KR20140103984A - Ep2 수용체 길항제로서의 신규 2h-인다졸 - Google Patents

Ep2 수용체 길항제로서의 신규 2h-인다졸 Download PDF

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KR20140103984A
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안네 맨겔
울리케 뢴
안드레아 로트게리
베른트 부흐만
베른하르트 린덴탈
라크 안토니우스 테르
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바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 신규 2H-인다졸, 그의 제조 방법 및 EP2-수용체와 관련된 질환 및 증상의 치료용 의약품을 제조하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

EP2 수용체 길항제로서의 신규 2H-인다졸{NOVEL 2H-INDAZOLES AS EP2 RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 신규 EP2 수용체 길항제, 그의 제조 방법 및 의약으로서의 그의 용도, 및 상기 신규 2H-인다졸을 함유하는 약학 제제에 관한 것이다.
프로스타글란딘은 오랫동안, 예를 들면 배란 및 수정의 조절과 같은 여성 수정기 생물학 과정의 핵심적인 분자로 알려져 왔다. 자궁 수축, 착상, 탈락막화(deciduation) (예를 들면, 태반 형성) 및 월경에 대한 효과가 또한 알려졌거나, 과학적 연구의 대상이다. 프로스타글란딘은 또한 월경과다증, 월경곤란증, 자궁내막증, 유섬유종 (근종) 및 암을 비롯한 수정기관에서의 병리학적 변화, 및 일반적으로 염증 (예를 들면, 크론병), 감염 (예를 들면, 세균 감염) 및 신경병성 과정 (예를 들면, 알츠하이머병, ALS)에 중요한 부분을 담당하며, 면역 방어, 혈관형성, 통증, 상처 치유 및 내분비계와의 상호작용 (예를 들면, 아로마타제 유도)에서의 기능이 알려졌다. 프로스타글란딘이 이러한 변화를 초래하는 메카니즘은 아직 완전하게 규명되지 않았다. 최근의 결과는 프로스타글란딘, 이들의 수용체 및 이들의 신호 변환 경로가 혈관신생, 아팝토시스(apoptosis), 증식과 같은 과정 및 염증/항-염증 과정에 관여한다는 것을 보여준다.
프로스타글란딘의 효과는 세포 표면에 위치한 이들의 G 단백질-커플링된 수용체에 의해 매개된다. 기능적으로 상이한 수용체 서브타입, 즉 EP1, EP2, EP3 및 EP4 수용체에 결합하여 매우 다양한 세포 작용을 발휘하는 프로스타글란딘 E2 (PGE2)가 특히 흥미롭다. 프로스타글란딘 E2가 결합하는 수용체 서브타입이 수정 조절에 관여하는 수용체-매개 작용에 특히 중요한 것으로 보인다. 따라서, EP2-넉아웃(knockout) 마우스 (EP2 -/-), 예를 들어 기능적인 PGE2 수용체 서브타입 EP2를 더이상 갖지 않는 마우스에서는 수정 기능이 손상되어 있고, 이러한 동물이 보다 적은 "자손수(litter size)"를 가짐을 밝혀낼 수 있었다 (문헌 [Matsumoto et al., 2001, Biology of Reproduction 64, 1557-1565]). 또한, 이들 EP2 넉아웃 마우스 (문헌 [Hizaki et al., Proc Natl Acad Sci U.S.A. 1999 Aug 31; 96(18):10501-10506])가 현저히 감소된 난구 팽창 및 심각한 수정기능 저하를 나타냄을 밝혀낼 수 있었으며, 이는 배란 및 수정과 같은 생식 과정 감소와 인과적 연관성이 있는 것으로 고려된다.
이에 따라, EP2 수용체는 여성 수정 조절을 위한 의약의 개발에 중요한 표적이 되었다. EP2 수용체의 존재하는 4 가지 하위 클래스는 선택적으로 활성인 화합물의 표적화된 개발의 가능성을 열어 놓았다. 그러나, 지금까지 어떠한 선택적인 EP2 수용체 리간드 길항제도 알려진 바 없으며, 대부분의 공지된 화합물은 또한, 예를 들면 EP4 수용체 또는 DP 수용체와 같은 다른 프로스타글란딘 수용체와 같은 다른 EP2 수용체 서브타입에도 결합한다.
EP2 수용체 길항제는, 예를 들어 출원 US2005059742 및 EP1467738 (Jabbour, Medical Research Council)에 기술되어 있다. EP2 및/또는 EP4 길항제가 월경과다증 및 월경곤란증의 치료에 사용될 수 있는 방법이 청구된다. AH6809가 EP2 또는 EP4 수용체의 길항제로서 기재되었으나, 다른 특정 길항제 및 신규 화합물은 기재되지 않았다.
출원 WO03/016254에서는, Ono Pharmaceutical이 특히 PGE2 수용체 길항제로서 아릴 그룹 또는 헤테로사이클-치환된 아릴카복실산 또는 포화 카복실산 유도체의 제조에 대해 청구하였다. 개시된 화합물은 앨러지성 질환, 알츠하이머 질환, 통증, 임신중절, 월경 문제, 월경과다증 및 월경곤란증, 자궁내막증, 골질환, 허혈 등을 비롯하여 수많은 질환의 치료용으로 청구되었다. 그러나, 개시된 화합물은 EP3 수용체에 대한 특히 높은 친화성을 특징으로 한다. 다른 출원 (WO04/032964)에서, EP3 수용체에 대한 특히 높은 친화성을 특징으로 하면서 앨러지성 질환의 치료 및 예방을 위한 EP2 길항제로서의 용도를 찾은 더 새로운 화합물이 개시되었다.
Applied Research Systems 사의 출원인 WO03/053923 (치환된 피롤리딘) 또는 WO03/035064 (치환된 피라졸리디온)에, 프로스타글란딘과 관련된 질환, 예를 들어 불임, 고혈압 및 골다공증 등의 치료를 위한 화합물이 청구되었다. 화합물은 EP4 및 EP2 수용체 서브타입에 결합한다.
출원 WO03/064391 (Pfizer Products)에, EP2 수용체에 [3H] 프로스타글란딘 E2의 결합을 억제하는 [3-[[N-(4-tert-부틸벤질)-(피리딘-3-일설포닐)아미노]메틸]아세트산의 대사산물이 개시되었다. 골다공증 치료를 위한 이들 대사산물의 용도가 기재되었다.
타니 (Tani) 등에 의한 출원 US2005124577은 면역학적 질환, 앨러지성 질환, 조산, 임신중절 등의 치료를 위한 8-아자프로스타글란딘 유도체를 청구한다. 화합물은 EP2 및 EP4 수용체에 결합한다.
Bayer Schering Pharma AG의 특허 출원 (WO2007/057232, WO2007/071456, WO2008/028689, WO2008/028690 WO2008/028691, WO2008/0152099, WO2008/0152097, WO2008/0152094, WO2009/007421, WO2009/007422) 및 DE 10 2009 049 662 A1에 EP2 수용체의 선택적인 길항제가 처음으로 청구되었다.
Summit Corporation PLC의 출원 (WO2007/091107) 및 CM Sun 등의 출원 (WO2008/070599)에 2H-인다졸이 개시되었으나, 수정 장애 치료용은 아니다.
Pfizer의 출원 WO2009/063365 및 WO2008/139287에, 아제티딘 및 WO2010/052625에 EP2 수용체의 길항제로서의 피롤리돈, 및 EP2-매개 병태, 예컨대 자궁내막증 및 평활근종의 치료를 위한 그의 용도가 청구되었다.
문헌 (British Journal of Pharmacology (2011), 164, 1847-1856)에서, 포르셀레스 (Forselles) 등 (Pfizer)은 EP2 수용체의 선택적인 길항제를 개시하였다. 화합물은 생체내에서 혈류에 영향을 미치는 작용을 하는 아제티딘이다. 화합물은 높은 단백질 결합을 나타낸다.
피.엠. 로베토 (P.M. Roveto) 등에 의한 (239. ACS National Meeting of the Division of Medicinal Chemistry, 21.-25. March 2010, San Francisco, USA; MEDI 173)에, 신규 티아졸이 EP2 길항제로서 개시되었다.
EP2 수용체 길항제는 또한 Ligand Pharmaceuticals Inc.에 의한 출원 (WO2010/008777)에도 기술되었다. 이들 화합물은 바이사이클릭 피리딘 유도체이다. 화합물은 통증 치료용으로 뿐만 아니라, 알츠하이머 질환, 다발성 경화증 및 수정 장애 치료용으로도 기술되었다.
궁극적으로 배란 및 수정에 관여하여 수정의 억제에 기여하는 과정의 조절을 위해, 성질이 개선된 EP2 수용체의 다른 생체내 활성 길항제가 요구된다.
따라서, 본 발명의 목적은 생체내에서 이용가능하고, 효과적이며, 안정한, 개선된 성질을 가지는 EP2 수용체의 다른 길항제를 제공하는 것이다.
이러한 문제는 알려져 있는 단점을 극복하고, 우수한 생체내 활성, 우수한 용해성 및 안정성을 가지는 의약의 제조에 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체 및 염 또는 사이클로덱스트린 포접 화합물 (clathrate)을 사용함으로써 해결되었다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 H, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 알킬옥시이고;
R2는 H 또는 메틸이되;
단, 두 잔기 R1 또는 R2의 하나는 H이고;
X는 -(CH2)l-, -(CH2)k-O-, -CH2-S-, CH2-S(O)2-, -CH(CH3)-, -CH(CH3)-O- 또는 -C(CH3)2-O-이고;
k는 1 또는 2이고;
l은 0, 1 또는 2이고;
R4는 H, C1-C4 알킬, C3-C4 사이클로알킬, 또는 CH2-C3-C4 사이클로알킬이고;
이 경우 X는 -CH2- 또는 -CH(CH3)-이고;
R4는 또한 4-6-원 헤테로사이클릴 잔기이고;
이 경우 X는 -(CH2)l- 또는 -CH(CH3)-이고,
R4는 또한 CN이거나; 또는
X는 R4와 함께, 환 탄소 연결을 통해 4-6-원 헤테로사이클릴 잔기를 형성하고;
m은 1 또는 2이고;
n은 1 또는 2이고;
Ar은 6-10-원 아릴 또는 5-10-원 헤트아릴 잔기이고,
R3은 할로겐, CN, SF5, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C6 헤테로사이클릴, O-C1-C4 알킬, O-C3-C6 사이클로알킬, O-C4-C6 헤테로사이클릴, S-C1-C4 알킬, S(O)2-C1-C4 알킬, Ar', O-Ar', C(CH3)2-CN 또는 C(CH3)2-OH이고;
Ar'는 임의로 일 또는 이치환된 6-원 아릴 또는 5-6-원 헤테로아릴 잔기이고;
여기서 치환체는 F, Cl, CN, C1-C4 알킬, O-C1-C4 알킬, C(CH3)2-CN, C(CH3)2-OH 및 C(O)NH2로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화합물은 EP2 수용체에 대해 길항 작용을 가지며, 따라서 특히 여성 수정 조절을 위해 제공된다.
C1-C2 알킬 또는 C1-C4 알킬은 각각 선형 또는 분지형 알킬 잔기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸을 의미하는 것으로 이해하여야 한다.
알킬 잔기는 불소에 의해 임의로 일 또는 다치환될 수 있다.
수소 원자는 임의로 중수소로 대체될 수 있다.
C1-C2 알콕시 또는 C1-C4 알콕시는 식 알킬-O-의 선형 또는 분지형 잔기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, 이소부톡시 또는 tert-부틸옥시를 의미하는 것으로 이해하여야 한다.
알콕시 잔기는 불소에 의해 임의로 일 또는 다치환될 수 있다.
C3-C6 사이클로알킬은 모노사이클릭 알킬 환, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 의미하는 것으로 이해하여야 한다.
사이클로알킬 잔기는 불소에 의해 임의로 일 또는 다치환될 수 있다.
4-6-원 헤테로사이클릴은 탄소 원자 대신에 하나 이상의 헤테로 원자, 예컨대 산소, 황 및/또는 질소 또는 헤테로 그룹, 예컨대 -S(O)- 또는 -SO2-를 함유하는 모노사이클릭 환을 의미하는 것으로 이해하여야 한다. 연결 결합은 임의의 탄소 원자 또는 질소 원자에서 있을 수 있다.
예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 1,4-디아제파닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 1,4-디옥사닐 및 2-옥소옥사졸리디닐이 언급될 수 있다.
헤테로사이클릴 잔기는 불소, 하이드록시, 메톡시 또는 옥소에 의해 임의로 일 또는 다치환될 수 있다.
할로겐은 각 경우 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하는 것으로 이해하여야 한다.
각 경우 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 C6-C10-원 아릴 잔기는 벤조-융합될 수 있다. 페닐 및 나프틸이 언급될 수 있다.
C6-C10-원 아릴 잔기는 임의로 불소, 염소 또는 메틸 그룹에 의해 일치환될 수 있다.
C5-C10 헤테로아릴 잔기는 탄소 대신에 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로 원자, 예컨대 산소, 황 또는 질소를 함유할 수 있는 5 내지 10개의 환 원자를 가지는 모노- 또는 바이사이클릭 환 시스템을 의미하는 것으로 이해하여야 한다. 연결 결합은 의의 탄소 원자 또는 질소 원자에서 있을 수 있다.
예를 들어, 티에닐, 티아졸릴, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 프탈리딜, 티오프탈리딜, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 아조시닐, 인돌리지닐, 퓨리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 1,7- 또는 1,8-나프티리디닐 및 프테리디닐이 언급될 수 있다.
C5-C10-원 헤테로아릴 잔기는 임의로 불소, 염소 또는 메틸 그룹에 의해 일치환될 수 있다.
염기성 작용 그룹이 포함되는 경우, 유기 및 무기산, 예컨대 특히 염산, 황산, 인산, 시트르산 및 타르타르산의 생리학적 상용성 염이 적합하다.
R1, R2이 H 또는 메틸을 나타내되;
단, 두 잔기 R1 또는 R2의 하나는 H이고;
X는 -(CH2)l- 또는 -(CH2)k-O-이고;
k는 1 또는 2이고;
l은 0, 1 또는 2이고;
R4는 C1-C4 알킬, C3-C4 사이클로알킬 또는 CH2-C3-C4 사이클로알킬이고;
m, n은 2이고;
R3, Ar 및 Ar'는 상기 언급된 의미를 가지는
화학식 I의 화합물, 및 그의 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체 및 염 또는 사이클로덱스트린 포접 화합물이 바람직하다.
또한,
R1, R2는 H 또는 메틸을 나타내되;
단, 두 잔기 R1 또는 R2의 하나는 H이고;
X는 -(CH2)l- 또는 -(CH2)k-O-이고;
k는 1 또는 2이고;
l은 0, 1 또는 2이고;
R4는 C1-C4 알킬, -C3-C4 사이클로알킬 또는 CH2-C3-C4 사이클로알킬이고;
m, n은 1이고;
R3, Ar 및 Ar'는 상기 언급된 의미를 가지는
화학식 I의 화합물, 및 그의 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체 및 염 또는 사이클로덱스트린 포접 화합물이 바람직하다.
또한,
R1이 메틸 그룹을 나타내고;
R2는 H이고;
X는 -(CH2)l- 또는 -(CH2)k-O-이고;
k는 1이고;
l은 0 또는 1이고;
R4는 C1-C4 알킬, C3-C4 사이클로알킬 또는 CH2-C3-C4 사이클로알킬이고;
m, n은 2이고;
Ar은 페닐 잔기이고;
R3 및 Ar'는 상기 언급된 의미를 가지는
화학식 I의 화합물, 및 그의 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체 및 염 또는 사이클로덱스트린 포접 화합물이 바람직하다.
또한,
R1이 메틸 그룹을 나타내고;
R2는 H이고;
X는 -(CH2)l- 또는 -(CH2)k-O-이고;
k는 1이고;
l은 0 또는 1이고;
R4는 C1-C4 알킬, C3-C4 사이클로알킬 또는 CH2-C3-C4 사이클로알킬이고;
m, n은 1이고;
Ar은 페닐 잔기이고;
R3 및 Ar'는 상기 언급된 의미를 가지는
화학식 I의 화합물, 및 그의 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체 및 염 또는 사이클로덱스트린 포접 화합물이 바람직하다.
하기 본 발명에 따른 화합물이 매우 특히 바람직하다:
1. 2-{[1-(4-시아노-2-플루오로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
2. 2-{[1-(4-tert-부톡시벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
3. 2-({1-[4-(4-플루오로페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
4. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-{[1-(4-모르폴리노벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
5. 2-({1-[(4'-플루오로바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
6. 2-{[1-(2-플루오로-4-메실벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
7. 2-{[1-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
8. 2-{[1-(4-브로모-2-플루오로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
9. 2-{[1-(2-플루오로-4-메틸벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
10. 2-({1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
11. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
12. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-{[1-(4-메틸벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
13. 2-({1-[4-(4-클로로페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
14. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[4-(4-메틸페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
15. 2-({1-[4-(4-tert-부틸페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
16. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-[(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
17. N-(2-메톡시에틸)-2-({1-[4-(4-메톡시페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
18. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-{[1-(4-페녹시벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
19. 2-{[1-(4-사이클로프로필벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
20. 2-{[1-(4-메톡시벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
21. 2-{[1-(4-플루오로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
22. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
23. 2-{[1-(2-메톡시벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
24. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-[(1-{4-[(트리플루오로메틸)설포닐]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
25. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[3-(트리플루오로메틸)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
26. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-{[1-(3-메틸벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
27. 2-{[1-(3-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
28. 2-({1-[4-(4-카바모일페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
29. 2-({1-[4-(사이클로펜틸옥시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
30. 2-({1-[4-(디플루오로메틸)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
31. 2-{[1-(4-시아노벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
32. 2-({1-[4-(1H-이미다졸-1-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
33. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[4-(옥사졸-2-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
34. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[4-(옥사졸-5-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
35. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[4-(이속사졸-5-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
36. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[4-(1H-피라졸-1-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
37. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
38. 2-({1-[4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
39. 2-({1-[2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
40. 2-({1-[(3,4'-디플루오로바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
41. 2-({1-[(3-플루오로-4'-메톡시바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
42. 2-({1-[(3-플루오로-4'-메틸바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
43. 2-[(1-{[3-플루오로-3'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
44. 2-[(1-{[3-플루오로-2'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
45. 2-({1-[(2'-플루오로바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
46. 2-({1-[(2',4'-디플루오로바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
47. 2-({1-[(2-플루오로바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
48. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[(2'-메틸바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
49. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[4-(4-피리딜옥시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
50. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[4-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
51. 2-{[1-(2-플루오로-4-모르폴리노벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
52. 2-{[1-(4-브로모벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
53. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
54. 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
55. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-[(1-{4-[(트리플루오로메틸)설파닐]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
56. 4-메틸-2-({1-[4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
57. 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
58. 4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-({1-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
59. 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-[2-(사이클로프로필메톡시)에틸]-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
60. N-[2-(사이클로프로필메톡시)에틸]-4-메틸-2-{[1-(4-메틸벤조일)피페리딘-4-일]-메틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
61. N-[2-(사이클로프로필메톡시)에틸]-2-({1-[4-(4-플루오로페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
62. N-[2-(사이클로프로필메톡시)에틸]-4-메틸-2-({1-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
63. N-[2-(사이클로프로필메톡시)에틸]-2-({1-[(4'-플루오로바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
64. 2-{[1-(4-사이클로프로필벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-[2-(사이클로프로필메톡시)에틸]-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
65. 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-4-메틸-N-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
66. 4-메틸-2-{[1-(4-메틸벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
67. 2-({1-[4-(4-플루오로페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
68. 4-메틸-N-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-2-({1-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
69. 2-({1-[(4'-플루오로바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
70. 2-{[1-(4-사이클로프로필벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-4-메틸-N-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
71. 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-이소프로폭시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
72. N-(2-이소프로폭시에틸)-4-메틸-2-{[1-(4-메틸벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
73. 2-({1-[4-(4-플루오로페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-이소프로폭시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
74. N-(2-이소프로폭시에틸)-4-메틸-2-({1-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
75. 2-({1-[(4'-플루오로바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-이소프로폭시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
76. 2-{[1-(4-사이클로프로필벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-이소프로폭시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
77. 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-4-메틸-N-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
78. 2-({1-[4-(4-플루오로페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
79. 2-({1-[(4'-플루오로바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
80. 4-메틸-N-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]-2-[(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
81. N-(2-tert-부톡시에틸)-2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
82. N-(2-tert-부톡시에틸)-2-({1-[4-(4-플루오로페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
83. N-(2-tert-부톡시에틸)-2-({1-[(4'-플루오로바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
84. N-(2-tert-부톡시에틸)-4-메틸-2-[(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
85. 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-4-메틸-N-{2-[(2H3)메틸옥시]-(2H4)에틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
86. 2-({1-[4-(4-플루오로페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-{2-[(2H3)메틸옥시](2H4)에틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
87. 2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
88. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-[(1-{4-[(트리플루오로메틸)설파닐]벤조일}아제티딘-3-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
89. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
90. 2-({1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
91. 2-{[1-(4-클로로-2-플루오로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
92. 2-({1-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
93. 2-({1-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
94. 2-{[1-(4-사이클로프로필벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
95. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-[(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}아제티딘-3-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
96. 2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
97. 4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-({1-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
98. 2-({1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
99. 4-메틸-2-({1-[4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
100. N-[2-(사이클로프로필옥시)에틸]-4-메틸-2-({1-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
101. N-[2-(사이클로부틸옥시)에틸]-4-메틸-2-({1-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
102. 2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-N-[2-(사이클로프로필메톡시)에틸]-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
103. N-[2-(사이클로프로필메톡시)에틸]-2-({1-[4-(4-플루오로페녹시)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
104. N-[2-(사이클로프로필메톡시)에틸]-4-메틸-2-{[1-(4-메틸벤조일)아제티딘-3-일]-메틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
105. 2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-4-메틸-N-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
106. N-(2-tert-부톡시에틸)-2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
107. N-[2-(사이클로프로필메톡시)에틸]-2-({1-[(4'-플루오로바이페닐-4-일)카보닐]아제티딘-3-일}메틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
108. 2-({1-[(4'-플루오로바이페닐-4-일)카보닐]아제티딘-3-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
109. 2-({1-[4-(4-플루오로페녹시)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
110. 2-({1-[4-(4-플루오로페녹시)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
111. 2-({1-[(4'-플루오로바이페닐-4-일)카보닐]아제티딘-3-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
112. 2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-4-메틸-N-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
113. 4-메틸-N-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-2-[(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}아제티딘-3-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
114. 4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-[(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}아제티딘-3-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
115. 2-({1-[4-(4-클로로페녹시)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
116. 2-({1-[4-(4-클로로페녹시)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
117. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-{[1-(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
118. 4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-{[1-(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
119. 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-에틸-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
120. 2-({1-[4-(4-플루오로페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
121. 2-({1-[4-(4-클로로페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
122. 4-메틸-2-({1-[4-(4-메틸페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
123. 2-({1-[(4'-플루오로바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
124. 4-메틸-2-{[1-(4-모르폴리노벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
125. 4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-[(1-{4-[(트리플루오로메틸)설파닐]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
126. 4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-[(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
127. 4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-{[1-(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
128. 4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-{[1-(4-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
129. 4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-{[1-(4-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
130. 2-({1-[4-(4-시아노페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
131. 2-({1-[4-(3-플루오로페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
132. 4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-[(1-{4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
133. 2-[(1-{4-[(5-시아노피리딘-2-일)옥시]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
134. 2-[(1-{4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
135. 4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-[(1-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
136. 2-({1-[4-(2,4-디플루오로페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
137. 2-({1-[4-(3,4-디플루오로페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
138. 4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-[(1-{[4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
139. 2-{[1-(4-브로모벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
140. 2-({1-[4-(5-클로로피리딘-2-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
141. 2-({1-[(4'-메톡시-2'-메틸바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
142. 4-메틸-2-({1-[4-(6-메틸피리딘-3-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
143. 2-({1-[(4'-플루오로-2'-메톡시바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
144. 4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-[(1-{4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
145. 2-({1-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
146. 2-({1-[4-(6-메톡시피리딘-2-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
147. 4-메틸-2-({1-[4-(5-메틸피리딘-2-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
148. 2-({1-[4-(5-플루오로피리딘-2-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
149. 2-({1-[4-(5-메톡시피리딘-2-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
150. 4-메틸-2-({1-[4-(2-메틸피리미딘-5-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
151. 4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-[(1-{4-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
152. 4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-[(1-{4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
153. 2-({1-[4-(4-시아노페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
154. 2-{[1-(4-브로모-3-메틸벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
155. 2-{[1-(4-tert-부틸벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
156. 2-({1-[4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
157. 2-{[1-(4-사이클로헥실벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
158. 2-({1-[4-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
159. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[4-(피리미딘-2-일옥시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
160. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[4-(3-피리딜옥시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
161. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-{[1-(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
162. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[4-(2-피리딜옥시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
163. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-{[1-(4-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
164. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-{[1-(4-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
165. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-{[1-(4-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
166. 2-({1-[(4'-메톡시바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
167. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[4-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
168. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-[(1-{4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
169. 2-[(1-{4-[(5-시아노피리딘-2-일)옥시]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
170. 2-[(1-{4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
171. 2-({1-[4-(2,4-디플루오로페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
172. 2-({1-[4-(3,4-디플루오로페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
173. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-[(1-{[4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
174. 2-({1-[4-(3-플루오로페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
175. 2-{[1-(2-플루오로-4-이소프로폭시벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
176. 2-({1-[(3-플루오로-3',4'-디메틸바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
177. 2-({1-[(2',3-디플루오로-4'-메톡시바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
178. 2-({1-[4-(디플루오로메톡시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
179. 2-({1-[4-(2-플루오로페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
180. 2-({1-[(4'-시아노-2'-메틸바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
181. 2-({1-[4-(5-클로로피리딘-2-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
182. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-[(1-{4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
183. N-(2-메톡시에틸)-2-({1-[(4'-메톡시-2'-메틸바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
184. 2-({1-[(4'-클로로-2'-메틸바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
185. 2-[(1-{[4'-(1-시아노-1-메틸에틸)바이페닐-4-일]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
186. N-(2-메톡시에틸)-2-({1-[4-(5-메톡시피리딘-2-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
187. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-[(1-{4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
188. N-(2-메톡시에틸)-2-({1-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
189. 2-({1-[(4'-플루오로-2'-메틸바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
190. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[4-(6-메틸피리딘-3-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
191. N-(2-메톡시에틸)-2-({1-[4-(6-메톡시피리딘-2-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
192. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[4-(2-메틸피리미딘-5-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
193. 2-({1-[(4'-플루오로-2'-메톡시바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
194. 2-({1-[(4'-클로로-2'-메톡시바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
195. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-[(1-{4-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
196. 2-({1-[(4'-클로로-2'-플루오로바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
197. 2-({1-[(2'-클로로-4'-플루오로바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
198. 2-({1-[4-(5-클로로피리딘-3-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
199. 2-({1-[4-(5-플루오로피리딘-3-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
200. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-[(1-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
201. 2-[(1-{[4'-(1-하이드록시-1-메틸에틸)바이페닐-4-일]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
202. 2-({1-[(3',5'-디플루오로바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
203. 2-({1-[(4'-플루오로-2-메틸바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
204. 2-({1-[(3',5'-디플루오로-2-메틸바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
205. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[3-메틸-4-(3-피리딜)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
206. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[3-메틸-4-(4-피리딜)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
207. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[(2-메틸바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
본 발명의 대상은 적어도 하나의 화학식 I에 따른 화합물을 함유하는 의약품의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도이다.
또한 본 발명의 대상은 적합한 제형 및 담체 물질과 함께 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 의약품이다.
공지된 프로스타글란딘 EP2 길항제에 비해, 신규 EP2 길항제는 개선된 성질, 예컨대 더 나은 유용성 및 안정성을 특징으로 한다.
본 발명의 대상은 수정 조절/피임 및 감염성 질환, 암, 심혈관 질환, 혈관신생 질환, 자궁 수축 장애, 통증, 염증 질환, 신경염증 질환, 신경병성 질환, 자가면역 질환, 면역 의존성 질환/요법, 신장학적 질환 및 안과적 질환을 포함하는 질환의 치료 및 예방용 의약품이다.
감염성 질환은 단세포 기생충 (예를 들면, 클렙시엘라(Klebsiella) 또는 스트렙토코쿠스(Streptococcus))에 기인하는 질환을 의미하는 것으로 이해하여야 한다. 감염성 질환에 대한 의약품은 질환이 예방적 (예를 들어 골수이식에서 감염 위험의 감소) 또는 치료적으로 치료될 수 있도록 하기 위해 면역조절 작용을 가질 수 있다. 암은 고형 종양 및 백혈병; 바이러스성 감염, 예를 들면, 사이토메갈루스 감염, 간염, B형 및 C형 간염 및 HIV 질환; 심혈관 질환, 허혈성 재관류 질환, 협착, 동맥경화증, 재협착, 관절염, 가와사키 증후군 및 동맥류; 혈관신생 질환, 예를 들면, 자궁내막증 및 자궁에서의 섬유증 및 유섬유종; 자궁 수축 장애, 예를 들면, 월경 문제; 통증, 예를 들어 염증 통각과민증 및 관절염, 염증 질환, 예를 들어 염증성 장 질환; 신경염증 및 신경병성 질환, 예를 들면, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, ALS 및 뇌졸중; 면역 의존성 질환/요법, 예를 들면, 면역조절이 치료적 성공을 증가시키는 이식; 자가면역 질환, 예를 들어 안과적 질환 그레이브스 질환, 및 신장학적 질환, 다낭성 신병 및 사구체신염을 의미하는 것으로 이해하여야 한다.
또한 본 발명의 대상은 적어도 하나의 화학식 I에 따른 화합물을 함유하는 상술된 질환의 치료 및 예방용 의약품, 및 적합한 제형과 담체 물질을 포함하는 의약품이다.
본 발명에 따른 화합물은 의약품으로 사용하기 위해 활성 물질 이외에 장 또는 비경구 투여에 적합한 제약상의 유기 또는 무기 비활성 담체 물질, 예를 들면 물, 젤라틴, 아라비아 고무, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 식물성 오일, 폴리알킬렌 글리콜 등을 포함하는 약학 제제의 형태로 전환된다. 약학 제제는 고체 형태, 예를 들면 정제, 코팅 정제, 또는 캡슐, 반고체 형태, 예를 들면 연고, 크림, 겔 또는 좌제, 또는 액체 형태, 예를 들면 용액제, 현탁액제 또는 에멀젼일 수 있다.
이들은 임의로 예를 들어 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 용매, 용액 매개체, 차폐 향미제, 착색제, 또는 유화제로서 기능하도록 의도되는 첨가제를 포함한다. 본 발명의 의미에서 첨가제의 타입은, 예를 들어 사카라이드 (모노-, 디-, 트리-, 올리고-, 및/또는 폴리사카라이드), 지방, 왁스, 오일, 탄화수소, 음이온성, 비이온성, 양이온성, 천연, 합성 또는 반합성 계면활성제이다. 또한, 이들은 임의로 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제; 삼투압 변화를 위한 염 또는 완충제와 같은 첨가제를 포함한다.
이들 약학 제제 또한 본 발명의 대상이다.
흡입용으로, 에어로졸 용액 또는 흡입에 적합한 다른 고체 물질이 유리하게는 제조된다.
경구 용도로 특히 적합한 것은 활석 및/또는 탄화수소 담체 또는 결합제, 예를 들면 락토스, 옥수수 전분 또는 감자 전분을 포함하는 정제, 코팅된 정제 또는 캡슐이다. 임의로 감미제가 첨가된, 예를 들면 시럽과 같은 액체 형태를 사용할 수도 있다. 마찬가지로, 본 화합물의 경구 용도를 위해 포접 화합물이 또한 적합하며, 예를 들어 알파, 베타 또는 감마 사이클로덱스트린, 또는 베타-하이드록시프로필 사이클로덱스트린을 포함한 포접 화합물이 언급될 수 있다.
비경구 투여에는 멸균, 주사용, 수성 또는 유성 용액이 사용된다. 주사용 용액 또는 현탁액이 특히 적합하며, 특히 폴리에톡실화된 피마자유 중 활성 화합물의 수용액이 적합하다.
질 적용을 위해, 예를 들면 좌제, 탐폰, 겔, 포움 또는 자궁내 페서리가 적합하며, 통상적으로 사용되고 있다.
관절내 주사를 위해, 적절히 제조된 결정 현탁물이 사용될 수 있다.
근육내 주사를 위해, 수성 및 유성 주사 용액 또는 현탁물 및 상응하는 데포 제제가 사용될 수 있다.
직장 적용을 위해, 신규 화합물은 좌제, 캅셀, 용액 (예를 들면, 관장제) 및 전신 및 또한 국소 치료를 위한 연고의 형태로 사용될 수 있다.
신규 화합물의 폐 적용을 위해, 이들은 에어졸 및 흡입 제형의 형태로 사용될 수 있다.
눈, 외이도, 중이, 비공 및 부비강에 국소 사용을 위해, 신규 화합물은 적당한 약학 제제중의 점적제, 연고, 팅크제로 사용될 수 있다.
국소 적용을 위해, 겔, 연고, 지방 연고, 크림, 페이스트, 파우더, 밀크 및 팅크제중 제형이 가능하다. 이들 제제중의 화학식 (I)의 화합물의 용량은 충분한 약학 작용을 이루기 위해 0.01% 내지 20%이어야 한다.
활성 물질의 용량은 투여 경로, 환자의 연령 및 체중, 치료되는 질환의 특성 및 중증도, 및 유사 요인에 따라 달라질 수 있다. 처리는 단일 용량 또는 장기에 걸친 다수 용량으로 행해질 수 있다. 1일 투여량은 0.5 내지 1000 mg, 바람직하게는 50 내지 200 mg이고, 이 용량은 한번에 투여되는 단일 용량으로 투여되거나 2 이상의 1일 용량으로 나누어 투여될 수 있다.
담체 시스템으로서, 담즙산 또는 동물성 또는 식물성 인지질의 염 뿐만 아니라 이들의 혼합물, 및 리포좀 또는 이들의 구성성분과 같은 표면-활성 첨가제가 사용될 수 있다.
상술된 제형 및 제공 방식이 또한 본 발명의 대상이다.
본 발명에 따른 화합물의 투여는 경구 및 비경구, 예를 들면, 피하 또는 근육내 주사, 및 다양한 흡입 기술을 비롯한 임의의 통상적인 방법으로 행해질 수 있다. 장, 비경구, 질, 자궁내 및 경구 적용이 또한 본 발명의 대상이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 EP2 수용체에 결합하고, 길항 작용을 한다. 길항 작용은 길항 시험으로 결정될 수 있다 (생물학적 실시예의 실시예 1.2.1 참조).
길항제는 그의 적절한 수용체에 결합하여 자연 발생 리간드(들)를 통해 수용체와 커플링된 신호 전달 경로(들)의 개시를 억제하는 분자를 의미하는 것으로 이해하여야 한다. 보통, 길항제는 수용체 결합을 위해 수용체의 자연 발생 리간드와 경쟁한다. 그러나, 자연 발생 리간드(들)에 의해 활성화되는 수용체에 커플링된 신호 전달 경로를 방해하는 분자에 의한 수용체의 다른 변경이 또한 가능하다 (예를 들면, 수용체의 비경쟁적 입체적 변경).
더욱 바람직하게, 길항제는 그의 대응 수용체에 가역적으로 결합한다.
EP2 수용체 길항제는 임의의 다른 EP 수용체에 비해 EP2 수용체에 대해 우세한 친화성을 가진다. 길항작용은 천연 작용제 (PGE2)의 존재하에 측정된다.
선택성 결정을 위해, 인간 EP4 수용체 (실시예 2.2.1) 또는 PGD 수용체 (실시예 3.2.1)에 대한 EP2 길항제 작용이 결정될 수 있다 (표 1).
또한, 본 발명에 따른 물질은 가장 최근의 선행기술인 (DE 10 2009 049 662 A1)에 기술된 EP2 수용체 길항제 보다 생체내에서 더 안정하며, 반감기가 더 길다 (표 3 참조).
또한, 본 발명의 대상은 EP2 수용체가 관여하는 신호 전달 사슬의 장애로 인한 질환, 예를 들어 통증 및 수정 장애 치료를 위한 EP2 수용체 길항제로서의 본 발명에 따른 물질의 용도이다. EP2 수용체 길항제는 또한 수정 조절에 적합하다.
배란전 난포강 난포에서, 난모세포는 난구 세포에 의해 둘러싸여 있으며, 이들 난구 세포는 난모세포 주위에 세포 밀집 고리를 형성한다. 황체형성 호르몬 피크 (LH 피크)에 도달한 후에, 일련의 과정이 활성화되고, 난구 세포로 구성된 상기 세포 고리의 형태가 크게 변화한다. 이러한 경우에, 난구 세포는 소위 난구 팽창을 유도하는 세포외 매트릭스를 형성한다 (문헌 [Vanderhyden et al., 1990, Dev Biol. Aug; 140(2):307-317]). 이러한 난구 팽창은 배란 과정 및 이후의 수정 가능성의 중요한 요소이다.
프로스타글란딘, 여기서는 프로스타글란딘 E2 (그의 합성이 LH 피크에 의해 유도됨)가 난구 팽창에 매우 중요하다. 프로스타노이드 EP2 넉아웃 마우스 (문헌 [Hizaki et al., 1999, Proc Natl Acad Sci USA. Aug 31; 96(18):10501-6])에서 현저하게 감소된 난구 팽창 및 심각한 수정기능 저하가 나타났으며, 이는 상기 과정에 대한 프로스타노이드 EP2 수용체의 중요성을 입증한다.
난구 팽창에 대한 EP2 길항제의 작용은 난구 팽창 시험에서 측정될 수 있다 (실시예 4.2 참조).
본 발명에 따른 물질은 난구 팽창 시험에서 억제 효과를 가지며, 배란된 난구-난모세포 복합체의 수정성에 영향을 미친다 (실시예 4.3 및 표 4 참조). 본 발명에 따른 물질은 비-인간 영장류 (사이노몰루스)에서 피임 효과가 있으며, 이들은 주기 (주기 길이 및 호르몬)에 영향없이 임신율을 현저히 저하시킨다 (실시예 4.4 및 표 5 참조). 이는 비-인간 영장류에서 EP2 수용체 길항제의 피임 효과를 최초로 보여주는 것이다. 이 효과는 비호르몬성 메카니즘에 기초하며, 본 발명에 따른 물질로 호르몬-없이 피임 가능성을 입증한다.
본 발명의 대상은 수정 조절을 위한 본 발명에 따른 물질의 용도이다.
EP2 수용체 길항제 AH6809는 일차로 실시예 17에 따른 본 발명에 따른 물질의 존재하에 100 - 200 μM의 농도에서 난구 팽창을 불과 30% 정도밖에 억제하지 못하지만, 난구 팽창의 약 70% 억제가 이미 100-200배 더 낮은 농도에서 이루어질 수 있었다 (0.5 μM; IC50: 3.4 nM, 표 1 참조). 이 실험에서, 시험 물질은 천연 EP2 수용체 작용제 PGE2 (0.3 μM)와 경쟁한다.
DE 10 2009 049 662 A1 출원으로부터의 실시예 62 물질의 투여로 난구 팽창의 약 70% 억제가 마찬가지로 달성될 수 있으나, 이를 위해 10 μM의 농도가 필요하며, 이는 AH6809에 비해 10-20배 더 낮은 농도를 나타낸다. 그러나, 이는 본 발명으로부터의 실시예 17에 대한 0.5 μM의 농도보다 현저히 높은 것이다 (표 2 참조).
본 발명으로부터의 본 발명에 따른 실시예 17은 또한 말단 반감기가 더 우수함을 특징으로 한다. 출원 DE 10 2009 049 662 A1으로부터의 실시예 62는 t1/2이 0.4 시간인 반면, 실시예 17은 t1/2이 2.5 시간이다 (표 3 참조).
따라서, 본 발명의 물질 17은 선행 기술에 공지된 화합물보다 월등히 뛰어나다.
본 발명의 대상은 난구 팽창 및 이에 따른 배란을 억제하고 피임용 수정을 위한 본 발명에 따른 물질의 용도이다.
특정 피임 형태는 비상 보호 (또한 "성교후 피임약"으로로 공지됨)이다. 이는 무방비 성교 후 및 방어적 방법의 실패가 예상되는 경우 가능한 임신을 방지할 목적으로 하나 이상의 물질을 섭취해야 함을 의미하는 것으로 이해하여야 한다.
본 발명의 대상은 비상 보호를 위한 본 발명에 따른 물질의 용도이다.
또한 본 발명의 대상은 EP2 수용체와 인과적으로 연관된 질환 또는 EP2 수용체에 영향을 줌으로써 치료될 수 있는 질환의 예방 및 직접적인 치료를 위한 EP2 수용체 길항제로서의 본 발명에 따른 물질의 용도이다.
프로스타글란딘은 혈관형성에 중요한 역할을 한다 (Sales, Jabbour, 2003, Reproduction 126, 559 - 567; Kuwano et al., 2004, FASEB J. 18, 300-310; Kamiyama et al., 2006, Oncogene 25, 7019-7028; Chang et al., 2005, prostaglandins & other Lipid Mediators 76, 48-58).
자궁내막증은 염증, 면역조절 및 혈관신생 과정이 관련되는 만성 질환이다. 다른 인자와 함께, 프로스타글란딘 및 여기서 특히 PGE2 및 EP2 수용체가 특히 중요하다 (Banu et al., 2009, Molecular Endocrinology 23: 1291-1305; Bulun 2009, N Engl J Med; 360, 268-279).
여성의 약 10%가 자궁내막의 혈관 변화로 인한 월경중 심한 출혈로 고통을 받고 있다. 또한, 예를 들어 평활근층의 불완전 형성과 같은 혈관의 구조 차이가 관찰되었다 (Abberton et al., 1999, Hum. Reprod. 14, 1072-1079, Rogers et al. 2003, Microsc Res Tech. 60(4), 412-419). 월경중 실혈은 혈관 수축으로 부분적으로 조절되기 때문에, 평근조직에서의 결함이 출혈에 실질적으로 기여함이 명백하다.
본 발명의 대상은 자궁내막증의 예방 및 치료를 위한 화학식 I의 물질의 용도이다.
프로스타글란딘은 자궁 수축에 중요한 부분이며, 지나치게 강한 수축은 월경 문제를 일으킨다 (Sales, Jabbour, 2003, Reproduction 126, 559 - 567). 프로스타글란딘 및 여기서 특히 EP2 및 EP4 수용체는 심한 월경 출혈과 연관된다 (Smith et al., 2007 (Human Reproduction, Vol.22, No.5 pp. 1450-1456).
본 발명의 대상은 월경 문제 및 월경중 심한 월경 출혈 및 통증의 예방 및 치료를 위한 화학식 I의 물질의 용도이다.
유섬유종 (근종)은 파종율이 높은 자궁내 양성 종양이다. PGE2/cAMP-매개 신호 경로, 및 다른 가능한 메카니즘에 의한 아로마타제의 자극을 통해, 프로스타글란딘 대사가 관련된다 (Imir et al., 2007, J Clin Endocrinol Metab 92, 1979-1982).
본 발명의 대상은 유섬유종 (근종)의 예방 및 치료를 위한 화학식 I의 물질의 용도이다.
?은 수의 연구 결과가 또한 다수의 암 타입 (예를 들면, 유방암, 결장암종, 폐암, 전립선암, 백혈병 및 피부암)에서 EP 수용체, 및 특히 또한 EP2 수용체의 중요성을 말해주고 있으며, 암의 치료 및 예방 (예방적 및/또는 어쥬번트)을 위해 EP2 수용체의 조절제 (길항제 또는 작용제)를 사용할 수 있다는 미래 가능성을 제기한다 (Fulton et al., 2006, Cancer Res; 66(20): 9794-7; Castellone et al., 2005, Science Vol 310, 1504-1510; Chang et al., 2005, Cancer Res; 65(11): 4496-9); Hull et al., 2004, Mol Cancer Ther;3(8):1031-9; Richards et al., 2003, J Clin Endocrinol Metab 88: 2810-2816,; Sinha et al., 2007, Cancer Res; 67(9): 4507-13; Wang et al., 2004, Seminars in Oncology, Vol 31, No 1, Suppl 3: pp 64-73), Yu et al., 2008; JPET Published on June 26, as DOI:10.1124/jpet.108.141275, Denizot et al., 2005, Int. J. Cancer: 115, 499-501; Fiancette et al., 2011, J Oncol. pii: 389021, Chun et al., 2011, Mol Carcinog. 50(6):439-48).
본 발명의 대상은 암 질환의 치료 및 예방을 위한 화학식 I의 물질의 용도이다.
내피 세포의 활성화는 동맥경화증의 발병 과정에서 중요한 부분을 차지한다. 이때 저밀도 지질단백질 (LDL)의 산화 산물은 동맥경화성 질환의 개시 및 발생에서 중요하다. 더욱 최근의 연구는 EP2 수용체의 관여를 제시한다 (Li et al., 2006; Circ Res. 98:642-650).
본 발명의 대상은 동맥경화증의 치료 및 예방을 위한 화학식 I의 물질의 용도이다.
더욱 최근의 과학 문헌에서는 신경병성, 신경염증 및 허혈성 질환 (알츠하이머병, 파킨슨병, ALS 및 뇌졸중)에서, 프로스타글란딘 및 EP2 수용체가 병리 과정의 중요한 성분임을 입증하였다 (Hoshino et al., 2007, J Biol Chem.; 282(45): 32676-88; Liang et al., 2005, Journal of Neuroscience; 25(44): 10180-10187; Jin et al., 2007, J Neuroinflammation. Jan 4;4:2.; Liang et al., 2008, Ann Neurol;64: 304-314; Cimino et al., 2008, Current Medicinal Chemistry, 1863-1869).
다발성 경화증은 신경계의 만성 염증이다. 프로스타글란딘, 특히 PGE2, 및 EP2 수용체를 통해 매개된 효과는 다발성 경화증에서 병리 과정과 인과적으로 연관된다 (Palumbo et al., 2011, prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty산 85: 29-35; Palumbo et al., 2011, J. Neurochem. 10.1111/j.1471-4159, Kihara et al., 2009, Proc Natl Acad Sci U. S. A, 106, No. 51: 21807-21812).
본 발명의 대상은 신경병성, 신경염증 및 허혈성 질환, 예를 들어 알츠하이머병, 파킨슨병, ALS 및 뇌졸중의 치료 및 예방, 및 다발성 경화증의 치료를 위한 화학식 I의 물질의 용도이다.
다낭성 신병이 또한 EP2 수용체와 관련된다 (Song et al., 2009, Human Molecular Genetics, 18, No. 13: 2328-2343; Elberg et al., 2007, Am J Physiol Renal Physiol 293: F1622-F1632.)
본 발명의 대상은 다낭성 신병의 치료 및 예방을 위한 화학식 I의 물질의 용도이다.
레이놀드 (Reinold) 등 (J. Clin. Invest. 115, 673-679 (2005))은 EP2 서브타입의 PGE2 수용체를 염증성 통각과민증에서 키 신호 원소로서 기술하였다. 이러한 수용체 (EP2 -/-)를 더 이상 갖지 않는 마우스는 척추의 염증성 통증을 느끼지 못한다. 통증에 대한 염증성 과민성 증가가 EP2 수용체를 특정적으로 조절함으로써 치료될 수 있다는 제시가 있다. 또한, EP2 수용체는 다른 타입, 특히 안면 신경 (Patwardhan et al. (J Dent Res 87(3):262-266, 2008))의 통증 (Zeilhofer, 2007, Biochemical Pharmacology 73; 165-174)과 연관된다.
본 발명의 대상은 다양한 기관의 통증, 예를 들어 염증 통각과민증의 치료 및 예방을 위한 본 발명에 따른 물질의 용도이다.
최근의 과학 문헌은 기도 감염의 예방 및/또는 치료를 위한 EP2 억제제의 용도를 언급하였다. 세레자니 (Serezani) 등 (Am Respir Cell Mol Biol Vol 37. pp 562-570, 2007)은 박테리아 파괴를 위한 기도의 대식 세포의 가능성이 PGE2에 의한 EP2 수용체의 활성화를 통해 손상될 수 있음을 언급하였다. 박테리아 감염은 프로스타글란딘, 특히 PGE2의 증가를 이끌고 이러한 메카니즘을 통해 박테리아에 대한 내인적 방어가 약화된다. 본 문헌에 보여진 바와 같이, 박테리아를 방지할 수 있는 이러한 능력은 EP2 수용체 (및 EP4 수용체)의 불활성화로 복원될 수 있다. 이들 관계를 설명하는 그밖의 관련 문헌은 다음과 같다: Sadikot et al., 2007, Eur. J. Immunol. 37: 1001-1009; Aronoff et al., 2004, Journal of Immunology, 173: 559-565 and Medeiros et al., 2009, J Exp Med. 206(1):61-68.
본 발명의 대상은 폐의 감염성 질환을 예방 및 치료하기 위한 본 발명에 따른 물질의 용도이다.
섬유아세포 및 여기서 특히 손상된 조직의 복구에 있어서 그의 기능은 만성 폐쇄성 폐 질환에서 중대한 역할을 한다. 이 동안, PGE2 과다는 섬유아세포의 중요한 복구 기능을 억압한다 (Togo et al., 2008, Am J Respir Crit Care Med, 178: 248-260).
본 발명의 대상은 만성 폐쇄성 폐 질환에서 예방 및 치료를 위한 본 발명에 따른 물질의 용도이다.
장 염증 질환 (예를 들면, 크론병)이 또한 프로스타글란딘 EP2 수용체와 연관된다 (Sheibanie et al., 2007, Journal of Immunology, 178: 8138-8147).
본 발명의 대상은 장 염증 질환의 예방 및 치료를 위한 본 발명에 따른 물질의 용도이다.
골수 이식동안, 감염을 통해 합병증이 종종 발생하며, 여기서는 PGE2의 과잉 생산이 면역 방어 감소에 연관된다 (Ballinger et al., 2006, Journal of Immunology, 177: 5499-5508).
본 발명의 대상은 골수 이식에 있어서 예방 및 치료를 위한 본 발명에 따른 물질의 용도이다.
그레이브스 질환은 갑상선의 자가면역 질환이며, 여기서는 임상상이 또한 눈의 병리적 변화를 포함할 수 있다 (내분비 안와병증; 안구 돌출 (안구 돌출증)). 이 동안, 침범된 림프구가 존재하는 섬유아세포를 활성화하여 특히 무코다당류의 축적에 이른다. 가능한 결과는 심지어 실명에 까지 이르는 시력 장애이다. 연구 결과 인터류킨-6이 병리 메카니즘에 결정적으로 중요하고 인터류킨-6은 PGE2 및 EP2 수용체를 통해 유도되는 것으로 나타났다 (Raychaudhuri et al., 2010, PloS ONE, 5: e15296; Wang et al., 1995, J Clin Endocrinol Metab 80: 3553-3560).
본 발명의 대상은 그레이브스 질환 또는 눈의 다른 병적 질환과 관련하여 안와병증에 있어서 예방 및 치료를 위한 본 발명에 따른 물질의 용도이다.
동맥류는 혈관 파열에서 심각한 생명의 위협 효과, 예를 들면, 뇌출혈의 경우 마비, 언어 상실 또는 장애, 인지 제한 및 다른 신경학적 결과를 나타내는 출혈 위험이 있는 관 팽창이다. 파열이 없어도, 뇌 동맥류는 신경 섬유 압박을 통해 심각한 신경학적 징후를 초래할 수 있다. 뇌 동맥류는 인구의 약 1 내지 5%에서 발견되며, 여성에서 방샐률이 더 높다. 말초 혈관에서 동맥류 파열은 혈전증, 심근경색, 통증 및 다수의 다른 임상상의 위험이 높다. 약리학적 요법은 주로 고혈압과 같은 위험 인자의 제한을 포함한다.
최근의 과학 문헌으로부터 EP2 수용체가 뇌 동맥류 발생에서 실질적인 부분을 담당할 수 있음을 볼 수 있다. 이 경우, COX-2 - PGE2 - EP2- NF-k-β의 캐스케이드를 통해 인과적으로 동맥류 형성에 연루되는 염증 상태가 생성된다 (Aoki et al., 2011, British Journal of Pharmacology 163: 1237-1249; Aoki et al. 2007, 116:2830-2840).
본 발명의 대상은 동맥류의 예방 및 치료를 위한 본 발명에 따른 물질의 용도이다.
가와사키 증후군은 급성 전신성 열성 질환으로서, 5세 이하의 소아가 주로 걸린다. 장기 손상은 혈관, 특히 관상동맥 혈관 변화 (예를 들면, 동맥류 형성) 및 그와 관계되는 질환, 예컨대 심박 장애 및 심근경색을 포함할 수 있다. 발생률은 지리적으로 다르며, 즉 예를 들어 일본에서는 5세 이하의 소아에서 100000 명당 185명이, 독일에서는 5세 이하의 소아에서 100000 명당 약 9명이다. 프로스타글란딘 E2는 급성기의 질환에서 상숭된다 (Lee et al., 1988, Prostaglandin Leukot Essent Fatty acids, 31(2):53-57). 최근의 연구 결과를 통해 β1 인테그린은 PGE2에 의해 활성화되고 EP2 수용체를 통해 매개되어 인과적으로 혈관 손상과 연관되는 것으로 나타났다 (Kajimoto et al., 2009, Inflamm. Res. 58: 224-228).
본 발명의 대상은 가와사키 증후군의 예방 및 치료, 특히 또한 혈관 손상의 예방 및 방지를 위한 본 발명에 따른 물질의 용도이다.
최근 연구는 EP2 수용체가 관절염에서 중요한 역할을 하고 면역조절 메카니즘을 통해 이 질환의 발병에 영향을 미침을 입증하였다 (Harizi et al., 2010, Immunology and Cell Biology, 1-8).
본 발명의 대상은 관절염의 예방 및 치료를 위한 본 발명에 따른 물질의 용도이다.
EP2 수용체의 천연 리간드 (작용제)는 PGE2이고, 그의 합성은 사이클로옥시게나제 (COX) 효소 (COX-1, COX-2)를 통해 매개된다. 이들 효소는 주로 발현 및 활성 증가를 통해 상기 임상상 및 그의 징후 및 개시에 연루된다. 따라서, 언급된 모든 사용 가능성에서,
a) 1종의 물질을 사용한 경우 보다 더 높고 더욱 효과적인 약리 활성을 이루고,
b) 둘중 하나 또는 양 물질 부류의 용량을 낮추어 가능한 부작용을 감소시키고 더 나은 내성을 위해,
COX 억제제 (COX-2 및/또는 COX-1)의 조합이 가능하다.
따라서, 질환 치료를 위해 COX 억제제와 조합으로 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 의약품 (조합 제제)가 또한 본 발명의 대상이다. COX 억제제로서는, 예를 들어 비-선택적 COX 억제제, 예컨대 아스피린, 나프록센, 인도메타신, 이부프로펜 및 선택적 COX 억제제 멜록시캄, 케토프로펜, 피록시캄, 테녹시캄, 니메술리드, 메파넴산, 케토라락, 셀레콕십 (4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드) 파레콕십 (N-[4-(5-메틸-3-페닐-4-이속사졸릴)페닐]설포닐프로피온아미드), 로페콕십 (4-(4-메실페닐)-3-페닐-푸란-2(5H)-온), 발데콕십 (4-[5-메틸-3-페닐-4-이속사조일)벤젠설폰아미드), NS-398 (N-메틸-2-사이클로헥사녹시-4-니트로벤젠설폰아미드), 루미라콕십 [2-(2'-클로로-6'-플루오로페닐)아미노-5-메틸벤젠아세트산], 세라콕십 및 에토리콕십이 언급될 수 있다.
이들 조합 제제는 하기 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다: 감염성 질환, 암, 심혈관 질환, 혈관신생 질환, 자궁 수축 장애, 통증, 염증 질환, 신경염증 질환, 신경병성 질환, 자가면역 질환, 면역의존성 질환/요법, 신장학적 질환 및 안과적 질환.
이들은 또한 수정 조절을 위해 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
이를 위해, 예를 들어 화학식 VIII의 카복실산을 화학식 XI의 아민과 당업자들에 공지된 방법으로 반응시켜 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 제공한다 (반응식 1).
반응은, 예를 들어, 삼급 아민, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에 이소부틸 클로로포르메이트를 사용하여 화학식 VIII의 카복실산을 혼합 무수물로 전환하고, 이를 불활성 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메톡시에탄중에 -30 ℃ 내지 +60 ℃의 온도에서 적절한 아민 XI의 알칼리 금속 염과 반응시켜 화학식 I의 목적 화합물을 제공함으로써 수행된다.
또한 카복실산 VIII을 디사이클로헥실카보디이미드 (DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 (EDCI), N-하이드록시벤조트리아졸 (HOBT) 또는 N-[(디메틸아미노)-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)와 같은 시약으로 활성화하는 것이 가능하다. 예를 들어 HATU와의 반응은 불활성 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸 설폭사이드중 적절한 아민 XI 및 삼급 아민, 예를 들어 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민의 존재하에 -30 ℃ 내지 +60 ℃의 온도에서 수행된다.
화학식 VIII의 카복실산을 무기산 클로라이드, 예를 들어 오염화인, 삼염화인 또는 티오닐 클로라이드로 상응하는 카복실산 클로라이드로 전환한 후, 피리딘 또는 불활성 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드중 적절한 아민 XI 및 삼급 아민, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에 -30 ℃ 내지 +60 ℃의 온도에서 화학식 (I)의 목적 화합물로 전환하는 것도 또한 가능하다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 또한 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 1,4-디옥산/물 또는 테트라하이드로푸란중에서 염기, 예를 들어 탄산나트륨 또는 1,8-디아자바이사이클로(5.4.0)운덱-7-엔 (DBU) 및 촉매-리간드 혼합물, 예를 들어 팔라듐(II) 아세테이트 또는 트랜스 비스(아세테이토)비스[o-(디-o-톨릴포스피노)벤질]-디팔라듐(II) / 트리-tert-부틸포스피노테트라플루오로보레이트를 첨가하여 80 ℃ 내지 160 ℃의 온도에서 (임의로 80 내지 200 와트의 마이크로웨이브 조사하에), 및 일산화탄소를 사용하는 경우에는 5 내지 15 바의 CO압하에 팔라듐(0) 촉매작용하에 적절한 아민 XI 및 일산화탄소 (CO) 또는 일산화탄소 공급원, 예를 들어 몰리브덴 헥사카보닐과의 반응으로 화학식 VI의 브로모인다졸로부터 수득할 수 있다 (반응식 1).
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 또한 화합물 VIII 및 XI로부터 화합물 I를 제조하는 것과 관련하여 기술된 방식으로 화학식 IX의 카복실산 (Y = OH), 클로라이드 (Y = Cl) 또는 무수물 (예를 들면, Y = O-C(O)-O-CH2(CH)3CH3)과의 반응으로 화학식 XV의 아민으로부터도 수득할 수 있다 (반응식 2).
유사하게, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 XVIII의 화합물과의 반응으로 화학식 XVI의 화합물 (여기서, LG는 예를 들어 Br 또는 I를 의미한다)로부터 수득될 수 있다 (반응식 2).
화학식 XVIII의 화합물은, 예를 들어 (Het)아릴보론산 (R3-Met = (Het)Ar-B(OH)2) 또는 보론산 피나콜 에스테르 (R3-Met= (Het)Ar-BPin)이고, 이는 적합한 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄 및 임의로 물중에서 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 탄산칼륨, 탄산세슘 및 촉매-리간드 혼합물, 예를 들어 팔라듐(II) 아세테이트 / 트리페닐포스핀, 비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐 (II) (/ 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센/ Cu(I)Cl)을 첨가하여 20 ℃ 내지 120 ℃의 온도에서 당업자들에 공지된 방법에 의해 화학식 I의 바이아릴 화합물로 전환된다.
화학식 XVIII의 화합물은 또한 (Het)아릴알콜 (R3-Met = (Het)ArO-H)일 수 있으며, 이는 적합한 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸 설폭사이드중에서 염기, 예를 들어 탄산칼륨, 탄산세슘의 첨가로 60 ℃ 내지 120 ℃의 온도에서, 예를 들면 브롬화구리(I)에 의한 구리-(I) 촉매작용하에 당업자들에 공지된 방법에 의해 화학식 I의 바이아릴 에테르로 전환된다.
화학식 VIII의 카복실산은, 예를 들어 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 테트라하이드로푸란, 물중에서 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화나트륨 또는 수산화리튬의 수용액 첨가로 20 ℃ 내지 60 ℃의 온도에서 에스테르 비누화에 의해 화학식 VII의 에스테르로부터 수득될 수 있다 (반응식 1).
동일한 방식으로, 카복실산 XIII은 에스테르 XII로부터 수득될 수 있으며 (반응식 2, PG: 예를 들면, Boc (tert-부틸옥시카보닐), 카복실산 XXI는 에스테르 XX로부터 수득될 수 있다 (반응식 3, LG': 예를 들면, Br 또는 I).
화학식 VII의 에스테르는 적합한 용매, 예를 들어 디메틸 설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란중에서 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 1,8-디아자바이사이클로(5.4.0)운덱-7-엔 및 촉매-리간드 혼합물, 예를 들어 팔라듐(II) 아세테이트 / 비스-1,3-디페닐포스피노프로판 또는 트랜스 비스(아세테이토)비스[o-(디-o-톨릴포스피노)벤질]디팔라듐(II) / 트리-tert-부틸포스피노테트라플루오로보레이트의 첨가로 20 ℃ 내지 140 ℃의 온도에서 (임의로 80 내지 200 와트의 마이크로웨이브 조사하에), 및 일산화탄소를 사용하는 경우에는 5 내지 15 바의 CO압에서 일산화탄소 또는 일산화탄소 공급원, 예를 들어 몰리브덴 헥사카보닐, 및 메탄올과의 반응으로 팔라듐(0) 촉매작용하에 화학식 VI의 브로모인다졸부터 수득될 수 있다 (반응식 1).
이 방법은 메틸 에스테르, 즉 메탄올의 사용에만 한정되지는 않으며, 또한 다른 에스테르까지도 포함할 수 있다. 요컨대, 예를 들어 메탄올 대신 에탄올을 사용하여 이러한 방식으로 상응하는 에틸 에스테르가 합성될 수 있다.
동일한 방식으로, 에스테르 XII가 브로마이드 IV로부터 수득될 수 있다 (반응식 2, -PG: 예를 들면, -Boc).
화학식 VII의 아미드는 또한 화합물 XV로부터 화합물 I를 합성 (반응식 2)하는 것과 유사하게 화학식 (IX)의 화합물과의 반응으로 (반응식 3) 화학식 XIX의 아민으로부터 수득될 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 또한 화합물 XVI를 화학식 I의 화합물로 전환시키는 것과 관련하여 기술된 것과 유사하게 (반응식 2) 화학식 XVIII의 화합물과의 반응으로 (반응식 3) 화학식 XX의 화합물로부터 수득될 수 있다.
화학식 VI의 아미드는 아민 XV를 아미드 I로 전환시키는 것과 관련하여 기술된 것과 유사하게 (반응식 2) 화학식 IX의 카복실산 (Y = OH), 클로라이드 (Y = Cl) 또는 무수물 (예를 들면, Y = O-C(O)-O-CH2(CH)3CH3)과의 반응으로 (반응식 1) 화학식 V의 아민으로부터 수득될 수 있다.
화학식 XVI의 아미드는 아민 XV 및 카복실산 또는 카복실산 유도체 XVII (Y: 예를 들면, OH, Cl 또는 O-C(O)-O-CH2(CH)3CH3; LG': 예를 들면, Br 또는 I)로부터 유사한 방식으로 수득될 수 있다 (반응식 2).
유사하게, 아민 XX (LG': 예를 들면, Br 또는 I)는 아민 XIX 및 카복실산 또는 카복실산 유도체 XVII (Y: 예를 들면, OH, Cl 또는 O-C(O)-O-CH2(CH)3CH3; LG': 예를 들면, Br 또는 I)로부터 수득될 수 있다 (반응식 3).
마찬가지로, 이같은 방식으로, 카복실산 XIII (PG: 예를 들면, Boc)은 아민 XI에 의해 아미드 XIV (반응식 2)로 전환될 수 있고, 카복실산 XXI (LG': 예를 들면, Br, I)는 아민 XI에 의해 아미드 XVI로 전환될 수 있다 (반응식 3).
이차 아민 V는 당업자들에 공지된 방법에 의해 상응하는 카바메이트 IV (PG: 예를 들면, Boc)로부터 수득될 수 있다 (반응식 1).
요컨대, 예를 들어 tert-부틸 카바메이트는 예를 들면, 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 디클로로메탄, 디옥산 또는 아세톤/물중에서 트리플루오로아세트산 또는 염산을 사용하여 산성 매질중에서 아민 V로 전환시킬 수 있다. 무수 매질에서 아민 V는 상응하는 염으로서 형성된다.
유사하게, 아민 XV는 카바메이트 XIV로부터 수득될 수 있고 (반응식 2), 아민 XIX는 카바메이트 XII로부터 수득될 수 있다 (반응식 3).
화학식 IV 및 VI의 2H-인다졸은 다양한 방식으로 제조될 수 있다.
예를 들어, 2H-인다졸 IV는 적합한 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸 설폭사이드 또는 THF, 1,4-디옥산중에서 염기, 예를 들어 탄산칼륨 또는 탄산세슘 (임의로 테트라부틸암모늄 클로라이드 첨가) 또는 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드를 첨가하여 25 ℃ 내지 100 ℃ 또는 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드의 경우에는 0 ℃ 내지 25 ℃의 온도에서 화학식 II의 1H-인다졸로부터 화학식 (III)의 화합물 (PG: 예를 들면, Boc, LG: 예를 들면, Br, I, O-Ts (토실옥시) 또는 O-Ms (메실옥시))로의 알킬화로 수득될 수 있다 (반응식 1).
유사하게, 화학식 VI의 2H-인다졸은 화학식 II의 1H-인다졸 및 화학식 X의 화합물 (LG: 예를 들면, Br, I, O-Ts 또는 O-Ms)로부터 수득될 수 있다 (반응식 1).
화학식 IV의 2H-인다졸은 또한 적합한 용매, 실시예 1,4-디옥산중에서 환원제, 예를 들어 트리에틸 포스파이트, 경우에 따라 탄산칼륨 또는 탄산세슘 또는 분말 분자체를 첨가하여 100 ℃ 내지 160 ℃의 온도에서 적절한 아민 XXVIII (PG: 예를 들면, Boc)와의 반응으로 화학식 XXVII의 오르토-니트로벤즈알데하이드로부터 수득될 수 있다 (반응식 4).
유사하게, 화학식 VI의 2H-인다졸은 아민 XXIX와의 반응으로 오르토-니트로벤즈알데하이드 XXVII로부터 수득될 수 있다 (반응식 4).
화학식 XIV의 화합물 (PG: 예를 들면, Boc)은 또한 브로모인다졸 VI를 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 것과 관련하여 기술된 것과 유사하게 (반응식 1) 적절한 아민 XI 및 일산화탄소 또는 일산화탄소 공급원, 예를 들어 몰리브덴 헥사카보닐과의 반응으로 (반응식 2) 화학식 IV의 브로모인다졸 (PG: 예를 들면, Boc)로부터 팔라듐(0) 촉매작용하에 수득될 수 있다.
화학식 XXVII의 오르토-니트로벤즈알데하이드는 당업자들에 공지된 방법에 의해 화학식 XXVI의 오르토-니트로톨루엔으로부터 2 반응 단계로 수득될 수 있다 (반응식 4).
이를 위해, 오르토-니트로톨루엔 XXVI를 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 100 내지 140 ℃의 온도에서 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 사용하여 상응하는 엔아민으로 전환시키는데, 이는 0 ℃ 내지 20 ℃의 온도에서 적합한 산화제, 예를 들어 NaIO4를 적합한 수성 용매 혼합물, 예컨대 물/N,N-디메틸포름아미드중에서 사용하고, 임의로 염기, 예를 들어 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 탄산수소나트륨 또는 탄산나트륨을 첨가하여 상응하는 오르토-니트로벤즈알데하이드로 즉시 산화된다.
화학식 XXVI의 오르토-니트로톨루엔은 화학식 XXV의 오르토-메틸아닐린으로부터 당업자들에 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다 (반응식 4).
이를 위해, 오르토-메틸아닐린 XXV를 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 클로로포름에 용해시킨 뒤, 지르코늄(IV) tert-부톡사이드, 분쇄 분자체 3Å 및 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드로 처리하고, 20 내지 40 ℃의 온도에서 반응시킨다.
화학식 II의 1H-인다졸은 화학식 XXIV의 아세트 아미드로부터 당업자들에 공지된 방법에 의해 방출될 수 있다 (반응식 4).
이를 위해, 예를 들어 아세트아미드 XXIV를 적합한 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올중에서 37% 염산을 첨가하여 40 내지 80 ℃의 온도에서 반응시킨다.
이와 유사하게, 화학식 XXV의 아닐린은 화학식 XXIII의 아세트아닐라이드로부터 방출될 수 있다 (반응식 4).
화학식 XXIV의 아세트 아미드는 화학식 XXIII의 오르토-메틸-아세트아닐라이드로부터 당업자들에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다 (반응식 4).
이를 위해, 오르토-메틸-아세트아닐라이드 XXIII을 적합한 용매, 예컨대 클로로포름 또는 톨루엔에 용해시킨 뒤, 아세트산 무수물, 이소펜틸 또는 tert-부틸 니트라이트, 및 임의로 포타슘 아세테이트 및 18-크라운-6으로 처리하고, 60 내지 100 ℃의 온도에서 반응시킨다.
오르토-메틸-아세트아닐라이드 XXIII은 화학식 XXII의 아세트아닐라이드로부터 당업자들에 공지된 방법으로 브롬화하여 제조될 수 있다 (반응식 4).
이를 위해, 예를 들어 적합한 용매 (예를 들면, 톨루엔) 중에 80 내지 110 ℃의 온도에서 아세트산 무수물과의 반응으로 상응하는 아닐린으로부터 얻을 수 있는 아세트아닐라이드 XXII를 10 내지 25 ℃의 온도에서 빙초산중 브롬으로 처리한다.
LG가 -OTs 또는 -OMs를 나타내는 화학식 (III)의 화합물은 상응하는 알콜로부터 당업자들에 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
이를 위해, 알콜을 적합한 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔중에서 적합한 염기, 예를 들면, 피리딘 또는 트리에틸아민을 첨가하여 0 ℃ 내지 40 ℃의 온도에서 p-톨루엔설포닐 클로라이드 또는 메탄설포닐 클로라이드와 반응시킨다.
LG가 -OTs 또는 -OMs를 나타내는 화학식 X의 화합물은 상응하는 아미노 알콜 XXX로부터 당업자들에 공지된 방법으로 제조될 수 있다 (반응식 4).
이를 위해, 제1 단계에서, 아미노 알콜 XXX를 적합한 용매, 예를 들면, 디클로로메탄중에서 화학식 Cl-C(O)-Ar-R3의 아릴카복실산 클로라이드를 사용하고 적합한 염기, 예를 들면, 트리에틸아민을 첨가하여 0 ℃ 내지 25 ℃의 온도에서 상응하는 아미드 XXXI로 전환시킨다. 임의로, 부산물로서 형성된 상응하는 에스테르를 분리할 수 있거나, 또는 표준 조건하에, 예를 들면, 적합한 용매 혼합물, 예를 들면, 에탄올/물중에 20 ℃ 내지 40 ℃의 온도에서 염기, 예를 들어, 수산화칼륨을 사용하여 상응하는 알콜 XXXI로 비누화할 수 있다.
이렇게 수득한 N-보호된 알콜 XXXI를 화합물 III의 합성과 관련하여 기술된 것과 유사하게 LG가 -OTs 또는 -OMs인 화학식 X의 화합물로 전환시킬 수 있다. LG가 -Br인 화학식 X의 화합물은 옥소필로서 PPh3을 첨가하여 적합한 용매, 예를 들면, 클로로포름중에 20 ℃ 내지 40 ℃의 온도에서 브롬화제, 예를 들어 CBr4와의 반응으로 상응하는 알콜 XXXI로부터 당업자들에 공지된 방법으로 수득할 수 있다.
화학식 XXIX의 화합물은 예를 들어 화학식 XXXII의 아민으로부터 당업자들에 공지된 방법으로 수득될 수 있다 (반응식 4).
이를 위해, 제1 단계에서, 아민 XXXII를 화합물 XV로부터 화합물 I를 합성하는 것과 유사하게 상응하는 아미드 XXXIII으로 전환시킨다.
화합물 IV를 화합물 V로 전환시키는 것과 유사하게 화학식 XXXIII의 화합물에서 tert-부틸옥시카보닐 그룹을 절단하여 화학식 XXIX의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 1
Figure pct00002
반응식 2
Figure pct00003
반응식 3
Figure pct00004
반응식 4
Figure pct00005

