form of the present invention) disclosed in the present specification are excellent in chemical stability. It is useful as a drug substance.
  • FIG. 1 shows magnesium bis [(1R, 2S) -2- ⁇ 3- [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzamide] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ cyclopropane-1-.
  • Carboxylate Shows a powder X-ray diffraction spectrum chart of decahydrate crystals (A crystal) (the vertical axis represents strengths and the horizontal axis represents 2 ⁇ (degrees)).
  • FIG. 2 shows magnesium bis [(1R, 2S) -2- ⁇ 3- [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzamide] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ cyclopropane-1-.
  • Carboxylate The differential scanning calorimetry (DSC) chart of the decahydrate crystal (A crystal) is represented (the vertical axis represents the heat flux (W / g), and the horizontal axis represents the temperature (° C.)).
  • FIG. 3 shows magnesium bis [(1R, 2S) -2- ⁇ 3- [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzamide] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ cyclopropane-1-.
  • Carboxylate Represents a thermal weight measurement (TG) chart of decahydrate crystals (A crystal) (vertical axis represents weight (%), horizontal axis represents temperature (° C.)).
  • Carboxylate represents a powder X-ray diffraction spectrum chart of crystals (M crystals) of p-hydrate (p represents more than 0 and 8 or less) (vertical axis represents intensity (counts), horizontal axis represents 2 ⁇ (Degree).
  • FIG. 7 shows (1R, 2S) -2- ⁇ 3- [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzamide] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ cyclopropane-1-carboxylic acid. It represents a powder X-ray diffraction spectrum chart of hydrate crystals (C crystals) (the vertical axis represents strengths and the horizontal axis represents 2 ⁇ (degrees)).
  • FIG. 8 shows (1R, 2S) -2- ⁇ 3- [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzamide] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ cyclopropane-1-carboxylic acid.
  • the differential scanning calorimetry (DSC) chart of the hydrate crystal (C crystal) is represented (the vertical axis represents the heat flux (W / g), and the horizontal axis represents the temperature (° C.)).
  • FIG. 9 shows (1R, 2S) -2- ⁇ 3- [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzamide] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ cyclopropane-1-carboxylic acid. It represents a thermal weight measurement (TG) chart of hydrate crystals (C crystals) (the vertical axis represents weight (%) and the horizontal axis represents temperature (° C.)).
  • TG thermal weight measurement
  • FIG. 10 shows the (1R, 2S) -2- ⁇ 3- [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzamide] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ cyclopropane-1-carboxylic acid.
  • a crystal (B crystal) powder X-ray diffraction spectrum chart is represented (the vertical axis represents strengths and the horizontal axis represents 2 ⁇ (degrees)).
  • FIG. 11 shows the (1R, 2S) -2- ⁇ 3- [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzamide] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ cyclopropane-1-carboxylic acid.
  • FIG. 12 It represents a powder X-ray diffraction spectrum chart of a crystal (D crystal) (the vertical axis represents strengths and the horizontal axis represents 2 ⁇ (degrees)).
  • FIG. 12 shows the (1R, 2S) -2- ⁇ 3- [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzamide] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ cyclopropane-1-carboxylic acid.
  • the differential scanning calorimetry (DSC) chart of the crystal (D crystal) is represented (the vertical axis represents heat flux (W / g), and the horizontal axis represents temperature (° C.)).
  • DSC differential scanning calorimetry
  • FIG. 15 shows (1R, 2S) -2- ⁇ 3- [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzamide] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ cyclopropane-1-carboxylic acid dicyclohexyl. It represents a thermal weight measurement (TG) chart of an amine salt crystal (E crystal) (the vertical axis represents weight (%) and the horizontal axis represents temperature (° C.)).
  • FIG. 16 shows calcium bis [(1R, 2S) -2- ⁇ 3- [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzamide] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ cyclopropane-1-.
  • Carboxylate represents a powder X-ray diffraction spectrum chart of crystals (F crystals) of q hydrate (q represents 4 to 8) (vertical axis represents strength (counts), horizontal axis represents 2 ⁇ (degrees). Represents.).
  • FIG. 17 shows calcium bis [(1R, 2S) -2- ⁇ 3- [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzamide] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ cyclopropane-1-.
  • Carboxylate Represents a differential scanning calorific value measurement (DSC) chart of crystals (F crystals) of q hydrate (q represents 4 to 8) (vertical axis represents heat flux (W / g), horizontal axis Represents temperature (° C).).
  • FIG. 18 shows calcium bis [(1R, 2S) -2- ⁇ 3- [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzamide] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ cyclopropane-1-.
  • Carboxylate represents a thermal weight measurement (TG) chart of crystals (F crystals) of q hydrate (q represents 4 to 8) (vertical axis represents weight (%), horizontal axis represents temperature (° C.). ).).
  • FIG. 19 shows (1R, 2S) -2- ⁇ 3- [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzamide] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ cyclopropane-1-carboxylic acid.
  • FIG. 20 is a diagram showing the antitumor effect of Compound I in an allogeneic transplantation model of mouse colorectal cancer cell line CT26.
  • the embodiment of the present invention is preferably preferred.
  • (1R, 2S) -2- ⁇ 3- [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzamide] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ cyclopropane-1-carboxylic acid hydrate Crystalline form of (1R, 2S) -2- ⁇ 3- [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzamide] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ cyclopropane-1-carboxylic acid Hydrate, Crystalline form (1R, 2S) -2- ⁇ 3- [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzamide] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ cyclopropane-1-carboxylic acid, Magnesium bis [(1R, 2S) -2- ⁇ 3- [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzamide]
  • the embodiment of the present invention is more preferably preferred.
  • the embodiment of the present invention is particularly preferably (1R, 2S) -2- ⁇ 3- [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzamide] -4- (trifluoromethyl) phenyl.
  • the embodiment of the present invention is preferably excellent in chemical stability. More preferably, the residual rate (%) under the condition 1 measured by the method described in the chemical stability test is 95% or more, and more preferably, the residual rate (%) under the condition 1 measured by the method described in the chemical stability test is 95% or more. The rate (%) is 99% or more.
  • differences in crystalline form are distinguished by powder X-ray diffraction spectra, differential scanning calorimetry (DSC), crystallographic data and / or positional parameters (partial atomic coordinates).
  • a crystals are characterized by at least one physicochemical data in (a) and (b) below. Preferably, it is characterized by the physicochemical data of both (a) and (b).
  • (A) (i) The powder X-ray diffraction spectrum shown in FIG. 1, and (ii) the main peaks of the powder X-ray diffraction spectrum shown in FIG. 1 (for example, the top one, two, three in descending order of intensity).
  • Powder X-ray diffraction spectra or (v) about 6.8, about 10.2, about 13.6, about 17.0, about 18.6, about 20.1, about 23.9, and about 26.
  • One or more eg, at least one, two, three, four, five, six, seven or eight
  • Powder X-ray diffraction spectrum having.
  • the endothermic peak in the range of about 25 ° C to about 85 ° C in the DSC chart shown in FIG. 2 or DSC (eg, a broad endothermic peak).
  • Powder X-ray diffraction spectra in which the diffraction angles (2 ⁇ ) indicating four, five, six or seven peaks) or all peaks are the same or substantially the same, (iii) diffraction angles shown in Table 2 (iii). 2 ⁇ ) or a powder X-ray diffraction spectrum having a peak at substantially the same diffraction angle (2 ⁇ ), (iv) selected from the diffraction angles (2 ⁇ ) shown in Table 2 or substantially the same diffraction angle (2 ⁇ ).
  • Powder X-ray diffraction spectra having the same or substantially the same diffraction angle (2 ⁇ ) indicating one, four, five, six or seven peaks) or all peaks, (iii) times shown in Table 3. From a powder X-ray diffraction spectrum having a peak at the folding angle (2 ⁇ ) or substantially the same diffraction angle (2 ⁇ ), (iv) from the diffraction angle (2 ⁇ ) shown in Table 3 or substantially the same diffraction angle (2 ⁇ ). Powder X-ray diffraction spectrum having one or more (eg, at least one, two, three, four, five, six or seven) peaks at one or more selected diffraction angles (2 ⁇ ).
  • Powder X-ray diffraction spectra having the same or substantially the same diffraction angle (2 ⁇ ) indicating one, four, five, six or seven peaks) or all peaks, (iii) times shown in Table 4.
  • a powder X-ray diffraction spectrum having a folding angle (2 ⁇ ) or substantially the same diffraction angle (2 ⁇ ), (iv) selected from the diffraction angles (2 ⁇ ) shown in Table 4 or substantially the same diffraction angle (2 ⁇ ).
  • a powder X-ray diffraction spectrum having one or more (eg, at least one, two, three, four, five, six or seven) peaks at one or more diffraction angles (2 ⁇ ), or (V) One or more diffraction angles selected from about 7.2, about 10.8, about 14.4, about 16.3, about 21.6, about 22.8, and about 23.7 degrees.
  • a powder X-ray diffraction spectrum having one or more (eg, at least one, two, three, four, five, six or seven) peaks in 2 ⁇ ).
  • the crystal (C crystal) is characterized by at least one of the following physicochemical data (f) and (g). Preferably, it is characterized by the physicochemical data of both (f) and (g).
  • (F) (i) The powder X-ray diffraction spectrum shown in FIG. 7, and (ii) the main peaks of the powder X-ray diffraction spectrum shown in FIG. 7 (for example, the top one, two, three in descending order of intensity).
  • Powder X-ray diffraction spectra or (v) about 7.6, about 8.7, about 11.4, about 15.3, about 17.6, about 19.3, about 22.6, and about 26.
  • One or more eg, at least one, two, three, four, five, six, seven or eight
  • Powder X-ray diffraction spectrum having.
  • Powder X-ray diffraction spectra or (v) about 7.7, about 10.3, about 13.4, about 15.5, about 16.9, about 19.7, about 21.3, and about 22.
  • One or more eg, at least one, two, three, four, five, six, seven or eight
  • Powder X-ray diffraction spectrum having.
  • K The DSC chart shown in FIG. 12, or the endothermic peak in which the onset temperature at DSC is about 69 ° C or the peak temperature is about 76 ° C.
  • (1R, 2S) -2- ⁇ 3- [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzamide] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ cyclopropan-1-carboxylic acid dicyclohexylamine salt crystals is characterized by at least one of the following physicochemical data (l) and (m). Preferably, it is characterized by both (l) and (m) physicochemical data.
  • (L) (i) The powder X-ray diffraction spectrum shown in FIG. 13, and (ii) the main peaks of the powder X-ray diffraction spectrum shown in FIG. 13 (for example, the top one, two, three in descending order of intensity).
  • Powder X-ray diffraction spectra having the same or substantially the same diffraction angle (2 ⁇ ) indicating one, four, five, six or seven peaks) or all peaks, (iii) times shown in Table 8. From a powder X-ray diffraction spectrum having a peak at the folding angle (2 ⁇ ) or substantially the same diffraction angle (2 ⁇ ), (iv) from the diffraction angle (2 ⁇ ) shown in Table 8 or substantially the same diffraction angle (2 ⁇ ). Powder X-ray diffraction spectrum having one or more (eg, at least one, two, three, four, five, six or seven) peaks at one or more selected diffraction angles (2 ⁇ ).
  • Crystals (F crystals) of hydrates are characterized by at least one physicochemical data of (n) and (o) below. Preferably, it is characterized by both (n) and (o) physicochemical data.
  • N (i) The powder X-ray diffraction spectrum shown in FIG. 16 and (ii) the main peaks of the powder X-ray diffraction spectrum shown in FIG.
  • Powder X-ray diffraction spectra or (v) about 7.1, about 10.4, about 12.3, about 14.2, about 16.8, about 18.6, about 23.3, and about 25.
  • One or more eg, at least one, two, three, four, five, six, seven or eight
  • Powder X-ray diffraction spectrum having.
  • the powder X-ray diffraction spectrum described above is preferably measured under any of the conditions 1 to 3 described in the examples.
  • the DSC is preferably measured under any of the conditions 1 to 5 described in the examples.
  • each crystal of compound I, its salt, and its solvate is specified by the physicochemical data described herein, but each spectral data may vary slightly due to its nature. Therefore, it should not be understood exactly.
  • the diffraction angle (2 ⁇ ) and the overall pattern are important in determining the crystal identity, and the relative strength is the direction of crystal growth and the size of the particles. , May vary slightly depending on the measurement conditions.
  • the overall pattern is important for the determination of crystal identity, and it may change slightly depending on the measurement conditions.
  • a crystal having an overall similar pattern to the powder X-ray diffraction spectrum or DSC is included in the crystal.
  • the description of the diffraction angle (2 ⁇ (degrees)) in the powder X-ray diffraction pattern and the onset temperature (° C.) and peak temperature (° C.) of the heat absorption peak in the DSC analysis is generally acceptable in the data measurement method. It means that the error range is included, and it means that it is approximately the onset temperature and the peak temperature of the diffraction angle and the heat absorption peak.
  • the “about” of the diffraction angle (2 ⁇ (degrees)) in powder X-ray diffraction is ⁇ 0.2 degrees in one embodiment and ⁇ 0.1 degrees in yet another embodiment.
  • the "about” of the endothermic peak onset temperature (° C.) or peak temperature (° C.) in the DSC analysis is ⁇ 2 ° C. in one embodiment and ⁇ 1 ° C. in yet another embodiment.
  • each crystal of compound I, its salt and its solvate is substantially pure.
  • Reference to "substantially pure” means that a particular crystalline form (a particular form of crystal) accounts for at least 50% of the existing compound I.
  • the particular crystal form (crystal of the particular form) is at least 75%, at least 85%, at least 90%, at least 95% or about 94% to 98 of the existing Compound I. Occupy%.
  • the crystals of compound I are crystals of the free form of compound I.
  • a free crystal is a crystal composed of a single component.
  • the solvate of Compound I is not particularly limited as long as it is a solvate using a pharmaceutically acceptable solvent.
  • Solvents include, for example, water, methanol, ethanol, alcohols such as isopropanol, carboxylic acids such as acetic acid, esters such as ethyl acetate, alkanolamines such as ethanolamine, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and the like. ..
  • Preferred solvents include water.
  • Examples of the hydrate of compound I include 0.5 hydrate to 10 hydrate. In one embodiment of the present disclosure, the hydrate is 0.5 hydrate, monohydrate, 1.5 hydrate, dihydrate, 2.5 hydrate, or trihydrate. ..
  • the hydrate is 0.5 hydrate to monohydrate, and in certain embodiments 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9. , Or monohydrate.
  • the hydrate is a p-hydrate (p represents greater than 0 and 8 or less).
  • the hydrate is m-hydrate or n-hydrate (m and n represent 4-8, respectively).
  • the number of moles of water hydrate can be measured by thermogravimetric analysis. The thermogravimetric analysis is preferably measured under any of the conditions 1 to 5 described in the examples.
  • the hydrate is not particularly limited as long as it is a crystal that stably holds a considerable amount of water under the environment (temperature, relative humidity, etc.) in which the drug is normally stored-used.
  • a monohydrate is a crystal that stably holds 1 equivalent of water in an environment (temperature, relative humidity, etc.) in which a drug is normally stored-used.
  • the salt is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • the salt include an inorganic salt such as an alkaline earth metal salt and an organic salt such as an amine salt.
  • examples of the alkaline earth metal salt include calcium salt and magnesium salt.
  • examples of the amine salt include triethylamine salt, methylamine salt, dimethylamine salt, cyclopentylamine salt, dicyclohexylamine salt, benzylamine salt, phenethylamine salt, piperidine salt, monoethanolamine salt, diethanolamine salt, and tris (hydroxymethyl) amino. Examples thereof include methane salt, lysine salt, arginine salt, and N-methyl-D-glucamine salt.
  • magnesium ion examples include magnesium ion and calcium ion.
  • magnesium ion examples include magnesium ion and calcium ion.
  • magnesium bis [(1R, 2S) -2- ⁇ 3- [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy)) Benzamide] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ cyclopropane-1-carboxylate] "magnesium bis [(1R, 2S) -2- ⁇ 3- [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy)) Benzamide] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ cyclopropane-1-carboxylate] ", or" (1R, 2S) -2- ⁇ 3- [2,6-dimethyl-4- (2-Phenylethoxy) benzamide] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ cyclopropane-1-carboxylic acid hemimagnesium salt "may be expressed.