본 발명에 따른 화합물의 제조
하기 실시예들은 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조에 대해 설명하는 것이며, 청구된 화합물이 이들 실시예로만 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 후술하는 바와 같이 제조되고 특정될 수 있다.
LC-MS: Waters Acquity HPLC / MS 100-800 달톤; 20 V (Micromass / Waters ZQ 4000); 컬럼: BEHC 18 (Waters), 2.1 x 50 mm, BEH 1.7 ㎛; 이동상: A: H2O/0.05% HCOOH, B: CH3CN/0.05% HCOOH. 구배: 1.7 분으로 10-90% B, 0.2 분동안 90% B, 0.6 분으로 98-2% B; 유속: 1.3 ml / min, 검출: UV = 200 - 400 nm.
키랄 HPLC 분리 방법 A:
제조용 키랄 HPLC: 시스템: Dionex: Pump P 580, Gilson: Liquid Handler 215, Knauer: UV 검출기 K-2501 컬럼: Chiralpak AD-H 5 ㎛ 250x20 mm; 용매: 헥산 / 에탄올 50:50; 유속: 15 ml/min; 주입 부피: 0.5 ml; 검출: UV 254 nm.
분석용 키랄 HPLC: 시스템: Waters: Alliance 2695, DAD 996, ESA: Corona; 컬럼: Chiralpak AD-H 5 ㎛ 150x4.6 mm 용매: 헥산 / 에탄올 50:50; 유속: 1.0 ml/min; 온도: 25 ℃; 주입: 5 ㎕; 검출: DAD 254 nm.
키랄 HPLC 분리 방법 B:
제조용 키랄 HPLC: 시스템: Dionex: Pump P 580, Gilson: Liquid Handler 215, Knauer: UV 검출기 K-2501 컬럼: Chiralpak IC 5 ㎛ 250x30 mm; 용매: 에탄올 / 메탄올 50:50; 유속: 30 ml/min; 주입 부피: 0.5 ml; 검출: UV 254 nm.
분석용 키랄 HPLC: 시스템: Waters: Alliance 2695, DAD 996, ESA: Corona; 컬럼: Chiralpak IC 5 ㎛ 150x4.6 mm 용매: 에탄올 / 메탄올 50:50; 유속: 1.0 ml/min; 온도: 25 ℃; 주입: 5 ㎕; 검출: DAD 254 nm.
키랄 HPLC 분리 방법 C:
제조용 키랄 HPLC: 시스템: Dionex: Pump P 580, Gilson: Liquid Handler 215, Knauer: UV 검출기 K-2501 컬럼: Chiralpak AD-H 5 ㎛ 250x20 mm; 용매: 헥산 / 2-프로판올 50:50; 유속: 15 ml/min; 주입 부피: 0.25 ml; 검출: UV 254 nm.
분석용 키랄 HPLC: 시스템: Waters: Alliance 2695, DAD 996, ESA: Corona; 컬럼: Chiralpak AD-H 5 ㎛ 150x4.6 mm 용매: 헥산 / 2-프로판올 50:50; 유속: 1.0 ml/min; 온도: 25 ℃; 주입: 5 ㎕; 검출: DAD 254 nm.
키랄 HPLC 분리 방법 D:
제조용 키랄 HPLC: 시스템: Dionex: Pump P 580, Gilson: Liquid Handler 215, Knauer: UV 검출기 K-2501 컬럼: Chiralpak IB 5 ㎛ 250x20 mm; 용매: 헥산 / 에탄올 70:30; 유속: 20 ml/min; 주입 부피: 0.1 ml; 검출: UV 210 nm.
분석용 키랄 HPLC: 시스템: Waters: Alliance 2695, DAD 996, ESA: Corona; 컬럼: Chiralpak IB 5 ㎛ 150x4.6 mm 용매: 헥산 / 에탄올 70:30; 유속: 1.0 ml/min; 온도: 25 ℃; 주입: 5 ㎕; 검출: DAD 230 nm.
키랄 HPLC 분리 방법 E:
제조용 키랄 HPLC: 시스템: Dionex: Pump P 580, Gilson: Liquid Handler 215, Knauer: UV 검출기 K-2501 컬럼: Chiralpak IC 5 ㎛ 250x20 mm; 용매: 에탄올 / 메탄올 50:50; 유속: 15 ml/min; 주입 부피: 0.3 ml; 검출: UV 230 nm.
분석용 키랄 HPLC: 시스템: Waters: Alliance 2695, DAD 996, ESA: Corona; 컬럼: Chiralpak IC 5 ㎛ 150x4.6 mm 용매: 에탄올 / 메탄올 50:50; 유속: 1.0 ml/min; 온도: 25 ℃; 주입: 5 ㎕; 검출: DAD 230 nm.
약어
Boc tert-부톡시카보닐
CO 일산화탄소
DBU 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔
DCM 디클로로메탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
ESI; ES+ 전기분무 이온화 (MS에서); 양전하 이온 추적
hr(s) 시간
HATU N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]- N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드
HPLC 고압 고성능 액체 크로마토그래피
conc. 농축
LC-MS 액체 크로마토그래피-연결 질량 분석법
M 몰 농도
min(s) 분
MS 질량 분석법
N 노르말
NMR 핵자기공명분광법
Rt 체류 시간 (HPLC 및 LC에서)
RT 실온
tert 삼급
THF 테트라하이드로푸란
실시예 1: 2-{[1-(4-시아노-2-플루오로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00006
1.0 ml 디메틸 설폭사이드 중의 33.7 mg의 4-시아노-2-플루오로벤조산의 용액에 85.5 mg의 HATU, 실시예 1a에서 제조된 75 mg의 아민 및 0.071 ml의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하고, 이를 25 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 얻은 잔사를 HPLC로 정제하였다. 수율: 43.3 mg의 표제 화합물.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.07 - 1.28 (2H), 1.30 - 1.44 (1H), 1.47 - 1.61 (1H), 2.18 - 2.34 (1H), 2.49 (3H), 2.71 - 2.83 (1H), 2.92 - 3.08 (1H), 3.32 (4H), 3.36 (2H), 3.42 (2H), 4.31 (2H), 4.39 - 4.51 (1H), 7.14 (1H), 7.38 (1H), 7.50 - 7.63 (1H), 7.71 - 7.79 (1H), 7.95 (1H), 8.09 - 8.15 (1H), 8.47 (1H).
상기 표제 화합물에 대한 출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 1a: N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-(4-피페리딜메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드
Figure pct00007
855.1 mg의 1b에 4.5 ml의 디옥산중 4M 염산 및 1 ml 디옥산을 첨가하였다. 형성된 유성 매스를 격렬한 교반 및 온화한 가열하에 용해시켰다. 혼합물을 약 30 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 수율: 764.7 mg의 표제 화합물로서, 더 이상의 정제없이 추가 반응시켰다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.33 - 1.50 (2H), 1.52 - 1.62 (2H), 2.17 - 2.31 (1H), 2.32 - 2.38 (1H), 2.49 (3H), 2.67 - 2.86 (2H), 3.13 - 3.28 (5H), 3.31 - 3.46 (4H), 4.33 (2H), 7.16 (1H), 7.38 (1H), 8.13 (1H), 8.53 (1H), 8.71 - 8.88 (1H), 8.99 - 9.11 (1H).
실시예 1b: Tert-부틸 4-({5-[N-(2-메톡시에틸)카바모일]-4-메틸-2H-인다졸-2-일}메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00008
방법 A: 2820 mg의 1c, 1556 mg의 2-메톡시에틸아민, 1823 mg의 몰리브덴 헥사카보닐, 200.4 mg의 트리-tert-부틸포스핀 테트라플루오로보레이트 및 647.5 mg의 트랜스-비스(아세테이토)-비스[o-(디-o-톨릴포스피노)벤질]디팔라듐(II)을 3개의 마이크로웨이브 튜브에 3 분량으로 가하고, 56 ml THF를 사용하여 현탁시켰다. 이어, 3.1 ml의 DBU를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 125 ℃ 및 200 와트하에 20 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 합해 여과하고, 약간의 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 유기상을 물로 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 이를 황산나트륨에서 건조한 후, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 Biotage SP4에서 크로마토그래피하였다. 구배: 에틸 아세테이트/메탄올 0-10%. 수율: 885.1 mg의 표제 화합물.
방법 B: 780 mg의 1d 및 1747 mg의 HATU를 먼저 10 ml DMSO에 용해시켰다. 이어, 314 mg의 2-메톡시에틸아민 및 1080 mg의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조한 후, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 Biotage SP4에서 크로마토그래피로 정제하였다. 구배: 에틸 아세테이트/메탄올 0-10%. 수율: 740 mg의 표제 화합물.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.01 - 1.13 (2H), 1.34 (9H), 1.36 - 1.43 (2H), 2.06 - 2.19 (1H), 2.49 (3H), 2.59 - 2.70 (2H), 3.29 (3H), 3.33 - 3.39 (2H), 3.40 - 3.45 (2H), 3.82 - 3.93 (2H), 4.28 (2H), 7.14 (1H), 7.38 (1H), 8.09 - 8.14 (1H), 8.46 (1H).
실시예 1c: Tert-부틸 4-[(5-브로모-4-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00009
5 g의 5-브로모-4-메틸-1H-인다졸을 110 ml DMF에 용해시키고, 11.5 g의 탄산세슘 및 7.9 g의 N-Boc-4-(브로모메틸)피페리딘으로 처리하였다. 혼합물을 60 ℃에서 3 시간 및 RT에서 밤새 교반하였다. 다음으로, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 유기상을 물로 2회 세척하고, 황산나트륨에서 건조한 후, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 Biotage SP4에서 65i-Si 컬럼을 통해 크로마토그래피로 정제하였다. 구배: 헥산/에틸 아세테이트 0-100%. 수율: 3.53 g의 표제 화합물.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.99 - 1.12 (2H), 1.34 (9H), 1.36 - 1.44 (2H), 2.04 - 2.19 (1H), 2.47 (3H), 2.54 - 2.72 (2H), 3.82 - 3.93 (2H), 4.27 (2H), 7.29 (1H), 7.34 (1H), 8.46 (1H).
실시예 1d: 2-{[1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일]메틸}-4-메틸-2H-인다졸-5-카복실산
Figure pct00010
1080 mg의 1e를 8 ml 메탄올에 용해시키고, 10 ml 물중의 1235 mg의 수산화리튬으로 처리하였다. 추가의 2 ml THF를 가용화제로서 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 24 시간동안 교반하였다. 이어, 메탄올 및 THF를 증류시켰다. 수성 잔사를 물로 희석한 다음, 에틸 아세테이트로 한번 세척하였다. 수성상을 10% 황산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모아진 유기상을 황산나트륨에서 건조한 후, 여과하고, 농축하였다. 수율: 880 mg의 표제 화합물.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.99 - 1.18 (2H), 1.37 - 1.48 (2H), 1.34 (9H), 2.05 - 2.21 (1H), 2.53 - 2.70 (2H), 2.73 (3H), 3.81 - 3.94 (2H), 4.29 (2H), 7.39 (1H), 7.62 (1H), 8.62 (1H), 11.92 - 12.31 (1H).
실시예 1e: 메틸 2-{[1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일]메틸)}-4-메틸-2H-인다졸-5-카복실레이트
Figure pct00011
666 mg의 1c, 156.8 mg의 메탄올, 645.8 mg의 몰리브덴 헥사카보닐, 47.3 mg의 트리-tert-부틸포스핀 테트라플루오로보레이트 및 123.5 mg의 트랜스-비스(아세테이토)-비스[o-(디-o-톨릴-포스피노)벤질]디팔라듐(II)을 마이크로웨이브 튜브에 가하고, 15 ml THF에 현탁시켰다. 이어, 0.7 ml의 DBU를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 125 ℃ 및 150 와트하에 20 분동안 교반하였다. 이어, 이를 농축하고, 에틸 아세테이트에 취한 후, 유기상을 물로 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 이를 황산나트륨에서 건조한 후, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 Biotage SP4에서 크로마토그래피하였다. 구배: 헥산/에틸 아세테이트 0-100%. 수율: 363 mg의 표제 화합물.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.01 - 1.12 (2H), 1.34 (9H), 1.37 - 1.45 (2H), 2.08 - 2.19 (1H), 2.53 - 2.69 (2H), 2.73 (3H), 3.79 (3H), 3.83 - 3.93 (2H), 4.30 (2H), 7.42 (1H), 7.62 (1H), 8.67 (1H).
실시예 2: 2-({1-[4-tert-(부톡시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00012
실시예 1과 유사하게, 실시예 1a에서 제조된 75 mg의 아민 및 39.7 mg의 4-(tert-부톡시)벤조산으로부터 35.9 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.09 - 1.26 (2H), 1.29 (9H), 1.35 - 1.58 (2H), 2.15 - 2.35 (1H), 2.49 (3H), 2.69 - 2.97 (2H), 3.24 (3H), 3.32 - 3.47 (4H), 4.23 - 4.40 (2H), 6.98 (2H), 7.14 (1H), 7.23 (2H), 7.38 (1H), 8.10 (1H), 8.47 (1H).
실시예 3: 2-({1-[4-(4-플루오로페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00013
실시예 1과 유사하게, 실시예 1a에서 제조된 75 mg의 아민 및 47.5 mg의 4-(4-플루오로페녹시)벤조산으로부터 51.6 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.10 - 1.30 (2H), 1.32 - 1.58 (2H), 2.19 - 2.35 (1H), 2.49 (3H), 2.71 - 3.02 (2H), 3.25 (3H), 3.32 - 3.39 (2H), 3.40 - 3.47 (2H), 4.32 (2H), 6.95 (2H), 7.06 - 7.14 (3H), 7.15 - 7.27 (3H), 7.31 - 7.42 (3H), 8.07 - 8.15 (1H), 8.47 (1H).
실시예 4: N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-{[1-(4-모르폴리노벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00014
실시예 1과 유사하게, 실시예 1a에서 제조된 75 mg의 아민 및 42.3 mg의 4-모르폴리노벤조산으로부터 48.1 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.09 - 1.29 (2H), 1.36 - 1.53 (2H), 2.16 - 2.34 (1H), 2.49 (3H), 2.72 - 2.94 (2H), 3.13 (4H), 3.24 (3H), 3.42 (4H), 3.64 - 3.75 (4H), 3.92 - 4.15 (1H), 4.32 (2H), 6.92 (2H), 7.14 (1H), 7.20 (2H), 7.38 (1H), 8.07 - 8.15 (1H), 8.47 (1H).
실시예 5: 2-({1-[(4'-플루오로바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00015
실시예 1과 유사하게, 실시예 1a에서 제조된 75 mg의 아민 및 44.2 mg의 4-(4-플루오로페닐)벤조산으로부터 50.1 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.11 - 1.32 (2H), 1.32 - 1.64 (2H), 2.20 - 2.36 (1H), 2.49 (3H), 2.63 - 3.08 (2H), 3.24 (3H), 3.42 (4H), 3.50 - 3.73 (1H), 4.24 - 4.55 (3H), 7.10 - 7.20 (1H), 7.27 2H), 7.41 (3H), 7.67 (4H), 8.03 - 8.16 (1H), 8.48 (1H).
실시예 6: 2-{[1-(2-플루오로-4-메실벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00016
실시예 1과 유사하게, 실시예 1a에서 제조된 75 mg의 아민 및 44.6 mg의 2-플루오로-4-메실벤조산으로부터 40.1 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.06 - 1.30 (2H), 1.31 - 1.45 (1H), 1.51 - 1.64 (1H), 2.20 - 2.37 (1H), 2.49 (3H), 2.71 - 2.85 (1H), 2.91 - 3.10 (1H), 3.24 (3H), 3.26 (3H), 3.33 - 3.39 (2H), 3.42 (2H), 4.24 - 4.39 (2H), 4.40 - 4.51 (1H), 7.14 (1H), 7.38 (1H), 7.59 - 7.69 (1H), 7.76 - 7.89 (2H), 8.07 - 8.14 (1H), 8.47 (1H).
실시예 7: 2-{[1-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00017
실시예 1과 유사하게, 실시예 1a에서 제조된 75 mg의 아민 및 34.8 mg의 2-플루오로-4-메톡시벤조산으로부터 43.1 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.05 - 1.25 (2H), 1.32 - 1.44 (1H), 1.48 - 1.61 (1H), 2.18 - 2.33 (1H), 2.49 (3H), 2.63 - 2.79 (1H), 2.88 - 3.05 (1H), 3.24 (3H), 3.42 (d, 5H), 3.75 (3H), 4.27 - 4.35 (2H), 4.37 - 4.49 (1H), 6.77 - 6.89 (2H), 7.14 (1H), 7.24 (1H), 7.38 (1H), 8.07 - 8.15 (1H), 8.47 (1H).
실시예 8: 2-{[1-(4-브로모-2-플루오로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00018
실시예 1과 유사하게, 실시예 1a에서 제조된 75 mg의 아민 및 44.7 mg의 4-브로모-2-플루오로벤조산으로부터 51.8 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.04 - 1.27 (2H), 1.32 - 1.43 (1H), 1.49 - 1.61 (1H), 2.20 - 2.33 (1H), 2.48 (3H), 2.67 - 2.80 (1H), 2.91 - 3.05 (1H), 3.24 (3H), 3.33 - 3.46 (5H), 4.24 - 4.36 (2H), 4.38 - 4.49 (1H), 7.15 (1H), 7.27 - 7.34 (1H), 7.35 - 7.41 (1H), 7.44 - 7.50 (1H), 7.60 - 7.66 (1H), 8.07 - 8.15 (1H), 8.47 (1H).
실시예 9: 2-{[1-(2-플루오로-4-메틸벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00019
실시예 1과 유사하게, 실시예 1a에서 제조된 75 mg의 아민 및 31.5 mg의 2-플루오로-4-메틸벤조산으로부터 38.3 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.04 - 1.26 (2H), 1.31 - 1.43 (1H), 1.48 - 1.60 (1H), 2.18 - 2.35 (4H), 2.48 (3H), 2.64 - 2.79 (1H), 2.89 - 3.04 (1H), 3.24 (3H), 3.33 - 3.39 (3H), 3.39 - 3.45 (2H), 4.23 - 4.36 (2H), 4.39 - 4.49 (1H), 7.01 - 7.10 (2H), 7.13 (1H), 7.16 - 7.24 (1H), 7.38 (1H), 8.07 - 8.14 (1H), 8.47 (1H).
실시예 10: 2-({1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00020
실시예 1과 유사하게, 실시예 1a에서 제조된 75 mg의 아민 및 42.5 mg의 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조산으로부터 57.8 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.07 - 1.29 (2H), 1.32 - 1.44 (1H), 1.52 - 1.62 (1H), 2.20 - 2.36 (1H), 2,49 (3H), 2.67 - 2.84 (1H), 2.93 - 3.07 (1H), 3.24 (3H), 3.32 - 3.39 (3H), 3.39 - 3.46 (2H), 4.24 - 4.39 (2H), 4.40 - 4.51 (1H), 7.14 (1H), 7.38 (1H), 7.56 - 7.68 (2H), 7.76 (1H), 8.07 - 8.14 (1H), 8.47 (1H).
실시예 11: N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00021
실시예 1과 유사하게, 실시예 1a에서 제조된 150 mg의 아민 및 101.5 mg의 4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)벤조산으로부터 135.1 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.10 - 1.30 (2H), 1.31 - 1.42 (1H), 1.50 - 1.62 (1H), 2.20 - 2.33 (1H), 2.49 (3H), 2.67 - 2.83 (1H), 2.91 - 3.06 (1H), 3.24 (3H), 3.32 - 3.39 (2H), 3.41 (3H), 4.32 (2H), 4.37 - 4.48 (1H), 7.14 (1H), 7.38 (1H), 7.55 (2H), 7.94 (2H), 8.12 (1H), 8.47 (1H).
다음 화합물들이 유사하게 제조되었다:
Figure pct00022
Figure pct00023

Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032

실시예 55: N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00033
실시예 1a에서 제조된 150 mg의 아민을 먼저 1.5 ml 피리딘에 용해시켰다. 101 mg의 4-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 30 분동안 교반하였다. 이어 반응 혼합물을 약간의 톨루엔으로 처리하고, 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 취한 후, 물로 2회, 포화 탄산수소나트륨 용액 (pH 9)으로 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨에서 건조한 후, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 Biotage SP4에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 구배: 에틸 아세테이트/메탄올 0-10%. 수율: 118.2 mg의 표제 화합물.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 - 1.30 (2H), 1.30 - 1.45 (1H), 1.45 - 1.62 (1H), 2.19 - 2.35 (1H), 2.49 (3H), 2.64 - 2.86 (1H), 2.86 - 3.07 (1H), 3.24 (3H), 3.31 - 3.56 (5H), 4.31 (2H), 4.36 - 4.49 (1H), 7.14 (1H), 7.35 - 7.42 (3H), 7.43 - 7.50 (2H), 8.11 (1H), 8.47 (1H).
실시예 56: 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00034
실시예 55와 유사하게, 실시예 1a에서 제조된 300 mg의 아민 및 157.4 mg의 4-클로로벤조일 클로라이드로부터 183 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.10 - 1.29 (2H), 1.29 - 1.43 (1H), 1.44 - 1.61 (1H), 2.20 - 2.34 (1H), 2.49 (3H), 2.66 - 2.83 (1H), 2.84 - 3.06 (1H), 3.25 (3H), 3.32 - 3.39 (2H), 3.40 - 3.45 (2H), 3.45 - 3.55 (1H), 4.26 - 4.35 (2H), 4.35 - 4.46 (1H), 7.14 (1H), 7.32 - 7.41 (3H), 7.47 (2H), 8.09 - 8.15 (1H), 8.47 (1H).
실시예 57: N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-[(1-{4-[(트리플루오로메틸)설파닐]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00035
실시예 1a에서 제조된 60 mg의 아민을 먼저 0 ℃에서 2 ml DCM에 용해시켰다. 0.034 ml의 트리에틸아민 및 43.2 mg의 4-[(트리플루오로메틸)설파닐]벤조일 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 이어 반응 혼합물을 DCM으로 희석한 다음, 1-몰농도 염산, 포화 탄산수소나트륨 용액 (pH 9) 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨에서 건조한 후, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 Biotage SP4에서 크로마토그래피로 정제하였다. 구배: DCM/메탄올 0-10%. 생성물 분획을 에틸 아세테이트에 취한 후, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 2회 추출하였다. 유기상을 농축하고, 잔사를 HPLC로 정제하였다. 수율: 26.5 mg의 표제 화합물.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.14 - 1.30 (2H), 1.31 - 1.42 (1H), 1.49 - 1.61 (1H), 2.21 - 2.32 (1H), 2.49 (3H), 2.67 - 2.80 (1H), 2.93 - 3.05 (1H), 3.25 (3H), 3.36 (2H), 3.42 (3H), 4.27 - 4.36 (2H), 4.38 - 4.48 (1H), 7.14 (1H), 7.38 (1H), 7.48 (2H), 7.75 (2H), 8.09 - 8.14 (1H), 8.47 (1H).
실시예 58: 2-({1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00036
실시예 1과 유사하게, 실시예 58a에서 제조된 75 mg의 아민 및 37.0 mg의 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조산으로부터 34.6 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ [ppm] = 1.24 - 1.43 (2H), 1.50 - 1.59 (1H), 1.65 - 1.73 (1H), 2.33 - 2.45 (1H), 2.65 (3H), 2.80 - 2.91 (1H), 3.05 - 3.18 (1H), 3.19 - 3.26 (2H), 3.39 - 3.44 (2H), 3.45 - 3.52 (1H), 3.63 - 3.70 (2H), 3.71 - 3.82 (4H), 4.06 - 4.14 (2H), 4.39 (2H), 4.62 - 4.70 (1H), 7.39 (1H), 7.47 (1H), 7.54 - 7.62 (3H), 8.45 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 58a: 4-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)-2-(4-피페리딜메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드
Figure pct00037
624.4 mg의 58b에 2.9 ml의 디옥산중 4M 염산 및 0.5 ml 디옥산을 첨가하였다. 형성된 유성 매스를 격렬한 교반 및 온화한 가열하에 용해시켰다. 혼합물을 약 30 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 수율: 980 mg의 표제 화합물을 수득하고, 더 이상의 정제없이 추가 반응시켰다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.33 - 1.51 (2H), 1.58 - 1.64 (1H), 2.17 - 2.31 (1H), 2.55 (3H), 2.70 - 2.86 (2H), 3.02 - 3.31 (7H), 3.43 - 3.51 (2H), 3.61 - 3.71 (2H), 3.72 - 3.88 (3H), 3.89 - 3.99 (2H), 4.30 - 4.36 (2H), 7.29 (1H), 7.40 (1H), 8.46 - 8.52 (1H), 8.54 - 8.58 (1H), 8.69 - 8.85 (1H), 8.96 - 9.10 (1H).
실시예 58b: Tert-부틸 4-({4-메틸-5-[N-(2-모르폴리노에틸)카바모일]-1H-인다졸-2-일}메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00038
896 mg의 1c, 857 mg의 2-모르폴리노에틸아민, 579.3 mg의 몰리브덴 헥사카보닐, 63.6 mg의 트리-tert-부틸포스핀 테트라플루오로보레이트 및 205.8 mg의 트랜스-비스(아세테이토)-비스[o-(디-o-톨릴포스피노)벤질]디팔라듐(II)을 마이크로웨이브 튜브에 가하고, 18 ml THF에 현탁시켰다. 1.0 ml의 DBU를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 20 분동안 125 ℃ 및 200 와트하에 교반하였다. 반응 혼합물을 약간의 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 일차로 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 유기상을 물로 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 이를 황산나트륨에서 건조한 후, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 Biotage SP4에서 크로마토그래피하였다. 구배: 에틸 아세테이트/메탄올 0-10%. 수율: 624.4 mg의 표제 화합물.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.98 - 1.13 (2H), 1.34 (11H), 2.05 - 2.27 (2H), 2.33 - 2.41 (5H), 2.51 (3H), 2.56 - 2.73 (2H), 3.25 - 3.37 (2H), 3.51 - 3.57 (4H), 3.81 - 3.93 (2H), 4.28 (2H), 7.14 (1H), 7.36 - 7.41 (1H), 7.95 - 8.02 (1H), 8.46 (1H).
실시예 59: 4-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)-2-({1-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00039
실시예 55와 유사하게, 실시예 58a에서 제조된 75 mg의 아민 및 43.9 mg의 4-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이드로부터 10.1 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ [ppm] = 1.24 - 1.44 (2H), 1.44 - 1.58 (1H), 1.59 - 1.74 (1H), 2.32 - 2.44 (1H), 2.51 - 2.58 (4H), 2.59 - 2.65 (5H), 2.77 - 2.90 (1H), 3.02 - 3.17 (1H), 3.53 (2H), 3.62 - 3.72 (5H), 4.35 - 4.41 (2H), 4.55 - 4.67 (1H), 7.29 (1H), 7.34 (2H), 7.43 (1H), 7.49 (2H), 8.39 (1H).
실시예 60: 4-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)-2-({1-[4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00040
실시예 1과 유사하게, 실시예 58a에서 제조된 75 mg의 아민 및 44.1 mg의 4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)벤조산으로부터 14.0 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] = 1.16 - 1.32 (1H), 1.33 - 1.48 (1H), 1.50 - 1.63 (1H), 1.71 - 1.83 (1H), 1.84 - 2.08 (2H), 2.44 (1H), 2.55 (4H), 2.60 - 2.71 (5H), 2.72 - 2.85 (1H), 2.96 - 3.10 (1H), 3.60 (2H), 3.67 - 3.78 (4H), 4.33 (2H), 4.71 - 4.81 (1H), 6.45 (1H), 7.34 (1H), 7.47 (2H), 7.54 (1H), 7.79 (2H), 7.96 (1H).
실시예 61: 4-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)-2-({1-[3-(트리플루오로메톡시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00041
실시예 55와 유사하게, 실시예 58a에서 제조된 75 mg의 아민 및 43.9 mg의 3-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이드로부터 18.1 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] = 1.18 - 1.46 (2H), 1.49 - 1.63 (1H), 1.66 - 1.82 (1H), 2.37 - 2.49 (1H), 2.62 (3H), 2.67 (3H), 2.70 - 2.78 (4H), 2.79 - 2.86 (2H), 2.93 - 3.09 (1H), 3.66 - 3.74 (2H), 3.83 (4H), 4.32 (2H), 4.66 - 4.82 (1H), 6.83 - 6.96 (1H), 7.23 - 7.29 (2H), 7.29 - 7.34 (1H), 7.39 (1H), 7.43 (1H), 7.54 (1H), 7.96 (1H).
실시예 62: 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-4-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00042
실시예 55와 유사하게, 실시예 58a에서 제조된 75 mg의 아민 및 34.2 mg의 4-클로로벤조일 클로라이드로부터 14.9 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ [ppm] = 1.24 - 1.42 (2H), 1.46 - 1.58 (1H), 1.58 - 1.71 (1H), 2.31 - 2.43 (1H), 2.63 (5H), 2.65 (3H), 2.73 - 2.91 (1H), 3.00 - 3.15 (1H), 3.25 - 3.33 (2H), 3.63 - 3.77 (3H), 3.79 - 4.03 (3H), 4.38 (2H), 4.54 - 4.67 (1H), 7.38 (3H), 7.42 - 7.49 (3H), 8.44 (1H).
실시예 63: 4-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)-2-({1-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00043
실시예 1과 유사하게, 실시예 58a에서 제조된 75 mg의 아민 및 33.8 mg의 4-(트리플루오로메틸)벤조산으로부터 31.7 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ [ppm] = 1.24 - 1.43 (2H), 1.45 - 1.57 (1H), 1.63 - 1.73 (1H), 2.33 - 2.45 (1H), 2.66 (3H), 2.79 - 2.90 (1H), 3.04 - 3.17 (1H), 3.18 - 3.27 (2H), 3.39 - 3.45 (2H), 3.56 - 3.70 (3H), 3.76 (4H), 4.06 - 4.14 (2H), 4.36 - 4.42 (2H), 4.59 - 4.68 (1H), 7.39 (1H), 7.47 (1H), 7.57 (2H), 7.73 (2H), 8.45 (1H).
실시예 64: 4-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)-2-({1-[4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00044
실시예 1과 유사하게, 실시예 58a에서 제조된 75 mg의 아민 및 44.1 mg의 3-(펜타플루오로-λ6-설파닐)벤조산으로부터 24.7 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ [ppm] = 1.27 - 1.47 (2H), 1.48 - 1.60 (1H), 1.60 - 1.74 (1H), 2.31 - 2.46 (1H), 2.66 (3H), 2.78 - 2.93 (1H), 3.04 - 3.18 (1H), 3.18 - 3.26 (2H), 3.39 - 3.43 (2H), 3.57 - 3.70 (3H), 3.72 - 3.82 (4H), 4.06 - 4.14 (2H), 4.39 (2H), 4.55 - 4.67 (1H), 7.38 (1H), 7.47 (1H), 7.60 - 7.67 (2H), 7.82 - 7.86 (1H), 7.89 - 7.94 (1H), 8.45 (1H).
실시예 65: 4-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)-2-({1-[3-(트리플루오로메틸)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00045
실시예 1과 유사하게, 실시예 58a에서 제조된 75 mg의 아민 및 33.8 mg의 3-(트리플루오로메틸)벤조산으로부터 14.0 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ [ppm] = 1.28 - 1.45 (2H), 1.47 - 1.59 (1H), 1.59 - 1.73 (1H), 2.32 - 2.45 (1H), 2.66 (3H), 2.79 - 2.93 (1H), 3.05 - 3.18 (1H), 3.19 - 3.27 (2H), 3.39 - 3.45 (2H), 3.58 - 3.70 (3H), 3.72 - 3.82 (4H), 4.06 - 4.14 (2H), 4.39 (2H), 4.57 - 4.68 (1H), 7.39 (1H), 7.47 (1H), 7.64 (2H), 7.67 - 7.70 (1H), 7.73 - 7.78 (1H), 8.45 (1H).
다음 화합물들이 유사하게 제조되었다:
Figure pct00046

실시예 68: N-[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸]-4-메틸-2-({1-[4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00047
실시예 57과 유사하게, 실시예 68a에서 제조된 266.5 mg의 아민 및 150.3 mg의 4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)벤조일 클로라이드로부터 61.7 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] = 1.13 - 1.46 (2H), 1.48 - 1.65 (1H), 1.66 - 1.87 (1H), 2.26 - 2.50 (3H), 2.66 (3H), 2.71 - 3.23 (8H), 3.57 - 3.72 (3H), 4.25 - 4.42 (2H), 4.67 - 4.84 (1H), 6.40 - 6.61 (1H), 7.38 (1H), 7.47 (2H), 7.53 (1H), 7.79 (2H), 7.96 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 68a: N-[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸]-4-메틸-2-(4-피페리딜메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드
Figure pct00048
416.6 mg의 68b에 1.85 ml의 디옥산중 4M 염산 및 0.5 ml 디옥산을 첨가하였다. 형성된 유성 매스를 격렬한 교반 및 온화한 가열하에 용해시켰다. 혼합물을 약 30 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 수율: 439.2 mg의 표제 화합물을 수득하고, 더 이상의 정제없이 추가 반응시켰다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.36 - 1.48 (2H), 1.54 - 1.63 (2H), 2.18 - 2.28 (1H), 2.40 - 2.45 (2H), 2.55 (3H), 2.72 - 2.83 (2H), 3.14 - 3.22 (2H), 3.38 - 3.44 (2H), 3.56 - 3.63 (2H), 3.65 - 3.95 (2H), 4.11 - 4.21 (2H), 7.32 (1H), 7.40 (1H), 8.43 - 8.48 (1H), 8.57 (1H), 8.68 - 8.82 (1H), 8.96 - 9.07 (1H).
실시예 68b: Tert-부틸 4-[(5-{N-[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸]카바모일}-4-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00049
220 mg의 1c, 242.7 mg의 2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸아민, 142.2 mg의 몰리브덴 헥사카보닐, 15.6 mg의 트리-tert-부틸포스핀 테트라플루오로보레이트 및 50.5 mg의 트랜스-비스(아세테이토)-비스-[o-(디-o-톨릴포스피노)벤질]디팔라듐(II)을 마이크로웨이브 튜브에 가하고, 4.4 ml THF에 현탁시켰다. 0.24 ml의 DBU를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 20 분동안 125 ℃ 및 200 와트하에 교반하였다. 반응 혼합물을 약간의 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 일차로 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 유기상을 물로 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 이를 황산나트륨에서 건조한 후, 여과하고, 농축하였다. 잔사 (209.3 mg)를 Biotage SP4에서 크로마토그래피하였다. 구배: DCM/메탄올 0-10%. 수율: 53.4 mg의 표제 화합물.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.00 - 1.12 (2H), 1.32 - 1.42 (2H), 1.34 (9H), 2.07 - 2.25 (3H), 2.50 (3H), 2.57 (2H), 2.60 - 2.68 (2H), 2.72 (2H), 2.91 (2H), 3.30 - 3.35 (2H), 3.83 - 3.92 (2H), 4.28 (2H), 7.15 (1H), 7.39 (1H), 8.04 - 8.09 (1H), 8.47 (1H).
실시예 69: 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸]-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00050
실시예 57과 유사하게, 실시예 68a에서 제조된 125.0 mg의 아민 및 54.5 mg의 4-클로로벤조일 클로라이드로부터 79.9 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] = 1.13 - 1.35 (2H), 1.46 - 1.84 (2H), 2.27 - 2.50 (3H), 2.66 (3H), 2.80 - 3.26 (8H), 3.59 - 3.83 (3H), 4.25 - 4.39 (2H), 4.62 - 4.85 (1H), 6.41 - 6.69 (1H), 7.30 - 7.40 (6H), 7.55 (1H), 7.96 (1H).
실시예 70: N-[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸]-4-메틸-2-[(1-{4-[(트리플루오로메틸)설파닐]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00051
실시예 55와 유사하게, 실시예 68a에서 제조된 23.4 mg의 아민 및 14.0 mg의 4-[(트리플루오로메틸)설파닐]벤조일 클로라이드로부터 15.2 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] = 1.23 - 1.26 (1H), 1.33 - 1.46 (1H), 1.48 - 1.61 (1H), 1.77 (1H), 2.20 - 2.35 (2H), 2.36 - 2.49 (1H), 2.64 (3H), 2.73 - 2.85 (5H), 2.90 - 3.10 (3H), 3.56 (2H), 3.63 - 3.76 (1H), 4.26 - 4.39 (2H), 4.70 - 4.82 (1H), 6.28 (1H), 7.33 (1H), 7.42 (2H), 7.53 (1H), 7.68 (2H), 7.96 (1H).
실시예 71: 4-메틸-2-({1-[4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00052
실시예 1과 유사하게, 실시예 71a에서 제조된 146.9 mg의 아민 및 93.3 mg의 4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)벤조산으로부터 124.8 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.12 - 1.31 (2H), 1.31 - 1.45 (1H), 1.47 - 1.63 (1H), 2.20 - 2.36 (1H), 2.50 (3H), 2.67 - 2.83 (1H), 2.91 - 3.07 (1H), 3.36 - 3.47 (1H), 3.96 - 4.10 (2H), 4.29 - 4.37 (2H), 4.37 - 4.48 (1H), 7.17 (1H), 7.43 (1H), 7.56 (2H), 7.94 (2H), 8.50 - 8.54 (1H), 8.75 - 8.83 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 71a: 4-메틸-2-(4-피페리딜메틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드
Figure pct00053
425.2 mg의 71b에 2.35 ml의 디옥산중 4M 염산 및 0.5 ml 디옥산을 첨가하였다. 형성된 유성 매스를 격렬한 교반 및 온화한 가열하에 용해시켰다. 혼합물을 약 30 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 수율: 440.6 mg의 표제 화합물을 수득하고, 더 이상의 정제없이 추가 반응시켰다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.35 - 1.49 (2H), 1.53 - 1.62 (2H), 2.20 - 2.32 (1H), 2.51 (3H), 2.72 - 2.85 (2H), 3.14 - 3.23 (2H), 3.97 - 4.09 (2H), 4.34 (2H), 7.18 (1H), 7.43 (1H), 8.58 (1H), 8.64 - 8.77 (1H), 8.78 - 8.85 (1H), 8.93 - 9.08 (1H).
실시예 71b: Tert-부틸 4-({4-메틸-5-[N-(2,2,2-트리플루오로에틸)카바모일]-2H-인다졸-2-일}메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00054
2820 mg의 1c, 2052 mg의 2,2,2-트리플루오로에틸아민, 1823.2 mg의 몰리브덴 헥사카보닐, 200.4 mg의 트리-tert-부틸포스핀 테트라플루오로보레이트 및 647.5 mg의 트랜스-비스(아세테이토)-비스[o-(디-o-톨릴포스피노)벤질]디팔라듐(II)을 마이크로웨이브 튜브에 가하고, 56 ml THF에 현탁시켰다. 3.1 ml의 DBU를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 20 분동안 125 ℃ 및 200 와트하에 교반하였다. 반응 혼합물을 약간의 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 물로 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 이를 황산나트륨에서 건조한 후, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 Biotage SP4에서 크로마토그래피하였다. 구배: 헥산/에틸 아세테이트 0-100%. 수율: 475.2 mg의 표제 화합물.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.99 - 1.17 (2H), 1.30 - 1.44 (11H), 2.05 - 2.21 (1H), 2.50 (3H), 2.54 - 2.73 (2H), 3.81 - 3.94 (2H), 3.95 - 4.10 (2H), 4.29 (2H), 7.18 (1H), 7.43 (1H), 8.51 (1H), 8.74 - 8.83 (1H).
실시예 72: 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00055
실시예 1과 유사하게, 실시예 71a에서 제조된 146.9 mg의 아민 및 58.8 mg의 4-클로로벤조산으로부터 97.8 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.11 - 1.29 (2H), 1.31 - 1.45 (1H), 1.45 - 1.61 (1H), 2.20 - 2.35 (1H), 2.50 (3H), 2.63 - 2.84 (1H), 2.85 - 3.08 (1H), 3.42 - 3.59 (1H), 3.96 - 4.10 (2H), 4.29 - 4.47 (3H), 7.17 (1H), 7.36 (2H), 7.40 - 7.50 (3H), 8.52 (1H), 8.75 - 8.82 (1H).
실시예 73: 4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-({1-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00056
실시예 1과 유사하게, 실시예 71a에서 제조된 146.9 mg의 아민 및 77.5 mg의 4-(트리플루오로메톡시)벤조산으로부터 105.4 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.12 - 1.30 (2H), 1.31 - 1.46 (1H), 1.47 - 1.64 (1H), 2.20 - 2.36 (1H), 2.50 (3H), 2.66 - 2.85 (1H), 2.86 - 3.09 (1H), 3.40 - 3.55 (1H), 3.96 - 4.10 (2H), 4.29 - 4.48 (3H), 7.17 (1H), 7.36 - 7.50 (5H), 8.52 (1H), 8.75 - 8.82 (1H).
실시예 74: 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-6-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00057
실시예 55와 유사하게, 실시예 74a에서 제조된 79 mg의 아민 및 26 mg의 4-클로로벤조일 클로라이드로부터 30 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ [ppm] = 1.31 (2H), 1.50 (1H), 1.65 (1H), 2.35 (1H), 2.47 (3H), 2.63 (6H), 2.81 (1H), 3.07 (1H), 3.53 (2H), 3.71 (5H), 4.34 (2H), 4.59 (1H), 7.36 (2H), 7.43 (3H), 7.75 (1H), 8.24 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 74a: 6-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)-2-(4-피페리딜메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00058
768 mg (1.58 mmol)의 tert-부틸 카바메이트 74b를 4.0 ml 디옥산중 4M 염산에 용해시키고, 실온에서 질소하에 교반하였다. 추가량의 0.8 ml 디옥산중 4M 염산을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 농축하여 760 mg의 표제 화합물을 수득하고, 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.34 - 1.50 (2H), 1.53 - 1.67 (2H), 2.21 - 2.30 (1H), 2.41 (3H), 2.74 - 2.89 (2H), 3.07 - 3.33 (8H), 3.62 - 3.71 (2H), 3.77 - 3.90 (2H), 3.90 - 4.03 (2H), 4.35 (2H), 7.39 (1H), 7.88 (1H), 8.44 (1H), 8.57 (1H), 8.62 - 8.79 (1H), 8.87 - 9.02 (1H), 11.17 (1H).
실시예 74b: Tert-부틸 4-({6-메틸-5-[N-(2-모르폴리노에틸)카바모일]-2H-인다졸-2-일}메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00059
3.00 g (7.35 mmol)의 5-브로모인다졸 74c 및 2.87 g (22.04 mmol)의 2-모르폴리노에틸아민을 134 ml 디옥산 및 1.94 g (7.35 mmol)의 몰리브덴 헥사카보닐 에 용해시키고, 167 mg (1.47 mmol)의 팔라듐 아세테이트, 213 mg (0.74 mmol)의 트리부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트, 2.34 g (22.0 mmol)의 탄산나트륨 및 2 방울의 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 125 ℃로 가열하고, 이 온도에서 2.5 시간동안 교반하였다. 후처리로서, 현탁물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디옥산으로 재세척한 뒤, 진공에서 농축하고, 건조시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 수율: 518 mg의 표제 화합물.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.93 - 1.16 (2H), 1.26-1.37 (2H), 1.34 (9H), 1.99 - 2.17 (1H), 2.32 - 2.43 (10H), 2.54 - 2.72 (2H), 3.34 (1H), 3.48 - 3.59 (4H), 3.86 (2H), 4.26 (2H), 7.35 (1H), 7.63 (1H), 8.09 (1H), 8.32 (1H).
실시예 74c: Tert-부틸 4-[(5-브로모-6-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00060
10.0 g (47.4 mmol)의 5-브로모-4-메틸-1H-인다졸 및 21.0 g (56.9 mmol)의 tert-부틸 4-[(토실옥시)메틸]피페리딘-1-카복실레이트를 726 ml DMF에 용해시켰다. 여기에 21.0 g (56.9 mmol)의 테트라부틸암모늄 요오다이드 및 18.5 g (56.9 mmol)의 탄산세슘을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소하에 80 ℃에서 1.5 시간동안 가열하였다. 후처리로서, 이를 물 및 에틸 아세테이트로 처리하고, 유기상을 분리한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조한 뒤, 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 표제 화합물 5 g을 수득하였다.
1H-NMR (600 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] = 1.16 - 1.30 (2H), 1.45 (9H), 1.54 (2H), 2.22 - 2.33 (1H), 2.51 (3H), 2.67 (2H), 4.03 - 4.17 (2H), 4.27 - 4.32 (2H), 7.60 (1H), 7.81 (1H), 7.90 (1H).
다음 화합물들이 유사하게 제조되었다:
Figure pct00061

실시예 77: 6-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)-2-({1-[4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00062
실시예 1과 유사하게, 실시예 74a에서 제조된 79 mg의 아민 및 47 mg의 산으로부터 23 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ [ppm] = 1.34 (2H), 1.52 (1H), 1.66 (1H), 2.37 (1H), 2.49 (3H), 2.84 (1H), 3.10 (1H), 3.25 (2H), 3.42 (2H), 3.63 (3H), 3.75 (4H), 4.10 (2H), 4.36 (2H), 4.62 (1H), 7.43 (1H), 7.56 (2H), 7.89 (3H), 8.28 (1H).
다음 화합물들이 유사하게 제조되었다:
Figure pct00063
Figure pct00064

실시예 84: 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-[2-(사이클로프로필메톡시)에틸]-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00065
실시예 1과 유사하게, 실시예 84a에서 제조된 75 mg의 아민 및 29 mg의 4-클로로벤조산으로부터 38 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.14 (2H), 0.42 (2H), 0.97 (1H), 1.21 (2H), 1.36 (1H), 1.52 (1H), 2.27 (1H), 2.50 (3H), 2.72 (1H), 2.97 (1H), 3.23 (2H), 3.36 (2H), 3.48 (3H), 4.31 (2H), 4.40 (1H), 7.14 (1H), 7.36 (3H), 7.46 (2H), 8.12 (1H), 8.47 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 84a: N-[2-(사이클로프로필메톡시)에틸]-4-메틸-2-(4-피페리딜메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00066
781 mg의 84b에 3.7 ml의 디옥산중 4M 염산 및 0.5 ml 디옥산을 첨가하였다. 혼합물을 약 30 ℃에서 30 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 약간의 톨루엔에 취한 후, 다시 농축하였다. 수율: 751 mg의 표제 화합물을 수득하고, 더 이상의 정제없이 추가 반응시켰다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.14 (2H), 0.42 (2H), 0.97 (1H), 1.43 (2H), 1.58 (2H), 2.26 (1H), 2.50 (3H), 2.65 (1H), 2.78(2H), 3.18 (2H), 3.22 (2H), 3.36 (2H), 3.49 (2H), 4.33 (2H), 7.16 (2H), 7.38 (1H), 8.11 (1H), 8.53 (1H), 8.80 (1H), 9.06 (1H).
실시예 84b: Tert-부틸 4-[(5-{N-[2-(사이클로프로필메톡시)에틸]카바모일}-4-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00067
500 mg의 1d를 203 mg의 아민과 1b 방법 B와 유사하게 반응시켰다. 수율: 781 mg의 표제 화합물.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.98 - 1.13 (2H), 1.34 (11H), 2.05 - 2.27 (2H), 2.33 - 2.41 (5H), 2.51 (3H), 2.56 - 2.73 (2H), 3.25 - 3.37 (2H), 3.51 - 3.57 (4H), 3.81 - 3.93 (2H), 4.28 (2H), 7.14 (1H), 7.36 - 7.41 (1H), 7.95 - 8.02 (1H), 8.46 (1H).
다음 화합물들이 유사하게 제조되었다:
Figure pct00068
Figure pct00069

실시예 90: 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-4-메틸-N-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
실시예 1과 유사하게, 실시예 90a에서 제조된 75 mg의 아민 및 27 mg의 4-클로로벤조산으로부터 40 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.20 (2H), 1.36 (1H), 1.53 (1H), 2.27 (1H), 2.49 (3H), 2.72 (1H), 2.97 (1H), 3.40 (2H), 3.49 (1H), 3.69 (2H), 4.07 (2H), 4.31 (2H), 4.40 (1H), 7.15 (1H), 7.37 (3H), 7.46 (2H), 8.19 (1H), 8.48 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 90a: 4-메틸-2-(4-피페리딜메틸)-N-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00071
610 mg의 90b에 3.0 ml의 디옥산중 4M 염산 및 0.5 ml 디옥산을 첨가하였다. 혼합물을 약 30 ℃에서 30 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 약간의 톨루엔에 취한 후, 다시 농축하였다. 수율: 619 mg의 표제 화합물을 수득하고, 더 이상의 정제없이 추가 반응시켰다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.42 (2H), 1.59 (2H), 2.26 (1H), 2.50 (3H), 2.64 (1H), 2.79 (2H), 3.20 (2H), 3.40 (2H), 3.70 (2H), 4.07 (2H), 4.33 (2H), 5.67(1H), 7.16 (1H), 7.39 (1H), 8.18 (1H), 8.53 (1H), 8.69 (1H), 8.94 (1H).
실시예 90b: Tert-부틸 4-[(4-메틸-5-{N-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]카바모일}-2H-인다졸-2-일)메틸]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00072
500 mg의 1d를 240 mg의 아민과 1b 방법 B와 유사하게 반응시켰다. 수율: 670 mg의 표제 화합물.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.07 (2H), 1.34 (9H), 1.37 (2H), 2.14 (1H), 2.49 (3H), 2.63 (2H), 3.40 (2H), 3.70 (2H), 3.88 (2H), 4.06 (2H), 4.29 (2H), 7.15 (1H), 7.39 (1H), 8.16 (1H), 8.47 (1H).
다음 화합물들이 유사하게 제조되었다:
Figure pct00073
Figure pct00074

실시예 96: 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-이소프로폭시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00075
실시예 1과 유사하게, 실시예 96a에서 제조된 75 mg의 아민 및 30 mg의 4-클로로벤조산으로부터 36 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.07 (6H), 1.22 (2H), 1.39 (1H), 1.51 (1H), 2.26 (1H), 2.50 (3H), 2.75 (1H), 2.97 (1H), 3.33 (2H), 3.45 (3H), 3.55 (1H), 4.31 (2H), 4.39 (1H), 7.14 (1H), 7.36 (3H), 7.47 (2H), 8.05 (1H), 8.46 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 96a: N-(2-이소프로폭시에틸)-4-메틸-2-(4-피페리딜메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00076
650 mg의 96b에 3.2 ml의 디옥산중 4M 염산 및 0.5 ml 디옥산을 첨가하였다. 혼합물을 약 30 ℃에서 30 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 약간의 톨루엔에 취한 후, 다시 농축하였다. 수율: 529 mg의 표제 화합물을 수득하고, 더 이상의 정제없이 추가 반응시켰다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.06 (3H), 1.07 (3H), 1.42 (2H), 1.57 (2H), 2.25 (1H), 2.50 (3H), 2.65 (1H), 2.78 (2H), 3.19 (2H), 3.32 (2H), 3.45 (2H), 3.55 (1H), 4.32 (1H), 6.61 (1H), 7.15 (1H), 7.38 (1H), 8.11 (1H), 8.53 (1H), 8.78 (1H), 9.04 (1H).
실시예 96b: Tert-부틸 4-({5-[N-(2-이소프로폭시에틸)카바모일]-4-메틸-2H-인다졸-2-일}메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00077
500 mg의 1d를 138 mg의 아민과 1b 방법 B와 유사하게 반응시켰다. 수율: 650 mg의 표제 화합물.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.07 (8H), 1.34 (9H), 1.38 (2H), 2.13 (1H), 2.50 (3H), 2.63 (2H), 3.33 (2H), 3.46 (2H), 3.55 (1H), 3.87 (2H), 4.28 (2H), 7.14 (1H), 7.38 (1H), 8.05 (1H), 8.46 (1H).
다음 화합물들이 유사하게 제조되었다:
Figure pct00078
Figure pct00079
실시예 102: (+/-)-2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-[2-(사이클로프로필메톡시)프로필]-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00080
실시예 1과 유사하게, 실시예 102a에서 제조된 100 mg의 아민 및 37 mg의 4-클로로벤조산으로부터 41 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.16 (2H), 0.43 (2H), 0.97 (1H), 1.10 (3H), 1.23 (2H), 1.40 (1H), 1.55 (1H), 2.29 (1H), 2.53 (3H), 2.75 (1H), 2.99 (1H), 3.23 (2H), 3.20 (2H), 3.51 (1H), 3.59 (1H), 4.34 (2H), 4.43 (1H), 7.17 (1H), 7.39 (3H), 7.49 (2H), 8.09 (1H), 8.49 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 102a: (+/-)-N-[2-(사이클로프로필메톡시)프로필]-4-메틸-2-(4-피페리딜메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00081
632 mg의 102b에 2.9 ml의 디옥산중 4M 염산 및 0.5 ml 디옥산을 첨가하였다. 혼합물을 약 30 ℃에서 30 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 약간의 톨루엔에 취한 후, 다시 농축하였다. 수율: 561 mg의 표제 화합물을 수득하고, 더 이상의 정제없이 추가 반응시켰다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.13 (2H), 0.40 (2H), 0.94 (1H), 1.07 (3H), 1.44 (2H), 1.57 (2H), 2.26 (1H), 2.50 (3H), 2.77 (2H), 3.20 (6H), 3.57 (1H), 4.33 (2H), 6.33 (1H), 7.16 (1H), 7.39 (1H), 8.11 (1H), 8.53 (1H), 8.79 (1H), 9.06 (1H).
실시예 102b: (+/-)-tert-부틸 4-[(5-{N-[2-(사이클로프로필메톡시)프로필]카바모일}-4-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00082
500 mg의 1d를 222 mg의 아민과 1b 방법 B와 유사하게 반응시켰다. 수율: 631 mg의 표제 화합물.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.13 (2H), 0.40 (2H), 0-94 (1H), 1.07 (3H), 1.14 (2H), 1.34 (9H), 1.38 (2H), 2.13 (1H), 2.50 (3H), 3.24 (6H), 3.57 (1H), 3.87 (2H), 4.28 (2H), 7.15 (1H), 7.39 (1H), 8.09 (1H), 8.46 (1H).
다음 화합물들이 유사하게 제조되었다:
Figure pct00083
Figure pct00084

실시예 107: 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-4-메틸-N-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00085
실시예 1과 유사하게, 실시예 107a에서 제조된 75 mg의 아민 및 28 mg의 4-클로로벤조산으로부터 26 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.20 (2H), 1.36 (1H), 1.52 (1H), 2.27 (1H), 2.49 (3H), 2.72 (1H), 2.97 (1H), 3.51 (3H), 4.17 (2H), 4.33 (3H), 7.15 (1H), 7.41 (5H), 8.37 (1H), 8.49 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 107a: 4-메틸-2-(4-피페리딜메틸)-N-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00086
648 mg의 107b에 3.0 ml의 디옥산중 4M 염산 및 0.5 ml 디옥산을 첨가하였다. 혼합물을 약 30 ℃에서 30 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 약간의 톨루엔에 취한 후, 다시 농축하였다. 수율: 766 mg의 표제 화합물을 수득하고, 더 이상의 정제없이 추가 반응시켰다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.43 (2H), 1.57 (2H), 2.24 (1H), 2.50 (3H), 2.78 (2H), 3.19 (2H), 3.50 (1H), 4.17 (2H), 4.33 (2H), 6.49 (1H), 7.17 (2H), 7.40 (1H), 8.39 (1H), 8.55 (1H), 8.70 (1H), 8.98 (1H).
실시예 107b: Tert-부틸 4-[(4-메틸-5-{N-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]카바모일}-2H-인다졸-2-일)메틸]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00087
500 mg의 1d를 293 mg의 아민과 1b 방법 B와 유사하게 반응시켰다. 수율: 748 mg의 표제 화합물.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.07 (2H), 1.34 (9H), 1.37 (2H), 2.12 (1H), 2.50 (3H), 2.63 (1H), 3.52 (2H), 3.87 (2H), 4.17 (2H), 4.29 (2H), 7.16 (2H), 7.41 (1H), 8.37 (1H), 8.48 (1H).
다음 화합물들이 유사하게 제조되었다:
Figure pct00088

실시예 111: N-(2-tert-부톡시에틸)-2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00089
실시예 1과 유사하게, 실시예 111a에서 제조된 75 mg의 아민 및 28 mg의 4-클로로벤조산으로부터 8 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.12 (9H), 1.21 (2H), 1.36 (1H), 1.53 (1H), 2.27 (1H), 2.50 (3H), 2.72 (1H), 2.97 (1H), 3.29 (2H), 3.43 (3H), 4.31 (2H), 4.40 (1H), 7.14 (1H), 7.36 (3H), 7.46 (2H), 8.04 (1H), 8.46 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 111a: N-(2-tert-부톡시에틸)-4-메틸-2-(4-피페리딜메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00090
743 mg의 111b에 3.5 ml의 디옥산중 4M 염산 및 0.5 ml 디옥산을 첨가하였다. 혼합물을 약 30 ℃에서 30 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 약간의 톨루엔에 취한 후, 다시 농축하였다. 수율: N-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-2-(4-피페리딜메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드와의 혼합물로서 677 mg의 표제 화합물을 수득하고, 더 이상의 정제없이 추가 반응시켰다.
실시예 111b: Tert-부틸 4-({5-[N-(2-tert-부톡시에틸)카바모일]-4-메틸-2H-인다졸-2-일}메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00091
500 mg의 1d를 206 mg의 아민과 1b 방법 B와 유사하게 반응시켰다. 수율: 743 mg의 표제 화합물.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.06 (2H), 1.11 (9H), 1.34 (9H), 1.39 (2H), 2.13 (1H), 2.50 (3H), 2.65 (2H), 3.27 (2H), 3.40 (2H), 3.87 (2H), 4.28 (2H), 7.14 (1H), 7.38 (1H), 8.05 (1H), 8.46 (1H).
다음 화합물들이 유사하게 제조되었다:
Figure pct00092

실시예 115: 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-[2H3]메톡시[2H4]에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00093
실시예 1과 유사하게, 실시예 115a에서 제조된 54 mg의 아민 및 22 mg의 4-클로로벤조산으로부터 1 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.20 (2H), 1.40 (1H), 1.51 (1H), 2.27 (1H), 2.49 (3H), 2.75 (1H), 2.96 (1H), 3.50 (1H), 4.31 (2H), 4.40 (1H), 7.15 (1H), 7.36 (3H), 7.47 (2H), 8.07 (1H), 8.46 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 115a: 4-메틸-N-(2-[2H3]메틸옥시[2H4]에틸)-2-(4-피페리딜메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00094
131 mg의 115b에 0.7 ml의 디옥산중 4M 염산 및 0.5 ml 디옥산을 첨가하였다. 혼합물을 약 30 ℃에서 30 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 약간의 톨루엔에 취한 후, 다시 농축하였다. 수율: 108 mg의 표제 화합물을 수득하고, 더 이상의 정제없이 추가 반응시켰다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.42 (2H), 1.58 (2H), 2.26 (1H), 2.49 (3H), 2.78 (2H), 3.19 (2H), 4.33 (2H), 5.55 (1H), 7.16 (1H), 7.38 (1H), 8.12 (1H), 8.53 (1H), 8.70 (1H), 8.97 (1H).
실시예 115b: Tert-부틸 4-({4-메틸-5-[N-(2-[2H3]메틸옥시[2H4]에틸)카바모일]-2H-인다졸-2-일}메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00095
500 mg의 1d를 115c에서 제조된 110 mg의 아민과 1b 방법 B와 유사하게 반응시켰다. 수율: 131 mg의 표제 화합물.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.07 (2H), 1.34 (9H), 1.37 (2H), 2.13 (1H), 2.49 (3H), 2.62 (2H), 3.88 (2H), 4.28 (2H), 7.15 (1H), 7.38 (1H), 8.07 (1H), 8.46 (1H).
실시예 115c: 2-[2H3]메틸옥시[2H4]에탄-1-아민
Figure pct00096
110 mg (0.51 mmol)의 115d를 먼저 2.2 ml 톨루엔에 가하였다. 11 mg의 팔라듐/차콜 (10%) 및 수소를 상압하에 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 50 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 톨루엔으로 재세척하였다. 무색 여액을 후속 반응에 용액으로서 사용하였다.
실시예 115d: 벤질 N-(2-[2H3]메틸옥시[2H4]에틸)카바메이트
Figure pct00097
1.32 g (6.6 mmol)의 115e)를 23 ml 아세토니트릴에 용해시켰다. 이어, 2.3 g (9.9 mmol)의 산화은 및 1.64 ml (3.8 g, 26 mmol)의 중수소화된 요오도메탄을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 1.5 시간, 72 ℃에서 7.5 시간, 이후 실온에서 밤새 교반하였다. 추가 2.3 g (9.9 mmol)의 산화은을 첨가하고, 혼합물을 72 ℃에서 1.5 시간동안 교반하였다. 후처리로서, 검은 고체를 펌프로 여과하고, 맑은 여액을 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0-10%)로 정제하였다. 수율: 1.13 g의 표제 화합물.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.97 (2H), 7.31 (5H).
실시예 115e: 벤질 N-(2-하이드록시[2H4]에틸)카바메이트
Figure pct00098
1.0 g (15 mmol)의 중수소화된 아미노에탄올을 먼저 29 ml 디클로로메탄에 용해시켰다. 이어 2.5 ml (1.8 g, 18mmol)의 트리에틸아민을 첨가하고, 반응 혼합물 0 ℃로 냉각하였다. 이 온도에서 2.75 ml (3.34 g, 19.6 mmol)의 벤질 클로로포르메이트를 주의해서 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 빙조없이 1 시간 더 교반하고, 공정중에 RT로 가온하였다. 반응 혼합물을 약간의 디클로로메탄으로 한번 희석하고, 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨에서 건조한 후, 여과하고, 농축하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 0-10% 및 에틸 아세테이트)로 2회 정제하였다. 수율: 1.32 g의 표제 화합물.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.54 (1H), 4.97 (2H), 7.12 (1H), 7.81 (5H).
다음 화합물이 유사하게 제조되었다:
Figure pct00099