  • the disclosed compounds (Compound I and the embodiments of the present invention) can be produced according to Examples and similar methods.
  • the seed crystal may or may not be used.
  • the crystals of the hydrate of the magnesium salt of compound I are obtained by dissolving a solution of amorphous compound I in methanol and an aqueous solution of potassium hydroxide. It can be produced by a method including a step of mixing with an aqueous solution of magnesium hexahydrate.
  • the mixing is, for example, carried out at room temperature for 1 to 24 hours, preferably 2 to 18 hours, and more preferably 3 to 12 hours.
  • the method may further include heating the crystallized product of the mixture under a nitrogen stream.
  • the heating temperature may be, for example, about 40 to 70 ° C.
  • the hydrate crystal of compound I (for example, crystal C) is obtained by heating a solution of amorphous compound I in acetic acid and water with stirring from 20 ° C. to 60 ° C. and 60 ° C. to 20 ° C. It can be manufactured by a method comprising repeating a cycle consisting of cooling to ° C. The cycle may be carried out, for example, once or more, preferably 2 to 20 times, and more preferably 5 to 15 times.
  • the crystals of compound I may be prepared by a method including a step of placing the crystals of the hydrate of compound I in an atmosphere of 0% humidity at room temperature or a step of heating under a nitrogen stream. Can be manufactured. In the former step, it is left in the atmosphere for, for example, 5 to 60 minutes, preferably 10 to 30 minutes. In the latter step, the heating temperature may be, for example, about 40-50 ° C.
  • a crystal of a dicyclohexylamine salt of compound I (for example, crystal E) can be produced by a method including a step of mixing a solution of amorphous compound I in methyl tert-butyl ether and dicyclohexylamine. can.
  • the mixing is carried out, for example, at room temperature for 6 to 84 hours, preferably for 12 to 78 hours, and more preferably for 24 to 72 hours.
  • crystals of a hydrate of the calcium salt of compound I can be produced by a method comprising mixing amorphous compound I with calcium hydroxide, isopropanol, and water. ..
  • the mixing is not particularly limited, such as the mixing order, and is preferably carried out at room temperature for 6 to 84 hours, preferably for 12 to 78 hours, and more preferably for 24 to 72 hours.
  • the method may further include a step of drying the crystallized product by the mixing, and may further include a step of mixing the dried product with water.
  • a salt may be a co-crystal.
  • the toxicity of the disclosed compound is sufficiently low, and it can be safely used as a pharmaceutical product.
  • the subject of the present disclosure is a compound and a drug thereof that are useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for a disease caused by activation of the EP 2 receptor by creating a compound having a strong antagonistic activity against the EP 2 receptor. Finding a suitable form for the drug substance.
  • the disclosed compounds exhibit strong antagonistic activity against EP 2 receptors, diseases caused by activation of EP 2 receptors such as endometriosis, uterine myoma, menorrhagia, adenomyosis, etc. Difficult menstruation, chronic pelvic pain syndrome, cancer, inflammatory pain, neuropathic pain, headache, postoperative pain, interstitial cystitis, smooth myoma, irritable colon syndrome, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, muscle atrophy Sexual sclerosis, polysclerosis, rheumatism, osteoarthritis, gout, allergic disease, hypertension, encephalopathy, ischemia, stroke, renal disease, transplant rejection, atherosclerosis, ischemic heart disease, It is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for acne vulgaris, asthma, prostatic inflammation, glomerular nephritis, sarcoidosis, vasculitis, autoimmune diseases and the like.
  • the cancers include, for example, breast cancer, ovarian cancer, colon cancer (eg, colon cancer), lung cancer (eg, non-small cell lung cancer), prostate cancer, head and neck cancer (eg, head and neck cancer).
  • autoimmune diseases include amyotrophic lateral sclerosis (ALS), multiple sclerosis, Sjogren's syndrome, systemic lupus erythematosus, AIDS and the like.
  • allergic diseases include allergic conjunctivitis, allergic rhinitis, contact dermatitis, psoriasis and the like.
  • Headaches include, for example, migraine headaches, tension-type headaches or mixed headaches thereof, or cluster headaches.
  • the disclosed compound is 1) Complementing and / or enhancing the prophylactic and / or therapeutic effect of the compound, 2) It may be administered as a combination drug in combination with other drugs for improving the dynamics / absorption of the compound, reducing the dose, and / or 3) reducing the side effects of the compound.
  • the combination drug of the disclosed compound and another drug may be administered in the form of a combination drug in which both components are mixed in one preparation, or may be administered in the form of separate preparations.
  • the separate formulations are administered, simultaneous administration and staggered administration are included.
  • the disclosed compound may be administered first and another drug may be administered later, or the other drug may be administered first and the disclosed compound may be administered later.
  • Each administration method may be the same or different.
  • the disease that exerts a preventive and / or therapeutic effect by the above-mentioned concomitant drug is not particularly limited, and may be a disease that complements and / or enhances the preventive and / or therapeutic effect of the disclosed compound.
  • agents for complementing and / or enhancing the prophylactic and / or therapeutic effect of the disclosed compounds on cancer include, for example, alkylating agents, antimetabolites, anti-cancer antibiotics, plant preparations, hormonal agents. , Platinum compounds, immune checkpoint inhibitors, topoisomerase inhibitors, kinase inhibitors, anti-CD20 antibodies, anti-HER2 antibodies, anti-EGFR antibodies, anti-VEGF antibodies, proteasome inhibitors, HDAC inhibitors, immunomodulators and the like. ..
  • alkylating agent examples include cyclophosphamide, ifosfamide, dacarbazine, temozolomide, nimustine hydrochloride, ranimustine, bendamustine, thiotepa, and carboquone.
  • Antimetabolites include, for example, methotrexate, pemetrexed, fluorouracil, tegafur, tegafur uracil, tegafur gimestat otastat potassium, doxifluridine, capecitabine, cytarabine, gemcitabine hydrochloride, fludarabin, nerarabine, carmofur, and hydrochloric acid. ..
  • anticancer antibiotic examples include mitomycin C, doxorubicin hydrochloride, acralubicin hydrochloride, pirarubicin hydrochloride, epirubicin, chromomycin A3, bleomycin, peplomycin sulfate, and teralubicin.
  • Examples of the vegetable preparation include irinotecan hydrochloride, etoposide, vincristine sulfate, vinblastine sulfate, vindesine sulfate, binorelbin tartrate, docetaxel hydrate, elibrine mesylate, and paclitaxel.
  • hormonal agents include sodium estramstin phosphate, flutamide, bicalutamide, goseleline acetate, leuprorelin acetate, tamoxifen citrate, tremiphen citrate, anastrozole, retrozole, exemestane, mepitiostane, and medroxyprogesterone acetate.
  • hormonal agents include sodium estramstin phosphate, flutamide, bicalutamide, goseleline acetate, leuprorelin acetate, tamoxifen citrate, tremiphen citrate, anastrozole, retrozole, exemestane, mepitiostane, and medroxyprogesterone acetate.
  • Examples include epithiostanol, phosfestol, fadrozole hydrochloride hydrate, avilateron, fluvestrant, and aminoglutethimide.
  • platinum compound examples include carboplatin, cisplatin, nedaplatin, and oxaliplatin.
  • immune checkpoint inhibitors examples include anti-CTLA-4 antibody (eg, Ipilimumab (YERVOY®), Tremerimumab, AGEN-1884), anti-PD-1 antibody (eg, nivolumab (registered trademark)).
  • anti-CTLA-4 antibody eg, Ipilimumab (YERVOY®), Tremerimumab, AGEN-1884
  • anti-PD-1 antibody eg, nivolumab (registered trademark)
  • rHIgM12B7 PD-L1 fusion protein
  • PD-L2 fusion protein eg, AMP-224
  • anti-Tim-3 antibody eg, MBG453
  • anti-LAG-3 antibody eg, BMS-986016, LAG525
  • anti-KIR Antibodies eg, Lilylumab
  • topoisomerase inhibitors examples include topotecan and sobuzoxane.
  • Kinase inhibitors include, for example, EGFR inhibitors erlotinib, gefitinib, afatinib, HER2 inhibitor lapatinib, BCR-ABL inhibitor imatinib, ALK inhibitor crizotinib, multikinase inhibitor legorafenib, etc. And dasatinib.
  • anti-CD20 antibody examples include rituximab, ibritumomab, ibritumomab tiuxetan, and ocrelizumab.
  • anti-HER2 antibody examples include trastuzumab, trastuzumab emtansine, and pertuzumab.
  • anti-EGFR antibody examples include cetuximab and panitumumab.
  • anti-VEGF antibody examples include bevacizumab.
  • proteasome inhibitor examples include bortezomib.
  • HDAC inhibitors examples include vorinostat.
  • immunomodulators examples include thalidomide, lenalidomide, and pomalidomide.
  • Other drugs may be administered in combination of any two or more.
  • agents that complement and / or enhance the prophylactic and / or therapeutic effects of the disclosed compounds include those found to date as well as those found in the future based on the mechanisms described above. Is done.
  • the disclosed compound is usually formulated as a suitable pharmaceutical composition together with a pharmaceutically acceptable carrier, and then administered systemically or topically, orally or parenterally.
  • a pharmaceutically acceptable carrier for example, an elixir, a syrup, a pharmaceutically acceptable liquid, a suspension, and an emulsion
  • an internal solid preparation for example, a tablet (sublingual tablet, intraoral)
  • disintegrating tablets including disintegrating tablets, pills, capsules (including hard capsules, soft capsules, gelatin capsules, microcapsules), powders, granules, troches, etc.
  • parenteral preparations include liquid preparations (for example, injections (subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, instillation, etc.)) and eye drops (for example, aqueous eye drops (aqueous eye drops)).
  • liquid preparations for example, injections (subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, instillation, etc.)
  • eye drops for example, aqueous eye drops (aqueous eye drops)
  • external preparations for example, ointment (eye ointment) Etc.)
  • eye drops and the like may be release control agents such as immediate release preparations and sustained release preparations.
  • These preparations can be produced by a known method, for example, the method described in
  • the oral solution is produced, for example, by dissolving, suspending or emulsifying the disclosed compound in a commonly used diluent (for example, purified water, ethanol or a mixture thereof).
  • this liquid agent may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, an fragrance agent, a preservative, a buffering agent and the like.
  • the disclosed compound is used as an excipient (for example, lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.) and a binder (for example, hydroxypropyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, metasilicic acid). It is always mixed with a disintegrant (eg, calcium fibrous glycolate, etc.), a lubricant (eg, magnesium stearate, etc.), a stabilizer, a solubilizing agent (glutamic acid, aspartic acid, etc.), etc. Formulated according to the law. Further, if necessary, it may be coated with a coating agent (for example, sucrose, gelatin, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, etc.), or may be coated with two or more layers.
  • a coating agent for example, sucrose, gelatin, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, etc.
  • the ointment is produced by triturating or melting the disclosed compound as a base.
  • the ointment base is selected from known or commonly used ones.
  • higher fatty acids or higher fatty acid esters eg, adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.
  • waxes etc.
  • surfactants eg, polyoxyethylene alkyl ether phosphates, etc.
  • higher alcohols eg, cetanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, etc.
  • silicon oil eg, cetosteryl alcohol, etc.
  • silicon oil eg, etc.
  • hydrocarbons eg, hydrophilic vaseline, white vaseline, purified lanolin, liquid paraffin, etc.
  • glycols eg, ethylene glycol, diethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, macrogol, etc.
  • vegetable oils eg, macrogol, etc.
  • Ester oil olive oil, sesame oil, terepine oil, etc.
  • animal oil eg, mink oil, egg yolk oil, squalane, squalane, etc.
  • water absorption enhancer, anti-rash agent alone or a mixture of two or more.
  • Injections as parenteral preparations include solutions, suspensions, emulsions and solid injections that are dissolved or suspended in a solvent for use.
  • the injection is used, for example, by dissolving, suspending or emulsifying the disclosed compound in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol and the like, and combinations thereof are used.
  • this injection contains a stabilizer, a solubilizing agent (eg, glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffering agent, a preservative, and the like. May be good.
  • a solubilizing agent eg, glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.
  • a suspending agent eg.g, glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.
  • an emulsifier emulsifier
  • a soothing agent e.g., a sterile distilled water for injection or other solvent before use.
  • the dose of the disclosed compound can be appropriately selected depending on the symptoms, age, dosage form, etc., but if it is an oral preparation, preferably 1 to 100 mg, more preferably 5 to 30 mg once to several times a day (for example, 1). ⁇ 3 times) may be administered. Alternatively, each dose may be administered parenterally in the range of 50 ⁇ g to 500 mg once to several times a day, or continuously administered intravenously in the range of 1 hour to 24 hours a day.
  • the dose varies depending on various conditions, so a dose smaller than the above dose may be sufficient, or it may be necessary beyond the range.
  • the crystal according to the above [7], [7'], [16] or [16'] which has at least two or more diffraction peaks at a diffraction angle (2 ⁇ ) of degrees.
  • the crystal according to any one of the above, [34] The crystal according to any one of [30], [30'] and [31] to [33], which comprises the powder X-ray diffraction spectrum chart shown in FIG. 1. [35] The item according to any one of [30], [30'] and [31] to [34], which has an endothermic peak in the range of about 25 ° C to about 85 ° C in the differential scanning calorimetry. crystal, [36] The crystal according to any one of [30], [30'] and [31] to [35], which comprises the differential scanning calorimetry chart shown in FIG. 2.
  • the crystal according to the above [66] or [66'] which has at least two or more diffraction peaks at a diffraction angle (2 ⁇ ) of degrees.
  • [68] In the powder X-ray diffraction spectrum, about 7.1, about 10.4, about 12.3, about 14.2, about 16.8, about 18.6, about 23.3, and about 25.7.
  • Crystals described in [70]
  • the onset temperature is about 46 ° C. or the endothermic peak temperature is about 62 ° C. in the differential scanning calorimetry.
  • EP2 receptors Diseases caused by activation of EP2 receptors include endometriosis, uterine myoma, menorrhagia, adenomyosis, difficulty menstruating, chronic pelvic pain syndrome, cancer, inflammatory pain, and neurogenic causes.
  • the disease caused by activation of EP2 receptor is cancer, and the cancers are breast cancer, ovarian cancer, colon cancer, lung cancer, prostate cancer, head and neck cancer, lymphoma, and malignant black color of the vine.
  • the effective amount of the compound or crystal according to any one of [57'], [57'] and [66'] is applied to patients in need of prevention and / or treatment of diseases caused by activation of EP2 receptor.
  • Methods of prevention and / or treatment of diseases caused by activation of EP 2 receptors including administration, [81] The above-mentioned [1] to [73], [4'], [6'], [7'], [81], which are used for the prevention and / or treatment of diseases caused by activation of EP2 receptor.
  • the solvent in parentheses shown at the separation point by chromatography indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • the parentheses shown in the NMR section indicate the solvent used for the measurement.
  • the compound names used in the present specification are computer programs generally named according to the rules of IUPAC, ACD / Name (registered trademark) of Advanced Chemistry Development, and Lexichem 1.4 of OpenEye Scientific Software. 2 or ChemDraw® Ultra from PerkinElmer, Inc., or named according to the IUPAC nomenclature.
  • LC-MS / ELSD was performed under the following conditions.
  • TFA Trifluoroacetic acid aqueous solution
  • B 0.1% TFA-acetoform solution
  • gradient state the ratio of mobile phase (A): mobile phase (B)
  • the HPLC retention time indicates the retention time under the conditions described in the LC-MS / ELSD.
  • DSC differential scanning calorimetry
  • TG thermogravimetric analysis
  • Example 1 N, of methyl 2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzoate 4-hydroxy-2,6-dimethylmethyl benzoate (CAS number: 83194-70-1, 2.5 g), Potassium carbonate (5.8 g) and 2-bromoethylbenzene (CAS number: 103-63-9, 7.7 g) were added to a solution of N-dimethylformamide (10 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 15 hours. Further, 2-bromoethylbenzene (1.4 g) and potassium carbonate (1 g) were added, and the mixture was stirred overnight.
  • Example 2 2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzoic acid
  • the reaction mixture was washed with ethyl acetate and hexane, acidified with hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 3 N- [5-bromo-2- (trifluoromethyl) phenyl] -2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzamide
  • CAS number: 703-91-3, 1.1 g acetonitrile solution
  • Phosphoryl oxychloride (0.12 g) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 6 hours.
  • Example 4 N- [5- (5,5-dimethyl-1,3,2-dioxabolinan-2-yl) -2- (trifluoromethyl) phenyl] -2,6-dimethyl-4- (2-) Phenylethoxy) benzamide
  • bis (neopentylglycolate) diboron (CAS number: 201733-56-4, 459 mg) and potassium acetate (459 mg) 300 mg) was added and degassed, and [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride-dichloromethane adduct (CAS number: 95464-05-4, 83 mg) was added and 1 at 88 ° C.
  • Example 5 Ethyl (1R, 2S) -2- ⁇ 3- [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzamide] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ cyclopropane-1-carboxylate
  • Ethyl (1S, 2S) -2-iodocyclopropanecarboxylate (CAS number: 1629125-76-3, 185 mg) and 185 mg in a 1,4-dioxane (5.4 mL) solution of the compound (488 mg) prepared in Example 4 Add 2M aqueous cesium carbonate solution (1.2 mL) to degas, and chloro (2-dicyclohexylphosphino-2', 4', 6'-triisopropylbiphenyl) (2'-aminobiphenyl-2-yl) palladium ( II) (CAS number: 131584-14-5, 122 mg) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C.
  • a 5N aqueous sodium hydroxide solution (1.5 mL) was added to a solution of the compound (500 mg) prepared in Example 5 in tetrahydrofuran (1.5 mL) and methanol (1.5 mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour. .. Water was added to the reaction solution, and the mixture was washed with hexane. 5N hydrochloric acid was added to the aqueous layer for neutralization, and the mixture was extracted with methyl tert-butyl ether. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 6 of the present disclosure is the same compound as Example 18 of Patent Document 4, and the implementation of the present disclosure obtained by the method described in Patent Document 4 or the method described in Examples 1 to 6 of the present disclosure.
  • the compound of Example 6 is amorphous.
  • Example 7 Magnesium bis [(1R, 2S) -2- ⁇ 3- [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzamide] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ cyclopropane-1- Carboxylate] Crystal of decahydrate (crystal A) To the compound (1 g) produced in Example 6, methanol (1 mL) and a 1 mol / L potassium hydroxide aqueous solution (2.11 mL) were added and dissolved at room temperature. Then, a solution prepared by dissolving magnesium chloride hexahydrate (225 mg) in 2 mL of distilled water was added, and the mixture was stirred for 6 hours. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain a crystalline solid having the following physical characteristics.
  • the powder X-ray diffraction spectrum chart of the crystal measured under the following conditions is shown in FIG. 1, the DSC chart is shown in FIG. 2, and the TG chart is shown in FIG. 3, respectively.
  • DSC Differential scanning calorimetry
  • Example 8 Magnesium bis [(1R, 2S) -2- ⁇ 3- [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzamide] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ cyclopropane-1- Carboxylate] Crystals (L crystals) of mhydrate (m represents 4 to 8) The compound (A crystal, 1 mg) produced in Example 7 was heated to about 42 ° C. under a nitrogen stream to obtain a crystalline solid having the following physical characteristics.
  • FIG. 4 shows a powder X-ray diffraction spectrum chart of the crystal measured under the following conditions.
  • Powder X-ray diffraction spectrum measurement condition Condition 1
  • Table 2 shows the results of the diffraction angles (2 ⁇ ) (degrees) and relative intensities (%) obtained by the powder X-ray diffraction spectral method using Cu—K ⁇ rays.
  • Example 9 Magnesium bis [(1R, 2S) -2- ⁇ 3- [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzamide] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ cyclopropane-1- Carboxylate] Crystals (H crystals) of n-hydrate (n represents 4 to 8) The compound (A crystal, 1 mg) produced in Example 7 was heated to about 48 ° C. under a nitrogen stream to obtain a crystalline solid having the following physical characteristics.
  • Powder X-ray diffraction spectrum measurement condition Condition 1 Table 3 shows the results of the diffraction angles (2 ⁇ ) (degrees) and relative intensities (%) obtained by the powder X-ray diffraction spectral method using Cu—K ⁇ rays.
  • Example 10 Magnesium bis [(1R, 2S) -2- ⁇ 3- [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzamide] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ cyclopropane-1- Carboxylate] Crystals (M crystals) of p-hydrate (p represents more than 0 and 8 or less) The compound (A crystal, 1 mg) produced in Example 7 was heated to about 67 ° C. under a nitrogen stream to obtain a crystalline solid having the following physical characteristics.
  • FIG. 6 shows a powder X-ray diffraction spectrum chart of the crystal measured under the following conditions.
  • Powder X-ray diffraction spectrum measurement condition Condition 1
  • Table 4 shows the results of the diffraction angles (2 ⁇ ) (degrees) and relative intensities (%) obtained by the powder X-ray diffraction spectral method using Cu—K ⁇ rays.
  • Example 11 (1R, 2S) -2- ⁇ 3- [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzamide] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ cyclopropane-1-carboxylic acid Hydrate crystals (C crystals) Acetic acid (750 ⁇ L) and distilled water (250 ⁇ L) were added to the compound (50 mg) prepared in Example 6 at room temperature and dissolved. Distilled water (500 ⁇ L) was added thereto. With stirring, heating from 20 ° C. to 60 ° C. and cooling to 20 ° C. were repeated 10 times at a rate of 0.1 ° C. per minute. Then, a small amount of the compound produced in Example 7 was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 10 days. By filtering the precipitated crystals, a crystalline solid having the following physical characteristic values was obtained.
  • Powder X-ray diffraction spectrum measurement condition Condition 1 Table 5 shows the results of the diffraction angles (2 ⁇ ) (degrees) and relative intensities (%) obtained by the powder X-ray diffraction spectral method using Cu—K ⁇ rays.
  • DSC Differential scanning calorimetry
  • Example 12 (1R, 2S) -2- ⁇ 3- [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzamide] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ cyclopropane-1-carboxylic acid Crystal (B crystal)
  • the compound (C crystal, 1 mg) produced in Example 11 was placed at room temperature in an atmosphere of 0% humidity for 10 minutes or longer to obtain a crystalline solid having the following physical characteristics.
  • Powder X-ray diffraction spectrum chart of the crystal measured under the following conditions is shown in FIG. (1)
  • Table 6 shows the results of the diffraction angles (2 ⁇ ) (degrees) and relative intensities (%) obtained by the powder X-ray diffraction spectral method using Cu—K ⁇ rays.
  • Example 13 (1R, 2S) -2- ⁇ 3- [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzamide] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ cyclopropane-1-carboxylic acid Crystal (D crystal)
  • the compound (C crystal, 1 mg) produced in Example 11 was heated to about 45 ° C. under a nitrogen stream to obtain a crystalline solid having the following physical characteristics.
  • Powder X-ray diffraction spectrum measurement condition Condition 1 Table 7 shows the results of the diffraction angles (2 ⁇ ) (degrees) and relative intensities (%) obtained by the powder X-ray diffraction spectral method using Cu—K ⁇ rays.
  • DSC Differential scanning calorimetry
  • Example 14 (1R, 2S) -2- ⁇ 3- [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzamide] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ cyclopropane-1-carboxylate dicyclohexyl Amine salt crystals (E crystal) Methyl tert-butyl ether (1 mL) was added to the compound (100 mg) prepared in Example 6 at room temperature and dissolved. Dicyclohexylamine (44 ⁇ L) was added thereto. The crystals were stirred at room temperature for 3 days and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain a crystalline solid having the following physical characteristics.
  • the dicyclohexylamine salt which is the compound of this example, can be precipitated as crystals having higher purity than other salts, and is useful as a production intermediate.
  • Powder X-ray diffraction spectrum chart of the crystal measured under the following conditions is shown in FIG. 13, the DSC chart is shown in FIG. 14, and the TG chart is shown in FIG. 15, respectively.
  • DSC Differential scanning calorimetry
  • Example 15 Calcium bis [(1R, 2S) -2- ⁇ 3- [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzamide] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ cyclopropane-1- Carboxylate] Crystal of q hydrate (q represents 4 to 8) (F crystal) Calcium hydroxide (22.3 mg), isopropanol (1.2 mL) and distilled water (300 mL) were added to the compound (300 mg) prepared in Example 6, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. The precipitated powder was collected by filtration and dried under reduced pressure at room temperature. Distilled water (40 ⁇ L) was added to this powder (10 mg). The mixture was stirred at 25 ° C. for 7 days. By filtering the precipitated crystals, a crystalline solid having the following physical characteristic values was obtained.
  • Powder X-ray diffraction spectrum chart of the crystal measured under the following conditions is shown in FIG. 16, the DSC chart is shown in FIG. 17, and the TG chart is shown in FIG. 18, respectively.
  • DSC Differential scanning calorimetry
  • Example 1 Evaluation of hygroscopicity Isothermal adsorption curve measurement (DVS) was performed under the following conditions. The compounds described in Example 7, Example 11 and Example 15 were measured under the following conditions. (conditions) Equipment: DVS International Measurement temperature: 25 ° C Measuring range: Relative humidity 0-95% or 5-95% Measurement interval: Relative humidity 5% As a result of this evaluation, as shown in FIG. 19, it was confirmed that the compound described in Example 7 and the compound described in Example 11 had lower hygroscopicity as compared with the compound described in Example 15.
  • Example 2 Chemical Stability The chemical stability of the compounds described in Examples 7 and 11 was examined under the storage conditions of Test Condition 1. After storage, the residual ratio (%) of the stored sample under each condition was calculated by HPLC with respect to the area percentage of the stored sample at ⁇ 20 ° C. ⁇ Preservation conditions and period> Condition 1 60 ° C.: 1 month: Grinding The comparison target of each sample was stored at ⁇ 20 ° C. [result] In the compound samples described in Example 7 and Example 11 after storage under Condition 1, the compound residual ratio (%) was 100%.
  • the reaction was started by adding PGE 2 alone at a final concentration of 10 nmol / L or a solution containing the cell suspension (10 ⁇ L) and the compound described in Example 6 (10 ⁇ L), and then reacting at room temperature for 1 hour.
  • CAMP Gs Dynamic kit manufactured by CISBIO
  • the intracellular cAMP amount was quantified according to the method described.
  • the antagonist action (IC 50 value) of the compound described in Example 6 was calculated as an inhibition rate for a reaction of 10 nM, which is a concentration showing a submaximal cAMP producing action by PGE 2 alone, and an IC 50 value was obtained. rice field.
  • Example 6 From the above pharmacological experiment, it was found that the compound described in Example 6 has a strong EP2 receptor antagonistic activity.
  • CT26 Antitumor Effect in Allogeneic Transplantation Model of Mouse Colon Cancer Cell Line
  • the antitumor effect of the compound described in Example 6 was evaluated in an allograft model of CT26, which is a mouse colon cancer cell line.
  • CT26 was cultured in RPMI - 1640 medium containing 10 vol% deactivated fetal bovine serum (FBS), 100 units / mL Penicillin and 100 ⁇ g / mL Streptomycin.
  • FBS fetal bovine serum
  • PBS phosphate buffer
  • mice Under anesthesia, 300,000 cells for transplantation were subcutaneously transplanted into the right back of a female Balb / C mouse (Charles River Laboratories, Japan). Four days after transplantation, the mice were assigned to two groups, a medium group and a compound group described in Example 6, 10 cases each. The medium and the compound described in Example 6 at 10 mg / kg as compound A were repeatedly administered to mice once on the 4th day of transplantation and twice a day from the 5th day to the 25th day of transplantation. For the tumor volume (mm 3 ), the minor axis and the major axis of the tumor were measured using an electronic caliper, and the tumor volume was calculated by the following formula 1. Mice in which ulcers were formed in the tumor during the administration period were excluded from the evaluation after that time.
  • Example 6 had a tumor growth inhibitory effect.
  • the tumor volume of the compound-administered group described in Example 6 on the 25th day of transplantation was significantly smaller than that of the vehicle-administered group.
  • Pharmaceutical example 1 Each of the following components is mixed by a conventional method and then tableted to obtain 10,000 tablets containing 10 mg of the active ingredient in one tablet. (1R, 2S) -2- ⁇ 3- [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzamide] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ cyclopropane-1-carboxylic acid monohydrate Crystal (A crystal) ...
  • Compound I has antagonistic activity against the EP 2 receptor and is effective in the prevention and / or treatment of diseases caused by the activation of the EP 2 receptor.
  • the salts, solvates, and / or crystals of the present disclosure are useful as drug substance.