실시예 117: 2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00100
실시예 55와 유사하게, 실시예 117e)에서 제조된 500 mg의 화합물 및 287 mg의 4-클로로벤조일 클로라이드로부터 471 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.49 (3H), 3.22 (1H), 3.25 (3H), 3.32-3.46 (4H), 3.89 (1H), 4.09 (1H), 4.19 (1H), 4.37 (1H), 4.67 (2H), 7.15 (1H), 7.38 (1H), 7.48 (2H), 7.59 (2H), 8.12 (1H), 8.54 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 117a: Tert-부틸 3-[(5-브로모-4-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸]아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00101
100 ml 디옥산중의 21.1 g의 5-브로모-4-메틸-1H-인다졸 및 37.6 g의 tert-부틸-3-[(토실옥시)메틸]아제티딘-1-카복실레이트의 용액에 테트라하이드로푸란중 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 1M 용액 150 ml를 25 ℃에서 첨가하고, 90 ℃에서 6 시간동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 처리하고, 유기상을 분리한 뒤, 수성상을 100 ml 분량의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모아진 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조한 후, 여과 후 진공에서 농축하였다.
얻은 잔사를 Flashmaster (헥산/에틸 아세테이트 1:0-0:1) 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 15.0 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (9H), 2.48 (3H), 3.07 (1H), 3.69 (2H), 3.87 (2H), 4.59 (2H), 7.28 (1H), 7.35 (1H), 8.53 (1H).
실시예 117b: 메틸 2-{[1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일]메틸}-4-메틸-2H-인다졸-5-카복실레이트
Figure pct00102
65.4 ml 메탄올중의 실시예 117a에서 제조된 8.16 g의 브로마이드의 용액에 6.5 g의 1,1 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 및 15 g의 포타슘 아세테이트를 25 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 10.15 바 및 120 ℃에서 CO 하에 24 시간동안 오토클레이브에서 교반하였다. 이어 반응 혼합물을 냉각하고, 셀라이트를 통해 펌프로 여과한 뒤, 여액을 진공에서 농축하였다. 얻은 잔사를 Flashmaster (헥산/에틸 아세테이트 1:0-0:1) 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 6.97 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (9H), 2.73 (3H), 3.09 (1H), 3.71 (2H), 3.79 (3H), 3.87 (2H), 4.62 (2H), 7.42 (1H), 7.63 (1H), 8.74 (1H).
실시예 117c: 2-{[1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일]메틸}-4-메틸-2H-인다졸-5-카복실산
Figure pct00103
실시예 1d와 유사하게, 실시예 117b에서 제조된 15.1 g의 에스테르로부터 5.2 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (9H), 2.73 (3H), 3.09 (1H), 3.71 (2H), 3.87 (2H), 4.61 (2H), 7.39 (1H), 7.64 (1H), 8.70 (1H), 12.57 (1H).
실시예 117d: Tert-부틸 3-({5-[N-(2-메톡시에틸)카바모일]-4-메틸-2H-인다졸-2-일}메틸)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00104
실시예 1과 유사하게, 실시예 117c에서 제조된 2.5 g의 산 및 0.54 g의 2-메톡시에틸아민으로부터 조생성물을 얻고, Biotage 유닛 (에틸 아세테이트 : 0 내지 30% 메탄올)을 통해 정제하여 2.69 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (9H), 2.49 (3H), 3.08 (1H), 3.25 (3H), 3.32-3.46 (4H), 3.70 (2H), 3.86 (2H), 4.60 (2H), 7.15 (1H), 7.38 (1H), 8.11 (1H), 8.54 (1H).
실시예 117e: 2-(아제티딘-3-일메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드
Figure pct00105
실시예 1a와 유사하게, 실시예 117d에서 제조된 2.69 g의 아미드로부터 2.59 g의 표제 화합물을 수득하고 추가 정제없이 반응시켰다.
실시예 118: N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-[(1-{4-[(트리플루오로메틸)설파닐]벤조일} 아제티딘-3-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00106
실시예 55와 유사하게, 실시예 117e에서 제조된 55 mg의 화합물 및 43 mg의 4-[(트리플루오로메틸)설파닐]벤조일 클로라이드로부터 29 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.49 (3H), 3.22 (1H), 3.25 (3H), 3.36 (2H), 3.42 (2H), 3.92 (1H), 4.11 (1H), 4.20 (1H), 4.39 (1H), 4.67 (2H), 7.15 (1H), 7.38 (1H), 7.69 (2H), 7.76 (2H), 8.12 (1H), 8.54 (1H).
실시예 119: N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00107
실시예 55와 유사하게, 실시예 117e에서 제조된 55 mg의 화합물 및 40 mg의 4-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이드로부터 27 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.49 (3H), 3.20 (1H), 3.24 (3H), 3.32-3.46 (4H), 3.91 (1H), 4.10 (1H), 4.20 (1H), 4.39 (1H), 4.67 (2H), 7.15 (1H), 7.35-7.44 (3H), 7.70 (2H), 8.12 (1H), 8.54 (1H).
실시예 120: 2-({1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00108
실시예 55와 유사하게, 실시예 117e에서 제조된 55 mg의 화합물 및 41 mg의 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드로부터 17 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.48 (3H), 3.23 (1H), 3.25 (3H), 3.36 (2H), 3.42 (2H), 3.94 (2H), 4.11 (2H), 4.66 (2H), 7.15 (1H), 7.38 (1H), 7.64 (2H), 7.79 (1H), 8.12 (1H), 8.54 (1H).
실시예 121: 2-{[1-(4-클로로-2-플루오로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00109
실시예 55와 유사하게, 실시예 117e에서 제조된 42 mg의 화합물 및 26 mg의 4-클로로-2-플루오로벤조일 클로라이드로부터 19 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.48 (3H), 3.21 (1H), 3.24 (3H), 3.33-3.46 (4H), 3.86-3.97 (2H), 4.08 (2H), 4.65 (2H), 7.15 (1H), 7.34 (1H), 7.37 (1H), 7.44 (1H), 7.52 (1H), 8.12 (1H), 8.53 (1H).
실시예 122: 2-({1-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00110
실시예 55와 유사하게, 실시예 117e에서 제조된 42 mg의 화합물 및 31 mg의 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드로부터 15 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.49 (3H), 3.21 (1H), 3.25 (3H), 3.36 (2H), 3.42 (2H), 3.93 (1H), 4.12 (1H), 4.22 (1H), 4.40 (1H), 4.67 (2H), 7.15 (1H), 7.37 (1H), 7.57 (1H), 7.64 (1H), 7.85 (1H), 8.12 (1H), 8.54 (1H).
실시예 123: 2-({1-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00111
실시예 55와 유사하게, 실시예 117e에서 제조된 42 mg의 화합물 및 33 mg의 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드로부터 6 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.49 (3H), 3.21 (1H), 3.25 (3H), 3.31-3.46 (4H), 3.92 (1H), 4.11 (1H), 4.22 (1H), 4.41 (1H), 4.67 (2H), 7.15 (1H), 7.37 (1H), 7.79 (1H), 7.86 (1H), 7.94 (1H), 8.12 (1H), 8.53 (1H).
실시예 124: 2-{[1-(4-사이클로프로필벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00112
실시예 1과 유사하게, 실시예 117e에서 제조된 163 mg의 화합물 및 78 mg의 4-사이클로프로필벤조산으로부터 76 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.71 (2H), 0.99 (2H), 1.95 (1H), 2.52 (3H), 3.24 (1H), 3.34-3.41 (5H), 3.45 (2H), 3.90 (1H), 4.09 (1H), 4.20 (1H), 4.38 (1H), 4.68 (2H), 7.12 (2H), 7.18 (1H), 7.41 (1H), 7.48 (2H), 8.12 (1H), 8.57 (1H).
실시예 125: N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-[(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일} 아제티딘-3-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00113
실시예 1과 유사하게, 실시예 117e에서 제조된 1.20 g의 화합물 및 850 mg의 4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조산으로부터 478 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.52 (3H), 3.25 (1H), 3.27 (3H), 3.39 (2H), 3.45 (2H), 3.94 (1H), 4.12 (1H), 4.24 (1H), 4.42 (1H), 4.70 (2H), 7.14 (2H), 7.18 (1H), 7.22 (2H), 7.41 (1H), 7.69 (2H), 7.77 (2H), 8.12 (1H), 8.57 (1H).
실시예 126: 2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-N-[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸]-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00114
실시예 55와 유사하게, 실시예 126a에서 제조된 43 mg의 화합물 및 20 mg의 4-클로로벤조일 클로라이드로부터 38 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.10-2.27 (3H), 2.49 (3H), 2.57 (2H), 2.72 (2H), 2.91 (2H), 3.17-3.36 (2H), 3.89 (1H), 4.08 (1H), 4.19 (1H), 4.36 (1H), 4.67 (2H), 7.14 (1H), 7.38 (1H), 7.48 (2H), 7.59 (2H), 8.05 (1H), 8.54 (1H).
실시예 126a: 2-(아제티딘-3-일메틸)-N-[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸]-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드
Figure pct00115
실시예 1a와 유사하게, 실시예 126b에서 제조된 50 mg의 화합물로부터 43 mg의 표제 화합물을 얻고, 추가 정제없이 반응시켰다.
실시예 126b: Tert-부틸 3-[(5-{N-[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸]카바모일}-4-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸]아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00116
실시예 1b와 유사하게, 실시예 117a에서 제조된 70 mg의 화합물 및 83 mg의 2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸아민으로부터 71 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.32 (9H), 2.10-2.28 (2H), 2.50 (3H), 2.57 (2H), 2.66-2.77 (2H), 2.84-2.98 (2H), 3.08 (1H), 3.23-3.36 (2H), 3.69 (2H), 3.86 (2H), 4.60 (2H), 7.14 (1H), 7.39 (1H), 8.05 (1H), 8.55 (1H).
실시예 127: 2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-4-메틸-N-{2-[(트리플루오로메틸) 설파닐]에틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00117
실시예 55와 유사하게, 실시예 127b에서 제조된 130 mg의 화합물 및 61 mg의 4-클로로벤조일 클로라이드로부터 143 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.51 (3H), 3.13-3.29 (3H), 3.50 (2H), 3.90 (1H), 4.09 (1H), 4.19 (1H), 4.37 (1H), 4.67 (2H), 7.19 (1H), 7.40 (1H), 7.48 (2H), 7.59 (2H), 8.38 (1H), 8.57 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 127a: Tert-부틸 3-{[4-메틸-5-(N-{2-[(트리플루오로메틸)설파닐]에틸}카바모일)-인다졸-2-일]메틸}아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00118
실시예 1과 유사하게, 실시예 117c에서 제조된 500 mg의 화합물로부터 674 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (9H), 2.52 (3H), 3.08 (1H), 3.17 (2H), 3.50 (2H), 3.69 (2H), 3.86 (2H), 4.61 (2H), 7.19 (1H), 7.41 (1H), 8.38 (1H), 8.57 (1H).
실시예 127b: 2-(아제티딘-3-일메틸)-4-메틸-N-{2-[(트리플루오로메틸)설파닐]에틸}-2H-인다졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드
Figure pct00119
실시예 1a와 유사하게, 실시예 127a에서 제조된 150 mg의 화합물로부터 130 mg의 표제 화합물을 얻고, 정제없이 추가 반응시켰다.
실시예 128: 2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-4-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00120
실시예 55와 유사하게, 실시예 128b에서 제조된 50 mg의 화합물 및 24 mg의 4-클로로벤조일 클로라이드로부터 30 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.34-2.45 (6H), 2.51 (3H), 3.22 (1H), 3.33 (2H), 3.54 (4H), 3.89 (1H), 4.08 (1H), 4.19 (1H), 4.36 (1H), 4.67 (2H), 7.15 (1H), 7.38 (1H), 7.48 (2H), 7.59 (2H), 7.99 (1H), 8.54 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 128a: Tert-부틸 3-({4-메틸-5-[N-(2-모르폴리노에틸)카바모일]-2H-인다졸-2-일}메틸)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00121
실시예 1b와 유사하게, 실시예 117a에서 제조된 200 mg의 화합물 및 205 mg의 2-모르폴리노에틸아민으로부터 59 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (9H), 2.34-2.44 (6H), 2.52 (3H), 3.08 (1H), 3.33 (2H), 3.54 (4H), 3.69 (2H), 3.86 (2H), 4.61 (2H), 7.15 (1H), 7.39 (1H), 7.98 (1H), 8.55 (1H).
실시예 128b: 2-(아제티딘-3-일메틸)-4-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드
Figure pct00122
실시예 1a와 유사하게, 실시예 128a에서 제조된 59 mg의 화합물로부터 63 mg의 표제 화합물을 얻고, 정제없이 추가 반응시켰다.
실시예 129: 2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00123
실시예 55와 유사하게, 실시예 129b에서 제조된 128 mg의 화합물 및 68 mg의 4-클로로벤조일 클로라이드로부터 127 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.50 (3H), 3.22 (1H), 3.90 (1H), 3.96-4.13 (3H), 4.19 (1H), 4.37 (1H), 4.68 (2H), 7.18 (1H), 7.42 (1H), 7.48 (2H), 7.59 (2H), 8.59 (1H), 8.79 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 129a: Tert-부틸 3-({4-메틸-5-[N-(2,2,2-트리플루오로에틸)카바모일]-2H-인다졸-2-일}메틸)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00124
실시예 1과 유사하게, 실시예 117c에서 제조된 1.0 g의 화합물 및 287 mg의 2,2,2-트리플루오로에틸아민으로부터 1.02 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (9H), 2.51 (3H), 3.09 (1H), 3.70 (2H), 3.86 (2H), 4.03 (2H), 4.62 (2H), 7.17 (1H), 7.43 (1H), 8.60 (1H), 8.79 (1H).
실시예 129b: 2-(아제티딘-3-일메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드
Figure pct00125
실시예 1a와 유사하게, 실시예 129a에서 제조된 1.0 g의 화합물로부터 852 mg의 표제 화합물을 얻고, 정제없이 추가 반응시켰다.
실시예 130: 4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-({1-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00126
실시예 55와 유사하게, 실시예 129b에서 제조된 128 mg의 화합물 및 87 mg의 4-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이드로부터 113 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.50 (3H), 3.23 (1H), 3.92 (1H), 3.96-4.14 (3H), 4.20 (1H), 4.39 (1H), 4.68 (2H), 7.18 (1H), 7.36-7.46 (3H), 7.70 (2H), 8.59 (1H), 8.79 (1H).
실시예 131: 2-({1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00127
실시예 55와 유사하게, 실시예 129b에서 제조된 128 mg의 화합물 및 88 mg의 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드로부터 128 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.49 (3H), 3.23 (1H), 3.89-4.16 (6H), 4.67 (2H), 7.17 (1H), 7.42 (1H), 7.60-7.67 (2H), 7.79 (1H), 8.58 (1H), 8.80 (1H).
실시예 132: 4-메틸-2-({1-[4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00128
실시예 1과 유사하게, 실시예 129b에서 제조된 128 mg의 화합물 및 96 mg의 4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)벤조산으로부터 121 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.50 (3H), 3.24 (1H), 3.94 (1H), 3.98-4.08 (2H), 4.12 (1H), 4.20 (1H), 4.39 (1H), 4.69 (2H), 7.18 (1H), 7.42 (1H), 7.76 (2H), 7.95 (2H), 8.59 (1H), 8.80 (1H).
실시예 133: 4-메틸-2-({1-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-N-{2-[(트리플루오로메틸)설파닐]에틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00129
실시예 55와 유사하게, 실시예 127b에서 제조된 130 mg의 화합물 및 78 mg의 4-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이드로부터 178 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.51 (3H), 3.13-3.28 (3H), 3.51 (2H), 3.91 (1H), 4.10 (1H), 4.20 (1H), 4.39 (1H), 4.67 (2H), 7.19 (1H), 7.40 (3H), 7.70 (2H), 8.38 (1H), 8.57 (1H).
실시예 134: 2-({1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-4-메틸-N-{2-[(트리플루오로메틸)설파닐]에틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00130
실시예 55와 유사하게, 실시예 127b에서 제조된 130 mg의 화합물 및 79 mg의 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드로부터 128 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.51 (3H), 3.12-3.25 (3H), 3.50 (2H), 3.89-3.98 (2H), 4.06-4.16 (2H), 4.67 (2H), 7.19 (1H), 7.40 (1H), 7.64 (2H), 7.79 (1H), 8.39 (1H), 8.56 (1H).
실시예 135: 4-메틸-2-({1-[4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-N-{2-[(트리플루오로메틸)설파닐]에틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00131
실시예 1과 유사하게, 실시예 127b에서 제조된 130 mg의 화합물 및 87 mg의 4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)벤조산으로부터 84 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.51 (3H), 3.18 (2H), 3.23 (1H), 3.51 (2H), 3.94 (1H), 4.12 (1H), 4.20 (1H), 4.39 (1H), 4.68 (2H), 7.19 (1H), 7.41 (1H), 7.76 (2H), 7.95 (2H), 8.39 (1H), 8.56 (1H).
실시예 136: N-[2-(사이클로프로필옥시)에틸]-4-메틸-2-({1-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00132
실시예 55와 유사하게, 실시예 136b에서 제조된 161 mg의 화합물 및 109 mg의 4-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이드로부터 172 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.36-0.48 (4H), 2.48 (3H), 3.22 (1H), 3.27 (1H), 3.35 (2H), 3.53 (2H), 3.91 (1H), 4.10 (1H), 4.20 (1H), 4.39 (1H), 4.67 (2H), 7.14 (1H), 7.35-7.44 (3H), 7.71 (2H), 8.11 (1H), 8.54 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 136a: Tert-부틸 3-[(5-{N-[2-(사이클로프로필옥시)에틸]카바모일}-4-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸]아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00133
실시예 1과 유사하게, 실시예 118c에서 제조된 150 mg의 화합물 및 140 mg의 2-사이클로프로폭시에틸암모늄 트리플루오로아세테이트 (사이클로프로판올 및 브로모아세트아미드로부터 출발하고 이후 실시예 1a)와 유사하게 트리플루오로아세트산으로의 Boc 절단에 의해 실시예 154a) 및 154b)에 따라 제조됨)로부터 189 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.36-0.48 (4H), 1.33 (9H), 2.49 (3H), 3.08 (1H), 3.25-3.39 (3H), 3.53 (2H), 3.70 (2H), 3.87 (2H), 4.61 (2H), 7.14 (1H), 7.38 (1H), 8.10 (1H), 8.54 (1H).
실시예 136b: 2-(아제티딘-3-일메틸)-N-[(2-사이클로프로필옥시)에틸]-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드
Figure pct00134
실시예 1a와 유사하게, 실시예 136a에서 제조된 189 mg의 화합물로부터 161 mg의 표제 화합물을 얻고, 정제없이 추가 반응시켰다.
실시예 137: N-[2-(사이클로부틸옥시)에틸]-4-메틸-2-({1-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00135
실시예 55와 유사하게, 실시예 137b에서 제조된 254 mg의 화합물 및 166 mg의 4-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이드로부터 207 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.42 (1H), 1.59 (1H), 1.80 (2H), 2.11 (2H), 2.50 (3H), 3.17-3.28 (1H), 3.31-3.41 (4H), 3.85-3.95 (2H), 4.10 (1H), 4.20 (1H), 4.39 (1H), 4.67 (2H), 7.15 (1H), 7.35-7.44 (3H), 7.71 (2H), 8.11 (1H), 8.54 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 137a: Tert-부틸 3-[(5-{N-[2-(사이클로부틸옥시)에틸]카바모일}-4-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸]아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00136
실시예 1과 유사하게, 실시예 117c에서 제조된 220 mg의 화합물 및 143 mg의 2-(사이클로부틸옥시)에틸암모늄 트리플루오로아세테이트 (사이클로부탄올 및 브로모아세트아미드로부터 출발하고 이후 실시예 1a)와 유사하게 트리플루오로아세트산으로의 Boc 절단에 의해 실시예 154a) 및 154b)에 따라 제조됨)로부터 297 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.33 (9H), 1.35-1.49 (1H), 1.59 (1H), 1.80 (2H), 2.11 (2H), 2.50 (3H), 3.08 (1H), 3.30-3.41 (4H), 3.69 (2H), 3.82-3.95 (3H), 4.61 (2H), 7.15 (1H), 7.38 (1H), 8.10 (1H), 8.54 (1H).
실시예 137b: 2-(아제티딘-3-일메틸)-N-[(2-(사이클로부틸옥시)에틸]-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드
Figure pct00137
실시예 1a와 유사하게, 실시예 137a에서 제조된 297 mg의 화합물로부터 254 mg의 표제 화합물을 얻고, 정제없이 추가 반응시켰다.
실시예 138: (+/-)-2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-N-(2-메톡시프로필)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00138
실시예 55와 유사하게, 실시예 138b에서 제조된 237 mg의 화합물 및 129 mg의 4-클로로벤조일 클로라이드로부터 166 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (3H), 2.49 (3H), 3.14-3.28 (3H), 3.43 (1H), 3.89 (1H), 4.08 (1H), 4.19 (1H), 4.36 (1H), 4.67 (2H), 7.15 (1H), 7.38 (1H), 7.48 (2H), 7.59 (2H), 8.11 (1H), 8.54 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 138a: (+/-)-tert-부틸 3-({5-[N-(2-메톡시프로필)카바모일]-4-메틸-2H-인다졸-2-일}메틸)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00139
실시예 1과 유사하게, 실시예 117c에서 제조된 323 mg의 화합물 및 117 mg의 2-메톡시프로필아민으로부터 331 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (3H), 1.33 (9H), 2.50 (3H), 3.09 (1H), 3.16-3.31 (2H), 3.44 (1H), 3.69 (2H), 3.85 (2H), 4.61 (2H), 7.15 (1H), 7.39 (1H), 8.08 (1H), 8.54 (1H).
실시예 138b: (+/-)-2-(아제티딘-3-일메틸)-N-(2-메톡시프로필)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드
Figure pct00140
실시예 1a와 유사하게, 실시예 138a에서 제조된 280 mg의 화합물로부터 247 mg의 표제 화합물을 얻고, 정제없이 추가 반응시켰다.
실시예 139: (R 또는 S)-2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-N-(2-메톡시프로필)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00141
실시예 138에서 제조된 158 mg의 라세메이트로부터, 제조용 키랄 HPLC (방법 A)에 의해 라세메이트를 분리하여 52 mg의 표제 화합물을 48 mg의 더 느리게 용출되는 거울상이성체 (실시예 140)와 함께 수득하였다.
분석용 키랄 HPLC: 14.5 min.
실시예 140: (S 또는 R)-2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-N-(2-메톡시프로필)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00142
실시예 138에서 제조된 158 mg의 라세메이트로부터, 제조용 키랄 HPLC (방법 A)에 의해 라세메이트를 분리하여 48 mg의 표제 화합물을 52 mg의 더 빨리 용출되는 거울상이성체 (실시예 139)와 함께 수득하였다.
분석용 키랄 HPLC: 17.1 min.
실시예 141: (+/-)-2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-N-(1,4-디옥산-2-일메틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00143
실시예 55와 유사하게, 실시예 141b에서 제조된 269 mg의 화합물 및 136 mg의 4-클로로벤조일 클로라이드로부터 177 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.49 (3H), 3.13-3.28 (4H), 3.38-3.66 (4H), 3.67-3.77 (2H), 3.89 (1H), 4.08 (1H), 4.19 (1H), 4.37 (1H), 4.67 (2H), 7.15 (1H), 7.38 (1H), 7.48 (2H), 7.59 (2H), 8.17 (1H), 8.55 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 141a: (+/-)-tert-부틸 3-({5-[N-(1,4-디옥산-2-일메틸)카바모일]-4-메틸-2H-인다졸-2-일}메틸)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00144
실시예 1과 유사하게, 실시예 117c에서 제조된 323 mg의 화합물 및 110 mg의 1,4-디옥산-2-일메틸아민으로부터 364 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.33 (9H), 2.50 (3H), 3.09 (1H), 3.16-3.29 (3H), 3.40-3.77 (8H), 3.86 (2H), 4.61 (2H), 7.16 (1H), 7.39 (1H), 8.14 (1H), 8.55 (1H).
실시예 141b: (+/-)-2-(아제티딘-3-일메틸)-N-(1,4-디옥산-2-일메틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드
Figure pct00145
실시예 1a와 유사하게, 실시예 141a에서 제조된 314 mg의 화합물로부터 274 mg의 표제 화합물을 얻고, 정제없이 추가 반응시켰다.
실시예 142: (R 또는 S)-2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-N-(1,4-디옥산-2-일-메틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00146
실시예 141에서 제조된 172 mg의 라세메이트로부터, 제조용 키랄 HPLC (방법 B)에 의해 라세메이트를 분리하여 60 mg의 표제 화합물을 60 mg의 더 느리게 용출되는 거울상이성체 (실시예 143)와 함께 수득하였다.
분석용 키랄 HPLC: 5.84 min.
실시예 143: (S 또는 R)-2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-N-(1,4-디옥산-2-일-메틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00147
실시예 141에서 제조된 172 mg의 라세메이트로부터, 제조용 키랄 HPLC (방법 B)에 의해 라세메이트를 분리하여 60 mg의 표제 화합물을 60 mg의 더 빨리 용출되는 거울상이성체 (실시예 142)와 함께 수득하였다.
분석용 키랄 HPLC: 6.28 min.
실시예 144: (+/-)-2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-4-메틸-N-(3,4,5,6-테트라-하이드로-2H-피란-2-일메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00148
실시예 55와 유사하게, 실시예 144b에서 제조된 255 mg의 화합물 및 130 mg의 4-클로로벤조일 클로라이드로부터 144 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10-1.23 (1H), 1.35-1.47 (3H), 1.61 (1H), 1.71-1.81 (1H), 2.48 (3H), 3.15-3.27 (4H), 3.37 (1H), 3.80-3.93 (2H), 4.08 (1H), 4.19 (1H), 4.36 (1H), 4.66 (2H), 7.14 (1H), 7.37 (1H), 7.48 (2H), 7.59 (2H), 8.09 (1H), 8.54 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 144a: (+/-)-tert-부틸 3-({4-메틸-5-[N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-일메틸)카바모일]-2H-인다졸-2-일}메틸)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00149
실시예 1과 유사하게, 실시예 117c에서 제조된 323 mg의 화합물 및 141 mg의 3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-일메틸아민 하이드로클로라이드로부터 342 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.14-1.21 (1H), 1.33 (9H), 1.37-1.49 (3H), 1.61 (1H), 1.71-1.80 (1H), 2.49 (3H), 3.09 (1H), 3.21 (2H), 3.27-3.43 (2H), 3.69 (2H), 3.81-3.91 (3H), 4.61 (2H), 7.15 (1H), 7.38 (1H), 8.06 (1H), 8.53 (1H).
실시예 144b: (+/-)-2-(아제티딘-3-일메틸)-4-메틸-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-일-메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드
Figure pct00150
실시예 1a와 유사하게, 실시예 144a에서 제조된 298 mg의 화합물로부터 261 mg의 표제 화합물을 얻고, 정제없이 추가 반응시켰다.
실시예 145: (R 또는 S)-2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-4-메틸-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-일메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00151
실시예 144에서 제조된 140 mg의 라세메이트로부터, 제조용 키랄 HPLC (방법 C)에 의해 라세메이트를 분리하여 43 mg의 표제 화합물을 35 mg의 더 느리게 용출되는 거울상이성체 (실시예 146)와 함께 수득하였다.
분석용 키랄 HPLC: 4.38 min.
실시예 146: (S 또는 R)-2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-4-메틸-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-일메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00152
실시예 144에서 제조된 140 mg의 라세메이트로부터, 제조용 키랄 HPLC (방법 C)에 의해 라세메이트를 분리하여 35 mg의 표제 화합물을 43 mg의 더 빨리 용출되는 거울상이성체 (실시예 145)와 함께 수득하였다.
분석용 키랄 HPLC: 4.88 min.
실시예 147: (+/-)-2-({1-[4-(4-플루오로페녹시)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-N-(2-메톡시프로필)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00153
실시예 1과 유사하게, 실시예 138b에서 제조된 42 mg의 화합물 및 28 mg의 4-(4-플루오로페녹시)벤조산으로부터, HPLC 정제 후 여전히 불순물을 함유하는 물질을 얻은 뒤, 이동상으로 9:1 비의 에틸 아세테이트 / 메탄올을 사용하여 추가 제조용 후층 크로마토그래피에 의해 더 정제하였다. 이 방식에 의한 수율: 15 mg의 표제 화합물.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.22 (3H), 2.64 (3H), 3.28 (1H), 3.36 (3H), 3.40 (1H), 3.57 (1H), 3.76 (1H), 3.97-4.46 (4H), 4.66 (2H), 6.14 (1H), 6.93 (2H), 6.97-7.11 (4H), 7.32 (1H), 7.51 (1H), 7.60 (2H), 8.00 (1H).
실시예 148: (+/-)-N-(1,4-디옥산-2-일메틸)-2-({1-[4-(4-플루오로페녹시)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00154
실시예 1과 유사하게, 실시예 141b에서 제조된 43 mg의 화합물 및 26 mg의 4-(4-플루오로페녹시)벤조산으로부터 18 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.49 (3H), 3.13-3.28 (4H), 3.38-3.66 (4H), 3.67-3.77 (2H), 3.89 (1H), 4.07 (1H), 4.19 (1H), 4.37 (1H), 4.66 (2H), 6.94 (2H), 7.08-7.18 (3H), 7.24 (2H), 7.38 (1H), 7.60 (2H), 8.17 (1H), 8.55 (1H).
실시예 149: 2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-N-[2-(사이클로프로필메톡시)에틸]-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00155
실시예 55와 유사하게, 실시예 149b 에서 제조된 127 mg의 화합물 및 65 mg의 4-클로로벤조일 클로라이드로부터 72 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.17 (2H), 0.45 (2H), 0.99 (1H), 2.51-2.54 (3H), 3.20-3.28 (3H), 3.38 (2H), 3.51 (2H), 3.92 (1H), 4.11 (1H), 4.21 (1H), 4.39 (1H), 4.69 (2H), 7.18 (1H), 7.40 (1H), 7.50 (2H), 7.62 (2H), 8.12 (1H), 8.56 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 149a: Tert-부틸 3-[(5-{N-[2-(사이클로프로필메톡시)에틸]카바모일}-4-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸]아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00156
실시예 1과 유사하게, 실시예 117c에서 제조된 400 mg의 화합물 및 133 mg의 2-(사이클로프로필메톡시)에틸아민 하이드로클로라이드로부터 448 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.14 (2H), 0.42 (2H), 0.97 (1H), 1.33 (9H), 2.50 (3H), 3.09 (1H), 3.24 (2H), 3.36 (2H), 3.49 (2H), 3.69 (2H), 3.86 (2H), 4.61 (2H), 7.15 (1H), 7.38 (1H), 8.08 (1H), 8.54 (1H).
실시예 149b: 2-(아제티딘-3-일메틸)-N-[2-(사이클로프로필메톡시)에틸]-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드
Figure pct00157
실시예 1a와 유사하게, 실시예 149a에서 제조된 448 mg의 화합물로부터 390 mg의 표제 화합물을 얻고, 정제없이 추가 반응시켰다.
실시예 150: N-[2-(사이클로프로필메톡시)에틸]-2-({1-[4-(4-플루오로페녹시)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00158
실시예 1과 유사하게, 실시예 149b에서 제조된 102 mg의 화합물 및 63 mg의 4-(4-플루오로페녹시)벤조산으로부터 48 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.20 (2H), 0.54 (2H), 1.05 (1H), 2.65 (3H), 3.32 (2H), 3.35-3.45 (1H), 3.63-3.75 (4H), 3.99-4.50 (4H), 4.66 (2H), 6.22 (1H), 6.93 (2H), 6.97-7.11 (4H), 7.34 (1H), 7.51 (1H), 7.61 (2H), 8.00 (1H).
실시예 151: N-[2-(사이클로프로필메톡시)에틸]-4-메틸-2-{[1-(4-메틸벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00159
실시예 1과 유사하게, 실시예 149b에서 제조된 127 mg의 화합물 및 46 mg의 4-메틸벤조산으로부터 55 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.17 (2H), 0.45 (2H), 0.99 (1H), 2.33 (3H), 2.53 (3H), 3.19-3.28 (3H), 3.38 (2H), 3.51 (2H), 3.90 (1H), 4.09 (1H), 4.20 (1H), 4.38 (1H), 4.69 (2H), 7.18 (1H), 7.24 (2H), 7.41 (1H), 7.50 (2H), 8.11 (1H), 8.57 (1H).
실시예 152: 2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-4-메틸-N-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00160
실시예 55와 유사하게, 실시예 152b에서 제조된 234 mg의 화합물 및 115 mg의 4-클로로벤조일 클로라이드로부터 122 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.52 (3H), 3.25 (1H), 3.54 (2H), 3.93 (1H), 4.11 (1H), 4.17-4.25 (3H), 4.40 (1H), 4.70 (2H), 7.19 (1H), 7.43 (1H), 7.50 (2H), 7.61 (2H), 8.38 (1H), 8.58 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 152a: Tert-부틸 3-[(4-메틸-5-{N-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]카바모일}-2H-인다졸-2-일)메틸]아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00161
실시예 1과 유사하게, 실시예 117c에서 제조된 250 mg의 화합물 및 120 mg의 2-(트리플루오로메톡시)에틸아민 하이드로클로라이드로부터 272 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (9H), 2.50 (3H), 3.08 (1H), 3.51 (2H), 3.70 (2H), 3.86 (2H), 4.17 (2H), 4.61 (2H), 7.16 (1H), 7.41 (1H), 8.36 (1H), 8.56 (1H).
실시예 152b: 2-(아제티딘-3-일메틸)-4-메틸-N-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]-2H-인다졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드
Figure pct00162
실시예 1a와 유사하게, 실시예 152a에서 제조된 272 mg의 화합물로부터 240 mg의 표제 화합물을 얻고, 정제없이 추가 반응시켰다.
실시예 153: N-(2-tert-부톡시에틸)-2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00163
실시예 55)와 유사하게, 실시예 153b)에서 제조된 160 mg의 화합물 및 81 mg의 4-클로로벤조일 클로라이드로부터 12 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (9H), 2.53 (3H), 3.19-3.34 (3H), 3.43 (2H), 3.92 (1H), 4.11 (1H), 4.21 (1H), 4.39 (1H), 4.69 (2H), 7.18 (1H), 7.40 (1H), 7.50 (2H), 7.62 (2H), 8.05 (1H), 8.56 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 153a: Tert-부틸 3-({5-[N-(2-tert-부톡시에틸)카바모일]-4-메틸-2H-인다졸-2-일}메틸)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00164
실시예 1과 유사하게, 실시예 117c에서 제조된 250 mg의 화합물 및 111 mg의 2-tert-부톡시에틸아민 하이드로클로라이드로부터 284 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.11 (9H), 1.32 (9H), 2.50 (3H), 3.08 (1H), 3.27 (2H), 3.40 (2H), 3.69 (2H), 3.86 (2H), 4.60 (2H), 7.15 (1H), 7.38 (1H), 8.04 (1H), 8.54 (1H).
실시예 153b: 2-(아제티딘-3-일메틸)-N-(2-tert-부톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드
Figure pct00165
실시예 1a와 유사하게, 실시예 153a에서 제조된 284 mg의 화합물로부터 240 mg의 표제 화합물을 얻고, 정제없이 추가 반응시켰다.
실시예 154: (+/-)-2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-N-[2-(사이클로부틸옥시)프로필]-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00166
실시예 55와 유사하게, 실시예 154d에서 제조된 222 mg의 화합물 및 109 mg의 4-클로로벤조일 클로라이드로부터 135 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (3H), 1.39 (1H), 1.55 (1H), 1.80 (2H), 2.11 (2H), 2.50 (3H), 3.08-3.23 (3H), 3.55 (1H), 3.89 (1H), 4.03-4.13 (1H), 4.19 (1H), 4.37 (1H), 4.67 (2H), 7.15 (1H), 7.38 (1H), 7.48 (2H), 7.59 (2H), 8.07 (1H), 8.53 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 154a: (+/-)-2-(사이클로부틸옥시)-프로판아미드
Figure pct00167
15 ml THF 중의 732 mg의 수소화나트륨의 현탁물에 0.5 ml THF 중의 2.0 g의 사이클로부탄올을 적가한 후, 25 ℃에서 30 분동안 교반하였다. 이어 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 0.5 ml 테트라하이드로푸란중의 2.11 g의 (+/-) 2-브로모프로판아미드를 적가한 후, 25 ℃에서 18 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 75 ml 디클로로메탄으로 1회 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조한 뒤, 여과 후 진공에서 농축하였다. 얻은 조생성물을 실리카겔상에서 헥산 / 0-50% 에틸 아세테이트를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 0.79 g의 표제 화합물.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (3H), 1.38 (1H), 1.56 (1H), 1.83 (2H), 2.08 (2H), 3.62 (1H), 3.90 (1H), 7.07 (2H).
실시예 154b: (+/-)-tert-부틸 N-[2-(사이클로부틸옥시)프로필]카바메이트
Figure pct00168
250 ml THF 중의 6.9 g의 리튬 알루미늄 하이드라이드의 현탁물에 8 ml THF 중의 실시예 154a에서 제조된 6.5 g의 아미드를 0 ℃에서 주의하여 적가하였다. 혼합물을 먼저 0 ℃에서 30 분동안 교반한 후, 5 시간동안 환류하에 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 20 g의 황산나트륨 십수화물 및 20 g의 불화칼륨으로 주의하여 처리하고, 즉시 고체 물질을 여과로 제거하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 얻은 잔사 (5.8 g)를 추가 정제없이 174 ml 디클로로메탄에 용해시키고, 11.9 g의 디-tert-부틸 디카보네이트로 처리하였다. 25 ℃에서 16 시간 교반한 후, 진공에서 농축하고, 얻은 잔사를 실리카겔상에서 헥산 / 0-40% 에틸 아세테이트를 사용하여 투폴드 (two-fold) 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 8.54 g의 표제 화합물.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.94 (3H), 1.28-1.42 (10H), 1.53 (1H), 1.76 (2H), 2.07 (2H), 2.76 (1H), 2.90 (1H), 3.34 (1H), 3.92 (1H), 6.72 (1H).
실시예 154c: (+/-)-tert-부틸 3-[(5-{N-[2-(사이클로부틸옥시)프로필]카바모일}-4-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸]아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00169
실시예 1a와 유사하게, 실시예 154b)에서 제조된 200 mg의 화합물로부터 2-(사이클로부틸옥시)프로필아민을 하이드로클로라이드로서 얻고, 추가 정제없이, 실시예 117c에서 제조된 250 mg의 화합물과 함께 실시예 1과 유사하게 259 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (3H), 1.32 (9H), 1.39 (1H), 1.55 (1H), 1.80 (2H), 2.11 (2H), 2.50 (3H), 3.02-3.17 (2H), 3.22 (1H), 3.54 (1H), 3.69 (2H), 3.86 (2H), 3.99 (1H), 4.61 (2H), 7.15 (1H), 7.39 (1H), 8.09 (1H), 8.55 (1H).
실시예 154d: (+/-)-2-(아제티딘-3-일메틸)-N-[2-(사이클로부틸옥시)프로필]-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드
Figure pct00170
실시예 1a와 유사하게, 실시예 154c에서 제조된 259 mg의 화합물로부터 225 mg의 표제 화합물을 얻고, 정제없이 추가 반응시켰다.
실시예 155: (S 또는 R)-2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-N-[2-(사이클로부틸옥시)-프로필]-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00171
실시예 154에서 제조된 135 mg의 라세메이트로부터, 제조용 키랄 HPLC (방법 A)에 의해 라세메이트를 분리하여 41 mg의 표제 화합물을 21 mg의 더 느리게 용출되는 거울상이성체 (실시예 156)와 함께 수득하였다.
분석용 키랄 HPLC: 10.05 min.
실시예 156: (R 또는 S)-2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-N-[2-(사이클로부틸옥시)-프로필]-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00172
실시예 154에서 제조된 135 mg의 라세메이트로부터, 제조용 키랄 HPLC (방법 A)에 의해 라세메이트를 분리하여 21 mg의 표제 화합물을 41 mg의 더 빨리 용출되는 거울상이성체 (실시예 155)와 함께 수득하였다.
분석용 키랄 HPLC: 13.14 min.
실시예 157: N-[2-(사이클로프로필메톡시)에틸]-2-({1-[(4'-플루오로바이페닐-4-일)카보닐]아제티딘-3-일}메틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00173
실시예 1과 유사하게, 실시예 149b에서 제조된 102 mg의 화합물 및 58 mg의 4'-플루오로바이페닐-4-카복실산으로부터 54 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.20 (2H), 0.54 (2H), 1.05 (1H), 2.66 (3H), 3.32 (2H), 3.42 (1H), 3.61-3.73 (4H), 4.09 (1H), 4.28 (1H), 4.38 (1H), 4.49 (1H), 4.69 (2H), 6.22 (1H), 7.10-7.18 (2H), 7.26 (2H), 7.35 (1H), 7.50-7.59 (3H), 7.70 (2H), 8.01 (1H).
실시예 158: 2-({1-[(4'-플루오로바이페닐-4-일)카보닐]아제티딘-3-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00174
실시예 1과 유사하게, 실시예 117e에서 제조된 108 mg의 화합물 및 69 mg의 4'-플루오로바이페닐-4-카복실산으로부터 54 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.49 (3H), 3.17-3.29 (4H), 3.36 (2H), 3.43 (2H), 3.92 (1H), 4.11 (1H), 4.24 (1H), 4.42 (1H), 4.68 (2H), 7.15 (1H), 7.29 (2H), 7.39 (1H), 7.63-7.78 (6H), 8.12 (1H), 8.56 (1H).
실시예 159: 2-({1-[4-(4-플루오로페녹시)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00175
실시예 1과 유사하게, 실시예 117e에서 제조된 108 mg의 화합물 및 74 mg의 4-(4-플루오로페녹시)벤조산으로부터 28 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.65 (3H), 3.31-3.46 (4H), 3.58 (2H), 3.67 (2H), 4.06 (1H), 4.24 (1H), 4.40 (2H), 4.66 (2H), 6.15 (1H), 6.89-7.13 (6H), 7.33 (1H), 7.51 (1H), 7.61 (2H), 8.00 (1H).
실시예 160: 2-({1-[4-(4-플루오로페녹시)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00176
실시예 1과 유사하게, 실시예 129b에서 제조된 115 mg의 화합물 및 74 mg의 4-(4-플루오로페녹시)벤조산으로부터 47 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.65 (3H), 3.39 (1H), 3.97-4.52 (6H), 4.67 (2H), 6.04 (1H), 6.89-7.12 (6H), 7.31 (1H), 7.53 (1H), 7.60 (2H), 8.03 (1H).
실시예 161: 2-({1-[(4'-플루오로바이페닐-4-일)카보닐]아제티딘-3-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00177
실시예 1과 유사하게, 실시예 129b에서 제조된 115 mg의 화합물 및 69 mg의 4'-플루오로바이페닐-4-카복실산으로부터 28 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.65 (3H), 3.42 (1H), 4.01-4.54 (6H), 4.69 (2H), 6.02 (1H), 7.15 (2H), 7.32 (1H), 7.51-7.62 (5H), 7.69 (2H), 8.04 (1H).
실시예 162: 2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-4-메틸-N-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00178
실시예 55와 유사하게, 실시예 162a에서 제조된 252 mg의 화합물 및 108 mg의 4-클로로벤조일 클로라이드로부터 197 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.49 (3H), 3.22 (1H), 3.40 (2H), 3.69 (2H), 3.90 (1H), 4.03-4.13 (3H), 4.19 (1H), 4.37 (1H), 4.67 (2H), 7.15 (1H), 7.38 (1H), 7.48 (2H), 7.59 (2H), 8.19 (1H), 8.55 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 162a: 2-(아제티딘-3-일메틸)-4-메틸-N-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-2H-인다졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드
Figure pct00179
실시예 1a와 유사하게, 실시예 162b에서 제조된 583 mg의 화합물로부터 505 mg의 표제 화합물을 얻고, 정제없이 추가 반응시켰다.
실시예 162b: Tert-부틸 3-[(4-메틸-5-{N-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]카바모일}-2H-인다졸-2-일)메틸]아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00180
실시예 1과 유사하게, 실시예 117c에서 제조된 500 mg의 화합물 및 260 mg의 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸아민 하이드로클로라이드로부터 580 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (9H), 2.50 (3H), 3.08 (1H), 3.40 (2H), 3.61-3.76 (4H), 3.86 (2H), 4.07 (2H), 4.61 (2H), 7.15 (1H), 7.39 (1H), 8.18 (1H), 8.55 (1H).
실시예 163: 4-메틸-N-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-2-[(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}아제티딘-3-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00181
실시예 1과 유사하게, 실시예 162a에서 제조된 252 mg의 화합물 및 175 mg의 4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조산으로부터 89 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.49 (3H), 3.23 (1H), 3.40 (2H), 3.69 (2H), 3.90 (1H), 4.01-4.14 (3H), 4.21 (1H), 4.40 (1H), 4.68 (2H), 7.11 (2H), 7.15 (1H), 7.20 (2H), 7.39 (1H), 7.66 (2H), 7.75 (2H), 8.19 (1H), 8.56 (1H).
실시예 164: 4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-[(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}아제티딘-3-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00182
실시예 1과 유사하게, 실시예 129b에서 제조된 225 mg의 화합물 및 149 mg의 4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조산으로부터 64 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.50 (3H), 3.24 (1H), 3.91 (1H), 3.95-4.15 (3H), 4.22 (1H), 4.40 (1H), 4.69 (2H), 7.11 (2H), 7.15-7.23 (3H), 7.43 (1H), 7.66 (2H), 7.75 (2H), 8.60 (1H), 8.79 (1H).
실시예 165: 2-({1-[4-(4-클로로페녹시)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00183
실시예 1과 유사하게, 실시예 129b에서 제조된 225 mg의 화합물 및 131 mg의 4-(4-클로로페녹시)벤조산으로부터 97 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.50 (3H), 3.23 (1H), 3.90 (1H), 3.96-4.12 (3H), 4.20 (1H), 4.38 (1H), 4.68 (2H), 7.00 (2H), 7.09 (2H), 7.18 (1H), 7.40-7.48 (3H), 7.62 (2H), 8.60 (1H), 8.79 (1H)
실시예 166: 2-({1-[4-(4-클로로페녹시)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00184
실시예 1과 유사하게, 실시예 117e에서 제조된 225 mg의 화합물 및 140 mg의 4-(4-클로로페녹시)벤조산으로부터 99 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.49 (3H), 3.16-3.27 (4H), 3.36 (2H), 3.42 (2H), 3.89 (1H), 4.08 (1H), 4.19 (1H), 4.38 (1H), 4.67 (2H), 7.00 (2H), 7.09 (2H), 7.15 (1H), 7.38 (1H), 7.45 (2H), 7.62 (2H), 8.12 (1H), 8.55 (1H).
실시예 167: 2-({1-[(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-2-일)카보닐]아제티딘-3-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00185
실시예 1과 유사하게, 실시예 129b에서 제조된 180 mg의 화합물 및 82 mg의 5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산으로부터 48 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.66 (3H), 2.80 (3H), 3.36-3.51 (1H), 4.01 (3H), 4.04-4.63 (6H), 4.70 (2H), 6.03 (1H), 6.68 (1H), 7.08 (1H), 7.22-7.36 (3H), 7.55 (1H), 8.05 (1H).
실시예 168: 2-({1-[(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)카보닐]아제티딘-3-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00186
실시예 1과 유사하게, 실시예 129b에서 제조된 180 mg의 화합물 및 87 mg의 5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산으로부터 15 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.66 (3H), 3.43 (1H), 3.84 (3H), 4.00 (3H), 4.03-4.59 (6H), 4.70 (2H), 6.02 (1H), 6.66 (1H), 7.02 (1H), 7.27-7.35 (3H), 7.56 (1H), 8.06 (1H).
실시예 169: 2-({1-[(6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)카보닐]아제티딘-3-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00187
실시예 1과 유사하게, 실시예 129b에서 제조된 180 mg의 화합물 및 87 mg의 6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산으로부터 57 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.66 (3H), 3.43 (1H), 3.89 (3H), 3.99 (3H), 4.05-4.60 (6H), 4.70 (2H), 6.01 (1H), 6.69 (1H), 6.77 (1H), 6.81 (1H), 7.32 (1H), 7.48 (1H), 7.56 (1H), 8.05 (1H).
실시예 170: 2-({1-[(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-2-일)카보닐]아제티딘-3-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00188
실시예 1과 유사하게, 실시예 117e에서 제조된 180 mg의 화합물 및 87 mg의 5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산으로부터 95 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.65 (3H), 3.35-3.51 (4H), 3.58 (2H), 3.67 (2H), 4.01 (3H), 4.02-4.62 (4H), 4.69 (2H), 6.15 (1H), 6.68 (1H), 7.08 (1H), 7.21-7.38 (3H), 7.53 (1H), 8.02 (1H).
실시예 171: 2-({1-[(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)카보닐]아제티딘-3-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00189
실시예 1과 유사하게, 실시예 117e에서 제조된 180 mg의 화합물 및 95 mg의 5-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산으로부터 90 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.66 (3H), 3.37-3.49 (4H), 3.58 (2H), 3.67 (2H), 4.00 (3H), 4.08 (1H), 4.37 (2H), 4.56 (1H), 4.70 (2H), 6.15 (1H), 6.66 (1H), 7.27-7.38 (3H), 7.53 (1H), 7.58 (1H), 8.02 (1H).
실시예 172: N-(2-메톡시에틸)-2-({1-[(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)카보닐]아제티딘-3-일}메틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00190
실시예 1과 유사하게, 실시예 117e에서 제조된 180 mg의 화합물 및 93 mg의 5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산으로부터 86 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.65 (3H), 3.36-3.50 (4H), 3.58 (2H), 3.67 (2H), 3.84 (3H), 4.00 (3H), 4.07 (1H), 4.35 (2H), 4.55 (1H), 4.69 (2H), 6.15 (1H), 6.66 (1H), 6.97-7.06 (2H), 7.28 (1H), 7.34 (1H), 7.53 (1H), 8.02 (1H).
실시예 173: N-(2-메톡시에틸)-2-({1-[(6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)카보닐]아제티딘-3-일}메틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00191
실시예 1과 유사하게, 실시예 117e에서 제조된 180 mg의 화합물 및 93 mg의 6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산으로부터 97 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.66 (3H), 3.37-3.47 (4H), 3.58 (2H), 3.67 (2H), 3.89 (3H), 3.99 (3H), 4.02-4.60 (4H), 4.69 (2H), 6.15 (1H), 6.69 (1H), 6.77 (1H), 6.81 (1H), 7.34 (1H), 7.48 (1H), 7.53 (1H), 8.02 (1H).
실시예 174: N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-{[1-(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00192
실시예 1과 유사하게, 실시예 117e에서 제조된 135 mg의 화합물 및 96 mg의 4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤조산으로부터 66 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.50 (3H), 3.18-3.27 (4H), 3.36 (2H), 3.42 (2H), 3.91 (1H), 4.10 (1H), 4.24 (1H), 4.42 (1H), 4.68 (2H), 7.15 (1H), 7.24 (2H), 7.28 (1H), 7.39 (1H), 7.67 (2H), 8.12 (1H), 8.24 (1H), 8.56 (2H).
실시예 175: N-(2-메톡시에틸)-2-{[1-(7-메톡시-2-나프토일)아제티딘-3-일]메틸}-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00193
실시예 1과 유사하게, 실시예 117e에서 제조된 135 mg의 화합물 및 69 mg의 7-메톡시나프탈렌-2-카복실산으로부터 72 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.50 (3H), 3.21-3.28 (4H), 3.36 (2H), 3.42 (2H), 3.85 (3H), 3.93-3.99 (1H), 4.14 (1H), 4.26 (1H), 4.47 (1H), 4.69 (2H), 7.15 (1H), 7.22 (1H), 7.38 (1H), 7.43 (1H), 7.50 (1H), 7.81-7.88 (2H), 8.05 (1H), 8.12 (1H), 8.56 (1H).
실시예 176: N-(2-메톡시에틸)-2-{[1-(6-메톡시-2-나프토일)아제티딘-3-일]메틸}-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00194
실시예 1과 유사하게, 실시예 117e에서 제조된 135 mg의 화합물 및 69 mg의 6-메톡시나프탈렌-2-카복실산으로부터 72 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.49 (3H), 3.21-3.28 (4H), 3.33-3.39 (2H), 3.42 (2H), 3.86 (3H), 3.91-3.98 (1H), 4.13 (1H), 4.27 (1H), 4.48 (1H), 4.69 (2H), 7.15 (1H), 7.19 (1H), 7.34 (1H), 7.38 (1H), 7.63 (1H), 7.82 (1H), 7.92 (1H), 8.08-8.14 (2H), 8.56 (1H).
실시예 177: 4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-{[1-(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00195
실시예 1과 유사하게, 실시예 129b에서 제조된 170 mg의 화합물 및 113 mg의 4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤조산으로부터 68 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.35 (3H), 3.21 (1H), 3.89 (1H), 3.96-4.13 (3H), 4.21 (1H), 4.40 (1H), 4.68 (2H), 7.24 (2H), 7.28 (1H), 7.40 (1H), 7.66 (2H), 7.72 (1H), 8.24 (1H), 8.48 (1H), 8.56 (1H), 8.89 (1H).
실시예 178: 2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-6-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00196
실시예 55와 유사하게, 실시예 178e에서 제조된 210 mg의 화합물 및 119 mg의 4-클로로벤조일 클로라이드로부터 154 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.34 (3H), 3.19 (1H), 3.24 (3H), 3.34 (2H), 3.42 (2H), 3.87 (1H), 4.07 (1H), 4.16 (1H), 4.34 (1H), 4.65 (2H), 7.35 (1H), 7.48 (2H), 7.59 (2H), 7.63 (1H), 8.21 (1H), 8.41 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 178a: Tert-부틸 3-[(5-브로모-6-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸]아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00197
200 ml DMF 중의 6.18 g의 5-브로모-6-메틸-1H-인다졸 및 15 g의 tert-부틸-3-[(토실옥시)메틸]아제티딘-1-카복실레이트의 용액에 9.54 g의 탄산세슘 및 10.8 g의 테트라부틸암모늄 요오다이드를 25 ℃에서 첨가하고, 1.5 시간동안 환류하에 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 1:1 헥산 / 에테르 및 물로 처리하고, 상을 분리한 후, 수성상을 250 ml 분량의 1:1 헥산 / 에테르로 2회 추출하였다. 모아진 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조한 후, 여과 후 진공에서 농축하였다.
얻은 잔사를 실리카겔상에서 헥산 / 0-20% 에틸 아세테이트를 사용하여 투폴드 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2.88 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (9H), 2.37 (3H), 3.05 (1H), 3.67 (2H), 3.85 (2H), 4.59 (2H), 7.56 (1H), 7.97 (1H), 8.33 (1H).
실시예 178b: 메틸 2-{[1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일]메틸}-6-메틸-2H-인다졸-5-카복실레이트
Figure pct00198
17.5 ml 테트라하이드로푸란중의 실시예 178a에서 제조된 730 mg의 브로마이드의 용액에 0.23 ml의 메탄올, 145 mg의 트랜스-비스(아세테이토)-비스[o-(디-o-톨릴포스피노)벤질]디팔라듐(II), 877 mg의 DBU 및 760 mg의 몰리브덴 헥사카보닐을 첨가하였다. 이어 반응 혼합물을 마이크로웨이브 (120 와트)에서 20 분동안 125 ℃에서 가열하였다. 동일한 방식으로 7번 더 제조하고, 모두 함께 후처리하였다. 이를 위해, 이들을 진공에서 농축하고, 잔사를 물 및 에틸 아세테이트에 취하였다. 상 분리후, 수성상을 75 ml 분량의 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 모아진 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조한 뒤, 여과 후 진공에서 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔상에서 헥산 / 0-30% 에틸 아세테이트를 사용하여 투폴드 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 4.0 g의 표제 화합물.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (9H), 2.52 (3H), 3.07 (1H), 3.69 (2H), 3.86 (2H), 3.78 (3H), 4.62 (2H), 7.43 (1H), 8.33 (1H), 8.53 (1H).
실시예 178c: 2-{[1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일]메틸}-6-메틸-2H-인다졸-5-카복실산
Figure pct00199
실시예 1d와 유사하게, 실시예 178b에서 제조된 4.0 g의 에스테르로부터 3.2 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (9H), 2.53 (3H), 3.07 (1H), 3.69 (2H), 3.86 (2H), 4.61 (2H), 7.39 (1H), 8.31 (1H), 8.50 (1H), 12.48 (1H).
실시예 178d: Tert-부틸 3-({5-[N-(2-메톡시에틸)카바모일]-6-메틸-2H-인다졸-2-일}메틸)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00200
실시예 1과 유사하게, 실시예 178c에서 제조된 500 mg의 산 및 109 mg의 2-메톡시에틸아민으로부터 603 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (9H), 2.34 (3H), 3.06 (1H), 3.25 (3H), 3.32-3.45 (4H), 3.67 (2H), 3.84 (2H), 4.59 (2H), 7.35 (1H), 7.64 (1H), 8.21 (1H), 8.41 (1H).
실시예 178e: 2-(아제티딘-3-일메틸)-N-(2-메톡시에틸)-6-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드
Figure pct00201
실시예 1a와 유사하게, 실시예 178d에서 제조된 250 mg의 아미드로부터 275 mg의 표제 화합물을 얻고, 추가 정제없이 반응시켰다.
실시예 179: 2-{[1-(3,5-디플루오로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-6-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00202
실시예 55와 유사하게, 실시예 178e에서 제조된 77 mg의 화합물 및 44 mg의 3,5-디플루오로벤조일 클로라이드로부터 51 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.33 (3H), 3.18 (1H), 3.24 (3H), 3.34 (2H), 3.42 (2H), 3.87 (1H), 4.03-4.11 (1H), 4.20 (1H), 4.38 (1H), 4.65 (2H), 7.20-7.28 (2H), 7.34 (1H), 7.36-7.45 (2H), 7.64 (1H), 8.22 (1H), 8.42 (1H).
실시예 180: N-(2-메톡시에틸)-6-메틸-2-[(1-{4-[(트리플루오로메틸)설파닐]벤조일} 아제티딘-3-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00203
실시예 55와 유사하게, 실시예 178e에서 제조된 43 mg의 화합물 및 34 mg의 4-[(트리플루오로메틸)설파닐]벤조일 클로라이드로부터 30 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.34 (3H), 3.20 (1H), 3.24 (3H), 3.34 (2H), 3.42 (2H), 3.89 (1H), 4.09 (1H), 4.17 (1H), 4.36 (1H), 4.65 (2H), 7.34 (1H), 7.63 (1H), 7.69 (2H), 7.76 (2H), 8.21 (1H), 8.41 (1H).
실시예 181: N-(2-메톡시에틸)-6-메틸-2-({1-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00204
실시예 55와 유사하게, 실시예 178e에서 제조된 294 mg의 화합물 및 214 mg의 4-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이드로부터 221 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.34 (3H), 3.20 (1H), 3.25 (3H), 3.34 (2H), 3.42 (2H), 3.89 (1H), 4.08 (1H), 4.18 (1H), 4.36 (1H), 4.65 (2H), 7.35 (1H), 7.40 (2H), 7.64 (1H), 7.70 (2H), 8.21 (1H), 8.42 (1H).
실시예 182: 2-({1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-6-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00205
실시예 55와 유사하게, 실시예 178e에서 제조된 43 mg의 화합물 및 32 mg의 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드로부터 11 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.33 (3H), 3.20 (1H), 3.24 (3H), 3.35 (2H), 3.42 (2H), 3.86- 3.95 (2H), 4.02-4.16 (2H), 4.65 (2H), 7.34 (1H), 7.61-7.69 (3H), 7.79 (1H), 8.21 (1H), 8.41 (1H).
실시예 183: 2-{[1-(4-클로로-2-플루오로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-6-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00206
실시예 55와 유사하게, 실시예 178e에서 제조된 70 mg의 화합물 및 44 mg의 4-클로로-2-플루오로벤조일 클로라이드로부터, HPLC 정제 후 여전히 불순물을 함유하는 물질을 얻은 뒤, 이동상으로 9:1 비의 에틸 아세테이트 / 메탄올을 사용하여 추가 제조용 후층 크로마토그래피에 의해 추가 정제하였다. 이 방식에 의한 수율: 112 mg의 표제 화합물.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.34 (3H), 3.19 (1H), 3.25 (3H), 3.34 (2H), 3.42 (2H), 3.84-3.93 (2H), 4.02-4.10 (2H), 4.64 (2H), 7.32-7.36 (2H), 7.46 (1H), 7.53 (1H), 7.63 (1H), 8.22 (1H), 8.41 (1H).
실시예 184: 2-({1-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-6-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00207
실시예 55와 유사하게, 실시예 178e에서 제조된 70 mg의 화합물 및 52 mg의 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드로부터 32 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.34 (3H), 3.20 (1H), 3.24 (3H), 3.30-3.38 (2H), 3.42 (2H), 3.90 (1H), 4.10 (1H), 4.19 (1H), 4.38 (1H), 4.66 (2H), 7.34 (1H), 7.57 (1H), 7.60-7.67 (2H), 7.85 (1H), 8.21 (1H), 8.41 (1H).
실시예 185: 2-({1-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-6-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00208
실시예 55와 유사하게, 실시예 178e에서 제조된 70 mg의 화합물 및 55 mg의 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드로부터 30 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.34 (3H), 3.19 (1H), 3.24 (3H), 3.34 (2H), 3.42 (2H), 3.89 (1H), 4.10 (1H), 4.20 (1H), 4.35-4.43 (1H), 4.65 (2H), 7.33 (1H), 7.64 (1H), 7.78 (1H), 7.85 (1H), 7.93 (1H), 8.21 (1H), 8.40 (1H).
실시예 186: N-(2-메톡시에틸)-6-메틸-2-({1-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00209
실시예 55와 유사하게, 실시예 178e에서 제조된 70 mg의 화합물 및 47 mg의 4-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드로부터 31 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.34 (3H), 3.20 (1H), 3.24 (3H), 3.35 (2H), 3.42 (2H), 3.90 (1H), 4.06-4.21 (2H), 4.35 (1H), 4.66 (2H), 7.34 (1H), 7.63 (1H), 7.73-7.82 (4H), 8.21 (1H), 8.41 (1H).
실시예 187: 6-메틸-2-({1-[4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-N-{2-[(트리플루오로메틸)설파닐]에틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00210
실시예 1과 유사하게, 실시예 187b에서 제조된 170 mg의 화합물 및 103 mg의 4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)벤조산으로부터 35 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.36 (3H), 3.12-3.23 (3H), 3.49 (2H), 3.91 (1H), 4.06-4.21 (2H), 4.36 (1H), 4.66 (2H), 7.36 (1H), 7.69 (1H), 7.76 (2H), 7.95 (2H), 8.44 (1H), 8.46 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 187a: Tert-부틸 3-{[6-메틸-5-(N-{2-[(트리플루오로메틸)설파닐]에틸}카바모일)-2H-인다졸-2-일]메틸}아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00211
실시예 1과 유사하게, 실시예 178c에서 제조된 800 mg의 산 및 336 mg의 2-[(트리플루오로메틸)설파닐]에틸아민으로부터 998 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (9H), 2.36 (3H), 3.06 (1H), 3.13-3.21 (2H), 3.49 (2H), 3.67 (2H), 3.84 (2H), 4.59 (2H), 7.37 (1H), 7.70 (1H), 8.44 (1H), 8.47 (1H).
실시예 187b: 2-(아제티딘-3-일메틸)-6-메틸-N-{2-[(트리플루오로메틸)설파닐]에틸}-2H-인다졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드
Figure pct00212
실시예 1a)와 유사하게, 실시예 187a)에서 제조된 395 mg의 아미드로부터 402 mg의 표제 화합물을 얻고, 추가 정제없이 반응시켰다.
실시예 188: 6-메틸-2-({1-[4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00213
실시예 1과 유사하게, 실시예 188b에서 제조된 136 mg의 화합물 및 93 mg의 4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)벤조산으로부터 25 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.34 (3H), 3.20 (1H), 3.91 (1H), 3.95-4.21 (4H), 4.36 (1H), 4.67 (2H), 7.38 (1H), 7.71 (1H), 7.76 (2H), 7.95 (2H), 8.45 (1H), 8.86 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 188a: Tert-부틸 3-({6-메틸-5-[N-(2,2,2-트리플루오로에틸)카바모일]-2H-인다졸-2-일}메틸)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00214
실시예 1과 유사하게, 실시예 178c에서 제조된 560 mg의 산 및 160 mg의 2,2,2-트리플루오로에틸아민으로부터 550 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (9H), 2.34 (3H), 3.06 (1H), 3.67 (2H), 3.84 (2H), 3.93-4.10 (2H), 4.60 (2H), 7.40 (1H), 7.71 (1H), 8.46 (1H), 8.88 (1H).
실시예 188b: 2-(아제티딘-3-일메틸)-6-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드
Figure pct00215
실시예 1a와 유사하게, 실시예 188a에서 제조된 550 mg의 아미드로부터 530 mg의 표제 화합물을 얻고, 추가 정제없이 반응시켰다.
실시예 189: 2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-6-메틸-N-{2-[(트리플루오로메틸) 설파닐]에틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00216
실시예 55와 유사하게, 실시예 187b에서 제조된 170 mg의 화합물 및 80 mg의 4-클로로벤조일 클로라이드로부터 45 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.39 (3H), 3.17-3.27 (3H), 3.52 (2H), 3.90 (1H), 4.10 (1H), 4.19 (1H), 4.37 (1H), 4.68 (2H), 7.39 (1H), 7.50 (2H), 7.61 (2H), 7.72 (1H), 8.47 (1H), 8.49 (1H).
실시예 190: 2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-6-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00217
실시예 55와 유사하게, 실시예 188b에서 제조된 136 mg의 화합물 및 72 mg의 4-클로로벤조일 클로라이드로부터 60 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.34 (3H), 3.20 (1H), 3.87 (1H), 3.94-4.11 (3H), 4.16 (1H), 4.35 (1H), 4.66 (2H), 7.39 (1H), 7.48 (2H), 7.59 (2H), 7.71 (1H), 8.46 (1H), 8.89 (1H).
실시예 191: (+/-)-2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-6-메틸-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-일메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00218
실시예 55와 유사하게, 실시예 191b에서 제조된 120 mg의 화합물 및 61 mg의 4-클로로벤조일 클로라이드로부터 49 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08-1.23 (1H), 1.36-1.49 (3H), 1.62 (1H), 1.72-1.80 (1H), 2.34 (3H), 3.10-3.43 (5H), 3.80-3.92 (2H), 4.07 (1H), 4.16 (1H), 4.34 (1H), 4.65 (2H), 7.34 (1H), 7.47 (2H), 7.59 (2H), 7.63 (1H), 8.16 (1H), 8.40 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 191a: (+/-)-tert-부틸 3-({6-메틸-5-[N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-일메틸)카바모일]-2H-인다졸-2-일}메틸)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00219