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Abstract

本開示の課題は、ＥＰ２受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療において、ＥＰ２受容体に対して拮抗活性を有する化合物およびその医薬品原薬に適した形態を提供することにある。 ＥＰ２受容体に対して拮抗活性を有する化合物Ｉを提供する。また、本明細書で開示される化合物Ｉの結晶、化合物Ｉの塩、溶媒和物およびそれらの結晶を医薬品原薬として提供する。

Description

ＥＰ２拮抗活性を有する化合物の塩、溶媒和物および結晶
　本開示は、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸（以下、化合物Ｉと略記することがある。）の結晶、化合物Ｉの塩、溶媒和物およびそれらの結晶等に関する。
　プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、アラキドン酸カスケード中の代謝産物として知られており、細胞保護作用、子宮収縮作用、疼痛閾値の低下作用、消化管の蠕動運動促進作用、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、利尿作用等を有していることが知られている。
　ＰＧＥ２受容体には、それぞれ役割の異なったサブタイプが存在し、ＥＰ１受容体、ＥＰ２受容体、ＥＰ３受容体、ＥＰ４受容体と呼ばれている（非特許文献１）。
　これらのサブタイプのうち、ＥＰ２受容体はｃＡＭＰのシグナルに関与していることから、気管や回腸の輪状筋の弛緩や、種々の血管の拡張に関与していることが知られている。また、ＰＩ３Ｋ、Ａｋｔ、またはＧＳＫ－３βの発現や、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、ＩＬ－２７に関与していることが知られている。さらに、ＥＰ２受容体はマクロファージからのＭＣＰ－１産生抑制、リンパ球からのＴＮＦ－α、ＩＬ－２、およびＩＦＮ－γ産生抑制、ならびにＩＬ－１０産生増強による抗炎症、血管拡張、血管新生、弾性線維の形成抑制、ＭＭＰ－９発現制御に関与していると考えられている。そのほか、ＥＰ２受容体は、骨髄（ミエロイド）由来免疫抑制細胞（Ｍｙｅｌｏｉｄ　Ｄｅｒｉｖｅｄ　Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ　Ｃｅｌｌｓ）、制御性Ｔ細胞およびナチュラルキラー細胞を介したがん免疫制御にも関与していると考えられている。
　これらより、ＥＰ２受容体は抗炎症作用、神経保護作用、抗腫瘍効果に関与していることが知られており、ＥＰ２受容体に強く結合し、拮抗作用を有する化合物は、ＥＰ２受容体の活性化による疾患、例えば、子宮内膜症、子宮筋腫、月経過多、腺筋症、月経困難症、慢性骨盤痛症候群、がん、炎症性疼痛、神経因性疼痛、頭痛、片頭痛、術後の痛み、間質性膀胱炎、平滑筋腫、過敏性大腸症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、リウマチ、骨関節炎、痛風、アレルギー性疾患、高血圧、脳障害、虚血、脳卒中、腎疾患、移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、尋常性ざ瘡、喘息、前立腺炎、糸球体腎炎、サルコイドーシス、血管炎、及び自己免疫疾患等の予防および／または治療に有用であると考えられる（非特許文献２－４）。
　一方、特許文献１に記載の下記一般式（Ａ）で示される化合物は、ＳＲＳ－Ａに関連する疾患、例えばアレルギー性疾患、虚血性心疾患、または炎症などの治療に用いられることが記載されている。
　一般式（Ａ）は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
（式中、ＡＡは、水素原子、フェニル基、またはフェノキシ基を表し；
ｎＡは、３から１０の整数を表し；
Ｒ１Ａは、水素原子または低級アルコキシ基を表し；
Ｘ１Ａは、－ＣＯ－Ｙ２Ａ－（Ｙ２Ａは、－ＮＨ－等）等を表し；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
等を表し、Ｒ２Ａは、水素原子、ハロゲン、低級ハロアルキル基等を表し、
Ｘ２Ａは、－Ｙ３Ａ－Ｙ４Ａ－を表し、Ｙ３Ａは、単結合等を表し、Ｙ４Ａは、１～６個の炭素原子からなるアルキレン基等を表し；
ＤＡは、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基等を表す（基の定義を一部抜粋した。））である。
　また、ＥＰ２アンタゴニストとして、例えば、特許文献２中の下記一般式（Ｂ）で示される化合物や、特許文献３中の下記一般式（Ｃ）で示される化合物等が知られている。
　一般式（Ｂ）は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、ＡＢはＮＲ５Ｂ等を表し；
ＵＢは、ＣＸ５ＢまたはＮを表し；
ＷＢは、ＣＸ６ＢまたはＮを表し；
ｎＢは、１、２、３、または４を表し；
Ｒ１Ｂは、炭素環、アリール、ヘテロ環などを表し；
Ｘ１Ｂ、Ｘ２Ｂ、Ｘ３Ｂ、Ｘ４Ｂはそれぞれ同じでも異なっていてもよく、水素原子、アルキル基、ハロゲン等を表し；
Ｒ５Ｂは、水素原子またはアルキル基等を表し；
Ｘ５Ｂ、Ｘ６Ｂはそれぞれ同じでも異なっていてもよく、水素原子またはアルキル基等を表す。（基の定義を一部抜粋した。））である。
　一般式（Ｃ）は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、Ａｃは置換されていてもよいＣ５～１２のヘテロアリール基を表し；
Ｒ’ｃは‐Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｃ１～Ｃ６アルキル基などを表し、ｐは０～２であり；
Ｒ１ｃは水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基などを表し；
Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、Ｒ４ｃはそれぞれ水素原子またはハロゲン等を表し；
Ｘｃは、－Ｃ＝Ｃ－等を表し；
Ｙｃは、－（ＣＨ２）ｎ－を表し、ｎは２または３である（基の定義を一部抜粋した。））である。
　また、特許文献４には、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸がＥＰ２拮抗活性を有する化合物として記載されている。
　しかしながら、本明細書で開示する化合物Ｉの塩、溶媒和物およびそれらの結晶は、いずれの先行技術文献にも記載されていない。
国際公開第１９８６／００５７７９号パンフレット 国際公開第２０１２／１７７６１８号パンフレット 国際公開第２００８／１５２０９７号パンフレット 国際出願第２０２０／２６２６０３号パンフレット
ジャーナル・オブ・リピッド・メディエーターズ・アンド・セル・シグナリング（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｌｉｐｉｄ　Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ　ａｎｄ　Ｃｅｌｌ　Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ）、第１２巻、３７９－３９１ページ、１９９５年 ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第５７巻、４４５４－４４６５ページ、２０１４年 トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ）、第３４巻、４１３－４２３ページ、２０１３年 インターナショナル・ジャーナル・オブ・モレキュラー・メディシン（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｍｅｄｉｃｉｎｅ）第４２巻　１２０３－１２１４ページ、２０１８年
　本開示の課題は、ＥＰ２受容体に対して強力な拮抗活性を有し、ＥＰ２受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療薬として有用である化合物およびその医薬品原薬に適した形態を提供することにある。
　本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意検討した結果、化合物ＩがＥＰ２受容体に対して強力な拮抗活性を有し、ＥＰ２受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療薬として有用であること、および化合物Ｉの医薬品原薬に適した形態（例えば化合物Ｉの結晶ならびに化合物Ｉの塩、溶媒和物およびそれらの結晶）を見出した。
　本開示は、例えば、下記の実施態様を提供する。
［１］　（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸の溶媒和物である、化合物、
［２］　（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸の塩、またはその溶媒和物である、化合物、
［３］　結晶形態である前記［１］または［２］記載の化合物、
［３’］　前記［１］または［２］記載の化合物の結晶、および
［４］　結晶形態である（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸、
［４’］　（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸の結晶等。
　化合物Ｉは、ＥＰ２受容体に対して強力な拮抗活性を有することから、ＥＰ２受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療薬として有用である。また、本明細書で開示される化合物Ｉの結晶、化合物Ｉの塩、溶媒和物およびそれらの結晶（以下、本発明の形態と略記することがある）は、化学的安定性に優れるため、医薬品原薬として有用である。
図１は、マグネシウム　ビス［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート］　十水和物の結晶（Ａ晶）の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。 図２は、マグネシウム　ビス［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート］　十水和物の結晶（Ａ晶）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す（縦軸は熱流束（Ｗ／ｇ）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。 図３は、マグネシウム　ビス［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート］　十水和物の結晶（Ａ晶）の熱重量測定（ＴＧ）チャートを表す（縦軸は重量（％）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。 図４は、マグネシウム　ビス［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート］　ｍ水和物（ｍは４～８を表す。）の結晶（Ｌ晶）の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。 図５は、マグネシウム　ビス［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート］　ｎ水和物（ｎは４～８を表す。）の結晶（Ｈ晶）の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。 図６は、マグネシウム　ビス［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート］　ｐ水和物（ｐは０を超えて８以下を表す。）の結晶（Ｍ晶）の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。 図７は、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸　一水和物の結晶（Ｃ晶）の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。 図８は、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸　一水和物の結晶（Ｃ晶）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す（縦軸は熱流束（Ｗ／ｇ）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。 図９は、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸　一水和物の結晶（Ｃ晶）の熱重量測定（ＴＧ）チャートを表す（縦軸は重量（％）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。 図１０は、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸の結晶（Ｂ晶）の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。 図１１は、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸の結晶（Ｄ晶）の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。 図１２は、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸の結晶（Ｄ晶）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す（縦軸は熱流束（Ｗ／ｇ）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。 図１３は、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸　ジシクロヘキシルアミン塩の結晶（Ｅ晶）の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）を表し、横軸は２θジメチル（度）を表す。）。 図１４は、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸　ジシクロヘキシルアミン塩の結晶（Ｅ晶）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す（縦軸は熱流束（Ｗ／ｇ）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。 図１５は、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸　ジシクロヘキシルアミン塩の結晶（Ｅ晶）の熱重量測定（ＴＧ）チャートを表す（縦軸は重量（％）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。 図１６は、カルシウム　ビス［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート］　ｑ水和物（ｑは４～８を表す。）の結晶（Ｆ晶）の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。 図１７は、カルシウム　ビス［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート］　ｑ水和物（ｑは４～８を表す。）の結晶（Ｆ晶）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す（縦軸は熱流束（Ｗ／ｇ）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。 図１８は、カルシウム　ビス［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート］　ｑ水和物（ｑは４～８を表す。）の結晶（Ｆ晶）の熱重量測定（ＴＧ）チャートを表す（縦軸は重量（％）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。 図１９は、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸　一水和物の結晶（Ｃ晶）、マグネシウム　ビス［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート］　十水和物の結晶（Ａ晶）、およびカルシウム　ビス［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート］　ｑ水和物（ｑは４～８を表す。）の結晶（Ｆ晶）の等温吸着曲線を表す（縦軸は重量変化率（％）を表し、横軸は相対湿度（ＲＨ）（％）を表す。）。 図２０は、マウス大腸がん細胞株ＣＴ２６の同種移植モデルにおける化合物Ｉの抗腫瘍効果を示した図である。
　以下、本開示を詳細に説明する。
　本開示において、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸（化合物Ｉ）とは、以下の構造式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、記号
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
は紙面の向こう側（すなわちα－配置）に結合していることを表す。）で示される化合物を意味する。
　本開示において、本発明の形態として好ましくは、
（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸の水和物、
結晶形態である（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸の水和物、
結晶形態である（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸、
マグネシウム　ビス［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート］、
結晶形態であるマグネシウム　ビス［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート］、
マグネシウム　ビス［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート］の水和物、
結晶形態であるマグネシウム　ビス［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート］の水和物、
（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸　ジシクロヘキシルアミン塩、
結晶形態である（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸　ジシクロヘキシルアミン塩、
カルシウム　ビス［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート］、
結晶形態であるカルシウム　ビス［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート］、
カルシウム　ビス［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート］の水和物、または
結晶形態であるカルシウム　ビス［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート］の水和物である。
　本開示において、本発明の形態としてより好ましくは、
結晶形態である（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸の水和物、
結晶形態である（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸、
結晶形態であるマグネシウム　ビス［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート］の水和物、
結晶形態である（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸　ジシクロヘキシルアミン塩、
結晶形態であるカルシウム　ビス［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート］の水和物である。
　本開示において、本発明の形態としてさらに好ましくは、
（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸　一水和物の結晶（Ｃ晶）、
（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸の結晶（Ｄ晶）、
マグネシウム　ビス［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート］　十水和物の結晶（Ａ晶）、または
（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸　ジシクロヘキシルアミン塩の結晶（Ｅ晶）である。
　本開示において、本発明の形態として特に好ましくは、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸　一水和物の結晶（Ａ晶）である。
　本開示において、本発明の形態として、
（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸　一水和物も好ましい。
　本開示において、本発明の形態としては、化学的安定性に優れるものが好ましい。より好ましくは、化学的安定性試験に記載の方法で測定した条件１における残存率（％）が９５％以上であり、さらに好ましくは化学的安定性試験に記載の方法で測定した条件１における残存率（％）が９９％以上である。
　本開示において、結晶形の相違は、粉末Ｘ線回折スペクトル、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、結晶学的データおよび／または位置パラメーター（部分原子座標）によって区別される。
　マグネシウム　ビス［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート］　十水和物の結晶（Ａ晶）は、以下の（ａ）および（ｂ）の少なくとも一つの物理化学データによって特徴づけられる。好ましくは、（ａ）および（ｂ）の両方の物理化学データによって特徴づけられる。
（ａ）（ｉ）図１に示される粉末Ｘ線回折スペクトル、（ｉｉ）図１に示される粉末Ｘ線回折スペクトルの主要なピーク（例えば、強度の高い順で上位１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つもしくは８つのピーク）または全てのピークを示す回折角（２θ）が同じまたは実質的に同じである粉末Ｘ線回折スペクトル、（ｉｉｉ）表１に示される回折角（２θ）またはそれと実質的に同じ回折角（２θ）にピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル、（ｉｖ）表１に示される回折角（２θ）またはそれと実質的に同じ回折角（２θ）から選択される１つ以上の回折角（２θ）に１つ以上（例えば、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つもしくは８つ）のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル、または（ｖ）約６．８、約１０．２、約１３．６、約１７．０、約１８．６、約２０．１、約２３．９、および約２６．３度から選択される１つ以上の回折角（２θ）に１つ以上（例えば、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つもしくは８つ）のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル。
（ｂ）図２に示されるＤＳＣチャート、またはＤＳＣにおける約２５℃から約８５℃の範囲内の吸熱ピーク（例えば、ブロードな吸熱ピーク）。
　マグネシウム　ビス［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート］　ｍ水和物（ｍは４～８を表す。）の結晶（Ｌ晶）は、以下の（ｃ）の物理化学データによって特徴づけられる。
（ｃ）（ｉ）図４に示される粉末Ｘ線回折スペクトル、（ｉｉ）図４に示される粉末Ｘ線回折スペクトルの主要なピーク（強度の高い順で上位１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つもしくは７つのピーク）または全てのピークを示す回折角（２θ）が同じまたは実質的に同じである粉末Ｘ線回折スペクトル、（ｉｉｉ）表２に示される回折角（２θ）またはそれと実質的に同じ回折角（２θ）にピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル、（ｉｖ）表２に示される回折角（２θ）またはそれと実質的に同じ回折角（２θ）から選択される１つ以上の回折角（２θ）に１つ以上（例えば、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つもしくは７つ）のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル、または（ｖ）約６．８、約１０．２、約１３．７、約１６．１、約２１．７、約２４．３、および約２５．５度から選択される１つ以上の回折角（２θ）に１つ以上（例えば、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つもしくは７つ）のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル。
　マグネシウム　ビス［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート］　ｎ水和物（ｎは４～８を表す。）の結晶（Ｈ晶）は、以下の（ｄ）の物理化学データによって特徴づけられる。
（ｄ）（ｉ）図５に示される粉末Ｘ線回折スペクトル、（ｉｉ）図５に示される粉末Ｘ線回折スペクトルの主要なピーク（例えば、強度の高い順で上位１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つもしくは７つのピーク）または全てのピークを示す回折角（２θ）が同じまたは実質的に同じである粉末Ｘ線回折スペクトル、（ｉｉｉ）表３に示される回折角（２θ）またはそれと実質的に同じ回折角（２θ）にピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル、（ｉｖ）表３に示される回折角（２θ）またはそれと実質的に同じ回折角（２θ）から選択される１つ以上の回折角（２θ）に１つ以上（例えば、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つもしくは７つ）のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル、または（ｖ）約６．９、約１０．４、約１３．９、約１６．５、約１８．４、約１９．１、および約２５．６度から選択される１つ以上の回折角（２θ）に１つ以上（例えば、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つもしくは７つ）のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル。
　マグネシウム　ビス［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート］　ｐ水和物（ｐは０を超えて８以下を表す。）の結晶（Ｍ晶）は、以下の（ｅ）の物理化学データによって特徴づけられる。
（ｅ）（ｉ）図６に示される粉末Ｘ線回折スペクトル、（ｉｉ）図６に示される粉末Ｘ線回折スペクトルの主要なピーク（例えば、強度の高い順で上位１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つもしくは７つのピーク）または全てのピークを示す回折角（２θ）が同じまたは実質的に同じである粉末Ｘ線回折スペクトル、（ｉｉｉ）表４に示される回折角（２θ）またはそれと実質的に同じ回折角（２θ）を有する粉末Ｘ線回折スペクトル、（ｉｖ）表４に示される回折角（２θ）またはそれと実質的に同じ回折角（２θ）から選択される１つ以上の回折角（２θ）に１つ以上（例えば、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つもしくは７つ）のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル、または（ｖ）約７．２、約１０．８、約１４．４、約１６．３、約２１．６、約２２．８、および約２３．７度から選択される１つ以上の回折角（２θ）に１つ以上（例えば、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つもしくは７つ）のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル。
　（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸　一水和物の結晶（Ｃ晶）は、以下の（ｆ）および（ｇ）の少なくとも一つの物理化学データによって特徴づけられる。好ましくは、（ｆ）および（ｇ）の両方の物理化学データによって特徴づけられる。
（ｆ）（ｉ）図７に示される粉末Ｘ線回折スペクトル、（ｉｉ）図７に示される粉末Ｘ線回折スペクトルの主要なピーク（例えば、強度の高い順で上位１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つもしくは８つのピーク）または全てのピークを示す回折角（２θ）が同じまたは実質的に同じである粉末Ｘ線回折スペクトル、（ｉｉｉ）表５に示される回折角（２θ）またはそれと実質的に同じ回折角（２θ）にピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル、（ｉｖ）表５に示される回折角（２θ）またはそれと実質的に同じ回折角（２θ）から選択される１つ以上の回折角（２θ）に１つ以上（例えば、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つもしくは８つ）のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル、または（ｖ）約７．０、約１０．７、約１４．０、約１６．３、約２１．５、約２４．９、約２５．９、および約２７．８度から選択される１つ以上の回折角（２θ）に１つ以上（例えば、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つもしくは８つ）のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル。
（ｇ）図８に示されるＤＳＣチャート、またはＤＳＣにおける（ｉ）オンセット温度が約３０℃またはピーク温度が約５０℃である吸熱ピークおよび／または（ｉｉ）オンセット温度が約７０℃またはピーク温度が約７７℃である吸熱ピーク。
　（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸の結晶（Ｂ晶）は、以下の（ｈ）の物理化学データによって特徴づけられる。
（ｈ）（ｉ）図１０に示される粉末Ｘ線回折スペクトル、（ｉｉ）図１０に示される粉末Ｘ線回折スペクトルの主要なピーク（例えば、強度の高い順で上位１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つもしくは８つのピーク）または全てのピークを示す回折角（２θ）が同じまたは実質的に同じである粉末Ｘ線回折スペクトル、（ｉｉｉ）表６に示される回折角（２θ）またはそれと実質的に同じ回折角（２θ）にピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル、（ｉｖ）表６に示される回折角（２θ）またはそれと実質的に同じ回折角（２θ）から選択される１つ以上の回折角（２θ）に１つ以上（例えば、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つもしくは８つ）のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル、または（ｖ）約７．６、約８．７、約１１．４、約１５．３、約１７．６、約１９．３、約２２．６、および約２６．５度から選択される１つ以上の回折角（２θ）に１つ以上（例えば、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つもしくは８つ）のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル。
　（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸の結晶（Ｄ晶）は、以下の（ｊ）および（ｋ）の少なくとも一つの物理化学データによって特徴づけられる。好ましくは、（ｊ）および（ｋ）の両方の物理化学データによって特徴づけられる。
（ｊ）（ｉ）図１１に示される粉末Ｘ線回折スペクトル、（ｉｉ）図１１に示される粉末Ｘ線回折スペクトルの主要なピーク（例えば、強度の高い順で上位１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つもしくは８つのピーク）または全てのピークを示す回折角（２θ）が同じまたは実質的に同じである粉末Ｘ線回折スペクトル、（ｉｉｉ）表７に示される回折角（２θ）またはそれと実質的に同じ回折角（２θ）にピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル、（ｉｖ）表７に示される回折角（２θ）またはそれと実質的に同じ回折角（２θ）から選択される１つ以上の回折角（２θ）に１つ以上（例えば、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つもしくは８つ）のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル、または（ｖ）約７．７、約１０．３、約１３．４、約１５．５、約１６．９、約１９．７、約２１．３、および約２２．９度から選択される１つ以上の回折角（２θ）に１つ以上（例えば、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つもしくは８つ）のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル。
（ｋ）図１２に示されるＤＳＣチャート、またはＤＳＣにおけるオンセット温度が約６９℃またはピーク温度が約７６℃である吸熱ピーク。
　（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸　ジシクロヘキシルアミン塩の結晶（Ｅ晶）は、以下の（ｌ）および（ｍ）の少なくとも一つの物理化学データによって特徴づけられる。好ましくは、（ｌ）および（ｍ）の両方の物理化学データによって特徴づけられる。
（ｌ）（ｉ）図１３に示される粉末Ｘ線回折スペクトル、（ｉｉ）図１３に示される粉末Ｘ線回折スペクトルの主要なピーク（例えば、強度の高い順で上位１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つもしくは７つのピーク）または全てのピークを示す回折角（２θ）が同じまたは実質的に同じである粉末Ｘ線回折スペクトル、（ｉｉｉ）表８に示される回折角（２θ）またはそれと実質的に同じ回折角（２θ）にピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル、（ｉｖ）表８に示される回折角（２θ）またはそれと実質的に同じ回折角（２θ）から選択される１つ以上の回折角（２θ）に１つ以上（例えば、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つもしくは７つ）のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル、または（ｖ）約５．９、約７．９、約１１．４、約１８．８、約２１．２、約２２．７、および約２５．３度から選択される１つ以上の回折角（２θ）に１つ以上（例えば、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つもしくは７つ）のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル。
（ｍ）図１４に示されるＤＳＣチャート、またはＤＳＣにおけるオンセット温度が約１５３℃またはピーク温度が約１５５℃である吸熱ピーク。
　カルシウム　ビス［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート］　ｑ水和物（ｑは４～８を表す。）の結晶（Ｆ晶）は、以下の（ｎ）、および（ｏ）の少なくとも一つの物理化学データによって特徴づけられる。好ましくは、（ｎ）および（ｏ）の両方の物理化学データによって特徴づけられる。
（ｎ）（ｉ）図１６に示される粉末Ｘ線回折スペクトル、（ｉｉ）図１６に示される粉末Ｘ線回折スペクトルの主要なピーク（例えば、強度の高い順で上位１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つもしくは８つのピーク）または全てのピークを示す回折角（２θ）が同じまたは実質的に同じである粉末Ｘ線回折スペクトル、（ｉｉｉ）表９に示される回折角（２θ）またはそれと実質的に同じ回折角（２θ）にピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル、（ｉｖ）表９に示される回折角（２θ）またはそれと実質的に同じ回折角（２θ）から選択される１つ以上の回折角（２θ）に１つ以上（例えば、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つもしくは８つ）のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル、または（ｖ）約７．１、約１０．４、約１２．３、約１４．２、約１６．８、約１８．６、約２３．３、および約２５．７度から選択される１つ以上の回折角（２θ）に１つ以上（例えば、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つもしくは８つ）のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル。
（ｏ）図１７に示されるＤＳＣチャート、またはＤＳＣにおける（ｉ）オンセット温度が約４６℃またはピーク温度が約６２℃である吸熱ピークおよび／または（ｉｉ）オンセット温度が約７４℃またはピーク温度が約９１℃である吸熱ピーク。
　上記の粉末Ｘ線回折スペクトルは、実施例に記載の条件１～３のいずれかで測定したものであることが好ましい。上記のＤＳＣは、実施例に記載の条件１～５のいずれかで測定したものであることが好ましい。
　本開示において、化合物Ｉ、その塩、その溶媒和物の各結晶は、本明細書に記載された物理化学データによって特定されるものであるが、各スペクトルデータは、その性質上多少変わり得るものであるから、厳密に解されるべきではない。
　例えば、粉末Ｘ線回折スペクトルデータは、その性質上、結晶の同一性の認定においては、回折角（２θ）や全体的なパターンが重要であり、相対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少変わり得る。
　また、ＤＳＣデータにおいても、結晶の同一性の認定においては、全体的なパターンが重要であり、測定条件によって多少変わり得る。
　したがって、本発明の形態における各結晶において、粉末Ｘ線回折スペクトルまたはＤＳＣとパターンが、それぞれ全体的に類似するものは、該結晶に含まれるものである。
　本明細書中、粉末Ｘ線回折パターンにおける回折角（２θ（度））及びＤＳＣ分析における吸熱ピークのオンセット温度（℃）及びピーク温度（℃）の記載は、当該データ測定法において通常許容される誤差範囲を含むことを意味し、おおよそその回折角及び吸熱ピークのオンセット温度及びピーク温度であることを意味する。例えば、粉末Ｘ線回折における回折角（２θ（度））の「約」は、ある態様としては±０．２度であり、さらに別の態様としては、±０．１度である。ＤＳＣ分析における吸熱ピークのオンセット温度（℃）またはピーク温度（℃）の「約」は、ある態様としては±２℃であり、さらに別の態様としては、±１℃である。
　本開示の一実施形態において、化合物Ｉ、その塩、その溶媒和物の各結晶は実質的に純粋である。「実質的に純粋である」への言及は、特定の結晶形（特定の形態の結晶）が、存在する化合物Ｉのうちの少なくとも５０％を占めることを意味する。また、別の一実施形態において、特定の結晶形（特定の形態の結晶）は、存在する化合物Ｉのうちの少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または約９４％～９８％を占める。
　本開示の一実施形態において、化合物Ｉの結晶（例えば、Ｂ晶、Ｄ晶）は化合物Ｉのフリー体の結晶である。
　本開示において、フリー体の結晶とは単一成分から構成される結晶である。
　本開示において、化合物Ｉの溶媒和物としては薬学的に許容される溶媒による溶媒和物であれば特に限定されない。溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール、酢酸のようなカルボン酸、酢酸エチルのようなエステル、エタノールアミンのようなアルカノールアミン、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシドなどが挙げられる。好ましい溶媒は水を含む。化合物Ｉの水和物としては、０．５水和物ないし１０水和物が挙げられる。本開示の一実施形態において、水和物は０．５水和物、１水和物、１．５水和物、２水和物、２．５水和物、または３水和物である。本開示の一実施形態において、水和物は０．５水和物ないし１水和物であり、特定の実施形態において０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、または１水和物である。本開示の別の実施形態において、水和物はｐ水和物（ｐは０を超えて８以下を表す）である。本開示のさらに別の実施形態において、水和物はｍ水和物またはｎ水和物（ｍおよびｎは、それぞれ、４～８を表す）である。水和モル数は、熱重量分析により測定することができる。当該熱重量分析は、実施例に記載の条件１～５のいずれかで測定したものであることが好ましい。
　本開示において、水和物としては、医薬品が通常保存－使用される環境下（温度、相対湿度など）で、安定して相当量の水を保持する結晶であれば特に限定されない。例えば、ここで、１水和物とは、医薬品が通常保存－使用される環境下（温度、相対湿度など）で、安定して１当量の水を保持する結晶である。
　本開示において、塩としては薬学的に許容される塩であれば特に限定されない。塩としては、例えば、アルカリ土類金属塩のような無機塩、アミン塩のような有機塩が挙げられる。アルカリ土類金属塩としては、例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩などが挙げられる。アミン塩としては、例えば、トリエチルアミン塩、メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロペンチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、フェネチルアミン塩、ピペリジン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩、リジン塩、アルギニン塩、およびＮ－メチル－Ｄ－グルカミン塩などが挙げられる。例えば、化合物Ｉが２価の陽イオンと塩を形成する場合、２分子の化合物Ｉと１分子の陽イオンが塩を形成する。２価の陽イオンとしては、例えば、マグネシウムイオン、カルシウムイオン等が挙げられる。例えば、２分子の化合物Ｉと１分子のマグネシウムイオンが塩を形成した場合、「マグネシウム　ビス［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート］」と表記してもよいし、「（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸　ヘミマグネシウム塩」と表記してもよい。
　本開示において、本開示化合物（化合物Ｉおよび本発明の形態）は、実施例及びそれに類似する方法に従って製造することが出来る。なお、再結晶を行う際、種晶は、使用しても、または使用しなくてもよい。
　例えば、化合物Ｉのマグネシウム塩の水和物の結晶（例えば、Ａ晶、Ｌ晶、Ｈ晶、Ｍ晶）は、非晶質の化合物Ｉをメタノール及び水酸化カリウム水溶液に溶解した溶液を、塩化マグネシウム六水和物の水溶液と混合する工程を含む方法により製造することができる。前記混合は、例えば室温で１～２４時間実施され、２～１８時間実施することが好ましく、３～１２時間実施することがより好ましい。前記方法は、前記混合による晶析物を窒素気流下で加熱する工程をさらに含んでいてもよい。前記加熱温度は、例えば、約４０～７０℃であってもよい。
　例えば、化合物Ｉの水和物の結晶（例えば、Ｃ晶）は、非晶質の化合物Ｉを酢酸及び水に溶解した溶液を、攪拌下、２０℃から６０℃までの加熱と６０℃から２０℃までの冷却とからなるサイクルを繰り返すことを含む方法により製造することができる。前記サイクルは、例えば１回以上実施すればよく、２回～２０回実施することが好ましく、５回～１５回実施することがより好ましい。
　例えば、化合物Ｉの結晶（例えば、Ｂ晶、Ｄ晶）は、化合物Ｉの水和物の結晶を室温で湿度０％の雰囲気に置く工程、または、窒素気流下で加熱する工程を含む方法により製造することができる。前者の工程では、例えば５分～６０分、好ましくは１０分～３０分当該雰囲気に置く。後者の工程では、加熱温度は、例えば、約４０～５０℃であってもよい。
　例えば、化合物Ｉのジシクロヘキシルアミン塩の結晶（例えば、Ｅ晶）は、非晶質の化合物Ｉをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルに溶解した溶液と、ジシクロヘキシルアミンとを混合する工程を含む方法により製造することができる。前記混合は、例えば室温で６～８４時間実施され、１２～７８時間実施することが好ましく、２４～７２時間実施することがより好ましい。
　例えば、化合物Ｉのカルシウム塩の水和物の結晶（例えば、Ｆ晶）は、非晶質の化合物Ｉを、水酸化カルシウム、イソプロパノール、及び水と混合する工程を含む方法により製造することができる。前記混合は、混合順序など特に限定されず、例えば室温で６～８４時間実施され、１２～７８時間実施することが好ましく、２４～７２時間実施することがより好ましい。前記方法は、前記混合による晶析物を乾燥する工程をさらに含んでいてもよく、前記乾燥物を水と混合する工程をさらに含んでいてもよい。
　本開示において、塩として記載されているものは共結晶であってもよい。
［毒性］
　本開示化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として安全に使用することができる。
　［医薬品への適用］
　本開示の課題は、ＥＰ２受容体に対して強力な拮抗活性を有する化合物を創製し、ＥＰ２受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療薬として有用である化合物およびその医薬品原薬に適した形態を見出すことである。
　本開示化合物は、ＥＰ２受容体に対して強力な拮抗活性を示すため、ＥＰ２受容体の活性化に起因する疾患、例えば、子宮内膜症、子宮筋腫、月経過多、腺筋症、月経困難症、慢性骨盤痛症候群、がん、炎症性疼痛、神経因性疼痛、頭痛、術後の痛み、間質性膀胱炎、平滑筋腫、過敏性大腸症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、リウマチ、骨関節炎、痛風、アレルギー性疾患、高血圧、脳障害、虚血、脳卒中、腎疾患、移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、尋常性ざ瘡、喘息、前立腺炎、糸球体腎炎、サルコイドーシス、血管炎、自己免疫疾患などの予防および／または治療剤として有用である。
　より具体的には、がんとして、例えば、乳がん、卵巣がん、大腸がん（例えば、結腸がんなど）、肺がん（例えば、非小細胞肺がんなど）、前立腺がん、頭頸部がん（例えば、口腔扁平上皮がん、頭頸部扁平上皮がん、咽頭がん、喉頭がん、舌がん、甲状腺がん、聴神経鞘腫など）、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫など）、ぶどう膜悪性黒色腫、胸腺腫、中皮腫、食道がん、胃がん、十二指腸がん、肝細胞がん、胆管がん、胆のうがん、膵臓がん、腎細胞がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、陰茎がん、精巣がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、皮膚がん（例えば、悪性黒色腫など）、悪性骨腫瘍、軟部肉腫、軟骨肉腫、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病など）、骨髄異形成症候群、膠芽腫または多発性骨髄腫などが挙げられる。自己免疫疾患として、例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、シェーグレン症候群、全身性エリトマトーデス、ＡＩＤＳなどが挙げられる。アレルギー性疾患として、例えば、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、乾癬などが挙げられる。頭痛としては、例えば、片頭痛、緊張型頭痛またはそれらの混合型頭痛、または群発性頭痛などが挙げられる。
　本開示化合物は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または
３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬物と組み合わせて、併用薬として投与してもよい。
　本開示化合物と他の薬物の併用薬は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本開示化合物を先に投与し、他の薬物を後に投与してもよいし、他の薬物を先に投与し、本開示化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
　上記併用薬により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本開示化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
　本開示化合物のがんに対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物性製剤、ホルモン剤、白金化合物、免疫チェックポイント阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＶＥＧＦ抗体、プロテアソーム阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、および免疫調整薬などが挙げられる。
　アルキル化剤としては、例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、ダカルバジン、テモゾロミド、塩酸ニムスチン、ラニムスチン、ベンダムスチン、チオテパ、およびカルボコンなどが挙げられる。
　代謝拮抗剤としては、例えば、メトトレキサート、ペメトレキセド、フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、テガフール・ギメスタット・オタスタットカリウム、ドキシフルリジン、カペシタビン、シタラビン、塩酸ゲムシタビン、フルダラビン、ネララビン、カルモフール、および塩酸プロカルバジンなどが挙げられる。