실시예 1과 유사하게, 실시예 178c에서 제조된 300 mg의 산 및 105 mg의 3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-일메틸아민으로부터 140 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07-1.24 (1H), 1.27-1.49 (12H), 1.62 (1H), 1.76 (1H), 2.33 (3H), 3.06 (1H), 3.20 (2H), 3.29-3.45 (2H), 3.67 (2H), 3.78-3.90 (3H), 4.59 (2H), 7.35 (1H), 7.63 (1H), 8.16 (1H), 8.40 (1H).
실시예 191b: (+/-)-2-(아제티딘-3-일메틸)-6-메틸-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-일메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드
Figure pct00220
실시예 1a와 유사하게, 실시예 191a에서 제조된 140 mg의 아미드로부터 132 mg의 표제 화합물을 얻고, 추가 정제없이 반응시켰다.
실시예 192: (+/-)-2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-N-(2-메톡시프로필)-6-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00221
실시예 55와 유사하게, 실시예 192b에서 제조된 151 mg의 화합물 및 82 mg의 4-클로로벤조일 클로라이드로부터 89 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (3H), 2.34 (3H), 3.13-3.32 (6H), 3.43 (1H), 3.87 (1H), 4.07 (1H), 4.16 (1H), 4.34 (1H), 4.65 (2H), 7.35 (1H), 7.48 (2H), 7.59 (2H), 7.63 (1H), 8.18 (1H), 8.41 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 192a: (+/-)-tert-부틸 3-({5-[N-(2-메톡시프로필)카바모일]-6-메틸-2H-인다졸-2-일}메틸)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00222
실시예 1과 유사하게, 실시예 178c에서 제조된 300 mg의 산 및 77 mg의 2-메톡시프로판-1-아민으로부터 358 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (3H), 1.32 (9H), 2.34 (3H), 3.06 (1H), 3.13-3.31 (5H), 3.43 (1H), 3.67 (2H), 3.84 (2H), 4.59 (2H), 7.35 (1H), 7.64 (1H), 8.18 (1H), 8.40 (1H).
실시예 192b: (+/-)-2-(아제티딘-3-일메틸)-N-(2-메톡시프로필)-6-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드
Figure pct00223
실시예 1a)와 유사하게, 실시예 192a)에서 제조된 358 mg의 아미드로부터 319 mg의 표제 화합물을 얻고, 추가 정제없이 반응시켰다.
실시예 193: (+/-)-N-(2-메톡시프로필)-6-메틸-2-({1-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00224
실시예 55와 유사하게, 실시예 192b에서 제조된 151 mg의 화합물 및 106 mg의 4-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이드로부터 87 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (3H), 2.34 (3H), 3.13-3.31 (6H), 3.43 (1H), 3.88 (1H), 4.08 (1H), 4.17 (1H), 4.36 (1H), 4.65 (2H), 7.35 (1H), 7.40 (2H), 7.64 (1H), 7.70 (2H), 8.18 (1H), 8.41 (1H).
실시예 194: 6-메틸-2-({1-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-N-{2-[(트리플루오로메틸)설파닐]에틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00225
실시예 55와 유사하게, 실시예 187b에서 제조된 173 mg의 화합물 및 105 mg의 4-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이드로부터 87 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.36 (3H), 3.11-3.24 (3H), 3.49 (2H), 3.89 (1H), 4.09 (1H), 4.17 (1H), 4.36 (1H), 4.66 (2H), 7.36 (1H), 7.40 (2H), 7.66-7.74 (3H), 8.44 (1H), 8.46 (1H).
실시예 195: 6-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-({1-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00226
실시예 55와 유사하게, 실시예 188b에서 제조된 170 mg의 화합물 및 116 mg의 4-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이드로부터 70 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.35 (3H), 3.21 (1H), 3.89 (1H), 3.95-4.13 (3H), 4.18 (1H), 4.36 (1H), 4.67 (2H), 7.40 (3H), 7.66-7.75 (3H), 8.45 (1H), 8.86 (1H).
실시예 196: 6-메틸-2-({1-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-N-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00227
실시예 55와 유사하게, 실시예 196b에서 제조된 179 mg의 화합물 및 113 mg의 4-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이드로부터 22 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.34 (3H), 3.20 (1H), 3.50 (2H), 3.89 (1H), 4.08 (1H), 4.14-4.21 (3H), 4.36 (1H), 4.66 (2H), 7.36 (1H), 7.40 (2H), 7.66 (1H), 7.70 (2H), 8.44 (1H), 8.46 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 196a: Tert-부틸 3-[(6-메틸-5-{N-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]카바모일}-2H-인다졸-2-일)메틸]아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00228
실시예 1과 유사하게, 실시예 178c에서 제조된 300 mg의 산 및 144 mg의 2-(트리플루오로메톡시)에틸아민 하이드로클로라이드로부터 417 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (9H), 2.34 (3H), 3.06 (1H), 3.50 (2H), 3.68 (2H), 3.84 (2H), 4.16 (2H), 4.59 (2H), 7.37 (1H), 7.66 (1H), 8.44 (1H), 8.46 (1H).
실시예 196b: 2-(아제티딘-3-일메틸)-6-메틸-N-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]-2H-인다졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드
Figure pct00229
실시예 1a와 유사하게, 실시예 196a에서 제조된 417 mg의 아미드로부터 369 mg의 표제 화합물을 얻고, 추가 정제없이 반응시켰다.
실시예 197: 2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-6-메틸-N-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00230
실시예 55와 유사하게, 실시예 196b에서 제조된 179 mg의 화합물 및 88 mg의 4-클로로벤조일 클로라이드로부터 41 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.34 (3H), 3.19 (1H), 3.50 (2H), 3.87 (1H), 4.07 (1H), 4.13-4.21 (3H), 4.34 (1H), 4.65 (2H), 7.36 (1H), 7.48 (2H), 7.59 (2H), 7.66 (1H), 8.44 (1H), 8.46 (1H).
실시예 198: 2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-N-[2-(사이클로프로필메톡시)에틸]-6-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00231
실시예 55와 유사하게, 실시예 198b에서 제조된 214 mg의 화합물 및 109 mg의 4-클로로벤조일 클로라이드로부터 107 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.14 (2H), 0.42 (2H), 0.97 (1H), 2.34 (3H), 3.12-3.26 (3H), 3.34 (2H), 3.47 (2H), 3.87 (1H), 4.07 (1H), 4.16 (1H), 4.34 (1H), 4.65 (2H), 7.35 (1H), 7.48 (2H), 7.59 (2H), 7.63 (1H), 8.21 (1H), 8.42 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 198a: Tert-부틸 3-[(5-{N-[2-(사이클로프로필메톡시)에틸]카바모일}-6-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸]아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00232
실시예 1과 유사하게, 실시예 178c에서 제조된 245 mg의 산 및 82 mg의 2-(사이클로프로필메톡시)에틸아민 하이드로클로라이드로부터 247 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.14 (2H), 0.43 (2H), 0.97 (1H), 1.32 (9H), 2.35 (3H), 3.06 (1H), 3.23 (2H), 3.34 (2H), 3.48 (2H), 3.67 (2H), 3.85 (2H), 4.59 (2H), 7.35 (1H), 7.64 (1H), 8.18 (1H), 8.41 (1H).
실시예 198b: 2-(아제티딘-3-일메틸)-N-[2-(사이클로프로필메톡시)에틸]-6-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드
Figure pct00233
실시예 1a와 유사하게, 실시예 198a에서 제조된 247 mg의 아미드로부터 214 mg의 표제 화합물을 얻고, 추가 정제없이 반응시켰다.
실시예 199: 2-({1-[4-(4-플루오로페녹시)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-6-메틸-N-{2-[(트리플루오로메틸)설파닐]에틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00234
실시예 1과 유사하게, 실시예 187b에서 제조된 173 mg의 화합물 및 98 mg의 4-(4-플루오로페녹시)벤조산으로부터 56 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.38 (3H), 3.16-3.27 (3H), 3.52 (2H), 3.90 (1H), 4.08 (1H), 4.19 (1H), 4.38 (1H), 4.68 (2H), 6.97 (2H), 7.14 (2H), 7.27 (2H), 7.39 (1H), 7.62 (2H), 7.72 (1H), 8.47 (1H), 8.49 (1H).
실시예 200: 2-{[1-(4-사이클로프로필벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-6-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00235
실시예 1과 유사하게, 실시예 178e에서 제조된 168 mg의 화합물 및 80 mg의 4-사이클로프로필벤조산으로부터 86 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.71 (2H), 0.99 (2H), 1.95 (1H), 2.37 (3H), 3.21 (1H), 3.27 (3H), 3.37 (2H), 3.45 (2H), 3.88 (1H), 4.07 (1H), 4.17 (1H), 4.35 (1H), 4.67 (2H), 7.12 (2H), 7.38 (1H), 7.47 (2H), 7.66 (1H), 8.22 (1H), 8.44 (1H).
실시예 201: 6-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-[(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}아제티딘-3-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00236
실시예 1과 유사하게, 실시예 188b에서 제조된 180 mg의 화합물 및 95 mg의 4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조산으로부터 71 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.34 (3H), 3.21 (1H), 3.88 (1H), 3.95-4.13 (3H), 4.19 (1H), 4.37 (1H), 4.67 (2H), 7.11 (2H), 7.19 (2H), 7.39 (1H), 7.65 (2H), 7.69-7.79 (3H), 8.47 (1H), 8.88 (1H).
실시예 202: N-(2-메톡시에틸)-6-메틸-2-[(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}아제티딘-3-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00237
실시예 1과 유사하게, 실시예 178e에서 제조된 180 mg의 화합물 및 102 mg의 4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조산으로부터 108 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.34 (3H), 3.14-3.26 (4H), 3.34 (2H), 3.42 (2H), 3.88 (1H), 4.07 (1H), 4.19 (1H), 4.37 (1H), 4.66 (2H), 7.11 (2H), 7.19 (2H), 7.35 (1H), 7.61-7.68 (3H), 7.75 (2H), 8.21 (1H), 8.42 (1H).
실시예 203: 2-({1-[(4'-플루오로바이페닐-4-일)카보닐]아제티딘-3-일}메틸)-6-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00238
실시예 1과 유사하게, 실시예 188b에서 제조된 180 mg의 화합물 및 73 mg의 4'-플루오로바이페닐-4-카복실산으로부터 104 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.34 (3H), 3.22 (1H), 3.90 (1H), 3.95-4.14 (3H), 4.21 (1H), 4.40 (1H), 4.68 (2H), 7.28 (2H), 7.40 (1H), 7.60-7.77 (7H), 8.48 (1H), 8.89 (1H).
실시예 204: 2-({1-[(4'-플루오로바이페닐-4-일)카보닐]아제티딘-3-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-6-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00239
실시예 1과 유사하게, 실시예 178e에서 제조된 180 mg의 화합물 및 78 mg의 4'-플루오로바이페닐-4-카복실산으로부터 73 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.34 (3H), 3.14-3.26 (4H), 3.34 (2H), 3.41 (2H), 3.89 (1H), 4.09 (1H), 4.21 (1H), 4.39 (1H), 4.66 (2H), 7.28 (2H), 7.35 (1H), 7.61-7.77 (7H), 8.21 (1H), 8.43 (1H).
실시예 205: 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-6-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00240
실시예 55와 유사하게, 실시예 205c에서 제조된 85 mg의 화합물 및 45 mg의 4-클로로벤조일 클로라이드로부터, HPLC 정제 후 여전히 불순물을 함유하는 물질을 얻은 뒤, 이동상으로 95:5 비의 디클로로메탄 / 메탄올을 사용하여 추가 제조용 후층 크로마토그래피에 의해 추가 정제하였다. 이 방식에 의한 수율: 48 mg의 표제 화합물.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.09-1.53 (4H), 2.24 (1H), 2.34 (3H), 2.71 (1H), 2.97 (1H), 3.24 (3H), 3.34 (2H), 3.38-3.54 (3H), 7.31-7.37 (3H), 7.46 (2H), 7.63 (1H), 8.21 (1H), 8.33 (H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 205a: Tert-부틸 4-[(5-브로모-6-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00241
실시예 1c와 유사하게, 5.7 g의 5-브로모-6-메틸-1H-인다졸 및 15.0 g의 tert-부틸-4-[(토실옥시)메틸]피페리딘-1-카복실레이트로부터 2.99 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.14-1.30 (2H), 1.44 (9H), 1.53 (2H), 2.24 (1H), 2.50 (3H), 2.66 (2H), 4.11 (2H), 4.23 (2H), 7.55 (1H), 7.77 (1H), 7.87 (1H).
실시예 205b: Tert-부틸 4-({5-[N-(2-메톡시에틸)카바모일]-6-메틸-2H-인다졸-2-일}메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00242
실시예 1b와 유사하게, 실시예 205a에서 제조된 600 mg의 브로마이드 및 331 mg의 2-메톡시에틸아민으로부터 크로마토그래피에 의한 4회 실행 및 투폴드 정제 후 3.56 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.96-1.15 (2H), 1.29-1.42 (10H), 2.03-2.18 (1H), 2.34 (3H), 2.51-2.73 (3H), 3.25 (3H), 3.31-3.45 (4H), 3.86 (2H), 4.26 (2H), 7.35 (1H), 7.63 (1H), 8.21 (1H), 8.32 (1H).
실시예 205c: N-(2-메톡시에틸)-6-메틸-2-(4-피페리딜메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드
Figure pct00243
실시예 1a와 유사하게, 실시예 205b에서 제조된 100 mg의 아미드로부터 85 mg의 표제 화합물을 얻고, 추가 정제없이 반응시켰다.
실시예 206: 2-({1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-6-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00244
실시예 55와 유사하게, 실시예 205c에서 제조된 85 mg의 화합물 및 58 mg의 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드로부터, HPLC 정제 후 여전히 불순물을 함유하는 물질을 얻은 뒤, 이동상으로 95:5 비의 디클로로메탄 / 메탄올을 사용하여 추가 제조용 후층 크로마토그래피에 의해 추가 정제하였다. 이 방식에 의한 수율: 40 mg의 표제 화합물.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.03-1.28 (2H), 1.37 (1H), 1.53 (1H), 2.23 (1H), 2.34 (3H), 2.77 (1H), 3.00 (1H), 3.26-3.49 (11H), 4.30 (2H), 4.44 (1H), 7.35 (1H), 7.54-7.67 (3H), 7.78 (1H), 8.21 (1H), 8.34 (1H).
실시예 207: 2-{[1-(4-클로로-2-플루오로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-6-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00245
실시예 55와 유사하게, 실시예 205c에서 제조된 85 mg의 화합물 및 49 mg의 4-클로로-2-플루오로벤조일 클로라이드로부터 68 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04-1.25 (2H), 1.37 (1H), 1.51 (1H), 2.23 (1H), 2.34 (3H), 2.73 (1H), 2.98 (1H), 3.21-3.48 (3H), 3.30-3.38 (3H), 3.42 (2H), 4.29 (2H), 4.42 (1H), 7.29-7.42 (3H), 7.51 (1H), 7.63 (1H), 8.21 (1H), 8.33 (1H).
실시예 208: 2-({1-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-6-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00246
실시예 55와 유사하게, 실시예 205c에서 제조된 85 mg의 화합물 및 58 mg의 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드로부터 70 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.13-1.27 (2H), 1.35 (1H), 1.51 (1H), 2.23 (1H), 2.34 (3H), 2.74 (1H), 2.98 (1H), 3.22-3.45 (8H), 4.29 (2H), 4.40 (1H), 7.32-7.38 (2H), 7.52 (1H), 7.63 (1H), 7.82 (1H), 8.21 (1H), 8.33 (1H).
실시예 209: 2-({1-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-6-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00247
실시예 55와 유사하게, 실시예 205c에서 제조된 85 mg의 화합물 및 62 mg의 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드로부터 92 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.14-1.28 (2H), 1.35 (1H), 1.44-1.53 (1H), 2.25 (1H), 2.34 (3H), 2.74 (1H), 3.01 (1H), 3.24 (3H), 3.34 (2H), 3.39-3.50 (3H), 4.29 (2H), 4.39 (1H), 7.35 (1H), 7.61-7.68 (2H), 7.74-7.80 (2H), 8.21 (1H), 8.33 (1H).
실시예 210: N-(2-메톡시에틸)-6-메틸-2-({1-[4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00248
실시예 1과 유사하게, 실시예 205c에서 제조된 85 mg의 화합물 및 58 mg의 4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)벤조산으로부터 126 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12-1.27 (2H), 1.35 (1H), 1.51 (1H), 2.24 (1H), 2.34 (3H), 2.74 (1H), 2.99 (1H), 3.24 (3H), 3.34-3.46 (5H), 4.30 (2H), 4.41 (1H), 7.35 (1H), 7.55 (2H), 7.63 (1H), 7.94 (2H), 8.21 (1H), 8.33 (1H).
실시예 211: N-(2-메톡시에틸)-6-메틸-2-({1-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00249
실시예 55와 유사하게, 실시예 205c에서 제조된 85 mg의 화합물 및 53 mg의 4-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드로부터 69 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10-1.26 (2H), 1.35 (1H), 1.51 (1H), 2.19-2.30 (1H), 2.34 (3H), 2.74 (1H), 2.98 (1H), 3.21-3.47 (8H), 4.30 (2H), 4.42 (1H), 7.35 (1H), 7.54 (2H), 7.63 (1H), 7.77 (2H), 8.21 (1H), 8.33 (1H).
실시예 212: 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-4-에틸-N-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00250
실시예 55와 유사하게, 실시예 212i에서 제조된 91 mg의 화합물 및 46 mg의 4-클로로벤조일 클로라이드로부터 61 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.14-1.28 (5H), 1.31-1.60 (2H), 2.27 (1H), 2.63-3.04 (4H), 3.24 (3H), 3.31-3.56 (5H), 4.31 (2H), 4.39 (1H), 7.10 (1H), 7.32-7.41 (3H), 7.46 (2H), 8.11 (1H), 8.50 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 212a: 4-브로모-3-에틸-2-메틸아닐린
Figure pct00251
200 ml 에틸 아세테이트중의 3 g의 3-에틸-2-메틸아닐린 하이드로클로라이드의 현탁물을 30 ml 분량의 포화 탄산나트륨 용액으로 2회 및 20 ml 분량의 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 뒤, 황산나트륨에서 건조하고, 여과 후 진공에서 농축하였다. 2.69 g의 에틸-2-메틸아닐린을 얻고, 정제없이 추가 반응시켰다.
29 ml DMF 중의 상기 제조된 2.36 g의 아민의 용액에 14.5 ml DMF 중의 3.1 g의 N-브로모숙신이미드의 용액을 0 ℃에서 적가하고, 0 ℃에서 30 분동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 400 ml 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 30 ml의 10% 수성 탄산나트륨 용액으로 1회 및 30 ml 물로 1회 세척하였다. 황산나트륨에서 건조하고 여과한 후, 진공에서 농축하였다. 얻은 조생성물 (3.86 g)을 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 212b: N-(4-브로모-3-에틸-2-메틸페닐)아세트아미드
Figure pct00252
48 ml 피리딘 중의 실시예 212a에서 제조된 3.86 g의 브로마이드의 용액에 2.04 ml의 아세트산 무수물을 0 ℃에서 적가하고, 25 ℃에서 20 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 얻은 조생성물을 실리카겔상에서 헥산 / 0-100% 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이와 같이 하여, 3.73 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.13 (3H), 2.20 (3H), 2.25 (3H), 2.86 (2H), 6.91 (1H), 7.33 (1H), 7.40 (1H).
실시예 212c: 1-(5-브로모-4-에틸-1H-인다졸-1-일)에탄-1-온
Figure pct00253
31.5 ml 클로로포름 중의 실시예 212b에서 제조된 3.72 g의 아세트아미드의 용액에 4.1 ml의 아세트산 무수물 및 2.85 g의 포타슘 아세테이트를 첨가하고, 192 mg의 18-크라운-6 및 3.4 g의 이소펜틸 니트라이트를 적가하였다. 반응 혼합물을 20 시간동안 환류하에 가열하고, 냉각한 후, 200 ml 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 20 ml 탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 황산나트륨에서 건조하고 여과한 후, 진공에서 농축하고, 얻은 조생성물을 실리카겔상에서 헥산 / 0-50% 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 3.78 g의 표제 화합물.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (3H), 2.68 (3H), 3.04 (2H), 7.73 (1H), 8.03 (1H), 8.64 (1H).
실시예 212d: 5-브로모-4-에틸-1H-인다졸
Figure pct00254
26.3 ml의 37% 염산 및 7.3 ml 메탄올중의 실시예 212c에서 제조된 3.78 g의 화합물의 혼합물을 2 시간동안 환류하에 가열하였다. 이어, 400 ml 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 50 ml 분량의 탄산수소나트륨 용액으로 3회 및 50 ml 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨에서 건조한 뒤, 진공에서 농축하였다. 얻은 조생성물을 실리카겔상에서 헥산 / 0-50% 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 2.97 g의 표제 화합물.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (3H), 2.98 (2H), 7.30 (1H), 7.41 (1H), 8.16 (1H), 13.17 (1H).
실시예 212e: Tert-부틸 4-[(5-브로모-4-에틸-2H-인다졸-2-일)메틸]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00255
실시예 1c와 유사하게, 실시예 212d에서 제조된 2.97 g의 인다졸 및 7.3 g의 tert-부틸-4-[(토실옥시)메틸]피페리딘-1-카복실레이트로부터 961 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.01-1.13 (2H), 1.16 (3H), 1.34 (9H), 1.41 (2H), 2.12 (1H), 2.63 (2H), 2.90 (2H), 3.87 (2H), 4.27 (2H), 7.27 (1H), 7.35 (1H), 8.49 (1H).
실시예 212f: 메틸 2-{[1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일]메틸}-4-에틸-2H-인다졸-5-카복실레이트
Figure pct00256
실시예 1e와 유사하게, 실시예 212e에서 제조된 347 mg의 브로마이드 및 0.1 ml의 메탄올로부터 2번의 실시 후 571 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02-1.15 (2H), 1.17-1.24 (3H), 1.34 (9H), 1.42 (2H), 2.14 (1H), 2.63 (2H), 3.17 (2H), 3.79 (3H), 3.88 (2H), 4.30 (2H), 7.43 (1H), 7.60 (1H), 8.68 (1H).
실시예 212g: 2-{[1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일]메틸}-4-에틸-2H-인다졸-5-카복실산
Figure pct00257
실시예 1d와 유사하게, 실시예 212f에서의 371 mg의 에스테르로부터 427 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00-1.15 (2H), 1.20 (3H), 1.34 (9H), 1.42 (2H), 2.14 (1H), 2.64 (2H), 3.19 (2H), 3.88 (2H), 4.29 (2H), 7.39 (1H), 7.61 (1H), 8.63 (1H), 12.33 (1H).
실시예 212h: Tert-부틸 4-({4-에틸-5-[N-(2-메톡시에틸)카바모일]-2H-인다졸-2-일}메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00258
실시예 1과 유사하게, 실시예 212g에서 제조된 427 mg의 산 및 83 mg의 2-메톡시에틸아민으로부터 215 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98-1.14 (2H), 1.19 (3H), 1.30-1.47 (11H), 2.13 (1H), 2.65 (2H), 2.90 (2H), 3.24 (3H), 3.32-3.45 (4H), 3.87 (2H), 4.28 (2H), 7.10 (1H), 7.38 (1H), 8.12 (1H), 8.50 (1H).
실시예 212i: 4-에틸-N-(2-메톡시에틸)-2-(4-피페리딜메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드
Figure pct00259
실시예 1a와 유사하게, 실시예 212h에서 제조된 215 mg의 아미드로부터 258 mg의 표제 화합물을 얻고, 추가 정제없이 반응시켰다.
실시예 213: 4-에틸-N-(2-메톡시에틸)-2-({1-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00260
실시예 55와 유사하게, 실시예 212i에서 제조된 91 mg의 화합물 및 59 mg의 4-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이드로부터 32 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.14-1.29 (5H), 1.31-1.61 (2H), 2.20-2.35 (1H), 2.66-3.06 (4H), 3.24 (3H), 3.30-3.56 (5H), 4.31 (2H), 4.41 (1H), 7.10 (1H), 7.34-7.43 (3H), 7.47 (2H), 8.11 (1H), 8.50 (1H).
실시예 214: 2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-4-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00261
실시예 55와 유사하게, 실시예 214c에서 제조된 68 mg의 화합물 및 37 mg의 4-클로로벤조일 클로라이드로부터 691 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.22 (1H), 3.27 (3H), 3.40-3.47 (4H), 3.92 (1H), 4.10 (1H), 4.16 (3H), 4.19 (1H), 4.38 (1H), 4.66 (2H), 7.21 (1H), 7.48 (2H), 7.55-7.67 (3H), 8.18 (1H), 8.87 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 214a: Tert-부틸 3-[(5-브로모-4-메톡시-2H-인다졸-2-일)메틸]아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00262
15.5 ml 아세톤중의 1.94 g의 tert-부틸 3-[(토실옥시)메틸]아제티딘-1-카복실레이트의 용액에 837 mg의 요오드화리튬을 첨가하고, 반응 혼합물을 35 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 냉각 후, 이를 200 ml 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 유기상을 30 ml 분량의 물로 2회 및 20 ml 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 황산나트륨에서 건조하고 여과한 후, 진공에서 농축하였다. 이와 같이 하여, 1.6 g의 tert-부틸-3-(요오도메틸)아제티딘-1-카복실레이트를 얻고, 정제없이 추가 반응시켰다.
24 ml DMF 중의 620 mg의 5-브로모-7-메톡시-1H-인다졸의 용액에 1.11 g의 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 30 분동안 교반하였다. 이어, 상기 제조된 1.25 g의 요오드화물을 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 냉각 후, 이를 200 ml 1:1 tert-부틸 메틸 에테르/헥산으로 희석한 다음, 20 ml 분량의 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 각각 1회 세척하고, 황산나트륨에서 건조한 뒤, 진공에서 농축하고, 얻은 조생성물을 실리카겔상에서 헥산 / 에틸 아세테이트 구배에 의해 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 263 mg의 표제 화합물.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.43 (9H), 3.23 (1H), 3.78 (2H), 4.07 (2H), 4.10 (3H), 4.59 (2H), 7.28 (1H), 7.36 (1H), 8.03 (1H).
실시예 214b: Tert-부틸 3-({4-메톡시-5-[N-(2-메톡시에틸)카바모일]-2H-인다졸-2-일}메틸)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00263
실시예 1b와 유사하게, 실시예 214a에서 제조된 화합물 각각 110 및 252 mg 및 각각 63 및 143 mg의 2-메톡시에틸아민으로부터 총 193 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (9H), 3.10 (1H), 3.27 (3H), 3.38-3.48 (4H), 3.72 (2H), 3.82-3.94 (2H), 4.17 (3H), 4.60 (2H), 7.21 (1H), 7.63 (1H), 8.18 (1H), 8.87 (1H).
실시예 214c: 2-(아제티딘-3-일메틸)-4-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드
Figure pct00264
실시예 1a와 유사하게, 실시예 214b에서 제조된 50 mg의 화합물로부터 42 mg의 표제 화합물을 얻고, 정제없이 추가 반응시켰다.
실시예 215: 4-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-2-[(1-{4-[(트리플루오로메틸)설파닐]벤조일} 아제티딘-3-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00265
실시예 55와 유사하게, 실시예 214c에서 제조된 42 mg의 화합물 및 32 mg의 4-[(트리플루오로메틸)설파닐]벤조일 클로라이드로부터 56 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.21 (1H), 3.27 (3H), 3.38-3.49 (4H), 3.95 (1H), 4.12 (1H), 4.16 (3H), 4.21 (1H), 4.40 (1H), 4.67 (2H), 7.20 (1H), 7.63 (1H), 7.69 (2H), 7.76 (2H), 8.18 (1H), 8.87 (1H).
실시예 216: 2-{[1-(4-브로모벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-4-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00266
실시예 55와 유사하게, 실시예 214c에서 제조된 42 mg의 화합물 및 29 mg의 4-브로모벤조일 클로라이드로부터 48 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.23 (1H), 3.26 (3H), 3.38-3.48 (4H), 3.92 (1H), 4.09 (1H), 4.16 (3H), 4.19 (1H), 4.38 (1H), 4.66 (2H), 7.20 (1H), 7.51 (2H), 7.58-7.68 (3H), 8.18 (1H), 8.86 (1H).
실시예 217: 2-{[(R)-1-(4-클로로벤조일)피롤리딘-3-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00267
실시예 55와 유사하게, 실시예 217e에서 제조된 106 mg의 화합물 및 58 mg의 4-클로로벤조일 클로라이드로부터 50 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.57-1.73 (1H), 1.81-1.97 (1H), 2.47 / 2.51 (3H), 2.78-2.93 (1H), 3.25 (3H), 3.19-3.61 (8H), 4.39 / 4.51 (2H), 7.11-7.18 (1H), 7.33-7.43 (1H), 7.45 (2H), 7.50 (2H), 8.09-8.16 (1H), 8.47 / 8.55 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 217a: (R)-tert-부틸-3-[(5-브로모-4-메틸-2H-인다졸-2-일)메틸]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00268
100 ml 피리딘중의 9.0 g의 (R)-tert-부틸 3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 용액에 12.8 g의 p-톨루엔설포닐 클로라이드를 0 ℃에서 질소하에 첨가하고, 25 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 탄산수소나트륨과 30 분간 교반하였다. 상을 분리하여, 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조한 뒤, 여과 후 진공에서 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔상에서 헥산 / 0-100% 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 11.4 g의 (R)-tert-부틸-3-[(토실옥시)메틸]피롤리딘-1-카복실레이트.
실시예 1c와 유사하게, 7.9 g의 테트라부틸암모늄 요오다이드를 첨가하여, 상기 제조된 11.4 g의 (R)-tert-부틸-3-[(토실옥시)메틸]피롤리딘-1-카복실레이트 및 4.53 g의 5-브로모-4-메틸-1H-인다졸로부터 1.97 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.34 (9H), 1.50-1.66 (1H), 1.81 (1H), 2.48 (3H), 2.78 (1H), 3.01 (1H), 3.16 (1H), 3.25-3.37 (2H), 4.41 (2H), 7.29 (1H), 7.36 (1H), 8.51 (1H).
실시예 217b: 메틸 2-{[(R)-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-일]메틸}-4-메틸-2H-인다졸-5-카복실레이트
Figure pct00269
실시예 1e와 유사하게, 실시예 217a에서 제조된 563 mg의 브로마이드 및 0.17 ml의 메탄올로부터 2번 실시 후 820 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.34 (9H), 1.58 (1H), 1.83 (1H), 2.73 (3H), 2.80 (1H), 3.03 (1H), 3.17 (1H), 3.25-3.37 (2H), 3.79 (3H), 4.37-4.49 (2H), 7.44 (1H), 7.64 (1H), 8.72 (1H).
실시예 217c: 2-{[(R)-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-일]메틸}-4-메틸-2H-인다졸-5-카복실산
Figure pct00270
실시예 1d와 유사하게, 실시예 217b에서 제조된 620 mg의 에스테르로부터 701 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.34 (9H), 1.50-1.69 (1H), 1.82 (1H), 1.75-1.86 (1H), 2.69-2.88 (4H), 3.03 (1H), 3.17 (1H), 3.24-3.38 (1H), 4.42 (2H), 7.40 (1H), 7.65 (1H), 8.68 (1H), 12.28 (1H).
실시예 217d: (R)-tert-부틸 3-({5-[N-(2-메톡시에틸)카바모일]-4-메틸-2H-인다졸-2-일}메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00271
실시예 1과 유사하게, 실시예 217c에서 제조된 350 mg의 산 및 73 mg의 2-메톡시에틸아민으로부터 376 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (9H), 1.57 (1H), 1.80 (1H), 2.50 (3H), 2.73-2.86 (1H), 3.01 (1H), 3.11-3.22 (1H), 3.25 (3H), 3.26-3.39 (3H), 3.39-3.46 (2H), 4.42 (2H), 7.15 (1H), 7.39 (1H), 8.13 (1H), 8.52 (1H).
실시예 217e: N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-[(R)피롤리딘-3-일메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드
Figure pct00272
실시예 1a와 유사하게, 실시예 217d에서 제조된 376 mg의 아미드로부터 465 mg의 표제 화합물을 얻고, 추가 정제없이 반응시켰다.
실시예 218: N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({(R)-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]피롤리딘-3-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00273
실시예 55와 유사하게, 실시예 217e에서 제조된 106 mg의 화합물 및 74 mg의 4-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이드로부터 61 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.57-1.74 (1H), 1.81-1.97 (1H), 2.47 / 2.51 (3H), 2.77-2.94 (1H), 3.25-3.62 (11H), 4.40 / 4.51 (2H), 7.09-7.19 (1H), 7.31-7.44 (3H), 7.61 (2H), 8.08-8.16 (1H), 8.47 / 8.55 (1H).
실시예 219: N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({(3R)-1-[4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)벤조일]피롤리딘-3-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00274
실시예 1과 유사하게, 실시예 217e에서 제조된 106 mg의 화합물 및 75 mg의 4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)벤조산으로부터 29 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.57-1.76 (1H), 1.81-1.99 (1H), 2.50 (3H), 2.77-2.94 (1H), 3.16-3.62 (11H), 4.39 / 4.52 (2H), 7.09-7.19 (1H), 7.32-7.44 (1H), 7.68 (2H), 7.90-7.97 (2H), 8.10-8.17 (1H), 8.46 / 8.55 (1H).
실시예 220: 2-{[(R)-1-(4-클로로벤조일)피롤리딘-3-일]메틸}-4-메틸-N-{2-[(트리플루오로메틸)설파닐]에틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00275
실시예 55와 유사하게, 실시예 220b에서 제조된 106 mg의 화합물 및 48 mg의 4-클로로벤조일 클로라이드로부터 29 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.57-1.73 (1H), 1.81-1.96 (1H), 2.48 / 2.53 (3H), 2.79-2.93 (1H), 3.13-3.60 (8H), 4.40 / 4.51 (2H), 7.14-7.23 (1H), 7.33-7.53 (5H), 8.35-8.42 (1H), 8.49 / 8.58 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 220a: (R)-tert-부틸 3-{[4-메틸-5-(N-{2-[(트리플루오로메틸)설파닐]에틸}카바모일)-2H-인다졸-2-일]메틸}피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00276
실시예 1과 유사하게, 실시예 217c에서 제조된 350 mg의 산 및 141 mg의 2-[(트리플루오로메틸)설파닐]에틸아민으로부터 245 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (9H), 1.52-1.64 (1H), 1.81 (1H), 2.52 (3H), 2.71-2.96 (2H), 2.97-3.05 (12H), 3.18 (2H), 3.23-3.28 (1H), 3.51 (2H), 4.42 (2H), 7.19 (1H), 7.42 (1H), 8.39 (1H), 8.54 (1H).
실시예 220b: 4-메틸-2-[(R)피롤리딘-3-일메틸]-N-{2-[(트리플루오로메틸)설파닐]-에틸}-2H-인다졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드
Figure pct00277
실시예 1a와 유사하게, 실시예 220a에서 제조된 245 mg의 아미드로부터 410 mg의 표제 화합물을 얻고, 추가 정제없이 반응시켰다.
실시예 221: 4-메틸-2-({(R)-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]피롤리딘-3-일}메틸)-N-{2-[(트리플루오로메틸)설파닐]에틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00278
실시예 55와 유사하게, 실시예 220b에서 제조된 106 mg의 화합물 및 62 mg의 4-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이드로부터 49 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.58-1.74 (1H), 1.81-1.98 (1H), 2.48 / 2.53 (3H), 2.78-2.94 (1H), 3.12-3.62 (8H), 4.40 / 4.52 (2H), 7.14-7.23 (1H), 7.32-7.49 (3H), 7.61 (2H), 8.35-8.43 (1H), 8.49 / 8.58 (1H).
실시예 222: 2-{[(S)-1-(4-클로로벤조일)피롤리딘-3-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00279
실시예 55와 유사하게, 실시예 222a에서 제조된 134 mg의 화합물 및 73 mg의 4-클로로벤조일 클로라이드로부터 67 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.72-1.86 (1H), 1.99-2.20 (1H), 2.64 (3H), 2.93-3.13 (1H), 3.29-3.36 (1H), 3.39 (3H), 3.45-3.71 (6H), 3.76-3.86 (1H), 4.31-4.57 (2H), 6.12-6.20 (1H), 7.30-7.42 (3H), 7.43-7.56 (3H), 7.90 / 8.02 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 222a: (S)-tert-부틸 3-({5-[N-(2-메톡시에틸)카바모일]-4-메틸-2H-인다졸-2-일}메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00280
실시예 217a 내지 217d와 유사하게, (S)-tert-부틸-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트로부터 출발하여 표제 화합물을 760 mg의 양으로 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (9H), 1.52-1.64 (1H), 1.77-1.87 (1H), 1.76-1.82 (1H), 2.50 (3H), 2.74-2.86 (1H), 3.02 (1H), 3.12-3.20 (1H), 3.25 (3H), 3.31 (1H), 3.36 (2H), 3.43 (2H), 4.42 (2H), 7.16 (1H), 7.39 (1H), 8.10 (1H), 8.51 (1H).
실시예 222b: N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-[(S)피롤리딘-3-일메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드
Figure pct00281
실시예 1a와 유사하게, 실시예 222a에서 제조된 159 mg의 아미드로부터 134 mg의 표제 화합물을 얻고, 추가 정제없이 반응시켰다.
실시예 223: 2-({(S)-1-[(4'-플루오로바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00282
실시예 1과 유사하게, 실시예 222b에서 제조된 230 mg의 화합물 및 141 mg의 4'-플루오로바이페닐-4-카복실산으로부터 128 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.73-1.89 (1H), 1.98-2.24 (1H), 2.60 / 2.67 (3H), 2.94-3.18 (1H), 3.37 / 3.39 (3H), 3.49-3.76 (6H), 3.79-3.91 (2H), 4.32-4.61 (2H), 6.08-6.21 (1H), 7.09-7.20 (2H), 7.28-7.38 (1H), 7.46-7.62 (7H), 7.91 / 8.04 (1H).
실시예 224: N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-{[(S)-1-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}피롤리딘-3-일]메틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00283
실시예 1과 유사하게, 실시예 222b에서 제조된 230 mg의 화합물 및 184 mg의 4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조산으로부터 102 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.70-2.25 (2H), 2.63 / 2.66 (3H), 2.94-3.17 (1H), 3.39 (3H), 3.47-3.92 (8H), 4.33-4.59 (2H), 6.15 (1H), 7.00-7.11 (4H), 7.30-7.40 (1H), 7.47-7.65 (5H), 7.91 / 8.03 (1H).
실시예 225: 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-4-(디플루오로메톡시)-N-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00284
실시예 55와 유사하게, 실시예 225h에서 제조된 106 mg의 화합물 및 49 mg의 4-클로로벤조일 클로라이드로부터 90 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.14-1.58 (4H), 2.19-2.34 (1H), 2.67-2.81 (1H), 2.97 (1H), 3.22-3.53 (9H), 4.37 (2H), 7.13 (1H), 7.31-7.39 (3H), 7.47 (2H), 7.54 (1H), 8.21 (1H), 8.50 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 225a: N-[4-브로모-3-(디플루오로메톡시)-2-메틸페닐]아세트아미드
Figure pct00285
48 ml DMF 중의 5.0 g의 3-디플루오로메톡시-2-메틸아닐린의 용액에 24 ml DMF 중의 5.1 g의 N-브로모숙신이미드의 용액을 0 ℃에서 적가하고, 0 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 400 ml 헥산 / 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 50 ml의 10% 수성 탄산나트륨 용액으로 1회 및 50 ml 분량의 물로 3회 세척하였다. 황산나트륨에서 건조하고 여과한 후, 진공에서 농축하였다. 얻은 조생성물 (6.68 g)을 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
70 ml 피리딘중의 상기 제조된 6.39 g의 브로마이드의 용액에 3.0 ml의 아세트산 무수물을 0 ℃에서 적가하고, 25 ℃에서 20 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 얻은 조생성물 실리카겔상에서 헥산 / 0-100% 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이어 물질을 헥산에서 재결정하였다. 이와 같이 하여, 6.39 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.22 (3H), 2.27 (3H), 6.51 (1H), 6.95 (1H), 7.46 (1H), 7.71 (1H).
실시예 225b: 1-[5-브로모-4-(디플루오로메톡시)-1H-인다졸-1-일]에탄-1-온
Figure pct00286
실시예 212c와 유사하게, 실시예 225a에서 제조된 6.38 g의 아미드로부터 5.32 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.70 (3H), 7.34 (1H), 7.90 (1H), 8.16 (1H), 8.46 (1H).
실시예 225c: 5-브로모-4-(디플루오로메톡시)-1H-인다졸
Figure pct00287
실시예 212d와 유사하게, 실시예 225b에서 제조된 5.32 g의 인다졸로부터 4.12 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.30 (1H), 7.44 (1H), 7.56 (1H), 8.06 (1H), 13.54 (1H).
실시예 225d: Tert-부틸 4-{[5-브로모-4-(디플루오로메톡시)-2H-인다졸-2-일]메틸}피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00288
실시예 212e와 유사하게, 실시예 225c에서 제조된 4.1 g의 인다졸 및 8.7 g의 tert-부틸 4-[(토실옥시)메틸]피페리딘-1-카복실레이트로부터 2.06 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.19-1.28 (2H), 1.45 (9H), 1.51-1.59 (2H), 2.25 (1H), 2.68 (2H), 4.12 (2H), 4.27 (2H), 6.61 (1H), 7.41 (1H), 7.50 (1H), 7.95 (1H).
실시예 225e: 메틸 2-{[1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일]메틸}-4-(디플루오로메톡시)-2H-인다졸-5-카복실레이트
Figure pct00289
실시예 1e와 유사하게, 실시예 225d에서 제조된 683 mg의 브로마이드 및 0.18 ml의 메탄올로부터 3회 실시 후 1.28 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.96-1.22 (2H), 1.28-1.47 (11H), 2.14 (1H), 2.54-2.74 (2H), 3.81 (3H), 3.87 (2H), 4.36 (2H), 7.17 (1H), 7.58 (1H), 7.65 (1H), 8.62 (1H).
실시예 225f: 2-{[1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일]메틸}-4-(디플루오로메톡시)-2H-인다졸-5-카복실산
Figure pct00290
실시예 1d와 유사하게, 실시예 225e에서 제조된 1.28 g의 에스테르로부터 1.05 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.97-1.16 (2H), 1.28-1.47 (11H), 2.13 (1H), 2.63 (2H), 3.87 (2H), 4.35 (2H), 7.14 (1H), 7.54 (1H), 7.65 (1H), 8.58 (1H), 13.05 (1H).
실시예 225g: Tert-부틸 4-({4-(디플루오로메톡시)-5-[N-(2-메톡시에틸)카바모일]-2H-인다졸-2-일}메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00291
실시예 1과 유사하게, 실시예 225f에서 제조된 520 mg의 화합물 및 92 mg의 2-메톡시에틸아민으로부터 503 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.01-1.13 (2H), 1.34 (9H), 1.38 (2H), 2.13 (1H), 2.59-2.71 (6H), 3.24 (3H), 3.34-3.44 (2H), 3.87 (2H), 4.34 (2H), 7.14 (1H), 7.33 (1H), 7.54 (1H), 8.21 (1H), 8.50 (1H).
실시예 225h: 4-(디플루오로메톡시)-N-(2-메톡시에틸)-2-(4-피페리딜메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드
Figure pct00292
실시예 1a와 유사하게, 실시예 225g에서 제조된 122 mg의 아미드로부터 106 mg의 표제 화합물을 얻고, 추가 정제없이 반응시켰다.
실시예 226: 4-(디플루오로메톡시)-2-({1-[4-(4-플루오로페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00293
실시예 1과 유사하게, 실시예 225h에서 제조된 106 mg의 화합물 및 59 mg의 4-(4-플루오로페녹시)벤조산으로부터 11 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10-1.59 (4H), 2.23-2.33 (1H), 2.75-3.01 (2H), 3.24 (3H), 3.33-3.51 (5H), 3.51-3.72 (1H), 4.37 (2H), 6.95 (2H), 7.07-7.12 (2H), 7.13 (1H), 7.17-7.26 (2H), 7.28-7.39 (3H), 7.54 (1H), 8.21 (1H), 8.50 (1H).
실시예 227: 4-(디플루오로메톡시)-2-({1-[(4'-플루오로바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일} 메틸)-N-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00294
실시예 1과 유사하게, 실시예 225h에서 제조된 106 mg의 화합물 및 55 mg의 4'-플루오로바이페닐-4-카복실산으로부터 38 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.14-1.62 (4H), 2.23-2.35 (1H), 2.68-2.85 (1H), 2.91-3.09 (1H), 3.24 (3H), 3.32-3.48 (5H), 3.50-3.70 (1H), 4.38 (2H), 7.14 (1H), 7.28 (2H), 7.33 (1H), 7.40 (2H), 7.55 (1H), 7.64-7.75 (4H), 8.21 (1H), 8.51 (1H).
실시예 228: 2-{[1-(4-사이클로프로필벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-4-(디플루오로메톡시)-N-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00295
실시예 1과 유사하게, 실시예 225h에서 제조된 106 mg의 화합물 및 41 mg의 4-사이클로프로필벤조산으로부터 75 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.66 (2H), 0.94 (2H), 1.10-1.54 (4H), 1.90 (1H), 2.14-2.31 (1H), 2.72-3.02 (2H), 3.03-3.18 (1H), 3.24 (3H), 3.33-3.47 (4H), 3.49-3.68 (1H), 4.37 (2H), 7.07 (2H), 7.13 (1H), 7.19 (2H), 7.33 (1H), 7.54 (1H), 8.21 (1H), 8.50 (1H).
실시예 229: 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-[2-(사이클로프로필메톡시)에틸]-4-(디플루오로메톡시)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00296
실시예 55와 유사하게, 실시예 229b에서 제조된 127 mg의 화합물 및 53 mg의 4-클로로벤조일 클로라이드로부터 170 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.14 (2H), 0.42 (2H), 0.96 (1H), 1.10-1.27 (2H), 1.37 (1H), 1.51 (1H), 2.26 (1H), 2.71 (1H), 2.97 (1H), 3.20-3.55 (8H), 4.37 (2H), 7.14 (1H), 7.31-7.38 (3H), 7.47 (2H), 7.55 (1H), 8.21 (1H), 8.51 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 229a: Tert-부틸 4-{[5-{N-[2-(사이클로프로필메톡시)에틸]카바모일}-4-(디플루오로메톡시)-2H-인다졸-2-일]메틸}피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00297
실시예 1과 유사하게, 실시예 225f에서 제조된 520 mg의 화합물 및 185 mg의 2-(사이클로프로필메톡시)에틸아민으로부터 453 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.14 (2H), 0.42 (2H), 0.97 (1H), 1.07 (2H), 1.34 (9H), 1.39 (2H), 2.13 (1H), 2.56-2.72 (2H), 3.23 (2H), 3.37 (2H), 3.48 (2H), 3.87 (2H), 4.34 (2H), 7.15 (1H), 7.34 (1H), 7.55 (1H), 8.21 (1H), 8.50 (1H).
실시예 229b: N-[(2-사이클로프로필메톡시)에틸]-4-(디플루오로메톡시)-2-(4-피페리딜메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드
Figure pct00298
실시예 1a와 유사하게, 실시예 229a에서 제조된 145 mg의 아미드로부터 127 mg의 표제 화합물을 얻고, 추가 정제없이 반응시켰다.
실시예 230: N-[2-(사이클로프로필메톡시)에틸]-4-(디플루오로메톡시)-2-({1-[4-(4-플루오로-페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00299
실시예 1과 유사하게, 실시예 229b에서 제조된 127 mg의 화합물 및 64 mg의 4-(4-플루오로페녹시)벤조산으로부터 156 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.14 (2H), 0.42 (2H), 0.96 (1H), 1.10-1.54 (4H), 2.18-2.33 (1H), 2.71-3.02 (2H), 3.03-3.16 (1H), 3.22 (2H), 3.37 (2H), 3.47 (2H), 3.55-3.68 (1H), 4.37 (2H), 6.95 (2H), 7.10 (2H), 7.14 (1H), 7.22 (2H), 7.34 (3H), 7.55 (1H), 8.21 (1H), 8.51 (1H).
실시예 231: N-[2-(사이클로프로필메톡시)에틸]-4-(디플루오로메톡시)-2-({1-[(4'-플루오로-바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00300
실시예 1과 유사하게, 실시예 229b에서 제조된 127 mg의 화합물 및 60 mg의 4'-플루오로바이페닐-4-카복실산으로부터 164 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.14 (2H), 0.42 (2H), 0.96 (1H), 1.14-1.60 (4H), 2.27 (1H), 2.70-3.04 (1H), 2.87 (1H), 3.03-3.15 (1H), 3.22 (2H), 3.37 (2H), 3.47 (2H), 3.60 (1H), 4.38 (2H), 7.14 (1H), 7.28 (2H), 7.34 (1H), 7.41 (2H), 7.55 (1H), 7.64-7.75 (4H), 8.21 (1H), 8.52 (1H).
실시예 232: 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00301
실시예 55와 유사하게, 실시예 232h에서 제조된 109 mg의 화합물 및 46 mg의 4-클로로벤조일 클로라이드로부터 113 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12-1.61 (3H), 2.19-2.34 (1H), 2.67-3.07 (2H), 3.23 (3H), 3.33-3.56 (4H), 4.28-4.47 (3H), 4.95 (2H), 7.31-7.39 (3H), 7.40-7.50 (3H), 7.99 (1H), 8.65 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 232a: N-[4-브로모-2-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]아세트아미드
Figure pct00302
실시예 225a와 유사하게, 5.0 g의 2-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아닐린으로부터 6.13 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.07 (3H), 2.18 (3H), 4.55 (2H), 7.29 (1H), 7.45 (1H), 9.42 (1H).
실시예 232b: 1-[5-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-인다졸-1-일]에탄-1-온
Figure pct00303
실시예 212c와 유사하게, 실시예 232a에서 제조된 6.13 g의 아미드로부터 5.08 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.69 (3H), 5.14 (2H), 7.80 (1H), 7.99 (1H), 8.64 (1H).
실시예 232c: 5-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-인다졸
Figure pct00304
실시예 212d와 유사하게, 실시예 232b에서 제조된 5.08 g의 인다졸로부터 3.57 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 5.05 (2H), 7.24 (1H), 7.45 (1H), 8.26 (1H), 13.38 (1H).
실시예 232d: Tert-부틸 4-{[5-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2H-인다졸-2-일]메틸}피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00305
실시예 212e와 유사하게, 실시예 232c에서 제조된 3.57 g의 인다졸 및 6.7 g의 tert-부틸 4-[(토실옥시)메틸]피페리딘-1-카복실레이트로부터 1.77 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.16-1.31 (2H), 1.45 (9H), 1.54 (2H), 2.25 (1H), 2.68 (2H), 4.05-4.21 (2H), 4.27 (2H), 4.54 (2H), 7.35 (1H), 7.41 (1H), 7.91 (1H).
실시예 232e: 메틸 2-{[1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일]메틸}-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2H-인다졸-5-카복실레이트
Figure pct00306
실시예 1e와 유사하게, 실시예 232d에서 제조된 590 mg의 브로마이드 및 0.15 ml의 메탄올로부터 3회 실시 후 857 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00-1.17 (2H), 1.34 (9H), 1.37-1.47 (2H), 2.13 (1H), 2.55-2.74 (2H), 3.79 (3H), 3.87 (2H), 4.32 (2H), 4.89 (2H), 7.39 (1H), 7.56 (1H), 8.67 (1H).
실시예 232f: 2-{[1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일]메틸}-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2H-인다졸-5-카복실산
Figure pct00307
실시예 1d와 유사하게, 실시예 232e에서 제조된 854 mg의 에스테르로부터 724 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.01-1.17 (2H), 1.34 (9H), 1.40 (2H), 2.13 (1H), 2.53-2.75 (2H), 3.87 (2H), 4.32 (2H), 4.84 (2H), 7.37 (1H), 7.58 (1H), 8.60 (1H), 12.74 (1H).
실시예 232g: Tert-부틸 4-({5-[N-(2-메톡시에틸)카바모일]-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2H-인다졸-2-일}메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00308
실시예 1과 유사하게, 실시예 232f에서 제조된 360 mg의 화합물 및 59 mg의 2-메톡시에틸아민으로부터 386 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98-1.18 (2H), 1.34 (9H), 1.43 (2H), 2.14 (1H), 2.65 (2H), 3.23 (3H), 3.35-3.47 (4H), 3.88 (2H), 4.30 (2H), 4.96 (2H), 7.35 (1H), 7.43 (1H), 7.99 (1H), 8.65 (1H).
실시예 232h: N-(2-메톡시에틸)-2-(4-피페리딜메틸)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2H-인다졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드
Figure pct00309
실시예 1a와 유사하게, 실시예 232g에서 제조된 109 mg의 아미드로부터 113 mg의 표제 화합물을 얻고, 추가 정제없이 반응시켰다.
실시예 233: 2-({1-[4-(4-플루오로페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00310
실시예 1과 유사하게, 실시예 232h에서 제조된 109 mg의 화합물 및 56 mg의 4-(4-플루오로페녹시)벤조산으로부터 51 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10-1.31 (1H), 1.48 (2H), 2.18-2.37 (1H), 2.69-3.04 (2H), 3.23 (3H), 3.37-3.48 (4H), 3.56-3.71 (1H), 4.33 (2H), 4.95 (2H), 6.95 (2H), 7.06-7.15 (2H), 7.18-7.27 (2H), 7.31-7.38 (3H), 7.40-7.47 (1H), 7.99 (1H), 8.66 (1H).
실시예 234: 2-({1-[(4'-플루오로바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00311
실시예 1과 유사하게, 실시예 232h에서 제조된 109 mg의 화합물 및 52 mg의 4-(4-플루오로페닐)벤조산으로부터 61 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.14-1.63 (3H), 2.19-2.37 (1H), 2.68-3.09 (2H), 3.23 (3H), 3.34-3.48 (4H), 3.62 (1H), 4.28-4.42 (2H), 4.96 (2H), 7.22-7.47 (6H), 7.64-7.76 (4H), 7.99 (1H), 8.66 (1H).
실시예 235: 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-[2-(사이클로프로필메톡시)에틸]-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00312
실시예 55와 유사하게, 실시예 235b에서 제조된 122 mg의 화합물 및 48 mg의 4-클로로벤조일 클로라이드로부터 122 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.13 (2H), 0.41 (2H), 0.95 (1H), 1.11-1.62 (3H), 2.19-2.34 (1H), 2.73 (1H), 2.98 (1H), 3.21 (2H), 3.33-3.57 (5H), 4.33 (2H), 4.95 (2H), 7.31-7.51 (6H), 8.00 (1H), 8.65 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 235a: Tert-부틸 4-{[5-{N-[2-(사이클로프로필메톡시)에틸]카바모일}-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2H-인다졸-2-일]메틸}피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00313
실시예 1과 유사하게, 실시예 232f에서 제조된 360 mg의 화합물 및 119 mg의 2-(사이클로프로필메톡시)에틸아민으로부터 429 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.13 (2H), 0.42 (2H), 0.95 (1H), 1.08 (2H), 1.34 (9H), 1.41 (2H), 2.14 (1H), 3.22 (2H), 3.41 (2H), 3.48 (2H), 3.88 (2H), 4.30 (2H), 4.95 (2H), 7.35 (1H), 7.42 (1H), 8.00 (1H), 8.65 (1H).
실시예 235b: N-[2-(사이클로프로필메톡시)에틸]-2-(4-피페리딜메틸)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2H-인다졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드
Figure pct00314
실시예 1a와 유사하게, 실시예 235a에서 제조된 138 mg의 아미드로부터 122 mg의 표제 화합물을 얻고, 추가 정제없이 반응시켰다.
실시예 236: N-[2-(사이클로프로필메톡시)에틸]-2-({1-[4-(4-플루오로페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00315
실시예 1과 유사하게, 실시예 235b에서 제조된 122 mg의 화합물 및 58 mg의 4-(4-플루오로페녹시)벤조산으로부터 95 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.13 (2H), 0.41 (2H), 0.95 (1H), 1.09-1.60 (3H), 2.17-2.36 (1H), 2.68-3.06 (2H), 3.22 (2H), 3.34-3.76 (5H), 4.33 (2H), 4.95 (2H), 6.95 (2H), 7.06-7.14 (2H), 7.17-7.27 (2H), 7.30-7.38 (3H), 7.42 (1H), 7.99 (1H), 8.65 (1H).
실시예 237: N-[2-(사이클로프로필메톡시)에틸]-2-({1-[(4'-플루오로바이페닐-4-일)카보닐] 피페리딘-4-일}메틸)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00316
실시예 1과 유사하게, 실시예 235b에서 제조된 122 mg의 화합물 및 54 mg의 4-(4-플루오로페녹시)벤조산으로부터 98 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.12 (2H), 0.41 (2H), 0.95 (1H), 1.15-1.64 (3H), 2.21-2.36 (1H), 2.70-3.10 (2H), 3.21 (2H), 3.35-3.69 (5H), 4.35 (2H), 4.95 (2H), 7.22-7.46 (6H), 7.63-7.77 (4H), 7.99 (1H), 8.66 (1H).
실시예 238: 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-[2-(3-메톡시아제티딘-1-일)에틸]-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00317
실시예 1과 유사하게, 실시예 238c에서 제조된 120 mg의 화합물 및 40 mg의 2-(3-메톡시아제티딘-1-일)에틸아민 (WO2006/104406호와 유사하게 제조됨)으로부터 33 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.83 (1H), 1.20-2.01 (4H), 2.38 (1H), 2.66 (3H), 2.69-3.09 (2H), 3.31 (3H), 3.43 (2H), 3.56-3.90 (5H), 4.18-4.32 (3H), 4.43 (2H), 6.91 (1H), 7.30-7.41 (5H), 7.52 (1H), 7.95 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 238a: 메틸 4-메틸-2-(4-피페리딜메틸)-2H-인다졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드
Figure pct00318
실시예 1a와 유사하게, 실시예 1e에서 제조된 3.0 g의 에스테르로부터 2.51 g의 표제 화합물을 얻고, 추가 정제없이 반응시켰다.
실시예 238b: 메틸 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-4-메틸-2H-인다졸-5-카복실레이트
Figure pct00319
실시예 55와 유사하게, 실시예 238a에서 제조된 2.5 g의 화합물 및 1.5 g의 4-클로로벤조일 클로라이드로부터 3.27 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16-1.63 (4H), 2.21-2.33 (1H), 2.73 (4H), 2.90-3.05 (1H), 3.44-3.55 (1H), 3.79 (3H), 4.32 (2H), 4.36-4.47 (1H), 7.36 (2H), 7.42 (1H), 7.46 (2H), 7.63 (1H), 8.67 (1H).
실시예 238c: 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-4-메틸-2H-인다졸-5-카복실산
Figure pct00320
실시예 1d와 유사하게, 실시예 238b에서 제조된 485 mg의 에스테르로부터 470 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 239: (+/-)-2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-4-메틸-N-(3,4,5,6-테트라-하이드로-2H-피란-2-일메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00321
실시예 1과 유사하게, 실시예 238c에서 제조된 300 mg의 화합물 및 92 mg의 3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-일메틸아민 하이드로클로라이드로부터 188 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.01-1.27 (3H), 1.29-1.64 (7H), 2.19-2.32 (1H), 2.48 (3H), 2.66-2.80 (1H), 2.89-3.00 (1H), 3.00-3.08 (1H), 3.16-3.25 (2H), 3.34-3.42 (1H), 3.43-3.55 (1H), 3.77-3.88 (1H), 4.31 (2H), 4.39 (1H), 7.14 (1H), 7.32-7.40 (2H), 7.46 (2H), 7.83 (1H), 8.09 (1H), 8.46 (1H).
실시예 240: (R 또는 S)-2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-4-메틸-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-일메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00322
실시예 239에서 제조된 185 mg의 라세메이트로부터, 제조용 키랄 HPLC (방법 B)에 의해 라세메이트를 분리하여 51 mg의 표제 화합물을 53 mg의 더 느리게 용출되는 거울상이성체 (실시예 241)와 함께 수득하였다.
분석용 키랄 HPLC: 7.02 min.
실시예 241: (S 또는 R)-2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-4-메틸-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-일메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00323
실시예 239에서 제조된 188 mg의 라세메이트로부터, 제조용 키랄 HPLC (방법 B)에 의해 라세메이트를 분리하여 53 mg의 표제 화합물을 51 mg의 더 빨리 용출되는 거울상이성체 (실시예 240)와 함께 수득하였다.
분석용 키랄 HPLC: 8.24 min.
실시예 242: 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-에틸-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00324
실시예 1과 유사하게, 실시예 238c에서 제조된 300 mg의 화합물 및 43 mg의 THF 중 에틸아민 2M로부터 85 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (3H), 1.16-1.60 (4H), 2.20-2.33 (1H), 2.48 (3H), 2.63-3.07 (2H), 3.22 (2H), 3.48 (1H), 4.24-4.46 (3H), 7.14 (1H), 7.31-7.42 (3H), 7.46 (2H), 8.08 (1H), 8.46 (1H).
실시예 243: 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-이소부틸-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00325
실시예 1과 유사하게, 실시예 238c에서 제조된 300 mg의 화합물 및 69 mg의 이소부틸아민으로부터 92 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85-0.90 (6H), 1.13-1.57 (4H), 1.75-1.83 (1H), 2.21-2.34 (1H), 2.49 (3H), 3.03 (4H), 3.48 (1H), 4.27-4.45 (3H), 7.14 (1H), 7.31-7.41 (3H), 7.46 (2H), 8.11 (1H), 8.47 (1H).
실시예 244: 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메실에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00326
실시예 1과 유사하게, 실시예 238c에서 제조된 300 mg의 화합물 및 151 mg의 2-메실에틸아민 하이드로클로라이드로부터 132 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.19-1.62 (4H), 2.24-2.36 (1H), 2.54 (3H), 2.70-3.05 (2H), 3.05 (3H), 3.38 (2H), 3.52 (1H), 3.65 (2H), 4.30-4.49 (3H), 7.22 (1H), 7.38 (2H), 7.42 (1H), 7.49 (2H), 8.33 (1H), 8.52 (1H).
실시예 245: N-(2-메실에틸)-4-메틸-2-[(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00327
실시예 1과 유사하게, 실시예 245b에서 제조된 137 mg의 화합물 및 41 mg의 2-메실에틸아민 하이드로클로라이드로부터 67 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15-1.62 (4H), 2.22-2.33 (1H), 2.50 (3H), 2.68-3.01 (2H), 3.02 (2H), 3.35 (1H), 3.52-3.69 (3H), 4.28-4.47 (2H), 7.12 (1H), 7.15-7.22 (2H), 7.37-7.44 (2H), 7.73 (1H), 8.32 (1H), 8.50 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 245a: 메틸 4-메틸-2-[(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복실레이트
Figure pct00328
실시예 1과 유사하게, 실시예 238a에서 제조된 3.76 g의 화합물 및 3.28 g의 4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조산으로부터 2.73 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.25 (2H), 1.35-1.70 (2H), 2.20-2.37 (1H), 2.65-2.70 (3H), 2.75-3.10 (2H), 3.52-3.72 (1H), 3.82 (4H), 4.36 (2H), 7.14 (2H), 7.20 (2H), 7.39-7.48 (3H), 7.66 (1H), 7.75 (2H), 8.70 (1H).
실시예 245b: 4-메틸-2-[(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복실산
Figure pct00329
실시예 1d와 유사하게, 실시예 245a에서 제조된 2.73 g의 에스테르로부터 1.1 g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 246: N-(2-시아노에틸)-4-메틸-2-[(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일} 피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00330
실시예 1과 유사하게, 실시예 245b에서 제조된 137 mg의 화합물 및 18 mg의 3-아미노프로판니트릴로부터 144 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.13-1.58 (4H), 2.21-2.33 (1H), 2.52 (3H), 2.75 (2H), 2.80-3.16 (2H), 3.44 (2H), 3.59 (1H), 4.27-4.50 (3H), 7.12 (2H), 7.15-7.21 (3H), 7.37-7.44 (3H), 7.73 (2H), 8.46 (1H), 8.51 (1H)
실시예 247: N-(시아노메틸)-4-메틸-2-[(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일} 피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00331
실시예 1과 유사하게, 실시예 245b에서 제조된 137 mg의 화합물 및 24 mg의 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드로부터 125 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16-1.60 (4H), 2.23-2.34 (1H), 2.53 (3H), 2.69-3.06 (2H), 3.59 (1H), 4.26 (2H), 4.29-4.50 (3H), 7.08-7.23 (5H), 7.38-7.46 (3H), 7.73 (2H), 8.54 (1H), 8.83 (1H).
실시예 248: (+/-)-4-메틸-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-일메틸)-2-[(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00332
실시예 1과 유사하게, 실시예 245b에서 제조된 254 mg의 화합물 및 72 mg의 3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-일메틸아민으로부터 231 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.01-1.66 (10H), 2.24-2.32 (1H), 2.70-3.15 (4H), 3.21 (3H), 3.34-3.43 (1H), 3.54-3.64 (1H), 3.76-3.89 (2H), 4.32 (3H), 7.09-7.21 (5H), 7.35-7.44 (3H), 7.73 (2H), 8.09 (1H), 8.47 (1H).
실시예 249: (+/-)-N-(1,4-디옥산-2-일메틸)-4-메틸-2-[(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
실시예 1과 유사하게, 실시예 245b에서 제조된 254 mg의 화합물 및 73 mg의 1,4-디옥산-2-일메틸아민으로부터 280 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.13-1.61 (4H), 2.23-2.32 (1H), 2.49 (3H), 2.75 (1H), 2.94-3.27 (4H), 3.38-3.77 (8H), 4.32 (2H), 7.09-7.21 (5H), 7.36-7.44 (3H), 7.73 (2H), 8.16 (1H), 8.48 (1H).
실시예 250: 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(사이클로부틸메틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00334
실시예 1과 유사하게, 실시예 238c에서 제조된 300 mg의 화합물 및 115 mg의 사이클로부틸메틸아민 하이드로클로라이드로부터 79 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16-1.58 (4H), 1.64-1.86 (4H), 1.90-2.01 (2H), 2.19-2.32 (1H), 2.48 (3H), 2.50 (1H), 2.66-3.05 (2H), 3.19-3.25 (2H), 3.48 (1H), 4.27-4.47 (3H), 7.12 (1H), 7.31-7.40 (3H), 7.46 (2H), 8.09 (1H), 8.46 (1H).
실시예 251: 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2,2-디메틸프로필)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00335
실시예 1과 유사하게, 실시예 238c에서 제조된 300 mg의 화합물 및 83 mg의 2,2-디메틸프로판-1-아민으로부터 108 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.91 (9H), 1.17-1.63 (4H), 2.24-2.36 (1H), 2.52 (3H), 2.70-3.04 (2H), 3.07 (2H), 3.52 (1H), 4.30-4.50 (3H), 7.17 (1H), 7.38 (2H), 7.42 (1H), 7.49 (2H), 8.07 (1H), 8.49 (1H).
실시예 252: 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00336
실시예 1과 유사하게, 실시예 238c에서 제조된 370 mg의 화합물 및 54 mg의 2-아미노에탄올로부터 84 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.14-1.64 (4H), 2.24-2.35 (1H), 2.53 (3H), 2.69-3.09 (2H), 3.30 (2H), 3.43-3.58 (3H), 4.27-4.50 (3H), 4.67 (1H), 7.20 (1H), 7.35-7.43 (3H), 7.49 (2H), 8.02 (1H), 8.49 (1H).
실시예 253: 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(3-하이드록시프로필)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00337
실시예 1과 유사하게, 실시예 238c에서 제조된 370 mg의 화합물 및 66 mg의 3-아미노프로판-1-올로부터 95 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17-1.60 (4H), 1.66 (2H), 2.22-2.35 (1H), 2.53 (3H), 2.70-3.09 (2H), 3.27 (2H), 3.47 (2H), 3.47-3.67 (1H), 4.34 (2H), 4.41 (1H), 4.45 (1H), 7.17 (1H), 7.35-7.43 (3H), 7.49 (2H), 8.07 (1H), 8.49 (1H).