　抗癌性抗生物質としては、例えば、マイトマイシンＣ、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、エピルビシン、クロモマイシンＡ３、ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、およびテラルビシンなどが挙げられる。
　植物性製剤としては、例えば、塩酸イリノテカン、エトポシド、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンデシン、酒石酸ビノレルビン、ドセタキセル水和物、エリブリンメシル酸塩、およびパクリタキセルなどが挙げられる。
　ホルモン剤としては、例えば、リン酸エストラムスチンナトリウム、フルタミド、ビカルタミド、酢酸ゴセレリン、酢酸リュープロレリン、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、メピチオスタン、酢酸メドロキシプロゲステロン、エピチオスタノール、ホスフェストロール、塩酸ファドロゾール水和物、アビラテロン、フルベストラント、およびアミノグルテチミドなどが挙げられる。
　白金化合物としては、例えば、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、およびオキサリプラチンなどが挙げられる。
　免疫チェックポイント阻害剤としては、例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えば、Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））、Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ、ＡＧＥＮ－１８８４）、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））、ＲＥＧＮ－２８１０、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））、ＰＤＲ－００１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＡＭＰ－５１４（ＭＥＤＩ０６８０）、ＢＣＤ－１００、ＩＢＩ－３０８、ＪＳ－００１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＴＳＲ－０４２）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ（ＲＧ７４４６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、Ａｖｅｌｕｍａｂ（ＰＦ－０６８３４６３５、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ－９３６５５９、ＣＡ－１７０、ＬＹ－３３０００５４）、抗ＰＤ－Ｌ２抗体（例えば、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７）、ＰＤ－Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ－Ｌ２融合タンパク質（例えば、ＡＭＰ－２２４）、抗Ｔｉｍ－３抗体（例えば、ＭＢＧ４５３）、抗ＬＡＧ－３抗体（例えば、ＢＭＳ－９８６０１６、ＬＡＧ５２５）、抗ＫＩＲ抗体（例えば、Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）などが挙げられる。
　トポイソメラーゼ阻害剤の例としては、例えば、トポテカンおよびソブゾキサンなどが挙げられる。
　キナーゼ阻害剤としては、例えば、ＥＧＦＲ阻害剤であるエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ＨＥＲ２阻害剤であるラパチニブ、ＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤であるイマチニブ、ＡＬＫ阻害剤であるクリゾチニブ、マルチキナーゼ阻害剤であるレゴラフェニブ、およびダサチニブなどが挙げられる。
　抗ＣＤ２０抗体としては、例えば、リツキシマブ、イブリツモマブ、イブリツモマブチウキセタン、およびオクレリズマブなどが挙げられる。
　抗ＨＥＲ２抗体としては、例えば、トラスツズマブ、トラスツズマブ・エムタンシン、およびペルツズマブなどが挙げられる。
　抗ＥＧＦＲ抗体としては、例えば、セツキシマブおよびパニツムマブなどが挙げられる。
　抗ＶＥＧＦ抗体としては、例えば、ベバシズマブなどが挙げられる。
　プロテアソーム阻害剤としては、例えば、ボルテゾミブなどが挙げられる。
　ＨＤＡＣ阻害剤としては、例えば、ボリノスタットなどが挙げられる。
　免疫調整薬としては、例えば、サリドマイド、レナリドミド、およびポマリドミドなどが挙げられる。
　他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
　また、本開示化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
　本開示化合物は、通常、薬学的に許容される担体とともに適当な医薬組成物として製剤化したうえで、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。経口剤としては、例えば、内服用液剤（例えば、エリキシル剤、シロップ剤、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤）、内服用固形剤（例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、丸剤、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル、ゼラチンカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、トローチ剤）等が挙げられる。非経口剤としては、例えば、液剤（例えば、注射剤（皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤等）、点眼剤（例えば、水性点眼剤（水性点眼液、水性懸濁点眼液、粘性点眼液、可溶化点眼液等）、非水性点眼剤（非水性点眼液、非水性懸濁点眼液等））等）、外用剤（例えば、軟膏（眼軟膏等））、点耳剤等が挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤、徐放性製剤などの放出制御剤であってもよい。これらの製剤は公知の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
　経口剤としての内服用液剤は、例えば、本開示化合物を一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化させることにより製造される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
　経口剤としての内服用固形剤は、例えば、本開示化合物を賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合し、常法に従って製剤化される。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。
　非経口剤としての外用剤は公知の方法または通常使用されている処方により製造される。例えば、軟膏剤は本開示化合物を基剤に研和、または溶融させて製造される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
　非経口剤としての注射剤には溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤が包含される。注射剤は、例えば本開示化合物を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
　本開示化合物の投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、経口剤であれば、好ましくは１～１００ｍｇ、より好ましくは５～３０ｍｇを１日１～数回（例えば、１～３回）投与すればよい。または、一回につき、５０μｇから５００ｍｇの範囲で一日１～数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
　もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
　本開示は、例えば、下記の実施態様を提供する。
［１］　（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸の溶媒和物である、化合物、
［２］　溶媒和物が水和物である、前記［１］記載の化合物、
［３］　（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸　一水和物である、前記［１］または［２］記載の化合物、
［４］　結晶形態である、前記［１］～［３］のいずれか一項に記載の化合物、
［４’］　前記［１］～［３］のいずれか一項に記載の化合物の結晶、
［５］　（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸　一水和物である、化合物、
［６］　結晶形態である、前記［５］記載の化合物、
［６’］　前記［５］記載の化合物の結晶、
［７］　結晶形態である（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸、またはその溶媒和物、
［７’］　（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸、またはその溶媒和物の結晶、
［８］　溶媒和物が水和物である、前記［７］または［７’］記載の結晶、
［９］　（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸　一水和物である、前記［７］、［７’］または［８］記載の結晶、
［１０］　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約７．０、約１０．７、約１４．０、約１６．３、約２１．５、約２４．９、約２５．９、および約２７．８度の回折角（２θ）に少なくとも２つ以上の回折ピークを有する、前記［４］、［４’］、［６］、［６’］、［７］、［７’］、［８］および［９］のいずれか一項に記載の結晶、
［１１］　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約７．０、約１０．７、約１４．０、約１６．３、約２１．５、約２４．９、約２５．９、および約２７．８度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、前記［４］、［４’］、［６］、［６’］、［７］、［７’］および［８］～［１０］のいずれか一項に記載の結晶、
［１２］　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約７．０、約９．４、約９．７、約９．９、約１０．６、約１０．７、約１２．５、約１２．８、約１３．４、約１４．０、約１４．２、約１４．８、約１５．２、約１５．４、約１６．３、約１６．９、約１７．４、約１７．８、約１８．４、約１８．６、約１８．７、約１８．９、約１９．２、約１９．６、約２０．１、約２０．３、約２０．５、約２０．８、約２１．０、約２１．５、約２２．３、約２３．０、約２３．４、約２３．８、約２４．６、約２４．９、約２５．２、約２５．９、約２６．４、約２６．９、約２７．１、約２７．８、約２８．３、約２８．５、約２９．０、約２９．２、約２９．４、約３０．７、約３１．３、約３１．９、約３２．３、約３３．１、約３３．５、および約３４．４度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、前記［４］、［４’］、［６］、［６’］、［７］、［７’］および［８］～［１１］のいずれか一項に記載の結晶、
［１３］　図７に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする、前記［４］、［４’］、［６］、［６’］、［７］、［７’］および［８］～［１２］のいずれか一項に記載の結晶、
［１４］　示差走査熱量測定において、オンセット温度が約３０℃または吸熱ピーク温度が約５０℃である、前記［４］、［４’］、［６］、［６’］、［７］、［７’］および［８］～［１３］のいずれか一項に記載の結晶、
［１５］　図８に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする、前記［４］、［４’］、［６］、［６’］、［７］、［７’］および［８］～［１４］のいずれか一項に記載の結晶、
［１６］　結晶形態である（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸、
［１６’］　（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸の結晶、
［１７］　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約７．７、約１０．３、約１３．４、約１５．５、約１６．９、約１９．７、約２１．３、および約２２．９度の回折角（２θ）に少なくとも２つ以上の回折ピークを有する、前記［７］、［７’］、［１６］または［１６’］記載の結晶、
［１８］　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約７．７、約１０．３、約１３．４、約１５．５、約１６．９、約１９．７、約２１．３、および約２２．９度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、前記［７］、［１６］または［１７］のいずれか一項に記載の結晶、
［１９］　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約７．０、約７．７、約１０．３、約１０．５、約１２．２、約１２．６、約１３．４、約１４．２、約１５．５、約１６．２、約１６．７、約１６．９、約１７．３、約１７．９、約１８．２、約１８．６、約１９．４、約１９．７、約２０．６、約２１．３、約２１．７、約２２．１、約２２．４、約２２．９、約２３．４、約２４．２、約２４．６、約２４．８、約２５．１、約２５．９、約２７．９、約２８．２、約３０．２、および約３１．３度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、前記［７］、［７’］、［１６］、［１６’］、［１７］および［１８］のいずれか一項に記載の結晶、
［２０］　図１１に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする、前記［７］、［７’］、［１６］、［１６’］および［１７］～［１９］のいずれか一項に記載の結晶、
［２１］　示差走査熱量測定において、オンセット温度が約６９℃または吸熱ピーク温度が約７６℃である、前記［７］、［７’］、［１６］、［１６’］および［１７］～［２０］のいずれか一項に記載の結晶、
［２２］　図１２に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする、前記［７］、［７’］、［１６］、［１６’］および［１７］～［２１］のいずれか一項に記載の結晶、
［２３］　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約７．６、約８．７、約１１．４、約１５．３、約１７．６、約１９．３、約２２．６、および約２６．５度の回折角（２θ）に少なくとも２つ以上の回折ピークを有する、前記［７］、［７’］、［１６］または［１６’］記載の結晶、
［２４］　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約７．６、約８．７、約１１．４、約１５．３、約１７．６、約１９．３、約２２．６、および約２６．５度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、前記［７］、［７’］、［１６］、［１６’］または［２３］記載の結晶、
［２５］　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約７．６、約８．１、約８．７、約９．１、約９．７、約１０．６、約１１．０、約１１．４、約１２．１、約１２．５、約１２．９、約１３．０、約１３．７、約１３．９、約１４．６、約１５．３、約１５．９、約１６．０、約１６．３、約１７．０、約１７．３、約１７．６、約１８．１、約１８．６、約１９．３、約１９．８、約２０．１、約２０．４、約２０．７、約２１．１、約２１．４、約２１．７、約２２．２、約２２．６、約２３．０、約２３．５、約２３．８、約２４．０、約２４．３、約２４．７、約２５．１、約２６．５、約２６．８、約２７．３、約２７．７、約２８．１、約２８．６、約２８．８、約２９．１、約２９．５、約３０．２、約３０．６、約３１．０、約３２．２、約３３．０、約３３．６、および約３４．５度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、前記［７］、［７’］、［１６］、［１６’］、［２３］または［２４］記載の結晶、
［２６］　図１０に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする、前記［７］、［７’］、［１６］、［１６’］および［２３］～［２５］のいずれか一項に記載の結晶、
［２７］　（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸の塩、またはその溶媒和物である、化合物、
［２８］　塩がマグネシウム塩である、前記［２７］記載の化合物、
［２９］　マグネシウム　ビス［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート］十水和物である、前記［２７］または［２８］記載の化合物、
［３０］　結晶形態である、前記［２７］～［２９］のいずれか一項に記載の化合物、
［３０’］　前記［２７］～［２９］のいずれか一項に記載の化合物の結晶、
［３１］　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．８、約１０．２、約１３．６、約１７．０、約１８．６、約２０．１、約２３．９、および約２６．３度の回折角（２θ）に少なくとも２つ以上の回折ピークを有する、前記［３０］または［３０’］記載の結晶、
［３２］　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．８、約１０．２、約１３．６、約１７．０、約１８．６、約２０．１、約２３．９、および約２６．３度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、前記［３０］、［３０’］または［３１］記載の結晶、
［３３］　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．８、約８．３、約１０．２、約１２．１、約１２．５、約１２．７、約１３．６、約１４．０、約１５．１、約１５．６、約１６．１、約１６．６、約１７．０、約１７．５、約１７．７、約１８．１、約１８．６、約１９．２、約２０．１、約２１．３、約２１．５、約２１．８、約２２．８、約２３．０、約２３．９、約２４．７、約２５．１、約２５．６、約２６．３、約２８．１、約２８．４、および約２８．９度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、前記［３０］、［３０’］、［３１］および［３２］のいずれか一項に記載の結晶、
［３４］　図１に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする、前記［３０］、［３０’］および［３１］～［３３］のいずれか一項に記載の結晶、
［３５］　示差走査熱量測定において、約２５℃から約８５℃の範囲内に吸熱ピークを有する、前記［３０］、［３０’］および［３１］～［３４］のいずれか一項に記載の結晶、
［３６］　図２に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする、前記［３０］、［３０’］および［３１］～［３５］のいずれか一項に記載の結晶、
［３７］　マグネシウム　ビス［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート］ｍ水和物（ｍは４～８を表す。）である、前記［２７］または［２８］記載の化合物、
［３８］　結晶形態である、前記［３７］記載の化合物、
［３８’］　前記［３７］記載の化合物の結晶、
［３９］　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．８、約１０．２、約１３．７、約１６．１、約２１．７、約２４．３、および約２５．５度の回折角（２θ）に少なくとも２つ以上の回折ピークを有する、前記［３８］または［３８’］記載の結晶、
［４０］　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．８、約１０．２、約１３．７、約１６．１、約２１．７、約２４．３、および約２５．５度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、前記［３８］、［３８’］または［３９］記載の結晶、
［４１］　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．８、約８．３、約１０．２、約１２．１、約１２．５、約１２．８、約１３．４、約１３．７、約１５．７、約１６．１、約１６．７、約１７．２、約１７．７、約１８．３、約１８．８、約１９．２、約２０．３、約２１．４、約２１．７、約２２．０、約２２．７、約２３．３、約２４．３、約２５．５、約２６．７、約２８．７、および約２９．４度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、前記［３８］、［３８’］、［３９］および［４０］のいずれか一項に記載の結晶、
［４２］　図４に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする、前記［３８］、［３８’］および［３９］～［４１］のいずれか一項に記載の結晶、
［４３］　マグネシウム　ビス［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート］ｎ水和物（ｎは４～８を表す。）である、前記［２７］または［２８］記載の化合物、
［４４］　結晶形態である、前記［４３］記載の化合物、
［４４’］　前記［４３］記載の化合物の結晶、
［４５］　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．９、約１０．４、約１３．９、約１６．５、約１８．４、約１９．１、および約２５．６度の回折角（２θ）に少なくとも２つ以上の回折ピークを有する、前記［４４］または［４４’］記載の結晶、
［４６］　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．９、約１０．４、約１３．９、約１６．５、約１８．４、約１９．１、および約２５．６度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、前記［４４］、［４４’］または［４５］記載の結晶、
［４７］　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．９、約１０．２、約１０．４、約１２．５、約１２．９、約１３．９、約１６．０、約１６．５、約１７．５、約１７．７、約１８．０、約１８．４、約１９．１、約２０．５、約２１．３、約２２．７、約２３．３、約２４．３、約２５．６、約２６．７、約２８．２、および約２９．２度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、前記［４４］、［４４’］、［４５］および［４６］のいずれか一項に記載の結晶、
［４８］　図５に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする、前記［４４］［４４’］および［４５］～［４７］のいずれか一項に記載の結晶、
［４９］　マグネシウム　ビス［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート］ｐ水和物（ｐは０を超えて８以下を表す。）である、前記［２７］または［２８］記載の化合物、
［５０］　結晶形態である、前記［４９］記載の化合物、
［５０’］　前記［４９］記載の化合物の結晶、
［５１］　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約７．２、約１０．８、約１４．４、約１６．３、約２１．６、約２２．８、および約２３．７度の回折角（２θ）に少なくとも２つ以上の回折ピークを有する、前記［５０］または［５０’］記載の結晶、
［５２］　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約７．２、約１０．８、約１４．４、約１６．３、約２１．６、約２２．８、および約２３．７度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、前記［５０］、［５０’］または［５１］記載の結晶、
［５３］　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約７．２、約８．４、約１０．０、約１０．４、約１０．８、約１１．８、約１２．３、約１３．５、約１３．８、約１３．９、約１４．４、約１５．５、約１６．０、約１６．３、約１６．６、約１７．６、約１８．８、約１９．０、約２０．８、約２１．３、約２１．６、約２２．８、約２３．７、約２６．１、約２７．３、および約２８．９度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、前記［５０］、［５０’］、［５１］および［５２］のいずれか一項に記載の結晶、
［５４］　図６に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする、前記［５０］、［５０’］および［５１］～［５３］のいずれか一項に記載の結晶、
［５５］　塩がジシクロヘキシルアミン塩である、前記［２７］記載の化合物、