실시예 254: 4-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-2-({1-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00338
실시예 1과 유사하게, DMF 중의 실시예 214c에서 제조된 100 mg의 화합물 및 97 mg의 4-(트리플루오로메톡시)벤조산으로부터 90 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.24 - 3.29 (1H), 3.29 - 3.32 (3H), 3.43 - 3.51 (4H), 3.91 - 4.04 (1H), 4.10 - 4.18 (1H), 4.20 (3H), 4.22 - 4.29 (1H), 4.44 (1H), 4.70 (2H), 7.24 (1H), 7.37 - 7.51 (2H), 7.66 (1H), 7.70 - 7.80 (2H), 8.22 (1H), 8.91 (1H).
실시예 255: 2-({1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-4-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00339
실시예 1과 유사하게, DMF 중의 실시예 214c에서 제조된 100 mg의 화합물 및 98 mg의 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조산으로부터 40 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.30 (4H), 3.44 - 3.50 (4H), 3.94 - 4.04 (2H), 4.15 (2H), 4.20 (3H), 4.70 (2H), 7.24 (1H), 7.60 - 7.75 (3H), 7.78 - 7.89 (1H), 8.16 - 8.27 (1H), 8.90 (1H).
실시예 256: 2-({1-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-4-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00340
실시예 1과 유사하게, DMF 중의 실시예 214c에서 제조된 100 mg의 화합물 및 106 mg의 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조산으로부터 40 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.30 (4H), 3.43 - 3.53 (4H), 3.95 - 4.05 (1H), 4.20 (4H), 4.23 - 4.31 (1H), 4.47 (1H), 4.71 (2H), 7.23 (1H), 7.67 (1H), 7.78 - 7.85 (1H), 7.86 - 7.93 (1H), 7.96 (1H), 8.22 (1H), 8.90 (1H).
실시예 257: 2-{[1-(4-클로로-2-플루오로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-4-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00341
실시예 1과 유사하게, DMF 중의 실시예 214c에서 제조된 100 mg의 화합물 및 82 mg의 4-클로로-2-플루오로벤조산으로부터 20 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.30 (4H), 3.42 - 3.51 (4H), 3.98 (2H), 4.14 (2H), 4.20 (3H), 4.69 (2H), 7.24 (1H), 7.38 (1H), 7.48 (1H), 7.56 (1H), 7.66 (1H), 8.15 - 8.30 (1H), 8.90 (1H).
실시예 258: 2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-4-메톡시-N-(2-모르폴리노에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00342
실시예 1b 방법 B와 유사하게, DMF 중의 실시예 258d에서 제조된 66 mg의 화합물 및 32 mg의 2-모르폴리노에틸아민으로부터 67 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.44 (4H), 3.21 - 3.36 (3H), 3.42 (2H), 3.61 (4H), 3.88 - 4.04 (1H), 4.07 - 4.18 (1H), 4.23 (4H), 4.35 - 4.50 (1H), 4.70 (2H), 7.25 (1H), 7.41 - 7.56 (2H), 7.59 - 7.66 (2H), 7.70 (1H), 8.32 (1H), 8.91 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 258a: 메틸 2-{[1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일]메틸}-4-메톡시-2H-인다졸-5-카복실레이트
Figure pct00343
실시예 1e와 유사하게, 실시예 214a에서 제조된 750 mg의 화합물 및 546 mg의 메탄올로부터 448 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.27 - 1.44 (9H), 3.01 - 3.22 (1H), 3.78 (5H), 3.85 - 3.99 (2H), 4.14 (3H), 4.64 (2H), 7.24 (1H), 7.51 (1H), 8.94 (1H).
실시예 258b: 메틸 2-(아제티딘-3-일메틸)-4-메톡시-2H-인다졸-5-카복실레이트
Figure pct00344
800 mg의 258a를 먼저 40 ml 아세톤에 가하고, 40 ml의 반농축 염산으로 처리한 뒤, 완전 전환될 때까지 교반하고 농축건고하였다. 수율: 414 mg의 표제 화합물.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.39 (1H), 3.79 (3H), 3.84 - 3.95 (2H), 3.96 - 4.07 (2H), 4.15 (3H), 4.72 (2H), 7.25 (1H), 7.52 (1H), 8.92 (1H).
실시예 258c: 메틸 2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-4-메톡시-2H-인다졸-5-카복실레이트
Figure pct00345
404 mg의 258를 먼저 30 ml DCM에 0 ℃에서 가하고, 0.21 ml의 4-클로로벤조일 클로라이드 및 0.75 ml의 N-에틸디이소프로필아민으로 처리한 후, 실온에서 완전 전환될 때까지 교반하였다. 후처리로서, 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 처리하고, DCM으로 추출한 뒤, 모아진 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축건고하였다. 608 mg의 표제 화합물을 얻고, 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 258d: 2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-4-메톡시-2H-인다졸-5-카복실산
Figure pct00346
550 mg의 258c를 먼저 20 ml 에탄올에 가하고, 20 ml의 2N 수산화나트륨으로 처리한 후. 완전 전환될 때까지 교반하였다. 후처리로서, 반응 용액을 1N 염산에 의해 pH 3으로 조절한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 모아진 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축건고하였다. 실리카겔상에서 헥산/ 에틸 아세테이트 구배로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 213 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.27 (1H), 3.97 (1H), 4.07 - 4.17 (4H), 4.24 (1H), 4.42 (1H), 4.70 (2H), 7.22 (1H), 7.46 - 7.57 (3H), 7.59 - 7.68 (2H), 8.88 (1H), 12.61 (m, 1H).
실시예 259: 2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-N-(2-에톡시에틸)-4-메톡시-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00347
실시예 1b 방법 B와 유사하게, DMF 중의 실시예 258d에서 제조된 66 mg의 화합물 및 22 mg의 2-에톡시에틸아민으로부터 30 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.07 - 1.21 (3H), 3.30 (1H), 3.40 - 3.57 (6H), 3.90 - 4.02 (1H), 4.08 - 4.17 (1H), 4.21 (4H), 4.34 - 4.48 (1H), 4.70 (2H), 7.24 (1H), 7.45 - 7.57 (2H), 7.60 - 7.74 (3H), 8.24 (1H), 8.91 (1H).
실시예 260: 2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-N-[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸]-4-메톡시-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00348
실시예 1b 방법 B와 유사하게, DMF 중의 실시예 258d에서 제조된 66 mg의 화합물 및 37 mg의 2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸아민으로부터 58 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.27 (2H), 2.64 (2H), 2.77 (2H), 2.96 (2H), 3.22 - 3.30 (1H), 3.41 (2H), 3.92 - 4.01 (1H), 4.11 (1H), 4.19 (4H), 4.35 - 4.48 (1H), 4.70 (2H), 7.24 (1H), 7.51 (2H), 7.57 - 7.75 (3H), 8.32 (1H), 8.90 (1H).
실시예 261: 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-4-메톡시-N-(2-모르폴리노에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00349
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 실시예 261e에서 제조된 100 mg의 화합물 및 46 mg의 2-모르폴리노에틸아민으로부터 77 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.11 - 1.33 (2H), 1.35 - 1.75 (2H), 2.18 - 2.39 (1H), 2.65 - 2.88 (2H), 2.90 - 3.23 (3H), 3.41 - 3.82 (8H), 3.84 - 4.12 (2H), 4.24 (3H), 4.35 (3H), 7.26 (1H), 7.33 - 7.44 (2H), 7.46 - 7.58 (2H), 7.69 (1H), 8.27 - 8.52 (1H), 8.87 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 261a: Tert-부틸 4-[(5-브로모-4-메톡시-2H-인다졸-2-일)메틸]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00350
실시예 1c와 유사하게, 9.65 g의 5-브로모-4-메톡시-1H-인다졸 및 23.55 g의 tert-부틸-4-[(토실옥시)메틸]피페리딘-1-카복실레이트로부터 5.57 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] = 1.16 - 1.31 (2H), 1.39 - 1.49 (9H), 1.52 - 1.64 (2H), 2.16 - 2.36 (1H), 2.56 - 2.80 (2H), 4.11 (5H), 4.26 (2H), 7.28 - 7.33 (1H), 7.34 - 7.39 (1H), 7.99 (1H).
실시예 261b: 메틸 2-{[1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일]메틸}-4-메톡시-2H-인다졸-5-카복실레이트
Figure pct00351
실시예 1e와 유사하게, 실시예 261a에서 제조된 2.4 g의 화합물 및 1.63 g의 메탄올로부터 1.1 g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 261c: 메틸 4-메톡시-2-(4-피페리딜메틸)-2H-인다졸-5-카복실레이트
Figure pct00352
실시예 258b와 유사하게, 실시예 261b에서 제조된 1.1 g의 화합물로부터 1.1 g의 표제 화합물을 얻고, 추가 정제없이 다음 단계에서 반응시켰다.
실시예 261d: 메틸 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-4-메톡시-2H-인다졸-5-카복실레이트
Figure pct00353
실시예 258c와 유사하게, 실시예 261c에서 제조된 1.1 g의 화합물 및 762 mg의 4-클로로벤조일 클로라이드로부터 실리카겔상에서 헥산/에틸 아세테이트 구배로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 980 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (2H), 1.36 - 1.76 (2H), 2.18 - 2.40 (1H), 2.65 - 2.88 (1H), 2.91 - 3.12 (1H), 3.42 - 3.67 (1H), 3.78 (3H), 4.05 - 4.21 (3H), 4.35 (3H), 7.24 (1H), 7.34 - 7.43 (2H), 7.45 - 7.56 (3H), 8.86 (1H).
실시예 261e: 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-4-메톡시-2H-인다졸-5-카복실산
Figure pct00354
실시예 258d와 유사하게, 실시예 261d에서 제조된 980 mg의 화합물로부터 547 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.12 - 1.35 (2H), 1.35 - 1.73 (2H), 2.21 - 2.40 (1H), 2.63 - 3.12 (2H), 3.14 - 3.70 (3H), 4.34 (3H), 5.76 (s, 1H), 7.21 (1H), 7.32 - 7.45 (2H), 7.46 - 7.58 (3H), 8.76 (1H).
실시예 262: 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-4-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00355
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 실시예 261e에서 제조된 100 mg의 화합물 및 26 mg의 2-메톡시에틸아민으로부터 50 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.11 - 1.35 (2H), 1.35 - 1.72 (2H), 2.21 - 2.39 (1H), 2.69 - 2.88 (1H), 2.92 - 3.11 (1H), 3.30 (s, 3H), 3.38 - 3.64 (5H), 4.20 (3H), 4.34 (3H), 7.25 (1H), 7.34 - 7.43 (2H), 7.45 - 7.57 (2H), 7.66 (1H), 8.22 (1H), 8.83 (1H).
실시예 263: 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-4-메톡시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00356
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 실시예 261e에서 제조된 100 mg의 화합물 및 35 mg의 2,2,2-트리플루오로에틸아민으로부터 68 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.09 - 1.35 (2H), 1.37 - 1.75 (2H), 2.21 - 2.41 (1H), 2.69 - 2.88 (1H), 2.92 - 3.19 (1H), 3.42 - 3.69 (1H), 4.13 (2H), 4.23 (3H), 4.35 (3H), 7.26 (1H), 7.34 - 7.45 (2H), 7.46 - 7.55 (2H), 7.61 (1H), 8.59 (1H), 8.88 (1H).
실시예 264: 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-에톡시에틸)-4-메톡시-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00357
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 실시예 261e에서 제조된 100 mg의 화합물 및 31 mg의 2-에톡시에틸아민으로부터 60 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.14 (3H), 1.19 - 1.35 (2H), 1.37 - 1.72 (2H), 2.23 - 2.43 (1H), 2.68 - 2.88 (1H), 2.91 - 3.15 (1H), 3.41 - 3.56 (m, 7H), 4.20 (3H), 4.34 (3H), 7.25 (1H), 7.33 - 7.45 (2H), 7.46 - 7.55 (2H), 7.67 (1H), 8.23 (1H), 8.83 (1H).
실시예 265: 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-4-메톡시-N-{2-[(트리플루오로메틸)설파닐]에틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00358
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 실시예 261e에서 제조된 100 mg의 화합물 및 51 mg의 2-[(트리플루오로메틸)설파닐]-에틸아민으로부터 68 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.14 - 1.35 (2H), 1.36 - 1.72 (2H), 2.18 - 2.40 (1H), 2.66 - 2.87 (1H), 2.91 - 3.11 (1H), 3.21 (2H), 3.42 - 3.70 (3H), 4.22 (3H), 4.34 (3H), 7.24 (1H), 7.32 - 7.45 (2H), 7.46 - 7.55 (2H), 7.64 (1H), 8.45 (1H), 8.85 (1H).
실시예 266: 4-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-2-({1-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00359
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 실시예 266b에서 제조된 100 mg의 화합물 및 89 mg의 4-(트리플루오로메톡시)벤조산으로부터 84 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS: Rt = 1.16 min, MS (ES+): m/z = 435 (M+H)+.
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 266a: Tert-부틸 4-({4-메톡시-5-[N-(2-메톡시에틸)카바모일]-2H-인다졸-2-일}메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00360
3 g의 화합물 261a, 1.59 g의 2-메톡시에틸아민, 1.87 g의 몰리브덴 헥사카보닐, 204 mg의 트리-tert-부틸포스핀 테트라플루오로보레이트 및 316 mg의 팔라듐(II) 아세테이트를 먼저 100 ml 1,4-디옥산에 현탁시켰다. 이어, 2.25 g의 탄산나트륨 및 물 몇 방울을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 25 분동안 140 ℃ 및 150 와트에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 실리카겔상에서 헥산/ 에틸 아세테이트/ 메탄올 구배를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 1.3 g의 표제 화합물.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.99 - 1.22 (2H), 1.29 - 1.55 (11H), 2.03 - 2.33 (1H), 2.60 - 2.83 (2H), 3.28 - 3.31 (3H), 3.43 - 3.52 (4H), 3.82 - 4.03 (2H), 4.20 (3H), 4.31 (2H), 7.25 (1H), 7.66 (1H), 8.21 (1H), 8.82 (1H).
실시예 266b: 4-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-2-(4-피페리딜메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00361
실시예 258b와 유사하게, 실시예 266a에서 제조된 1.3 g의 화합물로부터 1.48 g의 표제 화합물을 얻고, 추가 정제없이 후속 반응에서 사용하였다.
실시예 267: 2-({1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00362
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 실시예 266b에서 제조된 100 mg의 화합물 및 90 mg의 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조산으로부터 20 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.05 - 1.36 (2H), 1.39 - 1.53 (1H), 1.56 - 1.72 (1H), 2.21 - 2.40 (1H), 2.75 - 2.90 (1H), 2.92 - 3.15 (1H), 3.27 - 3.35 (4H), 3.44 - 3.53 (4H), 4.20 (3H), 4.27 - 4.43 (2H), 4.44 - 4.58 (1H), 7.25 (1H), 7.54 - 7.74 (3H), 7.81 (1H), 8.20 (1H), 8.83 (1H).
실시예 268: 4-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-2-({1-[4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00363
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 실시예 266b에서 제조된 100 mg의 화합물 및 107 mg의 4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)벤조산으로부터 39 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS: Rt = 1.18 min, MS (ES+): m/z = 577 (M+H)+.
실시예 269: 4-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-2-[(1-{4-[(트리플루오로메틸)설파닐]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00364
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 실시예 266b에서 제조된 100 mg의 화합물 및 96 mg의 4-[(트리플루오로메틸)설파닐]벤조산으로부터 25 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.09 - 1.37 (2H), 1.38 - 1.72 (2H), 2.23 - 2.39 (1H), 2.70 - 2.93 (1H), 2.95 - 3.16 (1H), 3.30 (3H), 3.40 - 3.55 (5H), 4.20 (3H), 4.35 (d, 3H), 7.25 (1H), 7.46 - 7.58 (2H), 7.66 (1H), 7.78 (2H), 8.20 (1H), 8.82 (1H).
실시예 270: 2-({1-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00365
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 실시예 266b에서 제조된 100 mg의 화합물 및 97 mg의 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조산으로부터 27 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.15 - 1.37 (2H), 1.38 - 1.73 (2H), 2.14 - 2.41 (1H), 2.70 - 2.88 (1H), 2.95 - 3.18 (1H), 3.30 (3H), 3.39 - 3.62 (5H), 4.20 (3H), 4.35 (3H), 7.25 (1H), 7.59 - 7.73 (2H), 7.75 - 7.86 (2H), 8.20 (1H), 8.82 (1H).
실시예 271: 2-{[1-(4-클로로-2-플루오로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-4-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00366
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 실시예 266b에서 제조된 100 mg의 화합물 및 75 mg의 4-클로로-2-플루오로벤조산으로부터 17 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.08 - 1.33 (2H), 1.37 - 1.52 (1H), 1.53 - 1.70 (1H), 2.20 - 2.42 (1H), 2.72 - 2.88 (1H), 2.94 - 3.12 (1H), 3.30 (3H), 3.37 (1H), 3.43 - 3.51 (4H), 4.20 (3H), 4.34 (2H), 4.42 - 4.55 (1H), 7.25 (1H), 7.31 - 7.48 (2H), 7.55 (1H), 7.66 (1H), 8.20 (1H), 8.83 (1H).
실시예 272: 2-({1-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00367
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 실시예 266b에서 제조된 100 mg의 화합물 및 97 mg의 3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤조산으로부터 12 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS: Rt = 1.18 min, MS (ES+): m/z = 553 (M+H)+.
실시예 273: 4-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-2-({1-[(1-메틸-1H-인돌-3-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00368
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 실시예 266b에서 제조된 100 mg의 화합물 및 76 mg의 1-메틸-1H-인돌-3-카복실산으로부터 19 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.11 - 1.40 (2H), 1.54 (2H), 2.18 - 2.42 (1H), 2.93 (2H), 3.30 (3H), 3.40 - 3.45 (4H), 3.70 - 3.91 (3H), 4.12 - 4.48 (7H), 7.00 - 7.34 (3H), 7.48 (1H), 7.66 (3H), 8.22 (1H), 8.84 (1H).
실시예 274: 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-4-에톡시-N-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00369
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 실시예 274c에서 제조된 110 mg의 화합물 및 72 mg의 4-클로로벤조산으로부터 47 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.10 - 1.33 (2H), 1.44 (5H), 2.20 - 2.39 (1H), 2.68 - 2.85 (1H), 2.92 - 3.12 (1H), 3.32 (7H), 3.51 - 3.62 (1H), 4.20 - 4.59 (5H), 7.26 (1H), 7.33 - 7.44 (2H), 7.47 - 7.55 (2H), 7.70 (1H), 8.30 (1H), 8.79 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 274a: Tert-부틸 4-[(5-브로모-4-에톡시-2H-인다졸-2-일)메틸]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00370
실시예 74c와 유사하게, 484 mg의 5-브로모-4-에톡시-1H-인다졸 및 1.11 g의 tert-부틸-4-[(5-브로모-4-에톡시-2H-인다졸-2-일)메틸]피페리딘-1-카복실레이트로부터 285 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] = 1.13 - 1.34 (2H), 1.46 (9H), 1.49 (3H), 1.56 - 1.63 (2H), 2.16 - 2.37 (1H), 2.54 - 2.80 (2H), 4.02 - 4.21 (2H), 4.26 (2H), 4.33 (2H), 7.28 - 7.43 (2H), 7.93 (1H).
실시예 274b: Tert-부틸 4-({4-에톡시-5-[N-(2-메톡시에틸)카바모일]-2H-인다졸-2-일}메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00371
실시예 266a와 유사하게, 실시예 274a에서 제조된 285 mg의 화합물 및 146 mg의 2-메톡시에틸아민으로부터 235 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.97 - 1.22 (2H), 1.29 - 1.56 (14H), 2.06 - 2.31 (1H), 2.59 - 2.86 (2H), 3.33 (3H), 3.49 (4H), 3.80 - 4.02 (2H), 4.30 (2H), 4.51 (2H), 7.26 (1H), 7.71 (1H), 8.31 (1H), 8.79 (1H).
실시예 274c: 4-에톡시-N-(2-메톡시에틸)-2-(4-피페리딜메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00372
실시예 258b와 유사하게, 실시예 274b에서 제조된 235 mg의 화합물로부터 237 mg의 표제 화합물을 얻고, 추가 정제없이 다음 단계에서 반응시켰다.
실시예 275: 4-에톡시-N-(2-메톡시에틸)-2-({1-[4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00373
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 실시예 274c에서 제조된 110 mg의 화합물 및 113 mg의 4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)벤조산으로부터 30 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.10 - 1.36 (2H), 1.44 (4H), 1.54 - 1.69 (1H), 2.22 - 2.40 (1H), 2.70 - 2.87 (1H), 2.93 - 3.13 (1H), 3.30 (3H), 3.48 (5H), 4.34 (2H), 4.41 - 4.63 (3H), 7.26 (1H), 7.59 (2H), 7.70 (1H), 7.98 (2H), 8.30 (1H), 8.79 (1H).
실시예 276: 2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-4-에톡시-N-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00374
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 실시예 276c에서 제조된 50 mg의 화합물 및 35 mg의 4-클로로벤조산으로부터 25 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.44 (3H), 3.21 - 3.29 (1H), 3.31 (3H), 3.49 (4H), 3.96 (1H), 4.06 - 4.30 (2H), 4.34 - 4.59 (3H), 4.69 (2H), 7.25 (1H), 7.51 (2H), 7.62 (2H), 7.71 (1H), 8.30 (1H), 8.86 ( 1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 276a: Tert-부틸 3-[(5-브로모-4-에톡시-2H-인다졸-2-일)메틸]아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00375
실시예 74c와 유사하게, 500 mg의 5-브로모-4-에톡시-1H-인다졸 및 1.06 g의 tert-부틸-3-[(토실옥시)메틸]아제티딘-1-카복실레이트로부터 204 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (600 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] = 1.44 (9H), 1.49 (3H), 3.14 - 3.30 (1H), 3.72 - 3.83 (2H), 4.07 (2H), 4.33 (2H), 4.59 (2H), 7.29 (1H), 7.37 (1H), 7.98 (1H).
실시예 276b: Tert-부틸 3-({4-에톡시-5-[N-(2-메톡시에틸)카바모일]-2H-인다졸-2-일}메틸)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00376
실시예 266a와 유사하게, 실시예 276a에서 제조된 191 mg의 화합물 및 105 mg의 2-메톡시에틸아민으로부터 121 mg의 표제 화합물을 얻고, 추가 정제없이 다음 단계에서 반응시켰다.
실시예 276c: 2-(아제티딘-3-일메틸)-4-에톡시-N-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00377
실시예 258b와 유사하게, 실시예 276b에서 제조된 121 mg의 화합물로부터 93 mg의 표제 화합물을 얻고, 추가 정제없이 다음 단계에서 반응시켰다.
실시예 277: 4-에톡시-N-(2-메톡시에틸)-2-({1-[4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00378
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 50 mg의 276c 및 56 mg의 4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)벤조산으로부터 35 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.37 - 1.50 (3H), 3.26 (1H), 3.31 (3H), 3.43 - 3.57 (4H), 3.92 - 4.05 (1H), 4.10 - 4.31 (2H), 4.38 - 4.57 (3H), 4.70 (2H), 7.25 (1H), 7.66 - 7.87 (3H), 7.98 (2H), 8.30 (1H), 8.86 (1H).
실시예 278: 2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-6-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00379
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 278b 및 66 mg의 4-클로로벤조산으로부터 23 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.42 (s, 3H), 3.09 - 3.27 (m, 3H), 3.29 - 3.33 (2H), 3.49 - 3.73 (m, 6H), 3.84 - 3.96 (m, 1H), 3.97 - 4.15 (m, 3H), 4.16 - 4.27 (m, 1H), 4.31 - 4.45 (m, 1H), 4.62 - 4.80 (m, 2H), 7.36 - 7.47 (1H), 7.48 - 7.57 (2H), 7.58 - 7.70 (2H), 7.77 - 7.89 (1H), 8.41 - 8.58 (2H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 278a: Tert-부틸 3-({6-메틸-5-[N-(2-모르폴리노에틸)카바모일]-2H-인다졸-2-일}메틸)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00380
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 410 mg의 178c 및 232 mg의 2-모르폴리노에틸아민으로부터 418 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.36 (9H), 2.39 (3H), 2.44 (4H), 2.95 - 3.17 (1H), 3.24 - 3.43 (4H), 3.58 (4H), 3.64 - 3.79 (2H), 3.88 (2H), 4.62 (2H), 7.39 (1H), 7.68 (1H), 8.04 - 8.22 (1H), 8.45 (1H).
실시예 278b: 2-(아제티딘-3-일메틸)-6-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00381
실시예 258b와 유사하게, 실시예 278a에서 제조된 400 mg의 화합물로부터 372 mg의 표제 화합물을 얻고, 추가 정제없이 다음 단계에서 반응시켰다.
실시예 279: 6-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)-2-({1-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00382
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 278b 및 86 mg의 4-(트리플루오로메톡시)벤조산으로부터 44 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.42 (3H), 3.07 - 3.27 (5H), 3.48 - 3.74 (6H), 3.85 - 4.17 (4H), 4.18 - 4.29 (1H), 4.33 - 4.48 (1H), 4.61 - 4.82 (2H), 7.30 - 7.54 (3H), 7.68 - 7.78 (2H), 7.79 - 7.88 (1H), 8.43 - 8.60 (2H).
실시예 280: 6-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)-2-({1-[4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00383
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 278b 및 104 mg의 4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)벤조산으로부터 37 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.42 (3H), 3.06 - 3.27 (5H), 3.47 - 3.75 (6H), 3.87 - 4.08 (3H), 4.09 - 4.29 (2H), 4.33 - 4.49 (1H), 4.61 - 4.80 (2H), 7.34 - 7.52 (1H), 7.71 - 7.88 (3H), 7.92 - 8.07 (2H), 8.39 - 8.59 (2H).
실시예 281: N-(2-메톡시에틸)-6-메틸-2-({1-[(1-메틸-1H-인돌-3-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00384
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 150 mg의 205c 및 119 mg의 1-메틸-1H-인돌-3-카복실산으로부터 4.2 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS: Rt = 1.01 min, MS (ES+): m/z = 489 (M+H)+.
실시예 282: N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[(1-메틸-1H-인돌-3-일)카보닐]아제티딘-3-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00385
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 175 mg의 117e 및 122 mg의 1-메틸-1H-인돌-3-카복실산으로부터 35 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS: Rt = 0.95 min, MS (ES+): m/z = 460 (M+H)+.
실시예 283: 2-({1-[4-(4-플루오로페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00386
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 250 mg의 71a 및 246 mg의 4-(4-플루오로페녹시)벤조산으로부터 267 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.16 - 1.32 (2H), 1.35 - 1.69 (2H), 2.20 - 2.39 (1H), 2.54 (3H), 2.70 - 3.15 (2H), 3.50 - 3.83 (1H), 4.07 (2H), 4.36 (3H), 6.91 - 7.05 (2H), 7.08 - 7.31 (5H), 7.34 - 7.42 (2H), 7.46 (1H), 8.56 (1H), 8.83 (1H).
실시예 284: 2-({1-[4-(4-클로로페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00387
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a 및 105 mg의 4-(4-클로로페녹시)벤조산으로부터 55 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (2H), 1.34 - 1.72 (2H), 2.21 - 2.41 (1H), 2.54 (3H), 2.67 - 3.20 (2H), 3.51 - 3.83 (1H), 4.07 (2H), 4.36 (3H), 6.92 - 7.15 (4H), 7.20 (1H), 7.35 - 7.53 (5H), 8.56 (1H), 8.84 (1H).
실시예 285: 4-메틸-2-({1-[4-(4-메틸페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00388
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a 및 97 mg의 4-(4-메틸페녹시)벤조산으로부터 60 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (2H), 1.36 - 1.71 (2H), 2.30 (4H), 2.54 (3H), 2.64 - 3.17 (2H), 3.49 - 3.82 (1H), 4.07 (2H), 4.36 (3H), 6.85 - 7.04 (4H), 7.21 (3H), 7.29 - 7.41 (2H), 7.46 (1H), 8.56 (1H), 8.84 (s1H).
실시예 286: 2-({1-[(4'-플루오로바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00389
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a 및 92 mg의 4-(4-플루오로페닐)벤조산으로부터 39 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.14 - 1.36 (2H), 1.36 - 1.73 (2H), 2.18 - 2.41 (1H), 2.54 (3H), 2.70 - 3.16 (2H), 3.51 - 3.82 (1H), 4.07 (2H), 4.38 (3H), 7.21 (1H), 7.31 (2H), 7.40 - 7.53 (3H), 7.64 - 7.85 (4H), 8.56 (1H), 8.81 (1H).
실시예 287: 4-메틸-2-{[1-(4-모르폴리노벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00390
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a 및 88 mg의 4-모르폴리노벤조산으로부터 45 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (2H), 1.40 - 1.60 (2H), 2.20 - 2.40 (1H), 2.54 (3H), 2.73 - 3.01 (2H), 3.38 (4H), 3.64 - 3.81 (5H), 4.07 (3H), 4.36 (2H), 6.94 (2H), 7.16 - 7.30 (3H), 7.46 (1H), 8.55 (1H), 8.81 (1H).
실시예 288: 4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-[(1-{4-[(트리플루오로메틸)설파닐]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00391
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a 및 94 mg의 4-[(트리플루오로메틸)설파닐]벤조산으로부터 67 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.12 - 1.35 (2H), 1.35 - 1.70 (2H), 2.21 - 2.40 (1H), 2.54 (3H), 2.70 - 2.88 (1H), 2.94 - 3.12 (1H), 3.38 - 3.61 (1H), 4.07 (2H), 4.36 (3H), 7.21 (1H), 7.37 - 7.60 (3H), 7.78 (2H), 8.55 (1H), 8.81 (1H).
실시예 289: 4-메틸-2-({1-[(1-메틸-1H-인돌-3-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00392
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a 및 74 mg의 1-메틸-1H-인돌-3-카복실산으로부터 43 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.27 (2H), 1.52 (2H), 2.20 - 2.40 (1H), 2.54 (3H), 2.92 (2H), 3.82 (3H), 4.07 (2H), 4.27 (2H), 4.38 (2H), 6.92 - 7.33 (3H), 7.47 (2H), 7.61 - 7.76 (2H), 8.56 (1H), 8.81 (1H).
실시예 290: 4-메틸-2-({1-[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00393
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a 및 74 mg의 1-메틸-1H-인돌-2-카복실산으로부터 51 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 - 1.41 (2H), 1.43 - 1.73 (2H), 2.19 - 2.43 (1H), 2.54 (3H), 2.74 - 3.23 (2H), 3.73 (3H), 4.07 (3H), 4.39 (3H), 6.60 (s, 1H), 7.03 - 7.14 (1H), 7.16 - 7.30 (2H), 7.48 (2H), 7.59 (1H), 8.57 (1H), 8.81 (1H).
실시예 291: 4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-[(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00394
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 150 mg의 71a 및 179 mg의 4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조산으로부터 156 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (2H), 1.36 - 1.68 (2H), 2.20 - 2.43 (1H), 2.54 (3H), 2.68 - 3.17 (2H), 3.50 - 3.79 (1H), 4.07 (2H), 4.37 (3H), 7.09 - 7.28 (5H), 7.35 - 7.51 (3H), 7.76 (2H), 8.56 (1H), 8.83 (1H).
실시예 292: 2-({1-[(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-2-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00395
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a 및 82 mg의 5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산으로부터 28 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.18 - 1.38 (2H), 1.39 - 1.72 (2H), 2.25 - 2.42 (1H), 2.54 (3H), 2.74 - 3.25 (2H), 3.73 (3H), 4.07 (3H), 4.38 (3H), 6.58 (1H), 7.09 (1H), 7.21 (1H), 7.36 (1H), 7.47 (2H), 8.57 (1H), 8.83 (1H).
실시예 293: 2-({1-[(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00396
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a 및 87 mg의 5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산으로부터 37 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.30 (2H), 1.41 - 1.71 (2H), 2.26 - 2.43 (1H), 2.54 (3H), 2.71 - 3.22 (2H), 3.69 (3H), 3.75 (3H), 4.07 (3H), 4.39 (3H), 6.51 (1H), 6.88 (1H), 7.07 (1H), 7.21 (1H), 7.34 - 7.54 (2H), 8.57 (1H), 8.83 (1H).
실시예 294: 2-({1-[(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00397
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a 및 89 mg의 5-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산으로부터 43 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.29 (2H), 1.38 - 1.72 (2H), 2.26 - 2.43 (1H), 2.54 (3H), 2.71 - 3.21 (2H), 3.73 (3H), 3.84 - 4.18 (3H), 4.38 (3H), 6.59 (1H), 7.15 - 7.28 (2H), 7.47 (1H), 7.55 (1H), 7.65 (1H), 8.57 (1H), 8.83 (1H).
실시예 295: 2-({1-[(6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00398
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a 및 87 mg의 6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산으로부터 36 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.28 (2H), 1.52 (2H), 2.25 - 2.43 (1H), 2.54 (3H), 2.78 - 3.16 (2H), 3.70 (3H), 3.82 (3H), 3.97 - 4.63 (6H), 6.54 (1H), 6.73 (1H), 7.01 (1H), 7.21 (1H), 7.39 - 7.53 (2H), 8.57 (1H), 8.83 (t1H).
실시예 296: 2-{[1-(1H-인돌-2-일카보닐)피페리딘-4-일]메틸}-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00399
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a 및 68 mg의 인돌-2-카복실산으로부터 43 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.16 - 1.40 (2H), 1.58 (2H), 2.27 - 2.44 (1H), 2.55 (3H), 2.77 - 3.24 (2H), 4.07 (2H), 4.30 - 4.59 (4H), 6.74 (1H), 6.95 - 7.08 (1H), 7.10 - 7.26 (2H), 7.40 (1H), 7.48 (1H), 7.59 (1H), 8.58 (1H), 8.84 (1H), 11.54 (1H).
실시예 297: 4-메틸-2-({1-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00400
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a 및 75 mg의 1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-카복실산으로부터 26 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 - 1.42 (2H), 1.46 (1H), 1.57 - 1.75 (1H), 2.27 - 2.44 (1H), 2.54 (3H), 2.87 (1H), 3.11 (1H), 3.83 (3H), 4.07 (3H), 4.40 (2H), 4.48 - 4.62 (1H), 7.13 - 7.41 (3H), 7.47 (1H), 7.58 - 7.76 (2H), 8.58 (1H), 8.83 (1H).
실시예 298: 4-메틸-2-({1-[(2-페닐티아졸-5-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00401
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a 및 87 mg의 2-페닐티아졸-5-카복실산으로부터 53 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.18 - 1.41 (2H), 1.56 (2H), 2.27 - 2.44 (1H), 2.54 (3H), 2.73 - 3.29 (2H), 3.93 - 4.53 (6H), 7.21 (1H), 7.42 - 7.61 (4H), 7.93 - 8.03 (2H), 8.14 (1H), 8.57 (1H), 8.83 (1H).
실시예 299: 2-{[1-(벤족사졸-2-일카보닐)피페리딘-4-일]메틸}-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00402
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a 및 69 mg의 벤족사졸-2-카복실산으로부터 20 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.19 - 1.44 (2H), 1.48 - 1.72 (2H), 2.29 - 2.46 (1H), 2.54 (3H), 2.82 - 3.01 (1H), 3.12 - 3.31 (1H), 4.07 (2H), 4.40 (4H), 7.21 (1H), 7.42 - 7.61 (3H), 7.78 - 7.95 (2H), 8.58 (1H), 8.83 (1H).
실시예 300: 4-메틸-2-({1-[(2-페닐옥사졸-5-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00403
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a 및 80 mg의 2-페닐옥사졸-5-카복실산으로부터 20 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.15 - 1.43 (2H), 1.59 (2H), 2.31 - 2.45 (1H), 2.55 (3H), 2.70 - 3.35 (2H), 4.07 (2H), 4.39 (4H), 7.21 (1H), 7.48 (1H), 7.53 - 7.67 (3H), 7.80 (1H), 7.94 - 8.07 (2H), 8.58 (1H), 8.83 (1H).
실시예 301: 4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-{[1-(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00404
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 75 mg의 71a 및 90 mg의 4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤조산으로부터 23 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.13 - 1.35 (2H), 1.37 - 1.72 (2H), 2.19 - 2.42 (1H), 2.54 (3H), 2.69 - 3.17 (2H), 3.55 - 3.82 (1H), 3.91 - 4.18 (2H), 4.26 - 4.60 (3H), 7.28 (4H), 7.38 - 7.56 (3H), 8.16 - 8.33 (1H), 8.49 - 8.63 (2H), 8.75 - 8.91 (1H).
실시예 302: 2-{[1-(벤조티아졸-2-일카보닐)피페리딘-4-일]메틸}-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00405
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 75 mg의 71a 및 57 mg의 벤조티아졸-2-카복실산으로부터 35 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.36 (2H), 1.59 (2H), 2.31 - 2.46 (1H), 2.55 (3H), 2.91 (1H), 3.26 (1H), 4.07 (2H), 4.31 - 4.61 (3H), 4.95 - 5.23 (1H), 7.21 (1H), 7.41 - 7.69 (3H), 8.05 - 8.28 (2H), 8.58 (1H), 8.83 (1H).
실시예 303: 4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-{[1-(4-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00406
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 75 mg의 71a 및 실시예 303b)에서 제조된 90 mg의 카복실산으로부터 42 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.16 - 1.33 (2H), 1.34 - 1.67 (2H), 2.21 - 2.39 (1H), 2.54 (3H), 2.68 - 3.16 (2H), 3.52 - 3.76 (1H), 3.95 - 4.16 (2H), 4.28 - 4.61 (3H), 7.13 - 7.31 (3H), 7.46 (3H), 7.59 - 7.71 (1H), 7.92 (1H), 8.52 - 8.65 (2H), 8.84 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 303a: 4-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}벤조니트릴
Figure pct00407
100 ml 1,4-디옥산중의 2.5 g의 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘, 5.8 g의 4-하이드록시벤조니트릴, 10.8 g의 탄산세슘 및 1.87 g의 몰리브덴 헥사카보닐을 환류하에 완전 전환될 때까지 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 다음, 에틸 아세테이트로 수회 추출하고, 모아진 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조한 뒤, 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 헥산/ 에틸 아세테이트 구배를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 1.35 g의 표제 화합물.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.35 (2H), 7.75 - 7.84 (1H), 7.89 - 8.03 (3H), 8.66 (1H).
실시예 303b: 4-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤조산
Figure pct00408
64 ml 에탄올중의 실시예 303a에서 제조된 1.33 g의 화합물을 32 ml의 40% 수산화칼륨 용액으로 처리하고 환류하에 완전 전환될 때까지 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조한 뒤, 농축하였다. 수율: 1.32 g의 표제 화합물.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.19 - 7.33 (2H), 7.68 - 7.81 (1H), 7.90 - 8.08 (3H), 8.64 (1H), 12.71 - 13.28 (1H).
실시예 304: 4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-{[1-(4-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00409
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 75 mg의 71a 및 90 mg의 4-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤조산으로부터 48 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.15 - 1.34 (2H), 1.35 - 1.71 (2H), 2.23 - 2.41 (1H), 2.54 (3H), 2.67 - 3.17 (2H), 3.51 - 3.77 (1H), 3.97 - 4.18 (2H), 4.22 - 4.65 (3H), 7.13 - 7.31 (3H), 7.37 (1H), 7.41 - 7.53 (3H), 7.67 (1H), 8.07 - 8.20 (1H), 8.57 (1H), 8.75 - 8.92 (1H).
실시예 305: 4-메틸-2-({1-[(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00410
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 90 mg의 71a 및 73 mg의 3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실산으로부터 40 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.18 - 1.43 (2H), 1.48 - 1.72 (2H), 2.33 - 2.47 (1H), 2.54 (3H), 2.95 (1H), 3.24 (1H), 3.94 - 4.17 (3H), 4.33 - 4.53 (3H), 7.21 (1H), 7.47 (1H), 7.55 - 7.70 (3H), 7.96 - 8.12 (2H), 8.57 (1H), 8.83 (1H).
실시예 306: 2-({1-[4-(4-시아노페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00411
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 110 mg의 71a 및 101 mg의 4-(4-시아노페녹시)벤조산으로부터 59 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 - 1.34 (2H), 1.35 - 1.70 (2H), 2.18 - 2.41 (1H), 2.54 (3H), 2.70 - 3.18 (2H), 3.54 - 3.79 (1H), 4.07 (2H), 4.37 (3H), 7.10 - 7.28 (5H), 7.41 - 7.52 (3H), 7.79 - 7.94 (2H), 8.56 (s1H), 8.81 (s1H).
실시예 307: 2-({1-[4-(3-플루오로페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00412
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a 및 89 mg의 4-(3-플루오로페녹시)벤조산으로부터 40 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.14 - 1.34 (2H), 1.36 - 1.70 (2H), 2.22 - 2.44 (1H), 2.54 (3H), 2.70 - 3.13 (2H), 3.52 - 3.86 (1H), 4.07 (2H), 4.37 (3H), 6.79 - 7.12 (5H), 7.21 (1H), 7.35 - 7.52 (4H), 8.55 (1H), 8.81 (1H).
실시예 308: 4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-[(1-{4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00413
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a 및 119 mg의 4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조산으로부터 47 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.16 - 1.34 (2H), 1.37 - 1.66 (2H), 2.22 - 2.38 (1H), 2.54 (3H), 2.69 - 3.14 (2H), 3.50 - 3.83 (1H), 4.07 (2H), 4.37 (3H), 7.10 (2H), 7.21 (1H), 7.36 (1H), 7.39 - 7.50 (4H), 7.54 (1H), 7.61 - 7.75 (1H), 8.55 (1H), 8.81 (1H).
실시예 309: 4-메틸-2-({1-[(5-페닐옥사졸-2-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00414
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a 및 73 mg의 5-페닐옥사졸-2-카복실산으로부터 10 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (2H), 1.58 (2H), 2.29 - 2.45 (1H), 2.55 (3H), 2.86 (1H), 3.21 (1H), 4.07 (2H), 4.31 - 4.52 (3H), 4.62 (1H), 7.21 (1H), 7.39 - 7.57 (4H), 7.74 - 7.83 (2H), 7.88 (1H), 8.57 (1H), 8.81 (1H).
실시예 310: 2-[(1-{4-[(5-시아노피리딘-2-일)옥시]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00415
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a 및 119 mg의 4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조산으로부터 47 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.16 - 1.34 (2H), 1.37 - 1.66 (2H), 2.22 - 2.38 (1H), 2.54 (3H), 2.69 - 3.14 (2H), 3.50 - 3.83 (1H), 4.07 (2H), 4.37 (3H), 7.10 (2H), 7.21 (1H), 7.36 (1H), 7.39 - 7.50 (4H), 7.54 (1H), 7.61 - 7.75 (1H), 8.55 (1H), 8.81 (1H).
실시예 311: 2-[(1-{4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00416
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a 및 96 mg의 4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]벤조산으로부터 72 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 - 1.34 (2H), 1.36 - 1.73 (2H), 2.22 - 2.41 (1H), 2.54 (3H), 2.69 - 3.18 (2H), 3.47 - 3.88 (1H), 4.07 (2H), 4.37 (3H), 7.06 - 7.28 (4H), 7.34 - 7.52 (3H), 7.99 (1H), 8.22 (1H), 8.56 (1H), 8.81 (1H).
실시예 312: 4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-[(1-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00417
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a 및 103 mg의 4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤조산으로부터 83 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.28 (2H), 1.36 - 1.73 (2H), 2.33 (1H), 2.54 (3H), 2.70 - 3.18 (2H), 3.47 - 3.76 (1H), 3.96 - 4.16 (2H), 4.38 (3H), 7.21 (1H), 7.41 - 7.60 (3H), 8.17 - 8.40 (4H), 8.56 (1H), 8.81 (1H), 9.07 (1H).
실시예 313: 2-({1-[4-(2,4-디플루오로페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00418
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a 및 96 mg의 4-(2,4-디플루오로페녹시)벤조산으로부터 87 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (2H), 1.34 - 1.72 (2H), 2.18 - 2.42 (1H), 2.52 - 2.58 (3H), 2.69 - 3.20 (2H), 3.43 - 3.84 (1H), 4.07 (2H), 4.36 (3H), 6.92 - 7.06 (2H), 7.09 - 7.25 (2H), 7.28 - 7.42 (3H), 7.43 - 7.61 (2H), 8.55 (1H), 8.81 (1H).
실시예 314: 2-({1-[4-(3,4-디플루오로페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00419
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a 및 96 mg의 4-(3,4-디플루오로페녹시)벤조산으로부터 48 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (2H), 1.36 - 1.72 (2H), 2.19 - 2.42 (1H), 2.54 (3H), 2.70 - 3.17 (2H), 3.44 - 3.86 (1H), 3.99 - 4.17 (2H), 4.36 (3H), 6.86 - 6.97 (1H), 7.01 - 7.11 (2H), 7.21 (1H), 7.29 (1H), 7.35 - 7.55 (4H), 8.55 (1H), 8.81 (1H).
실시예 315: 4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-[(1-{[4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-카보닐}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00420
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a 및 102 mg의 4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-카복실산으로부터 32 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.27 (2H), 1.37 - 1.71 (2H), 2.24 - 2.39 (1H), 2.53 (3H), 2.70 - 3.18 (2H), 3.43 - 3.51 (2H), 3.54 - 3.86 (1H), 4.37 (3H), 7.18 (1H), 7.38 - 7.57 (3H), 7.72 - 7.88 (4H), 7.89 - 7.98 (2H), 8.13 (1H), 8.51 (1H).
실시예 316: 2-{[1-(4-브로모벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00421
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, 5.61 g의 71a 및 2.89 g의 4-브로모벤조산으로부터 6.96 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 - 1.32 (2H), 1.34 - 1.74 (2H), 2.19 - 2.41 (1H), 2.54 (3H), 2.88 - 3.22 (2H), 3.42 - 3.74 (1H), 3.94 - 4.18 (2H), 4.36 (3H), 7.20 ( 1H), 7.32 (2H), 7.46 (1H), 7.64 (2H), 8.55 (1H), 8.83 (1H).
실시예 317: 2-({1-[4-(5-클로로피리딘-2-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00422
실시예 316에서 제조된 80 mg의 아릴 브로마이드를 32 mg의 (5-클로로피리딘-2-일)보론산과 함께 1 ml 테트라하이드로푸란에 먼저 가하고, 17.3 mg의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로세노디클로로팔라듐(II) 및 0.17 ml의 1M 탄산칼륨 용액으로 처리한 뒤, 마이크로웨이브에서 10 분동안 120 ℃ (100 와트)로 가열하였다. 새로운 11 mg의 (5-클로로피리딘-2-일)보론산 및 17.3 mg의 팔라듐(II) 촉매을 첨가한 후, 반응 혼합물을 완전 전환될 때까지 마이크로웨이브에서 10 분동안 120 ℃ (100 와트)로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. HPLC 정제 후, 15 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.18 - 1.36 (2H), 1.37 - 1.75 (2H), 2.28 - 2.38 (1H), 2.54 (3H), 2.73 - 3.18 (2H), 3.49 - 3.74 (1H), 3.95 - 4.16 (2H), 4.28 - 4.62 (3H), 7.22 (1H), 7.33 - 7.65 (5H), 7.98 - 8.22 (3H), 8.56 (1H), 8.77 - 8.91 (1H).
실시예 318: 2-({1-[(4'-메톡시-2'-메틸바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00423
실시예 317과 유사하게, 125 mg의 316 및 53 mg의 (4-메톡시-2-메틸페닐)보론산으로부터 50 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.16 - 1.36 (2H), 1.37 - 1.74 (2H), 2.23 (3H), 2.29 - 2.38 (1H), 2.54 (3H), 2.72 - 3.12 (2H), 3.77 (4H), 3.97 - 4.17 (2H), 4.38 (3H), 6.75 - 6.94 (2H), 7.07 - 7.26 (2H), 7.29 - 7.56 (5H), 8.56 (1H), 8.81 (1H).
실시예 319: 4-메틸-2-({1-[4-(6-메틸피리딘-3-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00424
실시예 317과 유사하게, 125 mg의 316 및 44 mg의 (6-메틸피리딘-3-일)보론산으로부터 환류하에 37 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.15 - 1.35 (2H), 1.37 - 1.71 (2H), 2.20 - 2.40 (1H), 2.52 (3H), 2.54 (3H), 2.74 - 3.15 (2H), 3.52 - 3.82 (1H), 4.07 (2H), 4.38 (3H), 7.20 (1H), 7.37 (1H), 7.47 (3H), 7.77 (2H), 8.01 (1H), 8.57 (1H), 8.72 - 8.92 (2H).
실시예 320: 2-({1-[(4'-플루오로-2'-메톡시바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00425
실시예 317과 유사하게, 125 mg의 316 및 75 g의 (4-플루오로-2-메톡시페닐)보론산으로부터 환류하에 60 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.16 - 1.37 (2H), 1.38 - 1.75 (2H), 2.25 - 2.37 (1H), 2.54 (3H), 2.72 - 3.17 (2H), 3.79 (4H), 4.07 (2H), 4.38 (3H), 6.87 (1H), 7.04 (1H), 7.21 (1H), 7.27 - 7.58 (6H), 8.56 (1H), 8.81 (1H).
실시예 321: 4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-[(1-{4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00426
실시예 317과 유사하게, 125 mg의 316 및 84 mg의 [6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산으로부터 환류하에 45 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.15 - 1.37 (2H), 1.37 - 1.71 (2H), 2.22 - 2.41 (1H), 2.54 (3H), 2.73 - 3.20 (2H), 3.45 - 3.74 (1H), 3.93 - 4.17 (2H), 4.29 - 4.62 (3H), 7.21 (1H), 7.39 - 7.62 (4H), 7.89 (2H), 8.01 (1H), 8.57 (1H), 8.73 - 8.92 (1H), 9.13 (1H).
실시예 322: 2-({1-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00427
실시예 317과 유사하게, 125 mg의 316 및 68 mg의 (6-메톡시피리딘-3-일)보론산으로부터 환류하에 54 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.13 - 1.35 (2H), 1.36 - 1.71 (2H), 2.20 - 2.40 (1H), 2.54 (3H), 2.73 - 3.16 (2H), 3.51 - 3.77 (1H), 3.90 (3H), 3.96 - 4.19 (2H), 4.37 (3H), 6.93 (1H), 7.20 (1H), 7.39 - 7.52 (3H), 7.73 (2H), 8.05 (1H), 8.47 - 8.63 (2H), 8.83 (1H).
실시예 323: 2-({1-[4-(6-메톡시피리딘-2-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00428
실시예 317과 유사하게, 125 mg의 316 및 49 mg의 (6-메톡시피리딘-2-일)보론산으로부터 환류하에 55 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.16 - 1.36 (2H), 1.37 - 1.69 (2H), 2.20 - 2.41 (1H), 2.54 (3H), 2.74 - 3.16 (2H), 3.47 - 3.81 (1H), 3.96 (3H), 4.06 (2H), 4.38 (3H), 6.81 (1H), 7.21 (1H), 7.47 (3H), 7.60 (1H), 7.74 - 7.90 (1H), 8.15 (2H), 8.56 (1H), 8.81 (1H).
실시예 324: 4-메틸-2-({1-[4-(5-메틸피리딘-2-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00429
실시예 317과 유사하게, 125 mg의 316 및 44 mg의 (5-메틸피리딘-2-일)보론산으로부터 환류하에 9 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.16 - 1.36 (2H), 1.37 - 1.71 (2H), 2.24 - 2.30 (1H), 2.34 (3H), 2.54 (3H), 2.74 - 3.16 (2H), 3.52 - 3.79 (1H), 3.93 - 4.17 (2H), 4.38 (3H), 7.20 (1H), 7.37 - 7.54 (3H), 7.66 - 7.78 (1H), 7.89 (1H), 8.11 (2H), 8.45 - 8.61 (2H), 8.74 - 8.88 (1H).
실시예 325: 2-({1-[4-(5-플루오로피리딘-2-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00430
실시예 317과 유사하게, 125 mg의 316 및 45 mg의 (5-플루오로피리딘-2-일)보론산으로부터 환류하에 35 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 - 1.34 (2H), 1.35 - 1.69 (2H), 2.22 - 2.41 (1H), 2.54 (3H), 2.69 - 3.19 (2H), 3.51 - 3.78 (1H), 4.07 (2H), 4.38 (3H), 7.20 (1H), 7.40 - 7.53 (3H), 7.85 (1H), 8.04 - 8.17 (3H), 8.57 (1H), 8.68 (1H), 8.83 (1H).
실시예 326: 2-({1-[4-(5-메톡시피리딘-2-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00431
실시예 317과 유사하게, 125 mg의 316 및 49 mg의 (5-메톡시피리딘-2-일)보론산으로부터 환류하에 94 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.19 - 1.36 (2H), 1.37 - 1.69 (2H), 2.28 - 2.40 (1H), 2.54 (3H), 2.73 - 3.19 (2H), 3.48 - 3.79 (1H), 3.88 (3H), 4.07 (2H), 4.38 (3H), 7.20 (1H), 7.38 - 7.55 (4H), 7.96 (1H), 8.07 (2H), 8.39 (1H), 8.57 (1H), 8.82 (1H).
실시예 327: 4-메틸-2-({1-[4-(2-메틸피리미딘-5-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00432
실시예 317과 유사하게, 125 mg의 316 및 102 mg의 (2-메틸피리미딘-5-일)보론산 피나콜 에스테르로부터 환류하에 46 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.16 - 1.35 (2H), 1.35 - 1.67 (2H), 2.21 - 2.42 (1H), 2.54 (3H), 2.67 (3H), 2.71 - 2.89 (1H), 2.93 - 3.20 (1H), 3.50 - 3.73 (1H), 4.07 (2H), 4.37 (3H), 7.20 (1H), 7.40 - 7.57 (3H), 7.85 (2H), 8.57 (1H), 8.84 (1H), 9.05 (2H).
실시예 328: 4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-[(1-{4-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00433
실시예 317과 유사하게, 125 mg의 316 및 89 mg의 [2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]보론산으로부터 환류하에 34 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.21 - 1.35 (2H), 1.36 - 1.71 (2H), 2.23 - 2.41 (1H), 2.54 (3H), 2.71 - 2.89 (1H), 2.94 - 3.17 (1H), 3.48 - 3.72 (1H), 4.05 (2H), 4.28 - 4.61 (3H), 7.21 (1H), 7.47 (1H), 7.57 (2H), 7.98 (2H), 8.57 (1H), 8.84 (1H), 9.44 (2H).
실시예 329: 4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-[(1-{4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00434
실시예 317과 유사하게, 125 mg의 316 및 121 mg의 [6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]보론산 피나콜 에스테르로부터 환류하에 70 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.19 - 1.36 (2H), 1.37 - 1.72 (2H), 2.23 - 2.39 (1H), 2.54 (3H), 2.68 - 2.90 (1H), 2.92 - 3.16 (1H), 3.50 - 3.73 (1H), 4.06 (2H), 4.38 (3H), 7.20 (1H), 7.41 - 7.60 (3H), 7.89 (1H), 8.11 - 8.27 (3H), 8.33 (1H), 8.56 (1H), 8.81 (1H).
실시예 330: 2-({1-[4-(4-시아노페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00435
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 213 mg의 71a 및 153 mg의 4-(4-시아노페녹시)벤조산으로부터 151 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (2H), 1.31 - 1.66 (2H), 2.15 - 2.36 (1H), 2.49 (3H), 2.70 - 3.12 (2H), 3.24 (3H), 3.36 (2H), 3.39 - 3.46 (2H), 3.50 - 3.79 (1H), 4.32 (3H), 7.00 - 7.23 (5H), 7.30 - 7.49 (3H), 7.75 - 7.91 (2H), 8.12 (1H), 8.48 (1H).
실시예 331: N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[(1-메틸-1H-인돌-3-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00436
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 38 mg의 71a 및 36 mg의 1-메틸-1H-인돌-3-카복실산으로부터 26 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (2H), 1.43 - 1.64 (2H), 2.20 - 2.39 (1H), 2.53 (3H), 2.80 - 3.03 (2H), 3.28 (3H), 3.37 - 3.50 (4H), 3.81 (3H), 4.37 (4H), 7.18 (3H), 7.36 - 7.53 (2H), 7.67 (2H), 8.04 - 8.25 (1H), 8.52 (1H).
실시예 332: 2-{[1-(4-브로모-3-메틸벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00437
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 807 mg의 71a 및 788 mg의 4-브로모-3-메틸벤조산으로부터 498 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.20 - 1.32 (2H), 1.33 - 1.67 (2H), 2.24 - 2.33 (1H), 2.36 (3H), 2.52 (3H), 2.73 (1H), 2.91 - 3.13 (1H), 3.28 (3H), 3.35 - 3.63 (5H), 4.34 (3H), 7.03 - 7.23 (2H), 7.30 - 7.49 (2H), 7.63 (1H), 8.15 (1H), 8.51 (1H).
실시예 333: 2-{[1-(4-tert-부틸벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00438
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a 및 81 mg의 4-tert-부틸벤조산으로부터 50 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.20 - 1.33 (11H), 1.33 - 1.67 (2H), 2.21 - 2.37 (1H), 2.52 (3H), 2.68 - 3.10 (2H), 3.28 (3H), 3.36 - 3.43 (2H), 3.45 (2H), 3.52 - 3.74 (1H), 4.35 (3H), 7.18 (1H), 7.25 - 7.35 (2H), 7.36 - 7.52 (3H), 8.15 (1H), 8.50 (1H).
실시예 334: 2-({1-[4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00439
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a 및 82 mg의 4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)벤조산으로부터 28 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (2H), 1.42 (8H), 2.20 - 2.40 (1H), 2.52 (3H), 2.64 - 3.11 (2H), 3.28 (3H), 3.34 - 3.43 (2H), 3.43 - 3.51 (2H), 3.53 - 3.71 (1H), 4.35 (3H), 4.76 - 5.43 (1H), 7.18 (1H), 7.28 (2H), 7.42 (1H), 7.46 - 7.56 (2H), 8.15 (1H), 8.51 (1H).
실시예 335: 2-{[1-(4-사이클로헥실벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00440
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a 및 93 mg의 4-사이클로헥실벤조산으로부터 75 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.10 - 1.63 (9H), 1.64 - 1.89 (5H), 2.17 - 2.40 (1H), 2.52 (3H), 2.69 - 3.08 (2H), 3.28 (3H), 3.38 - 3.43 (2H), 3.43 - 3.49 (2H), 3.53 - 3.73 (1H), 4.35 (3H), 7.18 (1H), 7.27 (4H), 7.42 (1H), 8.15 (1H), 8.50 (1H).
실시예 336: N-(2-메톡시에틸)-2-{[1-(6-메톡시-2-나프토일)피페리딘-4-일]메틸}-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00441
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a) 및 92 mg의 6-메톡시나프탈렌-2-카복실산으로부터 23 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (2H), 1.37 - 1.72 (2H), 2.23 - 2.39 (1H), 2.52 (3H), 2.72 - 3.12 (2H), 3.28 (3H), 3.36 - 3.42 (2H), 3.43 - 3.49 (2H), 3.59 - 3.81 (1H), 3.89 (3H), 4.36 (3H), 7.09 - 7.27 (2H), 7.33 - 7.49 (3H), 7.79 - 7.95 (3H), 8.15 (1H), 8.51 (1H).
실시예 337: N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[(2-페닐티아졸-5-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00442
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a 및 93 mg의 2-페닐티아졸-5-카복실산으로부터 36 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (2H), 1.55 (2H), 2.19 - 2.45 (1H), 2.52 - 2.56 (3H), 2.70 - 3.24 (2H), 3.28 (3H), 3.36 - 3.43 (2H), 3.44 - 3.49 (2H), 4.37 (4H), 7.19 (1H), 7.43 (1H), 7.49 - 7.62 (3H), 7.90 - 8.03 (2H), 8.08 - 8.25 (2H), 8.52 (1H).
실시예 338: N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00443
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a 및 80 mg의 1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-카복실산으로부터 39 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 - 1.43 (2H), 1.43 - 1.53 (1H), 1.59 - 1.70 (1H), 2.27 - 2.44 (1H), 2.53 (3H), 2.87 (1H), 3.11 (1H), 3.28 (3H), 3.36 - 3.42 (2H), 3.43 - 3.48 (2H), 3.83 (3H), 4.00 - 4.14 (1H), 4.39 (2H), 4.48 - 4.61 (1H), 7.18 (1H), 7.23 - 7.46 (3H), 7.58 - 7.74 (2H), 8.10 - 8.20 (1H), 8.53 (1H).
실시예 339: N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[(2-페닐옥사졸-5-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00444
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a 및 86 mg의 2-페닐옥사졸-5-카복실산으로부터 30 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.14 - 1.48 (2H), 1.59 (2H), 2.24 - 2.46 (1H), 2.52 - 2.56 (3H), 2.71 - 3.01 (1H), 3.11 - 3.26 (1H), 3.28 (3H), 3.36 - 3.43 (2H), 3.43 - 3.50 (2H), 4.38 (4H), 7.19 (1H), 7.43 (1H), 7.52 - 7.67 (3H), 7.80 (1H), 7.97 - 8.05 (2H), 8.16 (1H), 8.53 (1H).
실시예 340: 2-{[1-(벤족사졸-2-일카보닐)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00445
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a 및 84 mg의 벤족사졸-2-카복실산으로부터 37 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.19 - 1.43 (2H), 1.48 - 1.73 (2H), 2.28 - 2.45 (1H), 2.53 (3H), 2.91 (1H), 3.22 (1H), 3.33 - 3.57 (m, 7H), 4.25 - 4.60 (4H), 7.18 (1H), 7.36 - 7.62 (3H), 7.78 - 7.95 (2H), 8.16 (1H), 8.53 (1H).
실시예 341: 2-({1-[4-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00446
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a 및 86 mg의 4-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조산으로부터 20 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 - 1.34 (2H), 1.35 - 1.64 (2H), 1.70 (6H), 2.16 - 2.40 (1H), 2.52 (3H), 2.64 - 3.13 (2H), 3.28 (3H), 3.40 (2H), 3.43 - 3.49 (2H), 3.49 - 3.67 (1H), 4.35 (3H), 7.18 (1H), 7.42 (3H), 7.58 (2H), 8.15 (1H), 8.50 (1H).
실시예 342: N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[4-(피리미딘-2-일옥시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00447
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a 및 98 mg의 4-(2-피리미디닐옥시)벤조산으로부터 37 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.26 (2H), 1.38 - 1.66 (2H), 2.20 - 2.40 (1H), 2.52 - 2.56 (3H), 2.70 - 3.16 (2H), 3.28 (3H), 3.36 - 3.43 (2H), 3.43 - 3.49 (2H), 3.64 - 3.77 (m, 1H), 4.36 (3H), 7.18 (1H), 7.22 - 7.33 (3H), 7.39 - 7.49 (3H), 8.15 (1H), 8.43 - 8.57 (1H), 8.66 (2H).
실시예 343: N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[4-(3-피리딜옥시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00448
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 75 mg의 71a 및 73 mg의 4-(3-피리딜옥시)벤조산으로부터 7 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 - 1.32 (2H), 1.35 - 1.69 (2H), 2.19 - 2.38 (1H), 2.52 (3H), 2.70 - 3.14 (2H), 3.28 (3H), 3.34 - 3.43 (2H), 3.43 - 3.51 (2H), 3.55 - 3.70 (1H), 4.35 (3H), 7.04 - 7.13 (2H), 7.18 (1H), 7.37 - 7.46 (3H), 7.47 - 7.54 (1H), 7.58 (1H), 8.15 (1H), 8.38 - 8.55 (3H).
실시예 344: N-(2-메톡시에틸)-2-{[1-(7-메톡시-2-나프토일)피페리딘-4-일]메틸}-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00449
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 75 mg의 71a 및 실시예 344c)에서 제조된 69 mg의 카복실산으로부터 28 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.21 - 1.35 (2H), 1.37 - 1.75 (2H), 2.23 - 2.39 (1H), 2.52 (3H), 2.73 - 3.13 (2H), 3.28 (3H), 3.35 - 3.42 (2H), 3.45 (2H), 3.53 - 3.74 (1H), 3.88 (3H), 4.37 (3H), 7.13 - 7.25 (2H), 7.29 (1H), 7.36 - 7.48 (2H), 7.77 - 7.93 (3H), 8.15 (1H), 8.52 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 344a: : 7-메톡시나프탈렌-2-일-1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-설포네이트
Figure pct00450
5.12 g의 7-메톡시-2-나프톨을 50 ml 톨루엔에 용해시키고, 0 ℃로 냉각하였다. 여기에 30.7 ml의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 17.6 ml의 노나플루오로부탄설포닐 플루오라이드를 각각 적가하고, 이어 반응 혼합물을 실온에서 완전 전환될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 600 ml의 포화 염화암모늄 용액에 붓고, 침적된 갈색 오일을 분리한 뒤, 수성상을 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 모아진 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조한 후, 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 헥산/ 에틸 아세테이트 구배를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 11.45 g의 표제 화합물.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.89 (3H), 7.28 (1H), 7.41 (1H), 7.52 (1H), 7.90 - 8.00 (2H), 8.05 (1H).
실시예 344b: 메틸 7-메톡시나프탈렌-2-카복실레이트
Figure pct00451
실시예 1e와 유사하게, 11.0 g의 344a 및 8.8 ml의 메탄올로부터 2.34 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.89 (3H), 3.91 (3H), 7.31 (1H), 7.57 (1H), 7.82 (1H), 7.94 (2H), 8.54 (1H).
실시예 344c: 7-메톡시나프탈렌-2-카복실산
Figure pct00452
실시예 258d와 유사하게, 2.0 g의 344b로부터 1.27 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.89 (3H), 7.30 (1H), 7.53 (1H), 7.78 - 7.86 (1H), 7.87 - 8.01 (2H), 8.50 (1H), 12.99 (1H).
실시예 345: N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-{[1-(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00453
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 200 mg의 71a 및 232 mg의 4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤조산으로부터 221 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.21 - 1.34 (2H), 1.36 - 1.72 (2H), 2.23 - 2.39 (1H), 2.53 (3H), 2.89 (2H), 3.31 (3H), 3.36 - 3.43 (2H), 3.43 - 3.50 (2H), 3.53 - 3.86 (1H), 4.36 (3H), 7.18 (1H), 7.23 - 7.33 (3H), 7.37 - 7.50 (3H), 8.13 (1H), 8.25 (1H), 8.51 (1H), 8.55 - 8.63 (1H).
실시예 346: N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[4-(2-피리딜옥시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00454
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a 및 98 mg의 4-(2-피리딜옥시)벤조산으로부터 29 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (2H), 1.39 - 1.68 (2H), 2.24 - 2.39 (1H), 2.52 - 2.56 (3H), 2.71 - 3.13 (2H), 3.28 (3H), 3.36 - 3.43 (2H), 3.45 (2H), 3.53 - 3.87 (1H), 4.36 (3H), 7.08 (1H), 7.13 - 7.26 (4H), 7.34 - 7.52 (3H), 7.88 (1H), 8.07 - 8.23 (2H), 8.51 (1H).
실시예 347: N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-{[1-(4-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00455
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 75 mg의 71a 및 97 mg의 4-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}벤조산으로부터 11 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (2H), 1.37 - 1.69 (2H), 2.19 - 2.39 (1H), 2.53 (3H), 2.68 - 3.18 (2H), 3.28 (3H), 3.36 - 3.43 (2H), 3.45 (2H), 3.51 - 3.79 (1H), 4.36 (3H), 7.18 (1H), 7.31 - 7.39 (2H), 7.39 - 7.53 (3H), 7.81 (1H), 8.15 (1H), 8.51 (1H), 9.00 (1H).
실시예 348: 2-{[1-(벤조티아졸-2-일카보닐)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00456
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 75 mg의 71a 및 61 mg의 벤조티아졸-2-카복실산으로부터 28 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.34 (2H), 1.62 (2H), 2.32 - 2.45 (1H), 2.53 (3H), 2.82 - 3.00 (1H), 3.26 (1H), 3.28 (3H), 3.40 (2H), 3.43 - 3.50 (2H), 4.38 (3H), 4.98 - 5.23 (1H), 7.19 (1H), 7.43 (1H), 7.59 (2H), 8.01 - 8.30 (3H), 8.53 (1H).
실시예 349: N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-{[1-(4-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00457
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 75 mg의 71a 및 96 mg의 303b으로부터 34 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (2H), 1.37 - 1.68 (2H), 2.22 - 2.38 (1H), 2.53 (3H), 2.71 - 3.14 (2H), 3.28 (3H), 3.36 - 3.43 (2H), 3.44 - 3.49 (2H), 3.52 - 3.84 (1H), 4.36 (3H), 7.09 - 7.29 (3H), 7.35 - 7.53 (3H), 7.65 (1H), 7.92 (1H), 8.13 (1H), 8.51 (1H), 8.60 (1H).
실시예 350: N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-{[1-(4-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00458
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a 및 129 mg의 4-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤조산으로부터 36 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.20 - 1.34 (2H), 1.36 - 1.66 (2H), 2.24 - 2.39 (1H), 2.53 (3H), 2.70 - 3.16 (2H), 3.28 (3H), 3.36 - 3.43 (2H), 3.44 - 3.49 (2H), 3.53 - 3.82 (1H), 4.36 (3H), 7.18 (1H), 7.22 - 7.30 (2H), 7.32 - 7.50 (4H), 7.67 (1H), 8.06 - 8.21 (2H), 8.51 (1H).
실시예 351: 2-({1-[(4'-메톡시바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00459
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a 및 104 mg의 4'-메톡시-바이페닐-4-카복실산으로부터 15 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (2H), 1.37 - 1.64 (2H), 2.19 - 2.32 (1H), 2.53 (3H), 2.74 - 3.10 (2H), 3.28 (3H), 3.40 (2H), 3.45 (2H), 3.67 - 3.91 (4H), 4.21 - 4.64 (3H), 7.04 (2H), 7.19 (1H), 7.41 (2H), 7.66 (5H), 8.04 - 8.22 (1H), 8.51 (1H).
실시예 352: N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00460
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a 및 78 mg의 3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실산으로부터 12 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.33 (2H), 1.50 - 1.72 (2H), 2.31 - 2.45 (1H), 2.53 (3H), 2.86 - 3.04 (1H), 3.16 - 3.26 (1H), 3.28 (3H), 3.41 (2H), 3.43 - 3.51 (2H), 3.94 - 4.13 (1H), 4.28 - 4.55 (3H), 7.19 (1H), 7.43 (1H), 7.52 - 7.72 (3H), 7.96 - 8.09 (2H), 8.13 (1H), 8.52 (1H).
실시예 353: N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[4-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00461
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a 및 91 mg의 4-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조산으로부터 21 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (2H), 1.38 - 1.70 (4H), 1.97 (2H), 2.18 - 2.41 (1H), 2.53 (3H), 2.75 - 3.02 (2H), 3.28 (3H), 3.35 - 3.54 (8H), 3.84 (2H), 4.35 (2H), 4.52 - 4.77 (1H), 7.00 (2H), 7.18 (1H), 7.30 (2H), 7.42 (1H), 8.13 (1H), 8.50 (1H).
실시예 354: N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[(5-페닐옥사졸-2-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00462
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a 및 77 mg의 5-페닐-옥사졸-2-카복실산으로부터 10 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 - 1.41 (2H), 1.59 (2H), 2.28 - 2.45 (1H), 2.52 - 2.56 (3H), 2.85 (1H), 3.20 (1H), 3.28 (3H), 3.36 - 3.43 (2H), 3.44 - 3.50 (2H), 4.38 (3H), 4.57 - 4.74 (1H), 7.19 (1H), 7.39 - 7.57 (4H), 7.74 - 7.82 (2H), 7.88 (1H), 8.13 (1H), 8.52 (1H).
실시예 355: N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-[(1-{4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00463
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a 및 115 mg의 4-[(3-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조산으로부터 40 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (2H), 1.35 - 1.65 (2H), 2.19 - 2.38 (1H), 2.52 - 2.56 (3H), 2.71 - 3.12 (2H), 3.28 (3H), 3.36 - 3.43 (2H), 3.43 - 3.50 (2H), 3.53 - 3.87 (1H), 4.35 (3H), 7.07 - 7.15 (2H), 7.18 (1H), 7.30 - 7.48 (5H), 7.54 (1H), 7.64 (1H), 8.13 (1H), 8.50 (1H).
실시예 356: 2-[(1-{4-[(5-시아노피리딘-2-일)옥시]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00464
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a 및 98 mg의 4-[(5-시아노피리딘-2-일)옥시]벤조산으로부터 15 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.21 - 1.35 (2H), 1.36 - 1.75 (2H), 2.23 - 2.39 (1H), 2.53 (3H), 2.69 - 3.19 (2H), 3.28 (3H), 3.36 - 3.43 (2H), 3.46 (2H), 3.53 - 3.85 (1H), 4.36 (3H), 7.18 (1H), 7.23 - 7.33 (3H), 7.36 - 7.53 (3H), 8.13 (1H), 8.34 (1H), 8.51 (1H), 8.66 (1H).
실시예 357: 2-[(1-{4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00465
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a 및 102 mg의 4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]벤조산으로부터 40 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.25 (2H), 1.36 - 1.70 (2H), 2.20 - 2.39 (1H), 2.53 (3H), 2.66 - 3.15 (2H), 3.28 (3H), 3.40 (2H), 3.43 - 3.50 (2H), 3.55 - 3.90 (1H), 4.36 (3H), 7.08 - 7.28 (4H), 7.42 (3H), 7.99 (1H), 8.10 - 8.30 (2H), 8.51 (1H).
실시예 358: 2-({1-[4-(2,4-디플루오로페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00466
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a 및 102 mg의 4-(2,4-디플루오로페녹시)벤조산으로부터 22 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.21 (2H), 1.33 - 1.76 (2H), 2.20 - 2.39 (1H), 2.52 (3H), 2.69 - 3.13 (2H), 3.28 (3H), 3.36 - 3.43 (2H), 3.43 - 3.50 (2H), 3.53 - 3.90 (1H), 4.35 (3H), 6.91 - 7.04 (2H), 7.11 - 7.22 (2H), 7.30 - 7.46 (4H), 7.51 (1H), 8.13 (1H), 8.50 (1H).
실시예 359: 2-({1-[4-(3,4-디플루오로페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00467
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a 및 102 mg의 4-(3,4-디플루오로페녹시)벤조산으로부터 23 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 - 1.30 (2H), 1.35 - 1.70 (2H), 2.20 - 2.40 (1H), 2.52 (3H), 2.74 - 3.14 (2H), 3.28 (3H), 3.40 (2H), 3.43 - 3.51 (2H), 3.52 - 3.89 (1H), 4.35 (3H), 6.94 (1H), 7.05 (2H), 7.18 (1H), 7.30 (1H), 7.36 - 7.59 (4H), 8.15 (1H), 8.51 (1H).
실시예 360: N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-[(1-{[4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-카보닐}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00468
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a 및 109 mg의 4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-카복실산으로부터 44 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS: Rt = 1.28 min, MS (ES+): m/z = 579 (M+H)+.
실시예 361: 2-({1-[4-(3-플루오로페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00469
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 100 mg의 71a 및 95 mg의 4-(3-플루오로페녹시)벤조산으로부터 43 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 - 1.31 (2H), 1.33 - 1.69 (2H), 2.19 - 2.38 (1H), 2.52 (3H), 2.70 - 3.11 (2H), 3.28 (3H), 3.36 - 3.43 (2H), 3.43 - 3.49 (2H), 3.54 - 3.85 (1H), 4.35 (3H), 6.85 - 7.13 (5H), 7.18 (1H), 7.35 - 7.55 (4H), 8.15 (1H), 8.51 (1H).
실시예 362: 2-{[1-(2-플루오로-4-이소프로폭시벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00470
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, 75 mg의 71a 및 41 mg의 2-플루오로-4-이소프로폭시벤조산으로부터 31 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] = 1.21 - 1.42 (8H), 1.51 (1H), 1.69 (1H), 2.38 (1H), 2.56 - 2.80 (4H), 2.87 - 3.08 (1H), 3.36 (3H), 3.48 - 3.73 (4H), 4.28 (2H), 4.51 (1H), 4.74 (1H), 5.28 (1H), 6.19 (1H), 6.54 (1H), 6.67 (1H), 7.13 - 7.38 (2H), 7.50 (1H), 7.94 (1H).
실시예 363: 2-({1-[(3-플루오로-3',4'-디메틸바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00471
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, 75 mg의 71a 및 50 mg의 3-플루오로-3',4'-디메틸바이페닐-4-카복실산으로부터 35 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] = 1.25 - 1.51 (2H), 1.57 (1H), 1.76 (1H), 2.25 - 2.37 (6H), 2.45 (1H), 2.61 - 2.71 (3H), 2.79 (1H), 3.06 (1H), 3.40 (3H), 3.53 - 3.77 (5H), 4.34 (2H), 4.83 (1H), 6.04 - 6.30 (1H), 7.15 - 7.47 (7H), 7.55 (1H), 7.98 (1H).
실시예 364: 2-({1-[(2',3-디플루오로-4'-메톡시바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00472
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, 90 mg의 71a 및 65 mg의 3,2'-디플루오로-4'-메톡시바이페닐-4-카복실산으로부터 28 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] = 1.25 - 1.50 (2H), 1.50 - 1.84 (2H), 2.44 (1H), 2.66 (3H), 2.78 (1H), 3.03 (1H), 3.39 (3H), 3.53 - 3.76 (5H), 3.85 (3H), 4.23 - 4.45 (2H), 4.83 (1H), 6.17 (1H), 6.64 - 6.92 (2H), 7.18 - 7.48 (5H), 7.54 (1H), 7.97 (1H).
실시예 365: 2-({1-[4-(디플루오로메톡시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00473
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, 75 mg의 71a 및 38 mg의 4-(디플루오로메톡시)벤조산으로부터 23 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] = 1.26 (2H), 1.59 (2H), 2.26 - 2.49 (1H), 2.62 (3H), 2.84 (2H), 3.36 (3H), 3.43 (1H), 3.50 - 3.96 (4H), 4.29 (2H), 4.46 - 5.02 (1H), 6.13 - 6.25 (1H), 6.26 - 6.82 (1H), 7.11 (2H), 7.22 - 7.43 (3H), 7.50 (1H), 7.93 (1H).
실시예 366: 2-({1-[4-(2-플루오로페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00474
120 mg의 화합물 54, 26 mg의 o-플루오로페놀, 152 mg의 탄산세슘, 6.7 mg의 브롬화구리(I) 및 3.2 mg의 (2-피리딜)아세톤을 6 ml 디메틸 설폭사이드에 현탁시키고, 80 ℃에서 3 일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물 및 에틸 아세테이트로 세척한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 모아진 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 HPLC로 정제하고 12 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, 클로로포름-d): δ [ppm] = 1.16 - 1.47 (2H), 1.62 (2H), 2.43 (1H), 2.66 (3H), 2.85 (2H), 3.39 (3H), 3.53 - 3.74 (4H), 3.79 - 4.19 (1H), 4.33 (2H), 4.47 - 5.02 (1H), 6.15 (1H), 6.96 (2H), 7.07 - 7.23 (3H), 7.30 - 7.45 (3H), 7.54 (1H), 7.96 (1H).
실시예 367: 2-({1-[(4'-시아노-2'-메틸바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00475
실시예 317과 유사하게, 80 mg의 54 및 38 mg의 (2-메틸-4-시아노페닐)보론산으로부터 환류하에 40 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.20 - 1.34 (2H), 1.36 - 1.69 (2H), 2.28 (4H), 2.53 (3H), 2.69 - 3.19 (2H), 3.28 (3H), 3.36 - 3.43 (2H), 3.43 - 3.50 (2H), 3.54 - 3.77 (1H), 4.37 (3H), 7.18 (1H), 7.37 - 7.50 (6H), 7.74 (1H), 7.83 (1H), 8.15 (1H), 8.52 (1H).
실시예 368: 2-({1-[4-(5-클로로피리딘-2-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00476
실시예 54에서 제조된 200 mg의 아릴 브로마이드를 187 mg의 (5-클로로피리딘-2-일)-2-보론산 피나콜 에스테르와 함께 3 ml DMF에 먼저 가하고, 48 mg의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로세노디클로로팔라듐(II), 39 mg의 염화구리(I), 254 mg의 탄산세슘 및 22 mg의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센으로 처리한 후, 70 ℃에서 추가의 반응 진행이 더 이상 관찰되지 않을 때까지 약 하루정도 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 포화 탄산수소나트륨 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 수회 처리한 후, 모아진 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. HPLC 정제 후, 92 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.19 - 1.36 (2H), 1.37 - 1.72 (2H), 2.23 - 2.41 (1H), 2.52 - 2.57 (3H), 2.70 - 3.13 (2H), 3.28 (3H), 3.39 (2H), 3.45 (2H), 3.51 - 3.80 (1H), 4.36 (3H), 7.18 (1H), 7.36 - 7.52 (3H), 8.05 (2H), 8.09 - 8.22 (3H), 8.51 (1H), 8.73 (1H).
실시예 369: N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-[(1-{4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00477
실시예 317과 유사하게, 100 mg의 54 및 80 mg의 [6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]보론산 피나콜 에스테르로부터 환류하에 33 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.18 - 1.35 (2H), 1.36 - 1.67 (2H), 2.25 - 2.41 (1H), 2.53 (3H), 2.70 - 3.15 (2H), 3.28 (3H), 3.35 - 3.43 (2H), 3.43 - 3.51 (2H), 3.53 - 3.73 (1H), 4.37 (3H), 7.18 (1H), 7.42 (1H), 7.53 (2H), 7.89 (1H), 8.06 - 8.26 (4H), 8.33 (1H), 8.51 (1H).
실시예 370: N-(2-메톡시에틸)-2-({1-[(4'-메톡시-2'-메틸바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00478
실시예 317과 유사하게, 100 mg의 54 및 48 mg의 (4-메톡시-2-메틸페닐)보론산으로부터 환류하에 52 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.16 - 1.35 (2H), 1.37 - 1.67 (2H), 2.23 (3H), 2.26 - 2.42 (1H), 2.53 (3H), 2.70 - 3.12 (2H), 3.28 (3H), 3.36 - 3.43 (2H), 3.43 - 3.50 (2H), 3.77 (4H), 4.36 (3H), 6.77 - 6.92 (2H), 7.10 - 7.22 (2H), 7.39 (5H), 8.15 (1H), 8.52 (1H).
실시예 371: 2-({1-[(4'-클로로-2'-메틸바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00479
실시예 317과 유사하게, 100 mg의 54 및 50 mg의 (4-클로로-2-메틸페닐)보론산으로부터 환류하에 43 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.27 (2H), 1.38 - 1.70 (2H), 2.23 (4H), 2.53 (3H), 2.70 - 3.15 (2H), 3.28 (3H), 3.36 - 3.43 (2H), 3.43 - 3.49 (2H), 3.55 - 3.84 (1H), 4.36 (3H), 7.12 - 7.27 (2H), 7.28 - 7.35 (1H), 7.36 - 7.47 (6H), 8.15 (1H), 8.52 (1H).
실시예 372: 2-[(1-{[4'-(1-시아노-1-메틸에틸)바이페닐-4-일]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00480
실시예 317과 유사하게, 100 mg의 54 및 55 mg의 [4-(1-시아노-1-메틸에틸)페닐]보론산으로부터 환류하에 67 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.28 (2H), 1.36 - 1.65 (2H), 1.72 (6H), 2.24 - 2.40 (1H), 2.53 (3H), 2.70 - 3.14 (2H), 3.28 (3H), 3.36 - 3.43 (2H), 3.43 - 3.49 (2H), 3.54 - 3.77 (1H), 4.36 (3H), 7.18 (1H), 7.38 - 7.50 (3H), 7.62 (2H), 7.75 (4H), 8.15 (1H), 8.52 (1H).
실시예 373: N-(2-메톡시에틸)-2-({1-[4-(5-메톡시피리딘-2-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00481
실시예 368과 유사하게, 200 mg의 54 및 183 mg의 (5-메톡시피리딘-2-일)보론산 피나콜 에스테르로부터 환류하에 12 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 - 1.33 (2H), 1.36 - 1.66 (2H), 2.23 - 2.38 (1H), 2.53 (3H), 2.68 - 3.12 (2H), 3.28 (3H), 3.35 - 3.42 (2H), 3.43 - 3.50 (2H), 3.54 - 3.78 (1H), 3.88 (3H), 4.36 (3H), 7.18 (1H), 7.36 - 7.55 (4H), 7.96 (1H), 8.07 (2H), 8.13 (1H), 8.39 (1H), 8.51 (1H).
실시예 374: N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-[(1-{4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00482
실시예 317과 유사하게, 100 mg의 54 및 56 mg의 [2-(트리플루오로메틸)피리딘-5-일]보론산으로부터 환류하에 37 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.19 - 1.36 (2H), 1.36 - 1.69 (2H), 2.21 - 2.42 (1H), 2.53 (3H), 2.70 - 3.14 (2H), 3.28 (3H), 3.36 - 3.43 (2H), 3.43 - 3.50 (2H), 3.53 - 3.72 (1H), 4.36 (3H), 7.18 (1H), 7.42 (1H), 7.53 (2H), 7.89 (2H), 8.01 (1H), 8.15 (1H), 8.41 (1H), 8.52 (1H), 9.13 (1H).
실시예 375: N-(2-메톡시에틸)-2-({1-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00483
실시예 317과 유사하게, 100 mg의 54 및 47 mg의 (2-메톡시피리딘-5-일)보론산으로부터 환류하에 50 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.26 (2H), 1.34 - 1.70 (2H), 2.21 - 2.40 (1H), 2.53 (3H), 2.69 - 3.15 (2H), 3.28 (3H), 3.36 - 3.43 (2H), 3.43 - 3.49 (2H), 3.51 - 3.79 (1H), 3.90 (3H), 4.36 (3H), 6.93 (1H), 7.18 (1H), 7.36 - 7.52 (3H), 7.72 (2H), 8.05 (1H), 8.15 (1H), 8.46 - 8.57 (2H).
실시예 376: 2-({1-[(4'-플루오로-2'-메틸바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00484
실시예 317과 유사하게, 300 mg의 54 및 135 mg의 (4-플루오로-2-메틸페닐)보론산으로부터 환류하에 261 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.27 (2H), 1.37 - 1.70 (2H), 2.24 (4H), 2.53 (3H), 2.71 - 3.14 (2H), 3.28 (3H), 3.36 - 3.43 (2H), 3.43 - 3.50 (2H), 3.55 - 3.83 (1H), 4.37 (3H), 7.05 - 7.12 (1H), 7.18 (2H), 7.22 - 7.30 (1H), 7.40 (5H), 8.14 (1H), 8.52 (1H).
실시예 377: N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[4-(6-메틸피리딘-3-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00485
실시예 317과 유사하게, 80 mg의 54 및 32 mg의 (2-메틸피리딘-5-일)보론산으로부터 환류하에 45 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.26 (2H), 1.37 - 1.71 (2H), 2.18 - 2.39 (1H), 2.52 - 2.58 (3H), 2.73 - 3.16 (2H), 3.28 (3H), 3.36 - 3.43 (2H), 3.45 (2H), 3.54 - 3.79 (1H), 4.36 (3H), 7.18 (1H), 7.30 - 7.54 (4H), 7.76 (2H), 8.00 (1H), 8.15 (1H), 8.51 (1H), 8.78 (1H).
실시예 378: N-(2-메톡시에틸)-2-({1-[4-(6-메톡시피리딘-2-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00486
실시예 317과 유사하게, 100 mg의 54 및 45 mg의 (6-메톡시피리딘-2-일)보론산으로부터 환류하에 30 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.26 (2H), 1.35 - 1.68 (2H), 2.32 (1H), 2.52 (3H), 2.70 - 3.13 (2H), 3.28 (3H), 3.36 - 3.43 (2H), 3.43 - 3.50 (2H), 3.53 - 3.74 (1H), 3.96 (3H), 4.36 (3H), 6.81 (1H), 7.18 (1H), 7.37 - 7.67 (4H), 7.81 (1H), 8.15 (3H), 8.51 (1H).
실시예 379: N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[4-(2-메틸피리미딘-5-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00487
실시예 317과 유사하게, 100 mg의 54 및 64 mg의 (2-메틸피리미딘-5-일)보론산 피나콜 에스테르로부터 환류하에 36 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.27 (2H), 1.38 - 1.70 (2H), 2.21 - 2.40 (1H), 2.53 (3H), 2.67 (3H), 2.73 - 3.16 (2H), 3.28 (3H), 3.40 (2H), 3.43 - 3.50 (2H), 3.53 - 3.76 (1H), 4.36 (3H), 7.18 (1H), 7.42 (1H), 7.51 (2H), 7.84 (2H), 8.13 (1H), 8.51 (1H), 9.05 (2H).
실시예 380: 2-({1-[(4'-플루오로-2'-메톡시바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00488
실시예 317과 유사하게, 100 mg의 54 및 50 mg의 (4-플루오로-2-메톡시페닐)보론산으로부터 환류하에 47 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.19 - 1.34 (2H), 1.37 - 1.71 (2H), 2.22 - 2.40 (1H), 2.53 (3H), 2.70 - 3.15 (2H), 3.28 (3H), 3.36 - 3.43 (2H), 3.43 - 3.50 (2H), 3.56 - 3.75 (1H), 3.79 (3H), 4.36 (3H), 6.87 (1H), 6.99 - 7.10 (1H), 7.18 (1H), 7.30 - 7.46 (4H), 7.50 (2H), 8.13 (1H), 8.51 (1H).
실시예 381: 2-({1-[(4'-클로로-2'-메톡시바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00489
실시예 317과 유사하게, 100 mg의 54 및 54 mg의 (4-플루오로-2-메톡시페닐)보론산으로부터 환류하에 87 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.26 (2H), 1.39 - 1.69 (2H), 2.19 - 2.39 (1H), 2.53 (3H), 2.75 - 3.14 (2H), 3.28 (3H), 3.40 (2H), 3.45 (2H), 3.57 - 3.74 (1H), 3.81 (3H), 4.36 (3H), 7.04 - 7.25 (3H), 7.28 - 7.62 (6H), 8.13 (1H), 8.51 (1H).
실시예 382: N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-[(1-{4-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00490
실시예 317과 유사하게, 100 mg의 54 및 56 mg의 [2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]보론산으로부터 환류하에 14 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (2H), 1.38 - 1.73 (2H), 2.22 - 2.41 (1H), 2.53 (3H), 2.70 - 2.89 (1H), 2.94 - 3.18 (1H), 3.28 (3H), 3.36 - 3.43 (2H), 3.44 - 3.49 (2H), 3.51 - 3.70 (1H), 4.37 (3H), 7.18 (1H), 7.42 (1H), 7.57 (2H), 7.97 (2H), 8.13 (1H), 8.51 (1H), 9.43 (2H).
실시예 383: 2-({1-[(4'-클로로-2'-플루오로바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00491
실시예 317과 유사하게, 100 mg의 54 및 51 mg의 (4-클로로-2-플루오로페닐)보론산으로부터 환류하에 51 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.27 (2H), 1.38 - 1.68 (2H), 2.32 (1H), 2.53 (3H), 2.71 - 2.91 (1H), 2.93 - 3.16 (1H), 3.28 (3H), 3.40 (2H), 3.45 (2H), 3.53 - 3.78 (m, 1H), 4.37 (3H), 7.18 (1H), 7.33 - 7.52 (4H), 7.53 - 7.74 (4H), 8.13 (1H), 8.51 (1H).
실시예 384: 2-({1-[(2'-클로로-4'-플루오로바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00492
실시예 317과 유사하게, 100 mg의 54 및 51 mg의 (2-클로로-4-플루오로페닐)보론산으로부터 환류하에 26 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.28 (2H), 1.38 - 1.67 (2H), 2.23 - 2.39 (1H), 2.53 (3H), 2.71 - 2.91 (1H), 2.94 - 3.15 (1H), 3.28 (3H), 3.36 - 3.43 (2H), 3.43 - 3.50 (2H), 3.54 - 3.74 (1H), 4.37 (3H), 7.18 (1H), 7.33 (1H), 7.39 - 7.63 (7H), 8.13 (1H), 8.51 (1H).
실시예 385: 2-({1-[4-(5-클로로피리딘-3-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00493
실시예 317과 유사하게, 100 mg의 54 및 46 mg의 (5-클로로피리딘-3-일)보론산으로부터 환류하에 22 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.21 - 1.35 (2H), 1.36 - 1.69 (2H), 2.23 - 2.40 (1H), 2.53 (3H), 2.69 - 2.90 (1H), 2.92 - 3.16 (1H), 3.28 (3H), 3.40 (2H), 3.45 (2H), 3.53 - 3.73 (1H), 4.36 (3H), 7.18 (1H), 7.35 - 7.57 (3H), 7.86 (2H), 8.15 (1H), 8.30 (1H), 8.52 (1H), 8.65 (1H), 8.90 (1H).
실시예 386: 2-({1-[4-(5-플루오로피리딘-3-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00494
실시예 317과 유사하게, 100 mg의 54 및 41 mg의 (5-플루오로피리딘-3-일)보론산으로부터 환류하에 57 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.27 (2H), 1.37 - 1.70 (2H), 2.24 - 2.40 (1H), 2.52 - 2.55 (3H), 2.70 - 2.89 (1H), 2.93 - 3.15 (1H), 3.28 (3H), 3.36 - 3.43 (2H), 3.43 - 3.50 (2H), 3.53 - 3.73 (1H), 4.36 (3H), 7.18 (1H), 7.42 (1H), 7.50 (2H), 7.86 (2H), 8.07 - 8.18 (2H), 8.51 (1H), 8.61 (1H), 8.84 (1H).
실시예 387: N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-[(1-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00495
실시예 317과 유사하게, 100 mg의 54 및 56 mg의 [5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산으로부터 환류하에 73 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.20 - 1.35 (2H), 1.36 - 1.67 (2H), 2.23 - 2.40 (1H), 2.53 (3H), 2.69 - 2.92 (1H), 2.93 - 3.17 (1H), 3.28 (3H), 3.35 - 3.43 (2H), 3.43 - 3.49 (2H), 3.53 - 3.75 (1H), 4.37 (3H), 7.18 (1H), 7.42 (1H), 7.52 (2H), 7.93 (2H), 8.07 - 8.20 (1H), 8.45 - 8.58 (2H), 9.00 (1H), 9.24 (1H).
실시예 388: 2-[(1-{[4'-(1-하이드록시-1-메틸에틸)바이페닐-4-일]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00496
실시예 317과 유사하게, 100 mg의 54 및 77 mg의 (4-하이드록시-tert-부틸페닐)보론산 피나콜 에스테르로부터 환류하에 46 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.26 (2H), 1.45 (8H), 2.22 - 2.42 (1H), 2.53 (3H), 2.71 - 2.90 (1H), 2.91 - 3.14 (1H), 3.28 (3H), 3.40 (2H), 3.43 - 3.50 (2H), 3.56 - 3.80 (1H), 4.36 (3H), 5.06 (1H), 7.18 (d, 1H), 7.37 - 7.50 (3H), 7.50 - 7.67 (4H), 7.71 (2H), 8.15 (1H), 8.52 (1H).
실시예 389: 2-({1-[(3',5'-디플루오로바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00497
실시예 317과 유사하게, 100 mg의 54 및 46 mg의 (3,5-디플루오로페닐)보론산으로부터 환류하에 22 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.18 - 1.35 (2H), 1.36 - 1.70 (2H), 2.19 - 2.39 (1H), 2.52 - 2.56 (3H), 2.71 - 2.92 (1H), 2.93 - 3.17 (1H), 3.28 (3H), 3.36 - 3.43 (2H), 3.43 - 3.49 (2H), 3.52 - 3.71 (1H), 4.36 (3H), 7.11 - 7.33 (2H), 7.37 - 7.54 (5H), 7.81 (2H), 8.13 (1H), 8.51 (1H).
실시예 390: 2-({1-[(4'-플루오로-2-메틸바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00498
실시예 317과 유사하게, 60 mg의 332 및 19 mg의 (4-플루오로페닐)보론산으로부터 환류하에 25 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.25 (2H), 1.37 - 1.67 (2H), 2.24 (4H), 2.53 (3H), 2.69 - 2.87 (1H), 2.92 - 3.14 (1H), 3.28 (3H), 3.36 - 3.43 (2H), 3.43 - 3.50 (2H), 3.56 - 3.81 (1H), 4.36 (3H), 7.11 - 7.34 (6H), 7.36 - 7.46 (3H), 8.15 (1H), 8.52 (1H).
실시예 391: 2-({1-[(3',5'-디플루오로-2-메틸바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00499
실시예 317과 유사하게, 60 mg의 332 및 27 mg의 (3,5-디플루오로페닐)보론산으로부터 환류하에 30 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (2H), 1.36 - 1.69 (2H), 2.27 (4H), 2.53 (3H), 2.69 - 2.90 (1H), 2.92 - 3.15 (1H), 3.28 (3H), 3.36 - 3.43 (2H), 3.45 (2H), 3.53 - 3.76 (1H), 4.36 (3H), 7.08 - 7.21 (3H), 7.22 - 7.34 (4H), 7.42 (1H), 8.15 (1H), 8.52 (1H).
실시예 392: N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[3-메틸-4-(3-피리딜)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00500
실시예 317과 유사하게, 60 mg의 332 및 21 mg의 피리딘-3-일보론산으로부터 환류하에 19 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.20 - 1.33 (2H), 1.37 - 1.71 (2H), 2.26 (4H), 2.53 (3H), 2.70 - 2.88 (1H), 2.94 - 3.17 (1H), 3.28 (3H), 3.36 - 3.43 (2H), 3.43 - 3.49 (2H), 3.56 - 3.82 (1H), 4.36 (3H), 7.18 (1H), 7.23 - 7.37 (3H), 7.39 - 7.56 (2H), 7.83 (1H), 8.15 (1H), 8.52 (1H), 8.56 - 8.65 (2H).
실시예 393: N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[3-메틸-4-(4-피리딜)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00501
실시예 317과 유사하게, 60 mg의 332 및 21 mg의 피리딘-4-일보론산으로부터 환류하에 19 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.18 - 1.33 (2H), 1.37 - 1.67 (2H), 2.27 (4H), 2.52 - 2.56 (3H), 2.70 - 2.86 (1H), 2.93 - 3.13 (1H), 3.28 (3H), 3.36 - 3.43 (2H), 3.43 - 3.49 (2H), 3.55 - 3.75 (1H), 4.36 (3H), 7.18 (1H), 7.23 - 7.36 (3H), 7.38 - 7.48 (3H), 8.15 (1H), 8.52 (1H), 8.60 - 8.69 (2H).
실시예 394: N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[(2-메틸바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00502
실시예 317과 유사하게, 60 mg의 332 및 21 mg의 페닐보론산으로부터 환류하에 57 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.19 - 1.34 (2H), 1.37 - 1.67 (2H), 2.25 (4H), 2.53 (3H), 2.68 - 2.88 (1H), 2.92 - 3.17 (1H), 3.28 (3H), 3.36 - 3.43 (2H), 3.45 (2H), 3.59 - 3.81 (1H), 4.36 (3H), 7.13 - 7.32 (4H), 7.33 - 7.50 (6H), 8.15 (1H), 8.52 (1H).
실시예 395: 2-{[1-(4-브로모벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메실에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00503
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 1 g의 395b 및 797 mg의 4-브로모벤조산으로부터 383 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.21 - 1.32 (2H), 1.34 - 1.67 (2H), 2.21 - 2.38 (1H), 2.55 (3H), 2.68 - 2.87 (1H), 3.05 (4H), 3.39 (2H), 3.45 - 3.59 (1H), 3.66 (2H), 4.35 (3H), 7.23 (1H), 7.28 - 7.37 (2H), 7.43 (1H), 7.59 - 7.70 (2H), 8.34 (1H), 8.52 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 395a: Tert-부틸 4-({5-[N-(2-메실에틸)카바모일]-4-메틸-2H-인다졸-2-일}메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00504
실시예 266a와 유사하게, 2.506 g의 1c 및 3.022 g의 2-메실에틸아민 하이드로클로라이드로부터 1.26 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.02 - 1.17 (2H), 1.34 - 1.54 (11H), 2.08 - 2.24 (1H), 2.55 (3H), 2.73 (2H), 3.06 (3H), 3.34 - 3.47 (2H), 3.57 - 3.76 (2H), 3.91 (2H), 4.32 (2H), 7.23 (1H), 7.43 (1H), 8.33 (1H), 8.52 (1H).
실시예 395b: N-(2-메실에틸)-4-메틸-2-(4-피페리딜메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드
Figure pct00505
실시예 258b와 유사하게, 1.26 g의 화합물 395a로부터 1.29 g의 표제 화합물을 얻고, 추가 정제없이 반응시켰다.
실시예 396: N-(2-메실에틸)-4-메틸-2-{[1-(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00506
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 80 mg의 395b 및 90 mg의 4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤조산으로부터 30 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.19 - 1.35 (2H), 1.36 - 1.72 (2H), 2.22 - 2.41 (1H), 2.55 (3H), 3.06 (5H), 3.39 (2H), 3.49 - 3.89 (3H), 4.37 (3H), 7.20 - 7.32 (4H), 7.40 - 7.49 (3H), 8.25 (1H), 8.34 (1H), 8.53 (1H), 8.58 (1H).
실시예 397: N-(2-메실에틸)-4-메틸-2-{[1-(4-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00507
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 80 mg의 395b 및 90 mg의 303b으로부터 30 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (2H), 1.35 - 1.70 (2H), 2.22 - 2.40 (1H), 2.55 (3H), 3.06 (5H), 3.39 (2H), 3.55 - 3.75 (3H), 4.36 (3H), 7.20 - 7.28 (3H), 7.40 - 7.49 (3H), 7.65 (1H), 7.92 (1H), 8.34 (1H), 8.53 (1H), 8.60 (1H).
실시예 398: 2-({1-[(2',4'-디플루오로바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메실에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00508
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 80 mg의 395b 및 74 mg의 2',4'-디플루오로-바이페닐-4-카복실산으로부터 25 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.21 - 1.35 (2H), 1.37 - 1.70 (2H), 2.22 - 2.41 (1H), 2.55 (3H), 3.05 (5H), 3.38 (2H), 3.50 - 3.83 (3H), 4.37 (3H), 7.15 - 7.29 (2H), 7.31 - 7.52 (4H), 7.55 - 7.73 (3H), 8.34 (1H), 8.53 (1H).
실시예 399: 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00509
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 160 mg의 399b 및 105 mg의 4-클로로벤조산으로부터 37 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.14 (6H), 1.17 - 1.32 (2H), 1.33 - 1.71 (4H), 2.23 - 2.37 (1H), 2.51 (3H), 2.68 - 2.87 (1H), 2.87 - 3.13 (1H), 3.31 (2H), 3.47 - 3.55 (1H), 4.34 (s, 4H), 7.17 (1H), 7.33 - 7.45 (3H), 7.50 (2H), 7.97 - 8.09 (1H), 8.50 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 399a: Tert-부틸 4-({5-[N-(3-하이드록시-3-메틸부틸)카바모일]-4-메틸-2H-인다졸-2-일}메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00510
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 150 mg의 1d 및 69 mg의 4-아미노-2-메틸부탄-2-올을 60 ℃에서 반응시켰다. 상 분리 및 추출 후, 모아진 유기상을 0.1 N 염산 및 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 132 mg의 표제 화합물을 얻고, 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 399b: N-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-4-메틸-2-(4-피페리딜메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00511
실시예 258b와 유사하게, 132 mg의 399a로부터 162 mg의 표제 화합물을 얻고, 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 400: 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-시아노에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00512
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 177 mg의 400b 및 128 mg의 4-클로로벤조산으로부터 55 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (2H), 1.33 - 1.70 (2H), 2.20 - 2.38 (1H), 2.56 (3H), 2.78 (3H), 2.90 - 3.11 (1H), 3.47 (3H), 4.35 (3H), 7.22 (1H), 7.34 - 7.56 (5H), 8.44 - 8.57 (2H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 400a: Tert-부틸 4-({5-[N-(2-시아노에틸)카바모일]-4-메틸-2H-인다졸-2-일}메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00513
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 150 mg의 1d 및 42 mg의 3-아미노프로판니트릴을 60 ℃에서 반응시켰다. 상 분리 및 추출 후, 모아진 유기상을 또한 0.1 N 염산 및 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 137 mg의 표제 화합물을 얻고, 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 400b: N-(2-시아노에틸)-4-메틸-2-(4-피페리딜메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00514
실시예 258b와 유사하게, 137 mg의 400a로부터 177 mg의 표제 화합물을 얻고, 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 401: 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(시아노메틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00515
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 90 mg의 238c 및 29 mg의 아미노아세토니트릴으로부터 75 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.21 - 1.33 (23H), 1.34 - 1.69 (2H), 2.15 - 2.41 (1H), 2.57 (3H), 2.75 - 2.86 (1H), 2.93 - 3.14 (1H), 3.39 - 3.69 (1H), 4.29 (2H), 4.33 - 4.55 (3H), 7.18 - 7.28 (1H), 7.39 (2H), 7.43 - 7.55 (3H), 8.57 (1H), 8.77 - 8.90 (1H).
실시예 402: 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00516
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, DMF 중의 90 mg의 238c) 및 19 mg의 사이클로프로필메틸아민으로부터 44 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.23 (2H), 0.33 - 0.53 (2H), 0.94 - 1.11 (1H), 1.20 - 1.33 (2H), 1.34 - 1.68 (2H), 2.21 - 2.41 (1H), 2.54 (3H), 2.69 - 2.85 (1H), 2.93 - 3.08 (1H), 3.13 (2H), 3.44 - 3.68 (1H), 4.35 (3H), 7.18 (1H), 7.33 - 7.46 (3H), 7.47 - 7.60 (2H), 8.07 - 8.30 (1H), 8.51 (1H).
실시예 403: N-(사이클로부틸메틸)-4-메틸-2-[(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00517
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, 137 mg의 403b 및 31 mg의 (사이클로부틸아미노)메틸아민 하이드로클로라이드로부터 48 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 - 1.32 (2H), 1.35 - 1.64 (2H), 1.67 - 1.90 (4H), 1.93 - 2.08 (2H), 2.22 - 2.38 (1H), 2.51 - 2.52 (3H), 2.69 - 2.88 (1H), 2.90 - 3.13 (1H), 3.20 - 3.30 (2H), 3.51 - 3.83 (1H), 4.36 (3H), 7.09 - 7.27 (5H), 7.35 - 7.52 (3H), 7.76 (2H), 8.13 (1H), 8.51 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 403a: 메틸 4-메틸-2-[(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복실레이트
Figure pct00518
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, 3.76 g의 238a 및 3.28 g의 4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조산으로부터 2.73 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.19 - 1.35 (2H), 1.38 - 1.74 (2H), 2.17 - 2.41 (1H), 2.76 (3H), 2.78 - 3.14 (2H), 3.44 - 3.76 (1H), 3.82 (3H), 4.37 (3H), 7.06 - 7.28 (4H), 7.38 - 7.50 (3H), 7.67 (1H), 7.76 (2H), 8.71 (1H).
실시예 403b: 4-메틸-2-[(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복실산
Figure pct00519
실시예 1d와 유사하게, 1.05 g의 403a로부터 970 mg의 표제 화합물을 얻고, 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 404: N-이소부틸-4-메틸-2-[(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00520
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, 100 mg의 403b 및 14 mg의 이소부틸아민으로부터 35 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.91 (6H), 1.24 (2H), 1.34 - 1.69 (2H), 1.82 (1H), 2.19 - 2.42 (1H), 2.52 (3H), 2.71 - 2.90 (1H), 3.06 (3H), 3.51 - 3.85 (1H), 4.36 (3H), 7.05 - 7.27 (5H), 7.37 - 7.52 (3H), 7.76 (2H), 8.16 (1H), 8.51 (1H).
실시예 405: 4-메틸-N-네오펜틸-2-[(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00521
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, 100 mg의 403b 및 16 mg의 네오펜틸아민으로부터 36 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.92 (9H), 1.17 - 1.32 (2H), 1.34 - 1.69 (2H), 2.21 - 2.38 (1H), 2.52 - 2.57 (3H), 2.70 - 2.88 (1H), 3.08 (3H), 3.53 - 3.85 (1H), 4.36 (3H), 7.04 - 7.28 (5H), 7.35 - 7.52 (3H), 7.76 (2H), 8.12 (1H), 8.51 (1H).
실시예 406: N-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-2-[(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00522
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, 100 mg의 403b 및 26 mg의 사이클로프로필메틸아민으로부터 33 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.23 (2H), 0.35 - 0.54 (2H), 0.93 - 1.11 (1H), 1.23 (2H), 1.36 - 1.67 (2H), 2.18 - 2.41 (1H), 2.54 (3H), 2.66 - 3.22 (4H), 3.47 - 3.85 (1H), 4.36 (3H), 7.03 - 7.29 (5H), 7.35 - 7.53 (3H), 7.76 (2H), 8.22 (1H), 8.52 (1H).
실시예 407: N-(2-시아노에틸)-2-({1-[(4'-플루오로바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00523
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, 140 mg의 407a 및 84 mg의 4'-플루오로바이페닐-4-카복실산으로부터 37 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.18 - 1.37 (2H), 1.37 - 1.68 (2H), 2.22 - 2.41 (1H), 2.56 (3H), 2.78 (4H), 3.39 - 3.53 (2H), 3.56 - 3.82 (1H), 4.37 (3H), 7.14 - 7.37 (3H), 7.39 - 7.53 (3H), 7.63 - 7.83 (4H), 8.36 - 8.60 (2H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 407a: N-(2-시아노에틸)-4-메틸-2-(4-피페리딜메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드
Figure pct00524
실시예 1a와 유사하게, 165 mg의 400a로부터 140 mg의 표제 화합물을 얻고, 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 408: 2-({1-[(4'-플루오로바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메실에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00525
실시예 1b), 방법 B와 유사하게, 300 mg의 408a) 및 156 mg의 4'-플루오로바이페닐-4-카복실산으로부터 126 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS: Rt = 1.20 min, MS (ES+): m/z = 577 (M+H)+.
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 408a: N-(2-메실에틸)-4-메틸-2-(4-피페리딜메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드
Figure pct00526
실시예 1a와 유사하게, 346 mg의 395a로부터 300 mg의 표제 화합물을 얻고, 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 409: 2-({1-[(4'-플루오로바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(3-하이드록시프로필)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00527
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, 124 mg의 409b) 및 73 mg의 4'-플루오로바이페닐-4-카복실산으로부터 20 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.26 (2H), 1.38 - 1.59 (2H), 1.67 (2H), 2.23 - 2.42 (1H), 2.52 - 2.57 (3H), 2.69 - 3.17 (2H), 3.19 - 3.94 (6H), 4.36 (3H), 7.18 (1H), 7.31 (2H), 7.38 - 7.51 (3H), 7.63 - 7.86 (4H), 8.08 (1H), 8.51 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 409a: Tert-부틸 4-({5-[N-(3-하이드록시프로필)카바모일]-4-메틸-2H-인다졸-2-일}메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00528
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, 150 mg의 1d 및 30 mg의 3-아미노-프로판-1-올로부터 151 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.01 - 1.30 (3H), 1.32 - 1.49 (10H), 1.67 (2H), 2.08 - 2.27 (1H), 2.52 (3H), 2.57 - 2.80 (2H), 3.29 (2H), 3.41 - 3.54 (2H), 3.81 - 4.00 (2H), 4.32 (2H), 4.48 (1H), 7.18 (1H), 7.42 (1H), 8.10 (1H), 8.50 (1H).
실시예 409b: N-(3-하이드록시프로필)-4-메틸-2-(4-피페리딜메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00529
실시예 1a와 유사하게, 246 mg의 409a로부터 124 mg의 표제 화합물을 얻고, 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 410: 2-({1-[(4'-플루오로바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00530
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, 117 mg의 410b 및 72 mg의 4'-플루오로바이페닐-4-카복실산으로부터 36 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.26 (2H), 1.39 - 1.74 (2H), 2.21 - 2.40 (1H), 2.53 (3H), 2.75 - 3.16 (2H), 3.20 - 3.37 (2H), 3.43 - 3.74 (4H), 4.36 (3H), 7.21 (1H), 7.31 (2H), 7.38 - 7.52 (3H), 7.65 - 7.81 (4H), 8.03 (1H), 8.51 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 410a: Tert-부틸 4-({5-[N-(2-하이드록시에틸)카바모일]-4-메틸-2H-인다졸-2-일}메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00531
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, 150 mg의 1d) 및 25 mg의 2-아미노에탄-1-올로부터 143 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.01 - 1.30 (3H), 1.32 - 1.51 (10H), 2.07 - 2.26 (1H), 2.52 - 2.55 (3H), 2.58 - 2.82 (2H), 3.30 (2H), 3.45 - 3.58 (2H), 3.83 - 3.98 (2H), 4.32 (2H), 4.69 (1H), 7.21 (1H), 7.41 (1H), 8.05 (1H), 8.50 (1H).
실시예 410b: N-(3-하이드록시프로필)-4-메틸-2-(4-피페리딜메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드
Figure pct00532
실시예 1a)와 유사하게, 138 mg의 410a로부터 117 mg의 표제 화합물을 얻고, 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 411: (+/-)-N-(1,4-디옥산-2-일메틸)-2-({1-[(4'-플루오로바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00533
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, 226 mg의 411b) 및 119 mg의 4'-플루오로바이페닐-4-카복실산으로부터 62 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.19 - 1.34 (2H), 1.37 - 1.73 (2H), 2.23 - 2.42 (1H), 2.53 (3H), 2.69 - 2.90 (1H), 2.90 - 3.14 (1H), 3.17 - 3.30 (3H), 3.47 (1H), 3.58 (1H), 3.59 - 3.70 (3H), 3.71 - 3.82 (2H), 4.37 (3H), 7.19 (1H), 7.31 (2H), 7.38 - 7.53 (3H), 7.66 - 7.81 (4H), 8.18 (1H), 8.52 (1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 411a: (+/-)-tert-부틸 4-({5-[N-(1,4-디옥산-2-일메틸)카바모일]-4-메틸-2H-인다졸-2-일}메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00534
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, 250 mg의 1d 및 78 mg의 (+/-)-1,4-디옥산-2-일메틸아민으로부터 267 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.99 - 1.18 (2H), 1.38 (11H), 2.09 - 2.24 (1H), 2.53 (3H), 3.10 - 3.29 (4H), 3.41 - 3.52 (1H), 3.53 - 3.70 (4H), 3.70 - 3.81 (2H), 3.84 - 3.98 (2H), 4.32 (2H), 7.18 (1H), 7.41 (1H), 8.12 - 8.24 (1H), 8.51 (1H).
실시예 411b: (+/-)-N-(1,4-디옥산-2-일메틸)-4-메틸-2-(4-피페리딜메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드
Figure pct00535
실시예 1a와 유사하게, 261 mg의 411a로부터 226 mg의 표제 화합물을 얻고, 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 412: (+/-)-2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-4-메틸-N-(옥세탄-2-일-메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00536
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, 350 mg의 238c) 및 83 mg의 (+/-)-옥세탄-2-일메틸아민으로부터 55 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.16 - 1.31 (2H), 1.33 - 1.69 (2H), 2.19 - 2.38 (2H), 2.53 (3H), 2.58 - 2.66 (1H), 2.66 - 2.86 (1H), 2.90 - 3.14 (1H), 3.38 - 3.64 (3H), 4.35 (5H), 4.71 - 4.96 (1H), 7.19 (1H), 7.33 - 7.45 (3H), 7.47 - 7.55 (2H), 8.21 - 8.37 (1H), 8.51 (1H).
실시예 413: (+/-)-2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(1,4-디옥산-2-일메틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00537
실시예 1b, 방법 B와 유사하게, 376 mg의 238c 및 111 mg의 (+/-)-1,4-디옥산-2-일메틸아민 하이드로클로라이드로부터 185 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.19 - 1.32 (2H), 1.33 - 1.66 (2H), 2.20 - 2.40 (1H), 2.53 (3H), 2.71 - 2.86 (1H), 2.90 - 3.11 (1H), 3.16 - 3.32 (3H), 3.40 - 3.59 (3H), 3.60 - 3.70 (2H), 3.71 - 3.83 (2H), 4.35 (3H), 7.18 (1H), 7.31 - 7.46 (3H), 7.46 - 7.60 (2H), 8.21 (1H), 8.51 (1H).
실시예 414: (R 또는 S)-2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(1,4-디옥산-2-일-메틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00538
실시예 413에서 제조된 185 mg의 라세메이트로부터, 제조용 키랄 HPLC (방법 D)에 의해 라세메이트를 분리하여 51 mg의 표제 화합물을 58 mg의 더 느리게 용출되는 거울상이성체 (실시예 415)와 함께 수득하였다.
분석용 키랄 HPLC: 12.62 min.
실시예 415: (S 또는 R)-2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(1,4-디옥산-2-일-메틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00539
실시예 413에서 제조된 185 mg의 라세메이트로부터, 제조용 키랄 HPLC (방법 D)에 의해 라세메이트를 분리하여 58 mg의 표제 화합물을 51 mg의 더 빨리 용출되는 거울상이성체 (실시예 414)와 함께 수득하였다.
분석용 키랄 HPLC: 13.68 min.
실시예 416: (R 또는 S)-4-메틸-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-일메틸)-2-[(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00540
실시예 248에서 제조된 231 mg의 라세메이트로부터, 제조용 키랄 HPLC (방법 E)에 의해 라세메이트를 분리하여 24 mg의 표제 화합물을 24 mg의 더 느리게 용출되는 거울상이성체 (실시예 417)와 함께 수득하였다.
분석용 키랄 HPLC: 7.08 min.
실시예 417: (S 또는 R)-4-메틸-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-일메틸)-2-[(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00541
실시예 248에서 제조된 231 mg의 라세메이트로부터, 제조용 키랄 HPLC (방법 E)에 의해 라세메이트를 분리하여 24 mg의 표제 화합물을 24 mg의 더 빨리 용출되는 거울상이성체 (실시예 416)와 함께 수득하였다.
분석용 키랄 HPLC: 8.98 min.
실시예 418: (R 또는 S)-N-(1,4-디옥산-2-일메틸)-4-메틸-2-[(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)-페녹시]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00542
실시예 249에서 제조된 280 mg의 라세메이트로부터, 제조용 키랄 HPLC (방법 D (주입 부피: 0.1 ml; 검출: UV 210 nM))에 의해 라세메이트를 분리하여 65 mg의 표제 화합물을 75 mg의 더 느리게 용출되는 거울상이성체 (실시예 419)와 함께 수득하였다.
분석용 키랄 HPLC: 13.66 min.
실시예 419: (R 또는 S)-N-(1,4-디옥산-2-일메틸)-4-메틸-2-[(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)-페녹시]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
Figure pct00543
실시예 249에서 제조된 280 mg의 라세메이트로부터, 제조용 키랄 HPLC (방법 D (주입 부피: 0.1 ml; 검출: UV 210 nM))에 의해 라세메이트를 분리하여 75 mg의 표제 화합물을 65 mg의 더 빨리 용출되는 거울상이성체 (실시예 418)와 함께 수득하였다.
분석용 키랄 HPLC: 14.90 min.
생물학적 실시예:
1. 인간 프로스타글란딘 E 2 (서브타입 EP 2 ) 수용체 신호에 대한 길항작용의 검출
1.1. 검출 원리
인간 PGE2 수용체의 EP2 서브타입에 대한 PGE2의 결합은 막-위치 아데닐레이트 사이클라제의 활성화를 유도하고, cAMP의 형성으로 이어진다. 포스포디에스테라제 억제제 IBMX의 존재하에, 상기 자극으로 인해 축적되어 세포 용해에 의해 방출되는 cAMP를 경쟁적 검출 방법에 사용하였다. 상기 시험에서, 용해물내에 존재하는 cAMP는 Eu 크립테이트-표지된 항-cAMP 항체의 결합에 대해 형광-표지된 cAMP (cAMP-d2)와 경쟁하였다.
세포 cAMP의 부재하에, 항체에 대한 상기 cAMP-d2 분자의 결합에 기인할 수 있는 최대 신호가 생성된다. 337 nm에서 cAMP-d2 분자의 여기 후에, 항-cAMP 항체 (그로 표지된)의 Eu 크립테이트 분자로의 FRET (형광 공명 에너지 전달)가 있었으며, 이후 665 nm (및 620 nM)에서 장기간 지속되는 방출 신호가 이어졌다. 양 신호를 시간 간격을 두고, 즉 백그라운드 형광이 감쇠한 후에 적합한 측정 기기로 측정하였다. 프로스타글란딘 E2 투여에 의해 유발된 낮은 FRET 신호의 임의의 증가 (웰 비율 변화 = 방출665 nm/방출620 nm * 10000으로 측정됨)는 길항제의 작용을 제시한다.
1.2. 검출 방법
1.2.1. 길항작용에 대한 시험 (384-웰 플레이트의 웰당 데이터):
물질 용액 (0.05 ㎕; 100% DMSO, 농도 범위 0.8 nM - 16.5 μM)이 이미 첨가된 시험 플레이트에 cAMP-d2/세포 현탁물 (625000 세포/ml) 4 ㎕를 첨가하였다. 실온 (RT)에서 20-분 예비인큐베이션 후, 2 ㎕의 3xPGE2 용액 (1.5 nM, PBS-IBMX 중)을 첨가하고, 작용제의 존재하에 RT에서 60 분 더 인큐베이션하였다 (부피: 약 6 ㎕). 이어, 용해 완충액 2 ㎕를 첨가하여 반응을 중단시키고, 실제 측정 전에 RT에서 20 분 더 인큐베이션하였다 (부피: 약 8 ㎕).
2. 인간 프로스타글란딘 E 2 (서브타입 EP 4 ) 수용체 신호에 대한 길항작용의 검출
2.1. 검출 원리
인간 PGE2 수용체의 EP4 서브타입에 대한 PGE2의 결합은 막-위치 아데닐레이트 사이클라제의 활성화를 유도하고, cAMP의 형성으로 이어진다. 포스포디에스테라제 억제제 IBMX의 존재하에, 상기 자극으로 인해 축적되어 세포 용해에 의해 방출되는 cAMP를 경쟁적 검출 방법에 사용하였다. 상기 시험에서, 용해물내에 존재하는 cAMP는 Eu 크립테이트-표지된 항-cAMP 항체의 결합에 대해 형광-표지된 cAMP (cAMP-d2)와 경쟁하였다.
세포 cAMP의 부재하에, 항체에 대한 상기 cAMP-d2 분자의 결합에 기인할 수 있는 최대 신호가 생성된다. 337 nm에서 cAMP-d2 분자의 여기 후에, 항-cAMP 항체 (그로 표지된)의 Eu 크립테이트 분자로의 FRET (형광 공명 에너지 전달)가 있었으며, 이후 665 nm (및 620 nM)에서 장기간 지속되는 방출 신호가 이어졌다. 양 신호를 시간 간격을 두고, 즉 백그라운드 형광이 감쇠한 후에 적합한 측정 기기로 측정하였다. 프로스타글란딘 E2 투여에 의해 유발된 낮은 FRET 신호의 임의의 증가 (웰 비율 변화 = 방출665 nm/방출620 nm * 10000으로 측정됨)는 길항제의 작용을 제시한다.
2.2. 검출 방법
2.2.1. 길항작용에 대한 시험 (384-웰 플레이트의 웰당 데이터):
물질 용액 (0.05 ㎕; 100% DMSO, 농도 범위 0.8 nM - 16.5 μM)이 이미 첨가된 시험 플레이트에 cAMP-d2/세포 현탁물 (312500 세포/ml) 4 ㎕를 첨가하였다. 실온 (RT)에서 20-분 예비인큐베이션 후, 2 ㎕의 3xPGE2 용액 (0.3 nM, PBS-IBMX 중)을 첨가하고, 작용제의 존재하에 RT에서 60 분 더 인큐베이션하였다 (부피: 약 6 ㎕). 이어, 용해 완충액 2 ㎕를 첨가하여 반응을 중단시키고, 실제 측정 전에 RT에서 20 분 더 인큐베이션하였다 (부피: 약 8 ㎕).
3. 인간 프로스타글란딘 D 수용체 신호에 대한 길항작용의 검출
3.1. 검출 원리
인간 PGD 수용체에 대한 프로스타글란딘 D2의 결합은 막-위치 아데닐레이트 사이클라제의 활성화를 유도하고, cAMP의 형성으로 이어진다. 포스포디에스테라제 억제제 IBMX의 존재하에, 상기 자극으로 인해 축적되어 세포 용해에 의해 방출되는 cAMP를 경쟁적 검출 방법에 사용하였다. 상기 시험에서, 용해물내에 존재하는 cAMP는 Eu 크립테이트-표지된 항-cAMP 항체의 결합에 대해 형광-표지된 cAMP (cAMP-d2)와 경쟁하였다.
세포 cAMP의 부재하에, 항체에 대한 상기 cAMP-d2 분자의 결합에 기인할 수 있는 최대 신호가 생성된다. 337 nm에서 cAMP-d2 분자의 여기 후에, 항-cAMP 항체 (그로 표지된)의 Eu 크립테이트 분자로의 FRET (형광 공명 에너지 전달)가 있었으며, 이후 665 nm (및 620 nM)에서 장기간 지속되는 방출 신호가 이어졌다. 양 신호를 시간 간격을 두고, 즉 백그라운드 형광이 감쇠한 후에 적합한 측정 기기로 측정하였다. 프로스타글란딘 E2 투여에 의해 유발된 낮은 FRET 신호의 임의의 증가 (웰 비율 변화 = 방출665 nm/방출620 nm * 10000으로 측정됨)는 길항제의 작용을 제시한다.
3.2. 검출 방법
3.2.1. 길항작용에 대한 시험 (384-웰 플레이트의 웰당 데이터):
물질 용액 (0.05 ㎕; 100% DMSO, 농도 범위 0.8 nM - 16.5 μM)이 이미 첨가된 시험 플레이트에 cAMP-d2/세포 현탁물 (625000 세포/ml) 4 ㎕를 첨가하였다. 실온 (RT)에서 20-분 예비인큐베이션 후, 2 ㎕의 3xPGD2 용액 (6 nM, PBS-IBMX 중)을 첨가하고, 작용제의 존재하에 RT에서 30 분 더 인큐베이션하였다 (부피: 약 6 ㎕). 이어, 용해 완충액 2 ㎕를 첨가하여 반응을 중단시키고, 실제 측정 전에 RT에서 20 분 더 인큐베이션하였다 (부피: 약 8 ㎕).
4. PGE 2 수용체의 EP 2 서브타입 및 배란전 난구 팽창
4.1. 배경:
배란전 난포강 난포에서, 난모세포는 난구 세포에 의해 둘러싸여 있으며, 이 난구 세포는 난모세포 주위에 세포 밀집 고리를 형성한다. LH (황체형성 호르몬) 피크에 도달한 후에, 일련의 과정이 활성화되고, 난구 세포로 크라운된 상기 세포 고리의 형태가 크게 변화한다. 이동안, 난구 세포는 소위 난구 팽창을 유도하는 세포외 매트릭스를 형성한다 (문헌 [Vanderhyden et al., 1990, Dev Biol. Aug; 140(2):307-317]). 이러한 난구 팽창은 배란 과정 및 이후의 수정 가능성의 중요한 요소이다.
난구 팽창동안, 프로스타글란딘, 여기서는 프로스타글란딘 E2 (그의 합성이 LH 피크에 의해 유도됨)가 난구 팽창에 매우 중요하다. 프로스타노이드 EP2 넉아웃 마우스 (문헌 [Hizaki et al., 1999, Proc Natl Acad Sci USA. Aug 31; 96(18):10501-6])에서 현저하게 감소된 난구 팽창 및 심각한 수정기능 저하가 나타났으며, 이는 상기 과정에 대한 프로스타노이드 EP2 수용체의 중요성을 입증한다.
4.2. 시험관내 난구 팽창 시험
10 I.U의 PMSG (임마 혈청 고나도트로핀; 시그마 G-4877, Lot 68H0909)의 단일 투여 (복막내 투여)에 의해 생후 14 내지 18 일된 미성숙 암컷 마우스 (품종: 찰스 리버(Charles River)로부터 입수한 B6D2F1)에서 난포형성을 유도하였다. 주사 47 내지 50 시간 후에, 난소를 제거하고, 난구-난모세포 복합체를 분리하였다. 이 시기에 난구 복합체는 아직 팽창하지 않았다.
이어서, 난구-난모세포 복합체를 프로스타글란딘 E2 (PGE2) (0.3 μM), 비히클 대조군 (에탄올) 또는 시험 물질과 20 내지 24 시간 동안 인큐베이션하였다. 배지: α-MEM 배지 + 0.1 mM IBMX, 피루베이트 (0.23 mM), 글루타민 (2 mM), pen/strep (100 IU/ml pen. 및 100 ㎍/ml strep.), HSA (8 mg/ml) 및 우태아혈청 (FBS, 10%). 이어서, 4 단계로의 분할을 통해 난구 팽창을 확립하였다 (문헌 [Vanderhyden et al., Dev Biol. 1990 Aug; 140(2):307-317]에 따름).
4.3 배란후 시험관내 수정에 대한 생체내 작용:
물질은 난모세포 또는 난구-난모세포 복합체의 수정성을 감소시킴으로써 수정에 영향을 줄 수 있다. 이러한 효과를 조사하기 위해, 물질은 생체내로 투여되고, 난구-난모세포 복합체의 배란이 일어난 후 시험관내에서 수정될 수 있다. 시험 물질이 더 이상 존재하지 않는 경우 시험관내 수정률은 시험 물질의 생체내 효과에 대한 결론을 허용한다.
미성숙 암컷 마우스 (품종: 슐츠펠트 소재 찰스 리버(Charles River)로부터 입수한 B6D2F1, 생후 19 내지 25 일)를 조명 조절실 (12 시간 암: 12 시간 명) 내 마크로론 케이지 (Macrolon cage)에 두고, 표준 식이를 공급하고 식수는 무제한으로 제공하였다.
마우스에 PMSG (임마 혈청 고나도트로핀)를 투여하였다 (10 IU/동물로 복막내 투여). 48 시간후, (hCG, 인간 융모막 고나도트로핀)를 10 IU/동물로 복막내 단일 투여하여 배란을 촉진하는 자극을 생성하였다. 시험 물질을 벤질 벤조에이트/피마자유 (1+4 v/v)에 용해시키고, hCG 1 시간전에 0.1 ml의 부피로 피하 투여하였다 (그룹당 n=5 동물). hCG 투여 14 시간후에, 동물을 희생시켰다. 배란된 난모세포 및 난구-난모세포 복합체를 난소낭 및/또는 난관에서 분리하여 시험관내 수정하였는데, 이 경우 수정을 위해 40000개 정자/0.5 ml의 정자수가 1 시간동안 이용되었다. 정자와 함께 인큐베이션한지 24 시간 후, 수정된 난모세포의 수를 확립하고, 수정률을 퍼센트로 계산하였다.
표 4의 결과는 본 발명에 따른 실시예 17이 배란된 난구-난모세포 복합체의 수정성에 용량-의존적 영향이 있음을 나타낸다.
4.4 비-인간 영장류 (사이노몰구스)의 수정에 대한 생체내 작용:
수정에 대한 물질의 효과를 조사하기 위해, 원숭이에서 교미 연구가 수행될 수 있다 (Jensen et al. Contraception 81 (2010) 165-171). 이를 위해 시험 물질을 그룹에 속해있는 암컷 사이노몰구스 원숭이 (필리핀 원숭이)에 투여하고, 수컷 원숭이와 교미시켰다. 매일 질구내 정자 검출로 교미를 살폈다. 그에 따른 임신여부를 호르몬 측정 및 초음파 검사로 확인하였다. 주기동안 혈청 에스트라디올 농도 변화를 통해, (미드사이클 LH 피크전 상승), 개별 동물의 주기내 임신 가능기를 결정할 수 있다. 이 임신 가능기내 교미는 "적시 교미 (tiimed mating)" (임신 가능기내 교미)로 칭해진다. 임신이 일어나는 절대수 외에, 수정에 대한 효과가 또한 "적시 교미"당 임신으로서 표현될 수 있다. 원숭이에서 수정에 대한 EP2 수용체 길항제의 작용을 시험하기 위해, 0.5 ml 피마자유에 용해시킨 본 발명에 따른 실시예 17 및 56을 6 개월간 투여하였다. 실시예 17은 10 mg/kg의 용량으로 1일 1회 투여하고 (n= 10 동물), 실시예 56은 10 mg/kg의 용량으로 1일 2회 투여하였다 (n= 9 동물). 대조군에는 비히클만이 투여되었다 (n=10 동물). 처리 첫달에는, 수컷 원숭이를 암컷과 합방시키지 않았다. 그 후에, 암컷 및 수컷 원숭이를 5 개월간 임신 확인 및 주기를 모니터링하면서 합방시켰다.
표 5는 두 물질이 임신이 일어나는 수를 현저히 감소시킴을 나타낸다. 이들 데이터는 처음으로 영장류에서 EP2 수용체 길항제의 강력한 피임 효과를 입증하였다. 연구의 추가 결과는 물질이 호르몬 수치 및 주기 길이에 효과가 없음을 보여준다. 이는 상기 물질들이 비호르몬 메카니즘으로 피임 효과를 제공함을 확인시켜 주는 것이다. 치료 중단 후 일부 동물에서는 수정 가역성이 입증되었다.
5. 정맥내 투여 후 약동학적 파라미터 결정
5.1. 정맥내 투여:
이를 위해, 물질은 허용량으로 사용되는 PEG400 및/또는 에탄올과 같은 적합한 가용화제에 용해된 형태로 투여되었다. 물질은 0.1 내지 1 mg/kg의 용량으로 투여되었다. 투여는 암컷 래트에 볼러스 주사로 실시되었다. 이 때, 볼러스 주사 후 다양한 시기에 약 100 내지 150 ㎕의 혈액 샘플을 카테터를 통해 경정맥으로부터 뽑았다. 혈액 샘플을 항응고제로서 리튬-헤파린로 처리하고, 추가 후처리까지 냉장 보관하였다. 샘플을 3000 rpm으로 15 분간 원심분리한 후, 100 ㎕의 분취량을 상등액 (혈장)으로부터 취하고, 400 ㎕의 냉 아세토니트릴 또는 메탄올 (무수)을 첨가해 침전시켰다. 침전된 샘플을 -20 ℃에서 밤새 냉동시킨 후, 농도 결정을 위해 150 ㎕의 맑은 상등액을 취하기 전에 다시 한번 3000 rpm으로 15 분간 원심분리하였다. 분석은 LCMS/MS 검출이 연결된 Agilent 1200 HPLC 시스템을 사용하여 행하였다.
5.2 PK 파라미터 계산
계산은 PK 계산 소프트웨어 WinNonLin®의 수단으로 행하였으며, 여기서 t1/2은 특정 기간내 반감기 (여기서는 말단 t1/2, 시간 단위)를 의미한다.
표 1: hEP2 수용체 (cAMP 길항작용 시험으로 측정된 IC50), hDP & hEP4에 대한 선택성(cAMP 길항작용 시험으로 측정된 IC50)에 대한 본 발명에 따른 화합물의 생물학적 활성 실시예: x: 1 - 10, xx: 10 - 100, xxx: >100:
Figure pct00544
Figure pct00545
Figure pct00546
Figure pct00547
Figure pct00548
Figure pct00549
Figure pct00550
Figure pct00551
Figure pct00552
Figure pct00553
Figure pct00554
Figure pct00555
Figure pct00556