［５６］　（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸　ジシクロヘキシルアミン塩である、前記［２７］または［５５］記載の化合物、
［５７］　結晶形態である、前記［５６］記載の化合物、
［５７’］　前記［５６］記載の化合物の結晶、
［５８］　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約５．９、約７．９、約１１．４、約１８．８、約２１．２、約２２．７、および約２５．３度の回折角（２θ）に少なくとも２つ以上の回折ピークを有する、前記［５７］または［５７’］記載の結晶、
［５９］　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約５．９、約７．９、約１１．４、約１８．８、約２１．２、約２２．７、および約２５．３度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、前記［５７］、［５７’］または［５８］記載の結晶、
［６０］　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約５．９、約６．８、約７．９、約８．２、約１１．４、約１１．９、約１３．７、約１５．０、約１５．９、約１７．０、約１７．３、約１７．９、約１８．３、約１８．８、約１９．６、約１９．９、約２０．４、約２０．７、約２１．２、約２１．５、約２１．９、約２２．７、約２３．９、約２４．３、約２４．７、約２５．３、約２６．８、および約２８．９度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、前記［５７］、［５７’］、［５８］および［５９］のいずれか一項に記載の結晶、
［６１］　図１３に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする、前記［５７］、［５７’］および［５８］～［６０］のいずれか一項に記載の結晶、
［６２］　示差走査熱量測定において、オンセット温度が約１５３℃または吸熱ピーク温度が約１５５℃である、前記［５７］、［５７’］および［５８］～［６１］のいずれか一項に記載の結晶、
［６３］　図１４に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする、前記［５７］、［５７’］および［５８］～［６２］のいずれか一項に記載の結晶、
［６４］　塩がカルシウム塩である、前記［２７］記載の化合物、
［６５］　カルシウム　ビス［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート］ｑ水和物（ｑは４～８を表す。）である、前記［２７］または［６４］記載の化合物、
［６６］　結晶形態である、前記［６５］記載の化合物、
［６６’］　前記［６５］記載の化合物の結晶、
［６７］　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約７．１、約１０．４、約１２．３、約１４．２、約１６．８、約１８．６、約２３．３、および約２５．７度の回折角（２θ）に少なくとも２つ以上の回折ピークを有する、前記［６６］または［６６’］記載の結晶、
［６８］　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約７．１、約１０．４、約１２．３、約１４．２、約１６．８、約１８．６、約２３．３、および約２５．７度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、前記［６６］、［６６’］または［６７］記載の結晶、
［６９］　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約７．１、約８．４、約１０．４、約１０．６、約１１．８、約１２．３、約１３．１、約１３．７、約１３．９、約１４．２、約１５．３、約１５．７、約１５．８、約１６．１、約１６．８、約１７．８、約１８．１、約１８．６、約１９．１、約１９．３、約１９．８、約２０．１、約２０．８、約２１．１、約２１．３、約２２．６、約２２．９、約２３．３、約２３．５、約２４．１、約２４．６、約２４．８、約２５．０、約２５．７、約２６．３、約２７．０、約２７．７、約２８．０、約２８．６、約２９．４、約２９．７、約３０．９、約３１．２、約３１．７、約３２．２、約３２．４、約３３．１、約３３．３、約３３．５、約３４．０、および約３４．６度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、前記［６６］、［６６’］、［６７］および［６８］のいずれか一項に記載の結晶、
［７０］　図１６に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする、前記［６６］、［６６’］および［６７］～［６９］のいずれか一項に記載の結晶、
［７１］　示差走査熱量測定において、オンセット温度が約４６℃または吸熱ピーク温度が約６２℃である、前記［６６］、［６６’］および［６７］～［７０］のいずれか一項に記載の結晶、
［７２］　示差走査熱量測定において、オンセット温度が約７４℃または吸熱ピーク温度が約９１℃である、前記［６６］、［６６’］および［６７］～［７１］のいずれか一項に記載の結晶、
［７３］　図１７に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする、前記［６６］、［６６’］および［６７］～［７２］のいずれか一項に記載の結晶、
［７４］　前記［１］～［７３］、［４’］、［６’］、［７’］、［１６’］、［３０’］、［３８’］、［４４’］、［５０’］、［５７’］および［６６’］のいずれか一項に記載の化合物または結晶と薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物、
［７５］　ＥＰ２受容体拮抗剤である、前記［７４］記載の医薬組成物、
［７６］　ＥＰ２受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療剤である、前記［７４］または［７５］記載の医薬組成物、
［７７］　ＥＰ２受容体の活性化に起因する疾患が、子宮内膜症、子宮筋腫、月経過多、腺筋症、月経困難症、慢性骨盤痛症候群、がん、炎症性疼痛、神経因性疼痛、頭痛、片頭痛、術後の痛み、間質性膀胱炎、平滑筋腫、過敏性大腸症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、リウマチ、骨関節炎、痛風、アレルギー性疾患、高血圧、脳障害、虚血、脳卒中、腎疾患、移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、尋常性ざ瘡、喘息、前立腺炎、糸球体腎炎、サルコイドーシス、血管炎、または、自己免疫疾患である、前記［７６］記載の医薬組成物、
［７８］　ＥＰ２受容体の活性化に起因する疾患ががんであり、がんが、乳がん、卵巣がん、大腸がん、肺がん、前立腺がん、頭頸部がん、リンパ腫、ぶどう膜悪性黒色腫、胸腺腫、中皮腫、食道がん、胃がん、十二指腸がん、肝細胞がん、胆管がん、胆のうがん、膵臓がん、腎細胞がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、陰茎がん、精巣がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、皮膚がん（例えば、悪性黒色腫など）、悪性骨腫瘍、軟部肉腫、軟骨肉腫、白血病、骨髄異形成症候群、膠芽腫または多発性骨髄腫である、前記［７６］記載の医薬組成物、
［７９］　アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物性製剤、ホルモン剤、白金化合物、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＶＥＧＦ抗体、プロテアソーム阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、および免疫調整薬から選ばれる少なくとも１種以上と組み合わせて投与される、前記［７４］～［７８］のいずれか１項に記載の医薬組成物、
［８０］　前記［１］～［７３］、［４’］、［６’］、［７’］、［１６’］、［３０’］、［３８’］、［４４’］、［５０’］、［５７’］および［６６’］のいずれか一項に記載の化合物または結晶の有効量を、ＥＰ２受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療を必要とする患者に投与することを含む、ＥＰ２受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療方法、
［８１］　ＥＰ２受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療に使用される、前記［１］～［７３］、［４’］、［６’］、［７’］、［１６’］、［３０’］、［３８’］、［４４’］、［５０’］、［５７’］および［６６’］のいずれか一項に記載の化合物または結晶、
［８２］　ＥＰ２受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療剤を製造するための、前記［１］～［７３］、［４’］、［６’］、［７’］、［１６’］、［３０’］、［３８’］、［４４’］、［５０’］、［５７’］および［６６’］のいずれか一項に記載の化合物または結晶の使用。
［８３］　前記［１］～［７３］、［４’］、［６’］、［７’］、［１６’］、［３０’］、［３８’］、［４４’］、［５０’］、［５７’］および［６６’］のいずれか一項に記載の化合物または結晶を含有する、ＥＰ２受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療剤。
　以下、実施例によって本開示を詳述するが、本開示はこれらに限定されるものではない。
　クロマトグラフィーによる分離の箇所に示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。
　ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示す。
　本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行うコンピュータプログラム、Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社のＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）、ＯｐｅｎＥｙｅ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｓｏｆｔｗａｒｅ社のＬｅｘｉｃｈｅｍ　Ｔｏｏｌｋｉｔ　１．４．２またはＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社のＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）　Ｕｌｔｒａを用いるか、または、ＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。
　ＬＣ－ＭＳ／ＥＬＳＤは、下記条件で行った。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ　Ｔｒｉａｒｔ　Ｃ１８（粒子径：1.9 x 10-6 m；カラム長：30 x 2.0 mm I.D.）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：30℃；移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（以下、ＴＦＡと略記）；移動相（Ｂ）：０．１％ＴＦＡ－アセトニトリル溶液；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：［０分］９５：５；［０．１分］９５：５；［１．２分］５：９５；［１．４分］５：９５；［１．４１分］９５：５；［１．５分］９５：５；検出器：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳＤ、ＭＳ。
　ＨＰＬＣ保持時間は、前記ＬＣ－ＭＳ／ＥＬＳＤに記載の条件での保持時間を示す。
　粉末Ｘ線回折スペクトルは以下のいずれかの条件で測定した。
条件１
装置：リガク製　ＳｍａｒｔＬａｂ
ターゲット：Ｃｕ
電圧：４５ｋＶ
電流：２００ｍＡ
走査速度：３０度／ｍｉｎ
条件２
装置：リガク製　ＳｍａｒｔＬａｂ
ターゲット：Ｃｕ
電圧：４５ｋＶ
電流：２００ｍＡ
走査速度：２度／ｍｉｎ
条件３
装置：ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ製　ＥＮＰＹＲＥＡＮ
ターゲット：Ｃｕ
電圧：４５ｋＶ
電流：４０ｍＡ
走査速度：０．１６４度／ｓｅｃ
　示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量測定（ＴＧ）は以下のいずれかの条件で測定した。
条件１
装置：ティー・エイ・インスツルメント製　Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ　ＤＳＣ
試料セル：アルミニウムパン
窒素ガス流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ
条件２
装置：メトラー・トレド製　ＴＧＡ／ＤＳＣ　３＋
試料セル：アルミニウムパン
窒素ガス流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ
条件３
装置：メトラー・トレド製　ＤＳＣ８２２ｅ
試料セル：アルミニウムパン
窒素ガス流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ
条件４
装置：メトラー・トレド製　ＴＧＡ／ＤＳＣ　３＋
試料セル：アルミニウムパン
窒素ガス流量：２０ｍＬ／ｍｉｎ
条件５
装置：メトラー・トレド製　ＤＳＣ　３＋
試料セル：アルミニウムパン
窒素ガス流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ
　実施例１：メチル　２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾアート
　４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル安息香酸メチル（ＣＡＳ番号：８３１９４－７０－１、２．５ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５．８ｇ）及び２－ブロモエチルベンゼン（ＣＡＳ番号：１０３－６３－９、７．７ｇ）を加え８０℃で１５時間撹拌した。さらに２－ブロモエチルベンゼン（１．４ｇ）及び炭酸カリウム（１ｇ）を追加して終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルとヘキサンで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（３．３ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１５；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：２８５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 2.29, 3.08, 3.88, 4.16, 6.56, 7.11-7.46。
　実施例２：２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）安息香酸
　実施例１で製造した化合物（２ｇ）のＮ－メチル－２－ピロリドン（２ｍＬ）溶液に５０％水酸化カリウム水溶液（４ｍＬ）を加え１２０℃で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルとヘキサンで洗浄し、塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサンでスラリー洗浄することにより、以下の物性値を有する表題化合物（０．８３ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９８；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
　実施例３：Ｎ－［５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド
　実施例２で製造した化合物（１ｇ）及び５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）アニリン（ＣＡＳ番号：７０３－９１－３、１．１ｇ）のアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７２ｇ）及びオキシ塩化リン（０．６２ｇ）を加え５０℃で１２時間撹拌した。反応液にオキシ塩化リン（０．１２ｇ）追加し６時間撹拌した。反応液を室温に戻し１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え１０分撹拌した。析出した沈殿をろ取し、ヘキサンで洗浄することにより、下記物性値を有する表題化合物（１．５ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２６；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
　実施例４：Ｎ－［５－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド
　実施例３で製造した化合物（５００ｍｇ）の１，２－ジメトキシエタン（５ｍＬ）溶液にビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン（ＣＡＳ番号：２０１７３３－５６－４、４５９ｍｇ）および酢酸カリウム（３００ｍｇ）を加え脱気し、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン付加物（ＣＡＳ番号：９５４６４－０５－４、８３ｍｇ）を加えて８８℃で１．５時間撹拌した。反応液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで希釈し、セライト（商品名）でろ過した。ろ液を水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→１：４）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（５０８ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０３。
　実施例５：エチル　（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート
　実施例４で製造した化合物（４８８ｍｇ）の１，４－ジオキサン（５．４ｍＬ）溶液にエチル　（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヨードシクロプロパンカルボキシラート（ＣＡＳ番号：１６２９１２５－７６－３、１８５ｍｇ）及び２Ｍ炭酸セシウム水溶液（１．２ｍＬ）を加えて脱気し、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル）（２’－アミノビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（ＣＡＳ番号：１３１０５８４－１４－５、１２２ｍｇ）を加え１００℃で１．５時間撹拌した。反応液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで希釈し、水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→０：１）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（３１６ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２０；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
　実施例６：（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　実施例５で製造した化合物（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及びメタノール（１．５ｍＬ）溶液に氷冷下で５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加えヘキサンで洗浄した。水層に５Ｎ塩酸を加え中和しメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→１：１）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（３９５ｍｇ）を得た。
形態：非晶質
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０６；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：４９８（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ1.39-1.51, 1.64-1.75, 2.09-2.21, 2.34, 2.62-2.73, 3.10, 4.15-4.21, 6.59, 7.11-7.18, 7.22-7.37, 7.45-7.53, 8.24。
　なお、本開示の実施例６は特許文献４の実施例１８と同一の化合物であり、特許文献４に記載の方法または本開示の実施例１～６に記載の方法で得られる本開示の実施例６の化合物は非晶質である。
　実施例７：マグネシウム　ビス［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート］　十水和物の結晶（Ａ晶）
　実施例６で製造した化合物（１ｇ）に、室温でメタノール（１ｍＬ）、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（２．１１ｍＬ）を加えて溶解させた。その後、塩化マグネシウム六水和物（２２５ｍｇ）を２ｍＬの蒸留水に溶解させた溶液を加え、６時間攪拌を行った。析出した結晶をろ取することで、以下の物性値を有する結晶性の固体を得た。
　下記の条件で測定した該結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを図１に、ＤＳＣチャートを図２に、ＴＧチャートを図３にそれぞれ示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
測定条件：条件１
　Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
（２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
測定条件：条件１
試料量：１．５ｍｇ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ（２５～２００℃）
　吸熱ピーク：約２５℃から約８５℃の範囲
（３）熱重量測定（ＴＧ）
測定条件：条件２
試料量：１．７ｍｇ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ（２５～２００℃）
約４０℃から１４０℃までに重量損失約１５％を示した。
　実施例８：マグネシウム　ビス［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート］　ｍ水和物（ｍは４～８を表す。）の結晶（Ｌ晶）
　実施例７で製造した化合物（Ａ晶、１ｍｇ）を、窒素気流下で約４２℃に加熱することで、以下の物性値を有する結晶性の固体を得た。
　下記の条件で測定した該結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを図４に示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
測定条件：条件１
　Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　実施例９：マグネシウム　ビス［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート］　ｎ水和物（ｎは４～８を表す。）の結晶（Ｈ晶）
　実施例７で製造した化合物（Ａ晶、１ｍｇ）を、窒素気流下で約４８℃に加熱することで、以下の物性値を有する結晶性の固体を得た。
　下記の条件で測定した該結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを図５に示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
測定条件：条件１
　Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　実施例１０：マグネシウム　ビス［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート］　ｐ水和物（ｐは０を超えて８以下を表す。）の結晶（Ｍ晶）
　実施例７で製造した化合物（Ａ晶、１ｍｇ）を、窒素気流下で約６７℃に加熱することで、以下の物性値を有する結晶性の固体を得た。
　下記の条件で測定した該結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを図６に示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
測定条件：条件１
　Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　実施例１１：（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸　一水和物の結晶（Ｃ晶）
　実施例６で製造した化合物（５０ｍｇ）に、室温で酢酸（７５０μＬ）及び蒸留水（２５０μＬ）を加え、溶解させた。そこへ蒸留水（５００μＬ）を加えた。撹拌しながら、２０℃から６０℃への加熱及び２０℃への冷却を、毎分０．１℃の速度で１０回繰り返した。その後、実施例７で製造した化合物を少量加え、室温で１０日間放置した。析出した結晶をろ取する事で、以下の物性値を有する結晶性の固体を得た。
　下記の条件で測定した該結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを図７に、ＤＳＣチャートを図８に、ＴＧチャートを図９にそれぞれ示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
測定条件：条件１
　Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
（２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
測定条件：条件１
試料量：２．３ｍｇ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ（０～２５０℃）
　第一吸熱ピーク：オンセット温度約３０℃、ピーク温度約５０℃
　第二吸熱ピーク：オンセット温度約７０℃、ピーク温度約７７℃
（３）熱重量測定（ＴＧ）
測定条件：条件２
試料量：３．６ｍｇ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ（２５～２５０℃）
　６０℃から１２０℃までの重量損失約２．９％を示した。
　実施例１２：（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸の結晶（Ｂ晶）
　実施例１１で製造した化合物（Ｃ晶、１ｍｇ）を、室温で湿度０％の雰囲気下に１０分以上置く事で、以下の物性値を有する結晶性の固体を得た。
　下記の条件で測定した該結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを図１０に示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
測定条件：条件２
　Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　実施例１３：（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸の結晶（Ｄ晶）
　実施例１１で製造した化合物（Ｃ晶、１ｍｇ）を、窒素気流下で約４５℃に加熱する事で、以下の物性値を有する結晶性の固体を得た。
　下記の条件で測定した該結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを図１１に、ＤＳＣチャートを図１２にそれぞれ示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
測定条件：条件１
　Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
（２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
測定条件：条件１
試料量：１．０ｍｇ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ（２５～２５０℃）
　第一吸熱ピーク：オンセット温度約３９℃、ピーク温度約４２℃（実施例１１で製造した化合物に由来すると考えられるピーク）
　第二吸熱ピーク：オンセット温度約６９℃、ピーク温度約７６℃
　実施例１４：（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸　ジシクロヘキシルアミン塩の結晶（Ｅ晶）
　実施例６で製造した化合物（１００ｍｇ）に、室温でメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１ｍＬ）を加え、溶解させた。そこへジシクロヘキシルアミン（４４μＬ）を加えた。室温下で３日間撹拌し、析出した結晶をろ取する事で、以下の物性値を有する結晶性の固体を得た。本実施例化合物であるジシクロヘキシルアミン塩は、他の塩と比べて純度の高い結晶として析出させることができ、製造中間体として有用である。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 9.94, 7.56-7.54, 7.45, 7.34-7.30, 7.25-7.21, 6.68, 4.22-4.18, 3.05-3.02, 2.74-2.66, 2.42-2.36, 2.31, 1.96-1.90, 1.81-1.78, 1.66-1.62, 1.55-1.52, 1.42-1.38, 1.22-1.00。
　下記の条件で測定した該結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを図１３に、ＤＳＣチャートを図１４に、ＴＧチャートを図１５にそれぞれ示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
測定条件：条件３
　Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
（２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
測定条件：条件５
試料量：４．８８ｍｇ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ（２５～３００℃）
　吸熱ピーク：オンセット温度約１５３℃、ピーク温度約１５５℃
（３）熱重量測定（ＴＧ）
測定条件：条件４
試料量：７．１７ｍｇ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ（２５～３００℃）
１５５℃から３００℃までの重量損失約２１％を示した。
　実施例１５：カルシウム　ビス［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート］　ｑ水和物（ｑは４～８を表す。）の結晶（Ｆ晶）
　実施例６で製造した化合物（３００ｍｇ）に、水酸化カルシウム（２２．３ｍｇ）、イソプロパノール（１．２ｍＬ）及び蒸留水（３００ｍＬ）を加え、室温で３日間撹拌した。析出した粉末をろ取し、室温で減圧乾燥した。この粉末（１０ｍｇ）に、蒸留水（４０μＬ）を加えた。２５℃で７日間撹拌した。析出した結晶をろ取する事で、以下の物性値を有する結晶性の固体を得た。
　下記の条件で測定した該結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを図１６に、ＤＳＣチャートを図１７に、ＴＧチャートを図１８にそれぞれ示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
測定条件：条件１
　Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
（２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
測定条件：条件２
試料量：３．６ｍｇ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ（２５～２５０℃）
　第一吸熱ピーク：オンセット温度約４６℃、ピーク温度約６２℃
　第二吸熱ピーク：オンセット温度約７４℃、ピーク温度約９１℃
（３）熱重量測定（ＴＧ）
測定条件：条件２
試料量：３．６ｍｇ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ（２５～２５０℃）
　２５℃から１２０℃までの重量損失約１０．６％を示した。
　物理化学的実施例１：吸湿性評価
　以下の条件で等温吸着曲線測定（ＤＶＳ）を実施した。実施例７、実施例１１および実施例１５記載の化合物を下記条件で測定した。
（条件）
　装置：　ＤＶＳ　Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ
　測定温度：　２５℃
　測定範囲：　相対湿度０～９５％または５～９５％
　測定間隔：　相対湿度５％
　本評価の結果、図１９に示されるように、実施例１５記載の化合物と比較して、実施例７記載の化合物および実施例１１記載の化合物は、吸湿性が低いことが確認された。
　物理化学的実施例２：化学的安定性試験
　条件１の保管条件下で実施例７および実施例１１に記載の化合物の化学的安定性について検討を行った。保存後、ＨＰＬＣで－２０℃保存サンプルの面積百分率に対する各条件下保存サンプルの残存率（％）を算出した。
＜保存条件および期間＞
条件１　６０℃：１カ月：粉砕
各サンプルの比較対象は－２０℃で保存した。
［結果］
　条件１で保存後の実施例７および実施例１１に記載の化合物サンプルにおいて、化合物残存率（％）は１００％であった。
　薬理実験例１：プロスタノイドレセプター発現細胞を用いたＥＰ ２ 拮抗活性測定実験
　ニシガキ（Ｎｉｓｈｉｇａｋｉ）らの方法（ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、第３６４巻、３３９－３４１ページ、１９９５年）に準じて、ヒトＥＰ２受容体を発現させたＣＨＯ細胞を調製し，ＣＥＬＬＢＡＮＫＥＲ２（日本全薬工業株式会社製）中で１．５ｘ１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬ／ｖｉａｌとなるように凍結保存したものを実験に供した。細胞を解凍し，５ｘ１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるようにアッセイミディアム（ａｓｓａｙ　ｍｅｄｉｕｍ）（Ｄ－ＰＢＳ　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　１ｍｍｏｌ／Ｌ　ＩＢＭＸ，２μｍｏｌ／Ｌ　Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）に懸濁した。細胞懸濁液（１０μＬ）を終濃度１０ｎｍｏｌ／ＬのＰＧＥ２単独、またはこれと実施例６記載の化合物を共に含む溶液（１０μＬ）を添加して反応を開始し、室温で１時間反応した後、ｃＡＭＰ　Ｇｓ　Ｄｙｎａｍｉｃ　ｋｉｔ（ＣＩＳＢＩＯ社製）に記載されている方法に準じ、細胞内のｃＡＭＰ量を定量した。
　なお、実施例６記載の化合物のアンタゴニスト作用（ＩＣ５０値）は、ＰＧＥ２単独でサブマキシマル（ｓｕｂｍａｘｉｍａｌ）なｃＡＭＰ産生作用を示す濃度である１０ｎＭの反応に対する抑制率として算出し、ＩＣ５０値を求めた。
　上記薬理実験により、実施例６記載の化合物が強力なＥＰ２受容体拮抗活性を有することがわかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
　薬理実験例２：マウス大腸がん細胞株ＣＴ２６の同種移植モデルにおける抗腫瘍効果
　マウス大腸がん細胞株であるＣＴ２６の同種移植モデルにて、実施例６記載の化合物の抗腫瘍効果を評価した。ＣＴ２６は、１０ｖｏｌ％の非働化済ウシ胎児血清（Ｆｅｔａｌ　Ｂｏｖｉｎｅ　Ｓｅｒｕｍ；ＦＢＳ）、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬのＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎおよび１００μｇ／ｍＬのＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎを含むＲＰＭＩ－１６４０培地でＣＯ２インキュベーター内にて培養した。移植当日、培養上清を取り除き、ＣＴ２６をリン酸緩衝液（以下、ＰＢＳと略す。）で洗浄したのち、回収した。回収したＣＴ２６をＰＢＳに懸濁し、移植用細胞とした。麻酔下で雌性Ｂａｌｂ／Ｃマウス（日本チャールスリバー株式会社）の右側背部に、３０万個の移植用細胞を皮下移植した。移植４日後に当該マウスを媒体群および実施例６記載の化合物群の２群に１０例ずつ割り当てた。媒体および化合物Ａとして１０ｍｇ／ｋｇの実施例６記載の化合物を、移植４日目は1回、移植５日から移植２５日目までは１日２回、マウスに反復投与した。腫瘍体積（ｍｍ３）は、電子ノギスを用いて、腫瘍の短径および長径を測定し、以下の数式１にて腫瘍体積を算出した。なお、投与期間中において腫瘍に潰瘍が形成されたマウスはその時点以降の評価から除外した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000019
　その結果、実施例６記載の化合物は腫瘍の増殖抑制作用を有していた。実施例６記載の化合物投与群の移植２５日目における腫瘍体積は、図２０に示すとおり、媒体投与群に比べ優位に小さかった。
［製剤例］
　製剤例１
　以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得られる。
・（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸　一水和物の結晶（Ａ晶）　　　　　　…１００ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）　　　　　…　２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）　　　　　　　　　　　…　１０ｇ
・微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　…８７０ｇ
　製剤例２
　以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍｌずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得られる。
・（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸　一水和物の結晶（Ａ晶）　　　　　　…２００ｇ
・マンニトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　…　２０ｇ
・蒸留水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　…　５０Ｌ
　化合物Ｉは、ＥＰ２受容体に対して拮抗活性を有し、ＥＰ２受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療に有効である。また、本開示の塩、溶媒和物、および／または結晶は、医薬品原薬として有用である。

Claims (40)

  1. （１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸の溶媒和物である、化合物。
  2. 溶媒和物が水和物である、請求項１記載の化合物。
  3. （１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸　一水和物である、請求項１または２記載の化合物。
  4. 請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物の結晶。
  5. 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約７．０、約１０．７、約１４．０、約１６．３、約２１．５、約２４．９、約２５．９、および約２７．８度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、請求項４記載の結晶。
  6. 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約７．０、約９．４、約９．７、約９．９、約１０．６、約１０．７、約１２．５、約１２．８、約１３．４、約１４．０、約１４．２、約１４．８、約１５．２、約１５．４、約１６．３、約１６．９、約１７．４、約１７．８、約１８．４、約１８．６、約１８．７、約１８．９、約１９．２、約１９．６、約２０．１、約２０．３、約２０．５、約２０．８、約２１．０、約２１．５、約２２．３、約２３．０、約２３．４、約２３．８、約２４．６、約２４．９、約２５．２、約２５．９、約２６．４、約２６．９、約２７．１、約２７．８、約２８．３、約２８．５、約２９．０、約２９．２、約２９．４、約３０．７、約３１．３、約３１．９、約３２．３、約３３．１、約３３．５、および約３４．４度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、請求項４または５記載の結晶。
  7. 図７に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする、請求項４～６のいずれか一項に記載の結晶。
  8. 示差走査熱量測定において、オンセット温度が約３０℃または吸熱ピーク温度が約５０℃である、請求項４～７のいずれか一項に記載の結晶。
  9. 図８に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする、請求項４～８のいずれか一項に記載の結晶。
  10. （１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸の結晶。
  11. 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約７．７、約１０．３、約１３．４、約１５．５、約１６．９、約１９．７、約２１．３、および約２２．９度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、請求項１０記載の結晶。
  12. 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約７．０、約７．７、約１０．３、約１０．５、約１２．２、約１２．６、約１３．４、約１４．２、約１５．５、約１６．２、約１６．７、約１６．９、約１７．３、約１７．９、約１８．２、約１８．６、約１９．４、約１９．７、約２０．６、約２１．３、約２１．７、約２２．１、約２２．４、約２２．９、約２３．４、約２４．２、約２４．６、約２４．８、約２５．１、約２５．９、約２７．９、約２８．２、約３０．２、および約３１．３度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、請求項１０または１１記載の結晶。
  13. 図１１に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の結晶。
  14. 示差走査熱量測定において、オンセット温度が約６９℃または吸熱ピーク温度が約７６℃である、請求項１０～１３のいずれか一項に記載の結晶。
  15. 図１２に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする、請求項１０～１４のいずれか一項に記載の結晶。
  16. （１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸の塩、またはその溶媒和物である、化合物。
  17. 塩がマグネシウム塩である、請求項１６記載の化合物。
  18. マグネシウム　ビス［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート］十水和物である、請求項１６または１７記載の化合物。
  19. 請求項１６～１８のいずれか一項に記載の化合物の結晶。
  20. 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．８、約１０．２、約１３．６、約１７．０、約１８．６、約２０．１、約２３．９、および約２６．３度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、請求項１９記載の結晶。
  21. 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．８、約８．３、約１０．２、約１２．１、約１２．５、約１２．７、約１３．６、約１４．０、約１５．１、約１５．６、約１６．１、約１６．６、約１７．０、約１７．５、約１７．７、約１８．１、約１８．６、約１９．２、約２０．１、約２１．３、約２１．５、約２１．８、約２２．８、約２３．０、約２３．９、約２４．７、約２５．１、約２５．６、約２６．３、約２８．１、約２８．４、および約２８．９度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、請求項１９または２０記載の結晶。
  22. 図１に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の結晶。
  23. 示差走査熱量測定において、約２５℃から約８５℃の範囲内に吸熱ピークを有する、請求項１９～２２のいずれか一項に記載の結晶。
  24. 図２に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする、請求項１９～２３のいずれか一項に記載の結晶。
  25. （１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸　ジシクロヘキシルアミン塩である、請求項１６記載の化合物。
  26. 請求項２５記載の化合物の結晶。
  27. 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約５．９、約７．９、約１１．４、約１８．８、約２１．２、約２２．７、および約２５．３度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、請求項２６記載の結晶。
  28. 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約５．９、約６．８、約７．９、約８．２、約１１．４、約１１．９、約１３．７、約１５．０、約１５．９、約１７．０、約１７．３、約１７．９、約１８．３、約１８．８、約１９．６、約１９．９、約２０．４、約２０．７、約２１．２、約２１．５、約２１．９、約２２．７、約２３．９、約２４．３、約２４．７、約２５．３、約２６．８、および約２８．９度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、請求項２６または２７記載の結晶。
  29. 図１３に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする、請求項２６～２８のいずれか一項に記載の結晶。
  30. 示差走査熱量測定において、オンセット温度が約１５３℃または吸熱ピーク温度が約１５５℃である、請求項２６～２９のいずれか一項に記載の結晶。
  31. 図１４に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする、請求項２６～３０のいずれか一項に記載の結晶。
  32. 請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物または結晶と薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物。
  33. ＥＰ２受容体拮抗剤である、請求項３２記載の医薬組成物。
  34. ＥＰ２受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療剤である、請求項３２または３３記載の医薬組成物。
  35. ＥＰ２受容体の活性化に起因する疾患が、子宮内膜症、子宮筋腫、月経過多、腺筋症、月経困難症、慢性骨盤痛症候群、がん、炎症性疼痛、神経因性疼痛、頭痛、片頭痛、術後の痛み、間質性膀胱炎、平滑筋腫、過敏性大腸症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、リウマチ、骨関節炎、痛風、アレルギー性疾患、高血圧、脳障害、虚血、脳卒中、腎疾患、移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、尋常性ざ瘡、喘息、前立腺炎、糸球体腎炎、サルコイドーシス、血管炎、または、自己免疫疾患である、請求項３４記載の医薬組成物。
  36. ＥＰ２受容体の活性化に起因する疾患ががんであり、がんが、乳がん、卵巣がん、大腸がん、肺がん、前立腺がん、頭頸部がん、リンパ腫、ぶどう膜悪性黒色腫、胸腺腫、中皮腫、食道がん、胃がん、十二指腸がん、肝細胞がん、胆管がん、胆のうがん、膵臓がん、腎細胞がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、陰茎がん、精巣がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、皮膚がん（例えば、悪性黒色腫など）、悪性骨腫瘍、軟部肉腫、軟骨肉腫、白血病、骨髄異形成症候群、膠芽腫または多発性骨髄腫である、請求項３４記載の医薬組成物。
  37. アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物性製剤、ホルモン剤、白金化合物、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＶＥＧＦ抗体、プロテアソーム阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、および免疫調整薬から選ばれる少なくとも１種以上と組み合わせて投与される、請求項３２～３６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  38. 請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物または結晶の有効量を、ＥＰ２受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療を必要とする患者に投与することを含む、ＥＰ２受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療方法。
  39. ＥＰ２受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療に使用される、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物または結晶。
  40. ＥＰ２受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療剤を製造するための、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物または結晶の使用。
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