표 2: 자극을 위해 0.3 μM PGE2를 사용한 경우 난구 팽창 감소 퍼센트, 참조: DE102009049662A1호의 실시예 62
Figure pct00557

표 3: 암컷 래트에 정맥내 투여 후 말단 반감기 (t1/2), 참조 1: DE102009049662A1호의 실시예 62
Figure pct00558

표 4: 시험 물질의 생체내 투여 후 시험관내 수정률 감소
Figure pct00559

표 5: 비인간 영장류 (사이노몰거스)에서 임신율 감소
Figure pct00560
* 주기중 임신이 가능한 시기에 질내 정자 검출

Claims (33)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체 및 염 또는 사이클로덱스트린 포접 화합물(clathrate):
    Figure pct00561

    상기 식에서,
    R1은 H, C1-C2 알킬 또는 C1-C2 알킬옥시이고;
    R2는 H 또는 메틸이되;
    단, 두 잔기 R1 또는 R2의 하나는 H이고;
    X는 -(CH2)l-, -(CH2)k-O-, -CH2-S-, CH2-S(O)2-, -CH(CH3)-, -CH(CH3)-O- 또는 -C(CH3)2-O-이고;
    k는 1 또는 2이고;
    l은 0, 1 또는 2이고;
    R4는 H, C1-C4 알킬, C3-C4 사이클로알킬 또는 CH2-C3-C4 사이클로알킬이고;
    이 경우 X는 -CH2- 또는 -CH(CH3)-이고;
    R4는 또한 4-6-원 헤테로사이클릴 잔기이고;
    이 경우 X는 -(CH2)l- 또는 -CH(CH3)-이고;
    R4는 또한 CN이거나; 또는
    X는 R4와 함께, 환 탄소 연결을 통해 4-6-원 헤테로사이클릴 잔기를 형성하고;
    m은 1 또는 2이고;
    n은 1 또는 2이고;
    Ar은 6-10-원 아릴 또는 5-10-원 헤트아릴 잔기이고,
    R3는 할로겐, CN, SF5, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C6 헤테로사이클릴, O-C1-C4 알킬, O-C3-C6 사이클로알킬, O-C4-C6 헤테로사이클릴, S-C1-C4 알킬, S(O)2-C1-C4 알킬, Ar', O-Ar', C(CH3)2-CN 또는 C(CH3)2-OH이고;
    Ar'는 임의로 일 또는 이치환된 6-원 아릴 또는 5-6-원 헤테로아릴 잔기이고;
    여기서 치환체는 F, Cl, CN, C1-C4 알킬, O-C1-C4 알킬, C(CH3)2-CN, C(CH3)2-OH 및 C(O)NH2로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1, R2는 H 또는 메틸을 나타내되;
    단, 두 잔기 R1 또는 R2의 하나는 H이고;
    X는 -(CH2)l- 또는 -(CH2)k-O-이고;
    k는 1 또는 2이고;
    l은 0, 1 또는 2이고;
    R4는 C1-C4 알킬, C3-C4 사이클로알킬 또는 CH2-C3-C4 사이클로알킬이고;
    m, n은 2이고;
    R3, Ar 및 Ar'는 제1항에서 언급된 의미를 가지는
    화합물, 및 그의 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체 및 염 또는 사이클로덱스트린 포접 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1, R2는 H 또는 메틸을 나타내되;
    단, 두 잔기 R1 또는 R2의 하나는 H이고;
    X는 -(CH2)l- 또는 -(CH2)k-O-이고;
    k는 1 또는 2이고;
    l은 0, 1 또는 2이고;
    R4는 C1-C4 알킬, C3-C4 사이클로알킬 또는 CH2-C3-C4 사이클로알킬이고;
    m, n은 1이고;
    R3, Ar 및 Ar'는 제1항에서 언급된 의미를 가지는
    화합물, 및 그의 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체 및 염 또는 사이클로덱스트린 포접 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 메틸이고;
    R2는 H이고;
    X는 -(CH2)l- 또는 -(CH2)k-O-이고;
    k는 1이고;
    l은 0 또는 1이고;
    R4는 C1-C4 알킬, C3-C4 사이클로알킬 또는 CH2-C3-C4 사이클로알킬이고;
    m, n은 2이고;
    Ar은 페닐 잔기이고;
    R3 및 Ar'는 제1항에서 언급된 의미를 가지는
    화합물, 및 그의 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체 및 염 또는 사이클로덱스트린 포접 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 메틸 그룹이고;
    R2는 H이고;
    X는 -(CH2)l- 또는 -(CH2)k-O-이고;
    k는 1이고;
    l은 0 또는 1이고;
    R4는 C1-C4 알킬, C3-C4 사이클로알킬 또는 CH2-C3-C4 사이클로알킬이고;
    m, n은 1이고;
    Ar은 페닐 잔기이고;
    R3 및 Ar'는 제1항에서 언급된 의미를 가지는
    화합물, 및 그의 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체 및 염 또는 사이클로덱스트린 포접 화합물.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 다음 화합물을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 화합물:
    1. 2-{[1-(4-시아노-2-플루오로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    2. 2-{[1-(4-tert-부톡시벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    3. 2-({1-[4-(4-플루오로페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    4. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-{[1-(4-모르폴리노벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
    5. 2-({1-[(4'-플루오로바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    6. 2-{[1-(2-플루오로-4-메실벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    7. 2-{[1-(2-플루오로-4-메톡시벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    8. 2-{[1-(4-브로모-2-플루오로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    9. 2-{[1-(2-플루오로-4-메틸벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    10. 2-({1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    11. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    12. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-{[1-(4-메틸벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
    13. 2-({1-[4-(4-클로로페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    14. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[4-(4-메틸페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    15. 2-({1-[4-(4-tert-부틸페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    16. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-[(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
    17. N-(2-메톡시에틸)-2-({1-[4-(4-메톡시페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    18. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-{[1-(4-페녹시벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
    19. 2-{[1-(4-사이클로프로필벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    20. 2-{[1-(4-메톡시벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    21. 2-{[1-(4-플루오로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    22. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    23. 2-{[1-(2-메톡시벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    24. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-[(1-{4-[(트리플루오로메틸)설포닐]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
    25. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[3-(트리플루오로메틸)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    26. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-{[1-(3-메틸벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
    27. 2-{[1-(3-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    28. 2-({1-[4-(4-카바모일페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    29. 2-({1-[4-(사이클로펜틸옥시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    30. 2-({1-[4-(디플루오로메틸)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    31. 2-{[1-(4-시아노벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    32. 2-({1-[4-(1H-이미다졸-1-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    33. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[4-(옥사졸-2-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    34. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[4-(옥사졸-5-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    35. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[4-(이속사졸-5-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    36. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[4-(1H-피라졸-1-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    37. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    38. 2-({1-[4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    39. 2-({1-[2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    40. 2-({1-[(3,4'-디플루오로바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    41. 2-({1-[(3-플루오로-4'-메톡시바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    42. 2-({1-[(3-플루오로-4'-메틸바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    43. 2-[(1-{[3-플루오로-3'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    44. 2-[(1-{[3-플루오로-2'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    45. 2-({1-[(2'-플루오로바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    46. 2-({1-[(2',4'-디플루오로바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    47. 2-({1-[(2-플루오로바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    48. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[(2'-메틸바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    49. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[4-(4-피리딜옥시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    50. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[4-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    51. 2-{[1-(2-플루오로-4-모르폴리노벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    52. 2-{[1-(4-브로모벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    53. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    54. 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    55. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-[(1-{4-[(트리플루오로메틸)설파닐]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
    56. 4-메틸-2-({1-[4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    57. 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    58. 4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-({1-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    59. 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-[2-(사이클로프로필메톡시)에틸]-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    60. N-[2-(사이클로프로필메톡시)에틸]-4-메틸-2-{[1-(4-메틸벤조일)피페리딘-4-일]-메틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
    61. N-[2-(사이클로프로필메톡시)에틸]-2-({1-[4-(4-플루오로페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    62. N-[2-(사이클로프로필메톡시)에틸]-4-메틸-2-({1-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    63. N-[2-(사이클로프로필메톡시)에틸]-2-({1-[(4'-플루오로바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    64. 2-{[1-(4-사이클로프로필벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-[2-(사이클로프로필메톡시)에틸]-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    65. 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-4-메틸-N-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
    66. 4-메틸-2-{[1-(4-메틸벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
    67. 2-({1-[4-(4-플루오로페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
    68. 4-메틸-N-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-2-({1-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    69. 2-({1-[(4'-플루오로바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
    70. 2-{[1-(4-사이클로프로필벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-4-메틸-N-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
    71. 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-이소프로폭시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    72. N-(2-이소프로폭시에틸)-4-메틸-2-{[1-(4-메틸벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
    73. 2-({1-[4-(4-플루오로페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-이소프로폭시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    74. N-(2-이소프로폭시에틸)-4-메틸-2-({1-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    75. 2-({1-[(4'-플루오로바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-이소프로폭시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    76. 2-{[1-(4-사이클로프로필벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-이소프로폭시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    77. 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-4-메틸-N-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
    78. 2-({1-[4-(4-플루오로페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
    79. 2-({1-[(4'-플루오로바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
    80. 4-메틸-N-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]-2-[(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
    81. N-(2-tert-부톡시에틸)-2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    82. N-(2-tert-부톡시에틸)-2-({1-[4-(4-플루오로페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    83. N-(2-tert-부톡시에틸)-2-({1-[(4'-플루오로바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    84. N-(2-tert-부톡시에틸)-4-메틸-2-[(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
    85. 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-4-메틸-N-{2-[(2H3)메틸옥시]-(2H4)에틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
    86. 2-({1-[4-(4-플루오로페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-{2-[(2H3)메틸옥시](2H4)에틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
    87. 2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    88. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-[(1-{4-[(트리플루오로메틸)설파닐]벤조일}아제티딘-3-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
    89. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    90. 2-({1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    91. 2-{[1-(4-클로로-2-플루오로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    92. 2-({1-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    93. 2-({1-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    94. 2-{[1-(4-사이클로프로필벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    95. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-[(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}아제티딘-3-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
    96. 2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    97. 4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-({1-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    98. 2-({1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    99. 4-메틸-2-({1-[4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    100. N-[2-(사이클로프로필옥시)에틸]-4-메틸-2-({1-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    101. N-[2-(사이클로부틸옥시)에틸]-4-메틸-2-({1-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    102. 2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-N-[2-(사이클로프로필메톡시)에틸]-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    103. N-[2-(사이클로프로필메톡시)에틸]-2-({1-[4-(4-플루오로페녹시)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    104. N-[2-(사이클로프로필메톡시)에틸]-4-메틸-2-{[1-(4-메틸벤조일)아제티딘-3-일]-메틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
    105. 2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-4-메틸-N-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
    106. N-(2-tert-부톡시에틸)-2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    107. N-[2-(사이클로프로필메톡시)에틸]-2-({1-[(4'-플루오로바이페닐-4-일)카보닐]아제티딘-3-일}메틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    108. 2-({1-[(4'-플루오로바이페닐-4-일)카보닐]아제티딘-3-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    109. 2-({1-[4-(4-플루오로페녹시)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    110. 2-({1-[4-(4-플루오로페녹시)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    111. 2-({1-[(4'-플루오로바이페닐-4-일)카보닐]아제티딘-3-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    112. 2-{[1-(4-클로로벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-4-메틸-N-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
    113. 4-메틸-N-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-2-[(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}아제티딘-3-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
    114. 4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-[(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}아제티딘-3-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
    115. 2-({1-[4-(4-클로로페녹시)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    116. 2-({1-[4-(4-클로로페녹시)벤조일]아제티딘-3-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    117. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-{[1-(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
    118. 4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-{[1-(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤조일)아제티딘-3-일]메틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
    119. 2-{[1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-에틸-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    120. 2-({1-[4-(4-플루오로페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    121. 2-({1-[4-(4-클로로페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    122. 4-메틸-2-({1-[4-(4-메틸페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    123. 2-({1-[(4'-플루오로바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    124. 4-메틸-2-{[1-(4-모르폴리노벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    125. 4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-[(1-{4-[(트리플루오로메틸)설파닐]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
    126. 4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-[(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
    127. 4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-{[1-(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
    128. 4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-{[1-(4-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
    129. 4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-{[1-(4-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
    130. 2-({1-[4-(4-시아노페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    131. 2-({1-[4-(3-플루오로페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    132. 4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-[(1-{4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
    133. 2-[(1-{4-[(5-시아노피리딘-2-일)옥시]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    134. 2-[(1-{4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    135. 4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-[(1-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
    136. 2-({1-[4-(2,4-디플루오로페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    137. 2-({1-[4-(3,4-디플루오로페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    138. 4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-[(1-{[4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
    139. 2-{[1-(4-브로모벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    140. 2-({1-[4-(5-클로로피리딘-2-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    141. 2-({1-[(4'-메톡시-2'-메틸바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    142. 4-메틸-2-({1-[4-(6-메틸피리딘-3-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    143. 2-({1-[(4'-플루오로-2'-메톡시바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    144. 4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-[(1-{4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
    145. 2-({1-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    146. 2-({1-[4-(6-메톡시피리딘-2-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    147. 4-메틸-2-({1-[4-(5-메틸피리딘-2-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    148. 2-({1-[4-(5-플루오로피리딘-2-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    149. 2-({1-[4-(5-메톡시피리딘-2-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    150. 4-메틸-2-({1-[4-(2-메틸피리미딘-5-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    151. 4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-[(1-{4-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
    152. 4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-[(1-{4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
    153. 2-({1-[4-(4-시아노페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    154. 2-{[1-(4-브로모-3-메틸벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    155. 2-{[1-(4-tert-부틸벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    156. 2-({1-[4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    157. 2-{[1-(4-사이클로헥실벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    158. 2-({1-[4-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    159. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[4-(피리미딘-2-일옥시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    160. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[4-(3-피리딜옥시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    161. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-{[1-(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
    162. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[4-(2-피리딜옥시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    163. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-{[1-(4-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
    164. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-{[1-(4-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
    165. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-{[1-(4-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-2H-인다졸-5-카복사미드
    166. 2-({1-[(4'-메톡시바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    167. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[4-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    168. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-[(1-{4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
    169. 2-[(1-{4-[(5-시아노피리딘-2-일)옥시]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    170. 2-[(1-{4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    171. 2-({1-[4-(2,4-디플루오로페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    172. 2-({1-[4-(3,4-디플루오로페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    173. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-[(1-{[4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
    174. 2-({1-[4-(3-플루오로페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    175. 2-{[1-(2-플루오로-4-이소프로폭시벤조일)피페리딘-4-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    176. 2-({1-[(3-플루오로-3',4'-디메틸바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    177. 2-({1-[(2',3-디플루오로-4'-메톡시바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    178. 2-({1-[4-(디플루오로메톡시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    179. 2-({1-[4-(2-플루오로페녹시)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    180. 2-({1-[(4'-시아노-2'-메틸바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    181. 2-({1-[4-(5-클로로피리딘-2-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    182. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-[(1-{4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
    183. N-(2-메톡시에틸)-2-({1-[(4'-메톡시-2'-메틸바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    184. 2-({1-[(4'-클로로-2'-메틸바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    185. 2-[(1-{[4'-(1-시아노-1-메틸에틸)바이페닐-4-일]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    186. N-(2-메톡시에틸)-2-({1-[4-(5-메톡시피리딘-2-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    187. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-[(1-{4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
    188. N-(2-메톡시에틸)-2-({1-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    189. 2-({1-[(4'-플루오로-2'-메틸바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    190. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[4-(6-메틸피리딘-3-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    191. N-(2-메톡시에틸)-2-({1-[4-(6-메톡시피리딘-2-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    192. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[4-(2-메틸피리미딘-5-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    193. 2-({1-[(4'-플루오로-2'-메톡시바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    194. 2-({1-[(4'-클로로-2'-메톡시바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    195. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-[(1-{4-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
    196. 2-({1-[(4'-클로로-2'-플루오로바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    197. 2-({1-[(2'-클로로-4'-플루오로바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    198. 2-({1-[4-(5-클로로피리딘-3-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    199. 2-({1-[4-(5-플루오로피리딘-3-일)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    200. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-[(1-{4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]벤조일}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-5-카복사미드
    201. 2-[(1-{[4'-(1-하이드록시-1-메틸에틸)바이페닐-4-일]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    202. 2-({1-[(3',5'-디플루오로바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    203. 2-({1-[(4'-플루오로-2-메틸바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    204. 2-({1-[(3',5'-디플루오로-2-메틸바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-인다졸-5-카복사미드
    205. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[3-메틸-4-(3-피리딜)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드
    206. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[3-메틸-4-(4-피리딜)벤조일]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드 및
    207. N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-({1-[(2-메틸바이페닐-4-일)카보닐]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-5-카복사미드.
  7. 적합한 제제 및 담체 물질을 함유하는 의약품을 제조하기 위한 제1항에 따른 화합물의 용도.
  8. 제7항에 있어서, 의약품이 질환의 예방 및 치료를 위해 사용됨을 특징으로 하는 의약품의 용도.
  9. 수정 조절/피임을 위한, 제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제7항에 따른 의약품의 용도.
  10. 제7항에 있어서, EP2 수용체와 인과적으로 연관된 질환 또는 EP2 수용체에 영향을 줌으로써 치료될 수 있는 질환의 예방 및 직접적인 치료를 위한 의약품의 용도.
  11. 제7항에 있어서, 자궁내막증의 예방 및 치료를 위한 의약품의 용도.
  12. 제7항에 있어서, 월경 문제가 심한 지속적 출혈, 불규칙 출혈 및 통증일 수 있는 경우의 월경의 호소 증상의 예방 및 치료를 위한 의약품의 용도.
  13. 제7항에 있어서, 유섬유종 (근종)의 예방 및 치료를 위한 의약품의 용도.
  14. 제7항에 있어서, 암 질환이 폐암, 장암, 유방암, 피부암, 전립선암 또는 식도암 및 백혈병일 수 있는 경우의 암의 예방 및 치료를 위한 의약품의 용도.
  15. 제7항에 있어서, 동맥경화증의 예방 및 치료를 위한 의약품의 용도.
  16. 제7항에 있어서, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, ALS, 뇌졸중 및 다발성 경화증일 수 있는 신경병성 질환, 신경염증성 질환 및 허혈성 질환의 예방 및 치료를 위한 의약품의 용도.
  17. 제7항에 있어서, 다낭성 신병의 예방 및 치료를 위한 의약품의 용도.
  18. 제7항에 있어서, 염증 통각과민증일 수 있는 통증의 예방 및 치료를 위한 의약품의 용도.
  19. 제7항에 있어서, 폐 감염성 질환의 예방 및 치료를 위한 의약품의 용도.
  20. 제7항에 있어서, 만성 폐쇄성 폐 질환의 예방 및 치료를 위한 의약품의 용도.
  21. 제7항에 있어서, 크론 질환 및 궤양성 대장염일 수 있는 장 염증 질환의 예방 및 치료를 위한 의약품의 용도.
  22. 제7항에 있어서, 골수 이식 수술시 예방 및 치료를 위한 의약품의 용도.
  23. 제7항에 있어서, 그레이브스 질환일 수 있는 병적 안 질환의 예방 및 치료를 위한 의약품의 용도.
  24. 제7항에 있어서, 동맥류의 예방 및 치료를 위한 의약품의 용도.
  25. 제7항에 있어서, 혈관 손상 및 가와사키 증후군의 예방 및 치료를 위한 의약품의 용도.
  26. 제7항에 있어서, 관절염의 예방 및 치료를 위한 의약품의 용도.
  27. 화학식 (I)의 화합물을 COX 억제제와 조합하여 함유하고, 여기서 COX 억제제는 아스피린, 나프록센, 인도메타신, 멜록시캄, 이부프로펜, 케토프로펜, 피록시캄, 테녹시캄, 니메술리드, 메파넴산, 케토라락, 셀레콕십 (4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드), 파레콕십 (N-[4-(5-메틸-3-페닐-4-이속사졸릴)페닐]설포닐프로피온아미드), 로페콕십 (4-(4-메실페닐)-3-페닐푸란-(5H)-온), 발데콕십 (4-[5-메틸-3-페닐-4-이속사조일)벤젠설폰아미드), NS-398 (N-메틸-2-사이클로헥사녹시-4-니트로벤젠설폰아미드), 루미라콕십 [2-(2'-클로로-6'-플루오로페닐)아미노-5-메틸벤젠아세트산], 세라콕십 및 에토리콕십으로부터 선택될 수 있는 질환 치료용 의약품.
  28. 제27항에 있어서, 질환이 감염성 질환, 암, 심혈관 질환, 혈관신생 질환, 자궁 수축 장애, 통증, 염증 질환, 신경염증 질환, 신경병성 질환, 자가면역 질환, 면역의존성 질환/요법, 신장학적 질환 및 안과적 질환이고, 통증 및 이식시 치료 및 수정 조절을 위해 또한 사용될 수 있는 의약품.
  29. 장내, 비경구, 질내, 자궁내 및 경구 투여용 약학 제제 형태의 제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  30. 화학식 (VIII)의 화합물을 화학식 (XI)의 아민과 반응시킴을 특징으로 하고, 여기서 R1, R2, R3, R4, X, Ar, m 및 n은 제1항에 언급된 의미를 가지는 화학식 (I)의 화합물의 제조방법.
  31. 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (XI)의 아민 [여기서, R1, R2, R3, R4, X, Ar, m 및 n은 제1항에 언급된 의미를 가진다], 및 일산화탄소 또는 일산화탄소 공급원, 예를 들어 몰리브덴 헥사카보닐과 팔라듐(0) 촉매작용하에 반응시킴을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 제조방법.
  32. 화학식 (XV)의 화합물을 화학식 (IX)의 카복실산 (Y = OH), 카복실산 클로라이드 (Y = Cl) 또는 무수물 (Y = O-C(O)-O-CH2(CH3)CH3)과 반응시킴을 특징으로 하고, 여기서 R1, R2, R3, R4, X, Ar, m, n은 제1항에 언급된 의미를 가지는 화학식 (I)의 화합물의 제조방법.
  33. LG'가 예를 들어 Br 또는 I를 나타내는 화학식 (XVI)의 화합물을 화학식 (XVIII)의 보론산 또는 보론산 에스테르와 반응시킴을 특징으로 하고, 여기서 R1, R2, R3, R4, X, Ar, m 및 n은 제1항에 언급된 의미를 가지는 화학식 (I)의 화합물의 제조방법.
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